H.

Laborit

Mi se reproeaz uneori c am inventat cmaa

de for chimic. Fr ndoial, ns cei care mi
fac acest repro au uitat vremurile cnd, fiind
medic de gard n cadrul Marinei, intram cu un
revolver n pavilioanele cu bolnavi agitai, nsoit
de cei doi infirmieri zdrahoni, pentru c bolnavii
se zbteau n cmile de for, transpirnd i
urlnd...
H. Laborit

din Elisabeth Roudineso La ce bun psihanaliza ? Ed Trei, 2002, pg. 23

SEDATIVE:
Clorpromazina
Levomepromazina
Tioridazin
INCISIVE:
Haloperidol
Trifluoperazin
Flupentixol
Flufenazina

BIMODALE:
Sulpirid
Amisulprid
ATIPICE
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Sertindol

Aripiprazol

HALOPERIDOL
TRIFLUOPERAZIN
FLUFENAZIN
FLUPENTIXOL
ZUCLOPENTIXOL
TIORIDAZIN
PERFENAZIN
CLORPROMAZIN
LEVOMEPROMAZIN

CLOZAPINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
ZIPRASIDONA
ARIPIPRAZOLUL
SERTINDOLUL

AMISULPRIDUL
SULPIRIDUL

PSIHIATRICE:

Delir, halucinaii
Agitaie psiho-motorie
Simptome negative, disfuncii

cognitive ?
Ticuri, hemibalism

Ex: psihoze, delirium, TOC, boala

Gilles de la Tourette

NEPSIHIATRICE:

Grea, vrsturi
Sughi incoercibil
Prurit
Durere (neuroleptanalgezie)

1950 sinteza clorpromazinei de ctre

P. Charpentier de la laboratoarele
Rhone Poulenc
1952 H. Laborit descrie efectul
ataractic al clorpromazinei
1952 J. Delay i P. Deniker susin
eficiena clorpromazinei n controlul
agitaiei psihotice i maniei
1952 clorpromazina este introdus pe
pia n Frana sub denumirea de
Largactil - util n toate bolile psihice 1963 A. Carlsson arat c efectele
terapeutice i unele dintre efectele
secundare ale neurolepticelor se
explic prin aciunea acestor molecule
pe sistemul dopaminergic

H. Laborit, J. Delay, P. Deniker

S
N

Cl

NMe2

Medicamente ataraxice, cu efect ataractic (Laborit)

Neuroleptice (Delay i Deniker) - 1955

din greac ataraktein a menine calm, ataraktos= calm

Din greac neuroleptic= a prinde nervii (efecte secundare

neurologice)

Szasz le-a numit cmi de for chimice,

medicamente ce acioneaz asupra
comportamentului pacienilor i nu asupra bolii
Tranchilizante majore denumire dat de americani
care nu au putut accepta s denumeasc un
medicament dup efectele sale secundare)
Antipsihotice (Lehmann) - 1956

Huguenard anestezist pasionat de cocktailuri

medicamentoase

1948 una din asistentele sale are nevoie de operaie la nas i

pentru anestezie i se d s bea un cocktail de prometazin i
petidin; pacienta devine relaxat i indiferent

Laborit

afl de la Huguenard de cocktail i descrie sedarea fr

narcoz (indiferen fr pierderea cunotinei)
este interesat de blocarea rspunsului vegetativ i endocrin la
stressul chirurgical cu modificrile tensionale inerente
utilizeaz cocktailul litic pentru sedare i stabilizarea sistemului
vegetativ (simpatico i parasimpatico liz)
ncearc s stabilizeze organismul prin hibernare artificial dar
rcirea artificial produce stress ea nsi, n consecin utilizeaz
antihistaminice pentru combaterea rspunsului compensator la
hipotermie

Efect simpatico- i
parasimpatico litic
(blocarea receptorilor
adrenergici i
colinergici)

Cocktail litic:
Prometazin +
Clorpromazin +
Petidin
S
N

Induce hipotermie
(posibil prin efect
antiadrenergic periferic
vasodilataie)

Induce sedare
(blocarea receptorilor
histaminici H1)

Cl

NMe2

Poteneaz
hipotermia produs
prin aplicarea
pungilor de ghea
(hibernarea
artificial)

Efect ataractic
(sedare fr
narcoz)

Laborit cere laboratoarelor Rhone Poulenc un antihistaminic mai

puternic dect prometazina pentru a-l aduga cocktailului litic , i
chimitii i ofer promazina potenat cu clor (clorpromazina = clor
+ promazina)

H3C

NMe2
Cl

Prometazina (romergan)

NMe2

Clorpromazina

Laborit anun descoperirea sa colegilor psihiatrii de

la spitalul militar unde lucra dar acetia rmn
precaui

Deniker afl de la un cumnat anestezist despre

clorpromazina din cocktailul litic al lui Laborit i o
utilizeaz pe pacienii psihici fr gheaa pentru
hibernare i fr celelalte substane din cocktail

Neuroleptanalgezie: clorpromazina a fost nlocuit

de droperidol iar petidina cu fentanylul

CILE DOPAMINERGICE: cu
originea n aria tegmental
ventral i substana neagr
din mezencefal
Cale dopaminergic
nigro-striat

Cale dopaminergic
mezo-cortical

Cale
dopaminergic
mezo-limbic
Cale
dopaminergic
tuberoinfundibular

Centrul vomei
(area postrema)

CALEA NIGRO-STRIAT
Blocarea dopaminei genereaz
SINDROM EXTRAPIRAMIDAL:
-Distonie acut
-Akatisie
-Sindrom Parkinsonian
-Diskinezie tardiv

CALEA MEZO-CORTICAL:
Blocarea dopaminei accentueaz
simptomele negative i deficitele
cognitive

CALEA MEZO-LIMBIC:
Blocarea dopaminei are efect
antipsihotic

CALEA NIGRO-INFUNDIBULAR
Blocarea dopaminei genereaz
SINDROM AMENOREE- GALACTOREE

Efect anticolinergic:
-Uscciunea mucoaselor
-Retenie urinar
-Constipaie
-Midriaz

Efect antihistaminic
H1:
-Sedare
-Cretere n greutate

H1
Alfa 1

M1

Accentuarea
simptomelor negative
i a deficitelor cognitive

D1
D2

5-HT2A

Efect antiadrenergic alfa 1:

-Hipotensiune ortostatic
-Disfuncie ejaculatorie
-Congestie nazal

sindrom amenoreegalactoree

Efecte
extrapiramidale:
-Distonie acut
-Akatisie
-Sindrom Parkinsonian
-Diskinezie tardiv

ANTIPSIHOTICE SEDATIVE
-Poten antipsihotic mic
-Efecte secundare de tip
antiadrenergic, anticolinergic i sedativ

H1
Alfa 1

M1

D1
D2

5-HT2A

ANTIPSIHOTICE ATIPICE
-Nu afecteaz sau mbuntesc
funciile cognitive
-Efecte extrapiramidale minime

ANTIPSIHOTICE INCISIVE
-Poten antipsihotic mare
-Efecte extrapiramidale
importante

Haloperidol

Sd. Extrapiramidal
Sedare
Ef. Anticolinergic
F
Hipotensiune ortostatic

OH

Flufenazin

Cl

Sd. extrapiramidal
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic

Tioridazin

Trifluoperazin

Sd. extrapiramidal
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic
Sd. extrapiramidal
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic

Perfenazin

Legend
Foarte ridicat =
Ridicat =
Moderat =
Sczut =
Foarte sczut =

Clorpromazin

Sd. metabolic
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic
Sd. Metabolic
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic
Sd. Metabolic
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic
Sd. Metabolic
Sedare
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic
Sd. Metabolic
Sedare
O
Ef. Anticolinergic
Hipotensiune ortostatic

Sertindol

Aripiprazol
N
N
N
H

Cl
Cl

DISTONIE ACUT
AKATISIE
SD. PARKINSONIAN
DISKINEZIE TARDIV

Apare n primele 24 h de
la iniierea tratamentului
Clinic: crize oculogire
protruzia limbii, trismus,
torticolis, opistotonus
Frecvent la tineri
Tratament:
anticolinergic per
os/injectabil iv sau
diazepam im

Apare n primele
sptmni de la
iniierea tratamentului
Clinnic: hipertonie,
hipokinezie, tremor
postural i de repaus
Tratament: reducerea
dozei de neuroleptic i
administrarea unui
preparat
anticolinergic
(trihexifenidil,
biperiden)

Apare n primele sptmni de la

iniierea tratamentului
Clinic: nelinite psiho-motorie
Risc suicidar
Tratament: reducerea dozelor de
neuroleptic

Apare dup luni/ani de

tratament cu neuroleptice
incisive n doz mare
Mai frecvent la femeile peste
40 ani
Clinic: micri involuntare
buco-linguo-masticatorii sau
micri coreice
Tratament: oprirea
neurolepticului, nu se
administreaz anticolinergice
deoarece acestea
agraveaz simptomatologia
Uneori persist n ciuda
msurilor luate (risc de
procese pentru malpraxis)

Complicaie foarte rar dar foarte grav (mortalitate 20%)

Factori de risc:

Afectare cerebral organic

Deshidratarea
Administrarea parenteral
n primele 2 sptmni de la iniierea sau creterea dozei de neuroleptic
Risc minim: CLOZAPINA, TIORIDAZIN

Hipertonie cu rigiditate plastic

Febr peste 40 grade Celsius
Disfagie, dispnee, tahicardie, oscilaii ale TA
Transpiraii profuze, sialoree, incontinen sfincterian
Obnubilare
Stupor sau agitaie

Clinic:

Laboratori: CPK peste 1000 UI/l, leucocitoz

Tratament: ATI, oprirea neurolepticului, corectarea dezechilibrului hidroelecrolitic, scderea temperaturii, agoniti dopaminergici
(Bromocriptin 15-20 mg/zi)

Sindromul amenoree-galactoree prin

creterea nivelelor de prolactin
Risc mai redus la CLOZAPIN I
QUETIAPIN

Aripiprazol
0.45

D2

Olanzapin Risperidon Quetiapin

11

160

Ziprasidon

Clozapin

Haloperidol

126

0,7

*all values are reported as Ki (nM) results from molecular pharmacology studies Deleon,clinical therapeutics/vol 26;5,2004

Nu exclude sarcina

 scderea toleranei la glucoz

hiperglicemie
diabet zaharat
hiperlipidemie
creterea n greutate

poate fi consecina
bolii (schizofrenia)
a modului de via al acestor pacieni i
a efectelor secundare ale medicaiei
antipsihotice (efect antagonism H1 i
antagonism 5HT2A).
Mai ales n urma tratamentului cu Olanzapin, Clozapin, Quetiapin

Risc de apariie a
strii confuzionale la
btrni cu halucinaii
i agitaie
Un eventual consult
oftalmologic se va
face dup oprirea
medicaiei
contraindicaii:

glaucom cu unghi
nchis
adenom de prostat
Risc de abuz
(excitaie euforic)

Uscciunea mucoaselor
Retenie urinar
Constipaie
Midriaz

Secundar efectului anticolinergic de

uscciune a mucoaselor?
Pentru eliminarea mai rapid a
antipsihoticului din organism?
Secundar unui posibil diabet?
Asocierea cu fumatul excesiv duce la
intoxicaia cu ap (convulsii i confuzie)
deoarece nicotina scade producerea
de urin

FACTORI DE RISC:
Stimul simpatic (ESV)
-QTc lung congenital
-Boli cardiace
-Medicaie ce alungete QT
-Dezechilibre hidro-electrolitice
fenomenul R/T
QTc lung :
Femei > 470
Brbai > 450

Torsada vrfurilor

Risc de Sd. QTc lung, monitorizare ECG necesar:

haloperidol, tioridazin, pimozid, quetiapin, risperidon, ziprasidon, sertindolul

 Preparate:

Risperidon, Olanzapin,
Quetiapin
Riscuri: sedare, hipotensiune, reacii
extrapiramidale, AVC
Antipsihoticele convenionale sunt
contraindicate n demena cu corpi
Lewy (deteriorare cognitiv +
halucinaii vizuale + semne
extrapiramidale)

Calea de administrare

oral (picturi sau tablete) la pacienii compliani,

injectabil

la pacienii noncompliani sau agitai

Tratament de ntreinere (preparate depot sau long acting)

Monoterapie (antipsihotice atipice) sau asociere de

neuroleptice incisive i sedative (haloperidol + clorpromazin)
Durata tratamentului:

Acut: 4-6 sptmni

Consolidare: 6 luni
Meninere : 1/5 ani sau toat viaa

Hipertonie, akatisie, temperatur

TA, EKG
G, IMC, circumferina abdominal
Glicemie, profil lipidic
Constipaia
Hemoleucograma

Monitorizare:

Dozele
Efectele secundare

Aripiprazol
D1
D2
D3
D4
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2C
1
2
H1
M1

265
0.45
0.8
44
4.4
3.4
15
57
61
>10,000

Olanzapin Risperidon Quetiapin

31
11
49
27
>7100
4
23
19
230
7
1.9

460
4
10
9
210
0.6
25
0.7
3
20
>10,000

455
160
340
1600
>830
295
1500
7
87
11
120

Ziprasidon

Clozapin

Haloperidol

525
5
7
32
3
0.4
1
10
47
>1000

85
126
473
35
875
16
16
7
8
6
1.9

210
0,7
2
3
2600
45
1500
6
360
440
>1500

*all values are reported as Ki (nM) results from molecular pharmacology studies Deleon,clinical therapeutics/vol 26;5,2004

 Rspuns

bun la antipsihotice cu
remisiune bun n 3-4 luni (70%) la
debutul bolii
risc mare de recdere
50% n primul an,
80% n 5 ani
Rspuns

slab la antipsihotice pe
msur ce boala evolueaz

Puterea de cumprare

Cost

Toleran
Efecte secundare
Perceperea efectului terapeutic Eficacitate

Contiina bolii
Simptome
pozitive

Simptome
pozitive
negative
cognitive

Calea de
administrare
IM / PO

MOD CORECT DE
ADMINISTRARE A AP
AP CONVENIONALE
1 inj/ lun sau 2 inj/
lun

Orarul
administrrii
Long acting

AP ATIPICE
2 inj/ lun

Preparate cu eliberare lent i regulat

a neurolepticului n organism
Biodisponibilitatea fiind mai bun, dozele
utile sunt mai mici (aprox. de 10X mai
mici)
n primele zile de la injecie se poate
face profilaxia efectelor extrapiramidale
cu un anticolinergic
Asigur o complian crescut

Haloperidol
decanoat
Flufenazin

HALDOL DECANOAS
MODECATE

50 mg la 3-4 sptmni
25 mg la 3-4 sptmni

Flupentixol

FLUANXOL DEPOT

20 mg la 2 sptmni

Zuclopentixol

CLOPIXOL DEPOT

200 mg la 2 sptmni

Risperidon

RISPOLEPT CONSTA

25 mg, 37,5mg, 50mg la 2

sptmni

NL sedative + alcool sedare excesiv

NL sedative + opiacee sedare
excesiv
NL sedative + benzodiazepine sedare,
stop respirator (mai ales clozapin)

INDUCIA ENZIMATIC
NL + nicotin scderea concentraiei NL n
snge
NL + fenobarbital scderea concentraiei NL n
snge
NL + carbamazepin, fenitoin scderea
concentraiei NL n snge
INHIBIIA ENZIMATIC
NL + antidepresive triciclice, SSRI creterea
concentraiei NL n snge
NL + propranolol creterea concentraiei NL n
snge

NL + ANTIACIDE ncetinesc absorbia NL n snge

NL + ANTICOLINERGICE ncetinesc absorbia NL

n snge, accentueaz simptomele anticolinergice

Sedarea poate afecta concentrarea

ateniei i reflexele

NL + LEVODOPA diminuarea reciproc a

efectului

NL + ANTIHIPERTENSIVE CENTRALE diminuarea

efectului hipotensor

NL + Litiu Sd. Neuroleptic malign

NL + SSRI Sd. Extrapiramidal
NL + anticoncepionale orale Sd.
extrapiramidal
NL + opiacee Sd. extrapiramidal

5HT1A
PA

H
M1 M3
1 1

5HT2A

5HT2A

M1 M3

H
1

5HT2A

1
2

quetiapina

olanzapina

clozapina

M1 H
1

D1

D1

D2
D2

D2

D4 D3

D4 D3
5HT2A

5HT1A
PA

amisulprid

aripiprazol

D3

5HT2A

D2
PA

D3

5HT1A
PA

1
2

risperidona

5HT2A

sertindol
D2
D3

Antipsihoticele de nou generaie dup. SM Stahl

D2
PA

5HT2A

5HT 1D

ziprasidona

D2

NRI

D2
D3