Activitatea endocrina si neurocognitiva

in timpul somnului

Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru

Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti
Facultatea de Medicina Departamentul de Neurostiinte Clinice
Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti Clinica de Neurologie
 Activitatea endocrina in cursul somnului
A. Activitatea hormonala dependenta de somn ( in ansambu ) ( ex.: prolactina )

B. Activitatea hormonala in relatie cu un stadiu particular de somn ( ex.: STH/ GH )

C. Activitatea hormonala independenta de alternanta veghe/ somn ( ex.: ACTH, cortizol )

Activitatea hormonala depine de interactiunea a mai multi factori, intre care si mai multe
cicluri biologice care interactioneaza:

- veghe/ somn

- cicluri circadiene

- cicluri infradiene (frecventa < 1/ zi; perioada > 24h)

- cicluri ultradiene (frecventa > 1/zi; perioada < 24 h, dar > 1h)
 Activitatea hormonala dependenta de somn
( in ansambu )
PROLACTINA
nivele scazute in conditii bazale, in starea de veghe relatie de tip circadian
cresteri usoare in cursul somnului
privarea de somn: atenueaza secretia de PRL
decalarea orelor de somn: decalarea ciclurilor secretorii de PRL
modificarea fusului orar: adaptarea ritmului PRL necesita un decalaj de timp

TSH
variatii mari intra- si interindividuale
date contradictorii, functie de studii:
concentratii crescute in timpul somnului
peak secretor inainte de adormire, scadere progresiva in cursul somnului de noapte
concentratii nocturne crescute in cursul privarii de somn
 Activitatea hormonala in relatie cu un stadiu
particular de somn
HORMONUL DE CRESTERE ( STH/ GH )
concentratie scazuta in cursul starii de veghe, in cursul zilei
exceptie episoadele secretorii declansate de:
ingestia de alimente
efortul muscular
secretia incepe imediat dupa adormire; este maxima in stad. N3 ( SWS std. III-IV )
somnul REM influenta inhibitorie
diferente functie de sex si varsta:
barbati tineri: 3 episoade ( in medie ) in cursul somnului de noapte
femei: variabilitate mai mare, influenta importanta a ciclului menstrual
secretia totala dimnua cu inaintarea in varsta ( se pastreaza secretia maxima in
cursul somnului, la orice varsta !)

ALTI HORMONI ADENOHIPOFIZARI ( TSH, LH, ACTH )

concentratia scade la trecerea din somnul NREM spre somnul REM
 Activitatea hormonala in relatie cu un stadiu
particular de somn
SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERON
Secretia de RENINA are un ritm circadian
nivelul cel mai scazut ( in pozitie culcat ): mijlocul dupa-amiezii
nivelul maxim: spre finalul noptii
fluctuatii in cursul ciclurilor NREM/ REM:
declin la debutul fiecarei faze REM
eliberare crescuta la trecerea din REM catre NREM, si la trezire

Secretia de ALDOSTERON are ritm circadian asemanator

oscilatii nocturne cu ritm de 90 min, dar independent de ciclurile de somn
nivelele de aldosteron le reflecta pe cele de renina cu un decalaj de cca. 20 min
inhibitia reninei pe cale farmacologica ( terapia anti-HTA ): profilul secretor al
aldosteronului urmeaza dinamica ACTH
 Activitatea hormonala independenta de alternanta
veghe/ somn
ACTH si CORTIZOL
evolutie in mare masura paralela, dar nu identica
secretie maxima: dimineata devreme ( incepe relativ rapid in jurul orelor 04:00 a.m. )
secretia scade in cursul zilei nivelul cel mai scazut: la sfarsitul serii
profilul secretor nu este influentat de somn

MELATONINA
secretie ritmata de alternanta lumina / intuneric, dar neinfluntata de somn
secretie minimala in cursul zilei
debutul secretiei continue: inainte de adormire maximum in cursul noptii

TESTOSTERONUL
lipsa de interactiune cu somnul ( studii putine )

HORMONUL LUTEINIZANT ( LH )
secretie neifluentata de ritmul somn/ veghe si fazele de somn
 Rezistenta la insulina si ritmul circadian
Toleranta la glucoza mai scazuta in cursul serii si noptii
influenta ciclurilor somn/ veghe si lipsa de aport alimentar/ hranire: nu este bine
elucidata
nerespectarea programului de lucru ( lucrul in cursul noptii ) = factor de risc
pentru diabetul zaharat (!)

Studii recente:
toleranta la glucoza este semnificativ mai scazuta seara ( orele 20:00 ) decat
dimineata ( orele 08:00 ), independent de ciclul comportamental
seara, secretia de insulina pancreatica ( celulele ) scade cu cca. 27%

discordanta intre ciclul somn/ veghe si ciclul comportamental altereaza

toleranta la glucoza (!)

inversarea ciclului comportamental cu 12 ore, creste glicemia postprandiala

( scade toleranta la glucoza = creste rezistenta la insulina )
probabil scade sensibilitatea receptorilor la insulina

Morris CJ et al PNAS April 13 2015; E2225 - 2234

 Activitatea neurocognitiva si circuitele neuronale
Procesele neurocognitive oscilatii sincrone ale activitatii neuronale in zone
cerebrale interconectate intre ele la distanta, dar implicate in acelasi proces
[ v. conectivitatea retelelor neuronale in repaus ( resting state) & activate
de activitati specifice ( task-specific )]

Sachdev, P. S. et al. (2014) Classifying neurocognitive disorders: the DSM-5 approach; Nat. Rev. Neurol.
doi:10.1038/nrneurol.2014.181
 MEMORIA

DECLARATIVA NON-DECLARATIVA / PROCEDURALA

( EXPLICITA ) ( IMPLICITA )

COMPORTAMENTALA De IDENTIFICARE De INVATARE

Fapte Evenimente De INVATARE
(abilitati, obiceiuri) (DETECTARE) ASOCIATIVA
NON-ASOCIATIVA
DE BAZA

RASPUNSURI RASPUNS
EMOTIONALE MUSCULAR
SCHELETIC

HIPOCAMP STRIAT SISTEM CAI

LOB T MEDIAL CORTEX MOTOR NEOCORTEX CEREBEL
LIMBIC REFLEXE
DIENCEFAL CEREBEL
 Basic network attributes
Brain networks can be described and analyzed as graphs comprising a collection of nodes
(describing neurons/brain regions) and a collection of edges (describing structural
connections or functional relationships). A very small proportion of nodes, called hubs, are
very highly connected, and over longer distances
Low-degree nodes are nodes that have a
relatively low number of edges

High-degree nodes (often referred to as

hubs) are nodes that have a relatively high
number of edges

A module includes a subset of nodes of the

network that show a relatively high level of
within-module connectivity and a relatively
low level of intermodule connectivity

Provincial hubs are high-degree nodes that

primarily connect to nodes in the same
module

Connector hubs are high-degree nodes that

show a diverse connectivity profile by
connecting to several different modules
within the network.
van den Heuvel MP, Sporns O - Trends in Cognitive Sciences 2013, 17(12):683696
-
Hierarchical modularity of a human brain
functional network

Meunier D et al - Frontiers in Neuroscience 2010; 4: 1 - 11

 Resting-State Functional Connectivity
Brain activity continues in the absence of an externally-cued task
Brain regions have spontaneous fluctuations in BOLD (blood oxygen level-
dependent) signal
A brain regions resting BOLD signal timecourse can be used as the regressor
Synchronous network events are dependent on precise connectivity patterns
between neurons

Grecius MD, Stanford University; Bonifazi, P. et al Science 2009; 326 (5958):1419-1424

Parallel loop models
of corticostriatal
connectivity.
APA, arcuate premotor area;
PMC, primary motor cortex;
PSC, primary somatosensory
cortex; PPC, posterior parietal
cortex; STG, superior
temporal gyrus; ITG, inferior
temporal gyrus; HC,
hippocampus; EC, entorhinal
cortex; GPi, globus pallidus
interna; SNr, substantia nigra
pars reticulata; VL,
ventrolateral; VA,
ventroanterior; DM,
dorsomedial; VLPFC,
ventrolateral prefrontal
cortex; BLA, basolateral
amygdala.

Alexander, De Long, Strick

1986
FUNCTIONAL CONNECTIVITY is the connectivity between brain regions that share functional
properties. More specifically, it can be defined as the temporal correlation between spatially
remote neurophysiological events. This applies to both resting state and task-state studies

Several resting-state functional

connectivity MRI reports have implicated
regions of the default mode system as
brain hubs

The key networks, more frequently

reported include:
- the DMN
- the sensory/motor component
- the executive control component
- up to three different visual components
- two lateralized frontal/parietal
components
- the auditory component
- the temporal/parietal component
- the salience detection component

Moussa MN, Steen MR, Laurienti PJ, Hayasaka S (2012) Consistency of Network Modules in Resting-State fMRI Connectome Data. PLoS ONE 7(8): e44428
Hampson et al. 2002; Beckmann et al. 2005; Seeley et al. 2007
 Combined DTI tractography and resting-state fMRI to test the general hypothesis that
resting state functional connectivity reflects structural connectivity, although functional
connectivity reflects structural connectivity to a large degree, there is not a simple
one-to-one mapping

Greicius MD et al - Cerebral Cortex 2009;19:72--78

 Hippocampal coactivation in the DMN

Prominent
bilateral
coactivation in
the hippocampus
and underlying
entorhinal
cortex, in healthy
subjects

Greicius MD et al - PNAS , 2004;101(13): 46374642

Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
Privarea de somn altereaza functiile neurocognitive

Fiecare stadiu de somn asociat cu efecte specifice asupra functiilor cognitive

in particular: memoria, invatarea, functia executiva, atentia complexa

Somnul permite consolidarea selectiva a memoriei si minimizeaza riscul

dezorganizarii sale prin intreruperea achizitiilor continue

Somnul are efecte benefice si asupra altor functii cognitive si mentale derivate:
creativitate, capacitatea de introspectie, functia executiva

Istorie:
1959 ( ultimul experiment uman de privare de somn ):
Peter Tripp - privare de somn 201 ore
( incinta de sticla in New Yorks Times Square )
dupa 72 ore: halucinatii, depresie, incoerenta

Insomnia fatala familiala ( boala prionica )

pierdere progresiva a capacitatii de a dormi deteriorare cognitiva
progresiva dementa deces
 Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
Dupa exercitii de training cognitiv cresteri spontane ale activitatii REM
activitatea PGO ( origine: nc.subcoeuleus; propagare: SRRA medial; tinta: GLU in creierul bazal
anterior proiectie in hipocamp, amigdala, cortex occipital ) - crescuta in relatie cu training-ul
cognitiv
activitatea PGO ~ corelata cu retentia informatiilor noi
PGO induc activitate theta in hipocamp
neuronii din hipocamp care au fost anterior activi in starea de veghe se reactiveaza in REM
( replay al activitatii din starea de veghe ) concomitent cu activitatea theta si inductia LTP/ LTD
Ach permite activitatea theta in hipocamp in starea de veghe si in somnul REM ( mai mult decat
in veghe )
disruptia activitatii Ach in REM altereaza retentia informatiilor
Hipocampul = sediul stocarii temporare a informatiilor noi & al memoriei asociative
informatii noi depotentierea ( LTD) informatiilor vechi din hipocamp cu acelasi tip de continut
DEPOTENTIEREA - facilitata de absenta activitatii NA ( care faciliteaza LTP ) si 5-HT
 Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
Somnul REM:
carcteristicile electrofiziologice si biochimice asociate cu ambele procese, bidirectionale ale
neuroplasticitatii: LTP si LTD
undele ascutite PGO
sincronismul theta
nivelul minimal de monoamine biogene ( NA faciliteaza fen. feed-back in neocortex )
nivelul Ach maximal ( corelat cu act. theta in hipocamp, reducerea trimiterii de informatii
din hipocamp spre neocortex )
transcriptia crescuta intraneuronal a genelor legate de plasticitate

mediu neuronal care permite remodelarea sinaptica ( mai ales in hipocamp )

rol particular in consolidarea si modularea memoriei emotionale & memoriei procedurale

consolidarea memoriei declarative cu un continut emotional bogat

privarea de somn REM inhiba inducerea LTP si mentinerea informatiei

privarea prelungita de somn REM ( ore ) scade capacitatea de memorare si neurogeneza
legata de invatare in girusul dentat ( hipocampic )
IRMf: activitatea hipocampului este drastic redusa dupa o noapte de privare de somn total
 Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
- somnul NREM -
Somnul NREM - SWS:
consolidarea memoriei: transferul informatiilor din hipocamp ( encodarea memoriei prin LTP )
in arii neocorticale specifice ( stocarea pe termen indelungat )

undele lente permit reactivarea off-line a neuronilor implicati in procesul de invatare sau
memorare ( encodare ) de o maniera accelerata si condensata in timp + concomitent permite si
fenomenul LTD in sinapsele care au fost doar slab reactivate ( stergerea altor informatii ) =>
stabilizarea sinapselor ( unele sunt stabilizate-LTP , altele dezactivate - LTD )

sintezele proteice ( esentiale pentru LTP de lunga durata, initiat in REM ) sunt foarte active

=> consolidarea memoriei

Experimental: la trezire, realizarea activitatilor dependente de zonele de cortex cu

activitate de unde lente in cursul SWS, este mult mai performanta
 Hippocampal coactivation in the DMN

Prominent
bilateral
coactivation in
the hippocampus
and underlying
entorhinal
cortex, in healthy
subjects

Greicius MD et al - PNAS , 2004;101(13): 46374642

 Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
- somnul NREM -
Somnul NREM stad.2:
fusurile de somn: se coreleaza cu eficienta invatarii in starea de veghe
generate de nc. reticular talamic cell.corticale oscileaza in fusuri ( 11-16 Hz )
nu apar in prezenta NA ( l.coeruleus - inactiv inainte de aparitia fusurilor de
somn, devine activ intens la sfarsitul fiecarui fus de somn consolidarea
memoriei de novo )
5-HT-NH2 si Ach scazute in talamus ( mediu biochimic ~ REM, dar fara
cresterea Ach )

hipocampul determina acelasi tip de reorganizare sinaptica birectionala in
cortexul prefrontal in NREM-N2 ~ in REM

Episoadele scurte de trezire off-line linistita din cursul somnului:

intercalarea informatiilor noi, alaturi de cele vechi in afara stimularii senzoriale
directe
 Rolul somnului asupra functiilor neurocognitive
Somnul NREM stad. 2:
fusurile de somn
incetarea activitatii continue NA urmata de descarcari ale neuronilor NA, in acelasi timp cu
reactivarea hipocampica si corticala

creste plasticitatea sinaptica

permite plasticitatea sinaptica bidirectionala ( LTP / LTD ) in arii neocorticale tinta

SOMNUL NREM N3 ( activitate EEG tip delta )

reactivare neuronala in faza cu activitatea lenta tip delta
sinteza intracelulara ( neuron, glie ) crescuta de proteine
nivel Ach scazut

faciliteaza conversia LTP precoce in LTP de lunga durata ( nu se asociaza cu activarea genelor
de reactivitate precoce, precum in LTP precoce )
poate reduce forta circuitelor corticale, mai putin stimulate in reactivitarea delta ( stergere
selectiva de informatii: uitarea este necesara pentru o memorie mai performanta )
 RELATIA INERVATIEI CHOLINERGICE /
STAREA VIGILA si SOMNUL / MEMORIA
Eliberarea corticala a Ach:
crescuta in timpul starii de veghe
maximala si exclusiva in somnul REM
minima in somnul SWS

A. Starea de veghe: Ach creste

selectivitatea raspunsului neuronal la
informatia noua, favorizand retinerea ei
( encodarea )
 RELATIA INERVATIEI CHOLINERGICE /
STAREA VIGILA si SOMNUL / MEMORIA

Somnul NREM
reactivarea achizitiilor mnestice recente (replay) in circuitele hipocampice,
NECESARA pentru transferul si integrarea lor in retelele celulare neocorticale
( corelate cu prezenta in std.2 NREM pe EEG a fusurilor de somn si oscilatiilor
lente, mai abundente dupa procesul de invatare declarativa )

activitatea NA in absenta activitatii Ach permite consoloidarea memoriei de lunga

durata in retelele neocorticale, prin facilitarea activitatii metabolice celulare
( sinteze proteice: LTP de lunga durata )

reflecta activitatea neocorticala si talamica ( ncc. anteriori ):

inversarea fluxului informational ( hipocamp neocortex )
necesita reducerea stimularii Ach si cortizolice ( implicatii pentru AD, apneea de somn,
nerespectarea orelor de somn, s.a.)
 Somnul si memoria procedurala

Mecanisme asemanatoare ca pentru memoria declarativa, dar

implica activarea de catre hipocamp a STRIATULUI ( memoria

abilitatilor motorii )

replay in circuitele subcorticale hipocampic-striate

participarea circuitelor cerebeloase

 Generalizarea dependenta de somn
Proces fiziologic care permite unui organism sa realizeze o constructie mentala
noua, adaptativa pe baza unei experiente anterioare si sa raspunda astfel mai
flexibil la informatii noi din mediul extern, altul decat cel in contextul caruia s-a
realizat procesul mnestic initial
ameliorarea functiei executive
creativitatea
introspectia
performanta intelectuala mai buna
performante comportamentale mai bune

Generalizarea dependenta de somn

pare legata de fenomenele de replay ( inainte si mai ales inapoi ) de la nivelul
hipocampului, din cursul somnului mai ales REM, dar si in SWS ( roluri secventiale )
 Activitatea cerebrala din somnul REM ( talamus, girus cingulat anterior, operculul
parietal, complexul amigdalian ) asociata cu activitate imaginativa vie ( visul ) si
inhibitia quasi-totala cu mediul extern ( senzorial & comportamental, motor )

Trezirea din somnul NREM: subiectul relateaza aspecte corelate explicit cu

activitatea sa mnestica recenta ( corelatie cu activarea reg. parahipocampice in
somnul NREM, implicata in codarea mnestica )

Somnul REM si NREM au roluri secventiale in realizarea si consolidarea

memoriei, concomitent cu odihna fizica si refacerea metabolica sistemica

CRESTE PERFORMANTA IN STAREA DE VEGHE
Sleep to Remember !