VACCINAREA BCG

Retrospectiv Tulpina original de Mycobacterium bovis a fost izolat n 1901 de ctre Nocard din laptele vacilor cu mastit tuberculoas i donat Institutului Pasteur din Lille, Frana. Iniial, vaccinul s-a numit Bilios al lui Calmette i Gurin datorit faptului c cei doi au utilizat mediu de cultur cu bil de bou pentru a diminua virulena bacilului bovin care s-a obinut dup 231 pasaje sau subculturi ntre 1908 i 1919 la Institutul Pasteur, Lille, Frana. Eficacitatea vaccinului BCG a fost muli ani dezbtut, cu toate c pe parcursul anilor au fost administrate peste 3 bilioane de doze. Opinia predominant bazat pe date epidemiologice i rezultate provenind de la autopsii, este aceea c BCG nu previne instalarea infeciei la subiecii expui.Totui, testrile legate de determinarea infeciei TB (Quantiferon TB Gold Test-IT) au schimbat aceast opinie, sugernd c BCG cnd nu poate preveni infecia n unele cazuri o poate preveni n altele. Vaccinul BCG se administreaz anual unui numr de peste 100 de milioane de copii. O doz unic de BCG ofer o protecie util mpotriva infeciilor sistemice micobacteriene, cum sunt meningita tuberculoas, tuberculoza miliar i lepra. n acord cu Organizaia Mondial a Sntii, un numr de 161 state aveau n anul 2002 vaccinarea BCG inclus n programele lor de vaccinare, astfel c acoperirea global cu vaccin BCG a copiilor sub 1 an era 81%. OMS recomand n legtur cu imunizarea BCG : administrarea ct mai devreme dup natere, la toi copiii din teritoriile unde tuberculoza este intens endemic ; imunizarea s aib loc o singur dat, neexistnd dovezi n sprijinul unui beneficiu al rapelului. Un important studiu european aparinnd lui A.Lotte i col.(1984), gsete un risc al adenitelor de 0,387 pentru 100.000 de copii vaccinai de vrst pn la 1 an i de 0,25 pentru 100.000 vaccinai de vrste ntre 1-20 ani. La apariia adenitelor regionale au contribuit urmatorii factori : tipul de tulpin a vaccinului numrul total de bacili viabili i neviabili din vaccinul preparat i doza de vaccin BCG primit. Evenimentele adverse severe constituind consecina vaccinului BCG sunt rare, survenind la civa ani dup administrarea vaccinului i fiind tipic legate de schimbri n tulpina vaccinului BCG (n Cehoslovacia cnd s-a trecut dela tulpina Praga la cea din Rusia a vaccinului BCG sau n Finlanda i Suedia, n anii 70, atunci cnd au schimbat tulpina Gothenburg produs n Danemarca). Recomandrile OMS (1986) legate de reducerea dozei de vaccin pentru nou-nscui la 0,025 ml, au urmrit diminuarea numrului de reacii adverse.

n Romnia, vaccinarea BCG se efectueaz cu tulpina IC-65, derivat, ca toate cele aflate n uz, din cea original Calmette-Gurin, produs de Institutul Cantacuzino din Bucureti, echivalent tulpinii Chopenhga 1331 i aprobat de OMS. n tara noastra vaccinarea BCG vizeaz obligatoriu doar nou-nscuii, la vrsta de 4-7 zile, dac nu exist contraindicaii, odat cu externarea din maternitate i fr testare tuberculinic prealabil (conform PNCT). Vaccinul este livrat n dou fiole separate: o fiol vidat, care conine pulberea vaccinal liofilizat n cantitate de 2mg; o alt fiol, care conine mediul lichid special Souton n soluie protectoare de glutamat de sodiu 1,5% pentru realizarea suspensiei vaccinale. Vaccinul reconstituit, are o concentraie de 1mg pentru un mililitru de vaccin BCG. Produsul are o concentraie de aproximativ 4-5 milioane de germeni vii i conine 20 doze vaccinale cu cte 0,1 mg mas bacterian pentru o doz. Administrarea se face strict intradermic. Probleme actuale privind utilizaraea vaccinului BCG: OMS recomand sistarea vaccinrii de mas atunci cnd: incidena meningitei tuberculoase la copiii sub 5 ani devine inferioar la 1 caz la zece milioane; rata anual a cazurilor pozitive este sub 5%. OMS nu recomand screening prealabil vaccinrii BCG n primul an de via (test tuberculinic), cu excepia cazurilor n care se suspecteaz o infecie HIV. n Rwanda, numai 37% din copiii infectai HIV au dezvoltat un rspuns la testul tuberculinic (diametru 6mm) dup vaccinarea BCG, n comparaie cu 57% n cazul copiilor neinfectai HIV nscui de femei infectate HIV i 70% al copiilor neinfectai HIV nscui de femei neinfectate HIV. Este clar sinergia dintre M.tuberculosis i HIV, i faptul c o tuberculoz activ crete imunodeficiena i mortalitatea HIV (Toossi, 2001). Apariia endemiei HIV i a asocierii tot mai frecvente a HIV-TB, a determinat chiar ri dezvoltate s revin la vaccinarea BCG i aceasta deoarece pacientul infectat HIV care anterior a fost infectat cu M.tuberculosis dezvolt tuberculoza boal n proporie de 510% pe an, comparativ cu un risc de 5-10% pe parcursul vieii la pacienii imunocompeteni. Copiii nscui din mame HIV pozitive, deja infectai, necesit vaccinare BCG imediat dup natere deoarece: - confer protecie ncruciat fa de mycobacteriile atipice, generatoare de mbolnviri i decese la infectaii HIV ; - nu determin apariia de efecte secundare. In situatia in care copii nevaccinati la nastere sunt ulterior diagnosticati cu infectie HIV, nu se mai vaccineaza ( Management of Tuberculosis/ A Guide to the Essentials of Good Practice- IUATLD 2010).

Cele peste 28 de cazuri de diseminare BCG care au fost raportate la copii i aduli infectai HIV au fost explicate prin aceea c, de fapt, n cazurile respective, era vorba de boal clinic SIDA sau faze avansate de imunosupresie (OBrien KL i col.,1995; Talbot E. i col.,1997). Apare dup mai multe luni i pn la cativa ani dup vaccinare. Estimarea eficacitatii vaccinarii BCG: Implicarea prezenei sau absenei cicatricei post-vaccinale n protecia mpotriva bolii trebuie nc determinat, dei un studiu amplu nu a evideniat o relaie ntre mrimea cicatricei i protecia mpotriva tuberculozei sau a leprei (Sterne JAC et al, Tuberc. Lung. Dis., 1996). Revaccinarea cu BCG nu este recomandat, nefiind o eviden c aceasta ar conferi o protecie suplimentar. Pentru c nu exist o corelaie ntre reactivitatea testului tuberculinic i protecie, acesta nu este recomandat ca metod de evaluare a imunogenitii. Trecerea n revist a 10 trialuri controlate (randomizate) a concluzionat c eficacitatea BCG probabil descrete cu 5-14% pe an i, astfel, nu ar mai putea asigura protecie dup 10 ani de la vaccinare (Sterne JAC, Tuberc. Lung. Dis.,1998). Diferite alte studii efectuate n diverse pri ale lumii au artat,de asemenea, c protecia furnizat de BCG descrete peste timp iar eficacitatea BCG-ului la adolesceni i populaia adult este raportat a fi extrem de variabil pentru diferite regiuni geografice (Anderson,2005). Se consider c eficacitatea vaccinului BCG este diminuat pentru locuitorii regiunilor tropicale sau ai celor din zonele rurale, care au un contact mai crescut cu micobacteriile din mediu. Aceste microorganisme pot avea efecte imunologice heterologe (nespecifice), ce ofer un oarecare grad de protecie mpotriva tuberculozei, reducnd ns pe de alt parte eficacitatea BCG (cercetrile din Chingleput-India i cele din sudul Statelor Unite). Variabilitatea genetic a subiecilor vaccinai, natura micobacteriilor endemice n diverse pri ale lumii, utilizarea unor tulpini diferite de BCG pentru imunizare, precum i utilizarea unor doze diferite i a unor programe diferite de vaccinare, pot toate contribui la aceast variabilitate. Pe de alt parte studii mai recente, cu un lung termen de urmrire al Indienilor Americani, a demonstrat c o singur doz la copii menine imunizarea timp de 50-60 ani dup vaccinare (Aronson, 2004). ri cu incidena sczut i cu risc de infecie anual sub 1%, nu recomand vaccinarea BCG de rutin la natere (SUA, unele ri vest europene precum Norvegia sau Marea Britanie). n rile industrializate, se ofer vaccinarea BCG a nou-nscuilor provenind din prini imigrani din ri cu incidena ridicat, precum i testarea tuberculinic i imunizarea copiiilor de imigrani. Unele state, care au identificat populaii cu risc ridicat de a face TB, au ales frecvent de a oferi BCG numai la aceste grupuri de populaie. Categoriile de persoane considerate a avea risc nalt de a face TB sunt: lucrtorii din domeniul ngrijirilor de sntate, n particular cei expui la M.tuberculosis cu diverse chimiorezistene; copiii imigranilor din rile cu inciden nalt; indivizii infectai HIV;

copiii nscui din mame infectate. Alte state practic imunizarea cu BCG la adolesceni, atunci cnd s-a considerat c acetia intr n perioada mai ridicat de risc a vieii lor. Lucrtorii din domeniul ngrijirilor de sntate, din tarile in care s-a renuntat la vaccinarea BCG si se inregistreaza o crestere a incidentei infectiei cu bacili chimiorezisteni, necesita o atenie speciala. Un model cost-beneficiu urmrind utilitatea BCG n cadrul ngrijirilor de sntate din SUA a concluzionat c dei eficacitatea vaccinului este de numai 13%, ar merita interes. Astfel de argumente au ncurajat politica de a utiliza BCG n mod selectiv printre profesionitii ngrijirilor de sntate (politic abandonat n 1988). O campanie controlat, efectuat n Algeria n intervalul 1935-1947, a vizat 41302 copii nscui n aceast ar care au primit la natere BCG oral, ulterior acetia fiind alocai, alternativ, fie pentru neadministrarea niciunei alte doze, fie pentru rapel la mplinirea vrstelor de 1,3 i 7 ani. Revaccinarea a redus cu 27% mortalitatea total la categoria 1-11 ani (Sergent i col., a 3-a not, comunicat n 1960). Un trial randomizat efectuat n Guinea-Bissau a avut ca obiectiv studiul efectelor revaccinrii de timpuriu cu BCG la copii i mortalitatea (Roth AE i col.,BMJ, 2010). Tuturor subiecilor li s-a administrat BCG n perioada neonatal. Copii au fost randomizai pentru a nu primi niciun vaccin sau pentru a li se injecta o a doua doz de BCG la vrsta de 19 luni, la o lun dup ce ar trebui s primeasc o doz booster de DTP. Nu a fost observat nicio diferen semnificativ ntre valorile mortalitii nregistrate ntre cele dou grupuri (Roth AE i col., BMJ, 2010). Un trial randomizat efectuat n Malawi pe 121.020 persoane (comunicat n 1996), a relevant c, fa de o singur vaccinare BCG, rapelul a crescut cu aproximativ 50% protecia mpotriva leprei, fr a avea niciun efect similar asupra tuberculozei pulmonare (Karonga Prevention Trial Group). Mycobacterium bovis atenuat (BCG) are efecte heterologe potente asupra rspunsului imun la multe alte microorganisme n afar de M.tuberculosis. Rapidul declin al leprei observat n multe ri din Africa, coincide cu introducerea pe scar larg a BCG. Un numr de trialuri controlate i aproximativ 10 studii observaionale au artat o oarecare protecie BCG mpotriva leprei cu o variaie dela 20 la 80%. Compararea ntre protecia oferit de BCG mpotriva TB i a leprei n aceeai populaie, sugereaz c protecia este mai mare mpotriva leprei. Este, de asemeni, evident dezvoltarea proteciei mpotriva infeciei cu M.ulcerans i a bolilor ganglionare atribuite unor variate mycobacterii din mediul nconjurtor, n particular M.avium intracellulare. n prezent, fapt documentat, exist interaciuni heterologe att ntre vaccinurile BCG, DTP i rujeolic, ct i ntre acestea i agenii patogeni ce produc pneumonia fatal la copiii din rile n curs de dezvoltare, ordinea n care se administreaz vaccinurile fiind important.

Exist cercetri care sugereaz c n timp ce BCG diminu mortalitatea provocat de alte boli dect tuberculoza, vaccinul diftero- tetano-pertusis (DTP) o poate crete, n anumite circumstane, prin alte infecii dect cele trei pentru care a fost conceput. Prezent i perspective De mai muli ani a crescut preocuparea pentru prepararea unui vaccin TB superior. Cel mai nalt nivel al angajamentului politic ca i suportul ageniilor de fonduri publice i al fundaiilor particulare, au creat climatul instituional i economic favorabil pentru realizarea acestui obiectiv n mai multe ri. Schimbrile majore presupun: dezvoltarea evaluarea producia unui vaccin care va oferi protecie mpotriva bolii pulmonare la adult, va putea fi folosit n rndul populaiilor n care BCG a fost larg utilizat, va putea fi utilizat acolo unde exist o nalt prevalen a sensibilitii tuberculinice non-specifice i va putea fi folosit acolo unde o nalt proporie a adulilor a venit deja n contact cu bacilul tuberculos. Obiectivul urmrete, printre altele, realizri de infrastructuri genetice nepatogene , capabile de stimulare imunologic. Vaccinurile ADN sunt alctuite din plasmide ADN care conin gene ce codific sinteza unui anumit imunogen. Injectarea de ADN plasmidic, codificand un simplu antigen bacterian, a putut sa induca raspuns celular si umoral la soareci si imunitate la o confruntare postvaccinala cu M. Tuberculosis. Utilizarea vaccinurilor genetice este ns condiionat de obinerea siguranei de a nu deveni oncogenetice i de a nu declana boli autoimune. O incercare in acest sens o constituie vaccinurile micobacteriene auxotrofice (obtinerea de mutanti prin tehnici de genetica moleculara deletie sau disruptie si care sunt incapabili sa mai creasca, lipsindule enzime esentiale- auxotofi; Au risc redus de diseminare, dar persista destul pentru a obtine imunitate specifica impotriva M. tuberculosis). Studii imunologice sunt interesate s compare rspunsul imun la BCG cnd este administrat la natere sau la vrst de 2 sau 4 luni . Acest subiect necesit a fi revzut n contextul continurii cercetrilor asupra rspunsului imun celular, timpuriu dup natere sau n copilrie. Schimbarea vaccinului TB nregistreaz progrese rapide; dozele antigenilor candidai sunt curent trecute prin diferite faze ale cercetrilor preclinice, iar prima faz a trialurilor clinice a nceput s capete contur. Rolul activ al OMS, prin Departamentul propriu al Vaccinurilor este foarte important, fiind legat de identificarea markerilor imuni ai proteciei, desemnarea fazei a III-a trialurilor, stabilirea locurilor potrivite unde studiile pot fi performante. Vaccinurile BCG au fost clasificate n dou grupe mari: BCG Tokio, Moreau, Rusia i Suedia ce secret mari cantiti din gena MPB70, au dou copii ale secvenei inseriei IS 6110 i conin methoxymycolate i gene MPB64;

BCG Pasteur, Copenhaga, Glaxo i Tice secret puin MPB70,au o singur copie a secvenei inseriei IS6110 i nu conin methoxymycolate i gene MPB64. Analiza genomic comparativ a relevat existena multor regiuni specifice n M.tuberculosis care au fost ndeprtate din BCG cu pierderea a mai mult de 100 gene (Behr,1997). Comparaiile genomice au fcut posibil determinarea ordinii evenimentelor genetice, incluznd ndeprtri, duplicri i schimbri n numrul copiilor IS 6110 care s-au produs ntre prima sa folosire n 1921 i 1966. Aceste rearanjamente genomice complexe din tulpinile BCG au condus la diferene fenotipice i imunologice i pot contribui la variabilitatea eficacitatii vaccinului. Studii privind epidemiologia molecular a TB arat c reinfectarea cu cu noi tulpini de TB este mai frecvent dect s-a crezut nainte (Caminero, 2001). Pentru aceasta vaccinurile necesit s fie mai eficace dect nsi infecia cu M.tuberculosis (Van Rie,1999). n linii mari, dou abordri au fost folosite pentru a mbunti vaccinul TB: subuniti vaccinale care pot elibera antigeni mycobacterieni imunodominani. Att proteina ct i ADN-ul vaccinurilor induc protecie parial mpotriva infeciei TB experimentale la oareci, dar eficacitatea lor nu a fost n general mai bun dect cea a BCG (Huygen,1996); noile preparate antigen, incluznd antigeni multipli sau epitopi, n curs de investigare, s-ar putea s permit o protecie mai bun la oameni. vaccinurile vii. Acestea pot fi tulpini BCG care au fost manipulate genetic pentru a exprima antigeni imunodominani sau tulpini atenuate de M.tuberculosis produse de mutageneza aleatorie i dispariia intit a genelor virulente (Britton,2003). Modelul animal folosit cel mai adesea pentru experimentele preclinice ale vaccinului este oarecele urmat de cobai. Ambele modele au demonstrat c imunitatea fa de infecie se bazeaz n mod esenial pe stimulul unui rspuns de tip Th1, adic n stimularea limfocitelor T CD4+ capabile s produc INF- i s activeze macrofagele infectate (Orme, 2001; Aguilar, 2006). Necesitatea de a evalua protecia oricrui nou vaccin ntr-un model experimental care este fiziologic mai apropiat de oameni,nainte de a realiza trialuri clinice umane, a dus la dezvoltarea modelului primatelor (Langermans, 2001; Langermans, 2005). M.vaccae, mycobacterie lipsit de potenial patogen, a fost utilizat n testri clinice ca agent imunoterapeutic antituberculos adjuvant (cazurile multirezistente, infectai HIV). Vaccinurile candidate cu subuniti Subunitile vaccinale au fost obinute prin folosirea antigenilor TB imunodominani, cum este ESAT-6, care confer un oarecare grad de protecie mpotriva M.tuberculosis la oareci (Olsen, 2004) i mai recent la primatele neumane (Langermans, 2005). O fuziune a proteinei bazate pe ESAT-6 i a antigenului 85B administrat la oareci mpreun cu un adjuvant puternic a indus un rspuns pronunat dependent de doz (memorie imunologic, stabil la 30 de sptmni dup vaccinare). Ali antigeni selectai, au fost utilizai pentru dezvoltarea altor subuniti vaccinale.

Un exemplu l constitue Mtb72F, care codeaz o poliprotein de 72-kDa. Imunizarea oarecilor cu proteina Mtb72F, formulat n adjuvantul ASO1B, a generat un rspuns imun robust, obinndu-se INF- semnificativ, rspunsuri anticorp pentru toate trei componentele vaccinului poliproteinic i un rspuns puternic i direct CD8+, rezultnd protecie fa de aerosolizarea cu o tulpin virulent a M.tuberculosis). Mtb72F n preparatul ASO2A este n mod curent n faza I a trialurilor clinice, fcndu-l primul vaccin TB recombinant pentru a fi testat pe oameni (Irwin, 2005). ntruct vaccinurile acelulare nu au demonstrat niciodat conferirea unei protecii mai bune dect BCG n testarea preclinic, ele au fost propuse s fie folosite pentru sprijinirea BCG. Vaccinuri cu subuniti pentru amplificarea BCG Strategiile heterologe privind cea mai bun imunizare de sprijin pot evoca rspunsurile puternice ale celulelor T i pot fi valoroase n dezvoltarea unui vaccin TB mbuntit. Experimentele folosind subunitile cu proteine la animalele vaccinate anterior cu BCG au dat rezultate foarte bune (utilizarea Ag85A a demonstrat c cele mai multe limfocite T CD4 + acumulate n plmnii oarecilor cu memorie imun recunosc acest antigen). Aceast strategie de vaccin poate avea aplicaii n prevenirea reactivrii TB la persoanele n vrst. Imunogenitatea sporit i eficacitatea protectoare contra M.tuberculosis a fost demonstrat pentru BCG dup sprijinirea cu un vaccin vaccinia modificat recombinant denumit Ankara (tehnologia ADN-ului recombinant oferind noi perspective, vectorii utilizai fiind reprezentai de microorganisme atenuate). Virusul recombinant,exprimnd Ag85A din genomul micobacterian, sprijin puternic rspunsurile celulelor CD4+i CD8+T induse de BCG Ag85A la oareci. Acest vaccin a fost testat pentru prima oar pe oameni (McShan, 2004). Vaccinurile BCG recombinante Tehnicile de recombinare BCG (rBCG) pot fi folositoare pentru dezvoltarea unui vaccin mycobacterian mai eficace dect vechiul BCG acum n folosin. Una din strategii se bazeaz pe rBCG , productor de mari cantiti de antigeni protectori autologi; aceti antigeni suplimentari sunt desemnai s sporeasc imunitatea altor antigeni BCG prin creterea expresiei genelor, ca n cazul antigenilor TB imunodominani. Vaccinul rBCG (rBCG30),care exprim i secret proteina 30kDa secretat considerabil de M.tuberculosis i asupra creia se face referire ca a-antigen i AG85A este asociat cu o mai bun supravieuire a gazdei dup provocare dect dup vechiul BCG, la modelul cobai (Horwitz,2000). Genele BCG care au fost pierdute prin eliminarea din tulpina parental M.bovis i care sunt antigeni importani,pot fi restabilite. Este cazul ESAT-6 absent din regiunea RD1 (regiune de diferen 1) a BCG. O alt strategie implic ameliorarea abilitii intrinseci relativ sczute a BCG de a induce rspuns al celulelor T CD8+ . S-a urmrit creterea capacitii de a altera permeabilitatea membranelor fagozomilor din celula gazd i ctigarea accesului la citoplasm.

n acest sens, a fost elaborat un rBCG care a secretat listeriolysin (hly+-rBCG) activ biologic, mbuntind prezentarea MHC clasa I a proteinei solubile cofagocitat, din vacuolele fagozomale n citoplasma celulelor gazd (Grode, 2005). Promitorul vaccin rBCG contra unei varieti de boli parazitare, bacteriene i virale se consider c a indus rspunsuri imune protectoare n murin i modele provocate la primate (Santangelo, 2007). Vaccinurile vii bazate pe M. tuberculosis atenuat n ce privete vaccinurile vii, bazate pe M.tuberculosis atenuat, acesta are avantajul c sute de gene absente din BCG, ca o adaptare progresiv la condiiile de laborator, sunt nc prezente n M.tuberculosis. Un mutant M.tuberculosis pho P (2001) este privit n prezent ca un vaccin candidat promitor,atenuat in vivo la modelul oarece. Lipsa expresiei unei gene mce (mammalian-cell entry) n M.tuberculosis scade virulena i crete imunogenitatea, furniznd o protecie mai bun dect BCG contra TB, deasemeni, n modelul oarece (Aguilar, 2006). Opiunea pentru vaccinul viu bazat pe M.tuberculosis atenuat a fost pus sub semnul ntrebrii de eecul BCG n cazul preexpunerii la mycobacteriile mediului (efect antagonist direct asupra vaccinului BCG Flaherty, 2006). M.tuberculosis atenuat raional, care include regiunile absente din BCG cu antigeni majori care nu se regasesc la mycobacteriile din mediu, va depi probabil problema efectului antagonist al BCG fa de imunizarea anterioar mycobacterian din mediu. S-a demonstrat experimental (Demangel, 2005) c reacia ncruciat se datoreaz antigenilor distribuii ntre BCG i mycobacteriile mediului, cum ar fi Ag85B, dar nu antigeni abseni ai BCG cum ar fi ESAT-6 i CFP-10 (expunerea anterioar la mycobacteriile vii din mediu, pregtete sistemul imun al gazdei mpotriva antigenior mycobacterieni comuni cu BCG). Vaccinurile candidate cu M.tuberculosis mutant trebuie s induc rspunsuri imune celulare pe termen lung, eseniale pentru protecia eficace pe termen ndelungat. Stadiul actual al cercetarilor:
In prezent se desfasoara studii de faza II, care compara eficacitatea mai multor tipuri de vaccinuri (unul cu vaccin cu proteine recombinante GSK M72 si doua studii cu vaccin cu subunitati amplificatoare BCG, utilizand ca vectori virali adenovirus AERAS-402/Crucell Ad35 si virus vaccinia MVA85A/AERAS-485). -In studiul GSK desfasurat in SUA, Europa, Africa de Sud si Filipine pe adulti infectati TB/ neinfectati, vaccinati BCG sau HIV pozitivi, rezultatele preliminare arata ca vaccinul este bine tolerat si produce un raspuns imun semnificativ. Se proiecteaza extinderea studiilor si la adeolescenti si copii din regiunile endemice TB (Ofori- Anyinam 2010). -In studiul AERAS-402/Crucell Ad35 efectuat pe adulti voluntari s-a demonstrat cresterea raspunsului imun TB specific CD 4 si CD8 la pacienti BCG vaccinati si nevaccinati . Un studiu de faza II b al acelorasi autori, a demonstrat siguranta administrarii chiar si la indivizi HIV + cu CD4>350/mm3. Raspunsul imun poate fi insa influentat partial la pacientii anterior infectati cu adenovirus si care au dezvoltat anticorpi anti Ad35 adenovirus (Hanekom 2010; Kaufmann 2010)

- Studiul MVA85A/AERAS-485 ce utilizeaza ca vector virusul vaccinia atenuat, se desfasoara ca studio de faza II pe copii BCG vaccinati, HIV negative, primele doze fiind administrate in iulie 2009, cu siguranta dovedita. Primele rezultate vor fi evaluate in 2012 (Beresford and Sadoff 2010).

n rezumat putem concluziona c: Cercetarea pentru dezvoltarea vaccinurilor TB mbuntite a parcurs, ntr-o msur important, drumul de la modelele experimentale de laborator la trialurile clinice, aceast tranziie avnd un evantai larg de implicaii stategice i tehnice. Pentru prima dat dup mai bine de 80 de ani de folosire a BCG, evalurile noilor vaccinuri candidate la oameni sunt disponibile, incluznd virusul vaccinului recombinant. Vaccinurile cu subuniti sau cele utilizand vectori pentru amplificarea BCG au avantaje poteniale fa de vaccinurile vii mycobacteriene, n termenii siguranei i controlului calitii vaccinului fabricat. Vaccinarea este ateptat s aduc o contribuie major la obiectivul eliminrii TB n lume pn n anul 2050. Pn ce un nou vaccin superior nu va fi dezvoltat, BCG-ul va fi meninut n programele de protecie a copilului, cu misterele lui dar totui eficace, pentru nc probabil un numr buni de ani.