FARMACOLOGIE CURS 1 FARMACODINAMIA - este o parte a farmacologiei ce studiaz aciunea i mecanismul de aciune al medicamentelor la nivel molecular.

E E
m ax

m ax

/2

D E50

Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct propor ional cu doza .E !c"ul !#"! cu a"$" mai ma%! cu c$" can"i"a"!a d! m!dicam!n" !#"! mai ma%!.D! a#!m!n!a &! !c"ul m!dicam!n"ului !#"! n strns legtur cu compoziia lui chimic.

E ( E E

m ax m ax

/2

D E50

lo ' D

Exist o doz ce produce umtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace !" # $E !" % .

und! D !#"! doza unui m!dicam!n" admini#"%a" & ia% E !#"! efectul o&inut prin administrarea dozei $ . 'ceast formul permite calcularea efectului n funcie de doz . (n chimie ) formula reprezint * +egea aciunii maselor n sistemele enzimatice *) care

permite calcularea numrului de cupluri dintre , tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta . )n a%macolo'i!& m!dicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . 'ceste molecule poart numele de receptori farmacologici * mol!cul! %!c!+"oa%! , . *Un m!dicam!n", A - R *%!c!+"o%ul #+!ci ic, AR . ! !c" a%macolo'ic . /i"!za d! o%ma%! a cu+lu%ilor este de dat de constanta -.) iar viteza de desfacere de -, . 01 / 02 1 con#"an"a d! l!'a%! & ia% 02 / 01 1 con#"an"a d! di#oci!%! . $ac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici ) i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul . /umrul de receptori farmacologici dintr-un sistem &iologic este finit . 'finitatea receptorilor este diferit 0 dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu medicamentul respectiv ) n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament) medicamentul tre&uie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii . Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal # care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza % . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . 2an"a cu%3!i d! di#"%i&uie a receptorilor este n legtura cu panta cur&ei 1auss . 2ie , medicamentele ' i '. . $in desen se o&serv urmtoarele 0 - Emin' 3 Emin'. # ' i '. acioneaz pe receptori cu aceeai sensi&ilitate %. - '. are acelai efect cu ' . 4 EmaxA11 Emax' # ' i '. acioneaz pe aceeai populaie de receptori % . 4 c!l! 2 cu%3! Gau## #un" +a%al!l! . - este nevoie de doze mai mari de '. pentru a o&ine acelai efect ca ' # 4deci afinitatea '. este mai mic dect afinitatea '% . Ca+aci"a"!a m!dicam!n"ului de a se fixa specific de anumii receptori ) poart numele de afinitate .5entru ca medicamentul s se lege de anumii receptori tre&uie s ai& afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic ) cu att tre&uie s mrim doza medicamentului. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a o&ine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint umtate din Emax # 5 3 Emax 6 , % . 7ntensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . $ac 5 este crescut nu nseamn c o&inem efecte mai intense . 5 ne permite s sta&ilim domeniul dozelor clinice . Ex!m+lu 5 ! !c"ul a 25 m' 6id%oco%"izon !#"! !c7i8al!n" cu ! !c"ul a 5 m' 2%!dni#on

5entru a evalua un medicament tre&uie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune . 2ie , medicamente ' i 8 . 5resupunem c ' produce efect i c 8 nu produce efect orict am crete doza . $ac dup administrarea 8 ) administrm din nou ' ) o&inem un efect sumat '98 # 8 a deplasat cur&a lui ' la dreapta : n prezena lui 8 sunt necesare doze mai mari de ' pentru a o&ine acelai efect % . $eci 8 scade potena lui ' ;8 se fixeaz i el pe receptori ) dar nu are efect farmacologic . 5entru ca un medicament s produc efect nu este suficient s ai& afinitate ; el tre&uie s i activeze receptorul respectiv . 'ctivarea receptorului se numete activitate intrinsec . $eci ' are afinitate i activitate intrinsec ) iar 8 are afinitate dar nu i activitate intrinsec . ;edicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste * 3locan"! , . 'ntagonistul are de o&icei caracter competitiv ) cele , categorii de su&stane ) intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor .$ac mrim doza suficient ) agonistul deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor # fixare de tip competitiv % . 'ctivitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet receptorii # agoniti deplini % ) i medicamente care activeaz parial # agoniti pariali % . Efectul maxim o&inut cu un agonist parial este mai mic dect cel o&inut cu un agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic . $ac asociem un agonist deplin cu unul parial )efectul o&inut depinde de dozele administrate 0 dac administrm doze capa&ile s ocupe un procent mic de receptori efectul o&inut este de sumaie ) fiind mai mare dect efectele o&inute prin administrare separat . (n acest caz ) agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin . $ac administrm doze crescute ) este ocupat toat populaia de receptori ) iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin # efect care s-ar fi o&inut prin administrarea separat a agonistului deplin % . (n acest caz ) agonistul parial s-a comportat ca un antagonist .
RECEPTORII FARMACOLOGICI

<unt macromolecule proteice capa&ile s lege specific su&stane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte &iologice . 'u dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . 'ceast zon poart numele de situs receptor . 5otrivirea este perfect ) existnd stereospecificitate # astfel) izomerii levogiri se leag de receptori ) iar cei dextro ) nu % .

2ormarea complexului medicament receptor se realizeaz prin sta&ilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt la&ile # legturi ionice ) =an der >alls ) puni de hidrogen % . +egturile sunt reversi&ile ) medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . ;ai rar se formeaz legturi covalente # sta&ile i puternice % care determin un efect prelungit ) deseori toxic . Exist ? grupe de receptori 0 Canalele ionice - sunt structuri transmem&ranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic . <unt formate din ?-! su&uniti care delimiteaz porul . 2iecare su&unitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de @ ori mem&rana . Canalele ionice prezint selectivitate 0 canale de /a ) - ) Cl )Ca . Anele dintre su&uniti prezint la polul extracelular situsuri de l!'a%! +!n"%u anumi"! m!dicam!n"! . $e exemplu 0 canalul de /a are ! su&uniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului 0 unele medicamente deschid canalul ionic ) altele l nchid . 2ixarea acetilcolinei deschide canalele de /a ; are loc un influx transmem&ranar de /a datorit gradientului de concentraie ) /a ptrunde n celul depolariznd mem&rana ) producnd excitarea celulei . )n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru 1'8' 4 se produce deschiderea canalului4 hiperpolarizarea mem&ranei celulare cu efecte inhi&itorii pe celul . ;edicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor . Receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de B ori mem&rana celular . (ntre segmentele transmem&ranare C i ? se gsete situsul receptor pentru medicament . +a nivelul celei de-a C-a anse intracelulare ) ntre segmentele transmem&ranare ! i @ )se leag proteina 1 . 5roteina 1 este alctuit din C su&uniti D ) E ) . Cnd medicamentul se fixeaz pe situs )se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare )modificare care se transmite proteinei 1 . 'ceasta devine capa&il s fixeze 1F5 . $up fixarea 1F5 ) poriunea D se desprinde de E i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . 'cest efect se menine ct timp 1F5 este fixat de su&unitatea D . D are proprieti hidrolitice : prin hidrolizarea 1F5-ului fixat dispare calitatea lui D de a influena enzimele celulare ) iar D se recupleaz cu E i . Si#"!mul +%o"!in!lo% G !#"! un #i#"!m d! am+li ica%! 5 ixa%!a m!dicam!n"ului d! %!c!+"o% #! %!alizeaz timp de cteva milisecunde ) n timp ce proteina 1 rmne activ aproximativ ." sec. 5roteina 1 este cuplat stimulator sau inhi&itor cu o anumit enzim mem&ranar care pune n aciune mesagerii secunzi .

Exist mai multe tipuri de proteine 1 0 Proteine Gs 4 stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform 'F5 n ';5c # adenilatciclaza crete cantitatea de ';5c intracelular % . ';5c este un mesager secund ce activeaz proteinGinaze cu di8!%#! ! !c"! m!"a3olic! 9 d! !x!m+lu & :n ica" ac 'licogenoliz ) iar n adipocit ) lipoliz . Proteine Gi 4 inhib adenilatciclaza) care determin scderea ';5c )avnd efecte inverse . Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C ca%! +%oduc! 7id%oliza uno% li+id! m!m3%ana%! cu !li3!%a%! d! inozitol trifosfat ITP ! i "iacilglicerol #AG !. 7F5 - este hidrosolu&il ) difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eli&erarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinGinaze. $'1 - activeaz proteinGinaza C . Ca"!colamin!l! & ac!"ilcolina ) serotonina ) opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi ) prin activarea anumitor receptori specifici . 'ctivarea receptorilor cuplai cu proteine 1 necesit mai multe etape: latena de aciune este mai mare # sec. sau minu"! , . Receptori enzimatici - sunt enzime transmem&ranare care prezint la polul extracelular situsul receptor ) iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-zis. 2ixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice . Ex!m+lu 0 receptorul pentru insulin este un monomer transmem&ranar ; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice . Receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solu&ile n citoplasma celulei ; cuprind , su&uniti cuplate 0 una efectoare # <E % ) i una inhi&itoare # <7 % . <E prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag ) su&unitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism . Ex!m+lu 5 8i"amina D & 7o%monii "i%oidi!ni & #"!%oidi!ni . 'cest tip de receptori au o laten foarte mare # C"min. - ,? ore % ) iar durata efectelor produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Aneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism . Heceptorii farmacologici corespund unor su&stane endogene # de exemplu morfina are ca su&stane endogene E-endorfine i enGefaline , . 'ceste su&stane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Anele su&stane sunt neurotransmitori # adrenalin ) acetilcolin % ) altele sunt hormoni ) iar altele au rol n reglarea tisular # heparina ) histamin ) serotonin etc. % . <u&stanele endogene sunt agoniste : se fixeaz la receptor i l activeaz . $e regul ) receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu 0 receptori adrenergici ) colinergici) histaminergici. 'gonitii pot fi folosii ca medicamente ) avnd acelai efect. ;edicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul ) cu att

medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. $ac exist anumii receptori numai n anumite organe) medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe. <u&stanele endogene au un anumit tonus : ele se gsesc ntr-o anumit concentraie ) iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist)contrar # de exemplu simpaticul i parasimpaticul %. 8locantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului . ;edicamentele) influennd mecanismele de reglare ) afecteaz ntreg organismul . Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale sta&ilite ntre organe ; de exemplu 0 #igo$inul crete frecvena cardiac : crete de&itul cardiac : crete fluxul sanguin renal : crete filtrarea glomerular : crete diureza. Efectul depinde de starea fiziologic a organismului 0 0; Cnd exist un tonus crescut al su&stanelor endogene ) medicamentele agoniste au efect sla& # pentru c su&stanele endogene) fiind n concentraie mare) ocup un numr mare de %!c!+"o%i ,& ia% 3locan"!l! au ! !c" +u"!%nic. 1; Cnd tonusul su&stanelor endogene este sczut : invers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate 0 &olnavii sunt mai sensi&ili la medicamente . E !c"ul d!+ind! d! admini#"%a%!a m!dicam!n"!lo% pe perioade lungi de timp # de exemplu) administrarea ndelungat a ;orfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai % . Fratamentul ndelungat cu anumite su&stane determin scderea progresiv a eficacitii. 'cest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt) se dezvolt o stare de toleran acut )numit ta%ifila$ie . 7nvers) privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensi&ilizarea celulelor pentru medicamente . Din +unc" de vedere farmacodinamic ) acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori 0 cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat ) scade numrul de receptori ) iar cnd nu se administreaz deloc ) crete numrul de receptori # "o&n i up regulation , . /u toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente de acest gen . Exemple0 su&stane antiacide ) manitol .