Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

MECANISME DE ACTIUNE ALE ANTIBIOTICELOR

ANTIBIOTICS: MECHANISMS OF ACTION
S.L. dr. Anca Mrculescu
Universitatea de tiine Agricole i Medicin Veterinar Cluj-Napoca
Cuvinte cheie:
Key words:

antibiotice, mecanisme de aciune

antibiotics, mechanisms of action

Abstract
The antibiotics are a very important class of chemotherapeutic agents that are capable to stop or even selectively
destroy pathogens in man and animal. Antimicrobial agents affect susceptible organisms in various ways. The
major mechanisms of action of antibiotics are: inhibition of cell wall synthesis, impairment of cell membrane
function, inhibition of protein synthesis, inhibition of nucleic acids synthesis.
Rezumat
Antibioticele reprezint o clas foarte important de compui utilizai n terapie, capabili s opreasc sau chiar s
distrug selectiv unele microorganisme patogene pentru om i animale. Agenii antimicrobieni acioneaz asupra
microorganismelor susceptibile n diverse moduri. Mecanismele majore prin care antibioticele i exercit aciunea
sunt: inhibarea sintezei peretelui celular, deterioarea funciei membranei celulare, inhibarea sintezei proteice,
inhibarea sintezei acizilor nucleici.

Antibioticele reprezint o clas foarte

important de compui utilizai n terapie,
care s-a dezvoltat n ultima jumtate de
secol, o perioad caracterizat de progrese
fr precedent n domeniul produciei de
medicamente (Boothe D., 2003).
n
conceperea
noilor
ageni
antimicrobieni, progresele realizate nu ar fi
fost posibile fr identificarea unor inte
poteniale (enzime, membrane,
acizi
nucleici)
implicate
n
metabolismul
microbian, prin a cror inhibare sau afectare
s apar efectul germicid dorit (Mrculescu
Anca, 2007).
n funcie de provenien, se poate face
distincia dintre antibiotice (substane
antimicrobiene extrase, n general, din
culturi de mucegaiuri) i chimioterapice
(substane antimicrobiene obinute prin
sintez chimic) (Levy B. Stuart, 2002).
n prezent, o delimitare net ntre cele
dou categorii de substane antimicrobiene
nu mai este nici posibil, nici justificat.
ntr-adevr, n urma cunoaterii structurii
chimice a extractului biologic, multe dintre
antibioticele care iniial au fost obinute din
microorganisme
prin
biosintez,
n
momentul de fa sunt preparate industrial
prin sintez sau semisintez chimic.

Producerea unui antibiotic pe cale

biologic (extracie) sau pe cale chimic
(sintez) este decis astzi mai mult pe
considerente de rentabilitate (Angelescu M.,
1998; Coman Mioara i col., 2003).
Din aceste motive, exist tendina de a
reuni sub termenul generic de antibiotice
substanele cu aciune antimicrobian care
prezint mecanisme de aciune similare, se
supun principiului toxicitii selective, n doze
terapeutice
nu
lezeaz
celulele
organismului-gazd, iar rezistena bacteriilor
la aciunea lor se instaleaz prin mecanisme
identice (O'Grady i col., 1997).
Utilizarea
acestor
substane
antimicrobiene n terapeutic constituie
antibioterapia.
Termenul de antibioterapie, prin
urmare, reprezint tratamentul n cursul
cruia sunt folosite substanele antibiotice
(Cristina R.T., 2007).
Antibioticele antibacteriene acioneaz
prin diverse mecanisme, cele mai importante
fiind bazate pe inhibiia biosintezei unor
componente
ale
peretelui
celular
(peptidoglicanul), a unor etape din
biosinteza unor macromolecule: ADN, ARN,
proteine sau enzime (figura 1.).

15

Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

Inhibitori ai ADN-girazei
Quinolonele

Inhibitori ai sintezei ARN

Rifamicinele

Compui care acioneaz

pe membran
Polimixinele
Inhibitori ai
sintezei proteice

ADN - giraza
ARN

ADHF

ATHF
30S

50S

Inhibitori 30S
Tetraciclinele
Aminoglicozidele
Inhibitori 50S
Macrolidele
Fenicolii
Lincosamidele
Streptograminele

Ribozomi

Inhibitori ai
biosintezei ATHF
Sulfamidele

Inhibitori ai sintezei peretelui celular

ADHF acid dihidrofolic

ATHF acid tetrahidrofolic

Peniciline
Bacitracina
Cefalosporine
Vancomicina
Monobactami
Carbapeneme
Carbacefeme

Fig. 1. Mecanisme de aciune ale antibioticelor antibacteriene

(dup ONIGA i TIPERCIUC, 2003, modificat Mrculescu, 2007)

1. Inhibitori ai biosintezei peretelui

celular bacterian

Clasificarea mecanismelor majore de

aciune ale agenilor antimicrobieni se poate
face n felul urmtor (Montoya Echeverri A.
F., 2002; Merck Manual, 2005):
A. Inhibarea sintezei peretelui celular:
peniciline,
cefalosporine,
cefamicine
(cefoxitina,
cefotetan),
vancomicina,
bacitracina
B. Deterioarea funciei membranei celulare:
polimixina B, colistina, nistatina
C. Inhibarea
sintezei
proteice:
aminoglicozide,
macrolide,
tetracicline,
fenicoli, lincosamide
D. Inhibarea sintezei acizilor nucleici prin:
- Inhibarea sintezei ADN i a replicrii:
quinolone,
novobiocina,
metronidazol,
griseofulvina
Inhibarea
ARN-polimerazei
ADNdependent: rifamicine
- Inhibarea sintezei acidului folic i
consecutiv a sintezei ADN: trimetoprim,
sulfamide

Peretele bacterian are o structur

complex. Att la bacteriile gram-pozitive,
ct i cele gram-negative apare ca i
component
comun
peptidoglicanul
(mureina). Toate betalactaminele mpiedic
biosinteza mureinei, componenta principal
a peretelui celular bacterian (80-95 % la
bacteriile gram-pozitive, 10-12 % la cele
gram-negative), prin inhibarea unor sisteme
enzimatice prezente n interiorul bacteriei
(Oniga i Tiperciuc, 2003).
Tina de aciune a betalactaminelor este
reprezentat de PBP (penicillin binding
proteins), proteine inserate pe faa extern a
membranei celulare. Numrul i natura
diferit a acestor polipeptide este n funcie
de specia bacterian, ceea ce permite
nelegerea diferenelor n aciunea acestor
antibiotice asupra diverselor populaii

16

Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

2. Compui activi pe membrane

bacteriene. Funcia acestor PBP a fost

determinat: ele sunt transpeptidaze i
carboxipeptidaze, cu rol n meninerea
formei celulei bacteriene i chiar n
diviziunea celular.
Pentru ca betalactaminele s-i exercite
aciunea antibacterian este necesar ca
aceste antibiotice s ajung la inta lor de
aciune (PBP) i s se lege de aceasta.
Accesul ctre PBP este mai greu sau mai
uor n funcie de tipul de bacterie, datorit
diferenelor n structura peretelui celular: n
cazul bacteriilor gram-pozitive penetrarea
este mai uoar, dect n cazul bacteriilor
gram-negative
la
care,
ptrunderea
antibioticului este limitat de membrana
extern care face parte din structura
peretelui celular, membran care lipsete la
bacteriile gram-pozitive.
Traversarea membranei externe de
ctre betalactamine se face pe la nivelul
porinelor, canale de natur proteic
prezente la acest nivel (O'Grady i col.,
1997).
Betalactaminele sunt active mai ales
asupra celulelor care i sintetizeaz activ
peptidoglicanul (se afl n faz activ de
multiplicare), etapele care conduc la liza
bacterian desfurndu-se n felul urmtor:
dup ce traverseaz peptidoglicanul,
antibioticele se fixeaz pe anumite PBP-uri
i inhib sinteza peptidoglicanului care va
duce la oprirea creterii bacteriene, ceea ce
reprezint
efectul
bacteriostatic
al
antibioticului; n continuare, aceast inhibiie
va determina eliberarea sistemului enzimatic
autolitic al mureinhidrolazei care va permite
distrugerea celular prin hidroliza mureinei,
distrugnd punile dizaharidului terminal i
restul pentapeptidului din peptidoglican.
Bacitracina, care face parte din grupa
peptidelor ciclice, inhib, de asemenea,
sinteza peptidoglicanului, prin combinarea
cu bactoprenolul, lipidul transportor al
nucleotidelor precursoare, pe care l inhib.
Alte antibiotice, cum sunt glicopeptidele
(vancomicina) inhib de asemenea sinteza
peptidoglicanilor, acionnd n etapele finale
ale acestei sinteze. inta de aciune a
vancomicinei este transglicozilaza, enzim
care transfer dizaharidele peptidoglicanului
precursor pe peptidoglicanul n formare,
inhibnd creterea peretelui celular (Matinca
Doina, 2002).

Aceste
antibiotice
dezorganizeaz
structura
sau
inhib
funcionarea
membranelor
bacteriene.
Integritatea
membranei citoplasmatice i a membranei
externe este vital bacteriilor, iar compuii
care dezorganizeaz membranele determin
rapid distrugerea celulelor (Todar K., 2002).
Polimixinele (antibiotice polipeptidice) se
leag de fosfolipidele din membrana
citoplasmatic i astfel interfereaz cu
funcia membranei, determinnd tulburri de
permeabilitate. Totui, datorit similaritii
fosfolipidelor membranelor eubacteriene i
eucariote, aceast aciune este rareori
suficient pentru a permite acestor compui
s fie utilizai sistemic (Mrculescu Anca,
2007).
3. Inhibitori ai sintezei proteice
Ribozomii bacterieni au o serie de
caracteristici care i difereniaz de cei ai
mamiferelor. Astfel, ribozomii bacterieni au
un coeficient de sedimentare 70 (ribozomi
70S, cu subunitile 50S i 30S), n timp ce
ribozomii din celulele umane au un
coeficient de sedimentare 80 (ribozomi 80S,
cu subunitile 60S i 40S) (Matinca Doina,
2002).
Majoritatea antibioticelor antibacteriene
au specificitate de aciune la nivelul
ribozomilor 70S. Inhibiia selectiv a sintezei
proteice bacteriene este explicat prin
sistemul de transport activ prezent la
bacterii, dependent de energie, absent n
celulele mamiferelor. Acest sistem de
transport
specific
permite
intrarea
antibioticului numai n celula bacteriilor
(Todar K., 2002).
Sinteza proteinelor bacteriene este
realizat pe ribozomii 70S. n esen, un
aminoacid activat i ataat la ARNt (ARN de
transfer), se leag de locul acceptor al
ribozomului. Peptida format la nivel
ribozomal este apoi transferat, sub
aciunea peptidil-transferazei, de la locul
donator la un alt aminoacid de pe o poziie
acceptor. Ulterior, transferul peptidei de la
poziia acceptor la poziia donator are loc cu
desprinderea ARNt, care i continu rolul
de transfer al noilor aminoacizi la locul
sintezei proteice (Oniga O. i col., 2003).
Multe antibiotice utile terapeutic i

17

Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

sau ARN, sau se pot lega la ADN sau ARN

astfel nct mesajul acestora nu poate fi citit.
n ambele cazuri blocheaz creterea
celulelor. Majoritatea acestor medicamente
nu sunt selective i afecteaz la fel celulele
animalelor ct i celulele bacteriene, datorit
acestui fapt neavnd aplicare terapeutic.
Totui, dou grupe de medicamente care au
activitate selectiv mpotriva procariotelor i
unele utilizri medicale sunt quinolonele i
rifamicinele (O'Grady i col., 1997).

datoreaz aciunea inhibrii n diferite etape

ale procesului complex de sintez proteic.
Atacul lor este, ntotdeauna, la nivelul unui
eveniment care apare pe ribozom i
niciodat n stadiul activrii aminoacizilor
sau atarii la un anumit ARNt. Cele mai
multe substane antimicrobiene au afinitate
sau specificitate pentru ribozomii 70S i i
dobndesc toxicitatea selectiv n acast
manier. Cele mai importante antibiotice cu
acest mod de aciune sunt tetraciclinele,
fenicolii, macrolidele i aminoglicozidele
(Todar K., 2002).
Tetraciclinele se leag de subunitatea
30S i inhib sinteza proteic, blocnd
introducerea de noi aminoacizi n lanul
polipeptidic, intervenind astfel n faza de
elongare. Dup penetrarea prin membrana
citoplasmatic prin transport activ care
necesit energie, tetraciclina se acumuleaz
n celula bacterian, realiznd concentraii
foarte ridicate. Aceste antibiotice pot
strbate i membrana celulei eucariote,
ceea ce le permite s exercite aciunea
antibacterian i asupra bacteriilor care se
multiplic intracelular (ricketsii, chlamidii,
micoplasme) (Matinca Doina, 2002).
Fenicolii inhib sinteza proteic n celula
bacterian avnd drept int de aciune
subunitatea ribozomal 50S. Antibioticele se
leag de aceast subunitate i inhib
peptidil-transferaza,
enzim important
pentru alungirea lanului polipeptidic.
Macrolidele se fixeaz la nivelul
subunitii 50S, pentru a mpiedica alungirea
lanului polipeptidic n timpul sintezei
proteice. Lincomicina i clindamicina fac
parte dintr-o grup de antibiotice care sunt
de asemenea inhibitori ai sintezei proteince
cu activitate similar macrolidelor.
Aminoglicozidele au ca int de aciune
att subunitatea 30S ct i 50S, legarea
antibioticelor totui realizndu-se la prima
dintre acestea, astfel antrennd inhibarea
sintezei proteice prin mpiedicarea fixrii
factorilor de iniiere, erori n citirea ARN
mesager, care dau natere proteinelor
anormale sau/i o anomalie a translocrii
care se traduce prin eliberarea prematur a
peptidil-transferazei (Mayer, 2003).

4.1. Inhibitori ai sintezei ADN i ai

replicrii
Quinolonele inhib sinteza acizilor
nucleici prin inhibarea ADN topoizomerazei
(ADN-giraza). inta de aciune a acestor
antibiotice este subunitatea A a ADN-girazei,
enzim esenial pentru viaa bacteriei, care
permite
meninerea
structurii
superhelicoidale a ADN; prin fixarea pe
subunitatea A a ADN-girazei, quinolonele
mpiedic sinteza ADN, avnd un efect
bactericid (De Jong i Mrner, 1999).
ADN-giraza este o topoizomeraz cu rol
esenial n meninerea geometriei spaiale a
moleculei circulare de ADN, n interiorul
celulei
bacteriene.
Alterrile
funciei
topoizomerazei au efect asupra reglrii nu
numai cantitative ci i calitative a exprimrii
genelor, alte procese ca trancrierea,
replicarea, recombinarea i transpoziia
suferind, de asemenea, modificri.
Enzima permite supermpachetarea
moleculei de ADN cromozomial impus de
dimensiunea celulei bacteriene. Inhibarea
sintezei
ADN
determin,
n
celula
bacterian, intervenia unui sistem de
reparare a acidului nucleic care are indirect
un efect bactericid. Pentru a-i atinge inta,
quinolonele trebuie s traverseze peretele
bacterian utiliznd fie porinele, la fel ca
betalactaminele i aminoglicozidele, fie
lipozaharidul; n ambele cazuri este vorba de
o difuzie pasiv (Matinca Doina, 2002).
Gradul de inhibare al ADN-girazei este
diferit n funcie de specia bacterian. ADNgiraza la Escherichia coli nu are aceeai
structur cu cea de la Staphylococcus
aureus i Pseudomonas aeruginosa, ceea
ce face ca afinitatea acesteia pentru
quinolone s fie mai bun i rezultatul este o
aciune antibacterian mai eficient n cazul
infeciilor produse de E. coli. La bacteriile

4. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Unele
antibitiotice
i
ageni
chemoterapeutici afecteaz sinteza ADN

18

Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

gram-pozitive inta primar de aciune este

topoizomeraza IV care, din punct de vedere
structural, prezint similitudini cu ADNgiraza, inta de aciune n cazul bacteriilor
gram-negative.
Novobiocina, un antibiotic cu spectru
ngust, care poate fi bacteriostatic sau
bactericid n concentraii ridicate, inhib
ADN-giraza bacteriilor prin legarea de
subunitatea B a acesteia. Activitatea
antibacterian a quinolonelor, care leag
subunitatea A, este inhibat de novobiocin,
un antibiotic dealtfel utilizat destul de rar, n
prezent, n infecii stafilococice rezistente i
atunci, n asociere cu alte antibiotice.
Modul de aciune al metronidazolului, un
chimioterapic
antibacterian
i
antiprotozoaric, nu este foarte clar, totui, se
pare c, dup ce medicamentul ptrunde n
organismele susceptibile, sufer prima dat
o reducere, apoi se leag la ADN,
determinnd pierderea structurii helicoidale
i ruperea acestuia, ducnd la alterarea
funciei ADN (Merck Manual, 2005).

ageni
antimicrobieni
sunt
denumii
antimetabolii sau analogi ai factorilor de
cretere, de vreme ce sunt concepui pentru
a inhiba specific o cale metabolic esenial
a unui patogen bacterian.
Din punct de vedere chimic, inhibitorii
competitivi sunt similari structural cu un
factor de cretere bacterian sau metabolit,
dar ei nu ndeplinesc funcia lor metabolic
n celul. Unii sunt bacteriostatici, iar alii
bactericizi. Toxicitatea lor selectiv este
bazat pe premisa c, calea metabolic
bacterian nu apare la organismul-gazd.
Sulfonamidele i trimetoprimul sunt
inhibitori ai enzimelor bacteriene cerute de
sinteza acidului tetrahidrofolic (THF),
component esenial n structura coenzimei
responsabil de metabolismul carbonului n
celul.
Spre deosebire de eucariote, bacteriile
nu asimileaz folai exogeni, ele fiind cele
care realizeaz sinteza acestora, proces
care are loc n dou etape: n prima etap
se sintetizeaz acidul dihidrofolic (acid folic)
ADHF - prin intervenia unei pteridine, a
acidului paraaminobenzoic, a acidului
glutamic i a unei enzime denumit
dihidropteratsintetaza (DHPS); n a doua
etap acidul folic este folosit la sinteza
tetrahidrofolatului (acid folinic) ATHF ,
etap n care intervine o alt enzim
dihidrofolatreductaza (DHFR).
Sulfamidele sunt analogi structurali ai
acidului
paraaminobenzoic
(APAB),
substratul primei enzime din calea
metabolic a tetrahidrofolatului (THF) i
inhib competitiv etapa enzimatic n care
intervine dihidropteratsintetaza, n timpul
creia APAB este ncorporat n sinteza
acidului folic. Datorit reducerii sintezei
dihidrofolatului (DHF), nivelurile de THF
(acid folinic) formate din DHF diminu.
Trimetoprimul este similar structural cu
dihidrofolatul i inhib competitiv etapa a
doua din sinteza acidului folinic mediat de
dihidrofolatreductaz (Todar K., 2002).
Prin urmare, sulfamidele i trimetoprimul
inhib sinteza folailor, acionnd ca inhibitori
competitivi ai celor dou enzime (DHPS i
DHFR) implicate n sinteza acestora. Astfel,
aceti ageni antimicrobieni blocheaz
activitatea enzimelor care sunt necesare n
sinteza bazelor purinice, pentru biosinteza
metioninei, glicinei. Ca urmare, este

4.2. Inhibitori ai ARN-polimerazei ADNdependent

Civa derivai semisintetici (rifamicina,
rifampinul rifampicina , rifamida) ai
rifamicinelor naturale se utilizeaz ca
antibiotice cu spectru extins. Rifamicinele
acioneaz specific asupra ARN-polimerazei
bacteriene. inta de aciune a acestor
antibiotice
este
transcriptaza
(ARNpolimeraza ADN-dependent) a crei
activitate este inhibat, mpiedicndu-se
astfel sinteza ARNm (ARN mesager) i prin
urmare,
transcrierea
informaiei
din
molecula de ADN.
Inhibarea enzimei este obinut rapid,
prin legarea la subunitatea beta a
polimerazei, n felul acesta blocnd intrarea
primei
nucleotide
necesare
activrii
polimerazei, dar numai atunci cnd ARNpolimeraza este liber. Rifamicinele nu se
fixeaz pe transcriptaza deja fixat pe ADN
(O'Grady i col., 1997).
4.3. Inhibitori competitivi
Muli dintre agenii chemoterapeutici
sintetici sunt inhibitori competitivi ai
metaboliilor eseniali sau ai factorilor de
cretere care sunt necesari metabolismului
bacterian. n consecin, aceste tipuri de
19

Anca Mrculescu

Medicamentul veterinar / Veterinary drug

Year 2, o. 1. June 2008

suprimat sinteza proteinelor i a proceselor

metabolice necesare n dezvoltarea i
multiplicarea microorganismelor.
Celulele animale nu i sintetizeaz
acidul folic propriu, ele obinndu-l ca
vitamin, prin aport exogen. Prin urmare, ele

nu sunt influenate de aceste medicamente,

ceea ce determin toxicitatea selectiv a
acestor
antibiotice
pentru
bacterii
(Mrculescu, Anca 2007). Reprezentarea
sistematizat a modului de aciune al
antibioticelor este redat n tabelul 1.
Tabel 1.

Table 1
Aciunea antibacterian a antibioticelor (dup Angelescu M., 1998, modificat Mrculescu, 2007)
Antibacterial action of antibiotics (from Angelescu M., 1998, modified Mrculescu, 2007)
Antibioticul
Betalactamine
Vancomicin
Colistin
Vancomicin
Aminoglicozide
Tetracicline
Cloramfenicol
Macrolide
Lincosamide
Rifampina

Quinolone
Metronidazol
Sulfonamide

Mecanismul de aciune
Aciune asupra peretelui celular
Se leag de PBP, enzime din membrana citoplasmatic, inhib
sinteza peptidoglicanului
Inhib sinteza peptidoglicanului
Aciune asupra membranei citoplasmatice
Modific bariera osmotic a membranei
Inhibare a sintezei proteinelor la nivel ribozomal
Se leag la interferena dintre cele 2 uniti ribozomale 30S i 50S
Se leag la unitatea 30S
Se leag la unitatea 50S
Se leag la unitatea 50S
Se leag la unitatea 50S
Aciune asupra aparatului nuclear
Inhib ARN-polimeraza ADN-dependent, blocnd sinteza ARNm,
i, secundar, blocnd sinteza proteinelor ribozomale
Inhib ADN-giraza, enzim care supraspiraleaz ADN, blocnd
diviziunea celular
Efect toxic direct asupra ADN
Inhib acidul folic i, consecutiv, sinteza ADN

BIBLIOGRAFIE
1. Angelescu Mircea (1998) Terapia cu
antibiotice, Ed. Medical, Bucureti
2. Boothe Dawn (2003) Which antimicrobial
should I use? Optimizing antibacterial therapy for
small animals using the professional flexible label,
Auburn University College of Veterinary Medicine
3. Coman Mioara, Cristina Bota, Carmen POP
(2004) Biotehnologii farmaceutice, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca
4. Cristina T. Romeo (2007) Mic dictionar biomedical, Editura IMPACTMEDIA, Timioara
5. De Jong A. @i Anne Mrner (1999) Prudent
use of fluoroquinolones in veterinary medicine,
Proceedings of Agriculture's Role in managing
Antimicrobial Resistance, Conference Toronto,
Canada, 24-26 October, 190
6. Levy B. Stuart (2002) The antibiotic paradox:
How the misuse of antibiotics destroys their curative
nd
powers, 2 Ed. Perseus Publishing, Cambridge, M.A.
7. Matinca Doina (2002) Antibiotice, Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca.
8. MAYER (2003) Antibiotics - protein synthesis,
nucleic acid synthesis and metabolism, Medical
Microbiology, MBIM 650/720 lecture 29.
9. Mrculescu Anca (2007) Tez de doctorat:
Studiu
privind
evoluia
fenomenului
de

Efect
antibacterian
Bactericid
Bactericid
Bactericid
Bactericid
Bacteriostatic
Bacteriostatic
Bacteriostatic
Bacteriostatic
Bactericid

Bactericid
Bactericid
Bacteriostatic

antibiorezisten i posibilitatea diminurii acestuia prin

asocierea de antibiotice, pe baza relaiilor de sinergism,
USAMV, Cluj-Napoca.
10. Montoya Echeverri Flor Angela (2002) Bases
farmacologicas. Practicas, Avicultores FENAVI, 92;
11. O'Grady F., P.H. Lambert, G.R. Finch, D.
Greenwood (1997) Antibiotic and Chemotherapy: Antiinfective Agents and their Use in Therapy. Seventh
Edition, Churchill Livingstone Inc., New York
12. Oniga O., Brndua Tiperciuc (2003) Antibiotice
Antibacteriene, Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca
13. Todar Kenneth (2002) Antimicrobial agents used
in treatment of infectious disease, Textbook of
Bacteriology, Wisconsin-Madison
xxx
The Merck Veterinary Manual. Ninth Edition
14.
(2005), Merck&Co., Inc. Whitehouse Station, N.J., USA.

20