Medicina Internă

MEDICINA INTERN
COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef
Prof. Dr. Leonida Gherasim
Redactori:
Dr. Cristian Bicu
Dr. Corina Homentcovschi
Dr. Ciprian Jurcu
Dr. Octavian Prnu
Redactor executiv
Prof. Dr. Ion Bruckner
Secretar
Secretar de redacie
redacie
Conf. Dr. Dan Isacoff
COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovscki
Prof. Dr. Dan Andronescu
Prof. Dr. Eduard Apetrei
Prof. Dr. Aurel Babe
Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru
Prof. Dr. Miron Bogdan
Prof. Dr. Horaiu Boloiu
Prof. Dr. Radu Cplneanu
Prof. Dr. Dan Chea
Prof. Dr. Rodica Chiriac
Prof. Dr. Mircea Cintez
Prof. Dr. Tudorel Ciurea
Prof. Dr. Mihai Coculescu
Prof. Dr. Maria Covic
Prof. Dr. Radu Cristodorescu
Prof. Dr. Georgeta Datcu
Prof. Dr. Mircea Diculescu
Prof. Dr. Maria Dorobanu
Prof. Dr. tefan Drgulescu
Prof. Dr. D. D. Dumitracu

Prof. Dr. George Georgescu
Prof. Dr. Lia Georgescu
Prof. Dr. Dan Georgescu
Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe
Prof. Dr. Carmen Ginghin
Prof. Dr. Mihai Grigorescu
Prof. Dr. Nicolae Hncu
Conf. Dr. Alexandru Incze
Prof. Dr. D. D. Ionescu
Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite
Prof. Dr. Cezar Macarie
Conf. Dr. Gabriel Mircescu
Prof. Dr. Delia Mut-Popescu
Prof. Dr. Dan Neme
Prof. Dr. Nicolae Olinic
Prof. Dr. Dan Olteanu
Prof. Dr. Oliviu Pascu
Prof. Dr. Constantin Popa

Prof. Dr. Laureniu M. Popescu
Prof. Dr. Eugen Popescu
Prof. Dr. Maria Rdoi
Prof. Dr. Carol Stanciu
Prof. Dr. Victor Stoica
Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu
Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel
Conf. Dr. Maria u
Conf. Dr. tefni Tnseanu
Prof. Dr. Coman Tnsescu
Prof. Dr. Ioan intoiu
Prof. Dr. Gabriel Ungureanu
Prof. Dr. Marius Vintil
Conf. Dr. Ana Maria Vldseanu
Prof. Dr. Mihai Voiculescu
Prof. Dr. Florea Voinea
Prof. Dr. Radu Voiosu
Editor:
BENETT MEDICAL
Publicitate:
Benett Medical - office@benett.ro
Tehnoredactare computerizat:
Ionu Ceap
Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2004
ISSN: 1220-5818
MEDICINA INTERN
Volumul I, nr. 2, septembrie 2004
CUPRINS
I. EDITORIALE
Asemnri i diferene. Cum se aplic ghidurile
Ion I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Tratamentul dislipidemiilor i al condiiilor patologice cardiovasculare asociate n lumina
noilor recomandri NCEP-ATP III
Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
II. REFERATE GENERALE
Dislipidemia din diabetul zaharat factor de risc cardiovascular
Carmen Ginghin, Alina Cihodaru, B. A. Popescu, Ruxandra Jurcu, E. Apetrei . . . . . . . . . . . . . . . .13
Trombofiliile ereditare
Mariana Rdoi, Ioana Agache, Diana n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Esofagul Barrett
Oliviu Pascu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33
III. CONTRIBUII ORIGINALE
Arteriopatia periferic simptomatic factor de risc n evoluia la 2 ani a pacienilor
cu infarct miocardic acut trombolizat studiu pe 72 de cazuri
Diana n, Mariana Rdoi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39
Impactul diabetului zaharat asupra evoluiei pacienilor cu insuficien cardiac
Adriana Gurghean, Anca Negril, Luminia Vrzaru, Dalia Manolache, Ion Bruckner . . . . . . . . . . .45
Audit asupra a dou spitale universitare, Cardiff i Bucureti, privind tratamentul
infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST
Andrei-Dumitru Mrgulescu, Diana Benea, Ann Tweddel, Mircea Cintez, Drago Vinereanu . . . . .49
Studiu privind tolerana i eficiena tratamentului cu fluvastatin n pacieni dislipidemici
Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Relaia dintre maladia tromboembolic venoas i neoplazia nou depistat
Roxana Darabont, Alexandru Corlan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64
IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC
Tratamentul actual medicamentos al diabetului zaharat tip 2
Ioana Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
V. PREZENTARE DE CAZ
Tumorile neuroendocrine. Abordare diagnostic i terapeutic
Dan Stnescu, Mirela Ciocrlan, Mircea Diculescu, Mihai Ciocrlan, Gabriel Becheanu,
Adela Mihalcea, Mugur Grasu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77
VI. PUNCTE DE VEDERE
O falie a medicinii actuale
Ion I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85
VII. RECOMANDRI PENTRU AUTORI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
Lista reclamelor din acest numr
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84
EDIT ORIALE
ASEMNRI I DIFERENE
CUM SE APLIC GHIDURILE
Ion Bruckner
na din problemele majore ale practicii medicale moderne este cea a ghidurilor de diagnostic i tratament. Coninutul, forma de redactare, aplicabilitatea, sunt tot attea
subiecte de controvers. De altfel, compararea, spre exemplu, a ghidurilor de tratament al
hipertensiunii arteriale recent aprute, cel american (AHA/ACC) i cel european (ESC),
denot filozofii diferite pragmatism american i dorina de exactitate european.
Dar cel mai delicat aspect rmne ns cel al implementrii. ntre momentul apariiei
unei indicaii noi ntr-un ghid, de regul bazat pe ceea ce se definete ca o dovad de gradul 1
respectiv unul sau mai multe studii clinice controlate, randomizate sau o meta-analiz
serioas i aplicarea ei trece o perioad de timp uneori foarte mare.
Explicaiile invocate sunt multiple i comport aspecte subiective i obiective, dependente de pacieni i de corpul medical. Cele subiective legate de bolnav pot fi lipsa de informare, negarea bolii, apatia, cultura n care a fost format. Dintre ele, unele reprezint de fapt
carene ale activitii de ngrijire (nu numai de ctre medic, ci de ntregul personal care
formeaz echipa de ngrijire), lipsei de educaie terapeutic a bolnavilor i uneori chiar n
grad de contraeducaie: persoane laice sau, mult mai grav, prin mass media (diverse leacuri
minunate, diveri vindectori etc.). Cele subiective legate de medic sunt lipsa de entuziasm, rutina, lipsa de informaie. Cele obiective in de defecte de organizare, de transmitere a
informaiei, lipsa de timp i mai ales lipsa de resurse.
Dac barierele subiective pot fi depite, nu prin msuri coercitive, ci prin activitate
educativ corect i continu, ceea ce cere timp (i motivaie i prin lipsa acestora transform
o barier subiectiv ntr-una obiectiv), cele obiective sunt mult mai greu de depit i necesit intervenia elementelor extra medicale, din pcate deseori administrative i financiare.
Neremunerarea activitii educative, adresat att pacienilor, ct i medicilor, sub motivul
imposibilitii cuantificrii ei reprezint o astfel de barier artificial, nemedical, dar din
pcate dureros de obiectiv.
Pentru a putea judeca i argumenta ns diversele discrepane este nevoie de date obiective privind aplicarea ghidurilor, de date comparative n acest domeniu.
Astfel de date ofer studiul publicat n acest numr al revistei de A. D. Mrgulescu i
colaboratorii.
Autorii analizeaz comparativ ngrijirea bolnavilor cu infarct miocardic acut internai n
dou spitale universitare din ri cu fond cultural i posibiliti materiale foarte diferite
Marea Britanie (University Hospital of Wales - Cardiff) i Romania (Spitalul Universitar de
Urgen - Bucureti).
Recunoscnd principala limit a studiului, perioada de timp scurt de referin i n consecin numrul mic de pacieni inclui, autorii realizeaz o analiz deosebit de riguroas a
multiple aspecte de ngrijire a unui lot omogen de bolnavi: durata pn la intervenia activ,
tratamentul de revascularizare, tratamentul de fond i, evident, evoluia.
EDITORIALE
Diferenele observate relev multiple aspecte
privind funcionarea sistemului de sntate, att
organizatoric ct i profesional.
Dac vrsta medie nu este semnificativ diferit
ntre bolnavii internai n cele dou spitale, analiza factorilor de risc cardiovascular arat c unii sunt semnificativ mai evideni n Romnia (diabetul de 3 ori mai
frecvent, hipertensiunea arterial de dou ori), n timp
ce alii prezint diferene nesemnificative (fumatul
nesemnificativ mai frecvent n Romnia, iar dislipidemia n ara Galilor, cu meniunea c ea este mai sever n Romnia). Fondul ereditar este ns aparent mai
favorabil n Romnia (12,7% dintre pacienii cu istoric
de cardiopatie ischemic, fa de 43,4%). Aceste date
subliniaz importana interrelaiei ereditate/mediu,
precaritatea extinderii unor date ntre diferite populaii
i mai ales posibilitile de prevenire a cardiopatiei
ischemice n ara noastr.
Datele organizatorice ale tratamentului la bolnavii
care au fost reperfuzai, cu meniunea c procentul lor
este semnificativ mai mare la spitalul din Cardiff (71,4
fa de 43%), sunt similare timpul de la debutul
durerii la nceputul tratamentului fiind egal, timpii
intraspitaliceti (camera de garda UTIC i u-ac,
adic de la intrarea n spital la nceputul tratamentului
iv) fiind mai scuri n Romnia, iar timpul de la
nceputul durerii pn la accesul la spital n ara
Galilor. Procentul mult mai mic de pacieni prezentai
n timp util reperfuziei (bolnavi prezentai la peste 24
ore de la debutul simptomatologiei: 20,4% la Bucureti
i 5,7% la Cardiff) i durata mai lung a perioadei de
ajungere la spital n Romnia arat att carene n educaia bolnavilor pentru solicitarea serviciilor medicale
la nceputul simptomatologiei specifice, ct i probleme de diagnostic precoce i transport care nu pot fi
Medicina Intern, volumul I, nr. 2
atribuite numai particularitilor urbane (transport dificil), ci i unor carene de cunotiine medicale la nivel
primar i de organizare.
Reperfuzia a fost fcut numai cu streptokinaz
n Bucureti i n procent relativ egal cu streptokinaz
i tPA la Cardiff, ceea ce se explic prin raiuni economice.
Tratamentul n faz acut arat o utilizare (probabil tradiional) mai mare a nitrailor i anticoagulrii
n Romnia, dintre care metode anticoagularea este
probabil justificat (punct de vedere tradiional), iar
antiagregantele sunt similar folosite.
Tratamentul la externare arat n Romnia unele
diferene fa de standardul optim de terapie (ghiduri)
n sensul folosirii mai puin a antiagregrii i mai mult
a tratamentului anticoagulant, folosirii mult mai frecvente a nitrailor (rutina!) i folosirii mult mai rare a
statinelor (defect educaional i economic).
Investigaia este mai putin agresiv n Romnia,
cu mult mai puin electrocardiografie de efort (team)
i investigaie angiografic (justificat economic) ceea
ce are ca urmare mai puin revascularizare intervenional.
Evoluia, inclusiv mortalitatea, este ns similar
n ambele locaii (desigur cu meniunea expres a unei
subevaluri, dat fiind numrul limitat de cazuri studiat).
Asemenea analize evideniaz particulariti de
practic medical i permit o evaluare a cauzelor lor. n
cazul de fa se poate observa impactul factorului economic (subfinanarea sistemului) n Romnia (utilizare
de streptokinaz, deficit n efectuarea coronarografiei
i angioplastiei), ca i importana celui de educare a
pacienilor (i numai parial a medicilor) tratamentul
farmacologic n spital fiind practic similar i conform
recomandrilor de practic optim.
EDIT ORIALE
TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
I AL CONDIIILOR PATOLOGICE
CARDIOVASCULARE ASOCIATE
N LUMINA NOILOR RECOMANDRI
NCEP-ATP III
Leonida Gherasim
aportul NCEP (National Cholesterol Education Program) - ATP (Adult Treatment

Panel) III a fost publicat n urm cu peste 2 ani (mai 2002) i cuprinde recomandrile de baz privind tratamentul dislipidemiilor i al condiiilor patologice cardiovasculare asociate acestora. Recomandrile NCEP-ATP III se bazeaz pe rezultatele studiilor
clinice mari, controlate, pe datele epidemiologice precum i pe alte cercetri care suin aceste recomandri i care au fost fcute cunoscute pn la data elaborrii raportului.
Foarte recent (iulie 2004) a fost publicat raportul NCEP-ATP III actualizat cu rezultatele
i implicaiile pentru tratament ale studiilor cu statine recent publicate. Raportul actual, ca i
rapoartele NCEP-ATP anterioare, identific colesterolul LDL (LDL-C) drept int principal
(primar) a terapiei normocolesterolemiante. n acelai timp rapoartele subliniaz c tratamentul farmacologic i nonfarmacologic se aplic n raport cu categoriile de risc.
Dup algoritmul raportului actualizat, persoanele sunt alocate n 3 categorii de risc:
1. Boal coronar ischemic (BCI) definit i echivalente de risc pentru BCI;
2. Prezena de factori de risc (FR) multipli (2);
3. 0-1 FR.
n echivalentele de risc pentru BCI, n actualul raport au fost incluse manifestrile clinice ale aterosclerozei noncoronare (boal arterial periferic [BAP], anevrismul de aort
abdominal i boala carotidian accident vascular cerebral [stroke], accident ischemic
tranzitor [AIT] sau obstrucie carotidian >50%), diabetul, prezena a mai mult de 2 FR cu
un risc total estimat la 10 ani >20% (scor Framingham).
Toate persoanele cu BCI definit sau cu echivalent de risc de BCI sunt incluse n categoria de risc nalt i obiectivul principal al terapiei hipolipemiante a fost stabilit ca fiind
scderea LDL-C sub 100 mg/dl, fr s se precizeze o limit optim pentru nivelul LDL-C.
De altfel, ghidul NCEP-ATP III nu recomand explicit o terapie hipolipemiant la pacienii
cu LDL-C <100 mg/dl (valori bazale sau sub tratament).
Algoritmul de tratament NCEP-ATP III a stabilit de asemenea n mod amnunit recomandrile de tratament pentru categoria de risc nalt, cu valori ale LDL-C 100 mg/dl i
LDL-C 130 mg/dl, pentru categoria cu multipli (2+) FR cardiovasculari precum i pentru
categoria 0-1 factori de risc cu risc total estimat <10% la 10 ani. n precizarea intelor de
LDL-C pentru categoria cu multipli (2+) FR, raportul recomand utilizarea scorului de risc
Framingham (>20%, 10-20%, <10%) care estimeaz riscul cardiovascular la 10 ani i influeneaz nivelul int de LDL-C.
Recomandrile NCEP-ATP III publicate n 2002 i gsesc astzi o larg aplicare n medicina practic i stau la baza a numeroase proiecte de cercetare pentru optimizarea tratamentului normolipemiant. De la publicarea NCEP-ATP III au mai fost publicate rezultatele a 5
studii clinice mari n care s-a utilizat tratament cu statine. Studiile aduc argumente suplimentare privind relaia dintre nivelele LDL-C i riscul cardiovascular i prin rezultatele lor
au implicaii importante pentru managementul pacienilor cu dislipidemii, n special pentru
EDITORIALE
pacienii cu risc cardiovascular nalt. Cele 5 studii
sunt: HPS (Heart Protection Study), PROSPER
(PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at
Risk), ALLHAT-LLA (Antihypertensive and Lipid
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
Lipid Lowering Arm), ASCOT (Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial) i PROVE-IT - TIMI 22
(PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and
Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22).
Rezultatele studiilor semnalate ndeosebi HPS i
PROVE-IT precum i ale altor cercetri publicate
dup elaborarea NCEP-ATP III stau la baza unui
amplu document cu implicaii importante n managementul dislipidemiilor la diverse categorii de persoane
cu grade variate de risc cardiovascular. Raportul
Implications of Recent Clinical Trials for the
National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III Guidelines a fost publicat n
Circulation 2004, 110, 227-239 i are numeroase recomandri suplimentare fa de NCEP-ATP III, extrem
de importante pentru practica clinic. O parte din aceste elemente noi fac obiectul acestui comentariu.
Relaia dintre nivelul seric al LDL-C i riscul
de BCI: Studiile epidemiologice au artat c nivelul
colesterolului total (CT) se coreleaz continuu cu
riscul de BCI pentru un spectru larg de valori ale colesterolului. ntruct nivelul LDL-C se coreleaz nalt cu
valorile CT, aceeai relaie trebuie s existe ntre concentraia LDL-C i riscul de BCI. Dei asociaia ntre
LDL-C i riscul de BCI este continu, ea nu este
liniar: relaia este curviliniar sau logaritmic liniar.
Astfel, la orice nivel de LDL-C pentru o modificare de
1 mg/dl a LDL-C, modificarea riscului relativ de BCI
este aceeai.
Studiile HPS i PROVE-IT au adus noi dovezi n
sprijinul relaiei logaritm liniare ntre nivelul LDL-C i
riscul cardiovascular, chiar pentru concentraii joase
(extrem de sczute). Astfel, n Heart Protection Study
aproximativ 3500 din cei 20 536 de participani inclui
n studiu au avut LDL-C bazal sub nivelul int de 100
mg/dl nainte de iniierea tratamentului cu simvastatin
(40 mg) sau placebo. La acest sublot reducerea medie
a LDL-C a fost de la 97 mg/dl la 65 mg/dl sub tratament cu simvastatin; n acelai timp s-a realizat o
reducere a evenimentelor cardiovasculare cu 25%,
similar cu beneficiile obinute la pacienii cu LDL-C
>100 mg/dl la debutul studiului. Rezultate practic
similare s-au obinut la subgrupul pacienilor cu diabet
zaharat (aproximativ 5960 persoane, dintre care mai
mult de jumtate nu aveau afeciuni cardiovasculare
concomitente) precum i la diabetici (aproximativ
2400) la care nivelul LDL-C pretratament a fost <116
mg/dl.
HPS a demonstrat astfel c reducerea LDL-C de la
orice nivel de baz realizeaz reducerea riscului cardiovascular la pacienii cu risc nalt.
8
Studiul PROVE-IT a ntrit constatrile HPS care

au demonstrat c prin tratament cu statine se poate
obine o reducere a riscului chiar pentru nivelele de
LDL-C sub 100 mg/dl. Rezultatele studiului sunt o
puternic verificare a ipotezei lower the better pentru terapia hipolipemiant la pacienii cu risc cardiovascular. Studiul i-a propus s determine dac terapia
intensiv de scdere a LDL-C reduce evenimentele
coronariene majore, inclusiv mortalitatea, mai mult
dect terapia standard, la pacienii cu risc nalt. Astfel,
4162 pacieni cu sindroame coronariene acute, cu CT
aproximativ 200 mg/dl sau mai puin, au primit timp
de 2 ani atorvastatin 80 mg/zi sau pravastatin 40 mg/zi.
Dup tratament, nivelul LDL-C sub atorvastatin a fost
de 62 mg/dl n timp ce sub pravastatin nivelul LDL-C
atins a fost de 95 mg/dl. La sfritul a 2 ani de tratament obiectivul primar compus (deces, infarct miocardic, angin sever, revascularizare i stroke) a fost
redus cu 16% prin terapia cu atorvastatin 80 mg versus
pravastatin 40 mg.
Rezultatele studiului PROVE-IT sugereaz c o
terapie mai intensiv de reducere a LDL-C reduce
suplimentar evenimentele cardiovasculare majore la
pacienii cu sindroame coronariene acute comparativ
cu o terapie mai puin intensiv (standard). Ca i n
cazul tratamentului cu simvastatin 40 mg, tratamentul
cu atorvastatin 80 mg a condus la aceste rezultate
pentru valori atinse ale LDL-C mult sub 100 mg/dl,
considerat valoare int a LDL-C de ghidul NCEPATP III.
inta LDL-C <100 mg/dl este optim pentru
terapia hipolipemiant la pacienii cu risc nalt?
NCEP-ATP III stabilise pentru pacienii cu risc nalt
reducerea LDL-C <100 mg/dl ca obiectiv primar al terapiei. n acelai timp, introdusese noiunea de inte
secundare ale terapiei, ca de exemplu non HDL-C la
pacienii cu trigliceride serice (TG) 200 mg/dl. Non
HDL-C este cu aproximativ 30 mg/dl mai mare dect
LDL-C i are potenial aterogen asociat cu prezena
remnanilor lipoproteici la pacienii cu nivele crescute
de TG. Ghidul subliniase de asemenea beneficiile
creterii HDL-C dar fr a preciza valoarea optim
pentru creterea HDL n raport cu gradul de risc cardiovascular. Terapia clasic adiional statinelor,
fibrai sau acid nicotinic, crete HDL-C reducnd astfel suplimentar riscul de BCI; Food and Drug
Administration a aprobat de altfel combinaia fix statine acid nicotinic.
ntruct la pacienii cu risc nalt scderea LDL-C
<100 mg/dl rmne obiectivul primar de tratament s-a
ridicat problema dac noile studii cu statine nu au adus
date suplimentare privind aceast int. Din studiile
citate se desprind cteva idei de baz n raport cu inta
LDL-C <100 mg/dl:
1. Dozele de statine folosite n majoritatea studiilor clinice de prevenie secundar au realizat nivele de
LDL-C <100 mg/dl la mai puin de 1/2 dintre pacienii
NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III

cu risc nalt. Aceast constatare conduce la concluzia
c pentru a obine nivele de LDL-C <100 mg/dl la toi
pacienii cu risc nalt tratai ar trebui s se foloseasc
fie doze mari din statinele actual disponibile (diferite
de actualele doze standard), fie statine noi, cu efect
hipolipemiant mai mare, fie combinaia statin ezetimibe. Toate cele trei variante de tratament se aplic
astzi la pacienii cu risc nalt. Astfel, n studiul
STELLAR (Statin Therapy for Elevated Lipid Levels
compared Across doses to Rosuvastatin) mai mult de
300 pacieni au primit rosuvastatin 10 mg/zi, simvastatin 80 mg/zi sau atorvastatin 80 mg/zi; fiecare din
cele 3 variante de tratament au realizat inta LDL-C
precizat de NCEP-ATP III la aproximativ 80% dintre
pacieni. Dozele mari de statine sunt astfel mai eficace
dar fr a putea acoperi toi pacienii n atingerea intei sczute de LDL-C; eficiena statinelor este considerabil crescut dac se combin cu regim alimentar,
ezetimibe sau steroli vegetali.
2. Rezultatele studiilor HPS i PROVE-IT au
sugerat c scderea LDL-C cu mult sub 100 mg/dl
produce o scdere suplimentar a riscului de evenimente cardiovasculare majore. Astfel, n HPS, n
sublotul cu LDL-C <100 mg/dl, s-a obinut cu simvastatin 40 mg/zi o reducere cu 25% a evenimentelor cardiovasculare, similar beneficiilor obinute la pacienii
cu LDL-C >100 mg/dl. La fel n PROVE-IT, la o
scdere sever a LDL-C la 62 mg/dl cu atorvastatin 80
mg/zi s-a obinut o reducere suplimentar cu 16% a
evenimentelor cardiovasculare majore comparativ cu
pravastatin (LDL-C cobort la 95 mg/dl). Aceste
rezultate conduc la constatarea c, la pacienii cu risc
nalt, reducerea mai accentuat a LDL-C, mult sub
grania de 100 mg/dl scade semnificativ riscul de
evenimente cardiovasculare majore i c tratamentul ar
trebui orientat corespunztor pentru a atinge noile inte
de LDL-C. n raportul recent publicat (iulie 2004)
aceast idee este puternic subliniat. Este important
de notat remarc raportul c NCEP-ATP III consider nivelul LDL-C de 100 mg/dl ca obiectiv minim
al tratamentului pentru pacienii cu risc nalt.
Raportul subliniaz c rezultatele semnalate de
HPS i PROVE-IT privind beneficiile tratamentului cu
int LDL-C foarte mult sczut urmeaz s fie validate i de alte studii clinice. Pn atunci, autorii raportului lanseaz ideea c inta LDL-C <70 mg/dl ar trebui considerat ca opiune terapeutic iar inta LDLC <100 mg/dl ca o recomandare puternic pentru
pacientul cu risc nalt. n acest sens au i propus modificri ale recomandrilor NCEP-ATP III ale terapiei
pentru diferite categorii de risc.
3. Recentul raport menioneaz, spre deosebire
de NCEP-ATP III un grup de pacieni care intr n
categoria de risc foarte nalt (very high risk). La
acest grup este necesar atingerea prin terapie a unei
inte LDL-C <70 mg/dl. Factorii care plaseaz
pacienii n categoria de risc foarte nalt sunt:
- Boal cardiovascular definit (coronarian sau

non-coronarian aterosclerotic)
plus
- Factori de risc majori multipli (n special diabet)
- Factori de risc severi i slab controlai (n special
continuarea fumatului)
- Factori de risc asociai sindromului metabolic (n
special TG 200 mg/dl plus non HDL 130
mg/dl cu HDL-C <40 mg/dl)
- Sindroamele coronariene acute.
Definirea grupelor de pacieni care intr n categoria de risc foarte nalt are consecine terapeutice importante: pentru a reliza inta LDL-C <70 mg/dl este necesar terapia cu doze mari de statine (diferite de dozele
standard) i de multe ori terapia combinat, cu
meninerea unei prescripii dietetice riguroase.
Categoria de risc foarte nalt sugereaz i care sunt prioritile de tratament, inclusiv hipolipemiant, la
pacienii cu BCI definit sau BCV aterosclerotic noncoronarian (diabet zaharat, sindroame coronariene
acute, sindrom metabolic plus componentele sale
lipidice, prezena a numeroi factori majori de risc,
incomplet controlai).
4. Relaia dintre procentul de reducere a LDL-C
i riscul de BCI: NCEP-ATP III a recomandat, n ceea
ce privete tratamentul medicamentos, ca prioritatea s
fie reprezentat mai degrab de atingerea nivelului
int de LDL-C dect de procentul de reducere al
LDL-C. Acest element este esenial pentru reducerea
riscului ntruct, dup o terapie care scade nivelul de
LDL-C cu 30-40%, acesta poate rmne crescut peste
100 mg/dl sau poate cobor sub 100 mg/dl, n raport cu
valorile iniiale ale LDL-C; de exemplu, o scdere de
30% a valorilor LDL-C poate fi suficient dac
LDL-C iniial este de 125 mg/dl, dar sigur insuficient
pentru un LDL-C iniial de 180 mg/dl. Recomandarea
ca nivelul optim al LDL-C s fie inta prioritar i nu
procentul de scdere al LDL-C are drept urmare flexibilitatea dozelor de statin sau a altor tipuri de medicaie utilizat. Astfel, la o persoan cu risc nalt dar cu
HDL-C sczut, o doz standard de statin poate
realiza un nivel minim <100 mg/dl; dimpotriv, la persoanele cu LDL-C bazal nalt dozele standard de
statin pot s nu conduc la scderea LDL-C <100
mg/dl i astfel s nu se realizeze o scdere semnificativ a riscului cardiovascular. Pentru practica clinic,
recomandrile de fond ale raportului actual sugereaz
c, la persoanele cu risc nalt i foarte nalt, exist
necesitatea unei reduceri puternice a LDL-C, n jurul
valorilor de 70 mg/dl.
Studiile clinice recente cu statinele citate n raport
au argumentat relaia cantitativ ntre scderea LDL-C
i reducerea riscului relativ pentru evenimente coronariene majore. Ele indic faptul c pentru fiecare
reducere cu 10% a nivelelor LDL-C se produce o
reducere echivalent de aproximativ 10% de evenimente coronariene majore. Dozele de statin utilizate
EDITORIALE
Tabelul 1: Dozele standard de statin (reduc nivelele de
LDL-C cu aproximativ 30-40%)
Medicamentul
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
Doza (mg/zi)
Reducerea % a LDL-C
10
40-80
40
40
5-10
20-40
39
25-35
31
34
39-45
35-41
n studiile clinice au sczut nivelele de LDL-C cu 3040%, ceea ce a condus la o reducere procentual similar a riscului relativ de BCI la o perioad de 5 ani. n
raportul citat dozele de statine care produc astfel de
reduceri sunt denumite doze standard (Tabelul 1).
Reducerea nivelelor de LDL-C cu 30-40% poate fi
realizat cu statine n monoterapie (doze standard
dar ndeosebi doze mai mari) sau cu terapie combinat
ntre doze mai mici de statine i ali produi: ezetimib,
acid nicotinic, stanoli (steroli). Dozele de medicamente utilizate ar trebui s reduc riscul de evenimente
coronariene majore cu cel puin 30-40%.
Dou categorii de pacieni sunt menionate n
mod deosebit n raport ca avnd risc foarte nalt:
pacienii cu sindroame coronariene acute i pacienii
Tabelul 2: Modificrile propuse de NCEP-ATP III pe baza
dovezilor aduse de trialurile clinice recente
Categoria
de risc
LDL- int
Iniiere
modificri
stil de via
Iniierea terapiei
medicamentoase
Risc nalt/
<100 mg/dl
foarte nalt (risc <70 mg/dl
>20% la 10 ani) (opional)
Risc moderat
<130 mg/dl
nalt (2+ FR,
10-20% la 10 ani)
Risc moderat
<130 mg/dl
(2+ FR,
<10% la 10 ani)
Risc sczut
<160 mg/dl
(0-1 FR)
100 mg/dl
100 mg/dl
<100 mg/dl
(opional)
130 mg/dl
(100-129 mg/dl
opional)
160 mg/dl
130 mg/dl
130 mg/dl
160 mg/dl
190 mg/dl (160189 mg/dl

opional)
Aplicaii: 1. BCI include istoric de infarct miocardic, angin pectoral, angin instabil,
intervenii coronariene sau probe de ischemie miocardic semnificativ
clinic;
2. Riscul foarte nalt, cu inta opional de LDL-C <70 mg/dl se regsete i
la pacienii cu TG nalte i/sau non-HDL-C <100 mg/dl;
3. Se recomand dozarea terapiei hipolipemiante astfel nct s realizeze o
reducere de cel puin 30-40% a nivelelor de LDL-C;
4. Pentru persoanele cu risc moderat nalt, cnd LDL-C bazal este 100-129
mg/dl, iniierea terapiei de scdere a LDL-C pentru a realiza inta de sub
100 mg/dl este opiunea terapeutic bazat pe rezultatele trialurilor clinice
comunicate recent.
10
cu diabet zaharat, cu sau fr boal cardiovascular.

Pentru fiecare din aceste dou categorii raportul justific ncadrarea n categoria de risc foarte nalt precum
i noile opiuni pentru tratamentul dislipidemiilor, cu
referire special a intei de LDL-C <70 mg/dl.
Sindroamele coronariene acute sunt recunoscute
pentru recurena lor nalt n primele 6-18 luni. Mai
multe studii clinice prospective, ndeosebi PROVE-IT,
au artat scderea semnificativ a recurenei evenimentelor cardiovasculare prin terapie agresiv cu doze
maxime de statin. i studii clinice mai mici, retrospective, sugeraser nc de acum civa ani beneficiile terapiei precoce cu statine n sindroamele coronariene acute, indiferent de nivelele LDL-C la survenirea
evenimentului acut. Raportul recent subliniaz c toi
pacienii admii n spital cu sindroame coronariene
acute ar trebui tratai intensiv, nc de la internare, cu
medicaie hipolipemiant. Nivelul opional pentru
LDL-C ar trebui s fie <70 mg/dl, nivel asemntor cu
cel recomandat pentru grupa de pacieni cu risc foarte
nalt. Alegerea terapiei i a dozelor la aceti pacieni
trebuie orientat parial n funcie de valorile LDL-C
msurabile n primele 24 de ore de la internare.
Important este s se realizeze un nivel LDL-C <70
mg/dl, adaptndu-se dozele n raport cu LDL-C iniial.
Dozele folosite pentru atingerea intei pot fi, dup caz,
doze standard de statine, doze mari de statine sau
terapie combinat de statine cu ezetimib, acid nicotinic, sechestrani de acizi biliari.
Pacienii cu DZ sunt pacieni cu risc nalt dup
NCEP-ATP III; ei au un risc echivalent, sub aspect
prognostic, cu cei cu BCV dovedit. Riscul crescut i
dovedit este pentru dezvoltarea unei BCV la 10 ani,
pentru evoluia unui eveniment acut, imediat i n
perioada post eveniment (semirecent). HPS a adus
dovezi c terapia cu statine (simvastatin 40 mg/zi),
chiar la diabeticii la care LDL-C a fost <116 mg/dl, a
determinat o reducere de aproximativ 16% a ratei
evenimentelor coronariene majore, a stroke-ului i a
necesarului de revascularizare. Raportul recent face o
distincie necesar ntre diabetul cu boal cardiovascular i diabetul fr boal cardiovascular. n cazul DZ
asociat cu BCV pacienii sunt la risc foarte nalt pentru
evenimente cardiovasculare viitoare; ei ar trebui s
primeasc terapie hipolipemiant intensiv pentru a
realiza nivele foarte sczute ale LDL-C (<70 mg/dl).
Pacienii cu DZ fr eviden de BCV fac parte din categoria pacienilor cu risc nalt conform NCEP-ATP III
i au risc pentru evenimente cardiovasculare aproximativ egal cu pacienii non-diabetici cu BCV dovedit.
HPS sugereaz necesitatea terapiei hipolipemiante
pentru aceast categorie cu inta LDL-C <100 mg/dl.
Nu toi pacienii cu DZ i fr BCV au risc nalt;
o parte important aparin categoriei de risc moderat
(ntre 10-20% la 10 ani) datorit absenei altor FR asociai. Pentru acetia, NCEP-ATP III recomand intensificarea terapiei farmacologice dac LDL-C este 130
NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III

mg/dl, dar n raportul actualizat atitudinea este
nuanat: judecata clinic ar trebui s decid momentul iniierii terapiei farmacologice pentru scderea
LDL-C.
Modificri n algoritmul de tratament NCEPATP III: Trialurile clinice recente cu statine au
furnizat informaii suplimentare pentru unele modificri n algoritmul NCEP-ATP III (Tabelul 2).
CONCLUZII
n primul rnd, trialurile recente ntresc, prin
rezultatele lor, recomandrile NCEP-ATP III, n special cele care se refer la beneficiile terapiei de
scdere a LDL-C la persoanele cu DZ i la persoanele
vrstnice. n al doilea rnd, prin dovedirea eficacitii
n reducerea riscului la persoanele cu nivele de LDL-C
relativ sczute (LDL-C aproximativ 100 mg/dl la
debutul tratamentului), se deschide calea definirii unor
noi inte de LDL-C, foarte sczute, la persoanele cu
Bibliografie
Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et
al. Ezemitibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin
in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized,
double blind trial, Circulation 2003,
107:2409-2415
Cannon CV, Braunwald E, McCabe CH et al.
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infectio Therapy Thrombolysis in
Miocardial Infraction 22 Investigators.
Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes, N Engl J Med 2004, 350:14951504
CollinsR, Armitage J, Parish et al. Heart
Protection Study Collaborative Group.
MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol-lowering with simvastatin in
5963 people with diabetes: a randomized
controlled trial, Lancet 2003, 365:20052016
Davidson M, McGarry T, Bettis R et al.
Ezetimibe coadministered with simvas-
risc nalt, care beneficiaz maximal de terapie. n al

treilea rnd, privind persoanele cu risc nalt, se precizeaz corelarea intei de LDL-C cu riscul foarte nalt,
nalt, respectiv moderat nalt, deosebindu-se inta
LDL-C recomandat i inta LDL-C opional (<70
mg/dl). n al patrulea rnd se ntrete punctul de
vedere dup care modificarea stilului de via reprezint o component important a ansamblului de
msuri de reducere a riscului.
Noile recomandri de tratament farmacologic i
non-farmacologic care completeaz NCEP-ATP III se
refer n mod special la pacienii cu risc foarte nalt,
nalt i moderat nalt. Adaptarea dozelor de statine n
raport cu inta LDL-C propus, folosirea dozelor mari
de statin, diferite de dozele standard, utilizarea ca
alternativ a tratamentului combinat, definirea caracteristicilor grupului de pacieni cu risc foarte nalt i
inta opional LDL-C <70 mg/dl sunt tot attea probleme care confer o nou dimensiune tratamentului
dislipidemiilor n prevenia secundar.
tatin in patients with primary hypercholesterolemia, J Am Coll Cardil 2002,

107:2409-2415
GrundySM, Cleeman J et al, for the
Coordinating Committee of the National
Choresterol Educatio Program, Circulation 2004, 110:227-239
Heart Protection Study Collaborative Group.
MRC/BHF Heart Protection Study of
Choresterol Lowering with Simvastatin
in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial, Lancet
2002, 360 (9326):7-22
Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al.
Stellar Study Group. Comparison of the
efficacy and safety of rosuvastatin versus
atorvastatin, simvastatin and pravastatin
across doses, Am J Cardiol 2003,
92:152-160
National Choresterol Education Program
(NCEP) Expert on Detection Evaluation
and Treatment of High Blood
Choresterol in Adults (Adult Treatment
Panel III), Circulation 2002, 106:31433421
Nissen SE, Tuzen EM, Schoenhagen P et al.

REVERSAL Investigators. Effect of
intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial, JAMA 2003, 63:154-158
OKeefe JH, Cordain L, Harris WH et al.
Optimal low-density lipoprotein is 50-70
mg/dl, J Am Coll Cardiol 2004, 43:21422146
Schwartz CG, Olsson AG et al. Myocardial
Ischemia Reduction with Aggressive
Choresterol Lowering Study Investigators. Effects of atrovastatin on early
recurent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study, a
randomized controlled trial, JAMA 201,
385:1711-1718
Waters DD, Guyton JR, Herrington DM;
TNT steering comitee members and
investigators. Treating choresterol levels
below currently recommended guidelines yields incremented clinical benefits? Am J Cardiol 2004, 93:154-158
11
REFERATE GENERALE
DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL

ZAHARAT FACTOR DE RISC
CARDIOVASCULAR
Carmen Ginghin, Alina Cihodaru, B. A. Popescu,
Ruxandra Jurcu, E. Apetrei
REZUMAT
Anomaliile metabolismului lipidic constituie unul dintre factorii de risc independeni
pentru boala cardiac ischemic, iar cercetrile recente demonstreaz noi implicaii ale
diferitelor fenotipuri de lipoproteine n iniierea i progresia aterosclerozei. Iniial demonstrat
la anumite subgrupuri de pacieni cu fenomene de ateroscleroz precoce i extensiv (cum
sunt cei cu hiperlipoproteinemii familiale sau diabeticii), ulterior identificat i n populaia
general, exist un anumit fenotip lipoproteic aterogen nalt corelat cu disfuncia endotelial
i leziunile ateromatoase.
Cuvinte cheie: fenotip lipoproteic aterogen, boal cardiac ischemic, insulinorezisten
Institutul de Boli Cardiovasculare

Prof. Dr. C.C.Iliescu
Clinica de Cardiologie
Adresa pentru coresponden:
Prof. Dr. Carmen Ginghin
Str.Vasile Lascr nr. 100
sector 2, Bucureti
REFERATE GENERALE
oala cardiovascular aterosclerotic constituie

principala cauz de morbiditate i mortalitate n
diabetul zaharat de tip 2 (DZ tip 2), la dezvoltarea
creia contribuie i anomaliile metabolismului lipidic.
Modificrile lipidelor serice nu pot explica ns n
totalitate riscul crescut de ateroscleroz asociat cu DZ
tip 2; formele modificate de lipoproteine, n special
cele oxidate i glicate, sunt implicate n mecanismele
apariiei precoce i progresiei leziunilor aterosclerotice. Prin modificrile induse la nivel celular, insulinorezistena este o cauz important a riscului crescut
de boal cardiac ischemic (BCI) asociat cu DZ tip 2.
Dac modificri ale parametrilor lipidici precum
creterea colesterolului total i LDL-colesterolului
(LDL-C) sunt recunoscute ca factori de risc independeni pentru BCI, celelalte anomalii ale lipoproteinelor
i lipidelor serice ntlnite n dislipidemia din DZ tip 2
multiplic riscul cardiovascular prin aterogenicitatea
lor i prin asocierea cu alte modificri reologice i vasculare induse de statusul diabetic.
DEFINIREA
SPECTRULUI MODIFICRILOR
LIPIDICE DIN
DZ
Lipidele circul n torentul sangvin n marea lor

majoritate sub form de lipoproteine, iar n mic parte
sunt reprezentate de acizii grai liberi (free fatty acids
FFA). Lipoproteinele conin att lipide polare cum
sunt fosfolipidele, esterii de colesterol i trigliceridele
(TG) ct i nepolare colesterolul liber. n funcie de
densitate, lipoproteinele sunt chilomicroni (CM) cu
coninut preponderent de trigliceride rezultate din
absorbia intestinal (TG exogene), VLDL cu coninut
important de TG sintetizate la nivel hepatic (TG endogene) i colesterol liber n cantitate mare, IDL cu mai
puine TG i cu creterea procentului de colesterol,
provenind din VLDL. Prin hidroliza n circulaie a TG
din componena CM i VLDL rezult aa-numiii remnani (resturi de CM, respectiv, VLDL la care se
adaug IDL). LDL sunt formate n cea mai mare parte
din colesterol cu preponderena esterilor, iar HDL
conin n principal apolipoproteine i colesterol.
Apoproteinele asigur stabilitatea structural a
lipoproteinelor; clasa B reprezint constituentul structural necesar al CM (apoB48), respectiv al LDL
(apoB100). Clasa C intr n constituia tuturor lipoproteinelor n procente diferite, cu rol n modularea activitii enzimelor implicate n metabolismul lipoproteinelor, iar apoE lipsesc numai din structura LDL.
Clasa A este constituentul esenial al HDL, care
menine integritatea structural i funcional a HDL.
Pe baza evidenelor experimentale, clinice, morfopatologice i epidemiologice, LDL este considerat
principala lipoprotein aterogen. S-a observat ns c
exist un numr relativ mare de pacieni cu BCI la care
concentraia LDL-C este n limite normale.
14
Electroforeza n gradient a LDL a demonstrat heterogenitatea particulelor LDL i ulterior a celorlalte tipuri
de lipoproteine. n funcie de diametrul mediu al particulelor, LDL se pot prezenta sub dou forme diferite:
tipul A cu particule mari (peste 25 nm) i tipul B cu
particule mici i dense (sub 25 nm), care conin mai
puine lipide polare, mai multe TG i au capacitate
crescut de legare de proteoglicanii heparin-like
expui pe suprafaa endotelial. Similar, prin ultracentrifugare, VLDL pot fi separate n VLDL 1, mari,
bogate n TG i VLDL 2, cu coninut mai mic de TG.
n condiiile dezechilibrului metabolic, dislipidemia din DZ tip 2 este caracterizat prin modificri
cantitative i calitative caracteristice ale lipidelor
serice. n diabet se asociaz hipertrigliceridemie,
creteri moderate ale LDL-C (valori de grani) i
apoB ct i reducerea HDL-C (Tabelul 1). Din punct
de vedere calitativ, particulele VLDL sunt de dimensiuni mari i au un coninut ridicat de TG; concentraiile
de remnani sunt crescute. n timp ce LDL-C nu este
semnificativ crescut fa de populaia general, exist
o predominen a particulelor mici si dense. Astfel,
hipertrigliceridemia caracteristic din DZ tip 2 pare s
fie principalul determinant al dimensiunilor LDL n
dislipidemia asociat. Ea mediaz, de asemenea, att
reducerea concentraiei HDL-C ct i formarea de particule HDL mici i dense1, cu potenial antiaterogenic
sczut. Mai mult, efectul antiaterogen al HDL este
redus i de modificarea apolipoproteinei AI ce determin disocierea facil a acesteia de pe particulele
HDL.
Asocierea LDL-C uor crescut (130-159 mg/dl),
TG la limita superioar a normalului, particule LDL
mici i dense cu valori ale HDL-C sczute constituie
fenotipul lipoproteic aterogen; acesta este corelat cu
prezena aterosclerozei precoce i extensive ntlnite
att la pacienii cu DZ tip 2 ct i la cei cu sindrom
metabolic. Scderea valorilor HDL-C i LDL mici i
dense se asociaz cu obezitatea visceral, insulinorezistena i hiperinsulinemia. Mrimea particulelor
LDL scade progresiv de la subiecii cu sensibilitate
normal la insulin i toleran normal la glucoz, la
cei cu insulinorezisten i scderea toleranei la glucoz, pn la cei cu DZ tip 2. S-a demonstrat ameliorarea fenotipului LDL prin optimizarea echilibrului
glicemic la pacienii cu DZ tip 2.
La apariia fenotipului lipoproteic aterogen contribuie insulinorezistena ca verig comun a DZ tip 2
i sindromului metabolic, dei nu sunt complet elucidate mecanismele anomaliilor lipidice induse de aceasta. San Antonio Heart Study a urmrit 1485 persoane
peste 8 ani i a demonstrat c insulinemia este direct
proporional cu nivelul plasmatic al TG i invers proporional cu nivelul HDL-C. Astfel, n sindromul
metabolic se poate gsi, alturi de dislipidemia specific, o nou triad aterogen, caracterizat prin hiperinsulinemie, LDL mici i dense i apoB crescut care
confer un risc de BCI de 5 ori mai mare.
DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR
MECANISME
IMPLICATE N APARIIA
DISLIPIDEMIEI DIN
DZ
Metabolismul normal al lipoproteinelor implic

aciunea mai multor enzime: lipoproteinlipaza cu aciune asupra TG exo- i endogene, prezent n capilarele
esutului adipos i muscular, a crei sintez i secreie
sunt stimulate de insulin; lipaza hepatic (HL) care
preia TG din remnanii de CM sau VLDL (IDL),
favoriznd transformarea VLDL n LDL; lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) care esterific colesterolul liber din structura HDL n cadrul transportului
revers de colesterol. Proteina de transfer a esterilor de
colesterol (CETP) este implicat n schimbul de esteri
de colesterol din HDL cu TG din CM, VLDL sau remnani ai acestora; de asemenea, CETP poate media
schimbul dintre esterii de colesterol din LDL i TG din
VLDL, CM sau remnanii acestora, generndu-se LDL
mici i dense.
Pe lng rolul lor structural, apoproteinele intervin
i n metabolismul lipoproteinelor, mediind interaciunea lipoproteinelor cu enzimele i cu receptorii specifici. ApoB100 este ligandul receptorului LDL de pe
suprafaa celulelor periferice care preiau LDL; clasa C
inhib preluarea hepatic a remnanilor de CM i
VLDL, n plus, apoCII stimuleaz lipoproteinlipaza n
timp ce apoCIII o inhib. ApoE mediaz preluarea de
ctre ficat a CM, VLDL, remnanilor acestora i HDL
prin intermediul receptorului LDL i a proteinei asociate receptorului LDL (LRP), dar se pot lega i de proteoglicanii heparin-like prezeni pe suprafaa tuturor
celulelor. ApoAI are rolul principal n stimularea
CETP, realizndu-se astfel transportul revers al colesterolului.
n strile cu insulinorezisten, deficitul relativ sau
absolut de insulin altereaz metabolismul lipidic, iar
dislipidemia la rndul su accentueaz insulinorezistena prin lipotoxicitate7. Un astfel de exemplu este
oferit de studii asupra acizilor grai liberi (FFA). n
prezena insulinorezistenei, adipocitul visceral este
mai sensibil la efectele lipolitice ale glucocorticoizilor
i catecolaminelor, astfel nct exist un flux crescut
persistent de FFA spre ficat avnd drept consecin
creterea disponibilului de TG n hepatocite pentru sinteza VLDL5,6. VLDL 1 este specia principal care se
acumuleaz n plasm cnd cresc TG, la aceasta contribuind i activitatea diminuat a lipoproteinlipazei
demonstrat la pacienii cu DZ tip 2. n acelai sens,
prin creterea concentraiei de apoCIII (inhibitor direct
al LPL i, mpreun cu apoE, inhibitor al prelurii
hepatice a remnanilor VLDL), persist n circulaie
remnanii bogai n TG, existnd o corelaie direct cu
valorile plasmatice ale TG.
Unul dintre rolurile insulinei n cadrul metabolismului lipidic este cel de a menine echilibrul ntre
lipoproteinele bogate n TG derivate din intestin i cele
Tabelul 1: Caracteristicile dislipidemiei diabetice29,30
Hipertrigliceridemie jeun uoar sau moderat

Creterea acizilor grai liberi jeun i postprandial
Acumularea de resturi de lipoproteine bogate n trigliceride
(remnani)
Particule mici, dense de LDL-colesterol (fenotip B)
Scderea moderat a HDL-colesterolului
Scderea activitii lipoprotein-lipazei
Creterea lipoproteinelor postprandial
Creterea prelungit a lipemiei postprandiale
Creterea Lp(a) n prezena nefropatiei diabetice
de origine hepatic, pentru a rspunde nevoilor energetice ale organismului. Insulina endogen inhib sinteza i secreia de VLDL prin degradarea accentuat a
apoB100. Infuzia acut de insulin (n cursul clampului euglicemic de 8 ore) la aduli sntoi a inhibat
sinteza VLDL1 n medie cu 50%, n timp ce VLDL2
nu au fost influenate3. Astfel, VLDL1 ar putea fi
privite ca i CM sintetizai de ficat care ar trebui
eliberai numai n perioadele fasting i nu n perioada
postprandial, cnd sunt sintetizai CM. Studii efectuate la brbai cu DZ tip 2 au demonstrat c infuzia
acut de insulin nu inhib sinteza VLDL14. n consecin, hipertrigliceridemia aprut n DZ tip 2 rezult
din supraproducia de VLDL1, acestea secretndu-se
att n perioadele jeun ct i n perioada postprandial.
Hiperlipidemia postprandial (intolerana la lipide) este o component distinct, incomplet studiat a
dislipidemiei din DZ tip 28. Vrful concentraiei de TG
apare la 4-6 ore de la ingestia de grsimi, astfel nct
profilul TG pe parcursul unei zile arat creterea treptat dup micul dejun i mesele ulterioare, atingnd
maximul ntre cin i debutul somnului. TG prezente
n plasm postprandial se gsesc ntr-un amestec de
lipoproteine cu apoB48 i B100, ntre care predomin
VLDL1. LPL hidrolizeaz n primul rnd TG din
lipoproteinele cu dimensiunile cele mai mari (CM),
asfel nct VLDL1 sintetizate n exces persist mult
timp n circulaie. n plus, exist o activitate redus a
LPL n insulinorezisten, la care se adaug preluarea
lent a remnanilor de ctre ficat prin intermediul
receptorilor LDL i proteinei asociate receptorului
LDL (LRP). Exist ipoteze conform crora insulinorezistena s-ar asocia i cu hiperproducia de
lipoproteine cu apoB48, care ar participa n plus la
hipertrigliceridemia postprandial.
Asocierea statistic frecvent dintre apariia LDL
mici i dense i valorile plasmatice la limita superioar
a normalului sau moderat crescute ale TG (133-204
mg/dl) sugereaz anomalii metabolice comune care
15
REFERATE GENERALE
implic creterea VLDL. Prin marcarea radioactiv a
TG s-a demonstrat c particulele VLDL au ci de
metabolizare diferite, producnd particule IDL i LDL
diferite ca dimensiuni i densitate. Astfel, particulele
LDL mici i dense provin din VLDL12. Pe lng acumularea de VLDL1, activitatea HL crescut la
pacienii cu DZ tip 2 favorizeaz conversia IDL la
LDL.
Persistnd n plasm, lipoproteinele bogate n TG
devin substrat pentru CETP, LDL suferind un proces
de mbogire n TG i pierdere de esteri de colesterol.
Lipaza hepatic hidrolizeaz TG i fosfolipidele de
suprafa ale LDL, convertindu-le n particule mici i
dense. Acestea sunt lent preluate de receptorul LDL i
astfel au un timp prelungit de remanen n circulaie,
ceea ce, n asociere cu dimensiunile mici i cu afinitatea crescut pentru proteoglicanii de pe suprafaa
endoteliului, le favorizeaz trecerea n intima arterial.
LDL mici i dense se asociaz semnificativ cu riscul
de BCI, ceea ce ar putea fi explicat i prin susceptibilitatea crescut a acestora pentru oxidare i glicare.
Glicarea neenzimatic a apoproteinelor din componen le altereaz conformaia molecular, astfel nct
LDL interacioneaz cu receptori prezeni pe suprafaa
tuturor celulelor, inclusiv a macrofagelor, celulelor
endoteliale i celulelor musculare netede.
Date experimentale demonstreaz c, alturi de
efectul aterogen direct al LDL mici i dense, hipertrigliceridemia postprandial are consecine nefaste
directe asupra pereilor arteriali. Remnanii lipoproteinelor persist n circulaie, avnd aciune aterogen
per se9 i interacioneaz cu factorii coagulrii8.
Persistena remnanilor bogai n TG induce alterarea efectului antiaterogen al HDL. Exist un transfer
crescut de TG de pe VLDL i remnanii acestora pe
HDL, iar HDL mbogit cu TG devine substrat pentru
lipaza hepatic, ceea ce conduce la scderea nivelului
de HDL (prin catabolizare hepatic rapid) dar i a
dimensiunilor particulelor (HDL mici i dense tip 3).
Astfel de particule conin o cantitate redus de colesterol liber i esterficat, ct i fosfolipide polare, ceea ce
conduce la modificri importante n vscozitatea lor.
HDL i exercit efectul antiaterogen prin mai multe
mecanisme: transportul revers de colesterol, aciune
antiinflamatoare i antioxidant, la realizarea crora
contribuie apoproteinele, care n DZ tip 2 sufer modificri structurale ce conduc la alterarea funciilor acestora. ApoAI din componen sufer procese de glicare,
favorizndu-se eliminarea la nivel renal cu scderea
consecutiv a disponibilului pentru sinteza de HDL. n
plus, glicarea altereaz legturile n cadrul macromoleculei HDL, ceea ce limiteaz pe de o parte transportul revers de colesterol i pe de alta activitatea
antioxidant a HDL, mediat de paraoxonaz i acetilhidrolaza factorului activator plachetar11.
n metabolismul lipidelor un rol important l joac
receptorii pentru activatorii proliferrii peroxizomilor
(PPAR). La nivel hepatic, activarea PPAR regleaz
expresia genic a apoAI, AII i CIII, LPL i a unor en16
zime implicate n -oxidarea acizilor grai, iar activarea PPAR la nivelul macrofagelor induce prin
mecanisme complexe expresia receptorilor cu care
interacioneaz HDL n cadrul transportului revers al
colesterolului. Date recente susin implicarea PPAR n
modularea rspunsului inflamator la nivelul endoteliului arterial12.
Observaia conform creia femeile, la acelai nivel
al TG, au mai puine LDL mici i dense sugereaz
prezena i a altor factori de reglare, ns este recunoscut faptul c femeile diabetice i pierd protecia cardiovascular consecutiv secreiei ovariene.
INTERDEPENDENA
NTRE COMPONENTELE
DISLIPIDEMIEI ATEROGENE
n ansamblu, mrimea LDL pare s reflecte anomaliile metabolice ale TG i HDL. n plus, LDL mici i
dense par a fi marker pentru o serie de anomalii
incluznd scderi ale concentraiei HDL-C, creterea
concentraiei apoB, scderea sensibilitii la insulin i
modificri procoagulante, creteri PAI-113. Observaiile asupra fenotipului lipoproteic aterogen i asocierii
cu diverse alte alterri proaterogene au ridicat ipoteza
unei intercondiionri genetice a acestora.
n 1990 s-a demonstrat c locusul genetic responsabil pentru apariia LDL mici i dense este asociat cu
nivelul crescut de TG, apoB, cu masa VLDL i IDL i
cu scderea HDL-C i apoAI14. Mai mult, studii de
linkage genetic au demonstrat c dimensiunile particulelor LDL, valorile HDL-C i LDL-C se coreleaz
pozitiv cu o alel a genei lipazei hepatice15. Mutaii
genetice la nivelul locusului CTEP de pe cromozomul
16 pot influena dimensiunile LDL i valorile TG prin
rolul su n transportul revers al colesterolului16.
DETERMINAREA
COMPONENTELOR DISLIPI-
DEMIEI ATEROGENE
Prognosticul negativ indus de dislipidemia din DZ

tip 2 este incomplet evaluat prin determinrile uzuale
folosite n practic. Determinarea concentraiei colesterolului total oricnd n cursul unei zile nu identific
pacienii cu risc de BCI; de aceea, este necesar evaluarea jeun a colesterolului, TG i HDL-C. LDL-C se
determin pe baza ecuaiei Friedewald: LDL-C =
(colesterol total HDL-C) TG/5; ecuaia are o acuratee convenabil pentru valori ale TG pn la 400
mg/dl.
Concentraia absolut de LDL-C poate fi neltoare n aprecierea riscului cardiovascular n condiiile
prezenei particulelor mici i dense. Dozarea apoB
apreciaz numrul particulelor LDL mici i dense i se
coreleaz mai bine cu riscul de BCI.
Exist teste adiionale care pot fi utile n circumstane speciale: TG postprandiale i/sau LDL tip B n
DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR

cazul creterilor de grani ale TG jeun (150-200
mg/dl). n cazul pacienilor cu hipertrigliceridemie i
concentraie sczut a HDL-C care asociaz frecvent
LDL mici i dense, este necesar evaluarea insulinorezistenei.
Deoarece determinarea TG n practic variaz
semnificativ, ar fi de dorit evaluarea altor markeri
biochimici care s furnizeze mai multe informaii
dect nivelul TG jeun, cum ar fi remnanii lipoproteici, apoC, apoE i lipoproteinlipaza. O apreciere orientativ asupra VLDL i remnanilor bogai n TG este
posibil prin msurarea nonHDL-C, ale crui valori au
fost propuse a fi cu 30 mg/dl mai mari dect cele pentru LDL-C.
RISCUL
CARDIOVASCULAR ASOCIAT
DISLIPIDEMIEI ATEROGENE
Numeroase studii epidemiologice i de prevenie

primar sau secundar au demonstrat asocierea puternic i independent ntre diversele anomalii lipidice i
riscul de BCI, ct i de complicaii ale acesteia n populaia general. Studiile efectuate la pacienii cu hiperlipidemie mixt familial, care reprezint un model al
fenotipului lipoproteic aterogen, au artat c exist o
concordan genetic cu istoricul de BCI prematur.
Studiul Framingham i alte studii prospective pe
scar larg au artat c valorile sczute ale HDL-C reprezint un factor de risc independent de valorile colesterolului total sau ale LDL-C i sunt frecvent secundare creterii VLDL i IDL. Relaia de invers proporionalitate ntre HDL-C i evenimentele coronariene se
menine i pentru comparaia ntre valorile HDL-C i
TG. Rezultatele unei metaanalize a patru mari studii
prospective au artat c o cretere cu 1,04 mg/dl a
HDL-C reduce incidena evenimentelor coronariene cu
2% la brbai i 3% la femei20. n practic, HDL-C
sczut se ntlnete frecvent n asociere cu celelalte
elemente ale triadei aterogene i de obicei este un element care atrage atenia asupra prezenei acesteia.
LDL tip B se coreleaz cu risc crescut de BCI
indiferent de nivelul LDL-C18,14. Acest tip de modificare lipidic exist la persoane al cror LDL-C este
normal, mai ales la persoanele cu insulinorezisten;
markerii clinici ai acestei anomalii sunt hipertrigliceridemia moderat, HDL-C sczut, nonHDL-C
crescut, ca i apoB. Totui persoanele cu valori normale
ale LDL-C tind s aib o inciden mai mic a BCI
chiar n prezena altor factori de risc cardiovascular, ca
fumatul, HTA i DZ tip 2. Un studiu prospectiv
desfurat n Quebec pe 2143 brbai fr BCI,
urmrii timp de 5 ani, a artat c majoritatea celor care
au dezvoltat BCI au prezentat fenotip lipoproteic
aterogen; n particular, valorile crescute ale LDL i
IDL se coreleaz cu risc de BCI. Aceste modificri
sunt precedente BCI19 i cresc de 3 ori riscul de BCI,
independent de ali factori de risc cum ar fi colesterolul

total, HDL-C, BMI i apoB sau chiar de 7 ori la concentraii ale LDL mici i dense de peste 100 mg/dl.
n studiul Framingham i alte studii ulterioare,
concentraia TG a fost identificat ca factor de risc
independent pentru BCI la femei21. WOSCOPS, 4S,
MARS, CARE au demonstrat puterea predictiv a valorilor crescute ale TG pentru BCI. La valori ale TG
peste 115 mg/dl, LDL mici i dense depesc concentraia de 100 mg/dl i cresc proporional cu creterea
TG9. Remnanii bogai n TG sunt fr ndoial aterogeni22, fiind cel mai nalt corelai cu riscul de evenimente coronariene acute i cu extensia i severitatea
aterosclerozei pe modele animale i la om13. Datele
actuale indic remnanii lipoproteici bogai n TG ca
avnd potenial aterogen egal cu cel al LDL17. Studiul
PROCAM a artat c asocierea dintre raportul crescut
ntre LDL-C i HDL-C (peste 5) i TG crescute (peste
200 mg/dl) au indus cel mai ridicat risc de BCI.
Un studiu danez care a msurat riscul de BCI corelat cu scderea TA a artat c valorile TA sistolice sau
diastolice nu au avut putere predictiv pentru riscul de
BCI la cei cu concentraii crescute de TG i/sau HDLC sczut23.
ntr-o metaanaliz recent a 17 studii prospective
ce au inclus 46413 brbai i 10864 femei s-a demonstrat c TG induc o cretere a riscului de BCI de 30%
la brbai i de 75% la femei.24
TG crescute induc stare procoagulant hiperagregabilitate plachetar, hiperinoz, creteri ale PAI-1,
creterea nivelului factorului VII i a activrii factorului X17. n plus, hipertrigliceridemia se asociaz cu
microalbuminurie la persoanele non-diabetice, cu sau
fr HTA, microalbuminuria fiind recunoscut ca factor independent de risc cardiovascular.
La pacienii cu DZ tip 2 i BCI, riscul de mortalitate cardiovascular este dublu fa de populaia general, hiperglicemia inducnd un risc de sindroame
coronariene acute de 2-3 ori mai mare; aceste date au
impus DZ tip 2 ca echivalent de BCI (NCEP-ATP III).
Studiul prospectiv Paris26 care a inclus 943 brbai
cu vrste cuprinse ntre 43 i 54 ani cu IGT sau DZ tip
2, a demonstrat un nivel semnificativ statistic crescut
al TG, colesterolului total i insulinemiei (bazale i
dup test de provocare cu glucoz) la persoanele care
au decedat prin BCI. n plus, datele din alte ase studii
ce au urmrit mai mult de 4500 pacieni cu DZ tip 2 au
demonstrat asocierea ntre evenimentele coronariene i
hipertrigliceridemie8. n studii prospective, cel mai
important predictor pentru BCI n DZ tip 2 este concentraia HDL-C, urmat de TG i colesterolul total27.
Modificrile metabolice postprandiale par a fi perturbri nalt aterogene, care produc mai multe leziuni
arteriale dect hiperglicemia. Sunt studii care relev c
gradul hiperlipemiei postprandiale este un indicator
mai bun pentru riscul de ateroscleroz dect valorile
17
REFERATE GENERALE
jeun. Hiperlipemia postprandial asociat cu insulinorezisten pare a fi un marker de risc al BCI independent de creterea LDL-C25.
Apreciat n ansamblu, fenotipul lipoproteic aterogen este corelat cu risc crescut de evenimente cardiovasculare indiferent de nivelul LDL-C, iar asocierea
frecvent n cadrul sindromului metabolic cu ali factori de risc cardiovascular (HTA, insulinorezisten cu
sau fr DZ tip 2, stare procoagulant) multiplic riscul.
Anomaliile lipidelor plasmatice i ale metabolismului lipoproteinelor constituie un factor de risc major
att pentru BCI ct i pentru accidentele vasculare
cerebrale. Evidene recente indic insulinorezistena
cu modificrile specifice ale metabolismului lipidic
ca factor de risc important i pentru boala vascular
aterosclerotic periferic.
Bibliografie
1. Berthezene F. Diabetic dyslipidemia.
The British Journal of Diabetes and
Vascular Disease.2002;2(suppl.1)512517
2. Packard CJ, Demant T, Stewart JP
Apolipoprotein B metabolism and the
distribution of VLDL and LDL subfractions. J Lipid Res. 2000;41;305-318.
3. Malmstrom R, Packard CJ, Watson TDG
Metabolic basis of hypotriglyceridemic
effects of insulin in normal men.
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
1997;17;1454-1464.
4. Malmstrom R, Packard CJ, Caslake M
Defective regulation of triglyceride
metabolism by insulin in the liver in
NIDDM. Diabetologia. 1997;40;4;454462.
5. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K
Disordered fat storage and mobilization
in the pathogenesis of insulin resistance
and type 2 diabetes. Endocr Rev.
2002;23;201-229.
6. Ginsberg HN Insulin resistance and
cardiovascular disease. J Clin Invest.
2000;106;453-458.
7. Cranford LS Diagnosis, prevention and
intervention for the metabolic syndrome.
Am J Cardiol. 2003;92;1;35-42.
8. Ginsberg HN, Illingworth R Postprandial dyslipidemia: an atherogenic
disorder common in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2001;
88;2(2);9-15.
9. Taskinen MR Pathogenesis of dyslipidemia in type 2 diabetes. Exp Clin
Endocrinol Diabetes. 2001;109(2);S180S188.
10. Anderson RA, Jones CJH, Goodfellow J
Hypothesis: is the fatty meal a trigger
for
acute
coronary
syndromes.
Atherosclerosis. 2001;159;1;9-15.
11. Libby P Managing the risk of athero-
18
n concluzie, dislipidemia ntlnit n populaia

diabetic conduce la o cretere de 2-3 ori a riscului cardiovascular. Dei este demonstrat c dislipidemia
constituie factor de risc cardiovascular independent, n
prezent, n practica clinic din ntreaga lume, numai
unul din patru pacieni ce necesit tratament
hipolipemiant l primesc i numai 4% din cei tratai cu
hipolipemiante ating valorile int recomandate3.
n consecin, screeningul, diagnosticul precoce i
tratamentul intensiv al dislipidemiei din DZ, prin controlul unui factor de risc proaterogen cu aciuni complexe, reduc riscul de evenimente coronariene, diminueaz sau previn progresia leziunilor aterosclerotice
i chiar pot ameliora leziunile aterosclerotice preexistente.
sclerosis: the role of high-density

lipoprotein.
Am
J
Cardiol.
2001;20;88(12A):3N-8N.
12. Taskinen MR Diabetic dyslipidemia:
from basic research to clinical practice.
Diabetologia. 2003;46;6;733-749.
13. Krauss RM Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins. Am J Cardiol.
1998;81;4(1);13B-17B.
14. Austin MA, King MC, Vranizan KM,
Krauss RM Atherogenic lipoprotein
phenotype. A proposed genetic marker
for coronary heart disease risk.
Circulation. 1990;82;495-506.
15. Allayee H, Dominguez KM, Aouizerat
BE, Krauss RM, Rotter JI, Lu J, Cantor
RM, de Bruin TWA, Lusis AJ
Contribution of the hepatic lipase gene to
the atherogenic lipoprotein phenotype in
familial combined hyperlipidemia. J
Lipid Res. 2000;41;245-252.
16. Austin MA Triglyceride, small, dense
low-density lipoprotein and the atherogenic lipoprotein phenotype. Curr
Atheroscler Rep. 2000;2(3);200-207.
17. Grundy SM Consensus statement: Role
of therapy with statins in patients with
hypertriglyceridemia. Am J Cardiol.
1998;81;4(1);1B-6B.
18. Packard C, Caslake M, Shepherd J The
role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. International J
Cardiol. 2000;74;(1);S17-S22.
19. Krauss RM Triglycerides and atherogenic lipoproteins: rationale for lipid
management.
Am
J
Med.
1998;105;1;S58-S62.
20. Gordon DJ HDL cholesterol and cardiovascular disease: four prospective
american
studies.
Circulation.
1989;79;8-15.
21. Miller M, Cosgove B, Havas S Update
on the role of triglycerides as a risk factor for coronary heart disease. Curr
Atheroscler Rep. 2002;4(6);414-418.
22. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S,

Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ,
Despres JP Small, dense low-density
lipoprotein particles as a predictor of the
risk of ischemic heart disease in men.
Prospective results from the Quebec cardiovascular study. Circulation. 1997;
95;69-75.
23. Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P,
Gyntelberg F High triglycerides and
low HDL cholesterol and blood presure
and risk of ischemic heart disease.
Hypertension. 2000;36;226-232.
24. Gotto AM Triglyceride, the forgotten
risk factor. Circulation. 1998;97;10271028.
25. Karpe F, Steiner G, Uffelman K,
Olivecrona T, Hamsten A Postprandial
lipoproteins and progression of coronary
atherosclerosis. Atherosclerosis. 1994;
106(1);83-97.
26. Fontbonne A, Eschwege E, Cambien F
Hypertriglyceridemia as a risk factor of
coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or
diabetes. Results from the 11-year follow-up of the Paris Prospective Study.
Diabetologia. 1989;32(5);300-304.
27. American Diabetes Association
Management of dyslipidemia in adults
with diabetes. Diabetes Care. 2003;26;
(1);S83-S86.
28. Grundy SM Hypertriglyceridemia,
insulin resistance and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999;83;9(1);2529.
29. Ginghina C, Bacanu GS, Marinescu M,
Dragomir D, eds. Cordul Diabetic,
Infomedica, Bucuresti, 2001; 131-140
30. Carmena R, Ascaso JF, Dyslipidemia and
cardiovascular risk in diabetes, in Hancu
N ed., Cardiovascular Risk in Type 2
Diabetes Mellitus, Springer Verlag,
Berlin, 2003; 53-62
REFERATE GENERALE
TROMBOFILIILE EREDITARE
Mariana Rdoi, Ioana Agache, Diana n
REZUMAT
Trombofiliile ereditare, anomalii ce predispun la coagulare crescut, cresc riscul de
tromboz n principal n teritoriul venos, n mod variabil n funcie de tipul trombofiliei i
coexistena anomaliilor multiple, sau n prezena factorilor exogeni ce amplific riscul
trombotic al trombofiliilor ereditare. Diagnosticul trombofiliilor ereditare este sugerat clinic
prin debutul tromboflebitei la vrst tnr, uneri n absena factorilor exogeni de risc i prin
prezena antecedentelor heredocolaterale flebitice, de localizrile atipice i caracterul recidivant al trombozelor venoase. Diagnosticul de laborator include n screening testul de rezisten la proteina C activat i teste specifice imunologice, biologice i genetice. Trombofiliile
ereditare ce asociaz rezisten la heparin modific strategia tratamentului anticoagulant n
tromboembolismul venos. Profilaxia secundar a trombozelor venoase este obligatorie n
prezena factorilor exogeni de risc. Profilaxia primar include sfatul genetic i msuri profilactice adresate ruelor de grad I ale pacienilor cu trombofilii ce au risc trombotic crescut.
Facultatea de Medicin, Universitatea

Transilvania Braov
REFERATE GENERALE
rombofiliile includ anomalii congenitatale i

dobndite ce predispun la coagulare crescut i
tromboembolism arterial si venos1. Depistarea lor a
devenit o problem important de diagnostic i tratament, odat cu perfecionarea tehnicilor de laborator.
Trombofiliile ereditare faciliteaz tendina la
hipercoagulare datorit anomaliilor genetice ce induc
disfuncia sistemului coagulare fibrinoliz prin:
deficiene ale anticoagulanilor naturali: deficiena de antitrombin III, protein C, protein S;
excesul factorilor procoagulani: mutaia genei
G20210A a protrombinei, excesul factorului VIII;
anomalii ce determin concomitent excesul
activrii factorilor procoagulani i scderea eficienei
factorilor anticoagulani: factorul V Leiden;
deficiena activitaii fibrinolitice: deficiena de
plasminogen, deficiena activatorului tisular al plasminogenului, excesul inactivatorului (inhibitorului)
tisular al plasminogenului (PAI-1);
disfuncie endotelial i perturbri complexe n
sistemul coagulare fibrinoliz: hiperhomocisteinemie.
Prevalena
ntre trombofiliile ereditatre, creterea nivelului
factrului VIII este trombofilia cu cea mai mare
prevalen n populaia general. Factorul V Leiden i
hiperhomocisteinemia cu prevalene sensibil egale,
sunt urmate de mutaia 20210 a genei protrombinei.
Prevalena cumulat a deficienei de antitrombin III,
protein C i S este de 1,5%, iar cea a anomaliilor
fibrinolizei de 1-2%. Rmn neidentificate nc
anomalii genetice ale sistemului de coagulare incriminate clinic la 40% din pacienii cu tromboze venoase.1
(Tabelul 1).
Tabelul 1: Prevalena trombofiliilor comune n populaia

caucazian
Trombofilia
Prevalena
populaia tromboza
general
venoas
Creterea F VIII
Factor V Leiden
heterozigoi
homozigoi
Protombina 20210
Deficiena antitrombinei III
Deficiena proteinei C
Deficiena proteinei S
Disfibrinogenemia
Hiperhomocisteinemia
Anomalii neidentificate
11%
5%
4,8%
0,2%
3%
<0,5%
<0,5%
<0,5%
<0,01%
5 - 7%
~40%
22
Riscul
primului
episod
trombotic
25%
4,8
18,8%
7,1%
1,9%
3,7%
2,3%
0,8%
10%
7
80
2,8
20
6,5
5
necunoscut
2,9
Riscul trombotic
Importana trombofiliilor ereditare n determinarea riscului trombotic este subliniat de identificarea acestora la jumtate din pacienii cu tromboze
venoase3.
Riscul la tromboz venoas, diferit n funcie de
tipul trombofiliei i potenat prin asocierea acestora,
este amplificat de prezena factorilor dobndii cu aciune protrombotic circumstanial traumatisme,
intervenii ortopedice i chirurgicale, sarcina, tratamentul cu anticoncepionale orale etc., sau cu aciune
permanent sindromul anticorpilor antifosfolipidici,
neoplaziile, insuficiena cardiac, sindromul nefrotic,
imobilizarea prelungit. Riscul trombotic este mic prin
intervenia izolat a anomaliilor genetice ale sistemului coagulare/fibrinoliz, ale sistemului inflamaie vascular/sistemic, sau a factorilor dobndii, este intermediar prin asocierea factorilor dobndii cu anomalii
genetice ale sistemului coagulare/fibrinoliz sau cu
cele ale sistemului inflamaie vascular/sistemic i
este nalt n prezena concomitent a factorilor dobnditi, anomaliilor genetice n sistemul coagulare/fibrinoliz i sistemul inflamaie vascular/sistemic2.
Datele prezentate explic evoluia frecvent asimptomatic a pacienilor cu trombofilii ereditare i
creterea incidenei tromboflebitelor cu vrsta prin
facilitarea riscului cumulat.
Manifestri clinice
Implicarea trombofiliilor ereditare n aparitia
tromboflebitelor este sugerat prin:
- debutul trombozelor venoase la vrsta <45 ani;
- antecedente heredocolaterale flebitice;
- apariia tromboflebitei n absena factorilor
dobndii de risc, n timpul sarcinii, tratamentului cu
anticoncepionale sau a celui de substituie hormonal,
asocierea la femei cu avorturi recurente i la cele ce au
nscut copii decedai;
- localizarea frecvent a trombozelor la nivelul
venelor profunde ale membrelor inferioare, dar i n
alte teritorii venoase (vene superficiale, vena brahial,
vene renale, vena central a retinei etc.);
- rezisten la tratamentul anticoagulant prezent n unele trombofilii;
- recidive uneori frecvente, ndeosebi n primele 3
- 6 luni de la episodul flebitic.
Rolul trombofiliilor ereditare n apariia trombozelor arteriale este mai puin evaluat. Datele din literatur asociaz risc crescut de aterotromboz pentru
homozigoii mutaiei C677T a genei metiltetrahidrofolatreductazei, homozigoii F V Leiden i subiecii cu
creterea nivelului PAI-14. Purpura necrotic indus de
tratamentul cu warfarin la subiecii cu deficit de protein C i S i purpura fulminans neonatal ce apare la
homozigoii tipului I de deficien a proteinelor C i S
au ca substrat microcrotromboza arteriolar i capilar3,4.
La gravide, heterozigotismul pentru F V Leiden,
mutaia G20210 a genei protrombinei i mutaia
C677T a genei metiltetrahidrofolatreductazei asociaz
la 52% din cazuri patologie de sarcin: avorturi spontane, ntrzierea creterii fetale, preeclampsie,
dezlipire de placent i naterea de copii decedai5.
Riscul de avort spontan a fost frecvent i la gravide cu
deficien de protein C, deficien de protein S i
exces de activitate PAI-16,7.
British Committee for Standards in Haematology
recomand screening paraclinic pentru diagnosticul
trombofiliilor ereditare la pacienii cu:
- tromboembolism venos cu debut la <45 ani;
- tromboz la orice vrst, aprut n afara interveniei factorilor dobndii de risc;
- tromboflebite recurente;
- tromboze cu localizare n teritorii atipice: vene
superficiale, renale, vena mezenteric, vena central a retinei etc.;
- tromboze neonatale inexplicabile;
- tromboflebite n timpul sarcinii, tratamentului cu
contraceptive orale sau de substituie hormonal; la femei cu pierderi recurente de sarcin;
- tromboze venoase n prezena AHC tromboflebitice i a diagnosticului intrafamilial de FV
Leiden;
- necroz cutanat la cumarinice;
- tromboze arteriale la <30 ani8.
PRINCIPALELE
TIPURI
DE TROMBOFILII EREDITARE
Factorul V Leiden
Factorul V Leiden descris n 1993 de Dahlback i
colab., ca fenotip de laborator asociat rezistenei la
proteina C activat (PCA), apare secundar substituiei
adeninei cu guanina n nucleotidul 1691 al genei FV
urmat de nlocuirea argininei cu glutamina n poziia
506 a structurii proteice a FV (Gln506Arg)9. Factorul
V Leiden explic 90% din cazurile de rezisten la
PCA. Pentru 10% din cazuri rezistena la PCA este
secundar sarcinei, trombozelor venoase, CID etc., i
extrem de rar este consecina altor anomalii genetice10,11. Prevalena mare n populaie a FV Leiden a fost
explicat prin apariia mutaiei n urm cu 20 00030 000 ani i prin faptul c FV Leiden asociaz risc
sczut de embolism pulmonar n etapa prefertil i fertil12 i risc redus de sngerare posttraumatic sau
intrapartum cauze frecvente de deces n perioada
premodern. Pentru factorul V Cambridge riscul
trombembolic apare mai mare dect pentru FV Leiden,
iar pentru factorul V Hong - Kong riscul trombotic nu
este nc evaluat11.
Mecanism protrombotic
Factorul V particip n hemostaz prin activitate
dual: procoagulant i anticoagulant. Intervenia
procoagulant este realizat de FV activat (F Va)

cofactor enzimatic esenial al F Xa n generarea trombinei. n absena F Va intervenia F Xa n generarea
trombinei este practic inexistent13,14. Efectul anticoagulant apare secundar proteolizei F V i a F Va prin
proteina C activat (PCA), cu obinerea fragmentelor
proteolitice ale FV ce contribuie n prezena proteinei
S la inactivarea proteolitic prin PCA a F VIIIa.
Proteina C activat de trombina fixat la trombomodulina endotelial determin proteoliza parial a FVa
prin aciune la nivelul Arg506, clivajul pentru inactivarea complet a F Va realiznd-se la nivelul Arg
30615.
n prezena F V Leiden substituia Arg cu Gln n
poziia 506 ncetinete de 10 ori inactivarea proteolitic a FV Leiden i a FVa mutant. Scderea proteolizei F V Leiden, urmat de apariia unui numr mic
de fragmente a FV reduce intervenia anticoagulant
prin diminuarea proteolizei F VIIIa, iar scderea inactivrii proteolitice a FVa mutant cu meninerea proprietilor acestuia de cofactor al F Xa n generarea trombinei sporete efectele procoagulante13,14,16.
Riscul trombotic
Dei prevalena FV Leiden n populaie este mare,
majoritatea adulilor heterozigoi pentru F V Leiden nu
au manifestri clinice de tromboflebit.
FV Leiden a fost identificat la 50% din copiii cu
tromboflebite profunde ale membrelor inferioare17.
Riscul trombotic este amplificat exponenial de coexistena altor trombofilii genetice, o treime din heterozigoii pentru FV Leiden asociind dou anomalii
genetice: deficiena proteinei S (38%), deficiena
antitrombinei III (25%), deficiena proteinei C (19%),
mutaia G20210S a protrombinei (10%)18-20. Riscul
trombotic asociat F V Leiden este de 20 ori mai mare
n prezena hiperhomocisteinemiei21,22.
La adulii cu tromboze venoase incidena FV
Leiden variaz ntre 20-60%14. Riscul trombotic crete
de 7 ori la vrstnicii >60 ani, de pn la 16 ori n timpul sarcinii i postpartum, de 5 ori la pacienii cu intervenie ortopedic de protezare total a genunchiului23
i de 2 ori la cei cu intervenii chirurgicale i neoplazii.
n prezena FV Leiden riscul tromboembolic crete de
30 ori n perioada tratamentului cu anticoncepionale i
de 4-15 ori n timpul terapiei de substituie hormonal24,25. Riscul prin contraceptive orale apare mai mare
n primul an de tratament26 i este mai important dup
folosirea contraceptivelor de generaia a treia dect a
celor de generaia a doua27. Homozigotismul pentru
FV Leiden n asociere cu anticoncepionalele orale
crete de 100 ori riscul de tromboembolism28.
Tratamentul cu tamoxifen i modulatori selectivi ai
receptorilor estrogenici crete de asemenea riscul
trombotic al pacientelor cu heterozigotism pentru FV
Leiden29.
23
REFERATE GENERALE
Corelaii genotip-fenotip
Dei transmiterea F V Leiden este autozomal dominant, penetrana este foarte variabil, aa nct unii
heterozigoi rmn asimptomatici, iar alii evolueaz
cu flebite de la vrst tnr. Comparativ cu riscul
trombotic n populaia general, riscul trombotic este
de 5-10 ori mai mare pentru heterozigoii F V Leiden
i de 50-100 ori mai mare pentru homozigoii F V
Leiden30. Homozigoii, n comparaie cu heterozigoii
FV Leiden au deci risc trombotic de 10 ori mai mare,
au risc crescut de embolie pulmonar i rezisten la
tratamentul anticoagulant. Asocierea heterozigotismului FV Leiden cu deficiena ereditar cantitativ a FV
amplific riscul trombotic i determin rezisten mai
important la PCA; testele de laborator n aceast situaie relev rezisten la PCA asemntoare cu cea
ntlnit n homozigotismul FV Leiden, aspectul fiind
definit ca pseudohomozigotism pentru FV Leiden.
Alelele HR2 ale FV codific linkaj ntre mai multe
tipuri de polimorfism ale genei FV ce asociaz
descreterea concentraiei FV cu scderea activitii de
cofactor a FV n inactivarea prin PCA a FVIIIa.
Haplotipul HR2 al FV cu inciden n populaia general de 8-10% asociaz risc trombotic mediu atunci cnd
este izolat i amplific de 3 pn la 10 ori riscul trombotic prin asociere cu heterozigotismul pentru FV
Leiden31-33. Riscul trombotic crete atunci cnd deficiena de FV este asociat cu deficiena de protein C
i S, sau cu deficiena de antitrombin III.
Particulariti clinice
La pacienii cu FV Leiden tromboflebitele sunt
localizate ndeosebi la nivelul venelor distale ale membrelor inferioare i uneori la nivelul venelor superficiale sau al venei centrale a retinei. Antecedentele
heredocolaterale relev frecvent tromboze venoase la
descendeni. Riscul recurenelor trombotice este crescut n primele 6 luni de la episodul trombotic. Riscul
mic de embolie pulmonar asociat localizrii distale a
tromboflebitelor a fost corelat cu sperana de via
asemntore a heterozigoilor FV Leiden cu cea a populaiei generale34.
La gravidele homozigote pentru FV Leiden, mai
frecvent dect la cele heterozigote, apare risc crescut
de pierderi fetale recurente n trimestrul doi i trei de
sarcin35-37.
Majoritatea studiilor nu identific FV Leiden ca
factor de risc pentru infarctul miocardic i accidentul
vascular cerebral ischemic38,39. Unele rapoarte semnaleaz la heterozigoii pentru FV Leiden creterea de
30 ori a riscului pentru infarctul miocardic la femeile
tinere i fumtoare i inciden crescut la tineri a accidentului vascular cerebral ischemic40.
Diagnostic de laborator
Testul de rezisten la proteina C activat este testul screening pentru diagnosticul FV Leiden i se
bazeaz pe insuficiena PCA de a prelungi timpul de
tromboplastin parial activat (APTT).
24
- testul iniial de evaluare a rezistenei la PCA se

efectueaz prin determinarea APTT executat din plasma pacientului n prezena sau absena unei cantiti
standard de PCA. Adaosul de PCA prin inactivarea F
Va i a F VIIIa ncetinete coagularea i prelungete
APTT. Rezistena la PCA se caracterizeaz prin prelungire minim a rspunsului APTT la adugarea de
PCA. Rezultatele exprimate ca raport APTT+PCA/
APTT-PCA sunt diagnostice pentru rezistena la PCA
pentru valori ale raportului <2. Testul are sensibilitate
i specificitate de 85-90% pentru prezena FV Leiden.
Specificitatea este sczut dac testul se efectueaz
sub tratament anticoagulant, n prezena anticoagulantului lupic sau n timpul sarcinii datorit modificrilor de coagulare pe care le induce sarcina n
evoluia procesului trombotic. Raportul APTT+PCA/
APTT-PCA <2 coreleaz cu heterozigotismul i <1,5
cu homozigotismul pentru FV Leiden1.
- testul modificat Cromogenix utilizeaz plasma
pacientului diluat 1:4 cu plasm cu concentraie
redus a F Va n care s-a adugat polibrene neutralizator al heparinei. Spre deosebire de testul iniial, acest
test poate fi efectuat n timpul episodului flebitic i al
tratamentului anticoagulant, nu este influenat de
prezena anticoagulantului lupic i are sensibilitate i
specificitate ce se apropie de 100% pentru diagnosticul
FV Leiden41.
- Analiza ADN a genei FV este indicat pentru
diagnosticul de certitudine al FV Leiden atunci cnd
testele screening sunt pozitive pentru rezistena la
PCA, cu scopul de a diferenia prezena FV Leiden de:
- rezistena dobndit la PCA;
- anticoagulantul lupic;
- factorul V Cambridge, factorul V Hong Kong;
- suspiciunea prezenei FV Leiden atunci cnd
exist valori de grani ale testului screening
pentru rezistena la PCA42.
Analiza ADN a genei FV este util n diferenierea
heterozigoilor de homozigoi i a homozigoilor de
pseudohomozigotismul FV Leiden42.
Deficienele anticoagulanilor naturali

Deficienele anticoagulanilor naturali includ:
deficiena de antitrombin III, cofactor II al heparinei,
protein C i protein S. Deficienele anticoagulanilor
naturali pot fi cantitative deficiene de tip I ce apar
prin deleie genic sau prin mutaii frameshift cu sinteza unei molecule trunchiate puin stabil i nedetectabil n plasm i deficiene calitative de tip II,
consecin a mutaiilor punctiforme. Tipul I de deficien este diagnosticat prin scderea concentraiei
plasmatice a nivelului antigenic al moleculei nivel
imunologic sczut, iar tipul II prin nivel antigenic normal i descreterea activitii funcionale nivel biologic sczut43.
Deficiena de antitrombin III

Antitrombina III este o alfa 2 globulin care dup
fixarea pe heparan sulfatul endotelial sau pe molecula
de heparin inactiveaz trombina, factorul Xa, XIa,
IXa i XIIa, kallikreina etc. n prezena heparinei inta
preferat a antitrombinei III este trombina, urmat de
F Xa. Descreterea activitii antitrombinei III determin scderea neutralizrii trombinei, reducerea
activitii proteinei C i S, cu diminuarea controlului
generrii trombinei, consecine procoagulante i susceptibilitate la tromboze venoase43.
Prevalena deficienei de antitrombin III este de 1
la 5000 subieci pentru tipul I i de 7 la 5000 subieci
pentru tipul II44. Deficiena de tip II este consecina
anomaliilor locus-ului de fixare a antitrombinei la molecula de heparin. Deficiena de antitrombin III a fost
semnalat la 2% din pacienii cu tromboze venoase45.
Homozigotismul pentru tipul I de deficien de
antitrombin III este incompatibil cu supravieuirea.
Pentru homozigoii tipului II de deficien a antitrombinei III supravieuirea este posibil deoarece mutaia
intereseaz numai domeniul de legare a antitrombinei
III cu heparina46. Pentru homozigoii tipului II de deficien riscul trombotic ncepe din adolescen i crete
cu vrsta, fiind de 90% la >60 ani47. Tromboza
venoas adesea precipitat de factorii circumstaniali de
risc apare de obicei la nivele ale concentraiei plasmatice antitrombinei III mai mici de 50-70% din activitatea biologic. Homozigoii deficienei de tip II
prezint tromboflebite cu evoluie sever, localizare
frecvent ilio-femural, risc crescut de embolie pulmonar i rezisten la terapia cu heparin de la nivele
plasmatice ale antitrombinei III <60% din valoarea
normal48. Pot aprea flebite cu localizare la nivelul
venelor renale, mezenterice, retiniene. Heterozigoii
tipului I de deficien a antitrombinei III au aceleai
manifestri ca i homozigoii deficienei de tip II.
Heterozigoii tipului II de deficien au risc trombotic
de numai 6%49.
Diagnosticul deficienei antitrombinei III este
sugerat de prelungirea inadecvat de mic a APTT sub
heparinoterapie, iar diagnosticul de certitudine al deficienei antitrombinei III se face prin evidena scderii
concentraiei plasmatice a antitrombinei III prin testare
imunologic pentru tipul I de deficien i prin nivele
sczute ale activitii biologice pentru tipul II de deficien. Scderea nivelului plasmatic al antitrombinei
III impune diferenierea formei ereditare de formele
dobndite secundar prin consumul excesiv al antitrombinei III n timpul episoadelor trombotice, reducerea
nivelului antitrombinei III sub heparinoterapie (1015%), scderea sintezei antitrombinei III n bolile
hepatice cronice, supresia sintezei prin terapie estrogenic, pierderi renale de antitrombin III n sindromul
nefrotic. Descreterea nivelului antitrombinei III sub
70% este sugestiv pentru deficiena ereditar de
antitrombin III43,48.
Deficiena de protein C
Proteina C sintetizat dependent de vitamina K la
nivelul ficatului este un anticoagulant natural major,
prin inactivarea FVa i FVIIIa n prezena cofactorilor
protein S i fosfolipide. Deoarece FVa i FVIIIa sunt
cofactori ai activrii FX i trombinei, proteina C
acioneaz ca anticoagulant natural prin controlul generrii trombinei i creterea fibrinolizei50.
Forma ereditar cea mai comun de deficien a
proteinei C este de tip I, cu transmitere autozomal
dominant. Heterozigoii deficienei proteinei C de tip
I au nivel antigenic plasmatic al proteinei C de 30 60% din nivelul normal51. Muli heterozigoi ai deficienei proteinei C rmn asimptomatici. Heterozigoii
simptomatici ai deficienei de protein C prezint
tromboflebiteie venoase profunde spontane n 70%
cazuri, cu debut frecvent n tineree i evoluie complicat cu embolism pulmonr la 40-50% din cazuri47,52.
Apar frecvent tromboze ale venelor superficiale.
Tratamentul cu warfarin poate fi urmat de purpur
necrotic datorit accenturii prin warfarin a depresiei sintezei hepatice a proteinei C, ce va conduce la
apariia microtrombozelor arteriolo-capilare i a purpurei necrotice cutanate53. Homozigoii tipului I de
deficien a proteinei C evolueaz cu purpur fulminans neonatal54. Testele de laborator relev scderea
nivelului biologic i imunologic al proteinei C n tipul
I de deficien i reducerea nivelului biologic al proteinei C n tipul II de deficien43.
Deficiena de protein S
Proteina S sintetizat n ficat pe cale dependent
de vitamina K circul n snge n proporie de 50%
cuplat cu proteina ce leag fraciunea C4 a complementului. Proteina S este cofactor al PCA n inactivarea F Va i a F VIIIa prin creterea afinitii PCA
pentru legarea de F Va i F VIIIa i este cofactor al proteinei C n aciunea fibrinolitic55. Proteina S are
efecte anticoagulante similare cu cele ale proteinei C
n controlul generrii trombinei prin inhibiia complexului protrombinazelor (F Xa, F Va, fosfolipide)
ce convertete protrombina n trombin i prin
inhibiia complexului tenazelor (F IXa, F VIIIa, i
fosfolipide) ce transform F X n F Xa.
Manifestrile clinice ale deficienei de protein S
sunt similare cu cele ale deficienei de protein C47.
Deficiena de tip I a proteinei S este forma cea mai
frecvent i se caracterizeaz prin nivele plasmatice
sczute ale concentraiei proteinei S totale i libere sau
numai a concentraiei proteinei C libere (nelegat de
fraciunea complementului C4-BP). Deficiena de tip
II a proteinei C, mai rar, apare la nivele normale ale
concentraiei antigenice, cu scderea activitii biologice a proteinei S56.
Deficiena cofactorului II al heparinei

Cofactorul II al heparinei inhib trombina n
prezena heparinei sau a dermatan sulfatului.
Deficiena ereditar a cofactorului II al heparinei este
25
REFERATE GENERALE
rar i a fost semnalat la pacieni cu tromboze
venoase profunde n asociere cu heterozigotismul pentru F V Leiden sau cu deficiena de tip I a proteinei
C57.
Disfibrinogenemia
Disfibrinogenemia include anomalii calitative ale
fibrinogenului ce conduc la reducerea capacitii de
legare a fibrinei la trombin sau la scderea stimulrii
prin fibrin a activatorului tisular al plasminogenului58,59. Majoritatea pacienilor cu disfibrinogenemie
rmn asimptomatici. n unele cazuri exist tendin la
sngerare minor sau moderat, iar la 10% din subieci
apare risc de tromboze venoase60.
EXCESUL
FACTORILOR PROCOAGULANI
Mutaia G20 210A a protrombinei

Mutaia G20210A a fost descris n 1996 ca
mutaie punctiform prin substituia adeninei cu
guanina n nucleotidul 20210 al genei protrombinei.
Mutaia G20210A antreneaz creterea concentraiei
de protrombin i inhibiia capacitii PCA de a inactiva FVa61. Mutaia G20210A crete de 1,5-3 ori riscul
pentru tromboze venoase, fr creterea riscului pentru
infarctul miocardic acut sau pentru accidentul vascular
cerebral ischemic, dar cu creterea riscului pentru accidentul vascular cerebral ischemic n asociere cu terapia
cu anticoncepionale orale62.
Creterea concentraiei F VIII

Prevalena creterii pemanente a concentraiei F
VIII este de 11% n populaia general i de 25% la
pacienii cu tromboflebite. F VIII este procofactor ce
accelereaz prin F IXa activarea FX i generarea trombinei. Un alt posibil mecanism protrombotic asociat cu
creterea concentraiei F VIII este facilitarea rezistenei dobndite la PCA63.
Creterea permanent a concentraiei serice a
FVIII a fost semnalat la 50% din pacienii cu flebite
spontane i la 50% din cei cu flebite declanate n
prezena factorilor de risc dobndii. Creterea concentraiei serice a F VIII >150 UI/dl s-a dovedit a fi factor
de risc independent pentru tromboflebitele spontane64.
Date actuale semnaleaz risc moderat de embolism
pumonar la pacienii cu tromboflebite i creterea concentraiei F VIII65.
DEFICIENA
FACTORILOR FIBRINOLITICI
Deficiena congenital de plasminogen este

anomalia ereditar cea mai frecvent ntre anomaliile
ereditare ale factorilor fibrinolitici asociai trombozelor venoase. Tromboflebitele apar de la un nivel
plasmatic al plasmingenului <40% din activitatea
biologic66. Deficitul de tip II al plasminogenului cu
transmitere autozomal dominant este mai frecvent
26
dect deficitul de tip I. Clinic, n deficitul de plasminogen, trombozele venoase apar din adolescen, iar
riscul trombotic crete cu vrsta. Embolizarea pulmonar este frecvent.
Deficiena activatorului tisular al plasminogenului
i excesul inhibitorului activatorului tisular al plasminogenului nu au fost asociate tromboembolismului
venos67, dar au fost implicate n promovarea leziunilor
aterotrombotice.
MECANISME
PROTROMBOTICE COMPLEXE
Hiperhomocisteinemia
Homocisteina forma redus a metioninei, este
metabolizat intracelular prin remetilare la metionin
i transsulfurare la cistation ca urmare a interveniei
metilentetrahidrofolat reductazei (MTHFR) i respectiv a cistationin -sintetazei (CBS).
Homozigoii cu deficien CBS (cu prevalen de
1 la 335 000 de nateri) asociaz anomalii de dezvoltare a scheletului cu retardare mintal i au boal
trombotic arterial i venoas cu debut precoce68.
Heterozigoii deficienei CBS (cu prevalen n populaia general de pn la 1%68,69) au hiperhomocisteinemii uoare i risc de boal aterosclerotic prematur. n deficienele netratate ale heterozigoilor
CBS, n 50% din cazuri apar evenimente trombotice
nainte de 30 ani, riscul la tromboze fiind de 2,5 ori
mai mare la pacienii cu hiperhomocisteinemie cu
nivel >95 percentile70. Homozigoii mutaiei termolabile a genei MTHFR cu prevalen de 5-12% n populaia caucazian au hiperhomocisteinemii importante
i aceleai manifestri clinice ca i homozigoii deficieni CBS.
Mecanismul protrotrombotic al hiperhomocisteinemiei este complex i include disfuncie
endotelial ce induce activitate procoagulant prin
creterea expresiei factorului tisular i descreterea
expresiei heparansulfatului. Mecanismele de aciune
hipercoagulant a homocisteinei sunt complexe i asociaz amplificarea formrii trombinei prin creterea
nivelului F XII i a activitii F V, inhibiia expresiei
trombomodulinei i a activrii proteinei C. Riscul la
tromboz crete n raport cu creterea concentraiei
serice a homocisteinei71 i poate fi precipitat de
asocierea cu insuficiena renal, hipotiroidia, carcinomul de sn, ovar, pancreas, lupusul sistemic, poliartrita reumatoid i tratamentul cu metotrexat, dieta
bogat n metionin i srac n folai, vitamina B6 i
B1281,82.
Particularitatea clinic asociaz semnele aterosclerozei simptomatice precoce cu cele ale bolii tromboembolice. Diagnosticul statutus-ului de heterozigot
utilizeaz cromatografia de nalt performan (HPLC)
i imunotestarea.
STRATEGIA
DIAGNOSTICULUI PARACLINIC
N TROMBOFILIILE ERDITARE
Diagnosticul de laborator pentru pacientul cu

tromboflebit ncepe prin determinarea timpului de
protrombin i a timpului de tromboplastin parial
activat (APTT).
Vor fi testai pentru trombofilii ereditare pacienii
cu suspiciune clinic pentru trombofilie ereditar72. Au
prioritate nalt testele de diagnostic pentru trombofiliile cu cea mai mare prevalen: F V Leiden, F
VIII, hiperhomocisteinemie; au prioritate intermediar testele pentru diagnosticul deficienei de
antitrombin III, proteina C, protein S i prioritate
joas cele ce evalueaz trombofiliile ereditare cu
prevalen mic disfibrinogenemia, excesul PAI-1
etc.
Perioada optim pentru testare este n afara episodului acut trombotic i a terapiei anticoagulante,
deoarece n timpul procesului flebitic crete concentraia F VIII i scade prin consum concentraia proteinei C i S. Anticoagularea cu heparin nefracionat
scade nivelul plasmatic al antitrombinei III, iar warfarina diminu nivelul plasmatic al proteinelor C i S.
Cel mai cuprinztor i cost-eficient test screening pentru diagnosticul trombofiliilor ereditare cu
prioritate nalt este testul rezistenei la proteina C
activat, deoarece acesta este modificat n prezena
celor mai prevalente trombofilii: FV Leiden, anticogulant lupic, creterea concentraiei plasmatice a factorului VIII9. Dac testele cu prioritate nalt sunt negative se va determina nivelul biologic i antigenic al
antitrombinei III, proteinei C i proteinei S. Dac
testele menionate sunt negative, se vor efectua testele
cu nivel redus de prioritate, pentru evaluarea disfibrinogenemiei, deficitului tPA i excesului PAI1.
Incriminarea ereditii trombofiliei presupune
excluderea factorilor dobndii ce pot determina modificri biologice asemntoare.
IMPACTUL
TROMBOFILIILOR
EREDITARE ASUPRA TRATAMENTULUI

TROMBOZELOR VENOASE
Tratamentul episodului trombotic

Heparinoterapia include heparin nefracionat
i heparin cu greutate molecular mic (LMWH).
Dozele de heparin nefracionat se vor ajusta pentru
obinerea APTT de 50-90 msec. Doza de LMWH se
administreaz per kg corp pentru meninerea unui vrf
al activitii anti Xa de 0,4-1,1 U/ml la 4 ore de la
administrarea subcutan pentru LMWH cu administrare la 12 ore i de 1,0-2,0 U/ml la 4 ore pentru
LMWH cu administrare n doz unic/zi73,74. Dei
administrarea LMWH nu necesit supraveghere prin

teste de laborator, anumite circumstane insuficiena
renal, greutatea <40 kg i >150 kg, sarcina, nou nscuii, copiii, pacienii cu risc crescut de sngerare prin
chirurgie sau traumatisme recente necesit monitorizarea eficienei anticoagulante prin determinarea activitii anti F Xa. Pentru gravide, heparina nefracionat
are dezavantajul administrrii continue n perfuzie
endovenoas, al nevoii de ajustare a dozelor n raport cu
aPTT i riscul osteoporozei secundar heparinoterapiei
prelungite. LMWH apar avantajoase prin administrarea unic sau de 2 ori/zi, prin nevoia redus de monitorizare i de ajustare a dozelor, precum i prin riscul
sczut de osteoporoz secundar. n timpul sarcinii a
fost demonstrat sigurana i eficacitatea LMWH n
terapia i profilaxia tromboembolismului, dar nu este
nc precizat doza optim i nici intervalele de timp la
care este necesar evaluarea eficienei prin determinarea activitii anti F Xa. Studiile clinice au utilizat
n timpul sarcinii, n administrare subcutan, dalteparin 2500 22 000 U/zi, enoxaparin 2500-8000 (2080 mg/zi), nadroparin 2050-15 000U/zi funcie de
greutatea corporal, dozele mai mari fiind administrate
gravidelor cu risc trombotic nalt, deficien de
antitrombin III, trombofilii asociate75. Se recomand
administrarea LMWH n doz/kg considernd i
creterea greutii din sarcin, cu ajustarea dozei prin
monitorizarea activitii anti Xa87. Deoarece clearance-ul LMWH scade post partum, se recomand
scderea dozelor n prima sptmn dup natere73. n
insuficiena renal, dozele de LMWH vor fi ajustate
dup timpul de njumtire a LMWH, care este de
1,5-2 ori mai mare la un clearance de creatinin <10
ml/min76.
n deficiena ereditar de antitrombin III, rezistena la terapia cu heparina nefraciont impune tratament anticoagulant cu heparine cu greutate molecular
mic, sau Fondaparinux pentazaharida cu efect anti
F Xa ce s-a dovedit la fel de eficient ca heparina
nefracionat n tratamentul emboliei pulmonare stabile hemodinamic77 sau medicaie antitrombinic
ximelagatran, hirulog etc. Pentru cazurile cu activitate
antitrombinic <50% din nivelul bazal a fost recomandat asocierea de concentrate antitrombinice.
Repetarea la 24 ore a concentratului de antitrombin
III n doz de 60% din cea iniial asigur un nivel
plasmatic de 80% al antitrombinei III la 24 ore.
n deficienele severe de protein C i S se va asocia plasm proaspt sau concentrate de F IX ce conin
cantiti importante de protein C i S42.
Anticoagulantele orale se vor administra concomitent cu heparinoterapia timp de 5 zile, deoarece
naintea reducerii sintezei protrombinei warfarina
reduce sinteza de proteine C i S, ce poate determina
purpur necrotic cutanat. Forma sever a purpurei
necrotice la warfarin cu scdere important a nivelului proteinei C necesit administrare de plasm
27
REFERATE GENERALE
Tabelul 2: Durata tratamentului cu anticoagulante orale n
trombozele venoase
36 luni
Factori majori de risc cu aciune reversibil, limitat n timp (chirurgie, traumatisme, boli medicale)
6 luni
Factori de risc n afara trombofiliei dobndite sau
ereditare (terapie estrogenic, traumatisme
minore, cltorii pe distane lungi)
6 luni
Evenimente trombotice neprovocate, fr trombofilie
(se va considera motenit sau dobndit; heterozigoii pentru facextinderea
torul V Leiden i pentru mutaia 20210 a genei
terapiei)
protrombinei
12 luni pn la
Tromboze recurente neprovocate cu sau fr dovaindefinit
da trombofiliei dobndite sau motenite, deficiena
de antitrombin III, protein C, protein S,
homozigoii F V Leiden, dublu heterozigotism,
trombofilii combinate, neoplazii, factori de risc
dobndii cu aciune permanent, eveniment
amenintor de via (embolism pulmonar
masiv etc.)
proaspt sau concentrate de F IX, heparinoterapia i
antiagregantele fiind inefciente n controlul trombozelor din aceast stare43.
Anticoagulantele orale vor fi administrate au un
INR de 2-3, ce apare eficient inclusiv pentru homozigoii F V Leiden78.
Terapia anticoagulant este indicat pe o perioad
de 6 luni dup primul episod flebitic la pacienii
trombofilici cu risc redus de recuren i pe termen
lung pentru pacienii cu tromboembolism recurent,
homozigoii F V Leiden, pacienii cu deficien de
antitrombin III, anomalii multiple ale factorilor
hemostazei, precum i pentru cei cu persistena factorilor dobndii79. Dac tromboflebita este spontan i
nu sunt disponibile teste pentru dovada asocierii cu
Bibliografie
1. Ridker PM. Inherited Risk Factors for
Venous Thromboembolism: Implications
for Clinical Practice. Clin Cornerstone
2002; 4(6):18-30
2. Bernardi F. Dialogues in cardiovascular
medicine. 2002
3. Middeldorp S, Bller HR, Prins MH,
Hirsh J. Approach to the thrombophilic
patient. In: ColmanRW, HirshJ,
MarderVJ, ClowesAW, GeorgeJN, editors. Hemostasis and thrombosis. Basic
principles and clinical practice
Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2001. p. 1085-100
4. Bick RL, Ukar K. Hipercoagulability and
thrombosis. Haematol Oncol Clin North
Am 1992;6: 1421-26
5. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et
al. Increased frequency of genetic throm-
28
6.
7.
8.
9.
trombofiliile ereditare sau dobndite, durata tratamentului cu anticoagulante orale este de cel puin 6 luni.
Pentru pacienii cu tromboflebite recurente, deficien
de antitrombin III, protein C, protein S i pentru
homozigoii FV Leiden, sau cu trombofilii ereditare
combinate, durata tratamentului anticoagulant este de
minimum 12 luni, la aprecierea clinicianului cu prelungire pe tot parcursul vieii81 (Tabelul 2).
Profilaxia primar
Profilaxia primar n trombofiliile ereditare are ca
scop evitarea episodului trombotic la persoane cu diagnostic de trombofilie ereditar fr antecedente trombotice, aflate la risc crescut tromboflebitic prin
prezena factorilor dobndii de risc: perioada pre- i
postoperatorie, imobilizare prelungit, sarcin, tratament cu anticoncepionale orale etc.
Profilaxia se face prin administrarea LMWH n
doze care s realizeze un vrf al activitii anti Xa de
0,1-0,2 U/ml la 4 ore de la administrarea subcutan a
LMWH cu administrare la 12 ore. Deoarece nu exist
studii clinice care s abordeze acest aspect, durata profilaxiei primare va fi apreciat de clinician.
n prezena trombofiliilor, msurile de profilaxie
primar asociaz meninerea greutii ideale, exerciiu
fizic regulat, abandonul fumatului, evitarea imobilizarii prelungite; ciorap elastic i hidratare n timpul
cltoriilor lungi; ciorap elastic i anticoagulare n
perioada pre- i postoperatorie; controlul diabetului,
dislipidemiei, insuficienei cardiace etc.
Riscul mare de tromboembolism din timpul
sarcinii pentru femeile homozigote pentru F V Leiden,
pentru cele cu antecedente de tromboflebite spontane
sau aprute n timpul terapiei cu anticoncepionale,
precum i pentru gravidele cu factori de risc dobndii
asociai indic profilaxie anticoagulant cu heparin
nefracionat sau cu heparin cu greutate molecular
mic (enoxaparin, nadroparin) n timpul sarcinii i
administrarea de warfarin n primele 6 luni postpartum79.
bophilia in women with complications of

pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9-13
Foka ZJ, et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations, but not
methylenetetrahydrofolate reductase
C677T, are associated with recurrent
miscarriages. Human Reproduction
2000;15:458-462
Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage.
Fertil Steril 1999;72:765-774
Sheppard DR, Wood. Activated Protein
C Resistance. The Most Common Risk
Factor for Venous Thromboembolism. J
Am Board Fam Pract 13(2):111-115,
2000
Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ.
Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to
activated protein C: prediction of a

cofactor to activated protein C. Proc Natl
Acad Sci U S A 1993;90:1004-1008
10. Williamson D, Brown K, Luddington R,
Baglin C, Baglin T (1998) Factor V
Cambridge: a new mutation (Arg306->Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 91:1140-4
11. Chan WP, Lee CK, Kwong YL, Lam CK,
Liang R (1998) A novel mutation of
Arg306 of factor V gene in Hong Kong
Chinese. Blood 1998; 91:1135- 9
12. Zivelin A, Griffin JH, Xu X, et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis.
Blood 1997;89:397-402
13. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et
al. Mutation in blood coagulation factor
V associated with resistance to activated
protein C. Nature 1994;369:64-67
14. Gerry AF Nicholaes, Dahlback B Factor
V and thrombosis disease. Description of
a Janus-faced protein. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2002;529-538
15. Nicolaes GA, Tans G, Thomassen MC,
Hemker HC, Pabinger I, Varadi K,
Schwarz HP, Rosing J. Peptide bond
cleavages and loss of functional activity
during inactivation of factor Va and factor VaR506Q by activated protein. J Biol
Chem. 1995; 270: 2115821166
16. Rosing J, Hoekema L, Nicolaes GA, et al
Effects of protein S and factor Xa on peptide bond cleavage during inactivation of
factorVa and Factor Va R506Q by activated proten C. J Biol Chem 1995;
81:27852-27858
17. Sifontes MT, Nuss R, Hunger SP, Waters
J, Jacobson LJ, Manco-Johnson M.
Activated protein C resistance and the
factor V Leiden mutation in children
with thrombosis. Am J Hematol 1998;
57:29-32
18. Koeleman BPC, Reitsma PH, Allaart CF,
Bertina RM. Activated protein C resistance as an additional risk factor for
thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031-1035
19. Zoller B, Berntsdotter A, Garcia de
Frutos P, Dahlback B. Resistance to activated protein C as an additional genetic
risk factor in hereditary deficiency of
protein S. Blood 1995;85:3518-3523
20. van Boven HH, Vandenbroucke JP, Briet
E, Rosendaal FR. Gene-gene and geneenvironment interactions determine risk
of thrombosis in families with inherited
antithrombin deficiency. Blood 1999;94:
2590-25
21. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J,
Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ.
Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia,
factor V Leiden, and risk of future
venous thromboembolism. Circulation
1997;95:1777-1782
22. Bick L Roger, Harold Kaplan. Current
concepts of thrombosis: prevalent trends
for diagnosis and management. Medical
Clinics of North America 1998;82(3)
:409-445
23. Lindahl TL, Lundahl TH, Nilsson L,
Andersson CA. APC-resistance is a risk
factor for postoperative thromboembolism in elective replacement of the hip
or knee-a prospective study. Thromb
Haemost 1999;81:18-21
24. Jick H, Derby LE, Myers MW, Vasilakis
C, Newton KM. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal
oestrogens. Lancet 1996; 348:981-3
25. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz
SM, Beverly RK, Psaty BM, Longstreth
WT Jr, Raghunathan TE, Koepsell TD,
Reitsma PH. Factor V Leiden (resistance
to activated protein C) increases the risk
of myocardial infarction in young
women. Blood 1997;89:2817-21
26. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR,
Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP.
Higher risk of venous thrombosis during
early use of oral contraceptives in

women with inherited clotting defects.
Arch Intern Med 2000;160:49-52
27. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR,
Helmerhorst FM, Buller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V
Leiden mutation of risk of deep-vein
thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation
progestagen. Lancet 1995;346:1593-6
28. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E,
Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR.
Increased risk of venous thrombosis in
oral-contraceptive users who are carriers
of factor V Leiden mutation. Lancet
1994;344:1453-7
29. Weitz IC, Israel VK, Liebman HA.
Tamoxifen-associated venous thrombosis and activated protein C resistance
due to factor V Leiden. Cancer1997;79:
2024-7
30. Chrobak L, Dulicek P. Resistance to activated protein C as pathogenic factor of
venous thromboembolism. Acta Medica
(Hradec Kralove)1996;39:55-62
31. Zoller B, Garcia de Frutos P, Dahlback
B. Thrombophiia as multigenic disease.
Haematologica 1999;84:59-70
32. Faioni EM, Franchi F, Bucciarelli P,
Margaglione M, De SV, Castaman G, et
al. Coinheritance of the HR2 haplotype
in the factor V gene confers an increased
risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V
Leiden). Blood 1999;94:3062-6
33. Luddington R, Jackson A, Pannerselvam
S, Brown K, Baglin T. The factor V R2
allele: risk of venous thromboembolism,
factor V levels and resistance to activated protein C. Thromb Haemost 2000;83:
204-8
34. Hille ET, Westendorp RG, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Mortality and
causes of death in families with the factor V Leiden mutation (resistance to activated protein C). Blood 1997; 89:1963-7
35. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni
S, Innella B, Sabbion P, Girolami A The
risk of fetal loss in family members of
probands with factor V Leiden mutation.
Thromb Haemost 1999;82:1237-9
36. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ,
Koopman MM, van Pampus EC,
Hamulyak K, Prins MH, Buller HR, van
der Meer J. Increased risk for fetal loss in
carriers of the factor V Leiden mutation.
Ann Intern Med 1999;130:736-9
37. Ridker PM, Miletich JP, Buring JE,
Ariyo AA, Price DT, Manson JE, Hill
JA. Factor V Leiden mutation as a risk
factor for recurrent pregnancy loss. Ann
Intern Med 1998;128:1000-3
38. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg PR,
Miletich JP. Mutation in the gene coding
for coagulation factor V and the risk of
myocardial infarction, stroke, and
venous thrombosis in apparently healthy
men. N Engl J Med 1995;332:912-7
39. Eskandari MK, Bontempo FA, Hassett

AC, Faruki H, Makaroun MS Arterial
thromboembolic events in patients with
the factor V Leiden mutation. Am J Surg
1998;176:122-5
40. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke
JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis
in patients homozygous for factor V
Leiden (activated protein C resistance).
Blood 1995;85:1504-8
41. Svensson PJ, Zoller B, Dahlback B.
Evaluation of original and modified
APC-resistance tests in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. Thromb
Haemost 1997;77:332-5
42. American College of Medical Genetics.
Consensus statements on factor V Leiden
mutation testing 2001
43. Bick RL, Ancypa D. Blood protein
defects associated with thrombosis.
Clinics in Labortaory Medicine 1995;15
(1):125-179
44. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, Islam SI,
Daly ME, McCall F, et al. Prevalence of
antithrombin deficiency in the healthy
population. Br J Haematol 1994;87:10612.
45. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA,
Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov
V, et al. Inherited thrombophilia. Part 1.
Thromb Haemost 1996;76:651-62.
46. Boyer C, Wolf M, Vedrenne J, Meyer D,
Larrieu MJ. Homozygous variant of
antithrombin III: AT III Fontainebleau.
Thromb Haemost 1986;56:18-22.
47. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk
in hereditary antithrombin III, protein C,
or protein S deficiency: a cooperative,
retrospective study. Gesellschaft fur
Thrombose - und Homeostaseforschung
(GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1996;16:742-8.
48. Mayer M Samama Laboratory monitoring of unfractionated heparin treatment.
Clinics in Laboratory Medicine 1995;
15:(1), 109-118
49. Girolami A. The incidence of thrombotic
manifestation in AT III abnormalities.
Thromb Haemostat 1987;57:123-134
50. Stephany L Perry, Thomas L Ortel
Clinical and laboratory evaluation of
thrombophilia. Clinics in Chest Medicine
2003;24:1-16
51. Reitsma PH, Bernardi F, Doig RG,
Gandrille S, Greengard JS, Ireland H, et
al. Protein C deficiency: a database of
mutations, 1995 update. Thromb
Haemost 1995;73:876-89.
52. Brokmans AW, Veltkamp JJ, Bertina
RM: Congenital protein C deficiency and
venous thromboembolism. A study of
three Dutch family. N Engl J Med
1983;309:340
53. Bick RL, Baker WF: Disseminated
intravascular coagulation. Haematol
Pathol 6:1;1992
54. DAngelo A, Lochart MS, DAngelo SV
Protein S is a cofactor for activated protein C neutralization of an inhibitor of
29
REFERATE GENERALE
plasminogen released from platelets.
Blood 1987;6:231
55. Marciniac E, Wilson HO, Marlar EA.
Noeonatal purpura fulminans: A genetic
disorders related to the absence of protein C in blod. Blood 1985;65:15
56. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM.
Inherited thrombophilia: pathogenesis,
clinical syndromes, and management.
Blood 1996;87:3531-44
57. Bernardi F, Legnani C, Micheletti F,
Lunghi B, Ferraresi P, Palareti G, et al. A
heparin cofactor II mutation (HCII
Rimini) combined with factor V Leiden
or type I protein C deficiency in two
unrelated
thrombophilic
subjects.
58. Mosesson MW. Dysfibrinogenemia and
thrombosis. Semin Thromb Hemost
1999;25:311-9
59. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
60. Mammen EF: Fibrinogen abnormalities.
Semin Thromb Hemost 1983;9:1-3
Koeleman PBC, van Rumpt D,
Hamulyak K, Reitsma PH, Bertina RM.
Factor V Leiden: an additional risk factor
for thrombosis in protein S deficient families? Thromb Haemost 1995;74:580-583
61. Smirnov MD, Safa O, Esmon NL,
Esmon CT. Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin. Blood 1999;94:3839-46.
62. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, et al.
High risk of cerebral vein thrombosis in
carriers of a prothrombin gene mutation
and in users of oral contraceptives. N
Engl J Med 1998;338:1793-1797
63. Kamphuisen PW, Eikenboom JC, Bertina
RM. Elevated factor VIII levels and the
risk of thrombosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2001;21:731-8
30
64. Koster T, Blann AD, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von
Willebrand factor on occurrence of deepvein thrombosis. Lancet 1995;345:152155
65. Schambeck CM, Hinney K, Haubitz I,
Mansouri TB, Wahler D, Keller F.
Familial clustering of high factor VIII
levels in patients with venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2001;21:289-92.
66. Candrina R, Goppini A. Antithrombin III
deficiency. Blood Rev 1988;2:239-246
67. Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic
gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000;95:
1517-32
68. Arruda VR, von Zuben PM, Chiaparini
LC, Annichino-Bizzacchi JM, Costa FF.
The mutation Ala677>Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a
risk factor for arterial disease and venous
thrombosis. Thromb Haemost 1997;77:
818-21
69. Marz W, Nauck M, Wieland H. The
molecular mechanisms of inherited
thrombophilia. Z Kardiol 2000;89:57586
70. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous
thromboembolic disease. Arch Intern
Med 1998;158:2101-6. Schulman S.
Duration of anticoagulants in acute or
recurrent venous thromboembolism.
Curr Opin Pulm Med 2000;6:321-325
71. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine
and atherothrombosis. N Engl J Med
1998;338:1042-50
72. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl
J Med 2001;344:1222-31
73. Aguilar D, Goldhaber S. Clinical uses of

low-molecular-weight heparins. Chest
1999;115:1418-23
74. Mammen EF, Arcelus J, Messmore H,
Altman R, Nurmohamed M, Eldor A.
Clinical differentiation of low molecular
weight heparins. Semin Thromb Hemost
1999;25(suppl3):135-44
75. Makatasaria AD, Bitsadze VO, Dolgusina NV Use of the low molecular weight
heparin Nadroparin during pregnancy.
Curr Med Res Opin 2003;19(1):4-12
76. Cadroy Y, Pourrat J, Baladre M-F, et al.
Delayed elimination of enoxaparine in
patients with chronic renal insufficiency.
Thromb Res 1991;63:385-90
77. Shapiro SS. Treating thrombosis in the
21 century N Engl J Med. 2003;349:
1695-1702
78. Baglin C, Brown K, Luddington R,
Baglin T Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with the factor V
Leiden (FVR506Q) mutation: effect of
warfarin and prediction by precipitating
factors. East Anglian Thrombophilia
Study Group. Br J Haematol 1998;
100:764-8
79. Middeldorp S. (2003). Antithrombotic
prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications No. J Thromb Haemost. 2003;1, 20732074
80. Ornstein D L, . Cushman M Circulation.
2003;107:94
81. Lancester L Hypecoagulable status and
thromboembolic disease Pulm Crit Care
1998;15:3
82. Malinov RM, Ducimetrier P,Luc G et al.
Plasma homocysteine levels and graded
risk for myocardial infarction: findings in
two population at contrasting risk for
coronary risk for coronary heart disease.
Atherosclerosis 1996;26:27-34
REFERATE GENERALE
ESOFAGUL BARRETT
Oliviu Pascu
REZUMAT
Esofagul Barrett este o modificare endoscopic i histologic specific n esofagul inferior, rezultat al bolii de reflux gastroesofagian. Metaplazia intestinal la nivelul esofagului
favorizeaz apariia carcinomului esofagian, care ntrece ca frecven carcinomul scuamos.
Articolul prezint definiia esofagului Barrett, care presupune obiectivarea endoscopic
i histologic. Sunt trecute n revist rolul patogen al bolii de reflux gastro-esofagian i factorii care favorizeaz refluxul. Factorii i etapele carcinogenezei n esofagul Barrett sunt de
asemenea prezentate. n final sunt trecute n revist metodele de tratament ale bolii de reflux
gastro-esofagian i ale esofagului Barrett.
Cuvinte cheie: esofag, boal de reflux, endoscopic
REFERATE GENERALE
n 1950, Norman Barrett a descris un ulcer esofagian

dezvoltat pe o mucoas columnar, de tip gastric1.
S-a crezut atunci c este vorba de un esofag scurt,
jonciunea eso-gastric situndu-se intratoracic. Aa
s-a nscut ceea ce francezii cunosc sub numele de
brahi-esofag iar n literatura romn se descria sub
denumirea de endo-brahi-esofag. Mai trziu s-a stabilit
legtura cu refluxul gastro-esofagian, respectiv cu
esofagita de reflux2-4. Importana esofagului Barrett
const n filiaia sa direct cu adenocarcinomul esofagian. Iar acesta este n cretere evident n rile vestice; aceast form histologic ntrece n frecven cancerul scuamos, dominant pn nu demult5. Iat de ce o
trecere n revist a datelor recente privind diagnosticul
i tratamentul esofagului Barrett este de mare interes.
Aceasta cu att mai mult cu ct boala de reflux gastroesofagian (BRGE) se ntlnete tot mai frecvent, iar
tratamentul corect al acesteia nseamn prevenirea
esofagului Barrett i implicit a cancerului esofagian.
DEFINIIE
Definirea esofagului Barrett a preocupat medicii
gastroenterologi cu mult timp n urm. Comisii de specialitate au ncercat s stabileasc criterii certe de diagnostic din mai multe motive. nti pentru c pentru
diagnosticul esofagului Barrett nu este suficient
numai existena mucoasei de tip columnar. Este indispensabil dovedirea existenei metaplaziei intestinale,
o metaplazie intestinal specializat, cu identificarea
celulelor mucosecretante.
Pe de o parte, pentru diagnostic, este necesar documentarea histologic, deci biopsia. Apoi, pentru buna
localizare a acesteia este obligatorie identificarea
corect a jonciunii eso-gastrice, care se gsete la terminarea pliurilor gastrice. Altfel, recoltarea bioptic se
poate face sub-joncional i s constatm, eronat,
prezena mucoasei de tip columnar. Mai mult, la
nivelul jonciunii pot exista insule de metaplazie
intestinal, nepericuloas pentru evoluia ulterioar,
dar care pot genera diagnosticul eronat. Astfel, diagnosticul esofagului Barrett este rezultatul colaborrii
Tabelul 1: Etapele diagnosticului n esofagul Barrett

Etapele diagnosticului
Identificarea jonciunii
eso-gastrice
Identificarea zonei
metaplazice
Diagnosticul metaplaziei
Riscul cancerizrii
34
Caracteristici
Captul proximal al pliurilor
gastrice
Prelungire sub form de flacr
a zonei de mucoas gastric,
culoare rou aprins
Prelevarea biopsiei din zona
modificat
Constatarea displaziei
ntre descrierea endoscopic i aspectul histologic al

unei biopsii corect direcionate. Din punct de vedere
endoscopic, dificultile nu se opresc aici. Clasic,
mucoasa metaplaziat se recunoate prin culoare, rouaprins ca i cea gastric, care se prezint sub forma
unei limbi sau flcri i care are o lungime de cel puin
3 cm. Exist ns i Barrett scurt, sub 3 cm sau Barrett
foarte scurt sub forma unor insule metaplazice situate
deasupra jonciunii eso-gastrice6,7.
n consecin, definiia trebuie s in seama de
toate aceste componente. Gastroenterologii americani
au stabilit urmtoarea definiie:
Esofagul Barrett este o modificare a epiteliului
esofagian, indiferent de lungime, care poate fi recunoscut endoscopic i confirmat histologic prin biopsie
ca avnd metaplazie intestinal7.
De fapt, endoscopic se observ metaplazia columnar, prin modificrile de culoare ale mucoasei, iar histologic se evideniaz metaplazia intestinal. Rezult
c, la examenul endoscopic, diagnosticul de Barrett se
poate face prin identificarea zonei de mucoas columnar, dar sigurana diagnosticului este dat de aspectul
histologic.
PATOGENEZ
Esofagul Barrett se dezvolt n urma evoluiei
ndelungate a refluxului gastro-esofagian (RGE).
Studiile efectuate arat c simptomatologia de reflux
(BRGE) exist de mai muli ani la persoanele cu
esofag Barrett i cu ct evoluia refluxului este mai
ndelungat cu att ansele de apariie a modificrilor
specifice sunt mai mari8. Factorii de risc sunt durata
refluxului mai mare de 5 ani, vrsta peste 50 de ani,
sexul masculin i rasa alb. Un studiu suedez arat
prezena esofagului Barrett la 40% dintre subiecii cu
simptome de BRGE de mai mult de 10 ani2,4.
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) este o
entitate clinic reprezentat de totalitatea simptomelor
clinice i modificrilor morfologice macroscopice ale
mucoasei esofagiene induse de refluxul gastro-esofagian. Simptomele clinice i modificrile morfologice
pot fi prezente concomitent sau pacienii dezvolt doar
simptome subiective8,9. Modificrile endoscopice ale
mucoasei esofagiene se pot constata i la pacieni
asimptomatici. Atunci cnd modificrile morfologice
sunt prezente diagnosticul este de esofagit de reflux.
Rezult c BRGE este un cadru mai larg determinat de
prezena simptomelor, iar diagnosticul de esofagit de
reflux este rezervat pacienilor la care examenul
endoscopic constat modificri ale mucoasei
esofagiene. O parte dintre acetia pot fi asimptomatici.
BRGE este o afeciune foarte frecvent. Studiile
recente arat c aproape 10% din populaie acuz
arsuri retrosternale zilnic i 14% cel puin o dat ntro sptmn. Bolnavii respectivi reprezint o proporie
ESOFAGUL BARRETT
nsemnat din consultaiile ambulatorii ale medicului
de familie dar mai ales ale gastroenterologului. Cu
toate acestea, cei mai muli dintre pacieni nu se
adreseaz medicului, cel mai adesea practicnd
automedicaia sau nu se trateaz.
Refluxul gastro-esofagian este favorizat de o serie
de factori: alimentari, medicamente, fumat, obezitate,
graviditate, hernie hiatal, intervenii chirurgicale.
Acetia intervin pe una sau mai multe verigi ale
mecanismelor fiziologice antireflux3,8.
Astfel, hiatusul diafragmatic, unghiul lui His i
presiunea sfincterului esofagian inferior (SEI) sunt
factorii anatomici principali antireflux. La cei mai
muli pacieni se constat un tonus sczut al SEI (normal ~20-25 mmHg) sau perioade de relaxare n afara
deglutiiei. Funcionalitatea eficient este redus n
herniile hiatale cu situarea SEI intratoracic. Tonusul
SEI este influenat de alimente (proteinele i glucidele
cresc tonusul, grsimile l scad), de medicamente (anticolinergicele, teofilina, nitraii, inhibitorii canalelor de
calciu scad tonusul), de alcool n cantiti mari i de
fumat.
Motilitatea esofagian este modificat la pacienii
cu BRGE. La aproape 1/3 dintre acetia se constat o
reducere a amplitudinii undelor peristaltice sau a
frecvenei acestora. Aceasta are un efect nefavorabil
asupra mecanismelor de curare a esofagului de materialul refluat. Un alt factor important de curare este
saliva. Reducerea salivaiei la fumtori explic rolul
important al fumatului n producerea BRGE.
Clinostatismul favorizeaz stagnarea refluatului n
esofag i astfel gravitaia nu mai funcioneaz ca
mecanism de curare esofagian.
Tulburarea de motilitate gastric cu ntrzierea
golirii stomacului duce la creterea presiunii intragastrice, care produce hipersecreie de acid clorhidric i
favorizeaz un reflux agresiv.
Acelai efect l au i mesele copioase sau consumul excesiv de lichide gazoase. Stenozele duodenale
(ulceroase, maligne, congenitale) sunt nsoite constant
de esofagite severe.
Agresivitatea refluatului este un factor patogenetic important. Ulceroii care au o hipersecreie de acid
clorhidric fac mai des esofagite. De asemenea,
asocierea refluxului duodeno-gastric poate aduce n
esofag sucul duodenal bogat n acizi biliari i fermeni
pancreatici care agraveaz leziunile esofagiene. Se
pare c apariia i evoluia esofagului Barrett depind
mai ales de prezena n refluat a acizilor biliari10.
n fapt, agresivitatea refluatului depinde de compoziia acestuia. Acidul clorhidric determin, foarte
probabil, apariia metaplaziei columnare, deoarece se
realizeaz n esofag un coninut de tip gastric.
Leziunile de esofagit sunt probabil induse de pepsin
care este activat n mediul acid. Metaplazia intestinal este posibil s fie indus de prezena altor componente, ca tripsina pancreatic sau acizii biliari. Studiile
efectuate asupra refluatului au constatat la pacienii cu

esofag Barrett prezena acizilor biliari conjugai: taurocholic i glicocolic ca i a celor dehidroxilai: taurodeoxicholic i deoxicolic. Acizii biliari tauro-conjugai sau cei neconjugai ar putea avea o aciune agresiv potenat de prezena acidului clorhidric.
Un factor individual patogenetic important este
sensibilitatea mucoasei esofagiene la materialul refluat. Prezena simptomelor se poate constata chiar la unii
pacieni cu reflux gastro-esofagian n parametri fiziologici. Mai mult, modificrile morfologice nu sunt
paralele cu importana refluxului, ci in tot de susceptibilitatea individual. Rezistena sau susceptibilitatea
mucoasei este dependent de o serie de factori ca: irigaia sanguin, turnover-ul celular, factorul epidermal
de cretere, etaneitatea jonciunilor intercelulare.
Medicamentele care interfereaz rezistena epitelial
(antiinflamatoarele nesteroidiene) favorizeaz dezvoltarea leziunilor mucoasei esofagiene
Un factor controversat este Helicobacter pylori
(Hp). S-a demonstrat rolul su protectiv, benefic.
Pacienii Hp+ fac mai rar BRGE, iar bolnavii cu ulcer
duodenal la care s-a realizat eradicarea Hp dezvolt
frecvent esofagite. Prevalena mare n populaia
Romniei a infeciei Hp explic, cel puin n parte,
prevalena mai redus n ara noastr a BRGE, a
esofagitei, mai ales formele ei severe, a esofagului
Barrett i a adenocarcinomului esofagian.
CARCINOGENEZA
n rile vestice adenocarcinomul esofagian
ntrece n frecven carcinomul scuamos, dominant
pn nu demult. Aceast situaie este datorat
frecvenei n cretere a esofagului Barrett. Evoluia
fenomenelor arat cteva etape necesare: metaplazia
cu mucoas gastric, columnarea, apariia apoi a metaplaziei intestinale specializate, iar pe acest esut metaplaziat, n prezena inflamaiei apare displazia, de
diverse grade, cea sever echivalnd cu carcinomul in
situ. Existena displaziei constituie elementul de risc
cel mai important de la care ncepe transformarea
malign. Procesul de carcinogenez esofagian strbate cteva etape, demonstrate pentru esofagul Barrett:
susinerea semnalelor de cretere, ignorarea semnalelor inhibitoare ale creterii, evitarea apoptozei,
replicarea nelimitat, angiogenez susinut, proliferarea i invazia11.
Factorii de cretere (factorul epidermal de cretere
i factorul de transformare) sunt produi de epiteliul
metaplaziat cu receptorii i liganii modificai, promovnd creterea n mod aberant. Supresia creterii i
a diferenierii celulare este realizat prin genele p16,
p53 i APC. Ele sunt modificate n esofagul Barrett i
procesul inhibrii creterii este limitat. Creterea aciunii ciclooxigenazei 2 (COX-2) care blocheaz cile
de moarte celular explic reducerea apoptozei la
35
REFERATE GENERALE
Tabelul 2: Carcinogeneza esofagului Barrett

Componentele carcinogenezei
Validarea n exces a
semnalelor de cretere
Reducerea factorilor
de inhibare a creterii
Scderea apoptozei
Angiogenez accentuat
Invazie i metastazare
Modificrile prezente la
esofagul Barrett
Producie de factori de cretere n
epiteliul metaplaziat; receptori i
liganzi mai sensibili
Modificarea genelor p19, p53, APC
Accentuarea activitii COX-2
Factorul de cretere al
endoteliului vascular
Reducerea cateninei i cadherinei
pacienii cu esofag Barrett. Factorul de cretere al

endoteliului vascular este amplificat la aceti pacieni
i explic angiogeneza exacerbat, iar reducerea cadherinei i cateninei, cu rol n adeziunea celular,
reprezint mecanismul de invazie i metastazare.
Astfel, esutul de metaplazie intestinal specializat,
caracteristic esofagului Barrett, are toate elementele
constitutive necesare carcinogenezei i explic riscul
acestei metaplazii. Studiile recente arat c riscul de
cancerizare este de 30 de ori mai mare fa de populaia general, ritmul de transformare malign fiind de
0,5 pacieni anual12-14.
TRATAMENT
Tratamentul esofagului Barrett se confund cu
tratamentul BRGE. Diagnosticul i tratamentul eficient al BRGE nseamn prevenirea esofagului Barrett.
Prezena acestuia impune ns o serie de msuri speciale.
Tratamentul medical se face cu inhibitori de
pomp de protoni (IPP). Dintre acetia, omeprazolul,
pantoprazolul i mai ales esomeprazolul par cei mai
eficieni15-17.Cu toate acestea, nu exist studii care s
arate o retrocedare complet a esofagului Barrett18,19.
Explicaiile ar putea fi dou: 1) refluxul gastroesofagian nu este complet eliminat pentru c mecanismele
Bibliografie
1. Barrett NR. Chronic peptic ulcer of the
oesophagus and oesophagitis. Br J
Surg 1950; 38: 175-182.
2. Skinner DB. Pathophisiology of gastroesophageal reflux. Ann Surg, 1985; 202:
546-556.
3. Pascu O. Boala de reflux gastroesofagian. n: Esenialul n gastroenterologie
i hepatologie. Ed. Naional, Bucureti,
2003.
4. Halloway RH, Dent J. Pathophisiology
of gastroesophageal reflux. Gastroenterol
Clin North Am, 1990; 19: 517-535.
5. Jankowski JA, Provenzale D, Moayyedi
36
care au contribuit la apariia sa persist, iar acidul

clorhidric continu s fie principalul agresor chiar sub
tratament cu IPP. Datele recente arat c, n cursul
nopii, pacienii care se gsesc sub tratament au
perioade de reflux acid pentru cel puin o or, este aa
numitul fenomen de breakthrough adic o ntrerupere
a perioadei de anaciditate. Este normal ca n aceste
condiii metaplazia s se menin; 2) chiar dup suprimarea refluxului acid rmne prezent refluxul alcalin:
suc duodenal care conine tripsin, acizi biliari etc.
Acesta ntreine metaplazia de tip intestinal i prin
tratamentul cu IPP componenta alcalin nu este influenat.
Cu toate acestea, sunt date care arat c supresia
acid influeneaz carcinogeneza chiar dac modificrile metaplazice caracteristice esofagului Barrett
nu au retrocedat. Experimental, mucoasa esofagian
metaplaziat i reduce capacitatea carcinogenetic
dup tratamentul cu IPP, acetia realiznd o adevrat
chimioprotecie.
Prevenirea carcinogenezei este posibil i prin utilizarea inhibitorilor ciclooxigenazei 2 (COX-2), pentru c exist o activitate exprimat a acesteia n reducerea apoptozei la pacienii cu esofag Barrett20.
Ablaia zonei metaplaziate cu laser, plasmaargon, mucosectomie sau terapie fotodinamic reprezint o cale de prevenie eficient, mai ales dac este
urmat de tratament ndelungat cu IPP21,22.
Chirurgia antireflux, prin metode clasice sau
laparoscopice se nscrie ntre metodele de tratament
ale esofagitei de reflux i retrocedarea esofagului
Barrett23. Se aplic pacienilor la care terapia cu IPP nu
este eficient. Exist astzi i metode endoscopice de
prevenire a refluxului, prin crearea unui fald mucos
subcardial, dar rezultatele sunt nc contradictorii sau
neverificate n timp.
Practic, diagnosticul de esofag Barrett impune
tratamentul intensiv al refluxului acid, ablaia esutului
metaplaziat dac este posibil i urmrirea endoscopic
i histologic a pacienilor la intervale regulate.
Utilitatea urmririi i mai ales intervalul la care
pacienii s fie revzui constituie nc probleme controversate.
P. Esophageal adenocarcinoma arrising

from Barretts metaplasia has regional
variations in the West. Gastroenterology,
2002; 122: 588-589.
6. Watson A, Sampliner RE, Appelman SJ
et all. The definition of Barrett esophagus. In: Giuli R (ed). Barrett esophagus.
Vol I, John Libbey-Eurotext, Paris, 2003:
1-4.
7. Samplier RE. Practice guidelines on the
diagnosis, surveillance and therapy of
Barretts esophagus. Am J Gastroenterol,
1988; 93: 1028-1031.
8. Pascu O. Tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian. BMJ (ediia n limba
romn) 2002; 7: 308-312.
9. Galmiche J-P, Bruley des Varannes S.

Simptoms and disease severity in gastroesophageal reflux disease. Scand J
Gastroenterol, 1994; 29 suppl 201: 62-68
Nehra 10.
10. Howell D, Pye P, Beynon JK. Toxic bile
acids in gastro-esophageal reflux disease.
Influence of gastric acidity. Gut, 1999;
44: 598-602.
11. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell, 2000; 100: 57-70.
12. Souza RF, Morales CP, Spechler SJ. A
conceptual approach to understanding the
molecular mechanisms of cancer development in Barretts oesophagus. Aliment
Pharmacol Ther, 2001; 15: 1087-1100.
ESOFAGUL BARRETT
13. Morales CP, Souza RF, Spechler SJ.
Hallmarks of cancer progression in
Barretts oesophagus. Lancet, 2002; 360:
1587-1589.
14. Winhoven BPL, Tilanus HW, Dinjens
WNM. Molecular biology of Barretts
adenocarcinoma. Ann Surg, 2001; 233:
322-327.
15. Simon B, Muller P, Pascu O et al. Intraoesophageal pH profiles and pharmacokinetics of pantoprazole and esomeprazole:
a crossover study in patients with gastroesophageal reflux disease. Europ J Gastroenterol & Hepatology, 2003; 15: 791-799.
16. Horn J. The propton pomp inhibitors:
similarities and differeces. Clin Ther,
2002; 22: 266-280.
17. Kahrilas P, Falk G, Johnson DA et al.

Esomeprazole improves healing and
symptom resolution as compared with
omeprazole in reflux esophagitis
patients: a radomised controlled trial.
Aliment Pharmacol Ther, 2000; 14:
1267-1271.
18. Peter FTM, Ganesh S, Kuipers EJ et al.
Endosopic regression of Barretts esophagus during omeprazol therapy: a double
blind study. Gut, 1999; 45: 489-49
19. Shepherd NA. Is there evidence that
Barretts mucosa regressses spontaneusly. In: Giuli R (ed). Barrett esophagus. Vol II, John Libbey Eurotext, Paris,
2003: 685-689.
20. Morgan G. Should non steroidal antiinflamatory drugs be used for the reversal
of Barretts esophagus? In: Giuli R(ed).
Barrett esophagus. Vol II, John Libbey
Eurotext, Paris, 2003: 458-463.
21. Scarpignato C. New therapeutic modalities for benign esophageal disease:an
overview. Digest Liver Dis, 2001; 33:
260-265.
22. Wolfsen HC. Photodynamic therapy in
Gastroenterology:current status in the
year 2000. Endoscopy, 2000; 32: 715-719.
23. Watson A, Jamieson GG, Pike GK et al.
Prospective randomised double blind
trial between laparoscopic Nissen fundoplication and anterior particle fundoplication. Br J Surg, 1999; 86: 123-130.
37
CONTRIBUII ORIGINALE
ARTERIOPATIA PERIFERIC
SIMPTOMATIC FACTOR DE RISC
N EVOLUIA LA 2 ANI A
PACIENILOR CU INFARCT
MIOCARDIC ACUT TROMBOLIZAT
STUDIU PE 72 CAZURI
Diana Tn, Mariana Rdoi
REZUMAT
Arteriopatia periferic asociaz un risc crescut de evoluie cu evenimente cardiovasculare majore neletale i deces cardiovascular i este evaluat ca indicator al extinderii i severitii leziunilor aterosclerotice. n studiul efectuat de noi, prezena arteriopatiei periferice
simptomatice la pacienii cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic a asociat
creterea riscului de deces i de apariie a insuficienei cardiace post infarct. Agravarea insuficienei cardiace postinfarct n prezena arteriopatiei periferice implic fie mecanisme
hemodinamice periferic, fie bol coronar sever i sugereaz profilaxie intens supravegheat a disfunciei ventriculare postinfarct.
Facultatea de Medicin,
Universitatea Transilvania Braov
rteriopatia periferic apreciat ca marker al extinderii bolii aterosclerotice coexist frecvent cu leziuni ale arterelor coronare, cerebrale, renale, mezenterice i asociaz risc crescut de evenimente cardiovasculare1. Studii prospective au artat c la pacienii
cu boal vascular periferic simptomatic sau asimptomatic, indicele presional glezn bra (IGB) <0,9
este predictor de boal cardiac ischemic neletal i
de mortalitate de orice cauz la pacieni cu sau fr
manifestri clinice de boal cardiac ischemic2-10.
Arteriopatia periferic asimptomatic la pacieni cu
IGP <0,9 asociaz risc crescut de deces cardiovascular
n absena manifestrilor clinice de boal cardiac
ischemic i a modificrilor electrocardiografice
majore10. Studiul relaiei ntre arteriopatia periferic i
prognosticul pacienilor cu sindroame coronariene
acute cu subdenivelarea segmentului ST a relevat risc
crescut de deces cardiovascular23.
OBIECTIV
Aprecierea influenei asocierii arteriopatiei periferice simptomatice asupra ratei de deces i apariie a
insuficienei cardiace n evoluia la 2 ani a pacienilor
cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST tratai cu medicaie trombolitic.
MATERIAL I
METOD
Au fost inclui n studiu 72 pacieni cu infarct

miocardic acut tratat cu medicaie trombolitic, cu
Tabelul 1: Caracteristici iniiale ale pacienilor cu infarct
miocardic acut
Grup A
Numr pacieni
10
Vrsta medie (ani)
74,8
HTA
3 p (30%)
Fumat
6 p (60%)
Colesterolemie
1 p (10%)
>200 mg/dl
Diabet zaharat
3p (30%)
AV/minut
75
la internare
TAsistolic
136,5
la internare (mmHg)
Infarct anterior
5 p (50%)
Infarct inferior
1 p (10%)
Infarct infero4 p (40%)
lateral i VD
Clasa Killip 1
1 p (10%)
Clasa Killip 2
1 p (10%)
Clasa Killip 4
1 p (10%)
40
Grup B
Test student
62
77,7
27 p (43%)
41 p (66%)
18 p (29%)
p = 0,3
p = 0,39
p = 0,7
p = 0,20
13p (21%)
78
p = 0.5
p = 0,7
141,2
p = 0,61
46 p (74%)
9 p (14%)
7 p (11%)
p = 0,05*
p = 0,8
p = 0,6
6 p (9,6%)
7 p (11%)
3 p (5%)
p = 0,9
p = 0,9
p = 0,5
vrsta medie 58,7 ani (31-79 ani), 13 femei i 59 brbai, internai n Unitatea Coronarian a Spitalului
Judeean de Urgen Braov. Grupul A (GrA) a inclus
10 pacieni cu arteriopatie periferic simptomatic, iar
grupul B (GrB) 62 pacieni fr arteriopatie periferic
simptomatic.
Diagnosticul de infarct miocardic acut a fost
susinut pe durerea precordial ce a asociat
supradenivelare de segment ST 2 mm n minimum
dou derivaii precordiale adiacente, sau supradenivelare de segment ST 1 mm n minimum dou derivaii
standard.
Arteriopatia periferic simptomatic a fost diagnosticat n prezena claudicaiei intermitente sau
durerii atipice la nivelul membrelor inferioare n
absena pulsului la arterele pedioase.
Pacienii au fost evaluai iniial pentru factorii de
risc cardiovascular (vrst, diabet zaharat, hipertensiune arterial, fumat), localizarea infarctului, clasa
Killip de insuficien cardiac i au fost supravegheai
pentru deces i apariia insuficienei cardiace timp de 2
ani cu evaluare intermediar la 1 lun, 3 luni, 6 luni i
1 an.
Tratamentul trombolitic s-a efectuat in primele 6
ore de la debutul durerii, cu Streptokinaz la 47
pacieni i cu Actilyse la 15 pacieni. Regimurile de
tromboliz utilizate au fost: Streptokinaz 1500000 UI
administrat ntr-o or urmat de heparin sub APTT
= 1,5 2 ori valoarea normal i Actilyse 100 mg n 90
minute (15 mg bolus urmat de 50 mg n 30 minute,
apoi 35 mg n 60 minute) n paralel cu heparina 1000
UI/or sub APTT = 1,52 ori valoarea normal. Durata
medie a heparinoterapiei a fost de 5 zile.
Tratamentul ulterior a inclus aspirin, inhibitori ai
enzimei de conversie, betablocante, statine, nitrai
retard.
Analiza statistic a diferenei ntre rata de deces i
de apariie a insuficienei cardiace la pacienii cu
infarct miocardic, cu i fr arteriopatie periferic
simptomatic, s-a fcut prin testul Pearson Chi
Square. Aprecierea diferenelor n supravieuire ntre
cele dou grupe de pacieni s-a fcut prin regresie Cox.
REZULTATE
Caracteristicile iniiale vrsta medie, incidena
factorilor de risc cardiovascular (diabet, hipertensiune
arterial, hipercolesterolemie, fumat), factorii de risc
ai prognosticului grav pentru evoluia infarctului
(frecvena cardiac [FC] crescut, hipotensiunea arterial la internare, clasa Killip la internare) nu au
diferit statistic semnificativ ntre pacienii cu i fr
arteriopatie periferic. Localizarea anterioar a infarctului a fost semnificativ mai frecvent la pacienii cu
arteriopatie periferic (p = 0,05) (Tabelul 1).
ARTERIOPATIA PERIFERIC SIMPTOMATIC LA PACIENII CU IMA TROMBOLIZAT

Aprecierea corelaiei ratei deceselor cu prezena
sau absena arteriopatiei periferice simptomatice a evideniat n primele 24 ore o rat similar a deceseor la
pacienii cu i fr arteriopatie periferic. n evoluie,
se remarc creterea incidenei deceselor la pacienii
cu arteriopatie periferic, rata cumulat de deces fiind
semnificativ mai mare la 2 ani la pacienii cu infarct
miocardic i arteriopatie periferic simptomatic (p =
0,04*) (Tabelul 2).
Supravieuirea la 2 ani, apreciat prin curba de
supravieuire Kaplan Meyer, a fost semnificativ mai
mic la pacienii cu infarct miocardic i arteriopatie
periferic simptomatic (p<0,0015) (Figura 1).
Rata de apariie a insuficienei cardiace la 1 lun
post infarct miocardic nu a fost diferit semnificativ
ntre cele dou grupe de pacieni. La 3 luni, 6 luni i 1
an post infarct miocardic, un numr semnificativ mai
mare de pacieni cu arteriopatie periferic simptomatic au prezentat insuficien cardiac (p = 0,013*,
0,012*, p = 0,02*) La 2 ani, dei mai muli pacieni cu
arteriopatie periferic au avut manifestri clinice de
insuficien cardiac, incidena insuficienei cardiace
nu a diferit semnificativ ntre cele dou grupuri. Acest
rezultat pote fi datorat numrului mai mic de pacieni
ce au rmas n via la 2 ani n grupul celor cu insuficien cardiac post infarct (Tabelul 3).
Apariia insuficienei cardiace nu a corelat cu
localizarea anterioar a infarctului (Tabelul 4).
Tabelul 2: Rata cumulat de deces la 2 ani post infarct

miocardic acut
Numr decese
Grup A
Grup B
24 ore
30 zile
90 zile
180 zile
365 zile
720 zile
Decese cumulate
la 2 ani
0
0
1p
1p
2p
0
4p
4p
0
1p
2p
1p
1p
9p
p = 0,04*
DISCUII
Studiile clinice din ultima decad precizeaz
riscul crescut de evoluie cu evenimente cardiovasculare majore neletale i deces cardiovascular la
pacienii cu arteriopatie periferic, n paralel cu
creterea gradului obstruciei vasculare perferice
indicator al extinderii i severitii leziunilor aterosclerotice19. La pacienii cu arteriopatie periferic, incidena bolii cardiace ischemice este 29%, iar cea a bolii
cerebrovasculare de 0,5-52%, funcie de metoda diagnostic a leziunilor cerebrovasculare11. Riscul de deces
prin evenimente coronariene i cerebrale este de 4 ori
mai mare pentru pacienii cu claudicaie intermitent
dect pentru populaia fr claudicaie intermitent de
Figura 1: Rata supravieuirii pn la 2 ani n funcie de prezena arteriopatiei periferice
41
Tabelul 4: Incidena insuficienei cardiace i localizarea
infarctului miocardic
Timp post infarct IM anterior
1 lun
3 luni
6 luni
1 an
2 ani
11
13
9
11
9
IM inferior+ Test Student

lateral+VD
3
3
3
2
1
p = 0,43
p = 0,24
p = 0,65
p = 0,19
p = 0,12
aceeai vrst i sex i se amplific n paralel cu accentuarea ischemiei periferice12,13. Pacienii cu claudicaie
intermitent au la 5 ani 20% risc de mortalitate i 30%
risc de infarct miocardic i stroke nefatal, iar cei cu
ischemie periferic critic au o rat de deces cardiovascular de 20% la 6 luni13,14.
Impactul arteriopatiei periferice asupra evoluiei
pacienilor cu evenimente acute coronare i cerebrale a
fost mai puin studiat. n sindroamele coronariene
acute cu subdenivelarea segmentului ST, prognosticul
pacienilor, care este influenat n principal de severitatea leziunilor coronare, a fost recent cercetat i n
relaie cu extinderea extracoronar a leziunilor aterosclerotice, apreciat prin preexistena atacurilor
ischemice tranzitorii, stroke-ului i a bolii vasculare
periferice23. n studiul lui Gad Cotter i colab, pacienii
cu sindroame coronariene acute cu subdenivelarea segmentului ST i preexisten a manifestrilor clinice de
ateroscleroz extracoronar au prezentat mai frecvent
angin instabil i infarct miocardic cu subdenivelare a
segmentului ST i mai rar infarct miocardic cu
supradenivelare de segment ST. Pentru pacienii cu
sindrome coronariene acute i evenimente vasculare
extracoronare n antecedente, rata de deces i reinfarctizare a fost de 2 ori mai mare, cu creterea cu 50% a
riscului cumulat pentru deces, reinfarctizare i reinternare pentru angin instabil. Rata crescut de evenimente adverse (deces, infarct miocardic i angin cu
respitalizare) a fost corelat la analiz multivariant cu
vrsta, clasa Killip de insuficien cardiac i gradul de
Tabelul 3: Incidena insuficienei cardiace la pacienii cu
infarct miocardic
Timp post infarct
1 lun
3 luni
6 luni
1 an
2 ani
42
Grup A
3p (30%)
5p (50%)
4p (40%)
4p (40%)
2p (20%)
Grup B
Test Student
11p (17,7%)
11p (17,7%)
8p (12,9%)
9p (14,5%)
8p (12,9%)
p=0,39
p=0,013*
p=0,012*
p=0,02*
p=0,21
extindere a modificrilor segmentului ST la momentul

de debut al sindromului coronarian acut. Pentru
pacienii cu sindroame coronariene acute cu subdenivelare de segment ST, manifestrile clinice de leziuni extracoronare n antecedente a fost asociat cu
tendin de scdere a fraciei de ejecie a ventriculului
stng, n evoluie, inciden mai mare a claselor Killip
nalte ale insuficienei cardiace i nevoie crescut de
revascularizare coronar23.
Prognosticul pacienilor cu infarct miocardic acut
i supradenivelare de segment ST, major influenat de
revascularizarea precoce prin angioplastie primar sau
de tratamentul trombolitic, a fost mai puin evaluat
prin prisma influenei asocierii leziunilor vasculare
extracoronare. Pentru pacienii cu infarct miocardic
acut, beneficiul medicaiei trombolitice n termeni de
supravieuire se concretizeaz n reducerea cu 18-25%
a riscului de deces, dac tromboliza se efectueaz
n prima or de la debutul durerii. Reducerea riscului
de deces este mai important la pacienii cu infarct
miocardic anterior, bloc major de ramur stng, diabet
zaharat, frecven cardiac >80/minut, TA sistolic
<100 mmHg18. Riscul de deces pe termen mediu i
lung post infarct miocardic este influenat i de severitatea leziunilor coronare, asocierea diabetului zaharat,
evoluia cu insuficien cardiac. Tromboliza efectuat
n primele 12 ore de la debutul durerii, prin reducerea
masei de miocard necrozat, diminu riscul de apariie
a insuficienei cardiace20.
n studiul nostru, la pacienii cu infarct miocardic
acut tratat cu medicaie trombolitic n primele 6 ore
de la debutul durerii, existena arteriopatiei periferice apare ca factor predictiv al prognosticului grav
pe termen mediu i lung post, infarct prin asocierea
riscului crescut de deces i de apariie a insuficienei
cardiace. Creterea pe termen mediu i lung a incidenei insuficienei cardiace post infarct la pacienii cu
arteriopatie periferic implic factori periferici n patogenia promovrii disfunciei ventriculare la aceast
categorie de pacieni. Datele prezentate avertizeaz
asupra nevoii de supraveghere pe termen lung n ceea
ce privete riscul de apariie a insuficienei cardiace
post infarct i asupra necesitii tratamentului medicamentos maximal pentru profilaxia insuficienei cardiace post infarct la pacienii cu arteriopatie periferic
asociat.
CONCLUZII
Prezena arteriopatiei periferice simptomatice la
pacienii cu infarct miocardic acut tratat cu medicaie
trombolitic asociaz creterea riscului de deces i de
apariie a insuficienei cardiace post infarct.
ARTERIOPATIA PERIFERIC SIMPTOMATIC LA PACIENII CU IMA TROMBOLIZAT

Bibliografie
1. American
Diabetes
Association.
Peripheral Arterial Disease in people
with
Diabetes.
Diabetes
Care
2003;26(12):3333-334
2. McKenna M, Wolfson S, Kuller M et al.
The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 1991;87:119-128
3. Vogt MT, McKenna M, Anderson SJ,et
al. The relationship between ankle-arm
index and mortality in older men and
women. J Am Geriatr Soc 1993;41:523530
4. McDermont MM, Feinglass J, Slavensky
R, et al. The ankle-brahial index as a
preditor of survival in patients with
peripheral vascular diseas. J Gen Intern
Med 1994;9:445-449
5. Newmann AB, Thyrell KS, Kuller M et
al. Mortality over four years n SHEP participants with low ankle-arm index. J
Am Geriatr Soc 1997;45:1472-1478
6. Leng GC, Fowkes FG, Lee AJ, et al. Use
of ankle-brahial pressure index to predict
events and cardiac death; a cohort study.
BMJ.1996;313:1440-1444
7. Leng GC, Lee AJ, Fowkes GR, et al.
Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the
general population. Int J Epidemiol.
1996;25:1172-1181
8. Newmann AB, Shemanski L, Manolio
TA, et al. Ankle-arm index as a predictor
of cardiovascular disease and mortality
in the Cardiovascular Health Study
Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19:1939-1942
9. Murabito JM, Evans JK, Larson MG, et
al. The ankle-brachial index in the elderly and risk of stroke, coronary disease
and death. Arch Intern Med.
2003;163:1939-1042
10. McDermont MM, Liu K, Cricui MH.
The ankle-brahial index and subclinical
atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study
of Atherosclerosis. Circulation 2003;
107: e7001. Abstract
11. Schainfeld Robert M. Management of

Peripheral Arterial Disease and
Intermittent Claudication J Am Board
Fam Pract 2001;14(6):443-45
12. Becker GJ, McClenny TE, Kovacs ME,
et al. The importance of increasing public and physician awareness of peripheral
arterial disease. J Vasc Interv Radiol
2002;13:7-11
13. Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and
limb. Semin Vasc Surg 1999; 12: 123-13
14. Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, et al.
Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation.
1996;94:3026-3049
15. Newby LK, Califf RM, Guerci A, et al.
Early discharge in the thrombolytic era:
an analysis of criteria for uncomplicated
infarction from the Global Utilization of
Streptokinase and t-PA for Occluded
Coronary Arteries (GUSTO IV) trial. J
Am Coll Cardiol. 1996;27:625-632
16. GUSTO Angiographic Investigators. The
effects of tissue plasminogen activator,
streptokinase, or both on coronary-artery
patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N
Engl J Med 1993;329:1615-22
17. GUSTO Investigators. An international
randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial
infarction. N Eng J Med 1993;329:673-82
18. Trialists (FTT) Collaborative Group:
Indications for fibrinolitic therapy in suspected acute myocardial infarction:
Collaborative overview of mortality and
major morbidity from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet
1994;343:31
19. Kuller H L, Sutton-Tyrrell Kim. Aging
and cardiovascular disease. Cardiology
Clinics 1999;17(1):51-65
20. Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson
CG, et al. Trial of tissue plasminogen
activator for mortality reduction in acute
myocardial infarction. Anglo-Scandinavian study of Early Thrombolysis
(ASSET) Lancet 1988;525-530
21. Yochai Birnbaum, Douglas A. Criger,

Galen S. Wagner, et al. Prediction of the
Extent and Severity of Left Ventricular
Dysfunction in Anterior Acute Myocardial Infarction by the Admission
Electrocardiogram Am Heart J 2001;
141(6):915-924
22. Avraham Shotan, Shmuel Gottlieb, Uri
Goldbourt et al. Prognosis of Patients
With a Recurrent Acute Myocardial
Infarction Before and in the Reperfusion
Era A National Study Am Heart J
2001;141(3):478-484
23. Gad Cotter,
Christopher P. Cannon,
Carolyn H. McCabe, et al Prior
Peripheral Arterial Disease and
Cerebrovascular Disease are Independent Predictors of Adverse Outcomes in
Patients With Acute Coronary Syndromes: Are We Doing Enough? Results
From the Orbofiban in Patients With
Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis In Myocardial Infarction (OPUSTIMI) 16 Study Am Heart J 145(4):622627, 2003
24. Wilt TJ, Davis BR, Meyers DG, et al.
Prevalence and correlates of symptomatic peripheral atherosclerosis in individuals with coronary heart disease and
cholesterol levels less than 240 mg/dL:
baseline results from the cholesterol and
recurrent events (CARE) study.
Angiology 1996;47:533-41
25. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson
D, et al. Peripheral arterial disease detection, awareness and treatment in primary
care. JAMA. 2001;286:1317-1324
26. Criqui MH, Denenberg JD, Langer RD,
Fronek A. The epidemiology of peripheral arterial disease: importance of population at risk. Vasc Med 1997;2:221-6.
27. Murabito JM, DAgostino RB,
Silbershatz H, Wilson WF. Intermittent
claudication. A risk profile from The
Framingham Heart Study. Circulation
1997;96:44-9.
28. Helaine E. Resnik. Epidemiology,
Mortality, Peripheral vascular disease.
Circulation 2004;109 (6) :733-740
43
IMPACTUL DIABETULUI ZAHARAT

ASUPRA EVOLUIEI PACIENILOR
CU INSUFICIEN CARDIAC
Adriana Gurghean, Anca Negril, Luminia Vrzaru,
Dalia Manolache, Ion Bruckner
REZUMAT
Scopul studiului a fost evaluarea influenei diabetului zaharat asupra evoluiei insuficientei cardiace (IC).
Metod i rezultate: A fost studiat un numr de 651 pacieni internai consecutiv cu insuficien cardiac. Lotul a fost mprit n dou grupuri, n funcie de etiologia insuficienei
cardiace: ischemic (78,65%) din care 29,77% diabetici i nonischemic (21,35%) din
care 13,87% diabetici. ntregul lot a fost evaluat prin examen clinic, biologic i ecocardiografic. Prezena diabetului a avut o influen semnificativ asupra severitii insuficienei cardiace (clasa IV NYHA la externare) n ambele grupuri: n grupul cu IC de etiologie ischemic
8,5% vs 4,7% nediabetici; n grupul cu IC de alte etiologii 5,56% vs 0,98% nediabetici.
Mortalitatea intraspitaliceasc a fost crescut la pacienii cu diabet din ambele grupuri,
devenind nalt semnificativ atunci cnd s-a asociat cu ischemia miocardic (7,84% vs 5,26%
la pacienii cu IC nonischemic).
Concluzii: Prezena diabetului zaharat influeneaz negativ prognosticul insuficienei
cardiace, n special n asociere cu ischemia miocardic, fapt ce se reflect n severitatea bolii
i mortalitatea crescut la aceti pacieni.
Cuvinte cheie: diabet zaharat, insuficien cardiac, ischemie miocardic, mortalitate
Spitalul Clinic Colea Bucureti
INTRODUCERE
Diabetul zaharat (DZ), prin complicaiile sale
micro- i macrovasculare, a fost considerat pn nu demult doar factor de risc major cardiovascular.
Actualmente este acceptat ca echivalent de boal cardiac ischemic prin impactul asupra morbiditii i
mortalitii cardiovasculare.
n prezena diabetului zaharat, indiferent de tipul
acestuia, evoluia afectrii cardiace este rapid progresiv ctre insuficien cardiac, fapt ce sugereaz o
implicare deosebit a DZ n prognosticul bolilor cardiovasculare.
n acelai timp, se poate vorbi i despre o relaie
invers ntre diabetul zaharat i insuficiena cardiac,
aproximativ 25% din pacienii cu insuficien cardiac
asociind diabet zaharat.
Prezena sau absena diabetului zaharat, alturi de
ceilali factori de risc cardiovascular reprezint un element important n stratificarea riscului la pacienii cu
insuficien cardiac, scopul fiind alegerea unei strategii terapeutice optime.
SCOPUL
STUDIULUI
n prezentul studiu am ncercat s evideniem rolul

diabetului zaharat n determinarea prognosticului insuficienei cardiace, ncercnd n acelai timp s particularizm influena acestuia n diferite forme etiologice
ale deficitului funcional cardiac.
MATERIAL I
METOD
Au fost inclui n studiu, consecutiv, toi bolnavii

cu insuficien cardiac internai n secia de
Cardiologie a Spitalului Colea n perioada 1 ianuarie 2001 - 31 martie 2004. Studiul a fost retrospectiv,
datele fiind obinute din foile de observaie ale pacienilor.
Diagnosticul de insuficien cardiac (IC) s-a
bazat att pe criteriile clinice Framingham (Tabelul 1)
Tabelul 1: Criteriile clinice Framingham

Criterii majore
Dispnee paroxistic nocturn/ortopnee
Distensia venelor jugulare
Raluri nivel
Cardiomegalie radiologic
Cardiomegalie clinic
Edem pulmonar acut
Ritm de galop
Creterea presiunii venoase centrale
Reflux hepato-jugular
46
Criterii minore
Edeme gambiere bilateral
Tuse nocturn
Dispnee de efort
Hepatomegalie
Revrsat pleural
Tahicardie (>120/min)
ct i pe evidenierea factorului etiologic, la care s-au

adugat datele furnizate de investigaiile paraclinice:
Rx cord-pulmon, ECG, parametrii ecocardiografici de
evaluare a morfologiei i funciei cardiace (dimensiuni
caviti, grosime perei, funcie sistolic fracie de
ejecie, parametri de funcie diastolic).
Au fost inclui n studiu numai pacienii care au
ntrunit toate criteriile anterior menionate, necesare
pentru formularea unui diagnostic cert de insuficien
cardiac (Tabelul 2).
Lotul astfel constituit, format din 651 bolnavi, a
fost divizat n funcie de etiologia insuficienei cardiace n dou grupuri: grupul A format din pacieni
cu insuficien cardiac de etiologie ischemic
antecedente de infarct miocardic, leziuni coronariene
confirmate angiografic, by-pass aortocoronarian i
grupul B format din pacieni cu insuficien cardiac
de alte etiologii (valvulopatii, cardiomiopatii nonischemice, cord pulmonar cronic).
n ambele grupuri, au fost considerai diabetici
pacienii cu tratament hipoglicemiant oral i/sau
insulinic sau cu istoric de diabet documentat.
Pentru ntreg lotul studiat s-au urmrit severitatea
insuficienei cardiace (clasa funcional NYHA) i
mortalitatea intraspitaliceasc, n funcie de etiologie
i de prezena sau absena diabetului zaharat.
Caracteristicile generale ale lotului de studiu.
Vrsta medie a fost comparabil ntre cele dou
grupuri de studiu, observndu-se la pacienii cu IC de
etiologie ischemic o medie de vrst ceva mai ridicat: 69,141,14 ani vs 64,1412,27 ani la pacienii cu
IC de alte etiologii, fr a fi semnificativ diferit.
De asemenea nu s-au nregistrat diferene n ceea
ce privete repartiia pe sexe n cele dou grupuri studiate astfel, raportul brbai/femei a fost 1,16 n
grupul A vs 1,07 n grupul B.
REZULTATE
n lotul studiat a predominat etiologia ischemic a
insuficienei cardiace, reprezentat de grupul A 514
pacieni (78,65%), n timp ce grupul B a cuprins 137
pacieni (21,35%) (Figura 1).
n ceea ce privete prevalena diabetului zaharat,
aceasta a fost semnificativ crescut n grupul
pacienilor cu IC de etiologie ischemic (aprox. 30%)
comparativ cu cea din grupul B (13,87%). Aceast
diferen poate fi explicat de interrelaia diabet
boal cardiac ischemic (Figura 2).
Menionm c durata medie a diabetului n cele
doua loturi a fost asemntoare: 9,2 ani n grupul A vs
8,8 ani n grupul B.
La analiza tipului de insuficien cardiac (IC
stng/IC global), nu s-au observat diferene semnificative ntre cele dou grupuri: IC stng: 46,53% n
grupul A vs 40,88% n grupul B; IC global: 53,5% n
grupul A vs 59,12% n grupul B.
IMPACTUL DZ ASUPRA EVOLUIEI PACIENILOR CU INSUFICIEN CARDIAC
Tabelul 2: Criteriile de diagnostic al insuficienei cardiace

Criteriu clinic
Diagnostic
cert
Diagnostic
probabil
Etiologie
2 criterii majore Boal cardiac

1 criteriu major + prezent
2 minore
2 criterii majore Boal cardiac
1 criteriu major + prezent
2 minore
Criterii minore
Boal cardiac
absent
Examen ecografic
Disfuncie
sistolic sau
diastolic
Examen
neconcludent
Figura 1: Etiologia insuficienei cardiace
Diagnostic
nesusinut
Figura 2: Prevalena diabetului n insuficiena cardiac
Figura 3b: Impactul diabetului asupra gravitii

insuficienei cardiace (clasa IV NYHA)
Severitatea IC, reflectat n clasa funcional

NYHA, a fost influenat semnificativ att de etiologia
ischemic ct i de asocierea DZ, un numr mare de
pacieni din aceast categorie avnd la externare IC
clasa IV NYHA. Pacienii cu IC de etiologie nonischemic care nu asociau diabet au avut la externare cel
mai mic indice de severitate al IC (26,47% n clasele
NYHA III i IV) fa de bolnavii cu diabet zaharat
care, indiferent de etiologia insuficienei cardiace, au
avut un indice de gravitate crescut (n jur de 45% n
clasele NYHA III i IV (Figura 3).
n ceea ce privete mortalitatea intraspitaliceasc,
aceasta a fost de aproximativ dou ori mai mare n
lotul pacienilor cu IC de etiologie ischemic, indife-
rent de asocierea sau nu cu diabetul zaharat: 5,64% n

grupul A vs 2,87% n grupul B, fapt ce s-a corelat cu
severitatea crescut a insuficienei cardiace la aceti
pacieni (Figura 4).
Asocierea diabetului zaharat a reprezentat un factor de gravitate n plus n ambele grupuri de pacieni.
Pacienii ce asociau diabet zaharat i ischemie miocardic, aflai n insuficien cardiac au avut o evoluie mult mai sever, cunoscut fiind c aceast asociere
prezint un risc semnificativ de evenimente cardiovasculare majore. Pe de alt parte, n grupul pacienilor
diabetici, numrul de decese a fost de aproximativ
dou ori mai mare comparativ cu al pacienilor nediabetici, indiferent de etiologia IC (Figura 5).
Figura 3a: Impactul diabetului asupra gravitii

insuficienei cardiace (clasa III NYHA)
Normal
sau absent
Figura 4: Mortalitatea n loturile studiate
47
Figura 5: Influena coexistenei diabetului

asupra mortalitii
Mortalitatea mai redus n grupul pacienilor cu IC

nonischemic, chiar n prezena diabetului, poate fi
explicat pe de o parte de media de vrst ceva mai
sczut a acestora i pe de alt parte de severitatea IC,
care a fost mai redus la aceast categorie.
DISCUII
Rezultatele prezentului studiu, concordante cu
date recent aprute n literatur, reflect impactul diabetului asupra evoluiei insuficienei cardiace.
Diabetul zaharat, indiferent de tip, se asociaz cu
micro- i macroangiopatie, dar i cu suferin miocardic metabolic.
Macroangiopatia se manifest prin leziuni mai
severe i mai extinse la pacientul coronarian diabetic
fa de cel nediabetic i explic n mare msur
evoluia mai sever a insuficienei cardiace ischemice
la bolnavii diabetici. Desigur, n aceast situaie intervine i microangiopatia, nedemonstrabil prin metodele uzuale, dar care accentueaz gradul de ischemie i
gravitatea ei la bolnavul diabetic.
Agravarea evoluiei insuficienei cardiace de origine nedovedit ischemic ridic ns i posibilitatea
participrii suferinei miocardice direct induse de diabet la evoluia sever a insuficienei cardiace. Desigur,
la bolnavii cu insuficien cardiac nedovedit
ischemic poate fi implicat ischemia silenioas de
origine macroangiopatic sau ischemia secundar
Bibliografie
Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH et al.
Prognostic impact of diabetes mellitus in
patients with heart failure according to
the etiology of left ventricular systolic
dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001, 38
: 421-8.
De Groote P, Lamblin N, Mouquet F,
Plichon D, McFadden E, Van Belle E,
Bauters C. Impact of diabetes mellitus on
48
microangiopatiei, dar contribuia miocardopatiei diabetice este foarte probabil. n aceste condiii, o bun
echilibrare a diabetului devine esenial la bolnavii cu
insuficien cardiac. Aceasta implic reducerea
hemoglobinei glicozilate (sau a celorlali markeri ai
echilibrului metabolic glucidic pe termen mediu sau
lung) i corectarea dezechilibrului metabolismului
lipidic ca o cerin obligatorie n tratamentul bolnavilor cu cardiopatii, deoarece n etapa de insuficien
cardiac prezent dezechilibrului metabolic, chiar
aparent minor, reprezint un element important de
agravare evolutiv.
CONCLUZII
Datele privind incidena diabetului zaharat la pacienii cu insuficien cardiac, n special de etiologie
ischemic, au fost n concordan cu cele din literatur.
Aproximativ o treime din pacienii cu insuficien cardiac ischemic au asociat diabet zaharat.
Prezena diabetului reprezint un element de gravitate n evoluia insuficienei cardiace, aspect ce se
reflect pe de o parte n severitatea clinic evident mai
mare la aceast categorie de pacieni i pe de alt parte
n valorile crescute ale mortalitii. Pe parcursul
internrii, mortalitatea cea mai mare a fost ntlnit n
grupul de pacieni care au asociat diabet zaharat i
ischemie miocardic, cunoscut fiind faptul c ateroscleroza sistemic i efectele sale sunt, n aceast situaie, precoce i deosebit de severe.
Diabetul zaharat ca indicator prognostic i nu
numai ca factor de risc major este sigur util n
aprecierea riscului n insuficiena cardiac, alturi de
ali parametri de predicie a evoluiei clinice a insuficienei cardiace, cu valoare independent dovedit de
studii, cum sunt fracia de ejecie a ventriculului stng
sau consumul maxim de oxigen.
n stratificarea riscului cardiovascular, n general,
i mai ales la pacienii cu insuficien cardiac, datele
privind controlul metabolic al diabetului zaharat sunt
cu siguran utile, aceasta presupunnd o colaborare
strns ntre dou specialiti aparent deosebite, dar cu
multe elemente comune n fapt.
long-term survival in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2004,
25 : 656-62.
Bauters C, Lamblin N, McFadden E et al.
Influence of diabetes mellitus on heart
failure risk and outcome. Cardiovasc
Diabetol 2003, 2 : 1.
Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham
study. JAMA 1979; 241 : 2035-8.
Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S et al.

Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials
and Registry. Am J Cardiol 1996; 77 :
1017-20.
Remme WJ, Swedberg K et al. Guidelines
for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22,
1527-60.
AUDIT ASUPRA A DOU

SPITALE UNIVERSITARE,
CARDIFF I BUCURETI, PRIVIND
TRATAMENTUL INFARCTULUI
MIOCARDIC ACUT CU
SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
1Andrei-Dumitru
Mrgulescu, 1Diana Benea, 2Ann Tweddel,

1Mircea Cintez, 1Drago Vinereanu
REZUMAT
Context: Exist dovezi consistente din trialuri clinice randomizate largi c o serie de
tratamente administrate n faza acut a infarctului miocardic acut i n faza de prevenie
secundar scad mortalitatea. Totui, o serie de studii au artat c exist variaii largi de
administrare a acestor tratamente ntre diferite ri, ct i diferene fa de recomandrile
ghidurilor de tratament n vigoare.
Obiective: Acest studiu i propune: (1) s compare tratamentul n faza acut i la
externare a infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) ntre
University Hospital of Wales (UHW) i Spitalul de Urgen Universitar Bucureti (SUUB) i
(2) s msoare aderena la ghidurile de tratament n vigoare.
Metod: Au fost inclui toi pacienii internai consecutiv cu diagnosticul de STEMI n
Unitile de Terapie Intensiv Coronarian a celor 2 spitale n perioada 10 ianuarie 9 aprilie
2002. Datele au fost colectate retrospectiv din foile de observaie ale pacienilor.
Rezultate: Au fost inclui n studiu 149 pacieni, din care 56 la UHW i 93 la SUUB.
Vrsta medie a fost de 66 ani (variind ntre 27 i 94 ani, SD=14,0). 68,5% au fost brbai.
Rata de folosire a tratamentului n faza acut n UHW i SUUB a fost de 71,4% vs 43,0%
pentru reperfuzie (p=0,001), 91,5% vs 82,6% pentru aspirin (p=NS), 70,9% vs 93,5%
pentru heparinoterapie (p=0,001). Ecocardiografia a fost realizat n timpul internrii n spital la 32,7% din pacienii UHW vs 80,4% la pacienii SUUB (p<0,001), ECG de efort la
32,1% vs 1,1% (p<0,001), angiografia la 44,6% vs 5,4% (p<0,001), angioplastia la 23,2% vs
3,3% (p<0,001). La 98,0% din pacienii UHW li s-au prescris antiagregante la externare vs
57,1% n SUUB, -blocante la 69,4% vs 77,9% (p=NS), inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei I la 65,3% vs 77,9% (p=NS), statine la 73,5% vs 32,9% (p<0,001), anticoagulante orale la 10,2% vs 36,4% (p=0,002).
Concluzii: Exist variaii semnificative ntre cele 2 spitale n prescrierea tratamentelor
fazei acute i de prevenie secundar a STEMI. Recomandrile ghidurilor n vigoare nu sunt
nc pe deplin puse n practic, o parte din tratamentele dovedit active fiind subutilizate.
Cuvinte cheie: comparaie, infarct miocardic acut, tratament n spital, tratament la
externare
1Spitalul
Universitar de Urgen Bucureti;

Hospital of Wales, Cardiff,
Marea Britanie
2University
Adresa pentru coresponden:

Conf. Dr. Drago Vinereanu. Spitalul
Universitar Bucureti, Catedra Cardiologie,
Splaiul Independenei 169, Bucureti.
Tel, fax: 021-411.40.30. E-mail: dvinereanu@yahoo.com
INTRODUCERE
Bolile cardiovasculare (BCV) reprezinta una din
problemele majore de sntate din lume, determinnd
aproximativ 30% din totalul deceselor1. n cadrul acestora, bolile coronariene ischemice (BCI) dein ponderea principal, infarctul miocardic acut (IMA) avnd
o mortalitate de 13-27% n prima lun, fr tratament.
Exist dovezi certe c o serie de tratamente administrate n faza acut a infarctului miocardic i n faza
de prevenie secundar scad mortalitatea. Totui, exist
studii care au artat variaii largi de administrare a
acestor tratamente ntre diferite ri, ct i diferene
fa de recomandrile ghidurilor2-5. Majoritatea studiilor compar regiuni/state din America de Nord,
existnd puine studii care compar regiuni/state
europene6-13. Foarte puine studii au inclus Romnia
printre rile studiate6.
Acest studiu i propune: (1) s compare strategiile de tratament n faza acut i la externare a IMA cu
supradenivelare de segment ST (STEMI) ntre dou
centre universitare de urgen din dou ri europene
cu profil socio-economic diferit: University Hospital
of Wales, Cardiff, Marea Britanie i Spitalul
Universitar de Urgen, Bucureti, Romnia; (2) s
evalueze aderena la ghidurile de tratament n vigoare.
METODA
Pacieni
Au fost inclui toi pacienii internai consecutiv
cu diagnosticul de infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) n unitile de terapie
intensiv coronarian (UTIC) a University Hospital of
Wales (UHW) i a Spitalului Universitar de Urgen
Bucureti (SUUB) n perioada 10 ianuarie 2002 9
aprilie 2002.
STEMI a fost definit conform consensului
ESC/ACC14, considernd diagnostic o supradenivelare de segment ST >1mV n derivaiile membrelor,
V4-V6, derivaiile posterioare i de ventricul drept, i
o supradenivelare de segment ST >2mV n derivaiile
V1-V3, sau BRS nou instalat. Pacienii cu BRD au fost
inclui dac au prezentat supradenivelare de segment
ST conform criteriilor de mai sus4.
Au fost exclui pacienii admii n UTIC a celor
dou spitale prin transfer de la alte spitale pentru alt
motiv dect angioplastie de salvare sau reperfuzie
euat.
Caracteristicile spitalelor
Caracteristicile celor 2 spitale sunt asemntoare.
Ambele sunt spitale universitare i au peste 1400 de
paturi. Numrul de paturi al UTIC a UHW i SUUB
este de 8 i respectiv 11. Dotrile celor dou spitale din
50
punct de vedere intervenional sunt reprezentate de

cateterism 24 de ore din 24, angioplastie i chirurgie
cardiovascular pentru UHW; i cateterism de zi i
angioplastie pentru SUUB.
Colectarea datelor
Datele necesare au fost colectate din foile de
observaie ale pacienilor. Pacienii cu diagnosticul de
IMA conform clasificrii ICD-10 a bolilor15 au fost
extrai din registrele UTIC a celor 2 spitale. Foile de
observaie ale acestor pacieni au fost ulterior verificate astfel nct au fost inclui n studiu doar aceia care
ntruneau criteriile menionate pentru diagnosticul de
STEMI.
Datele colectate au fost mprite n 6 categorii:
(1) Date de identificare ale pacientului; (2) ECG (la
internare) i markerii de necroz cardiac (CK total,
TnT); localizarea IMA s-a fcut pe baza ECG conform
criteriilor standard4; (3) Timpul de acces la tratament;
(4) Caracteristicile episodului de IMA factorii de risc
ai BCV, antecedentele cardiovasculare, data de
externare din UTIC i din spital, data decesului, complicaiile IMA survenite n spital; (5) Tratamentul IMA
n faza acut (reperfuzie farmacologic sau intervenional, aspirin, nitrai, anticoagulare) i de prevenie secundar; (6) Investigaiile principale efectuate
n spital.
Datele privitoare la timpul de apel al ambulanei
precum i ora sosirii acesteia la bolnav i la spital nu
au putut fi colectate datorita lipsei acestora din foaia de
observaie a pacientului. Ca moment de sosire a
pacientului la spital a fost considerat timpul menionat
ca atare n foaia de observaie sau n registrul de
internare de la camera de gard. n cazul lipsei acestora s-a considerat momentul primului ECG efectuat n
spital. Ca moment de sosire a pacientului n UTIC a
fost considerat timpul nregistrat n registrul UTIC sau
cel menionat n foaia de observaie, alegndu-se cel
mai precoce dintre acestea.
Crearea bazei de date

Datele au fost introduse ntr-o baz de date computerizat, realizat cu ajutorul programului Statistical
Package for the Social Sciences, versiunea 10,05
(SPSS 10,05, Chicago IL, USA). Pe baza datelor introduse au fost calculate o serie de parametri: timpul de
acces al pacientului de la nceputul durerii la spital
(timpul durere-spital), timpul de acces al pacientului
la terapia de reperfuzie din momentul sosirii acestuia
la camera de gard (timpul u-ac), numrul de zile
petrecut n spital.
Analiza statistic
Pentru compararea valorilor cantitative s-a folosit
testul t-test, iar pentru compararea valorilor calitative
testul chi-square. S-a considerat semnificativ o valoare a probabilitii (p-value) <0,05.
TRATAMENTUL INFARCTULUI MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST
REZULTATE
Tabelul 1: Caracteristicile lotului general i ale loturilor celor

dou spitale
Caracteristicile generale ale lotului

A fost identificat un numr de 149 de pacieni
diagnosticai cu STEMI, dintre care 56 la UHW i 93
la SUUB. Vrsta medie a fost de 6614 ani (27-94).
68% dintre pacieni au fost brbai. Distribuia pe
grupe de vrst i sexe (Figura 1) a artat c 74% din
brbaii internai cu IMA au avut vrste cuprinse ntre
51 i 80 de ani, cu maximum de inciden n grupa de
vrst 51-60 de ani (28%). Incidena maxim a IMA n
populaia feminin a fost n grupa de vrst 81-90 de
ani (30%), scznd n medie cu 5-8% cu fiecare
decad. 44,5% dintre pacieni erau fumtori, 12,5%
erau diagnosticai cu diabet zaharat, 52,1% erau
hipertensivi, 17,4% erau dislipidemici, iar 26,7% dintre pacieni aveau istoric de BCV precoce al rudelor de
gradul I. Dintre antecedentele cardiovasculare, 18,6%
aveau angin stabil care a precedat IMA i 20,8%
aveau angin instabil.
n ceea ce privete localizarea IMA, 67,1% dintre
pacieni au avut IMA anterior, septal sau lateral i
52,7% au avut IMA inferior sau posterior; 7,5% dintre
pacieni au suferit IMA de ventricul drept i doar 2%
s-au prezentat cu aspect ECG de BRS recent instalat.
Comparaii ntre spitale

Caracteristicile generale ale celor 2 loturi.
Vrsta medie a populaiei lotului UHW i respectiv
SUUB a fost de 66 ani i respectiv 65 ani (p=NS). 73%
din pacienii lotului UHW i 66% din pacienii SUUB
au fost brbai (p=NS) (Figura 1). Nu au existat diferene semnificative statistic n cadrul distribuiei pe
vrst i sex a incidenei IM ntre cele 2 spitale.
Caracteristicile celor dou loturi, cuprinznd factorii de
risc cardiovasculari cunoscui la internare i localizarea
infarctului miocardic acut, sunt rezumate n Tabelul 1.
Timpii de acces la tratament. Pacienii lotului
general au fost mprii n dou grupuri: pacienii care
au primit tratamentul de reperfuzie i pacienii care nu
Vrsta (ani)
Brbai (%)
Fumat (%)
Diabet zaharat (%)
HTA (%)
Dislipidemie (%)
Istoric familial de BCV (%)*
Angin stabil (%)
Angin instabil (%)
IMA anterior, lateral, septal (%)
IMA inferior, posterior (%)
IMA VD (%)
BRS recent instalat (%)
*>40%
UHW
SUUB
66,0
73,2
41,5
5,6
38,9
22,2
43,4
14,5
11,1
63,0
61,1
7,4
3,6
65,3
65,6
46,4
16,7
60,0
14,4
12,7
21,1
26,7
69,6
47,8
7,5
1,1
P
NS
NS
NS
0,07
<0,05
NS
<0,001
NS
<0,05
NS
NS
NS
NS
date lips
Abrevieri: HTA, hipertensiune arterial; BCV boal cardiovascular;

VD, ventricul drept; BRS, bloc ramur stnga; NS, nesemnificativ
au primit acest tratament. n cadrul lotului care a primit
terapia de reperfuzie, timpul de acces la spital a fost de
2,5 ore pentru UHW i 2,9 ore pentru SUUB (Figura
2). Timpul dintre debutul durerii toracice i momentul
administrrii tratamentului de reperfuzie a fost de 3,8
ore n ambele spitale. Timpul camer de gard-UTIC a
fost de aproape 2 ori mai lung n cazul UHW comparativ cu SUUB (51 vs 23 minute, p<0,001), de aceea timpul de acces al pacientului la terapia de reperfuzie din
momentul sosirii la spital (timpul u-ac) a fost de 79
minute n cazul UHW i 55 minute n cazul SUUB
(p<0,05).
Pentru calcularea timpului de acces la tratament au
fost exclui pacienii sosii la spital dup 24 ore de la
durerea toracic: 5,7% la UHW vs 20,4% la SUUB
(p<0,05).
Figura 1: Distribuia pe grupe de vrst i sex n cadrul celor 2 loturi
51
Figura 2: Timpii de acces la tratament n

cadrul lotului pacienilor reperfuzai
Tipul de tratament. Procentul pacienilor reperfuzai n cadrul UHW a fost de 71,4% fa de 43,0% n
SUUB (Figura 3). Ca modalitate de reperfuzie, n
UHW s-au folosit att SK ct i tPA n proporii egale,
iar n SUUB doar streptokinaz (SK). Doi pacieni ai
UHW au fost supui angioplastiei primare. n cadrul
tratamentului fazei acute a IM (Figura 4) aspirina a
fost folosit la 91,5% dintre pacienii lotului UHW i
la 82,6% dintre pacienii lotului SUUB (p=NS).
Nitraii i anticoagularea au fost folosii la 63,0% i
respectiv 70,9% dintre pacientii lotului UHW, comparativ cu 93,5% i respectiv 93,5% n cazul SUUB
(p<0,001 pentru ambele comparaii).
Date generale de spitalizare. Pacienii lotului
UHW au avut un timp de internare n UTIC de 2,1 zile,
semnificativ mai mic dect au avut pacienii lotului
SUUB, de 3,8 zile (p<0,05). Timpul de internare n
Figura 4: Tratamentul n faza acut
52
Figura 3: Tratamentul de reperfuzie
spital a fost de 9,3 zile n UHW i de 11,7 zile n

SUUB (p<0,001).
Date de evoluie a pacienilor. Mortalitatea
intraspitaliceasc n lotul investigat a fost de 14,9%.
apte pacieni din lotul UHW au decedat n spital
(12,5%), comparativ cu 15 pacieni din lotul SUUB
(16,1%, p=NS). Complicaiile principale, survenite n
faza de spitalizare n cele 2 spitale (Figura 5).
Date de laborator. Valorile profilului lipidic au
prezentat diferene semnificative ntre cele 2 loturi.
Astfel, colesterolemia, LDL-C i trigliceridemia au
fost semnificativ mai mici n lotul UHW dect la
SUUB (colesterolemie total 197,9 mg/dl vs 222,0
mg/dl, p<0,01; LDL-C 88,2 mg/dl vs 142,0 mg/dl;
trigliceridemie 61,4 mg/dl vs 151,2 mg/dl, p<0,001).
Investigaii cardiologice i tratamentul la
externare. Rezultatele consemnate pentru investigai-
Figura 5: Mortalitate i complicaii
ile cardiologice realizate pe parcursul internrii i pentru prescrierea tratamentului de prevenie secundar la
externare sunt prezentate n Figurile 6 i 7.
DISCUII
Figura 6: Investigaii pe perioada spitalizrii
Numrul pacienilor inclui n studiu a fost

aproape dublu n cazul SUUB comparativ cu UHW,
aceasta datorindu-se deservirii unei populaii de 2 ori
mai mare de ctre SUUB fa de UHW, precum i unei
incidene raportate a BCV de 4 ori mai mare n
Romnia5,16.
Nu au existat diferene semnificative ntre cele 2
grupuri n ceea ce privete distribuia pe grupe de
vrst i sex, vrsta medie a pacienilor, unii dintre factorii de risc cunoscui la internare (procentul de
pacieni fumtori, dislipidemici), precum i antecedentele de angin stabil premergtoare infarctului miocardic. Incidena similar a vrstei i fumatului este n
contrast fa de alte raportri, care au artat apariia
IMA la vrste mai tinere (59 vs 63 ani), precum i o
prevalen mai ridicat a fumatului n rile est-
Figura 7: Tratamentul la externare
53
europene fa de cele vest-europene (45%-50% vs
25%-40%)6,9,11,16-19. Localizarea IMA a fost i ea similar n cazul UHW i SUUB. Aceste date sunt superpozabile cu datele oferite de alte studii (IMA anterior
45%-65%, inferior 45%-54%)11,16,17.
Studiul In-TIME II6 a artat c timpii de acces al
pacienilor la spital sunt sensibil egali ntre Europa de
Est i rile vest europene, fapt confirmat i de acest
studiu. n ceea ce privete timpii durere-spital i
durere-reperfuzie nu au fost descoperite diferene semnificative ntre UHW i SUUB. Timpii durere-spital i
durere-reperfuzie n cazul UHW i SUUB sunt inferiori celor raportai de alte studii (timp durere-spital: 4
ore, timp durere-reperfuzie: 1,5 ore)8,17, dar superiori
n cazul UHW fa de cei raportai de trialul PRAISUK19 (timp durere-spital: 3 ore) i de trialul UKHAS16
pentru zona South Glamorgan i Cardiff (timp durerespital: 2 ore). Pentru Romnia exist prea puine date
pentru a permite comparaii privind rezultatele
obinute. Timpii de acces la spital n cazul lotului
general al UHW i SUUB depesc de peste 2 ori recomandrile ghidurilor internaionale2-4, ct i pe cele
valabile n ara Galilor18,20,21 i Romnia5.
Utilizarea aspirinei n cadrul tratamentului
fazei acute a IMA nu a diferit ntre cele 2 spitale i ea ntrunete recomandrile ghidurilor n
vigoare8,11,16,17,19.
Mortalitatea ntre cele 2 loturi nu a fost diferit.
naintea oricrui alt factor, acest lucru ar putea fi
datorat numrului redus de pacieni inclui n studiu,
alte studii raportnd diferene semnificative de mortalitate ntre ri cu profil socio-economic diferit i ntre
spitale cu dotri diferite, ns pe loturi de pacieni mult
mai mari22. Mortalitatea intraspitaliceasc a IMA variaz larg ntre studii, n funcie de criteriile de includere
a pacienilor. Valorile descoperite n cazul pacienilor
de la UHW sunt superioare valorilor raportate pentru
mortalitatea intraspitaliceasc a IMA n alte studii
europene (12% vs 6%-10%)6,8,11, ns la aproape jumtate din cea raportat pentru toate IMA n UHW ntrun trial realizat pe 4 luni din anul 1999 i publicat n
anul 2001 (22%-32%)17. Mortalitatea intraspitaliceasc de 16% n lotul SUUB este asemntoare cu
mortalitatea raportat pentru Romnia n anul 1999 n
centrele universitare dotate cu cardiologie interventional (8-17%)5. Complicaiile intraspitalicesti nu au
prezentat diferene ntre cele 2 spitale, cu excepia
anginei postinfarct i a anevrismului de VS.
n cadrul preveniei secundare, -blocantele i IEC
au fost prescrise n aceeai msur la UHW i SUUB.
-blocantele sunt folosite mai des la UHW fa de
media pe Marea Britanie i Cardiff raportat de alte trialuri (69% vs 40%-60%), Marea Britanie fiind una din
rile unde -blocantele sunt folosite cel mai puin6,911,17,19,23. De asemenea, n lotul UHW, IEC au fost de 2
ori mai frecvent prescrii fa de datele raportate de
alte trialuri efectuate n Marea Britanie (65% vs 24% 54
33%)9,17. Pentru SUUB, folosirea -blocantelor este

asemntoare celei raportate pentru rile est-europene
de alte trialuri (78% vs 60%-85%)6,9,10,23, ns IEC
sunt prescrii mai des dect media raportat de aceste
studii (78% vs 40%-65%). n privina -blocantelor i
a IEC, recomandrile ghidurilor de tratament n
vigoare au fost n cea mai mare msur ndeplinite de
ctre ambele spitale.
Diferene semnificative statistic au fost
descoperite n cazul urmtoarelor categorii de date.
Diabetul a fost de 3 ori mai frecvent la SUUB, fapt artat i de trialul In-TIME II, care a comunicat o inciden de 13% a DZ n rile est-europene comparativ
cu 8% n Marea Britanie6. Cu toate acestea, alte trialuri
raporteaz o inciden a DZ n Marea Britanie de 3-4
ori mai mare dect cea gsit pentru lotul UHW n
acest studiu (6% vs 16% - 20%)9,16-19. Acest lucru se
poate datora lotului mic de bolnavi studiai.
Hipertensiunea arterial a fost cu 50% mai
frecvent n cadrul lotului SUUB fa de UHW.
Incidena de 39% a hipertensiunii n populaia galez
studiat este identic cu cea publicat n alte studii
pentru Marea Britanie6,9,11,19 i Cardiff17,18. Pentru
Romnia date publicate lipsesc, ns valoarea de 60%
pacieni hipertensivi gsit este superioar celei de
36% raportat de studiul In-TIME II6 pentru Europa de
Est. Acest studiu a confirmat ns prevalena mai mare
a HTA n Europa de est fa de Marea Britanie.
Istoricul familial de BCV prematur a fost de 3 ori
mai puin frecvent raportat n lotul SUUB fa de
UHW, procentul de 13% menionat n SUUB neexprimnd, probabil, realitatea pentru populaia
bucuretean.
Incidena de 2 ori mai mare n cadrul lotului
romn a anginei instabile premergtoare IMA se
datoreaz, probabil, unui acces limitat al acestor
pacieni la cardiologia intervenional.
Timpii de acces la tratament din momentul sosirii
la spital au diferit semnificativ ntre loturi. Timpul
camer de gardUTIC n cadrul lotului general a fost
de 2 ori mai mare n cazul UHW dect n SUUB.
Aceeai diferen s-a pstrat i n cazul separrii lotului general n lotul pacienilor care au primit terapie de
reperfuzie i cei care nu au primit aceast terapie. Un
fapt interesant remarcat a fost acela c pacienii care au
primit terapie de reperfuzie au avut un timp camer de
gardUTIC aproape identic cu cel al ntregului lot (51
minute n cazul UHW i 23 minute n cazul SUUB),
ns cu mult mai mic dect n cazul lotului de pacieni
care nu au primit terapie de reperfuzie, mai ales n
cazul UHW (94 minute n cazul UHW i 33 minute
n cazul SUUB). Timpul u-ac n cazul UHW este
cu 15 minute inferior celui raportat de alt studiu
pentru UHW n anul 199917, dar este cu aproape o or
superior recomandrilor ghidurilor n vigoare18,20,21.
Timpul u-ac n cazul SUUB este cu aproape 30
minute superior recomandrilor ghidurilor de trata-

ment al IMA5,18,20,21. Fiecare 30 de minute amnate n
administrarea trombolizei nseamn scderea speranei
de via cu 1 an (trialul GRATE). Din pcate, 1/5 din
pacienii internai n SUUB au sosit la peste 24 de ore
de la debutul IMA prin apariia complicaiilor, de unde
necesitatea concentrrii eforturilor asupra educaiei
medicale a populaiei bucuretene.
Peste 2/3 dintre pacienii UHW au fost trombolizai, comparativ cu sub n SUUB. Aceste valori
sunt superioare ratelor de tromboliz raportate de alte
studii pentru Europa de Est (20-40%), dar asemntoare cu cele raportate pentru Marea Britanie (70%80%)8,11. Procentul superior de pacieni trombolizai n
UHW se datoreaz, n primul rnd, numrului sczut
de pacieni sosii tardiv n acest spital. SK a fost
folosit la fel de frecvent ca i tPA n cazul UHW. Rata
de utilizare a SK n cadrul lotului britanic este mai
mic dect cea raportat de alte trialuri (50% vs 67%83%)16,17, ns cea de utilizare a tPA este mai mare.
Nitraii au fost mai frecvent administrai n SUUB.
Aceste date se suprapun peste faptul c Marea Britanie
este cunoscut ca avnd cea mai sczut rat de utilizare a nitrailor n tratamentul IMA8. Nitraii nu scad
mortalitatea n IMA pe termen scurt sau pe termen
lung, ci sunt utilizai ca tratament simptomatic24.
Anticoagularea a fost folosit practic la toi
pacienii internai n SUUB, comparativ cu ceva mai
mult de 2/3 n UHW. Utilizarea cvasipermanent a
anticoagulrii n SUUB este n contrast cu rata mai
mic de utilizare raportat pentru rile est-europene
(75%)8. Utilizarea HGMM este de aproape 4 ori mai
redus n SUUB fa de alte ri est-europene (12% vs
41%)8. Utilizarea anticoagulrii i a HGMM n cazul
UHW se suprapune peste valorile raportate pentru
Marea Britanie de alte studii (anticoagulare 75% vs
80%, HGMM 32% vs 27%-42%)8,17. HGMM au fost
preferate ntre heparine n UHW.
Pacienii UHW au fost internai mai puin timp
dect cei ai SUUB, aceti timpi fiind asemntori cu
cei raportai de studiul ENACT (Marea Britanie 9 zile,
Europa de Est 13 zile)8. Cu toate acestea, aceti timpi
sunt cu aproximativ 3 zile mai mari pentru Marea
Britanie i, respectiv 2 zile mai mici pentru Romnia
dect cele artate de studiul InTIME II6.
Angina post infarct n cadrul lotului SUUB a fost
mai frecvent ntlnit dect n UHW i a fost de
asemenea superioar celei raportate pentru Europa de
alte trialuri (35% vs 4%)19. Este posibil ca incidena s
fie supraestimat, datorit folosirii doar a criteriilor
clinice (durerea) pentru depistarea anginei postinfarct.
Anevrismul de VS a fost de 4 ori mai frecvent raportat
ecografic n lotul SUUB (21% vs 5%), probabil
datorit realizrii mai frecvente a ecocardiografiei n
spital n SUUB, dar i datorit faptului c peste 1/5 din
pacienii acestui lot au sosit la spital tardiv. Totui,
datorit numrului mic de bolnavi luai n calcul,
aceast diferen nu a atins pragul de semnificaie statistic (p=0,18).
Profilul lipidic al celor 2 loturi a artat c pacienii

romni prezint un grad de dislipidemie mult mai
avansat dect pacienii britanici, pe toate fraciunile
lipidice, cu excepia HDL-C. Acest lucru contrasteaz
cu faptul c incidena dislipidemiei ca factor de risc
pentru BCV nu a diferit semnificativ ntre loturi, probabil datorit nedescoperirii pacienilor dislipidemici
bucureteni n cadrul preveniei primare a BCV.
Necesitatea intensificrii eforturilor privind profilaxia
primar a BCV n cazul populaiei bucuretene trebuie
subliniat.
Cu excepia ecocardiografiei, restul investigaiilor
paraclinice au fost mult mai frecvent realizate n spital
n cazul lotului UHW, n ciuda timpului mai scurt de
internare a pacienilor. Rata de realizare a interveniilor invazive difer n funcie de dotarea spitalului7.
Pentru UHW, coronarografia a fost de circa 4 ori mai
frecvent utilizat dect n alte trialuri britanice (43% vs
7%-9%). Este cunoscut c Marea Britanie are una din
cele mai sczute rate de folosire a angiografiei i
angioplastiei din ntreaga Europ, la acelai nivel cu
rile est-europene6,8,12,19,25. Pentru SUUB, rata de 5%
de realizare a coronarografiei i a angioplastiei este
asemntoare celei raportate pentru rile esteuropene6.
Tratamentul la externare a diferit net ntre spitale,
precum i comparativ cu alte studii europene.
Utilizarea aspirinei sau a celorlalte antiagregante plachetare este folosit la 57% din pacieni n SUUB, cu
mult sub recomandrile ghidurilor n vigoare care o
recomand tuturor pacienilor fr contraindicaii.
Acest lucru se datoreaz procentului foarte ridicat de
anticoagulare a pacienilor la externare n cazul
SUUB. Utilizarea aspirinei n SUUB este net inferioar oricrui procent raportat anterior de ctre alte
studii (85% - 95%), chiar fa de ri unde aspirina este
cunoscut a fi folosit mai rar (cum ar fi Ungaria:
77%)9,10. Invers, utilizarea anticoagulrii n SUUB este
net superioar celei raportate de alte studii, chiar i fa
de ri unde anticoagularea ca prevenie secundar este
larg folosit (precum Ungaria: 15%)9. Anticoagularea
la externare este probabil prea frecvent prescris n
SUUB, ghidurile n vigoare2,5 recomandnd anticoagularea n prevenia secundar n puine situaii. Acest
lucru ar putea fi contraargumentat de incidena de 21%
a anevrismului de VS n lotul SUUB, ns i aa procentul de pacieni anticoagulai este de aproape 2 ori
mai mare. Anticoagularea oral, singur sau asociat
cu aspirina, scade incidena evenimentelor majore cardiovasculare dup IMA, dar crete riscul de hemoragii
majore non-fatale26.
Statinele, o medicaie extrem de important n
cadrul preveniei secundare27,28 sunt recomandate la 3/4
din pacienii UHW i doar la 1/3 din pacienii SUUB.
Folosirea statinelor la UHW este asemntoare celei
raportate de studiul EUROASPIRE II pentru Marea
55
Britanie (65%)9 i superioar celei raportate de alte
studii pentru ara Galilor (45%)17. Pentru SUUB
folosirea statinelor este asemntoare celei raportate
pentru rile est-europene de alte trialuri (13%42%)6,9,10,23. Creterea prescrierii de statine la
supravieuitorii IMA este necesar mai ales n cazul
SUUB, ns acest lucru este ngreunat de puterea
sczut de cumprare a pacienilor romni22.
Nitraii retard sunt folosii extensiv n SUUB comparativ cu UHW, dei ei nu amelioreaz prognosticul
pe termen lung al pacienilor cu IMA.
LIMITRILE
STUDIULUI
Rezultatele acestui studiu trebuie considerate doar

n contextul limitrilor asociate cu metodologia studiului. Reprezentabilitatea celor 2 loturi poate fi pus la
ndoial, prin numrul redus de pacieni luai n calcul.
Rezultatele acestui studiu nu pot fi generalizate la
nivelul rilor de care aparin aceste spitale, dei unele
caracteristici generale pot fi valabile prin prisma faptului c ambele spitale deservesc populaii largi, att cu
caracteristici urbane ct i rurale. O problem frecvent
ntlnit n cazul studiilor retrospective o reprezint
acurateea datelor introduse n foaia de observaie a
pacientului. n ciuda eforturilor depuse pentru ca
datele colectate s fie ct mai complete i corecte,
acest lucru nu a putut fi pe deplin realizat. O alt limitare a acestui studiu const n perioada scurt de timp
Bibliografie
1. Bayes de Luna A, International cooperation in World Cardiology: the role of
World Heart Federation; Circulation
1999;99: 986-89
2. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al
1999 update - ACC/AHA guidelines for
the management of patients with AMI. A
report of the ACC/AHA Task Force on
Practice Guidelines (Committee on
Management of AMI). J. Am. Coll.
Cardiol. 1999; 34:890-911
3. The task force on the management of
AMI of the European Society of
Cardiology: Management of acute
myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur.
Heart J. 2003;24,28-66
4. Cannon CP, Battler A, Brindis RG, et al
ACC key elements and data definitions
for measuring the clinical management
and outcomes of patients with acute
coronary syndromes: a report of the
American College of Cardiology Task
Force on Clinical Data Standards (Acute
coronary Syndromes Writing Committee). J. Am. Coll. Cardiol. 2001;
38:2114-30
5. Cintez M, Ginghin C, Prvu O, et al
Infarctul Miocardic Acut, ghid de diagnostic i tratament, n Ghiduri de prac-
56
pe care au fost colectate datele (ianuarie aprilie

2002).
CONCLUZII
Distribuia pe grupe de vrst i incidena fumatului nu au fost diferite ntre cele 2 loturi, cu toate diferenele de dezvoltare socio-economic dintre cele 2 ri.
Diabetul, hipertensiunea i dislipidemia nou descoperit n spital au fost mai frecvente n cadrul SUUB.
Accesul la tratament este similar n cele 2 spitale, mai
ales n cazul timpilor de acces la spital. Totui, timpul
petrecut n spital pn la primirea terapiei pentru IMA
este de 2 ori mai lung n UHW comparativ cu SUUB
i depete cu aproape o or recomandrile ghidurilor
de tratament n vigoare. Exist variaii semnificative
ntre spitalul galez i cel bucuretean n privina ratei i
metodei de reperfuzie coronarian, a prescrierii tratamentului de faz acut i a celui de prevenie secundar a IMA. n cadrul preveniei secundare, aspirina i
statinele au fost subutilizate, iar nitraii retard i anticoagularea oral suprautilizate n SUUB, fa de recomandrile ghidurilor de tratament al IMA. Cu toate
diferenele de tratament dintre cele 2 spitale, nu exist
diferene semnificative privind mortalitatea intraspitaliceasc i complicaiile principale ale IMA.
Recomandrile ghidurilor de tratament n vigoare nu
sunt nc pe deplin puse n practic n cele 2 spitale.
tic medical, vol.1, Ed. InfoMedica,

2001
6. Giugliano RP, Llevadot J, Wilcox RG, et
al InTIME (Intravenous nPA for
Treatment of Infarcting Myocardium
Early) II Investigators: Geografic variation in patients and hospital characteristics, management and clinical outcome in
STEMI treated with fibrinolysis (results
from In-TIME II). Eur. Heart J. 2001; 22:
1702-15
7. Llevadot J, Giugliano RP, Antman EM,
et al InTIME (Intravenous nPA for
Treatment of Infarcting Myocardium
Early) II Investigators. Availability of
on-site catheterisation and clinical outcomes in patients receiving fibrinolysis
for STEMI. Results from In-TIME II.
Eur. Heart J. 2001; 22:2104-15
8. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil
U, Maggioni A, Steg G. The ENACT
study; a pan-European survey of Acute
Coronary Syndromes. Eur. Heart J. 2000;
21;1440-9
9. EUROASPIRE II Study Group: Lifestyle
and risk factors management and use of
drugs therapies in coronary patients from
15 countries. Eur. Heart J. 2001; 22:55472
10. EUROASPIRE I and II Group: Clinical
reality of coronary prevention guide-
lines: a comparison of EUROASPIRE I

and II in nine countries. Lancet
2001:357: 995-1001
11. Venturini F, Romero M, Tognoni G:
Patterns of practice for acute myocardial
infarction in a population from ten countries. Eur. J. Clin. Pharmacol. (1999) 54:
877-886
12. Woods KL, Ketley A, Lowy A, et al Use
of coronary angiography and revascularisation procedures following acute
myocardial infarction. A European perspective. Eur. Heart J. (1998) 19, 134854
13. Sheifer SE, Rathore SS, Gersh BJ, et al
Time to presentation with acute myocardial infarction in the elderly.
Associations with race, sex and socioeconomic characteristics. Circulation
2000; 102: 1651-1656
14. ESC/ACC Consensus: Myocardial
Infarction redefined; Eur. Heart J.
2000;21 (18): 1502-13.
15. ICD-10: International classification of
diseases and related health problems.
10th edition, vol.1. World Health
Organisation, Geneva, 1992
16. Norris RM (on behalf of the UK Heart
Attack Study Investigators): Sudden cardiac death and acute myocardial infarction in three British Health Districts: the

UK Heart Attack Study (UKHAS)
British Heart Foundation, 1999
17. Welsh Cardiac Group and Effectiveness
Support Unit Wales: MI Audit: a retrospective audit of all AMI admissions to
Welsh hospitals during 4 months in 1999
Unpublished data, october 2001.
18. The National Assembley for Wales: An
evidence based implementation for tackling coronary heart disease in Wales,
Consultation Document, 2001
19. CollinsonJ, Flather MD, Fox KA et al
Clinical outcomes, risk stratification and
practice patterns of unstable angina and
myocardial infarction without ST elevation: Prospective Registry of Acute
Ischaemic Syndromes in the UK
(PRAIS-UK) Eur. Heart J. 2000; 21:
1450-7
20. National Service Framework for

Coronary Heart Disease, UK 2001
21. Birkhead JS, Norris R (National Service
Framework for CHD steering group):
Acute Myocardial Infarction (a core data
set). December 1999
22. Van De Werf F: Why is there so much
geographic variation in clinical outcome
in international trials of fibrinolytic therapy? Eur. Heart J. 2001;22:1631-2
23. Faergeman O: A collective failure of
medical practice? Eur. Heart J. 2001;22:
526-8
24. ISIS-4 Collaborative Group: ISIS-4: A
randomised factorial trial assessing early
oral captopril, oral mononitrates, and
intravenous magnesium sulfate in 58050
patients with susoected acute myocardial
infarction. Lancet 1995; 345: 669-85
25. OShea JC, Califf RM: Inter-regional

differences in Acute Coronary Syndromes trials. Eur. Heart J. 2000; 21:1397-9
26. Doggrell SA: Warfarin and aspirin give
more benefit than aspirin alone but also
more bleeding after myocardial infarction. Expert Opin Pharmacother 2003;
(4): 587-90
27. Scandinavian Simvastatin Survival
Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with
CHD (4S), Lancet 1994; 344:1383-9
28. The long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)
Study Group: Prevention of cardiovascular events and mortality with Pravastatin
in patients with CHD and a broad range
of initial cholesterol levels. N Engl J
Med 1998; 339: 1349-57
57
STUDIU PRIVIND TOLERANA

I EFICIENA TRATAMENTULUI
CU FLUVASTATIN N PACIENI
DISLIPIDEMICI
Leonida Gherasim
REZUMAT
Obiectiv: Testarea siguranei, tolerabilitii i eficienei tratamentului cu Lescol 40 mg,
n condiiile administrrii n practica clinic obinuit.
Materiale i metod: Studiu deschis, pe 1601 pacieni dislipidemici cu valoarea colesterolului total la nrolare de 200-400 mg/dl.
Rezultate: Din totalul pacienilor nrolai, analiza s-a efectuat pe 734 pacieni, tratai
timp de 12 sptmni cu Lescol 40 mg/zi sau 80 mg/zi. S-au constatat reduceri ale nivelelor
plasmatice pentru LDL Colesterol, Colesterol total i Trigliceride cu 28%, 24% i respectiv
29%, semnificativ statistic (p=0,05) fa de nivelul iniial, n timp ce HDL colesterolul a crescut cu 29% fa de baseline (p=0,05). Nu s-au nregistrat evenimente adverse severe i tratamentul a fost bine suportat de ctre pacieni.
Concluzii: Tratamentul cu fluvastatin s-a dovedit sigur, eficient i bine tolerat de ctre
pacieni.
luvastatin este un inhibitor sintetic de 3-hidro-3metilglutaril coenzima A reductaz, prevenind sinteza mevalonatului, precursor al colesterolului i al
numeroi compui non steroidieni isoprenoizi.
Locul principal de aciune este hepatocitul, la
nivelul cruia este stimulat sinteza de receptori pentru
LDL; ca urmare, crete uptake-ul de particule LDL i
scade colesterolul plasmatic.
Metabolizarea fluvastatinului se face predominant
hepatic, pe ci alternative citocromului P450, metabolismul su fiind relativ puin influenat de inhibiia
CYP 450.
Acest profil de metabolizare este unic ntre statine,
avnd loc mai precis la nivelul citocromului CYP 2C9,
i nu CYP 3A4. CYP 3 A4 este implicat n metabolismul multor medicamente frecvent folosite n practica
obinuit, n medicaia pacientului cardiovascular. Din
acest motiv, fluvastatin poate fi administrat n siguran, n asociere cu o larg varietate de alte medicamente i la diverse categorii de pacieni (vrstnici, diabetici, transplantai renal etc.).
Spre deosebire de celelalte statine, Lescol (fluvastatin) se distinge prin cele dou formulri ale produsului: cu eliberare imediat (Lescol 20 mg, 40 mg)
i cu eliberare controlat (Lescol XL, 80 mg).
Ambele formulri au dovedit un profil de siguran i tolerabilitate foarte bune, verificate pe o mare
diversitate de pacieni, inclusiv pacieni cu risc crescut
de miopatie.
Studiile clinice au demonstrat un control eficient
al parametrilor lipidici, cu reducere marcat a nivelului plasmatic de LDL colesterol de pn la 31%, precum i prevenia apariiei leziunilor noi de ateroscleroz i reducerea celor existente2.
Mai mult dect efectele hipolipemiante, fluvastatin a dovedit nenumrate beneficii pleiotropice: protecie vascular, ameliorarea funciei endoteliale i a
perfuziei miocardice, efecte antioxidante.
Studiul de fa nu investigheaz aceste efecte
adiionale, ci i-a propus o confirmare a tolerabilitii
i eficienei efectului hipolipemiant al fluvastatinului
(Lescol 40 mg), n condiiile administrrii n practica
clinic obinuit.
OBIECTIVUL
METOD
Studiul a inclus un numr de 1601 pacieni, cu

vrste peste 18 ani, avnd valoarea colesterolului total
cuprins ntre 200-400mg/dL, depistat la nrolare sau
n cursul unor investigaii efectuate cu 3 luni naintea
nrolrii. La studiu a participat un numr de 128 de
medici de specialitate.
Un numr de 734 de pacieni a terminat studiul i
a intrat n analiza final, restul fiind pierdui din
urmrire (522 pacieni) sau exclui din analiz datorit
violrilor de protocol (345 pacieni). Toi pacienii au
consimit n scris la participarea la studiu. Studiul a
fost aprobat de Comisia Naional de Etic.
Medicaia administrat a fost Lescol 40 mg, o dat
pe zi. Doza a fost crescut la 80 mg pe zi, pentru
pacienii care nu au fost bine controlai sub raportul
parametrilor lipidici dup primele 4 sptmni de
tratament.
Pacienii au fost urmrii timp de trei luni, pe parcursul a 4 vizite, urmrindu-se evoluia i tolerabilitatea tratamentului.
La evaluarea iniial au fost efectuate examenul
fizic, anamneza, s-au precizat medicaia concomitent
i factorii de risc cardiovasculari coexisteni.
A fost sondat opinia medicilor participani de a
continua tratamentul cu Lescol i dup cele 12 sptmni de studiu, funcie de evoluia, tolerabilitatea i
compliana pacientului.
ANALIZA
STATISTIC
A fost utilizat testul ANOVA (analiza de varian)

pentru a testa semnificaia mediilor din subeantioane.
Testul Z a fost folosit pentru testarea diferenelor
semnificative ntre procentele de frecvene n subeantioane. Maximum de eroare pe lotul de 734 de
pacieni analizat a fost 3,6%, pentru un interval de
ncredere de 95%.
Semnificaia statistic a rezultatelor a fost analizat pentru intervalul de ncredere de 95%.
REZULTATE
STUDIULUI
Obiectivul primar al studiului a vizat colectarea

datelor de siguran i tolerabilitate a tratamentului cu
Lescol 40 mg, n condiiile administrrii medicamentului n practica clinic obinuit (conform cu Sumarul
Caracteristicilor Produsului).
Obiectivul secundar a constat n confirmarea aciunii hipolipemiante prin evaluarea parametrilor
biochimici evaluai n mod curent n clinic
(trigliceride, colesterol total, HDL colesterol, LDL
colesterol).
60
MATERIALE I
Din cei 734 de pacieni participani n analiza

final a studiului, 52% au fost femei i 48% brbai, cu
urmtoarea distribuie pe grupe de vrst: 21% grupa
66-83 de ani, 49% grupa 51-65 ani, 30% grupa 21-50
ani.
Aceast populaie a fost caracterizat la nrolare
prin valori ale parametrilor lipidici consemnai n
Tabelul 1.
n 28% din cazuri pacienii nu au luat nici o
msur anterior prezentrii la medic pentru dislipidemie; 22% au urmat n prealabil un alt tratament
TOLERANA I EFICIENA TRATAMENTULUI CU FLUVASTATIN N DISLIPIDEMIE

medicamentos antilipemiant, iar 60% dintre ei erau
exclusiv sub regim alimentar.
n grupa de studiu de 734 de pacieni, factorii de
risc cardiovasculari au fost prezeni n peste 2/3 din
cazuri (Tabelul 2).
EFICIENA
Evaluarea pe ansamblu a eficienei tratamentului a
condus la urmtoarele rezultate:
n 98% din pacieni a sczut colesterolul total; la
90% din pacieni HDL colesterolul a crescut i a
rmas nemodificat la 3%; LDL colesterolul a
sczut la 97% din pacieni i nu s-a modificat la
1%; trigliceridele au sczut la 90% din pacieni
i au rmas constante la 2% din pacieni; raportul colesterol total /HDL colesterol a sczut n
98% din cazuri.
Modificrile parametrilor lipidici la 12 sptmni
au fost urmtoarele:
Valoarea medie a colesterolului total scade cu
24%, de la 281 la 214 mg/dl (3,1%, p=0,05).
Valoarea medie a LDL colesterolului scade cu
28%, de la 184 la 133 mg/dl (3,6%, p=0,05).
Valoarea medie a trigliceridelelor scade cu 29%,
de la 184 la 133 mg/dl (3,5%, p=0,05).
Valoarea medie a HDL colesterolului crete cu
29%, de la 38 la 49 mg/dl (3,7 %, p=0,05).
Compliana pacienilor la tratament a fost evaluat
de ctre investigator ca fiind bun n 89% din cazuri,
sczut n 5% din cazuri, iar pentru 6% din pacienii
participani la studiu nu au fost informaii.
n grupul pacienilor cu complian redus (n=36),
14 pacieni au ntrerupt tratamentul din motive financiare, 9 nu au urmat dieta, 7 nu au urmat tratamentul n
mod continuu, 1 pacient a avut un nivel sczut de educaie i nu a neles modul n care trebuia urmat tratamentul, iar pentru 5 pacieni nu a fost oferit nici o
explicaie a ntreruperii tratamentului.
Rezultatele sondajului prescriptorilor privind continuarea tratamentului cu Lescol sunt consemnate n
Tabelul 3.
COMENTARII
Eficiena i sigurana tratamentului cu fluvastatin
n pacienii dislipidemici a fost confirmat de prezenta
cercetare clinic.
n analiza de fa, fluvastatin a redus nivelul valorii medii a colesterolului total cu 24%, a sczut valoarea medie a LDL colesterolului i a trigliceridelor
cu 28% i, respectiv, 29%, i a crescut nivelul HDL
colesterol cu 29% comparativ cu nivelele de baz.
n studiul nostru, tratamentul cu fluvastatin a condus la scderi marcate ale nivelului trigliceridelor i a
crescut valoarea medie a nivelului de HDL colesterol
la grupul de pacieni analizat. S-au confirmat astfel
Tabelul 1: Valorile medii pentru parametrii lipidici la

nrolare
Colesterol total
HDL colesterol
Raportul colesterol total/HDL colesterol
LDL colesterol
Trigliceride
281 mg/dl
38 mg/dl
7,6
184 mg/dl
240 mg/dl
rezultate din studii anterioare care au artat c

mrimea efectului terapeutic este direct proporional
cu nivelul bazal al trigliceridelor i invers proporional cu nivelul plasmatic de HDL colesterol3,4.
Profilul pacientului recrutat n acest studiu este
similar cu cel ntlnit n mod obinuit n practica clinic. Controlul lipidic a fost obinut n peste 90% din
cazuri, dup trei luni de tratament. Nu au fost semnalate corelaii semnificative statistic n ceea ce
privete variaia parametrilor lipidici cu vrsta sau
sexul subiecilor.
Scderile nivelelor plasmatice ale colesterolului
total, ale LDL colesterolului i trigliceridelor, precum
i creterea HDL colesterolului n acest studiu au fost
n limitele nregistrate i n alte cercetri clinice5,6.
n 1998, Lye et al. a evaluat efectul fluvastatinului
40 mg, pe un lot de 66 de pacieni ntr-un studiu dublu
orb placebo controlat, cu durata de 12 sptmni. Au
fost nregistrate scderi cu 27% ale LDL-colesterolului, 22% pentru colesterolului total i 18% pentru
trigliceride, rezultate comparabile cu cele obinute n
studiul de fa.
n 2000, Porsch-zcrmez et al. au raportat o
scdere a LDL-colesterolului cu 33% i a colesterolului total cu pn la 24% ntr-un studiu de 12 sptmni,
placebo controlat.
Amploarea rezultatelor nregistrate n prezenta
cercetare sunt n corelaie direct cu valorile parametrilor de la baseline.
O metaanaliz7 publicat n 2001 a studiilor efectuate cu fluvastatin cu eliberare controlat i a fluvastatin cu eliberare imediat a demonstrat relaia de proporionalitate dintre mrimea variaiei parametrilor
(HDL colesterol i TG) i nivelul de baz al
Tabelul 2: Factorii de risc cardiovasculari n populaia
studiat
Hipertensiune
Sedentarism
Obezitate
Fumat
Hiperglicemie
Istoric familial de boal coronarian la vrste tinere
66%
62%
57%
38%
30%
27%
61
Tabelul 3: Decizia medicilor privind continuarea tratamentului
cu Lescol, dup terminarea celor 12 sptmni de studiu
Continu tratamentul cu Lescol 40 mg/zi
Continu tratamentul cu Lescol 40 mg 2/zi
Adaug un alt hipolipemiant
Modific tratamentul
Fr rspuns
82%
11%
2%
2%
6%
trigliceridelor (TG). Studiul a demonstrat o cretere a

HDL colesterolului n urma tratamentului cu fluvastatin variat pentru diverse grupe de pacieni, cu att
mai accentuat cu ct nivelul de baz al HDL a fost
mai sczut, iar cel al TG mai ridicat.
n aceeai direcie, Moriguchi et al. au constatat o
cretere cu 26% a nivelului HDL Colesterol comparativ cu valorile de baz, ntr-un studiu3 de 24 de sptmni, ce a urmrit compararea efectelor fluvastatinului pe subclasele de lipoproteine n pacieni cu risc
coronarian i nivele ale trigliceridelor plasmatice sub
i peste 150 mg/dl.
n ceea ce privete sigurana tratamentului, se

poate spune c fluvastatin s-a dovedit sigur i bine tolerat de aproximativ toi pacienii analizai.
Hepatotoxicitatea i creterile creatinkinazei au
fost frecvent citate ca evenimente adverse ale
statinelor. Creteri ale creatinkinazei de 5-10 ori peste
limita superioar a normalului sunt indicatori pentru
toxicitatea muscular. ntr-un studiu8 publicat n 2002,
fluvastatin a confirmat o frecven similar cu placebo
n ceea ce privete creterile creatinkinazei.
Conform rapoartelor nregistrate la FDA, fluvastatina are cea mai sczut inciden a evenimentelor
adverse, fiind singura statina pentru care nu s-a nregistrat nici un deces datorat rabdomiolizei9.
Un studiu multicentric randomizat dublu orb controlat placebo pe pacieni transplantai renal, publicat
n 2003, a reconfirmat incidena modificrilor enzimelor hepatice comparabil cu placebo10.
Studiul de fa reconfirm buna toleran a
Lescol-ului, fiind nregistrat doar un singur eveniment
advers, care nu a determinat ntreruperea tratamentului
i a disprut la administrarea post prandial a medicaiei.
Nivelele plasmatice medii pentru LDL Colesterol, Colesterol total i Trigliceride au sczut cu 28%, 24% i respectiv 29%, semnificativ
statistic (p=0,05) fa de nivelul iniial, n timp ce HDL colesterol a crescut cu 29% fa de baseline (p=0,05).
Figura 1: Evoluia parametrilor lipidici la sfritul studiului, comparativ cu nivelul de baz
Bibliografie
1. NCEP- ATP III
2. James R. Sowers, Effects of statins on
the vasculature: Implications for
Aggressive Lipid Management in the
Cardiovascular Metabolic Syndrome Am
J Cardiol 2003;91 (suppl)14B-22B
3. Moriguchi EH,Vieira JL, Itakura H.
Differences in the effects of fluvastatin
on lipoprotein subclasses distribution is
dependent on tryglicerides levels.
Atherosclerosis Suppl 2001;140:P372
4. Stein EA, Lane M, Laskarzewski
P.Comparison of statins in hypertriglyc-
62
eridemia. Am J Cardiol.1998; 81:66B69B.

5. Langtry HD, Markham A. Fluvastatin: A
review of its use in lipid disorders. Drugs
1999; 57: 583-606.
6. LyeM et al. Elderly patients with hypercholesterolemia: a double blind study of
the efficacy, safety and tolerability of fluvastatin.
Coron
Artery
Dis
1998;9(9):583-90
7. Ballantyne et al. Efficacy and Tolerability of Fluvastatin Extended Release
Delivery System: A Pooled Analysis.
Clin Therap 2001;23(2):177-92
8. Benghozi R, Bortolini M,Jia Y,

Isaachson JL, Troendle AJ,Gonasun L.
Frequency of creatine kinase elevation
during treatment with fluvastatin. Am J
Cardiol 2002;89:231-33.
9. Staffa JA et al., Cerivastatin and Reports
of Fatal Rhabdomyolysis N Engl J Med
2002, 346:539-40
10. Holdaas H, et al. Effect of fluvastatin on
cardiac outcomes in renal transplant
recipients: a multicentre, randomised,
placebo-controlled trial. The Lancet
2003; 361: 2024-31
RELAIA DINTRE MALADIA

TROMBOEMBOLIC VENOAS I
NEOPLAZIA NOU DEPISTAT
Roxana Darabont, Alexandru Corlan1
REZUMAT
Premise: Frecvena raportat de cancer nou depistat n urma unui episod de maladie
tromboembolic venoas (MTEV) este extrem de variabil, dar majoritatea studiilor din
ultimii ani au demonstrat o asociere statistic semnificativ i clinic relevant ntre aceste dou
tipuri de manifestri patologice. Studiul nostru a fost proiectat cu scopul de a decela incidena
neoplaziei diagnosticate cu ocazia spitalizrii pentru MTEV i de a identifica indicatorii
riscului de malignitate n acest context.
Metod: Studiul s-a desfurat n Secia de Cardiologie a Spitalulului Universitar de
Urgen din Bucureti. Au fost inclui pacieni spitalizai cu suspiciunea clinic de MTEV,
avnd confirmarea paraclinic a trombozei venoase profunde (TVP) prin ultrasonografie vascular efectuat n sistem duplex.
Rezultate: 136 pacieni au fost confirmai cu TVP: 68 brbai i 68 femei, cu vrsta
medie de 5817,5 ani. 12 pacieni au fost diagnosticai cu cancer n urma episodului acut de
MTEV, rezultnd o inciden a bolii maligne de 8,8% (95% IC; 4,6-14,9%) mult mai mare
dect incidena raportat n populaia general a Bucuretiului n intervalul de timp n care
s-a desfurat studiul. Formele etiologice de cancer nou depistat au cuprins 8 cazuri de tumori
solide i 3 cazuri de hemopatii maligne. La momentul diagnosticrii 6 din cele 9 tumori solide
se aflau ntr-un stadiu depit terapeutic. Analiza caracteristicilor TVP nu a decelat asocieri
statistic semnificative ntre prezena unuei neoplazii oculte i topografia TVP, localizarea
bilateral, recurent de TVP i aspectul idiopatic al MTEV. Un criteriu combinat anemie
idiopatic i/sau TVP idiopatic a dovedit o mare sensibilitate (92%) pentru depistarea unei
neoplazii necunoscute pn la episodul de MTEV, cu o valoare predictiv negativ de 98%.
Concluzii: Rata de depistare a maladiei neoplazice este foarte ridicat dup manifestarea
unui episod de MTEV fa de incidena acestei patologii n populaia general. Observaiile
noastre au demonstrat c probabilitatea de decelare a unui caz nou de cancer este crescut
dac se identific o MTEV de tip idiopatic i/sau o anemie de etiologie aparent neexplicabil.
Peste 50% din cazurile de cancer nou diagnosticate erau ntr-un stadiu foarte avansat de
evoluie, cu posibiliti reduse de influenare a prognosticului prin resursele terapeutice
actuale.
1Clinica
de Medicin Intern III Secia de

Cardiologie, Spitalul Universitar de
Urgen Bucureti
Adresa de coresponde:
Darabont Roxana Oana medic primar
medicin intern, ef de lucrri Clinica de
Medicin Intern III Secia de
Cardiologie, Spitalul Universitar de
Urgen Bucureti, Splaiul Independenei
nr. 169, Sector 5, 050098 Bucureti
Fax: 411.30.40; e-mail: darabont@pcnet.ro
INTRODUCERE
Relaia dintre tromboza venoas profund (TVP)
i diagnosticul subsecvent de maladie neoplazic a fost
remarcat cu aproximativ un secol n urm. Aceast
observaie i aparine lui Armand Trousseau i a fost
publicat n anul 18651. n mod nefast, viaa l-a pus n
ipostaza propriei ipoteze tiinifice n 1886 a dezvoltat el nsui un episod de TVP, aparent neexplicabil,
urmat de decelarea unui carcinom gastric un an mai
trziu2. De atunci s-au efectuat multiple studii care au
investigat relaia dintre TVP i malignitate. Frecvena
raportat de cancer nou depistat n urma manifestrii
unei maladii tromboembolice venoase (MTEV) a fost
extrem de variabil, dar majoritatea studiilor au
demonstrat o asociere statistic semnificativ i clinic
relevant ntre tromboembolismul venos, mai ales n
cazul celui idiopatic, i rata crescut de depistare a
unei neoplazii. Datele acestea au reprezentat premisa
unor dezbateri ample referitoare la oportunitatea unui
screening de cancer ocult la pacienii cu MTEV, la
gradul de extindere a procedurilor diagnostice n acest
scop i la beneficiile prognostice ale unui astfel de
demers.
Studiul nostru a fost proiectat cu scopul de a
decela incidena neoplaziei diagnosticate cu ocazia
spitalizrii pentru MTEV i de a identifica indicatorii
riscului de malignitate n acest context.
METOD
Studiul s-a desfurat n Secia de Cardiologie a
Spitalului Universitar de Urgen din Bucureti. n
studiu au fost inclui pacieni spitalizai cu suspiciunea
clinic de MTEV (TVP i/sau tromboembolism pulmonar), avnd confirmarea paraclinic a TVP prin
Figura 1: Aspect de tromboz constituit n

lumenul venei femurale comune drepte
(VFC), obiectivat n cursul ultrasonografiei
vasculare
64
ultrasonografie vascular, efectuat n sistem duplex.

Investigaia ecografic s-a efectuat cu un aparat HP
Agilent Sonos 2000, cu sond baret de 7,5 MHz pentru vasele periferice i cu sond de 3,5 MHz pentru
vasele intraabdominale. Criteriul cel mai important de
TVP a fost ultrasonografia cu compresie, care are o
valoare diagnostic dovedit, cu o sensibilitate i o
specificitate care depesc nivelul de 90% n majoritatea studiilor i se apropie de 100% n unele serii, pentru trombozele venoase cu localizare proximal3-8
(Figura 1).
Au fost consemnate sistematic datele de anamnez
i examen clinic obiectiv, precum i rezultatele investigaiilor curente de laborator (hemoleucogram,
viteza de sedimentare a hematiilor, fibrinogenemie,
glicemie, creatininemie, concentraia plasmatic a
transaminazelor TGO i TGP, ionogram) i ale examenului radiologic de torace. S-au nregistrat factorii
de risc de maladie tromboembolic venoas conform
Ghidului de diagnostic i tratament n embolia pulmonar acut al Societii Europene de Cardiologie9.
TVP idiopatic a fost afirmat n absena acestor factori. Proceduri de diagnostic extensive au fost efectuate n cazul unor anomalii clinice sau al unor rezultate
anormale de laborator.
Pacienii au fost nrolai n prioada 1999 2003 i
au fost mprii n trei grupe: pacieni cu TVP fr
neoplazie, pacieni cu TVP i neoplazie cunoscut i
cei cu TVP la care s-a depistat un neoplasm n cursul
spitalizrii pentru MTEV sau n proximitatea acesteia
(sub o lun).
Interpretarea statistic a datelor calitative s-a efectuat cu testul 2, iar pentru datele cantitative s-a aplicat
metoda Kruskal Wallis.
REZULTATE
136 de pacieni au fost confirmai cu tromboz
venoas profund la examenul ultrasonografic: 68
femei i 68 brbai, cu vrsta medie de 58 17,5 ani.
Tromboza venoas profund a avut localizare
proximal n 112 cazuri, la nivelul membrelor inferioare. n 38 de cazuri tromboza distal s-a asociat
topografiei proximale i numai n 22 de cazuri s-a
obiectivat tromboz exclusiv distal. Doi pacieni au
avut tromboz venoas de ax venos profund brahial.
Din cei 136 de pacieni cu TVP, 18 aveau neoplazie cunoscut, iar 12 au fost diagnosticai cu cancer
n urma episodului acut de maladie tromboembolic
venoas. Aceste rezultate conduc la o inciden a bolii
maligne de 8,82% (95% IC; 4,6-14,9%) la pacieni
spitalizai ntr-un serviciu cu profil medical cardiovascular, mult mai mare dect n populaia Bucuretiului
n anul 2003 295 la 100 000 de locuitori.
Formele etiologice de cancer nou depistat cuprind
8 cazuri de tumori solide i 3 cazuri de hemopatii
RELAIA DINTRE MALADIA TROMBOEMBOLIC VENOAS I NEOPLAZIA NOU DEPISTAT
DISCUII
n seria noastr, incidena cazurilor de neoplazie
depistat n urma episodului de MTEV a fost de 8,82%
(95% IC; 4,6-14,9%). n literatur, aceast valoare variaz n funcie de extinderea procedurilor de screening
i de caracterul prospectiv sau retrospectiv al studiului.
n studiile fr screening extensiv, incidena de neoplasm nou diagnosticat a fost de 1,5-8,8% n evaluri
retrospective10-14 i de 4,0-8,5% n studii prospective15-17. n analizele cu screening extensiv incidena a
fost relativ mai mare: 9,1-11,5%18-20. O parte din aceste
serii de pacieni au fost urmrite peste 12 luni dup
episodul acut de MTEV. n majoritatea cazurilor boala
neoplazic a devenit clinic manifest n primele 6-12
Tumori solide
Tabelul 1: Tipurile de neoplasm nou descoperit i elementele cele mai importante de orientare a diagnosticului
Snge
maligne. n Tabelul 1 sunt enumerate aceste cazuri i

principalele elemente care au condus la diagnosticul de
neoplazie. Remarcm faptul c nu exist o form etiologic predominant i, la momentul diagnosticrii,
din cele 9 cazuri de tumori solide, 6 se aflau ntr-un
stadiu att de avansat nct erau dincolo de beneficiul
terapeutic.
Analiza caracteristicilor TVP nu a decelat
asocieri statistic semnificative ntre prezena unei neoplazii oculte i topografia TVP, localizarea bilateral
sau manifestarea cu recuren a TVP.
Aspectul idiopatic al TVP s-a corelat cu neoplazia
n general, dar nu s-a asociat semnificativ statistic cu
rata de decelare a cazurilor noi de cancer, n aceast
serie (Tabelul 2). La pacienii cu TVP idiopatic incidena neoplaziei a fost de 12,9% (8/62), comparativ cu
frecvena de 9% (4/44) la cei cu TVP secundar.
Numrul relativ mare de MTEV idiopatice se explic
prin profilul seciei n care s-a efectuat spitalizarea,
diferit de contextul de risc al unor secii chirurgicale
sau de terapie intensiv i prin faptul c multe forme
de trombofilie sunt adesea subdiagnosticate.
Studiul a avut drept scop i verificarea relevanei diagnostice a investigaiilor uzuale pentru
depistarea unei neoplazii, la pacieni cu MTEV.
Pentru testele curente de inflamaie viteza de
sedimentare a hematiilor (VSH) dup prima or i
nivelul de fibrinogen nu s-au obiectivat corelaii
semnificative (Figurile 2, 3). Nivelul mediu de fibrinogen a fost de 517 158 mg/dL la pacienii cu boal
malign, fa de 497 180 mg/dL la cei fr neoplasm,
iar cel al VSH a fost de 52 40 mm/1h la pacienii cu
cancer comparativ cu 42 29 mm/1h la cei fr semne
de neoplazie.
Un criteriu combinat anemie idiopatic i/sau
TVP idiopatic a fost interpretat statistic, gsindu-se
o mare sensibiltate (92%) pentru depistarea unei neoplazii nediagnosticate pn la episodul de MTEV
(p=0,02), cu o valoare predictiv negativ de 98%
(Tabelul 3).
Bronice
Gastrice
1
1
Intestinale
Vezicul biliar
Pancreas
2
1
1
Renale
Prostat
Metastaze cu punct
de plecare necunoscut
1
1
1
Limfoame
Leucemii
Radiografie toracic
Febr, tromboflebit migratorie,
anemie
Anemie
Tumor palpabil, anemie
Sindrom pleural + anemie + citoliz
hepatic
Anemie
Tueu rectal
Anorexie, scdere n greutate i
exudat pleural cu celule metastatice
Splenomegalie;
sindrom mediastinal
Pancitopenie
Not: 6 din cele 9 cazuri s-au aflat la momentul depistrii n stadiu

foarte avansat de evoluie, fr resurse terapeutice de ameliorare a prognosticului
luni10-19. Asocierea riscului de cancer cu MTEV a fost

evideniat de dou studii de referin, ale cror rezultate au fost publicate aproape n acelai timp, n anul
1998. Unul din aceste studii a fost realizat pe baza
datelor referitoare la pacienii nscrii n Registrul
Suedez de Spitalizri cu diagnosticul de MTEV, coroborate cu Registrul Naional de Cancer din perioada
1965 198321. Rezultatele au susinut ipoteza riscului
crescut de depistare a unei neoplazii la momentul
MTEV sau n primul an de evoluie, riscul meninndu-se la o rat persistent ascendent, ns mult mai
redus, n urmtorii ani. n studiul similar efectuat n
Danemarca, riscul a fost semnificativ doar n primele 6
luni care au succedat episodul acut de tromboz22.
Deoarece exist o rat cert crescut de depistare
a cancerului dup un episod de MTEV, devin foarte
importante criteriile de recunoatere a maladiei neoplazice n acest context. Aceste criterii se mpart n
dou categorii importante: cele care definesc particularitile TVP i cele care se refer la investigaiile
Tabelul 2: Relaia dintre maladia neoplazic (cunoscut sau

diagnosticat subsecvent) i caracterul idiopatic sau secundar al maladiei tromboembolice venoase
Fr neoplazie
Neoplazie
TVP
TVP idiopatic
68
13
37
18
Not: TVP idiopatic se coreleaz semnificativ cu neoplazia (p=0,04)
65
Figura 2: Nivelul plasmatic de fibrinogen la

pacienii cu neoplasm comparativ cu grupul
de control n contextul maladiei tromboembolice venoase. Nu s-au obiectivat diferene
semnificative statistic
paraclinice efectuate n scop de screening pentru neoplazie. Vom discuta n continuare rezultatele acestui
studiu privind relevana caracteristicilor clinice ale
TVP.
Multe din studiile menionate au obiectivat o
frecven net superioar a depistrii cancerului la
pacienii cu tromboz venoas profund i/sau embolie
pulmonar idiopatice fa de cazurile de MTEV secundar, cu toate variaiile de definire a trombozei secundare. Riscul relativ redus din aceste observaii a oscilat
ntre 3,9 i 6,915,17-19. Datele noastre nu au confirmat
aceast ipotez, n literatur existnd un numr
restrns de relatri n care nu s-a identificat un risc
crescut de diagnostic subsecvent de cancer la pacieni
cu TVP idiopatic versus tromboz secundar23.
Unele publicaii au susinut ipoteza unei asocieri a
neoplaziei oculte cu recurena MTEV14,15, n timp ce
alte date au infirmat-o18,22. La pacienii inclui n studi-
Tabelul 3: Relaia dintre rata de depistare a cancerului i

criteriul combinat TVP idiopatic sau anemie idiopatic
Fr neoplazie
Neoplazie
TVP
TVP idiopatic
58
1
63
11
Not: TVPi = tromboz venoas profund idiopatic; Ai = anemie

idiopatic; VPP = valoare prognostic pozitiv; VPN = valoare prognostic negativ
Sensibilitate=0,92
Specificitate=0,48
66
VPP=0,15
VPN=0.98
p=0,02
Figura 3: Nivelul mediu al vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la pacienii cu

neoplasm comparativ cu grupul de control n
contextul maladiei tromboembolice venoase.
Nu s-au obiectivat diferene semnificative
statistic
ul nostru nu s-a evideniat o relaie a cancerului nou

diagnosticat cu aspectul recurent al TVP.
Aadar, n studiul prezentat, caracterul idiopatic
sau recurent al trombozei venoase profunde nu a crescut probabilitatea de depistare a unei neoplazii.
Pentru eficientizarea screening-ului de maladie
neoplazic am analizat valoarea diagnostic a investigaiilor uzuale efectuate n cursul unei spitalizri.
Am observat c testele de inflamaie nu pot contribui
la demersul diagnostic al unei neoplazii n cazul
MTEV, ntruct acestea sunt frecvent modificate de
procesul trombotic acut. Studii in vitro au artat c
procesul de coagulare sau trombusul n sine induc
rspuns inflamator la nivelul peretelui venos cu
apariie de infiltrat neutrofilic, urmat de extravazare
monocitar favorizat de ICAM-1 (molecula de adeziune intercelular) i de TNF- (factorul de necroz
tumoral)24. Cercetri relativ recente, efectuate de alte
echipe, au obiectivat asocierea frecvent a TVP cu un
sindrom inflamator sistemic. Spre deosebire de studiul
nostru, n care s-au urmrit VSH i fibrinogenemia, n
studiul lui Reiter i colab. au fost evaluate numrul de
leucocite n sngele periferic i proteina C reactiv25.
Concluzia studiului anterior semnalat este convergent
cu a noastr: tromboza venoas acut i lezarea consecutiv a peretelui vascular induc o reacie inflamatorie sistemic care se reflect n creterea VSH i a fibrinogenului plasmatic i/sau n leucocitoz i creterea
concentraiei de protein C reactiv.
Se pune problema dac este corect s ne rezumm
doar la investigaiile uzuale sau sunt necesare explorri
extinse, n scopul de a decela maladia neoplazic.
Decizia de screening a patologiei maligne se ia n
funcie de frecvena diferitelor tipuri de cancer, de cos-
RELAIA DINTRE MALADIA TROMBOEMBOLIC VENOAS I NEOPLAZIA NOU DEPISTAT

turile, acurateea i invazivitatea testelor de screening
i, mai ales, de modul n care detectarea acestor cazuri
de cancer amelioreaz prognosticul pacienilor.
n literatur exist o serie de studii n care s-au
efectuat investigaii extensive de screening18,19,26. Prin
rezultatele obinute, studiul lui Bastounis18 susine utilitatea aplicrii unui algoritm extins de investigaii pe
baza cruia au putut fi decelate 21 de noi cazuri de
cancer la 84 de pacieni cu TVP inexplicabil (25% din
totalul trombozelor idiopatice).
Majoritatea autorilor susin ns c explorarea
extensiv nu se justific. Unul din argumentele cele
mai solide este reprezentat de faptul c, ntr-o majoritate de cazuri, neoplazia se dezvluie la examen clinic i paraclinic de rutin17,27-29. n seria lui
Hettiarachi17, 10 din cele 13 cazuri noi de neoplazie
(77%) aveau o anomalie clinic la momentul prezentrii cu TVP. Cornuz i colab. au demonstrat c doar
meninerea la un nivel sczut a suspiciunii de neoplazie, la pacienii cu MTEV idiopatic, conduce la o
rat important de diagnostic de cancer nou (16/136),
doar pe baza tabloului clinic i a investigaiilor
curente. Din cei 56 de pacieni fr anomalii clinice i
paraclinice nici unul nu a fost depistat cu cancer la un
an de la episodul tromboembolic venos28. Un studiu
mai recent, care a aplicat tehnici extensive de screening comparativ cu cele uzuale, este cel al lui Piccioli i
colab.29 Metodele de investigare aprofundat au constat n: tomografie computerizat de abdomen i de
pelvis, teste de sngerare digestiv ocult, gastroscopie, colonoscopie, examen citologic de sput,
mamografie, examen clinic genital i tueu rectal,
msurare de marker-i tumorali (antigen prostatic specific, antigen carcinoembrionar). 13 din cei 99 de
pacienii supui screening-ului extensiv au fost depistai cu cancer, comparativ cu 0 din 102 pacieni n
grupul control. n doi ani de urmrire s-a mai adugat
un caz n grupul intens investigat fa de 10 cazuri noi
de cancer n grupul control. Pe baza acestor date se
desprinde ideea c ar merita s se aplice metodele
extensive de screening, dar ntre aceste grupuri nu s-au
nregistrat diferene semnificative de mortalitate prin
cancer (3,9% vs 2%), ajungndu-se la concluzia preliminar c diagnosticul de cancer afirmat cu ocazia
unui episod de MTEV nu se soldeaz cu mbuntirea
prognosticului i a supravieuirii30. De fapt, imposibilitatea de a ameliora prognosticul descurajeaz strategia
de investigare extensiv a pacienilor cu MTEV pentru
depistarea maladiei neoplazice. n general, diagnosticul precoce al unor forme de cancer (pancreas, creier,
prostat) nu conduce la creterea supravieuirii. n cancere pentru care screening-ul n populaie s-a soldat cu
ameliorarea prognosticului (mamar, col uterin, ovar,
colon) avantajul acesta s-a estompat n contextul
MTEV, ntruct aceast manifestare nsoete adesea
formele avansate de cancer. n studiul bazat pe registrul
suedez, 40% din cancerele depistate n primul an de la
episodul acut de MTEV aveau metastaze la momentul

diagnosticrii21. n seria noastr, mai mult de 50% din
cazurile nou diagnosticate se aflau n stadii avansate de
evoluie. Este mai corect s afirmm c MTEV este o
condiie care poate s conduc la decelarea unui cancer subdiagnosticat dect a unui cancer ocult, deoarece
multe dintre acestea sunt forme severe i avansate de
neoplazie. S rensen i colab. au publicat n anul 2000
observaii privind prognosticul infaust al cancerelor
asociate cu tromboembolismul venos comparativ cu al
cancerelor cu localizare similar i la grupuri de vrst
asemntoare, n absena MTEV31.
Lund n considerare aceste date am orientat
observaiile noastre asupra caracteristicilor TVP i
investigaiilor curente, apreciind c evaluarea extensiv nu se justific n prezent printr-un raport cost-beneficiu adecvat. Indicele combinat TVP idiopatic i
anemie idiopatic, cu o valoare predictiv negativ
nalt, orienteaz asupra unui grup de pacieni care,
neavnd nici TVP i nici anemie idiopatic, au o probabilitate extrem de redus de a fi depistai cu maladie
neoplazic dup un episod acut de MTEV.
Pacienii cu cancer au o susceptibilitate crescut la
complicaii tromboembolice, cu att mai semnificativ cu ct maladia neoplazic este mai avansat30.
Aceast constatare se explic prin elucidarea unor
mecanisme de hipercoagulabilitate dobndit n cancer,
care contribuie totodat la procesul de cretere
tumoral, la neoangiogenez i la diseminarea
metastatic, cum ar fi producia de factor tisular n
celulele tumorale sau virajul activitii endoteliale
nspre promovarea coagulabilitii32.
CONCLUZII
Rata de depistare a maladiei neoplazice tumori
solide sau hemopatii maligne este foarte ridicat
dup manifestarea unui episod de maladie tromboembolic venoas comparativ cu incidena acestei
patologii n populaia general.
Observaiile noastre au demonstrat c probabilitatea de decelare a unui caz nou de cancer este foarte
mare dac se asociaz MTEV de tip idiopatic cu o
anemie de etiologie aparent neexplicabil.
Peste 50% din cazurile nou diagnosticate de neoplazie erau deja n stadii foarte avansate de evoluie, cu
posibiliti reduse de influenare a prognosticului prin
terapie, de aceea putem considera c MTEV nu este un
prilej de decelare a unei neoplazii oculte, ci a unei neoplazii subdiagnosticate. Pn la eficientizarea terapiei
n formele avansate ale maladiei neoplazice nu se justific aplicarea unor strategii de screening extensiv n
cazul unui episod acut de MTEV, dar se recomand o
vigilen crescut la examenul clinic i respectarea
riguroas a investigaiilor paraclinice uzuale n cursul
spitalizrii acestui grup de pacieni.
67
Bibliografie
1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens.
Clinique medicale de l'Hotel-Dieu de
paris, 2nd ed., Vol. 3, Paris: JB Bailliere.
1865: 659-712
2. Siegelman E.S., Needleman L. Venous
thrombosis and cancer [letter]. N. Engl.
J. Med., 1992; 328: 885
3. Sullivan E.D., Peters B.S., Cranley J.J.
Real time B-mode ultrasound, J.Vasc.
Surg., 1984; 1: 465-471
4. Raghavendra B.N., Horii S.C., Hilton S.
i colab. Deep venous thrombosis:
Detection by probe compression of
veins, J. Ultrasound Med., 1986; 5: 89-95
5. Cronan J.J., Dorfman G.S., Scola F.H. i
colab. Deep vein thrombosis: US
assessment using vein compression,
Radiology, 1987; 162: 191- 194
6. Appelman P.T., De Jong T.E.,
Lampmann L.E.: Deep vein thrombosis
of the leg: US findings, Radiology, 1987;
163: 743-746
7. Lensing A.W.A., Prandoni P., Brandjes
D. i colab. Detection of deep vein
thrombosis by real - time B- mode ultrasonography, N. Engl. J. Med., 1989; 320:
341-345
8. Comeroto A.J., Katz M.L., Hasheim
M.A. Venous duplex imaging for the
diagnosis of acute deep venous thrombosis. Hemostasis, 1993; 23 (suppl 1): 6171
9. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism
European Heart Journal, 2000; 21: 13011336
10. Gore J.M., Appelbaum J.S., Greene H.L.
i colab. Occult cancer in patients with
acute pulmonary embolism, Ann. Intern.
Med., 1982; 96:556-60
11. Goldberg R.J., Seneff M., Anderson F.A.
i colab. Occult malignant neoplasm in
patients with deep vein thrombosis,
Arch. Intern. Med., 1987; 147: 251-3
12. Griffin M.R., Stanson A.S., Brown M.L.
i colab. Deep vein thrombosis and
68
pulmonary embolism. Risk of subsequent malignant neoplasms, Arch. Intern.

Med., 1987; 147: 1907-11
13. Nordstrom M., Lindblad B., Anderson H.
i colab. Deep vein thrombosis and
occult malignancy: an epidemiological
study, Brit. Med. J., 1994; 308: 891-4
14. Ahmed Z., Mohyuddin Z. Deep vein
thrombosis as a predictor of cancer,
Angiolgy, 1996; 47: 261-5
15. Prandoni P., Lensing A.W.A., Buller H.
i colab. Deep vein thrombosis and the
incidence of subsequent symptomatic
cancer, N. Engl. J. Med., 1992; 327:
1128-33
16. Monreal M., Salvador R., Soriano V. i
colab. Cancer and deep vein thrombosis, Arch. Intern. Med., 1988; 148: 485
17. Hettiarachchi R.H., Lok J., Prins M.H. i
colab. Undiagnosed malignancy in
patients with deep vein thrombosis,
Cancer, 1998; 83: 180-5
18. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J.,
Makri G.G. i colab. The incidence of
occult cancer in patients with deep vein
thrombosis: A prospective study, J.
Intern. Med., 1996; 239: 153-6
19. Monreal M., Lafoz E., Casals A. i colab.
Occult cancer in patients with venous
thrombosis. A systematic approach,
Malignancy, 1991, 67: 541-5
20. Ranft J., Heidrick H. Frequency of
malignant diseases in deep vein thrombosis of the lower extremity, International
Angiology, 1991, 10: 66-8
21. Baron J.A., Gridley G., Weiderpass E. i
colab. Venous thromboembolism and
cancer, Lancet, 1998; 351: 1077-80
22. S rensen H.T., Mellemkjaer L.,
Steffensen F.H. i colab. The risk of a
diagnosis of cancer after primary deep
venous thrombosis or pulmonary
embolism, N. Engl. J. Med., 1998; 338:
1169- 73
23. Rajan R., Levine M., Gent M. i colab.
The occurence of subsequent malignancy
in patients presenting with deep vein
thrombosis: results from a historical
cohort study, Thromb. Haemost., 1998;

80(2): 347-8
24. Wakefield Th.W., Strieter R.M., Wilke
C.A. i colab. Venous Thrombosis
associated inflammation and attenuation
with neutralising antibodies to cytokines
and adhesion molecules, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology,
1995; 15: 258-268
25. Reiter M., Bucek R.B., Koca N.K. i
colab. Deep vein thrombosis and systemic inflammatory response: a pilot trial
(abstract), 17th International Congress
on Thrombosis, Bologna, 2002
26. Sanella N.A., OConnor Jr. D.J.
Idiopathic deep vein thrombosis: The
value of routine abdominal and pelvic
computed tomographic scanning, Ann.
Vasc. Surg., 1991; 5: 218-22
27. Rance A., Emmerich J., Oger E. i colab.
Venous thromboembolic disease and
occult cancer: what investigations should
be done? Apropos of 204 patients, Arch.
Mal. Coeur Vaiss., 1997, 90(2): 209-14
28. Cornuz J., Pearson S.D., Creager M.A. i
colab. Importance of findings on the
initial evaluation for cancer in patients
with symptomatic idiopathic deep vein
thrombosis, Ann. Intern. Med., 1996;
125: 785-93
29. Piccioli A., Prandoni P. Idiopathic
venous thromboembolism as a manifestation of cancer, Haemostasis, 2001;
31(suppl.): 37-39
30. Lee A.Y.Y., Levine M. N. Venous
thromboembolism and cancer: risks and
outcomes, Circulation, 2003; 107: I-17 I-21
31. S rensen H.T., Mellemkjoer L., Olsen
J.H. i colab. Prognosis of cancers
associated with venous thromboembolism, N. Engl. J. Med., 2000; 343:
1846-1850
32. Rickles F.R., Falanga A. Molecular
basis for the relationship between thrombosis and cancer, Thrombosis Research,
2001; 102: 215-224
ACTUALITI N TERAPEUTIC
TRATAMENTUL ACTUAL
MEDICAMENTOS AL DIABETULUI
ZAHARAT TIP 2
Ioana Bruckner
Diabetul zaharat a devenit o afeciune cu caracter endemic n ntreaga lume, alarmant
nu doar din cauza prevalenei sale nalte dar i prin complicaiile grevate de mortalitate i
costuri nalte ale asistenei medicale. Diagnosticul diabetului zaharat de tip 2 este adesea
ntmpltor, fie datorit evoluiei sale proteiforme sau confundabile, fie caracterului silenios
sau oligosimptomatic manifestat frecvent doar prin unele complicaii, cel mai adesea cronice,
dar i acute (accidente metabolice i/sau vasculare). Stabilirea tardiv a diagnosticului, mai
ales n diabetul zaharat de tip 2 (uneori dup 5-7 ani de evoluie) i nerecunoaterea la timp
a factorilor de risc, fie ei endogeni sau exogeni, ca i tratamentul incorect administrat, toi
aceti factori ntunec prognosticul pacientului cu diabet zaharat de tip 2.
Scopul acestui articol este de a prezenta metodele terapeutice farmacologice folosite n
diabetul zaharat de tip 2 i de a ncerca mobilizarea tuturor categoriilor de medici implicai
n ngrijirea pacientului diabetic pentru diagnosticarea ct mai precoce i tratarea ct mai
corect a acestei afeciuni.
Cuvinte cheie: diabet zaharat de tip 2, sulfonilureice, biguanide, insulin
Clinica de Diabet, Boli Metabolice i

Nutriie, Spitalul Clinic N. Malaxa,
Bucureti
iabetul zaharat, n primul rnd cel de tip 2, a

devenit astzi o afeciune cu caracter endemic,
fapt care se accentueaz progresiv i devine alarmant.
Diabetul zaharat tip 2 reprezint o problem clinic real prin modul de prezentare, diagnosticul fiind
deseori ntmpltor:
fie datorit evoluiei sale oligo-simptomatice
sau proteiforme sau confundabile (vezi diabetul
la vrstnici luat drept adenom de prostat sau
demen);
fie fiind stabilit prin complicaii n majoritate
cronice, depistate tot ntmpltor;
Factori genetici
Factori de mediu
Ali factori
Receptor/post receptor
Imunologici
Ali hormoni
Disalimentaia/inactivitatea fizic
Factori psihosociali
Insulinorezisten
Hiperglicemie moderat
Scderea capacitii secretorii de insulin
Diabet zaharat tip 2
Figura 1: Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2
Factori genetici
Gene rezisten insulin
Gene secreie insulin
Gene capacitate cel.
Gene obezitate
fie prin complicaii acute: accidente metabolice

i/sau vasculare.
Dificil i grav devine situaia n care diabetul
zaharat nu este recunoscut nici prin simptomatologie,
dar nici prin dovada cea mai evident, valoarea
glicemiei, uneori ignorat sau minimalizat ca importan.
Costurile directe, indirecte i mai ales cele intangibile ale afeciunii creeaz imense probleme n toate
rile: the burden for patients and the health care system. Oare este cineva care ne crede?
Ceea ce trebuie s reinem este c diagnosticul de
diabet zaharat tip 2 este tardiv, dup cel puin dup 5
7 ani de evoluie dup unele statistici, fr a putea da
date din ara noastr.
Al doilea aspect legat de diabet la noi n ar este
cel al tratamentului: fie exces de tratament fr coordonare, fie medicamente neconcordante cu starea clinic, prin lipsa de informare n mediul medical sau n
mass media sau, i mai grav, n unele situaii, schimbarea tratamentului prescris de specialist din cauza
unor factori administrativi, nemedicali, necorelat cu
evoluia sau apariia comorbiditilor.
Scopul acestui articol este de a ncerca o
prezentare a metodelor terapeutice farmacologice
folosite n diabetul zaharat tip 2 i de a ncerca mobilizarea celor implicai pentru a diagnostica ct mai precoce i a trata ct mai corect aceast afeciune!!!
Toate generaiile vom plti: unii din buget, alii cu
suferin, important este s ncercm s evitm consecinele.
n fapt, analiznd etiopatogenia diabetului zaharat
tip 2, constatm c exist o mpletire de factori posibil
implicai i afirmm posibil datorit dovezilor evidente
care vor fi prezentate, i prezumptiv implicai, care vor
fi numai menionai (Figura 1).
Factori de mediu
Obezitate
Diet
Activitate fizic
Vrst
Diabet zaharat tip 2
Scderea sensibilitii la insulin i glucoz
Creterea secreiei de insulin
Desensibilizarea la glucoz a celulei

Scderea secreiei de insulin
Figura 2: Patogenia diabetului zaharat tip 2
70
TRATAMENTUL ACTUAL MEDICAMENTOS AL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Corelaia sigur i bazat pe eviden este c factorii genetici i de mediu dintre care majoritatea conduc la insulinorezisten sunt i unii i ali implicai i
interrelai.
Dintre factorii genetici vom meniona variante ale
substratului receptorului de insulin (IRS-1); TNF
alfa; PPAR , glicogensintetaza, leptina, receptorul de
leptin, proteina care leag acizii grai (FABP 2).
Cel mai simplu de prezentat sunt factorii de mediu
care ofer o palet imens de comentarii, dar vom
ncepe cu factorii de risc care, ignorai, i dovedesc
din ce n ce mai mult rolul. Un aspect mai puin
menionat este c aceti factori pot influena prevalena
diabetului tip 2 de la concepie la senectute:
n viaa fetal, expunerea la mediu matern cu
diabet, aportul inadecvat caloric, genele, programarea;
la natere, greutatea fetal care reflect statusul
nutriional cu ct mai mic, cu att mai frecvent
diabetul, dieta artificial a sugarului care predispune de la modificri de dispoziie a esutului
adipos la modificri de secreie a insulinei;
n copilrie, insulinorezistena i scderea
secreiei de insulin;
n adolescen, scderea toleranei la glucoz;
n viaa adult: complicaiile precoce, dislipidemia, markerii inflamatori, microalbuminuria.
Dac unii din aceti factori se suprapun de la o categorie sau alta, NU este vina mea, ci a lipsei de coeren
n ncercarea onest de a explica etiopatogenia diabetului tip 2.
Ali factori care pot fi de receptor sau postreceptor, imunologici n marea majoritate fac obiectul
cutrilor i cercetrilor actuale.
Cele dou mecanisme dovedite sunt insulinorezistena i scderea capacitii secretorii a celulelor
(Figura 2).
Prin toi factorii menionai, diabetul tip 2 reprezint un sindrom multifactorial, de etiologie nc
neprecizat, cu terapie variabil i parial cunoscut i
evoluie imprevizibil.
Dac diabetul tip 2 aparinea adultului i vrstnicului, creterea prevalenei sale n populaia tnr i
foarte tnr reprezint o realitate la care trebuie s ne
adaptm foarte rapid, iar decizia terapeutic trebuie
fcut cu discernmnt, pe criterii foarte corect evaluate.
Ceea ce trebuie s reinem este c diabetul tip 2
nou diagnosticat poate avea orice complicaie cronic i reprezint vrful unui iceberg n care, din
pcate, numrul pacienilor nediagnosticai este cel
puin egal cu cel al celor diagnosticai, tratai sau
netratai.
Complexitatea sindromului trebuie s fie ns
clarificat de ctre clinician, pe baza datelor existente
n dinamic, pentru a lua decizii terapeutice ct mai
adaptate pacientului i bazate pe date demonstrate
Tabelul 1: Recomandrile ADA 2004 pentru adultul

cu diabet
Evaluare clinic privind complicaiile/comorbiditile
Evaluare a contextului social, economic i conceptual
Controlul glicemic
- HbA1c
<7% (atenie la determinri
neverificate)
- glicemia jeun
90 130 mg/dL
- glicemia postprandial <180 mg/dL
Tensiune arterial
<130/80 mm Hg
Lipide serice
- LDL
<100 mg/dL
- Trigliceride
<150 mg/dL
- HDL
>40 mg/dL
Conceptele eseniale n stabilirea obiectivelor glicemice:
Obiectivele trebuie individualizate;
Anumite grupuri (copii, gravide, btrni) necesit atenie special;
Un control glicemic mai puin intensiv poate fi indicat la persoanel
cu hipoglicemii frecvente sau severe;
Obiective glicemice mai stricte (HbA1c normal, <6%) pot reduce mai
mult complicaiile, cu creterea riscului de hipoglicemie;
Glicemia postprandial i cea jeun pot deveni un obiectiv n condiiile neatingerii nivelului dorit al HbA1c.
pn n prezent, indiferent c ne referim la momentul

diagnosticului sau la etapele ulterioare de evoluie.
Aceast analiz va trebui s includ mecanismul
predominent la data lurii unei atitudini terapeutice sau
la momentul schimbrii ei: insulinorezistena, scderea
insulinosecreiei sau ambele.
Alegerea formei de tratament are ns implicaii
obiective i subiective importante att n ceea ce
privete practicianul, dar i condiia pacientului:
Factorii care influeneaz concepia medicului sunt:
filozofia medicului: importan dat glicemiilor
pre sau postprandiale, valorilor tensiunii sau
contextului;
neconcordana ntre scopurile formulate de
pacient i cele ale medicului;
lipsa unei echipe care s preia o parte din sarcini;
mirajul unei alte afeciuni care poate fi
declanatoare a diabetului sau coexistent.
Factorii care influeneaz concepia pacientului
sunt:
caracterul de cele mai multe ori invizibil al
diabetului i aparenta inutilitate a terapiei;
necesitatea unor responsabiliti cu care nu a
fost obinuit i motivat;
viaa cotidian, care prin stressul inevitabil
poate influena valorile glicemiilor;
ameninarea complicaiilor cronice sau a tratamentului cu insulin;
lipsa de abiliti n performarea autocontrolului
metabolic sau a suportului familial.
71
Tabelul 1: Prezentare comparativ a secretagogelor

Sulfonilureice
Durata de aciune
Administrare
Efect asupra
glicemiei jeun
Efect asupra
glic. postprand.
Efecte adverse
Efect pe HbA1c
Cost
Nesulfonilureice
intermediar sau lung

1 2 ori pe zi
scdere
scurt (aprox. 4 ore)

la mese
scdere
minor
scdere
hipoglicemie
hipoglicemie
nocturn
cretere ponderal
mic
scdere ~0,8%
relativ mare
cretere ponderal
(2 4 kg)
scdere ~1,5%
relativ mic
Determinarea statusului echilibrului metabolic

const n evaluarea:
- simptomatologiei, rezultate din anamneza
privind afeciunea i contextul clinic;
- greutii actuale, fa de cea ideal i cea anterioar;
- examenului fizic cu date despre posibilele complicaii i/sau comorbiditi;
- datelor de laborator privind starea metabolismelor: protidic, glucidic, lipidic, hidroelectrolitic i vitaminic.
Strategia terapeutic trebuie:
- s cuprind datele privind controlul metabolic;
- s decid iniierea programului terapeutic ndat
ce diabetul a fost diagnosticat;
- s stabileasc scopurile tratamentului, de comun
acord ntre membrii echipei;
- s amelioreze simptomatologia;
- s vizeze ameliorarea tuturor metabolismelor;
- s monitorizeze obligatoriu echilibrul glicemic:
glicemia (inclusiv automonitorizare acesteia) i
HbA1c;
- s cuprind ca elemente eseniale cele de schimbare a stilului de via.
Tabelul 2: Interrelaii medicamentoase ale secretagogelor

Cresc aciunea hipoglicemiant
Aspirin, fibrai, trimetoprim
Atenolol, H2-blocani, anticoagulante
Scad controlul metabolic

Barbiturice, rifampicin,
betablocante
Inhibitori ai insulinei (secreie
sau aciune): tiazide, diuretice
de ans, corticosteroizi, estrogeni, fenitoin
Probenecid, alopurinol
Antagoniti ai hormonilor de contrareglare (betablocante, simpatolitice)
72
Prezentm n Tabelul 1 recomandrile ADA din

2004 privind atitudinea fa de adultul cu diabet
zaharat.
Introducerea tratamentului, fie ca monoterapie, fie
n combinaie, se va face n trepte, prin evaluarea sistematic, periodic.
Strategia condus cu succes este rodul unei analize atente a mecanismelor implicate, a posibilitilor
terapeutice i a educaiei terapeutice, care ia n calcul
cele menionate n vederea obinerii complianei i a
strii de bine.
Educaia terapeutic este un element esenial, care
st la baza fiecrei etape terapeutice. Este un proces
continuu i adaptat i are menirea de informa pacientul
i de a-i dezvolta interesul pentru nou n medicin, n
viaa cotidian, n aciune, n decizie. Educaia terapeutic structurat trebuie s includ noiuni teoretice
privind mecanismele implicate n boal, posibilitile
evolutive i modalitile de aciune practic (dieta,
cum s nu uii medicaia, cum s te injectezi, ritmul
meselor n funcie de activitate, ngrijirea cotidian
splatul membrelor inferioare i multe altele...).
Dac munca echipei pacient, medic, asistent educatoare, dietetician, psiholog, este dificil pentru
fiecare, i satisfaciile sunt pe msur.
Rolul esenial al controlului glicemic este dovedit
de memoria glicemiilor att n studii care au pacieni
cu DZ tip 1 (DDCT) ct i tip 2 (UKPDS). Crucial este
ns sudiul EDIC, care a demonstrat evoluia mai puin
favorabil a pacienilor din grupul tratat convenional
din studiu DCCT n ceea ce privete complicaiile
microangiopatice pe baza diferenelor n valorile
HbA1c. Aceleai rezultate sunt comunicate de
UKPDS.
Tratamentul diabetului zaharat tip 2 const n
intervenii cu scopul de a previni afeciunea, sau odat
aprut, s o trateze. Chiar dac multe cercetri de prevenie, dintre care DPP, Stop-NIDDM, nu rspund la
ntrebrile justificate ale clinicienilor, ele reprezint tot
attea dovezi c diabetul, afeciune cronic degenerativ, dac nu poate fi evitat, intervenia esenial este
de reversibilitate sau ameliorare a mecanismelor
fiziopatologice ale intoleranei la glucoz, care pot
ntrzia apariia bolii i a complicaiilor/comorbiditilor. Prevenia a fost i este studiat prin intervenii
nefarmacologice, medicaie oral sau insulin.
Indiferent de motivaiile clinicianului i/sau
pacientului, cteva aspecte sunt de menionat i anume:
- c echilibrarea metabolic asociat cu cea a tensiunii arteriale scad semnificativ incidena complicaiilor micro/macroangiopatice;
- c este necesar formarea unei echipe complete
de ngrijire care s acorde suportul logistic ancorat n realitatea pacientului cu diabet, care asociaz sau nu comorbiditi i/ sau complicaii
cronice.

Intervenia n diabetul tip 2 diagnosticat cuprinde:
A. modaliti nefarmacologice:
- modificarea dietei prin modificarea aportului
caloric i a repartiiei principiilor alimentare;
- exerciiu fizic;
- schimbarea stilului de via, care le include pe
primele dou i adaug elemente individuale ale
pacientului obezitate, stress, tradiii alimentare;
B. modaliti farmacologice (notate cu * cele mai
folosite modaliti n practic):
- modificarea absorbiei hidrailor de carbon:
- GUM-GUAR
- inhibitori de alfaglucozidaz*
- dimetilbiguanide*
- secretagoge de insulin:
- sulfonilureice i meglitinitide*
- derivai de fenilalanin
- antagoniti ai receptorilor alfa-adrenergici
(n studiu)
- hormoni gastrointestinali (n studiu)
- medicamente care scad producia hepatic de
glucoz:
- insulina i analogi ai insulinei*
- inhibitori ai lipolizei Acipimox*;
- biguanide, dimetilbiguanide*
- inhibitori ai oxidrii lipidelor;
- inhibitori ai aciunii glucagonului;
- inhibitori ai enzimelor implicate n gluconeogenez
- medicamente care cresc aciunea insulinei:
- secretagoge: sulfonilureice, meglitinide*
- metformin*
- tiazolidindione*
- insulin*
Indiferent de clasa de substane administrate n
monoterapie sau combinaie, ele i pierd eficiena
dup 68 ani de administrare (UKPDS). Datele
fiziopatologice i concluziile marilor trialuri sper c ne
vor face pe fiecare s ne schimbm atitudinea terapeutic.
SECRETAGOGELE: MEDICAIA
SULFONILUREIC, MEGLITIDINELE I
DERIVAII DE FENILALANIN
Mecanismul de aciune al secretagogelor este de a

stimula secreia de insulin direct prin aciune asupra
receptorului specific pentru sulfoniluree de pe
suprafaa membranei beta celulare, deci ele sunt
dependente de funcia celulei beta. Aceast aciune se
realizeaz prin reglarea canalelor de potasiu, cu acumulare de calciu intracelular i eliberare de insulin.
Important de reinut este c semnalizarea postreceptor
are loc indiferent de concentraia glucozei, ceea ce
poate conduce mai frecvent la hipoglicemie. Cele trei
categorii de substane (sulfonilureice, meglitinide i
Tabelul 3: Principalele sulfonilureice folosite

Sulfonilureic
Nume comercial
Doza/tb
Doze zilnice
Gen 1.
- Tolbutamid
- Clorpropamid
- Glibenclamid
- Maninil
- Diaprel
- Diaprel MR
- Glurenorm
- Minidiab
- Glucotrol XL
- Amaryl
500 mg
250 mg
5 mg
1,75 sau 3,5 mg
80 mg
30 mg
30 mg
5 mg
5 mg
1, 2, 3 mg
3
1
1-2
1-2
Gen 2.
Gen 3.
1-2
1
derivaii de fenilalanin) se deosebesc att prin structura chimic ct i prin farmacodinamie. Aciunea este
mult mai rapid i de scurt durat la meglitinide, ceea
ce confer indicaia de administrare cu puin timp
nainte de mese.
Aciunea extrapancreatic, extrem de discutat (n
condiiile n care sulfonilureicele NU au aciune
hipoglicemiant la persoanele sau animalele pancreatectomizate) este secundar: la nivelul ficatului, esutului periferic i muscular. Ea este considerat la nivel
postreceptor, care scade degradarea insulinei hepatice
i prin creterea numrului de receptori i a afinitii
lor pentru insulin.
Prezentm o comparaie practic ntre secretagoge,
pentru a avea o imagine clar att asupra modului de
aciune ct i asupra eventualelor efecte secundare
(Tabelul 1).
Mecanismele intrinseci parial cunoscute nu
reprezint obiectul prezentrii de fa, dar considerm
necesar cunoaterea interaciunilor ntre aceast clas
i diverse alte medicamente (Tabelul 2).
Cauza scderii efectului hipoglicemiant ineficiena secundar este datorat declinului progresiv
al funciei celulelor beta pancreatice, creterii rezistenei periferice, la care se poate aduga lipsa de complian a pacientului prin: inactivitate, stress, creterea
n greutate prin aport caloric crescut, afeciuni concomitente, dar i doza inadecvat i/sau asociere cu
medicaie hiperglicemiant. Cauzele ineficienei
secundare trebuie s fie analizate de fiecare dintre noi,
corelate cu starea pacientului i terapia corespunztoare.
Termenul de ineficien primar descrie situaia
n care medicaia sulfonilureic nu echilibreaz metabolic pacientul de la introducere, ceea ce poate sugera
fie existena unui diabet tip 1, fie diabet tip 2 n care
predomin defectul de secreie insulinic pancreatic.
n Tabelul 3 sunt prezentate principalele sulfonilureice folosite.
Indicaiile tratamentului cu sulfonilureice cuprind
urmtoarele situaii:
debut al diabetului la vrste n general peste
30 ani!
73
diabetici cu greutate normal sau moderat
supraponderali;
diagnosticul de hiperglicemie are o durat <5
ani;
glicemia jeun <200 mg%
pacieni compliani pentru diet i programul de
exerciiu fizic i care accept continuarea acestor forme de tratament;
pacieni care NU prezint deficit absolut de
insulin (corpi cetonici).
Sulfonilureicele pot fi folosite att ca monoterapie
ct i n terapie combinat cu biguanide, inhibitori de
alfa glucozidaz, tiazolidindione i insulin.
Contraindicaiile terapiei cu sulfonilureice sunt:
pacieni cu afectare hepatic (se metabolizeaz
n ficat);
pacieni cu afectare renal clorpropamid
(eliminare renal);
persoane cu risc cardiovascular;
pierderea controlului glicemic sub tratament;
sarcina i alptatul;
alergia la medicament;
cetoacidoza.
Secretagogele nesulfonilureice, meglitinide i nou
introdusul nagletinid se administreaz numai naintea
meselor, cu 1530 minute, concentraia maxim fiind
atins la o or dup administrare. Sunt indicate persoanelor care nu se echilibreaz metabolic cu diet i
exerciiu fizic, dar au HbA1c sub 8%. Tratamentul se
ncepe cu 0,5 mg nainte de mese, doza zilnic putnd
fi titrat pn la 16 mg.
BIGUANIDELE
Biguanidele sunt medicamente cu efect antihiperglicemiant!
Cele mai folosite substane sunt:
- dimetilbiguanide: Metformin (meguan 500 mg,
metformin sau siofor 500/850 mg, metfogamma
500 mg);
- butilbiguanide: Silubin 100 mg, Diabiten.
Cele mai indicate sunt dimetilbiguanidele!!!
Biguanidele au urmtoarele aciuni:
- scad rezistena periferic la insulin, ameliornd
metabolismele glucidic, lipidic i protidic;
- nu conduc la hipoglicemie, neinfluennd
secreia de insulin (n monoterapie);
- nu conduc la cretere n greutate;
- amelioreaz factorii de risc cardiovascular (eficien dovedit);
- cresc utilizarea glucozei la nivelul celulei
intestinale (acidoza lactic?);
- scad lipoliza periferic i deci eliberarea i oxidarea de acizi grai liberi.
Dac analizm efectele metforminului, fie n tratamentul, fie n prevenia diabetului tip 2 (DPP) putem
74
afirma c efectele lui sunt scderea rezistenei la

insulin, modularea secreiei de insulin, scderea
obezitii abdominale, scderea activitii procoagulante, ameliorarea profilului lipidic. Se ridic astfel
ntrebarea dac influeneaz hipertensiunea i ateroscleroza.
n concluzie, biguanidele n monoterapie NU conduc la hipoglicemie i NU stimuleaz secreia de
insulin.
Biguanidele au efect antihiperglicemiant care
necesit prezena unui nivel al insulinemiei plasmatice.
Indicaiile tratamentului cu biguanide sunt:
- n monoterapie n diabetul tip 2 cu obezitate sau
la supraponderali.
- n asociaie pot fi administrate mpreun cu sulfonilureice, repaglinid, acarboz, tiazolidindione sau insulin.
Contraindicaiile tratamentului cu biguanide sunt:
- insuficien renal creatinin >1,4 mg%;
- stri hipoxice cum ar fi insuficiena cardiac,
infarctul miocardic sau septicemiile;
- acidoza metabolic;
- insuficiena respiratorie;
- vrsta peste 70 ani;
- hepatopatiile cronice;
- sarcina i lactaia;
- diabetul tip 1;
- consumul regulat/excesiv de alcool;
- deficitul de vitamina B 12 anemie megaloblastic.
n mod special atragem atenia c biguanidele NU
se administreaz n condiiile unei investigaii care
necesit folosirea de substan de contrast iodat!!!
Hipoglicemia apare numai n condiiile asocierii
cu secretagoge.
Titrarea se face astfel:
indiferent de concentraie pe tablet (500 sau
850 mg), tratamentul se ncepe cu una sau maxim 2 tb.
administrate dimineaa i seara dup mese;
titrarea se face cu 1 tablet pe sptmn pn la
doza maxim de 2500 mg/zi.
Efectele secundare sunt:
acidoza lactic, accident metabolic acut i
deosebit de sever;
reacii gastrointestinale: anorexie, balonare, flatulen, vrsturi, grea, diaree, gust metalic,
care pot fi tranzitorii;
reacii cutanate foarte rare: rash sau dermatit.
Dac aceast prezentare este n spiritul noului, trebuie amintite preparatele asociate cum ar fi:
- Glucovance combinaie ntre un sulfonilureic
i metformin, care i-a dovedit eficacitatea
(intrat pe piaa SUA din anul 2000) i care poate
fi administrat singur sau asociat cu tiazolidindione;

- Avandmet (2002) combinaie ntre metformin
i o tiazolidindion (rosiglitazon);
- Glibomet combinaie ntre glibenclamid i
metformin, existent i la noi n ar.
Apariia combinaiilor ridic problema trecerii la
doze diferite, poate mecanisme diferite i efecte
secundare nc neelucidate.
INHIBITORII
DE ALFA GLUCOZIDAZ
Inhibitorii de alfa glucozidaz reprezint o medicaie care vizeaz scderea glicemiilor post prandiale
i implicit a hiperinsulinismului. Dintre medicamentele acestei clase sunt folosite Acarboza i
Miglitol, aprnd de curnd i un al treilea
Vogliboza.
Mecanismul de aciune este de ntrziere n digestia i absorbia hidrailor de carbon, prin inhibarea
enzimei alfaglucozidaz la nivelul intestinului subire.
Aceasta reduce vrful postprandial al glicemiei.
Caracteristicile aciunii lor sunt reprezentate de
faptul c nu pot fi hidrolizate n tubul digestiv i se
absorb n circulaie 1 2 % din doz. Ar putea influena astfel hormonii gastrointestinali ca peptidul
inhibitor gastric (GI) sau glucagon-like peptidul.
Durata de aciune este de 4 6 ore.
Inhibitorii de alfaglucozidaz sunt indicai la
pacienii cu glicemie jeun normal i postprandial
crescut i la pacienii cu diabet tip 2 cu glicemia sub
180 mg/dl n afara controlului prin diet i exerciiu
fizic. De asemeni, pot fi administrai la persoanele cu
contraindicaii la alte medicamente hipo- sau antihiperglicemiante. Pot fi asociate insulinoterapiei.
Nu este necesar ajustarea dozei la cei cu afectare
hepatic i nici la pacienii vrstnici.
Sunt contraindicai n: cetoacidoz, afeciuni gastrointestinale inflamatorii, ulceraii de colon, obstrucii
intestinale sau n caz de hipersensibilitate.
Ca precauii menionm potenarea hipoglicemiei
atunci cnd sunt asociate cu sulfonilureicele sau cu
insulina. Necesit monitorizarea funciei renale i a
glicemiei.
Efectele secundare sunt gastrointestinale: flatulen, distensie abdominal, dureri abdominale, diaree.
Aceast simptomatologie poate avea un caracter tranzitor. Se citeaz i creterea transaminazelor.
TIAZOLIDINDIONELE
Clas relativ nou de substane, care spre deosebire de sulfonilureice au efect hipoglicemiant prin
creterea sensibilitii la insulin. Dou preparate din
aceast clas sunt acum n folosin: rosiglitazona
(Avandia la noi numai tablete de 4 mg pn n
prezent) i pioglitazona (Actos sub form de tablete
care conin 15, 30 sau 45 mg).
Tabelul 4: Efectele metabolice ale tiazolidindionelor
Efecte asupra glicemiei

- creterea captrii i utilizrii glucozei
- scderea glicemiei n diabetul tip 2 nsoit de insulinorezisten
Efecte neglicemice
- metabolismul lipidic
transformarea particulelor LDL mici i dense n particule mari
scderea trigliceridelor plasmatice;
creterea HDL colesterolului;
scderea acizilor grai liberi;
creterea adipogenezei.
- vascular
ameliorarea disfunciei endoteliale;
scderea rezistenei vasculare periferice (deci a tensiunii arteriale);
reducerea strii procoagulante prin scderea fibrinogenului i PAI-1;
scderea sindromului inflamator prin scderea CRP;
scderea microalbuminuriei.
- celula beta-pancreatic
scderea ratei de pierdere a funciei celulei beta.
Mecanismul apreciat n prezent prin care
acioneaz aceste substane este legarea de receptorii
nucleari peroxizom proliferator activated receptor
(PPAR ), receptori implicai n modularea metabolismului lipidelor, a diferenierii celulelor adipoase i a
aciunii insulinei. Prin acetia se realizeaz o scdere a
rezistenei la insulin i deci o scdere a valorilor
glicemice i totodat o scdere a nivelului lipidelor
sanguine. Mecanismele complexe ale diferitelor aciuni nu sunt nc pe deplin cunoscute. Ceea ce ar putea
explica ns varietatea de aciuni ale acestei clase este
capacitatea de reactivitate ncruciat cu alte isoforme
ale familiei PPAR, i . Ceea ce este demonstrat este
c tiazolidindionele stimuleaz exprimarea genelor
responsabile de producia de transportori ai glucozei
GLUT 1 i GLUT 4. Stimularea PPAR a fost demonstrat de asemenea c reduce TNF alfa i expresia glucokinazei hepatice. n acelai timp, este evideniat faptul c tiazolidindionele scad numrul de adipocite
mari, crescndu-l pe cel al celulelor adipoase mici.
Aceasta conduce la o modificare a coninutul de lipide
al organismului, prin scderea acizilor grai liberi, a
trigliceridelor i deci creterea sensibilitii periferice
la aciunea insulinei.
Efectele metabolice ale tiazolidindionelor sunt
prezentate rezumativ n Tabelul 4.
Tiazolidindionele (rosiglitazona i pioglitazona)
pot fi administrate ca monoterapie sau ca tratament
combinat cu biguanide (de ex. Avandamet rosiglitazona 1, 2, 3, 4 mg plus metformin 500 sau 1000 mg),
sulfonilureice sau insulin.
Ca precauii n administrare menionm:
- pot s determine creteri n greutate, prin
creterea esutului adipos i retenie de ap, cu
75
consecinele acesteia: edeme, scderea hematocritului;
- pot s determine hipoglicemie, n asociere cu
sulfonilureicele sau insulina;
- pot induce reluarea ovulaiei, ceea ce necesit
utilizarea de metode anticoncepionale la
pacientele la limit de vrst sau cu ciclul
ntrziat datorit dezechilibrului metabolic;
- dat fiind retenia de ap, trebuie avut grij la
asocierea cu medicaia care produce edeme (ex.
blocanii de calciu).
Principalele contraindicaii sunt:
- diabetul zaharat tip 1;
- disfuncii hepatice;
- hipersensibilitatea la tiazolidindione;
- alcoolism;
- insuficiena cardiac clasele III i IV NYHA.
Etapa
Ca efecte secundare nedorite pot s apar:

cretere n greutate;
anemie;
modificri ale funciei hepatice: tranzitorii sau
persistente ceea ce impune monitorizarea valorilor transaminazelor;
scderea hemoglobinei, hematocritului i leucocitelor i edeme.
TRATAMENTUL
CU INSULIN
N DIABETUL TIP
Dac tratamentul insulinic este soluia esenial i

obligatorie pentru supravieuire n diabetul tip 1, n
diabetul tip 2 este esenial, dar aparent nu obligatorie.
Aciunile
I. Diagnostic corect, evaluarea parametrilor menionai

Iniiere imediat a unui plan alimentar i de exerciiu fizic individualizat i adaptat
Educaie
Durata: 8 12 sptmni
Eec
Succes
II. Monoterapie
BMI <26
Gl. jeun >gl. postpr.
Continu + educaie
BMI >26
Gl. jeun <gl. post pr.
Diabet uor
Gl. jeun >gl. postpr.
BMI >26
Gl. jeun <gl. post pr.
Biguanide
Inhibitori alfaglucozidaz
Tiazolidindione
Secretagoge
Educaie
Eec
Succes
III. Terapie combinat

(vezi posibilele mecanisme de aciune)
Educaie
Continu + educaie
Eec
Succes
IV. Insulinoterapie
Educaie
Continu + educaie
Monoterapie
Doz unic
Asociere
Prelungit + rapid
Terapie combinat
Priz de prelungit rapid
+ medicaie oral
Figura 3: Algoritm terapeutic n diabetul zaharat tip 2
76

Premisele tratamentului cu insulin n diabetul tip
2 apar ns din mecanismele prezentate:
- diminuarea sau abolirea fazei 1 de secreie a
insulinei;
- scderea efectului periferic al insulinei;
- scderea treptat a capacitii secretorii a celulei
beta-pancreatice.
Toate aceste elemente evolueaz dinamic i trebuie urmrite n timp.
Insulinorezistena, gluco- i lipotoxicitatea, toate
conduc spre hiperglicemie cu consecinele acute i
cronice att de costisitoare i invalidante.
Insulinoterapia n formele uoare, cu glicemia
jeun sub 126 mg/dL este n stadiu experimental i/sau
se adreseaz unui grup restrns de pacieni extrem de
motivai i care nu rspund la diet, exerciiu fizic i
medicaie oral.
n formele moderate, cu glicemie jeun ntre 126
i 200 mg/dl, se poate folosi o priz de insulin cu aciune lung sau prelungit, n rata bazal de 0,30,4
u.i./kgcorp.
n formele severe, priza unic nu este eficient i
deci trebuie adugate prize de insulin cu aciune
rapid la mese. Necesarul de insulin este de 0,51,2
u.i./kgcorp/zi, ajungnd pn la peste 1,5 u.i.
Algoritmul titrrii dozei de insulin depinde de
preparatul/ele folosite, farmacocinetica acestora, cu
variabilitate inter- i intra-individual, ca i de intele
stabilite de echipa de ngrijire.
Trebuie subliniat c insulinoterapia n tipul 2
poate fi tranzitorie n forma sever, pentru obinerea
echilibrrii metabolice, depirea glucotoxicitii sau
reechilibrare n formele decompensate.
Insulinoterapia poate fi folosit n tipul 2 ca
monoterapie sau ca terapie combinat cu medicaia
oral prezentat.
Efectele secundare, nedorite, ale insulinoterapiei
sunt hipoglicemia, creterea n greutate, alergia la
preparate i lipodistrofia.
ALGORITM
DE TRATAMENT MEDICAMEN-
TOS N DIABETUL ZAHARAT TIP
Algoritmul tratamentului trebuie acceptat de toi

membrii echipei de ngrijire a bolnavului cu diabet. Ca
puncte de orientare considerm necesare urmtoarele:
- tratament individualizat pe baza cunotinelor,
posibilitilor i abilitilor pacientului;
Bibliografie
1. A.D.A. Clinical practice recomandations. Diabetes Care, 27, 1, Suppl.1, 2004
2. Chaisson J., R.Josse, R.Gomis, M.Hanefeld, A.Karasik, M.Laasko Acarbose
for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIIDM randomised trial.
Lancet, 359, 2072-2077, 2002.
- tratament adaptat vrstei, programului de activitate, capacitii de efort fizic i, nu n ultimul

rnd, condiiilor sociale, economice, culturale
sau de personalitate;
- tratament adaptat complicaiilor i comorbiditilor;
- tratament evaluat periodic pe baza datelor clinice, ale echilibrului metabolic glucidic i lipidic
i a eventualelor complicaii oculare, renale,
cardiovasculare i periferice i/sau a comorbiditilor;
- n evaluare un rol important l au vrsta i durata aproximativ a diabetului;
- un rol decisiv n atitudinea terapeutic l au
raportul ntre BMI ideal i cel actual (evaluarea
gradului de obezitate) i valorile glicemiei
jeun i postprandial.
Esenial este ca abordarea terapeutic s vizeze
toate verigile: metabolismul glucidic, lipidic, tensiunea arterial, anticoagularea, n vederea obinerii intelor terapeutice (ADA 2004).
Deci, n tratamentul diabetului zaharat tip 2 i au
loc alturi de medicaia specific hipo- sau antihiperglicemic n mod obligatoriu medicaia
hipotensoare, hipolipemiant (statine, fibrai sau
ambele) i antiagregantele.
Propunem un astfel de algoritm n Figura 3
LOC DE CONCLUZII
- Diagnosticul diabetului zaharat tip 2 trebuie stabilit ct mai precoce, pentru a evita complicaiile cronice i/sau, de ce nu, comorbiditile.
- Intervenia terapeutic trebuie s fie prompt i
cu adresabilitate evaluat.
- Educaia terapeutic, spiritul de echip i monitorizarea sunt eseniale n obinerea unei bune
caliti a vieii.
- Evaluarea fiecarei etape necesit motivaie n
cadrul educaiei terapeutice.
- Motivarea i informarea pacientului, indiferent
de etap, sunt eseniale i necesit eforturi
susinute.
- Dac nu acionm acum, mai trziu vom
pierde, referindu-m la toi membrii echipei de
ngrijire, la sistemul de sntate i la societate.
3. DeFronzo R.A., A.M.Goodman

Efficacy of metformin in patients with
non-insulin-dependent diabetes mellitus:
the Multicenter Metformin Study Group.
N.Engl.J.Med. 333, 541-549,1995
4. Diabetes Prevention Program Research
Group Reduction in the incidence of
type 2 diabetes with lifestyle intervention
or metformin. N.Engl. J. Med, 346, 393403, 2002

5. Diabetes Control and Complications Trial
Research Group The effect of intensive
treteatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N.Engl.J.Med, 329, 977-986,1993
77
6. Diabetes Control and Complications
Trial Research Group Effect of intensive therapy on microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA,
287, 2563-2567, 2002
7. Haffner S.M. Do interventions to
reduce coronary heart disease reduce the
incidence of type 2 diabetes? Circulation,
103, 346-347,2001
8. Lebovitz H.E. Oral antidiabetic agents.
In Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed.
Kahn C.R., Weir G.C. Eds Philadelphia,
Lippincott, Williams & Wilkins. 2004
9. Lebovitz H.E. Alpha-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes. Diabetes Reviews, 6, 132-145, 1998
10. Lebovitz H.E., J.F.Dole, R.Patwardhan,
E.B.Rappaport, M.I.Freed Rosiglita-
78
zone monotherapy is effective in patients

with type 2 diabetes. J.Clin.Endocrinol.
Metab, 86, 280-288, 2001
11. Lorenzi G. EDIC. Post-study access to
health care has influanced glycemic control in the DCCT cohort:EDIC follow-up
study. Diabetes, 45, 7A, 1996
12. Mudaliar S., A.R.Chang,R.R.Henry
Thiazolidinediones, peripheral edema,
and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications.
Endocr Practice.,9, 406416, 2003
13. Pan X.R., G.W.Li, Y.H.Hu, J.X.Wang,
W.Y.Yang,Z.X.An si colab. Effects of
diet and exercise in preventing NIDDM
in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care, 20, 1940-1945, 1997
14. Raskin P., M.Rendell, M.C.Riddle,

J.F.Dole, M.I.Freed, J.Rosenstock A
randomised trial of rosiglitazone therapy
in patients with inadequately controlled
insulin-treated type diabetes. Diabetes
Care, 24, 1226-1232, 2001.
15. UK Prospective Diabetes Study Group:
Effect of intensive blood glucose control
with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). Lancet, 352, 854865,1998.
16. UK Prospective Diabetes Study 33
Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes.
Lancet, 352, 837-853,1998
PREZENTARE DE CAZ
TUMORILE NEUROENDOCRINE.
ABORDARE DIAGNOSTIC I
TERAPEUTIC
Dan Stnescu1, Mirela Ciocrlan2, Mircea Diculescu2, Mihai
Ciocrlan2, Gabriel Becheanu2, Adela Mihalcea3, Mugur Grasu3
REZUMAT
Tumorile neuroendocrine reprezint o etiologie rar a neoplaziilor digestive (circa 2%),
dei se constat o tendin de cretere a incidenei acestora n ultimul timp, posibil prin
creterea acurateii metodelor de diagnostic biochimic, dar mai ales imagistic.
Prezentm cazul unui pacient de 46 de ani, cu poliartralgii, flush-uri i dureri abdominale
nesistematizate, debutate de circa 2 ani.
n urm cu 7 ani s-a practicat ileohemicolectomie pentru o formaiune tumoral ileal,
diagnosticat ca limfom non-Hodgkin. De 4 ani apar progresiv multiple formaiuni tumorale
hepatice. Obiectiv: discret hepatomegalie, analize biologice uzuale n limite normale.
Puncia ecoghidat pune diagnosticul de metastaz de tumor carcinoid (reexaminarea
lamelor din urm cu 7 ani nu poate exclude acest diagnostic). Dozarea 5-HIAA arat valori
de 10 valoarea normal. Se opteaz pentru tratamentul metastazelor prin chemoembolizare,
dar i alcoolizarea unui nodul voluminos, urmate de chimioterapie sistemic, evoluia pacientului fiind favorabil.
1Departamentul de Medicin Nuclear i

Ultrasonografie, Spitalul Clinic Fundeni
2Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie Fundeni
3Clinica de Radiologie i Imagistic
Medical, Spitalul Clinic Fundeni
PREZENTARE DE CAZ
INTRODUCERE
Lubarsch, n 1888, a fost primul care a descris o
tumor carcinoid, ns sindromul carcinoid tipic a
fost conturat ca atare abia n 1950.
Caracteristica definitorie a acestui tip de tumor,
datorat originii sale din celule enterocromafine cu rol
neurosecretor, este abilitatea de a secreta o varietate de
peptide i amine bioactive: serotonin, dar i histamin, dopamin, norepinefrin, ACTH, gastrin etc.
Circa 74% din tumorile carcinoide sunt localizate
la nivelul tractului digestiv, 25% sunt tumori bronhopulmonare, restul fiind localizri extrem de rare:
ovar, colecist, ci biliare, ficat etc.
La nivelul tubului digestiv le gsim cel mai
frecvent n jurul valvei ileocecale (85%), tumorile cu
aceast localizare fiind n principal caracterizate prin
nsuirea de a secreta serotonin.
Pacienii sunt cel mai frecvent asimptomatici pn
la apariia metastazelor, moment n care apar semne i
simptome specifice, care sugereaz diagnosticul (mai
ales n tumorile cu punct de plecare ileal i jejunal), aa
numitul sindrom carcinoid. Tipic, se caracterizeaz
prin urmtoarea asociere: flush, diaree, dureri abdominale nespecifice, bronhospasm, reacie cutanat pelagroid i insuficien cardiac dreapt progresiv;
printre manifestrile clinice rare sunt citate sindromul
cushingoid, anorexia, depresia, artralgiile.
n practica curent sindromul carcinoid apare
foarte rar, fiind n mod evident legat de tipul de substan secretat de tumor (tumorile gastrice secret histamin, cele ileale serotonin).
Diagnosticul biochimic implic dozarea plasmatic i urinar a unor markeri specifici. De exemplu,
pentru majoritatea tumorilor plasate la nivelul tractului
digestiv mijlociu, cresc n mod caracteristic valorile
serotoninei plasmatice i cele urinare ale metabolitului
su, acidul 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA).
Explorrile imagistice cu ajutorul crora localizm de obicei tumorile endocrine sunt: ecografia
abdominal, CT i scintigrafia cu receptori ai somatostatinei (SRS). Angiografia selectiv (tumora e hipervascular) se indic dac celelalte explorri nu au stabilit diagnosticul.
Pacienii cu sindrom carcinoid i valori crescute
ale 5-HIAA trebuie investigai imagistic cutnd n
primul rnd metastaze la nivelul ficatului. Ecografia
are o sensibilitate foarte bun n decelarea acestora,
permind i puncia ghidat n vederea stabilirii diagnosticului histopatologic. Alte metode imagistice utile
n diagnosticul metastazelor sunt CT, RMN, SRS.
Sunt considerate tumori de malignitate medie,
datorit unei lungi perioade asimptomatice i a evoluiei lente spre stadii avansate; aceste caracteristici determin ns i o inciden crescut a metastazrii limfatice i hepatice, n momentul diagnosticului circa 1/3
din pacieni avnd adenopatii metastatice n ganglionii
perilezionali, iar 1/3 prezentnd metastaze la distan.
80
Prezena metastazelor influeneaz mult supravieuirea acestor pacieni, ns pare a fi mai mare dect a
celor cu alte cancere digestive.
Tratamentul include mai multe variante, curabilitatea fiind atribuit doar rezeciei chirurgicale a
tumorii primare la pacienii fr metastaze la distan.
Pentru tumorile carcinoide metastatice se iau n considerare chemoembolizarea, alcoolizarea, polichimioterapia sau tratamentul sistemic cu analogi de somatostatin, eventual n combinaie cu interferon.
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu tumori carcinoide metastatice este de 5560%.
PREZENTAREA
CAZULUI CLINIC
Pacientul RZ, n vrst de 46 de ani, se prezint n

CGH Fundeni n noiembrie 2001, acuznd dureri
abdominale vagi, nesistematizate, mai ales n hipocondrul drept, poliartralgii nsoite de redoare matinal i
flush-uri la nivelul toracelui superior i extremitii
cefalice, precipitate de emoii i ingestia unor cantiti
minime de alcool.
Din istoric reinem: pacientul a fost operat n 1994
n urgen (ocluzie intestinal), practicndu-se ileohemicolectomie cu ileotransversoanastomoz, pentru o
tumor ileal stenozant, cu adenopatii mezenterice.
Diagnosticul anatomopatologic a artat c era vorba de
un limfom malign non-hodgkinian (LMNH), pacientul
urmnd 6 cure de polichimioterapie (ABVD) specific
acestui tip de limfoproliferare. ntre 1997 2001 apar
succesiv (control ecografic i CT) multiple formaiuni
tumorale hepatice. De aproximativ 2 ani prezint
dureri i redoare articular, mai ales la nivelul articulaiilor mici ale minii, coate, genunchi, urmate la
scurt timp de apariia ocazional a unor flush-uri la
nivelul feei, gtului i toracelui superior, fr tulburri
de tranzit sau alte manifestri.
Trebuie menionate antecedentele heredocolaterale particulare, mama avnd tumor de colon, iar tatl
tumor hepatic, ambele fr date histopatologice
certe.
Examenul fizic deceleaz hepatomegalie discret,
fr adenopatii periferice sau alte modificri.
Biochimic: bilirubina total = 1,5 mg/dl (0,21,2
mg/dl), n rest probele uzuale erau n limite normale.
Ecografia abdominal descrie: ficat cu lob stang
de dimensiuni normale, lob drept cu dimensiuni normale, n segmentul V formaiune rotundovalar cu
diametrul maxim de 36 mm, imprecis delimitat,
foarte neomogen, pe ansamblu mai hiperecogen
dect restul parenchimului, cu zone mai hipoecogene
n interior; n segmentul VI, alt formaiune, similar
ca aspect cu prima, 25 mm; n segmentul VII se descrie
o formaiune izoecogen cu parenchimul, cu halou
periferic, de aproximativ 25 mm i o alta, similar cu
primele dou descrise, de 46 mm. De asemenea, n
TUMORILE NEUROENDOCRINE. ABORDARE DIAGNOSTIC I TERAPEUTIC

segmentul VIII se identific o formaiune nodular cu
aceleai caracteristici, de 22 mm.
Axul spleno-portal de dimensiuni normale, vena
port permeabil, calea biliar principal i intrahepatice normale. Colecistul apare alungit, cu perei de
grosime normal, fr calculi; pancreas de aspect i
dimensiuni normale; nu se identific adenopatii perihepatice, perisplenice sau n spaiul retroperitoneal. Nu
se evideniaz lichid de ascit n cavitatea peritoneal
iar rinichii i splina sunt de dimensiuni i aspect
ecografic normale.
Examenul CT nu aduce elemente suplimentare de
diagnostic.
Se efectueaz scintigram osoas i radiografie
pulmonar n cutarea unor determinri secundare
specifice, acestea dovedind c sediile respective nu
sunt afectate.
Diagnosticul de etap desemneaz deci leziuni
secundare hepatice, probabil n contextul unei boli
limfoproliferative, sau o neoplazie aprut la distan
de prima, cu punct de plecare nc nedeterminat, dar cu
metastaze hepatice.
Se decide efectuarea unei puncii ghidate ecografic, n vederea stabilirii diagnosticului histopatologic
(Figura 1,2).
Se reanalizeaz n laboratorul de anatomopatologie din Clinica de Gastroenterologie i Hepatologie
Fundeni lamele din 1994 (de la intervenia chirurgical), fapt n urma cruia nu se poate exclude diagnosticul de tumor carcinoid.
Cunoscnd pattern-ul biochimic specific al tumorilor carcinoide, s-a dozat serotonina plasmatic (se
gsesc valori n limite normale) i 5-HIAA n urina/24
ore (crescut de >10 valoarea normal). Profilul
biochimic respectiv corespunde unui sindrom carcinoid atipic (nivele plasmatice normale de serotonin,
cu valori crescute ale 5-HIAA), asociat cu carcinoidele
Figura 1: Puncie eco-ghidat dintr-o formaiune nodular hepatic; se vizualizeaz acul

de puncie
de la nivelul tractului digestiv superior (de la esofag

pn la duoden) i n care apare un deficit enzimatic
(dopa-decarboxilaza, implicat n sinteza serotoninei).
TRP (triptofan)
hidroxilaza
5-HTP
decarboxilaza
5-HT
(serotonina)
5-HIAA (acid 5 hidroxiindolacetic)
Diagnosticul final este aadar: tumor carcinoid

ileal operat, cu determinri secundare hepatice.
Se ncearc iniial tratament cu analog a somatostatinei, ns acesta nu a fost tolerat de pacient (diaree
sever). Urmtoarea treapt de tratament este
chemoembolizarea urmeaz 4 edine, n urma crora leziunile sunt n uoar progresie, ns ameliorarea
simptomatic este semnificativ, iar valorile 5-HIAA
scad de la 71 mg/zi la 38,4 mg/zi.
n acest moment se decide oportunitatea chimioterapiei sistemice, iniial o schem care asociaz cisplatin cu etoposid, netolerat de pacient (vrsturi
importante, diaree, stare general alterat), ulterior 3
cure FAM (5 FU, adriablastin, mutamicin), cu
evoluie bun pn n prezent (leziuni n uoar regresie, simptomatologie practic absent).
De menionat, de asemenea, c pentru una din leziunile tumorale (voluminoas) s-a considerat oportun
alcoolizarea (o singur edin, cu injectarea unei mari
cantiti de alcool), cu rezultate favorabile.
DISCUII
Avnd n vedere c exista deja un diagnostic
histopatologic, o intervenie chirurgical i c n ficat
existau multiple leziuni ce puteau fi ncadrate ntr-un
diagnostic, cazul prea relativ uor! Ce nu se lega?
Figura 2: Aspectul anatomopatologic pledeaz pentru diagnosticul de tumor carcinoid (tipic: celule mici, rotunde, uniforme,
cu mitoze rare; reacie desmoplazic intens)
81
PREZENTARE DE CAZ
82
Figura 3: Prima edin de chemoembolizare
Figura 5: Ultima edin de chemoembolizare
Pacientul prea ntr-o stare de sntate satisfactoare, fr adenopatii periferice, cu tablou hematologic
nemodificat. Se tia c tumora primar de la nivelul
ileonului fusese diagnosticat intraoperator, fiind practic asimptomatic pn n acel moment. Limfoamele
primitive intestinale debuteaz de obicei printr-un sindrom de malabsorbie, rezultat al atrofiei vilozitare
secundare infiltrrii esutului limfoid, ns foarte rar
pacienii se pot prezenta pentru simptome asociate
obstruciei viscerale, chiar perforaie acut/ hemoragie
digestiv.8
La circa 7 ani de la intervenia chirurgical i
chimioterapia sistemic paliativ (ABVD), pacientul
prezenta multiple determinri secundare hepatice, ns
tabloul clinico-biologic era destul de srac, n contrast cu amploarea leziunilor.
Ecografic leziunile nu se suprapuneau peste
descrierea clasic a metastazelor de limfom malign:
infiltrare difuz, izoecogen cu parenchimul, deci rar
vizibil (n special limfoamele Hodgkin), leziunile
focale (caracteriznd mai ales limfoamele non-
Hodgkin) tipic sunt multiple, hipoecogene, cu margini

neregulate i imprecis conturate, aspectul hiperecogen/cu halou periferic fiind neobinuit pentru LMNH;
foarte rar se poate descrie n acest context o leziune
unic sau leziuni anecogene, cu ntrire posterioar,
mimnd o leziune chistic.7
Prin urmare, aportul ecografiei la diagnostic a fost
hotrtor, ridicnd o nalt suspiciune a faptului c leziunile descrise nu sunt n contextul bolii afirmate n
1994 i ghidnd puncia n urma creia s-a stabilit cu
certitudine c este vorba de o metastaz de tumor carcinoid.
Puncia ecoghidat a fost elementul central pentru
diagnostic i dac ne gndim c putem lua n considerare o neoplazie la distan de prima, de exemplu un
hepatocarcinom multicentric cu sindrom reumatoid
paraneoplazic3,9 (Figurile 1, 2, 3, 4, 5, 6).
Alte mijloace care pot ajuta la elucidarea diagnosticului: valorile 5-HIAA au fost un argument diagnostic n plus (normal = 615 mg/zi, >25 mg/zi = sindrom
carcinoid), dar nespecific (cresc i n ingestia de ali-
Figura 4: Control dup prima edin de

chemoembolizare
Figura 6: Control dup ultima edin: leziuni

n progresie
TUMORILE NEUROENDOCRINE. ABORDARE DIAGNOSTIC I TERAPEUTIC

mente bogate n serotonin: banane, roii, alune, unele
medicamente: metildopa, hidrazid, boala celiac etc.
Valorile 5-HIAA se coreleaz cu simptomele, masa
tumoral, rspunsul la tratament.9
n mod particular la acest pacient reinem: simptomatologia atipic artralgiile (practic simptomele cele
mai suprtoare i primele aprute) nu se ncadreaz n
tabloul clinic al sindromului carcinoid, precum i
absena diareei (consemnat la 3886% din pacieni n
cursul bolii), a bronhospasmului i neafectarea cordului (nregistrat de obicei la 4777% n cursul
evoluiei), demonstrat ecocardiografic.9,10
Reinem i o serie de elemente orientative: astfel,
ileonul reprezint cel mai frecvent sediu al tumorilor
carcinoide (30%), i n acelai timp 2838% din totalul
tumorilor maligne cu localizare ileal. Vrsta medie de
debut este de 65 de ani, fiind posibil ns apariia la
orice vrst dup perioada copilriei. Circa 86% din
tumorile situate aici secret serotonin, la nivele mai
mari dect n alte localizri. Clinic, cel mai frecvent se
manifest prin crize subocluzive (46%) i dureri
abdominale vagi (41%). n mod particular, tumorile
carcinoide dein capacitatea de a stimula o puternic
reacie fibroas n esuturile nconjurtoare, aa nct
debuteaz frecvent prin ocluzie intestinal/obstrucii
vasculare (ischemie pn la infarct mezenteric).1,9,10
Sindromul carcinoid, rar la prezentarea iniial,
dei se secret cantiti mari de serotonin (dreneaz
direct n vena port, metabolizare la primul pasaj
hepatic), indic de obicei existena metastazelor hepatice i oblig la cutarea lor prin metode imagistice.1,3,9
Elementele tipice care compun sindromul carcinoid lipseau n cazul de fa, ns erau prezente flushurile, caracteristice pentru sindromul carcinoid i mai
ales pentru localizarea respectiv: n carcinoidele
ileale se constat apariia brusc a unei erupii purpurice la nivelul feei, gtului i toracelui superior, cu
durat de minute ore i precipitat de emoii, stres,
ingestia de alcool, mese bogate, anumite alimente
(brnzeturi, ciocolat)9. Nu sunt ns specifice; apar i
n feocromocitom, carcinom tiroidian etc.1,9
Scintigrafia cu receptori de somatostatin (111In
Pantreotid) este util deoarece 8090% din tumorile
carcinoide exprim receptori cu afinitate nalt pentru
somatostatin, iar imaginea redat, whole body permite stadializarea corect a bolii, cu implicaii importante
privind terapia i prognosticul. Rezultate fals negative
sunt posibile (tumori <1 cm, cu numr sczut/afinitate
redus pentru receptorii de somatosatin), ca i fals
pozitive (unele inflamaii, ocazional tumori nonendocrine). Detecia tumorilor primare i a metastazelor
carcinoide (care pstreaz evident acelai pattern ca i
tumora primar) depete 90%. Este indicat mai ales
n cazul eecului localizrii tumorii primare prin
mijloace imagistice clasice (ecografie, CT, RMN) sau
dac acestea sunt echivoce, pentru stadializare, ca i
pentru evaluarea rspunsului la tratamentul cu analogi

ai somatostatinei. Un studiu pe 85 de tumori carcinoide (pre- i postoperator) a concluzionat c scintigrafia comparat cu ecografia i CT a fost: superioar
n 34%, egal n 52% i inferioar n 14% din
cazuri.4,5,10,11
n ceea ce privete tratamentul, s-au fcut multe
progrese n ultimii ani, dei exist puine studii randomizate pe aceast tem. Principala problem const
n prezentarea tardiv, singurul tratament curativ fiind
n prezent rezecia chirurgical.
Rspunsul la tratament a fost favorabil, n particular dup asocierea chimioterapiei. Majoritatea studiilor
sugereaz eficacitatea schemei ce asociaz chemoembolizarea cu polichimioterapia: unii ageni terapeutici
(doxorubicina, streptozocin) au un impact mai mare pe
tumorile anoxice; n plus, hipoxia i scderea fluxului
arterial pot genera creterea concentraiei acestor
droguri.2,3,9
Rolul alcoolizrii n tratamentul metastazelor
hepatice de tumor carcinoid nc se studiaz: pentru
leziuni inoperabile, unice, sunt citate n literatur
rezultate foarte bune (rspuns complet, cu remisiune
38 luni); nu s-au nregistrat complicaii ale procedurii.6
CONCLUZII
1. Pentru c sunt considerate rare, puini clinicieni
iau n considerare etiologia neuroendocrin a neoplasmelor digestive, dei pentru unele localizri (ileon)
sunt destul de frecvente (peste 1/3 din totalitatea neoplaziilor).
2. Caracteristicile considerate tipice pentru un
sindrom carcinoid pot lipsi, n acelai timp fiind
prezente manifestri clinice citate ca rare n literatur.
n acest caz, dozarea 5-HIAA poate fi util.
3. Explorrile imagistice (ecografia, examenul
CT) au o contribuie major la stabilirea diagnosticului, mai ales n sindroamele carcinoide atipice sau
incomplete. Scintigrafia cu receptori de somatostatin
i angiografia selectiv sunt explorri mai puin accesibile, dar extrem de sensibile i specifice pentru diagnosticul leziunilor primare, ca i al metastazelor
tumorale neuroendocrine.
4. Ecografia abdominal poate fi examenul diagnostic crucial: descoper existena metastazelor hepatice, eventual retroperitoneale; ofer elemente de diagnostic diferenial ecografic cu alte neoplazii; ghideaz
punciabiopsie hepatic i stabilete afectarea cardiac, tipic n evoluia bolii (ecocardiografie).
5. Ecografia are de asemenea rol important n
urmrirea evoluiei naturale/dup tratament a tumorilor carcinoide.
6. Se atribuie ultrasonografiei i un rol terapeutic
(alcoolizare) pentru metastazele hepatice carcinoide.
83
PREZENTARE DE CAZ
Bibliografie
1. Caplin M.E, Buscombe J.R. Carcinoid
tumors review. Lancet. 352: 799 805,
1998.
2. Drougas J.G, Anthony L.B. Hepatic
artery chemoembolisation for management of patients with advanced metastatic carcinoid tumors. Am. J. Surg. 175:
408 12, 1998
3. Ihse I., Persson B. Neuroendocrin metastases of the liver. Review. World. J. Surg.
19: 76 82, 1995.
4. Krausz Y, Bar-Ziv J, de Jong R.B, IshShalom S. Somatostatin-receptor scintigraphy in the management of gastroen-
teropancreatic tumors. Am J Gastroenterol. 93(1): 66 - 70, 1998

5. Kurtaran A, Raderer M, Muller C,
Prokesch R J. Vasoactive intestinal peptide and somatostatin receptor scintigraphy for differential diagnosis of hepatic
carcinoid metastasis. Nucl Med. 38(6):
880 1, 1997
6. Livraghi T, Vettori C, Lazzaroni S. Liver
endocrine metastases: results of percutaneous ethanol injection in 14 patients.
Radiology 179(3): 709 - 12, 1991
7. Mc Graham J., Goldberg B. Diagnostic
ultrasound. Lippincott Raven
Publishers. 1997
8. Mut Popescu D. Bazele hematologiei

clinice.Editura Medical, 1999.
9. Sleisenger M.H, Friedman L.S, Feldman
M. Gastrointestinal and liver disease. 7 th
edition.Sounders Edit, 2002
10. Tomassetti P, Migliori M, Lalli S,
Campana D, Tomassetti V. Epidemiology, clinical features and diagnosis
of gastroenteropancreatic endocrine tumours. Ann Oncol;12 Suppl 2: S95 9,
2001
11. Wallace S, Ajani J.A. carcinoid tumors
imaging procedures and interventional
radiology. Review. World. J. Surg. 20:
147 56, 1996.
LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR

Sanofi~Synthelabo (Cordarone) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2
Sicomed (Mononitron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2
Lek PharmaTech (Flonidan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4
Pharmaplant Biogalenica (PharmaFerrum) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 12
Boots Healthcare (Nurofen pentru copii) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 19
GlaxoSmithKline (Fraxiparine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 20
Boots Healthcare (Nurofen Gel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 31
Lek PharmaTech (Ortanol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 32
LaborMed Pharma (Flavotan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 38
Lek PharmaTech (Amoksiklav) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 44
Novo Nordisk A/S (NovoSeven) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 58
Citron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 3
F. Hoffmann La Roche (Pegasys) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4
84
PUNCTE DE VEDERE
O FALIE A MEDICINII ACTUALE

Ion I. Bruckner
Specializarea ajut, ultraspecializarea omoar.

Teillard de Chardin
rintele Teillard de Chardin a spus cuvintele de mai sus referindu-se la unele specii animale preistorice care, fiind ultraspecializate n consumarea unei anumite diete, au pierit n
clipa cnd din mediu au disprut speciile consumate. Este cazul, n lumea actual, al urilor
panda sau al ursuleilor koala, specii n pericol de dispariie prin modificarea indus de civilizaie n mediul lor de via, cu reducerea drastic a plantelor pe care sunt ultraspecializate
s le consume.
Dar observaia este valabil n multe domenii. Oriunde este schimbare cu sens evolutiv,
indiferent c ne adresm lumii vii sau lumii sociale, apare adaptare, adic specializare, care
atunci cnd este perfect devine supraspecializare. n lumea medical este bine cunoscut
diferena ntre generalist i supraspecialist; primul tie puin despre tot, iar cellalt tot despre
aproape nimic. Problema este ns alta, supraspecialistul fiind perfect adaptat unei situaii, nu
se mai poate adapta la o alta. Lucrul este valabil n lumea animal unde adaptarea presupune
modificri structurale, dar i n lumea tiinei unde o supraspecializare necesit un timp lung
de studiu, care risc s nu mai lase timp biologic unei alte (supra)specializri. Dar ne aflm
n lumi care evolueaz i atunci crize ale specializrilor devin inevitabile. Dac n lumea vie
aceasta poate avea drept consecin dispariia unor specii, n lumea tiinei nvmntul are
tocmai sarcina de a asigura adaptarea prin formarea n sensul evoluiei a noilor generaii.
Adaptarea nvmntului medical la evoluia medicinii este subiectul pe care dorim s l
abordm.
Pentru aceasta este necesar ca, n primul rnd, s precizm sensul n care a evoluat medicina. Dac pn n secolul al XIX-lea medicina a evoluat relativ lent, cu o cunoatere progresiv tot mai corect i eficient a mecanismului biologic i posibiliti terapeutice relativ
limitate, din acea perioad i cu o accelerare continu de-a lungul secolelor XIX i XX a
ajuns la performane cu totul deosebite, cel mai expresiv exprimate n transplantul de organe
sau organele artificiale. Microbiologia urmat de antibioterapie a dus la stpnirea bolilor
infecioase, anestezia i asepsia au permis abordarea chirurgical a tuturor organelor, sinteza
de medicamente adaptate receptorilor celulari sau mecanismelor enzimatice au permis
tratarea eficient a numeroase alte boli.
Urmarea acestor progrese a fost creterea speranei de via, mbtrnirea progresiv a
populaiei. Dac privim realist aceste progrese ns apare i faa mai puin optimist
creterea populaiei vrstnice i stpnirea afeciunilor acute a crescut mult numrul de per-
PUNCTE DE VEDERE
soane care trebue s vieuiasc cu suferine cronice
care determin de la inconveniente minore (necesitatea
unui tratament oral sau chiar injectabil permanent) la
invaliditi de diferite grade. Frumoasele lozinci gen
s dm ani vieii i via anilor dovedesc un optimism robust, dar din pcate mai puin nelegere
medical.
n realitate, practica ne arat c trebuie s ngrijim
persoane din ce n ce mai vrstnice, cu boli cronice,
degenerative, nevindecabile, de obicei cu asocieri a
mai multor astfel de boli. Aceste persoane, care au
muncit i vieuit muli ani i care ne-au fcut posibil
viaa noastr de azi, cu binele i rul ei, trebuie s
nvee acum s triasc cu boli sau invaliditi, iar noi
trebuie s i ajutm n aceast foarte dificil intreprindere. Modelul bolii acute similar mentalitii de
mecanic: am o problem, deci repar-m trebuie
nlocuit cu cel al bolii cronice: nva-m i ajut-m
s triesc ct se poate de bine cu ea.
O alt caracteristic a medicinii moderne este caracterul ei profund tehnic. Dezvoltarea, n primul rnd ca
urmare a computerizarii, a complexitii aparaturii de
investigare i a celei de tratament face ca mnuirea
acestor aparate s nu poat fi realizat dect de
supraspecialiti de mare performan. Ct ar prea de
curios, i aplicarea unor complexe scheme terapeutice
medicamentoase necesit existena unor supraspecialiti. n mod absolut firesc, acetia sunt pasionai de
aparatura pe care o mnuiesc sau de drogurile pe care
le administreaz, sunt motivai de performana tehnic
i mai puin interesai real de subiectul pe care realizeaz aceast performan. Acesta este substratul aazisei dezumanizri a medicinii moderne. Cred c la
aceast reacie contribuie i nvmntul medical.
nvmntul medical, indiferent c este cel clasic,
modulat sau nu, sau cel aa-zis modern, prin rezolvare
de probleme, a rmas cantonat n mentalitatea
tradiional (ca s nu spunem a secolelor trecute).
Principalul su obiectiv este deprinderea de ctre studeni a ngrijirii afeciunilor acute sau a episoadelor
acute ale bolilor cronice. Departe de noi gndul de a
minimaliza importana esenial a acestui obiectiv, dar
la fel de important ni se pare i deprinderea ngrijirii
bolilor cronice. n aceast situaie ns ngrijirea
cuprinde ca element de baz educaia bolnavului n a
tri cu boala, transformarea bolnavului ntr-un partener cu rspundere cel puin egal n ngrijirea propriei
suferine. Faptul c n rile cele mai evoluate
hipertensiunea arterial este corect ngrijit n 3040%
din cazuri n cele mai fericite viziuni, dei consecinele
ei sunt astzi bine cunoscute, este poate cel mai bun
exemplu al carenei de ngrijire a bolilor cronice.
Desigur, n toat lumea, i la noi, studenii nva s
trateze medicamentos hipertensiunea arterial, dar
86
ngrijirea ei presupune mai mult. Ea presupune educarea bolnavului, motivarea lui n a urma tratamentul,
nvarea de a se autocontrola etc. ncercarea de a muta
centrul de greutate al nvmntului din spital spre
ambulator nu rezolv problema, indiferent de locul de
practic a medicinii trebuie schimbat mentalitatea
educatorilor spre abordul acestor probleme, schimbare
de mentalitate care trebuie transmis celor pe care i
formm. Binecunoscuta i rizibila formul vindecat
chirurgical aplicat oricrui bolnav operat indiferent
de boala subiacent este de fapt un rezumat simplu al
situaiei: Mi-am fcut treaba, restul privete pe alii
sau pe Dumnezeu!. Ori, i restul l privete pe bolnav
i pe medicul care l ngrijete. Aceasta nu este sub nici
o form o referire strict la chirurg. El este purttorul
sau efectorul unei forme terapeutice care face parte din
ngrijire, alturi de medicaie, diet etc., dar nu este
ntreaga ngrijire.
De altfel, aici apare a dou problem major. Cum
spuneam, specialistul, i mai ales supraspecialistul, este
n mod evident preocupat i n cel mai bun caz ndrgostit de domeniul lui de activitate. El consider acest
domeniu dac nu cel mai important, atunci cel puin
esenial. Am ntilnit un distins ORL-ist care susinea
de cea mai perfect buncredin c domeniu su este
cel mai important din nvmnt deoarece cea mai
frecvent solicitare pe care o ntlnesc medicii n practica rural (era n perioada stagiului de ar obligatoriu) este extragerea de corpi strini din cavitile
comunicante cu exteriorul ale sferei specialitii sale.
Este ceea ce am putea numi mentalitatea profesorului
de desen (sau de sport, muzic, matematic etc).
Toate domeniile au elemente importante, eseniale
pentru educaie, fie c este educaie general sau medical. Ponderea lor cantitativ este diferit, nu important. Acest bun (supra)specialist, i numai acesta ne
intereseaz, este tentat a transmite nvcelului ct
mai multe din elementele specialitii sale, pe care nu
numai c o consider cea mai frumoas, dar crede c
este absolut normal ca toat lumea s o aprecieze la fel
i deci s se pasioneze pentru ea. Aceasta nu este ns
ceea ce i trebuie unui nvcel, el avnd nevoie de
elementele eseniale, principiile unei specialiti.
Modularea nvmntului, practicat n strintate i
n unele centre de la noi, perfect justificat de existena
unor servicii specializate, nu face dect s accentueze
aceast problem. Problema modulrii depete ns
cadrul a ceea ce discutm.
Specialistul pasionat va transmite ns elementele
tehnice ale specialitii n detrimentul ngrijirii
globale i aceasta accentueaz n formare dezumanizarea actual a medicinii.
La aceast falie ntre ceea ce trebuie s facem i
ceea ce nvm s facem am dorit s m refer. Trebuie
O FALIE A MEDICINII ACTUALE

s ngrijim o populaie care mbtrnete continuu,
este afectat de multiple boli cronice care se intercondiioneaz i trebuie s fie nvat s triasc cu
aceste suferine. nvm s rezolvm cu maxim abilitate probleme punctuale, desigur obligatoriu a fi rezolvate, dar tindem s ignorm componena general, de
ajutorare, nu de rezolvare (vindecare), pe termen lung.
nvmntul va trebui s se adapteze acestei nevoi
care va deveni din ce n ce mai stringent i fr
ndoial, obligat de presiunea practicii, o va face.
Este ns necesar o dificil schimbare de mentalitate
a educatorilor. Lipsa acestei schimbri st la originea
multora din aa-zisele conflicte de malpraxis, care

nu sunt de multe ori dect expresia lipsei de comunicare cu bolnavul sau cu familia sa, a lipsei lor de educaie real n ceea ce privete boala cu care trebuie s
triasc pe termen mai mult sau mai puin lung.
Pentru a ne adresa specialitilor noastre, medicina intern i cele derivate din medicina intern, lor le
revine poate sarcina primei schimbri de mentalitate, a
nelegerii raportului n ngrijire ntre performanele
tehnice i realitatea patologiei ntlnite. Multe frustrri
ale ngrijitorilor i mult suferin a celor ngrijii vor
putea fi astfel evitate.
87
RECOMANDRI PENTRU AUTORI
V rugm s specificai n colul din dreapta sus al

paginii de titlu dac lucrarea dvs. se ncadreaz la seciunea
Referate generale sau Contribuii originale. Toate articolele vor fi atent revizuite nainte de acceptare i publicare.
Avei posibilitatea de a expedia prin pot trei exemplare ale articolului, mpreun cu toate fiierele pentru text i
imagini pe floppy disk sau CD, sau de a trimite articolul utiliznd pota electronic, la urmtoarea adres:
Pot/Curier: Prof. Dr. Leonida Gherasim,
Clinica Medical I, Spitalul Clinic Universitar
de Urgen, Splaiul Independenei nr. 169,
Sector 5, Bucureti.
Electronic Submission: Trimitei fiiere n
format PDF sau Word care s nu depeasc
2 MB la urmtoarele adrese de e-mail:
office@benett.ro; alina@benett.ro.
Manuscrisele trebuie s fie n format MS Word 6.0 sau
superior, obligatoriu cu diacritice.
Prima pagin va conine titlul articolului, numele complet al autorilor, cel mai important grad academic relevant,
instituiile la care fiecare dintre autori este afiliat i adresa
complet a fiecrui autor, autorul nsrcinat cu corespondena, adresa de e-mail, numerele de telefon i fax i, dac
manuscrisul a fost prezentat oral sau sub form de poster n
cadrul unei ntruniri, numele organizaiei, locul i data cnd
a fost prezentat.
Prima folosire a unei abrevieri neconvenionale trebuie
precedat de numele complet. Sunt preferate denumirile
generice ale medicamentelor. Dac se folosete o denumire
comercial, aceasta trebuie scris ntre paranteze dup
numele generic, iar n subsolul paginii va aprea o not cu
numele i adresa furnizorului.
La intervale potrivite trebuie inserate subtitluri.
Fiierele MS Word nu trebuie s conin fotografii, figuri sau grafice; acestea trebuie expediate ca fiiere separate,
indicnd n fiierul MS Word locul unde trebuie inserate.
Figurile sau graficele nu sunt acceptate n format MS Word.
Caracterele non-standard (litere greceti, simboluri
matematice, etc.) trebuie codificate corespunztor de-a lungul textului. Suntei rugai s facei o list cu aceste caractere
mpreun cu codul corespunztor folosit.
Figuri i tabele
Este ncurajat folosirea figurilor color. Graficele trebuie intitulate i numerotate cresctor conform referirilor din
text. Tabelele trebuie s fie explicate n text. Pe o pagin separat trebuie furnizate scurte legende descriptive. Legenda
figurilor publicate anterior trebuie s includ informaii complete referitoare la publicaia original, cu precizarea dreptului de autor. n acest sens, v rugm s ne anexai copii dup
permisiunea editorului i autorului pentru folosirea figurilor.
Tabelele, fotografiile i figurile trebuie expediate n
unul din urmtoarele formate: TIF, EPS, CDR sau AI. Nu
sunt acceptate fiiere JPEG sau GIF. Tabelele pot fi trimise i
ca fiiere MS Word sau MS Excell.
Rezoluia ilustraiilor, graficelor i fotografiilor trebuie s fie de cel puin 300 dpi.
88
Revizuirea manuscriselor
Toate lucrrile sunt pasibile de revizuire editorial.
Editorii vor decide dac lucrarea este potrivit pentru profilul
editorial al Revistei.
Articolele coninnd material original sunt acceptate
pentru analiz cu presupunerea implicit c au fost trimise
doar acestei reviste. Autorii trebuie s obin toate accepturile i aprobrile necesare nainte s expedieze articolele.
Revista i rezerv dreptul de a opera revizuiri de natur
editorial nainte de publicare.
Toate manuscrisele sunt luate la cunotin imediat i nu
se va precupei nici un efort pentru a informa autorii despre
situaia lor n maxim 60 de zile.
Cuvintele cheie
Pentru a putea realiza un index, este esenial existena
unei liste de 3-10 cuvinte cheie.
Rezumatul
Autorii trebuie s furnizeze un rezumat (n limba
romn) constnd dintr-un paragraf (100-150 de cuvinte) ce
concentreaz principalele idei din articol. n rezumat trebuie
punctate clar obiectivele, metodele folosite, rezultatele principale i concluziile studiului.
Bibliografia
Referinele bibliografice trebuie citate n text prin
numere cresctoare, prin numere arabe superscript. Fiecare
referire trebuie s conin numele tuturor autorilor. Numele
revistelor trebuie abreviate conform Index Medicus.
Nr., numele autorilor, titlul articolului. Revista, Anul;
ediia: paginile. [pentru articolele din reviste]
Nr., numele autorilor, titlul articolului. n: numele editorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul:
paginile. [pentru cri editate]
Nr., numele autorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul. [pentru monografii]
Drepturile de autor
Autorii ce trimit lucrri o fac nelegnd c dac manuscrisul este acceptat pentru publicare drepturile de autor pentru articol, inclusiv dreptul de a reproduce articolul sub orice
form i pe orice suport, va aparine exclusiv Editurii.
Trimiterea articolului de ctre autor implic acordul automat
al acestuia pentru atribuirea exclusiv a drepturilor de autor
Editurii Benett dac i cnd manuscrisul este acceptat pentru
publicare. Lucrarea nu va fi publicat n alt parte, indiferent
de limb, fr acceptul scris al Editurii. Nici un fel de material publicat n revist nu poate fi stocat pe microfilm sau
casete video sau baze de date electronice fr acceptul
prealabil, n scris al Editurii. Primul autor al fiecrui articol
publicat n revist va fi creditat cu 75 puncte EMC.
Varia
Este necesar ca Revista s primeasc manuscrisele cu
ct mai mult timp nainte de termenul limit posibil. Este
nevoie de timp pentru ca manuscrisele s fie revizuite, returnate editorului, corectate, tehnoredactate i tiprite. Toate
manuscrisele vor fi trimise ct mai curnd posibil. Vom
informa autorul asupra datei de publicare a articolului.
Revista se ateapt ca autorii s dezvluie orice asociere
comercial sau financiar ce ar putea cauza un conflict de
interese legat de articolul publicat. Toate resursele financiare folosite pentru susinerea lucrrii trebuie menionate n
pagina titlu.

Medicina Internă

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Medicina Internă

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MEDICINA INTERN

Prof. Dr. D. D. Dumitracu

Prof. Dr. Constantin Popa

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

aportul NCEP (National Cholesterol Education Program) - ATP (Adult Treatment

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Studiul PROVE-IT a ntrit constatrile HPS care

NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III

- Boal cardiovascular definit (coronarian sau

190 mg/dl (160189 mg/dl

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

cu diabet zaharat, cu sau fr boal cardiovascular.

NOILE RECOMANDRI NCEP-ATP III

risc nalt, care beneficiaz maximal de terapie. n al

tatin in patients with primary hypercholesterolemia, J Am Coll Cardil 2002,

Nissen SE, Tuzen EM, Schoenhagen P et al.

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL

Institutul de Boli Cardiovasculare

oala cardiovascular aterosclerotic constituie

Lipidele circul n torentul sangvin n marea lor

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR

Metabolismul normal al lipoproteinelor implic

Tabelul 1: Caracteristicile dislipidemiei diabetice29,30

Hipertrigliceridemie jeun uoar sau moderat

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Prognosticul negativ indus de dislipidemia din DZ

DISLIPIDEMIA DIN DIABETUL ZAHARAT FACTOR DE RISC CARDIOVASCULAR

Numeroase studii epidemiologice i de prevenie

independent de ali factori de risc cum ar fi colesterolul

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

n concluzie, dislipidemia ntlnit n populaia

sclerosis: the role of high-density

22. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S,

Facultatea de Medicin, Universitatea

rombofiliile includ anomalii congenitatale i

Tabelul 1: Prevalena trombofiliilor comune n populaia

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

procoagulant este realizat de FV activat (F Va)

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

- testul iniial de evaluare a rezistenei la PCA se

Deficienele anticoagulanilor naturali

Deficiena de antitrombin III

Deficiena cofactorului II al heparinei

Mutaia G20 210A a protrombinei

Creterea concentraiei F VIII

Deficiena congenital de plasminogen este

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Diagnosticul de laborator pentru pacientul cu

EREDITARE ASUPRA TRATAMENTULUI

Tratamentul episodului trombotic

administrarea LMWH nu necesit supraveghere prin

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

bophilia in women with complications of

activated protein C: prediction of a

early use of oral contraceptives in

39. Eskandari MK, Bontempo FA, Hassett

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

Medicina Intern, volumul I, nr. 2

73. Aguilar D, Goldhaber S. Clinical uses of

n 1950, Norman Barrett a descris un ulcer esofagian

Tabelul 1: Etapele diagnosticului n esofagul Barrett