FARMACOLOGIA CLINICĂ

FARMACOLOGIA CLINICĂ
 Definiție: știința care studiază medicamentele
pe om.
 Este o știință apărută relativ recent, prin anii
1950, în S.U.A. și Marea Britanie;
 A luat o amploare deosebită odată cu dezastrul
provocat de talidomidă;
 În țările occidentale, farmacologia clinică este
disciplină obligatorie (mandatory) în
învățămîntul medical superior;
 Talidomida = un hipnotic inofensiv cu acțiune
anxiolitică și antivomitivă;

 Administrata la gravide, talidomida a condus la

malformații congenitale grave: amelie,
focomelie;

 Concluzia: cercetările experimentale nu sunt

suficiente;
 Medicamentele nu pot fi introduse în practica
medicală decît după cercetări aprofundate de
farmacologie clinică;
 Este absolut necesar ca medicamentele să
parcurgă cele 2 mari categorii de studii:

 1). Studii de farmacologie fundamentală

(experimentală) – cercetări preclinice

 2). Studii de farmacologie clinică – cercetări

clinice
The fundamental problemes with which
pharmacology is concerned are following:
1. The relationship between dose and biological
effect.
2. The localization of the site of action of a drug.
3. The mechanism (s) of action of drug.
4. The absorption, distribution, metabolism,and
excretion of a drug (PK).
5. The relationship between chemical structure
and biological activity.
 Obiectivele farmacologiei clinice
 1). Descoperirea și introducerea de noi
medicamente în practica medicală; este
principalul obiectiv.

 2). Descoperirea unor efecte terapeutice noi

ale unor medicamente existente și utilizate în
practica clinică;
 Exemplu: Rezerpina a fost folosită inițial ca
neuroleptic în tratamentul unor boli psihice
(schizofrenia).
 Datorită efectelor adverse (depresie marcată,
agravarea terapiei electroconvulsivante),
rezerpina a fost abandonată – pentru acest scop;

 Ulterior s-a observat că rezerpina scade valorile

T.A.

 Astăzi, rezerpina este folosită ca medicație

antihipertensivă;
 Captoprilul și Enalaprilul (I.E.C.A.)

 Inițial, au fost folosite în tratamentul H.T.A.

 Ulterior s-a dovedit că aceste medicamente

inhibă proliferarea celulelor musculare netede
vasculare și a celor din miocard.

 De aici și folosirea lor în tratamentul I.C.C.

 3). Reconfirmarea /infirmarea unor acțiuni
farmacologiceale unor medicamente;

 1). Digitalicele (digoxina) se folosesc în

practica medicală de peste 200 de ani.

 Studiile de farmacologie clinică au reconfirmat

că sunt eficace/active /utile, în continuare, în
tratamentul I.C.C.
 2). Pentetrazolul și Niketamida = analeptice
bulbare sau analeptice cardiorespiratorii.

 În trecut, aceste medicamente s-au folosit în

diverse stări de comă, pentru stimularea
respirației și a circulației.

 Aceste medicamente nu se mai folosesc în

prezent, valoarea lor terapeutică a fost infirmată.
 4). Monitorizarea efectelor adverse ale
medicamentelor.
 În fapt, este vorba de un sistem organizat de
supraveghere și consemnare a efectelor
adverse : Farmacovigilența.
 Acidul acetilsalicilic (aspirina) se folosește încă
din anul 1895.

 Abia prin anul 1947 s-au semnalat leziunile

mucoasei gastrice, efecte adverse ale aspirinei.
 Istoricul farmacologiei clinice
 Cîteva personalități au marcat dezvoltarea
farmacologiei, în general, și a farmacologiei
clinice, în special.
 Rudolph Bucheim (1820-1879) este considerat
părintele farmacologiei moderne.
 El a conceput primul laborator independent
de farmacologie, în propria casă, în Tartu,
Estonia de astăzi.
 În S.U.A., Harry Gold și Walter Modell au pus
bazele moderne ale farmacologiei clinice, prin
anii 1930.
 Cei doi au introdus practic noțiunea de studiu
dublu-orb (double-blind design) în cercetarea
clinică a medicamentelor.
 Ei au pus la punct o metodă de măsurare
precisă a biodisponibilității digoxinei.
 Totodata, cei doi cercetatori au pus bazele
farmacologiei clinice și a terapeuticii.
 În 1932, Paul Martini a publicat o monografie
intitulată "Metodologia cercetării în
terapeutică", în care erau cuprinse cercetările
sale privind evaluarea medicamentelor
asupra omului.
 Paul Martini este considerat ca fiind primul
farmacolog clinician.
 Martini a descris metoda placebo, grupul de
control, stratificarea și alte concepte cu care
operează farmacologia clinică.
 El a subliniat rolul unor masurători precise
precum și faptul că trebuie satabilită o bază de
plecare, înainte de a începe o cercetare
clinică.
 El a introdus și termenul de farmacologie
clinică.
 INTRODUCEREA MEDICAMENTELOR ÎN
TERAPEUTICĂ
 Introducerea de noi medicamente în practica
medicală necesită studii extrem de riguroase,
atât pe animale de laborator, cât și pe om.

 Testele și probele pe care trebuie să le treacă noul

medicament sunt foarte severe.
 Din 100 de substanțe testate pe animale doar
una ajunge să fie evaluată prin teste clinice.

 Din 45 de compuși testați clinic doar unul

ajunge efectiv medicament.

 Anual, sunt introduse pe piață circa 200-400 de

noi medicamente.

 Nu toate sunt validate în timp;

 În prezent se studiază eficacitatea, dar și
toxicitatea și siguranța medicamentului, pe
toată durata de folosire a acestuia;

 Se evaluează raportul beneficiu terapeutic/reacții

adverse.
 S-au stabilit cîteva reguli cu caracter obligatoriu.

 Ele tind să devină un standard internațional.

 1). Reguli de bună practică privind fabricarea
(G.M.P.- good manufacturing practice).

 2). Controlul de laborator (G.L.P.–good

laboratory practice).

 3). Reguli de bună practică clinică sau evaluare

clinică (G.C.P.-good clinical practice).
  A). EVALUAREA PRECLINICĂ
(EXPERIMENTALĂ)

 Mai întâi, se evaluează medicamentul/substanța

care va deveni medicament pe animale de
laborator.

 Inițial, se efectuează un screening

farmacologic: se caută anumite acțiuni ale
substanțelor cercetate.
 Există un screening primar (simplu):
identificarea/descoperirea substanțelor care au o
anumită acțiune.

 Un screening elaborat: prin teste amănunțite se

analizează și se compară substanța de cercetat cu
alte medicamente cunoscute (pe un anumit profil
farmacologic).
 Apoi se studiază relația dintre doză și efectul
farmacologic.

 În continuare, se testează toxicitatea:

 1). Toxicitatea acută

 2). Toxicitatea subacută
 3). Toxicitatea cronică, riscul mutagen,
teratogen și carcinogen
 Se stabilesc dozele letale (la animalul de
experiență!) și procentul de letalitate pentru
diverse doze de medicament.

 Medicamentele/substanțele care vor deveni

medicament sunt apoi supuse studiilor de
farmacocinetică, farmacodinamie și
famacotoxicologie.
 I. Evaluarea farmacocinetică

 Absorbția și biodisponibilitatea;

 Concentrațiile plasmatice/sanguine (eficace,

maxime);

 Legarea de proteinele plasmatice;

 Distribuția tisulară;
 Metabolizarea/biotransformarea;

 Eliminarea, inclusiv calcularea T1/2;

 Tipul de cinetică la repetarea dozelor de

medicament;

 Calea de administrare va fi cea presupusă a fi

folosită apoi la om;
 II.Evaluarea farmacodinamică
 Se studiază efectele farmacologice presupuse a fi
utile în terapeutică (pe animale sănătoase în
totalitate sau pe organe izolate).

 Se determină DE50 și se fac comparații cantitative

cu alte medicamente.
 III. Evaluarea toxicologică

 Evaluarea toxicității acute: calcularea DL50 pe cel

puțin două specii de rozătoare.

 Evaluarea toxicității cronice: efectele asupra

reproducerii, efectul teratogen, pe cel puțin două
specii de mamifere rozătoare și nerozătoare.
• Se fac teste de laborator, teste funcționale renale și
hepatice.

• O parte din animale se sacrifică.

• Se fac alte analize, inclusiv examen

anatomopatologic.
 B). EVALUAREA CLINICĂ
 Înainte de introducerea în terapeutică;
 Toate rezultatele obținute pe animalele de laborator
ne dau anumite indicații privind:
 Dozele
 Eficacitatea clinică
 Reacțiile adverse
 Indicațiile terapeutice
 Există deosebiri importante privind
farmacocinetica și farmacodinamia la om și
animalul de experiență.

 Răspunsul omului la medicament este o

rezultantă a unor interacțiuni complexe
(biochimice, psihice, genetice, de mediu etc.).

 Patologia la om are particularități care nu se

întâlnesc la animale.
 Efectele unor substanțe/medicamente asupra
unor simptome precum greața, pruritul,
anxietatea, apoi depresia precum și majoritatea
bolilor psihice, nu pot fi studiate decât în clinică;

 Studiile care se folosesc în farmacologia clinică

pot fi de două tipuri:
 Prospectiv
 Retrospectiv
 1). Studiul prospectiv: evaluarea eficacității și
securității unui medicament conform unui
protocol dinainte stabilit.

 2). Studiul retrospectiv: de exemplu, încercarea

de a stabili legătura dintre un medicament și un
efect advers, folosind date trecute, consemnate în
foi de observație.
 EVALUAREA CLINICĂ – FAZELE I, II ȘI III

 Evaluarea clinică a noilor medicamente (sau

substanțe care au șansa să devină medicament)
are caracter prospectiv.

 Trebuie să existe o planificare riguroasă.

 Planul pornește de la rezultatele obținute pe

animale de laborator.
• Există 3 faze mari ale evaluării clinice:
• Faza I = faza de farmacologie clinică / farmacologie
umană.
• Obținerea unor date de farmacocinetică,
farmacodinamie și farmacotoxicologie generale,
informații de bază.
• Eficacitatea și siguranța medicamentului!
• Este efectuată de farmacologul clinician.
• Voluntari sănătoși, circa 20-80 de persoane, în 1-2
clinici.
 Se folosesc doze crescânde, doze unice, doze
multiple.
 Faza a II-a = faza terapeutică exploratorie sau
primele încercări terapeutice;
 Principalul scop – explorarea eficacității terapeutice
pentru indicația dată.
 Stabilirea dozei terapeutice și a regimului terapeutic.
 Participă între 50 și câteva sute de bolnavi internați
și având afecțiunea pentru care se fac cercetări.
• Studiul trebuie să fie controlat sau comparativ.
• Este efectuată de către farmacologul clinician și medicii de
specialitate.
• Se impune o monitorizare foarte atentă.
• Faza a III-a = evaluare terapeutică extensivă sau confirmare
terapeutică;
• Se urmărește eficacitatea terapeutică și siguranța
medicamentului.
• Confirmarea efectelor terapeutice, stabilirea efectelor
adverse și raportul beneficiu/risc.
• Sunt cuprinși în studiu între 300 și câteva mii de bolnavi.
• Cercetările sunt efectuate îndeosebi de către
clinicieni;
• Durata totală a evaluării noilor medicamente este de
6-8 ani;
• Uneori, în cazuri grave, şi dacă nu există medicație
alternativă (S.I.D.A., boli neoplazice etc.), se pot
folosi aceste medicamente și direct în faza a II-a sau
a III-a, dar numai cu caracter temporar.
• STUDIUL CLINIC CONTROLAT
• Înseamnă analiza prospectivă și randomizată a
unor grupuri de pacienți.

• Studiul se face comparativ între 2 loturi sau

grupe de pacienți.

• Unul din loturi trebuie să fie martor.

 Colectivul de cercetare cuprinde în esență 3
persoane:
 un farmacolog clinician
 un clinician
 un statistician
 De regulă, se compară rezultatele dintre lotul
tratat cu medicamentul respectiv și lotul
martor – acesta din urmă primește, fie un
medicament standard sau de referință, fie
placebo;
 O condiție importantă este omogenitatea
loturilor – subiecții trebuie să fie similari (vârstă,
sex, mediu etc.);

 Trebuie ca subiecții să fie atent selecționați;

 Există criterii de includere și criterii de excludere

din lot;

 Compararea se face cu placebo în cazurile unor

suferințe minore;
 În cazul unor medicamente foarte active,
presupuse a fi benefice în boli grave, comparația
se va face cu un medicament standard;

 Comparația între medicamentul de cercetat și

placebo/medicament standard(de referință) se
face prin 3 modalități:

 1). Studiul deschis

 Bolnavii și medicul cunosc medicamentul studiat;
 2.Studiul simplu-orb
 Numai medicul cunoaște medicamentul studiat.

 3.Studiul dublu-orb
 Nici bolnavii și nici medicul curant nu cunosc
medicamentul studiat.

 În acest caz numai o a treia persoană cunoaște

medicamentul studiat.
 Studiile controlate simplu și dublu-orb încearcă
să elimine aspectele psihologice negative care pot
influența judecata privind eficacitatea reală a
medicamentului;

 În plus, nu trebuie uitat că unele simptome

precum durerea pot îmbrăca manifestări foarte
diverse și presupun o participare
subiectivă/afectivă semnificativă;
 O condiție importantă este distribuirea
pacienților în loturile de cercetat;

 În acest sens se procedează la randomizare –

repartizarea întâmplătoare a bolnavilor.

 Acest procedeu asigură o repartizare uniformă a

pacienților;
 Cum se organizează loturile incluse în cercetare?

 1). Perechi potrivite: se formează prin cuplarea a

câte doi bolnavi care primesc medicamentul; nu
este foarte utilă, dificil/imposibil de găsit pacienți
identici;

 2). Grupuri comparative: trebuie să cuprindă un

număr mare de pacienți în loturi, în vederea
distribuirii relativ egale a unor variabile
necunoscute;
 3. Încrucișarea : se procedează la administrarea a
două medicamente A și B la un bolnav și apoi la
un alt bolnav, în succesiune inversă, respectiv B și
A;
 4. Cercetarea secvențială: numărul pacienților
nu este stabilit de la început.
 Cercetarea continuă pînă cînd rezultatele devin
concludente;
 Aprecierea eficacității și a reacțiilor adverse va fi
efectuată de aceeași persoană (măsurătorile);
 Prelucrarea statistică riguroasă;
 Extrapolarea – rezultatele vor fi extrapolate la
populații mai mari decât cele incluse în studiu;
 Studiile multicentrice – desfășurate în mai
multe centre sau țări, după un protocol unic
standardizat;
 CONDIȚIILE ETICE ALE CERCETĂRII
CLINICE
 Pacientul trebuie să-și dea consimțămîntul
pentru a fi inclus în studiu;

 Numai dacă semnează că este de acord;

 Va trebui informat foarte bine cu privire la scopul

studiului și toate problemele legate de studiu,
posibilele efecte favorabile, efecte adverse etc;
REGULILE DE BUNĂ PRACTICĂ CLINICĂ
 1). Sponsorul – instituția care conduce și
finanțează studiul;
 2). Monitorul – persoana care supraveghează
studiul;
 3). Investigatorul: dacă există o echipă, rezultă
că trebuie să fie un investigator principal;

 Dacă studiul este multicentric – există un

investigator coordonator;
 Pacientul se poate retrage oricând din studiu;

 Obligatoriu studiul trebuie să fie supus și

controlului unei
 Comisii de etică pentru studiul clinic;
• FARMACOVIGILENȚA
• Se mai numește și supravegherea
medicamentelor.
• Este cu caracter internațional, fiind reglementată
de OMS.
• Este o activitate organizată sau structurată.
• Obiectivul principal: urmărirea și depistarea
(sau monitorizarea) reacțiilor adverse la
medicamentele (RAM) aflate în uz.
• New prescription drugs are only marketed
after carefully controlled clinical trials have
shown them to be safe and effective.
• The conduct of pharmacovigilance - by both
industry and health authorities
• The costs (billions of dollars annually) includes
collection, compilation, quality control, and
analysis of the spontaneus reports.
• Pharmacovigilance is a necessary interface
between therapeutics and clinical
epidemiology.
• Although it is the poor relative of
pharmacology and the bogeyman of the
sellers of new drugs, pharmacovigilance is,
neverthless, very important component for
the rational use of drugs
• Modern pharmacovigilance was heralded in
the 1960s by the thalidomide disaster, a
devastating and obvious fetal abnormality
produced by us of drug in pregnancy.
• Pharmacovigilance is the fourth steps (the last
phase) in clinical development of the drugs,
after the drug is marketed.
• New prescription drugs are only marketed
after carefully controlled clinical trials have
shown them to be safe and effective.
• When a new drug enters the market, it has
been tested in only 3-5000 patients.
• Its most common adverse efects should be
known and in particular those that are
predictable from their basic pharmacological
properties.
• Activitatea de farmacovigilență este coordonată de către
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor
Medicale (ANMDM), printr-un departament de
farmacovigilență;
• În cadrul universităților cu profil medical există (sau
trebuie să existe) nuclee de farmacovigilență;
• Înregistrarea efectelor adverse se face într-o fișă tip = fișa
de reacții adverse;
• La nivel mondial există un Centru Mondial de
Farmacovigilență pe lângă OMS;
Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi.
Tel.: 3171101
Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE

Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată

Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:
Reacţia adversă a determinat:
Descrierea reacţiei adverse suspectate: □ Decesul pacientului
□ Punerea în pericol a vieţii
pacientului
□ Spitalizarea/Prelungirea
spitalizării
□ Handicap/incapacitate
importante sau durabile
□ Anomalie/malformaţie
congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică: Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin):

Seria (pt. medicament):
Data începerii administrării: Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă :

Da Nu Da Nu Comentaţi:

Sechele:
Da Nu Comentaţi:

S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ?
Da Nu S-a redus doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat:

Da Nu Comentaţi:

Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat ):

Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:……………………………….

Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….………………….
Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….……………………………………
Data:………………………………………….…... ……………………..……………………………………….
Semnătura şi parafa:……………………….….
 Evaluarea clinică a reacțiilor adverse la medicamnte (RAM)
• RAM reprezintă o problemă foarte importantă pentru orice
sistem de îngrijire a sănătății;
• Deși se fac eforturi considerabile pentru scăderea acestor
RAM (și a consecințelor acestora), morbididatea dar și
mortalitatea produse de medicamente continuă să fie la
nivele foarte înalte;
• Mai mult, detectarea, evaluarea și monitorizarea RAM
continuă a fi inadecvate;
• Deși unele RAM sunt de natură idiosincrazcă, altele pot fi
anticipate datorită cunoștințelor de farmacologie clinică
• Din păcate, în general, RAM nu sunt bine studiate iar
mecanismele lor de producere rămân adesea insuficient
elucidate;
• Unele RAM sunt minore și nu produc sechele, altele însă pot
produce dizabilități permanente sau chiar decesul;
• Incidența acestor RAM diferă foarte mult, de la un spital la
altul, sau de la o țară la alta;
• Motivele sunt multiple: lipsa raportării acestora, metodologia
de studiu diferită, definirea RAM etc;
• În SUA, incidența RAM este cuprinsă între 2,9 și 15,4% din
toate internările în spitale;
• Incidența este și mai mare printre cei în vârstă sau alte
populații aflate la risc;
• Aproape 16% din pacienții îngrijiți la domiciliu sunt internați
datorită unor RAM;
Factorii de risc pentru RAM
• 1. Folosirea concomitentă a mai multor medicamente;
• 2. Existența unor afecțiuni multiple (co-morbidități);
• 3. Doza de medicament și durata tratamentului (expunerea la
medicament);
• 4. Vârsta extremă (nou-născutul, copii, vârstnici);
• 5. Sexul feminin;
• 6. Predispoziția genetică;
• 7. Antecedente de RAM sau reacții alergice (de
hipersensibilitate);
• 8. Disfuncție terminală de organ (insuficență renală,
insuficiență hepatică);
• 9. Tulburări fiziologice;
• 10. Prescrierea, folosirea sau urmărirea inadecvată a
tratamentului (a medicamentului folosit);
• 11. Lipsa noțiunilor de educație ale pacientului;
Elemente esențiale ale raportării RAM
• 1. date despre pacient/pacienți;
• 2. Numele medicamentului suspectat și ale fabricantului;
• 3. Antecedente semnificative (suferințe medicale
preexistente);
• 4. Prezentarea detaliată a RAM și evaluarea și tratamentul
acesteia: debutul RAM, datele privind începerea și oprirea
administrării medicamentului (detalii temporale), dozele,
frecvența acestora, calea sau metoda de administrare;
• 5. Consecințele RAM (decesul, dizabilitatea/handicap,
prelungirea spitalizării);
• 6. Teste de laborator relevante sau alte constatări clinice;
Elemente esențiale ce caracterizează RAM (de urmărit)
• 1. Incidența și prevalența;
• 2. Mecanism de producere și poatogeneză;
• 3. Tablou clinic și diagnostic;
• 4. Durata de timp;
• 5. Relația cu doza (ADR dose-related);
• 6. Reversibilitatea;
• 7. Reacție încrucișată/alergie încrucișată;
• 8. Tratament și prognostic;
 Principalele clase de medicamente pentru care sunt raportate RAM

Clasa de medicamente RAM raportate (exemple)

Antimicrobiene (antibiotice) Diaree, prurit, erupții cutanate
Anticanceroase Deprimarea măduvei hematogene,
alopecia, greața, voma
Anticoagulante Hemoragia, echimoze
Medicamente folosite în afecțiuni c-v Aritmii, edeme, blocuri
Antidislipidemice Hipoglicemie, diaree, disconfort GI
AINS Sângerări și ulcerații GI, insuficiență
renală
Analgezice opioide Sedare, amețeli, constipație
Diuretice hipo-K, H-uricemie, H-Glicemie
Substanțe folosite în scop dg. Hipo-TA, nefrotoxicitate, reacții alergice
Medicamente folosite în afecțiuni ale SNC Amețeli, somnolență, cefalee, halucinații,
sindrom NL malign, sindrom serotoninic
 Principalele sisteme afectate de RAM

Sistem Exemple de RAM raportate

SNC Anxietate, dpresie, reacții extrapiramidale, ataxie,

hiperactivitate, insomnie, indispoziție, durere, vertij,
distonie, astenie, convulsii
Aparat c-v Angina, aritmii, palpitații, ICC, sincopa, hemoragii,
tromboze, embolii
Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, deprimarea CSR
GI și hepatic Gastrita, dispepsie, disfagie, colita, anorexie,
hematemeza, pancreatita, ascita, icter, hepatite
Renal și genitourinar Vaginite, hematurie, dismenoree, proteinurie, retenție de
urină, nefrite interstițiale
Hematologic Discrazii sanguine, anemii, trombocitopenie
Metabolic Osteoporoza, tulburări hidro-electrolitice și acido-bazice
Musculoscheletal Mialgii, artralgii, neuropatie, rabdomioliză
Respirator Brohospasm, rinită alergică, dispnee, deprimare
respiratorie, fibroză pulmonară, epistaxis, hemoptizie
Senzorial Disgeuzzie, afectarea vederii, ototoxicitate, tinnitus,
diplopie
• FARMACOCINETICA CLINICA
• Definiții
• 1). Studiază mișcarea medicamentelor în
organism;
• 2). Cuantifică și modelează mișcarea
medicamentelor în organism;
• 3). Farmacocinetica cuprinde ansamblul
proceselor prin care un medicament (M) se
absoarbe, este transportat, se distribuie, se
metabolizează și se excretă din organism;
• Toate aceste procese pot fi privite și analizate ca
un tot unitar, având două componente:
• INVAZIA și EVAZIA
• 1). INVAZIA = absorbția, transportul și distribuția
M.
• 2). EVAZIA = metabolizarea și excreția sau
eliminarea M.
• După unii autori eliminarea medicamentelor
înseamnă metabolizare + excreție.
• Medicamentele acționează asupra receptorilor
farmacologici = macromolecule proteice sau
glicoproteine situate pe membrana celulelor.

• În jurul receptorilor există un mediu sau o fază

apoasă = BIOFAZĂ.

• Pentru a studia și înțelege farmacocinetica ne

folosim de unele ecuații.
• De asemenea, folosim două noțiuni:
• 1). model farmacocinetic și
• 2). tipuri de cinetică

• Este foarte important să cunoaștem noțiunile de

farmacocinetică;

• Astfel se pot stabili diferite relații matematice

privind dinamica concentrațiilor de M în diferite
compartimente;
• Se pot anticipa, cu o anumită aproximație,
concentrațiile medicamentelor la nivelul
țesuturilor țintă, unde își exercită acțiunea
biologică.

• Acest fapt are implicații terapeutice și

toxicologice majore.

• Farmacocinetica, alături de observațiile clinice,

servește la următoarele:
• 1). Stabilirea celei mai optime căi de administrare
a M;
• 2). Stabilirea formei farmaceutice care dă cele mai
bune rezultate;
• 3). Stabilirea dozei de M, a D.a. și a D.î.;
• 4). Intervalul optim dintre administrări;
• 5). Oportunitatea unor asociații medicamentoase;
• Datele obținute experimental sunt introduse în
anumite ecuații matematice.

• Aceasta presupune existența unor modele

compartimentale (compartimentele în care
circulă M).

• Compartimentele sunt echivalente cu spațiul

ideal în care se distribuie un medicament.
• Ele nu sunt obligatoriu echivalente cu un
compartiment anatomic.
• MODELE COMPARTIMENTALE
• Există modele mono-, bi-, tri- sau multi-
compartimentale;
• 1.MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL
• Este un model simplificat, rareori folosit;
• Se consideră în mod convențional că organismul
formează un singur compartiment, alcătuit din
sînge și țesuturi.
• Procesele de INVAZIE cresc concentrația
plasmatică a medicamentelor, iar cele cele de
EVAZIE scad concentrația medicamentelor;

• Epurarea sau eliminarea reprezintă singurul

factor care determină scăderea concentrației de
medicament.

• În realitate, foarte puține medicamente urmează

un asemenea model.
• Scăderea concentrației plasmatice a M este
exprimată printr-o ecuație de tipul:
• ln C = ln Co – k et
• C = concentrația plasmatică la un moment dat.
• Co = concentrația plasmatică inițială sau la
momentul o.
• K e = constanta de epurare.
• k e = 0,693 / t 1/2.
• t = timpul.
 Cînd C scade la ½ din valoarea inițială, ecuația
permite calcularea constantei de epurare sau de
eliminare, folosind t 1/2;

 Cinetica mono-compartimentală – Grafic 1;

 D  C  EPURARE
 D = doza administrată
 C = compartiment unic
• 2.MODELUL BICOMPARTIMENTAL
• Este folosit cel mai des;
• Se consideră organismul ca fiind alcătuit din 2
compartimente: unul central, puternic irigat, și
altul periferic, mai puțin irigat,
• Din primul fac parte: sângele, inima, creierul,
ficatul și rinichii.
• Din al doilea face parte restul organismului.
• Între cele două compartimente există relații
reciproce.
• Medicamentele trec mai întâi în C central, apoi în
cel periferic.
• Medicamentele trec din C central în cel periferic
până la obținerea unui echilibru.
• Schimburile nu încetează, ele se fac cu viteze
egale.
• Acest tip de model este valabil pentru
administrarea medicamentelor pe cale i.v.
• Pe cale orală, intervin și alte variabile precum
spațiul în care se face absorbția.
• Ecuația care exprimă concentrația de M în funcție
de timp:
• C = A1 e -t + A2 e -t
• C = concentrația plasmatică
• A1 și A2 = constante proprii medicamentului;
•  și  = constante de clearance;
• e = baza logaritmului natural = 2,78
• În cazul modelului bi-compartimental
concentrația plasmatică scade bi-exponențial,
existînd un t1/2 primar, determinat de viteza
difuziei tisulare și un t1/2 secundar, determinat de
viteza de epurare;
• Grafic 2
• Co = concentrația inițială (la momentul o)
• t1/2 = timp de înjumătățire primar
• t 1/2 = timp de înjumătățire secundar
• 3. MODELUL TRICOMPARTIMENTAL
• Primul compartiment: sânge, inimă, ficat, creier,
rinichi.
• Al doilea compartiment: mușchii striați, unele
organe interne (altele decât cele amintite mai
sus).
• Al treilea compartiment: oase, articulații,
tendoane, dinții și țesutul adipos (țesuturi slab
vascularizate);
• Modelele multicompartimentale
• Se foloses pentru studiul medicamentelor cu
indice terapeutic foarte mic.
• Sunt medicamente care necesită scheme
terapeutice foarte riguroase, precise.
• De exemplu: unele citotoxice anticanceroase.
• Există și modele farmacocinetice
necompartimentale (rareori folosite).
• TIPURI DE CINETICĂ
• Medicamentele se supun în organism la două tipuri de
cinetică:
• Cinetica de ordinul 0 (zero) și cinetica de ordinul 1
(unu).
• Tipul o și tipul 1 de cinetică
• CINETICA DE ORDINUL O
• Se traduce prin aceea că viteza de eliminare a unui M din
sânge se face constant, indiferent de cantitatea
administrată.
• Exemplu: etanolul
• Viteza de INVAZIE și cea de EVAZIE sunt constante.
• Se referă la acele M a căror viteză de dispariție din
organism se face indiferent de cantitate sau de
concentrația din sînge.
• CINETICA DE ORDINUL 1
• Eliminarea M din organism se face proporțional cu
cantitatea sau doza de M din organism (sau concentrația),
ducînd la scăderea exponențială a concentrației M;
• Această scădere din sînge se face conform ecuației:
• Ct = C0 e-ket , unde:
• Ct = concentrația la un moment dat;
• e = 2,78 sau baza logaritmului natural;
• ke = constanta vitezei de eliminare.
• Co = concentrația la momentul o.
• Prin transformare logaritmică obținem:
• ln C = ln C0 – ke t
• Grafice
• De notat că unele M, administrate în doze mici, au un
comportament cinetic de ordinul 1, iar la doze mari se
comportă după o cinetică de ordinul o.
• Această transformare a cineticii se datorează saturării
sistemelor enzimatice metabolizante.
• Exemplu: Acidul acetilsalicilic.
• PARAMETRII FARMACOCINETICI
• 1.Volumul aparent de distribuție (Vd)
• Este volumul total de lichid în care s-a dizolvat M administrat
sau
• Volumul de lichid în care se distribuie un M;
• Este aparent, deoarece de multe ori se abate de la valorile
fiziologice.
• În multe cazuri nu este vorba de un volum real.
• Volumele de distribuție sunt volume calculate și deci nu sunt
reale;
• Vd se exprimă în l sau l/kg;
• Vd = D / Co, în care:
• D = doza de M în mg administrată iv.
• Co = concentrația plasmatică inițială sau la momentul o
(mg/l).
• Acest calcul este valabil pentru un model compartimental
unic.
• Vd nu este un volum real deoarece, dacă Co este foarte mică
Vd ia valori foarte mari.
• El ajută însă la calcularea altor parametri importanți;
• În cazul uni Vd mic, M este distribuit numai intravascular (de
ex. dextranii, heparina).
• Dacă Vd este mare, el se distribuie în întreg organismul.
• Exemple:
• 1.Heparina are un Vd mic, de 0,06 l/kg – se distribuie doar în
sînge, la fel ca și dextranii.
• 2.Digoxina are un Vd mare, de circa 8 l/kg, adică 560 l;
• 3.Acebutololul are un Vd = 1,2 l/kg;
• 4.Paracetamolul are un Vd = 0,95 l/kg;
• 5.Alprenololul are un Vd = 3,4 l/kg;
• 6.Amitriptilina are un Vd = 8,3 l/kg;
• 7.Clorpromazina are un Vd = 21 l/kg;
• 8.Morfina are un Vd = 3,5 l/kg;
• 9.Dezipramina are un Vd = 34 l/kg;
• 10.Penicilina are un Vd = 0,2 l/kg;
• Medicamentele liposolubile precum diazepamul, fenitoina și
barbituricele traversează ușor membranele biologice și se
distribuie în apa totală din organism.
• 2.Timpul de înjumătățire (t 1/2) – half-life
• Este timpul în care cantitatea de M din organism scade la
jumătate.
• Se folosește de regulă timpul de înjumătățire din sînge sau
t1/2 plasmatic.
• Are o valoare caracteristică pentru fiecare M.
• Este un parametru foarte important cînd vrem să determinăm
persistența unui M în organism.
• Este un parametru derivat;
• Nu este primar, ci depinde de Vd și de procesul de epurare
(Clearance, Cl);
• t ½ = 0,693 x Vd/Clp; t1/2 = 0,693/ ke;
• Se poate determina din curba concentrației în funcție de timp
sau prin calcul.
• Valorile sunt cuprinse între 2h-6h-8h-10h pentru majoritatea
M.
• Există și valori extreme: oxidul nitric (NO) are un t 1/2 = 30 sec,
iar stronțiul are t1/2 de cîțiva ani.
• Timpul de înjumătățire prelungit nu înseamnă obligatoriu o
eliminare lentă a M din organism;
• Exemplu de calcul al t1/2: teofilina are un Vd = 0,5 l/kg și un Clp
= 0,65 ml/kg/min;
• t1/2 = 0,693 x 0,5/0,65 ml/70 kg/60 min = 8,9 h
• 3.Constanta vitezei de eliminare (- k )
• k = (ln C1 – ln C2) / (t1 – t2)
• Se folosește mai rar în practica medicală, în schimb servește
la calcularea t 1/2;
• 4.Clearance-ul (Cl)
• Este un parametru farmacocinetic care arată viteza
de epurare (V) relativ la concentrația (C) de M în
lichidele biologice;
• Cl = V / C
• Cl = volumul de lichid din care este eliminat un M
într-o unitate de timp și raportat la greutate (kg):
• ml/min/kg sau l/oră/kg
• Există mai multe tipuri de Cl astfel:
• 1.Cl t = Cl total
• Cl t = Cl renal + Cl hepatic
• Cl t = D /ASC în care:
• D = doza de medicament iar ASC = aria de sub curbă
(curba concentrației în unitatea de timp).
• 2.Cl renal se calculează prin comparație cu Cl cr;
• Cl cr = C cr U x Vol U /C cr S, în care:
• C cr U = concentrația creatininei în urină, Ccr S =
concentrația creatininei în sînge;
• 3.Cl hepatic se calculează mai greu;
• Intervin factori multipli precum: fluxul sanguin
hepatic, fracția liberă a M, Cl intrinsec (este dat de
capcitatea maximă de epurare a M din plasmă).
• De exemplu, pentru unele M cu Cl hepatic intrinsec
ridicat scăderea circulației hepatice scade mult
epurarea.
• La pacienții cu ICC sau cu colaps scade foarte mult Cl
clorpromazinei, fenitoinei, propranololului.
• 5.Biodisponibilitatea = proporția de M disponibilă pentru
acțiunea biologică (farmacologică);
• Bd % = (Cpo / Cpiv) x 100, în care:
• Cpo = concentrația plasmatică de M administrat per os;
• Cpiv = concentrația plasmatică a M după injectarea iv;
• Bd % = (ASC o / ASC iv) x 100;
• Bd este maximă după administrarea iv;
• În cazul administrării orale, Bd suferă variații din cauza
absorbției și a primului pasaj prin mucoasa intestinală și ficat
(metabolizare).
• Aplicații ale parametrilor farmacocinetici
• De exemplu, stabilirea dozei de atac (Da) și a dozei de
întreținere (Dî)
• Dî = Cc x Cl/F, în care:
• Dî = doza de întreținere
• Cc = concentrația în platou
• Cl = clearance-ul plasmatic
• F = fracția de M absorbită
• Cc = (D x F)/(Cl x T), în care:
• D = doza de M
• F = fracția de M absorbită
• Cl = clearance-ul plasmatic
• T = intevalul dintre doze
• Cl = 0,693 x Vd/t1/2 rezultă că formula devine:
• Cc = 1,44 t1/2 x (D x F)/(Vd x T)
• Cantitatea totală de M din organism după realizarea platoului
este de 1,44 ori mai mare decît D administrată într-un timp =
t1/2.
• De exemplu: dacă se administrează digitoxină 0,2 mg zilnic
(are t1/2 = 7 zile) atunci cantitatea corespunzătoare platoului
este de 1,44 x 0,2 x 7 = 2 mg
• Cu alte cuvinte, concentrația în platou este atinsă după o
perioadă egală cu de 4 ori mai mare decît t1/2
• Digitoxina are t1/2 = 7 zile, platoul se atinge după 28 de zile
• Propranololul are t1/2 = 3,9 ore, platoul se atinge după 16 ore.
• Da = Cc x Vd
• Doza de atac este necesară în unele situații de urgență, în
vederea atingerii mai rapide a concentrației eficace;
• Da este direct proporțională cu concentrația în platou și cu
volumul de distribuție.
• Exemplu: vrem să calculăm Da pentru tobramicină (la
un pacient cu pneumonie provocată de germeni
sensibili la tobramicină).
• Cc (concentrația în platou eficace) = 4 mg/ml
• Vd = 25 l/kg
• Da = 4 mg/ml x 25 l/kg = 100 mg.
• MEDICAMENTELE ȘI VÎRSTA
• I. MEDICAMENTELE LA FEMEIA ÎNSĂRCINATĂ.
EFECTE ASUPRA EMBRIONULUI ȘI FĂTULUI

• II. MEDICAMENTELE LA COPII (F. CLINICĂ

PEDIATRICĂ)

• III.MEDICAMENTELE ÎN TIMPUL ALĂPTĂRII

• IV. MEDICAMENTELE LA PERSOANELE ÎN VÎRSTĂ

(FARMACOLOGIE CLINICĂ GERIATRICĂ)
• MEDICAMENTELE ȘI GRAVIDITATEA
• Cele mai multe medicamente au liposolubilitate crescută și
GM scăzută (sub 1000 daltoni);
• Aceste caracteristici le fac să traverseze ușor placenta și
implicit să acționeze asupra embrionului/fătului;
• Medicamentele care se ionizează sau disociază la pH-ul
fiziologic precum și cele polare (hidrosolubile) traversează
puțin sau deloc prin placentă (difuzie simplă)
• Farmacocinetica în timpul sarcinii nu este foarte bine
definită/studiată;
• Metabolizarea hepatică a gravidei este încetinită;
• Placenta posedă și ea o serie de sisteme enzimatice,
îndeosebi spre sfîrșitul sarcinii;
• Medicamentele administrate gravidei pot interfera cu
dezvoltarea intrauterină a produsului de concepție;
• Administrarea medicamentelor la gravide va fi făcută cu
foarte mult discernămînt;
• Unele stări patologice ale gravidei impun administrarea de
medicamente, astfel:
• - anemia severă
• - diabetul zaharat
• - HTA
• - epilepsia
• - infecții
• - afecțiuni tromboembolice
• O serie de M pot produce efecte toxice asupra
embrionului/fătului sau nou-născutului;
• Consecința acestor efecte toxice (acțiuni dismorfogene) este
apariția malformațiilor congenitale;
• Malformațiile anatomice majore sunt urmarea acțiunii
teratogene a medicamentelor;
• Efectul teratogen este în strînsă legătură cu concentrația
crescută de medicament la nivelul embrionului;
• Malformațiile congenitale, efectul dismorfogen sau teratogen
sunt mai pregnante în perioada embrionară – primele 2-3 luni
de sarcină;
• Fătul este mai puțin sensibil decît embrionul;
• Medicamentele cu risc dismorfogen – vezi tabel;
Categoria A
• Normală, studiile controlate asupra femeilor gravide nu au arătat un risc crescut de tulburări/malformații
la făt. Medicamentul poate fi administrat la gravide.
Categoria B
• Studiile pe animale nu au demonstrat efecte dăunătoare asupra embrionului/fetus; nu există totuși studii
foarte bine controlate la femeia gravidă. Sau studiile pe animale au arătat un anumit efect advers dar care
în studiile controlate la femeia gravidă nu a fost demonstrat (nu există un risc pentru fetus). Medicamentul
poate fi administrat la gravide.
Categoria C
• Studiile pe animale au decelat un efect advers însă nu există studii controlate la femeile gravide. Sau nu
există studii asupra animalelor și nici studii controlate asupra femeilor gravide. Medicamentul poate fi
administrat numai cu precauții la gravide.
Categoria D
• Studiile corecte, bine documentate și controlate sau studiile observaționale asupra femeilor gravide au
demonstrat un risc pentru fetus. Cu toate acestea, beneficiul terapeutic ar putea depăși riscul potențial.
Medicamentul ar trebui evitat la gravide.
Categoria X
• Studiile corecte, bine documentate și controlate sau cele observaționale la animale sau femeia gravidă au
demonstrat existența tulburărilor/malformațiilor fetale. Folosirea acestor medicamente este
contraindicată la femeia gravidă sau care ar urma să devină gravidă. Medicamentul este contraindicat
(absolut interzis) la gravide.
•
 Medicamente indicate în afecțiuni c-v și sarcina

Medicament Indicație Categoria Efecte adverse potențiale

FDA asupra mamei sau fătului
Adenozina TPSV C Informații insuficiente
Amiodarona Tahiaritmii SV și V C Hiper/hipotiroidism, întârzierea
creșterii intrauterine (ÎCIU),
gușă congenitală
IECA/BRAG HTA D/X Contraindicate, ÎCIU,
aligohidroamnios, insuficiență
renal, moarte fetală
Aspirina Cardiopatie isch. C/D ÎCIU, sângerări ale mamei și nn
Beta-blocante Sritmii, HTA, IMA, C/D Bradicadie fetală, hipoglicemie,
CMHO, SM, ÎCIU
Hipertitoidism,
sindrom Marfan
Blocante de calciu HTA C HipoTA maternală
cu tulburări fetale
Digoxin Aritmii, ICC C Nu sunt dovezi de
RAM, considerat
sigur
Diuretice HTA C Hipovolemie și
scăderea fluxului
sanguin utero-
placentar
Flecainida Aritmii C Informații
insuficiente
Lidocaina Aritmii C Deprimarea SNC la
nn
Nitrați HTA C HipoTA maternală
cu tulburări fetale
Procainamida Aritmii C Nu s-au raportat RAM
Propafenona Aritmii C Informații insuficiente
Chinidina Aritmii C Trombocitopenie fetală, efect
ocitocic
Nitroprusiatul de Na HTA, DAo C Intoxicație fetală cu tiocianat
Sotalol Aritmii B Bradicardie fetală, ÎCIU,
informații limitate
• II.MEDICAMENTELE LA COPII
• Medicamentele se comportă diferit la copii față de adult;
• Diferențele sunt legate de metabolizare, greutate, suprafață
corporală;
• Unele medicamente pot interfera cu procesul de creștere și
dezvoltare a copiilor;
• Studiul medicamentelor la copii se face foarte greu –
comportă anumite dificultăți legate de etica cercetării
medicamentelor pe copii/minori, consimțămîntul
părinților/reprezentanților legali etc;
• La nou-născut există o insuficientă dezvoltare a barierelor
fiziologice – absorbția prin piele și mucoase este crescută;
• Suprafața de absorbție gastro-intestinală este mai mare,
raportat la greutate/suprafață corporală la nou-născut;
• În primele 10 zile de viață pH-ul gastric este unul aproape
neutru;
• Reacția acidă normală apare pe la 2 ani;
• Datorită unei aclorhidrii relative crește Bd unor medicamente
precum fenobarbitalul și fenitoina pe cale orală;
• Unele medicamente se absorb mult mai bine pe cale
intrarectală la copii (Bd este apropiată de cea iv); de exemplu
diazepamul și aminofilina;
• Procesele de distribuție tisulară sunt diferite la nou-născut și
îndeosebi la prematuri;
• Aceasta se datorează apei totale și volumului extracelular mai
crescute la nou-născut;
• Țesutul adipos insuficient dezvoltat va conduce la o scăderea
a procesului de redistribuire a anestezicelor generale –
consecința va fi efectul prelungit al AG iv barbiturice;
• Proceslee de metabolizare enzimatică hepatică sunt
insuficient dezvoltate;
• Reacțiile de glucuronoconjugare sunt deficitare la nou-născut;
• Procesele de excreție renală sunt de asemenea deficitare la
nou-născut;
• Dozele vor fi calculate foarte precis la aceste categorii de
vîrstă;
• De exemplu: digoxina, aminoglicozide;
• Copiii pot prezenta și o reactivitate diferențiată la
medicamente;
• De exemplu: nou-născuții au o sensibilitate crescută la
curarizante antidepolarizante (tubocurarina);
• La copii se notează deseori efecte paradoxale asupra SNC;
• De exemplu: AG iv barbiturice pot produce la circa 30 % din
copiii mici fenomene de excitație și tulburări de
comportament;
• Stările patologice ale copilului pot influența reactivitatea la
medicamente a copiilor;
• Deshidratarea și acidoza cresc toxicitatea unor medicamente
(aspirina și salicilații);
• Trebuie folosite forme farmaceutice potrivite vîrstei copiilor;
• III.MEDICAMENTELE ȘI ALĂPTAREA SUGARULUI
• Sunt o serie de medicamente care trec prin laptele matern și
pot avea consecințe asupra sugarului – vezi tabel;
• IV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE VÎRSTNICE
• Bolnavii în vîrstă consumă multe medicamente;
• Riscul de apariție a efectelor adverse este mare;
• Procesele de metabolizare/epurare și excreție sunt încetinite
la vîrstnici;
• Bolile cronice precum insuficiența cardiacă, HTA, afecțiunile
cronice renale și retenția de urină influențează procesele de
excreție renală a medicamentelor;
• Dozele vor fi reduse în cazul medicamentelor care se excretă
pe cale renală: aminoglicozide, digoxină, litiu etc;
• Metabolizarea scăzută la bătrîni conduce la creșterea Bd
• unor medicamente, astfel: propranolol, labetalol,
antidepresive triciclice, tranchilizante;
• Sunt afectate în general reacțiile fazei I (oxidare, reducere,
hidroliză) și mai puțin cele ale fazei a II-a
(glucuronoconjugare);
• Astfel se explică creșteri ale T1/2 pentru diazepam,
clordiazepoxid, medazepam și clorazepatul dipotasic (se
metabolizează prin oxidare), dar nu și pentru lorazepam,
oxazepam și temazepam (sunt inactivate prin
glucuronoconjugare);
• Ultimele medicamente sunt suportate mai bine de bătrîni;