Sunteți pe pagina 1din 43

ADEZIUNEA CELULAR

Molecule de adeziune
= Molecule localizate pe suprafaa celular,
mediind n mod selectiv procesul de legare a
numitor substane la nivelul membranei celulare
sau a moleculelor ntre ele:
I. - familia cadherinelor
II. - superfamilia imunoglobulinelor
III. - superfamilia integrinelor
IV. - familia selectinelor
V. - molecula CD44.

I. Cadherinele
clasa majora de proteine de membran,
Ca2+ dependente
Roluri - adeziunea celulara,
reglarea organizarii tisulare si morfogeneza
mediaza adeziunea monotipic celul-celul dar si
adeziunea heterotipica ntre diferite tipuri de
caderine este posibila
actioneaza att ca receptor ct si ca ligand
responsabile pentru adeziunea selectiva celula-celula
care este necesara pentru a repartiza diferitele tipuri
celulare n pozitia corecta n timpul dezvoltarii.

I. Cadherinele
Caderinele tind sa se concentreze pe suprafata
celulara la nivelul jonctiunilor celula-celula, fiind
structural asociate filamentelor de actina.
Domeniul citoplasmic este asociat cu proteine
citoplasmice denumite catenine (deleia domeniului
citoplasmic distruge aceste interactiuni si functia
caderinelor).
Functia caderinelor ca receptori membranari este de
a receptiona semnale externe si de a le traduce
n semnale interne prin activarea GTPazelor si
cii beta-catenin/Wnt o reorganizare dinamica
a citoscheletului si schimbari fenotipice.

Familia
cadherinelor

Cadherina

Distributie tisulara

Cadherina E
L CAM
Cadherina P
Cadherina V
Glicoproteine
desmozomale
(DGP)
Desmocoline
Cadherina N

Celule epiteliale
Hepatocite
Celule epiteliale si placentare
Celule endoteliale
Desmozomi

Cadherina R
Cadherina M
Cadherina T
Cadherina B
Cadherina A

Desmozomi
Tubul neural, ganglioni
periferici
Retina
Muschiul scheletic
Creasta neural\ embrionica
aviana
Creier de pui
Muschi cardiac, epiteliul
renal, cristalin

Desmogleina (DSG1, DSG2, DSG3, DSG4)au rol n formarea desmosomilor


PEMFIGUS VULGAR
Desmocolina (DSC1, DSC2, DSC3)
T-caderina
Protocaderina
CDH1 E-caderina (epiteliala)
CDH2 N-caderina (neurala)
CDH3 P-caderina (din placenta)
CDH4 R-caderina (din retina)
CDH5VE-caderina (vasculara endoteliala)
CDH6 K-caderina (renala)
CDH8CDH9(T1) CDH10(T2)
CDH11 OB-Caderina (osteoblastica) CDH12
CDH13 T-caderin - H-caderinA (inima)
CDH15 - M-caderina (miotubuli)
CDH16 - KSP-caderina
CDH17 - LI caderina (ficat-intestin)
CDH18 - caderina 18, tip 2
CDH19 - caderina 19, tip 2
CDH20 - caderina 20, tip 2
CDH23 - caderina 23, (epitelii neurosenzoriale

Reprezentarea schematica a interactiunilor ipotetice dintre E-cadherine, - sau -catenine


si PS1.

Baki L et al. PNAS 2001;98:2381-2386

II. Superfamilia
imunoglobulinelor (CAM)

Glicoproteine transmebranare implicate n aderena


celular
Ca2+ dependente

Liganzi
CAM
Integrine
Proteinoglicani cu lanuri de heparansulfat

Interaciuni (ca-dependente)

Leucocit-celul endotelial (diapedez)


Leucocit - esut conjunctiv
Cel. Endotelial - es.conjunctiv
Celul endotelial - es. conjunctiv

Superfamilia
imunoglobulinelor
Pot exista ca
receptori pentru Ag (nfipte n membrana celular a
limfocitelor B)
molecule solubile (plasmatice) care se fixeaz prin
intermediul Fab, la diferite celule int, iar prin intermediul
Fc, la FcR (localizate pe membrana celulelor efectoare)

Dup conjugarea dintre celulele efectoare


(sintetizatoare de anticorpi) i celula int (Ag), vor fi
activate mecanismele anticorpo-dependente,
rezultnd liza sau amplificarea funciei fagocitare a
macrofagelor (fagocitoza opsoninic).

Familia imunoglobulinelor include :


N-CAM ,,Neural Cell Adhesion Molecule" sau proteina zero
a mielinei
ICAM 1-5 ,,Intercellular adhesion molecules"
VCAM-1 ,,Vascular cell adhesion molecules"
PE-CAMmolecule de adeziune plachetare/ endoteliale
L1-CAM molecule de adeziune din neuroni, intervin n
diferentierea si dezv. SN
CD2 de pe suprafata LT sau NK intervin n interactiunea
cu alte molecule de adeziune (LFA3/CD58) de pe suprafata
Mf
SIGLEC ,,sialic acid binding Ig-like lectins" de pe suprafata
Mf., LB
Familia CTX ex.: JAM ,,junctional adhesion molecule B" n
jonctiunile impermeabile ale cel. endoteliale
ESAM ,,endothelial cell selective adhesion molecules"

ICAM-1
-Aceasta proteina este un tip de molecula de adeziune
intercelulara prezenta constant in concentratii scazute in
membrana leucocitelor si celulelor endoteliate.
- Este expresat pe suprafaa celulelor endoteliale,
monocite, celule T i B, fibroblati, keratinocite,
condorcite, celule dendritice.
- IL-1 i TNF duc la amplificarea expresiei membranare. Dupa
stimularea cu citokine concetratia creste foarte mult si este
exprimata pe endoteliul vascular, macrofage si limfocite
- Forma solubil a ICAM-1 este rezultat al clivajului proteolitic al
domeniilor extracelulare.
- ICAM-1 este un ligand LFA-1 (integrina), un receptor
prezent pe leucocite. Odata activate, leucocitele se leaga
de celulele endoteliale via ICAM-1/LFA-1 iar apoi migreaza
in tesuturi.

ICAM-1, rhinovirus uman

ICAM-2
Este expresat pe celulele endoteliale, celule T,
monocite, macrofage, celule dendritice.

Toate
proteinele
ICAM
sunt
glicoproteine
transmembranare de tip I, continind 2-9 domenii
imunglobulin-like i se leag de proteina de adeziune
leucocitara LFA-1.
Aceasta proteina ar putea juca un rol in recircularea
limfocitelor prin blocarea adeziunii celulare LFA-1
dependenta.
Ea mediaza interactiunile de adeziune importante
pentru raspunsul imun antigen specific, clearence-ul
mediat de celulele NK, recircularea limfocitelor si alte

ICAM-2

ICAM-3
Aceasta proteina este constitutiva si exprimata
din plin de toate tipurile de leucocite.
Este posibil sa fie cel mai important ligand
pentru LFA-1 si initierea raspunsului imun.
Este expresat pe celulele T i celulele prezentatoare
de Ag (APC)-mai ales pe suprafaa macrofagelor.
Ea functioneaza nu doar ca o molecula de
adeziune, dar si ca un puternic semnal molecular.

ICAM-3

ICAM-4
Glicoproteina cu greutate moleculara scazuta a
fost recent redenumita ICAM-4 datorita asemanarii
cu moleculele de adeziune intercelulara, desi nu se
stie exact ce integrine se leaga de ICAM-4.
Functiile ICAM-4 nu sunt pe deplin cunoscute, dar
par a fi limitate la celulele eritroide.

ICAM -5
Protein exprimat pe suprafata neuronilor
telencefalici si prezinta doua tipuri de activitati de
adeziune:
cuplarea homofilica interneuronala
cuplarea heterofilica intre neuroni si
leucocite.
Poate fi o componenta esentiala a interactiunii
neuroni-celule
microgliale
att
in
timpul
dezvoltarii normale ct i n anumite boli
neurodegenerative.

VCAM-1
sinteza i expresiei VCAM-1 este amplificat sub
influena IL-1 i TNF- pe celulele endoteliale
(inducnd o aderen leucocitar ferm la nivelul
endoteliului activat).
Proteina VCAM-1 mediaza adeziunea limfocitelor,
monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor la endoteliul
vascular.
De asemenea, are rol in transductia
semnalului leucocite - celule endoteliale si
pare sa joace un rol in aparitia aterosclerozei
si a artritei reumatoide.

VCAM-1

PECAM-1 sau CD31


CD-31 se gseste in mod normal in celulele
endoteliale, trombocite, macrofage si celulele
Kupffer, granulocite, celulelel T/NK, limfocite,
megacariocite, osteoclaste si neutrofile.
CD-31 este de asemenea exprimat in anumite
tumori precum tumori vasculare, tumori
maligne histiocitare si plasmocitare.
Rareori este gasit in anumite sarcoame si
carcinoame.

Superfamilia integrinelor

III. Superfamilia integrinelor


Integrinele sunt receptori care
mediaza adeziunea dintre o celula si
alte celule sau matricea extracelulara
apartinnd tesuturilor din jurul ei.
Au rol important n:
semnalizarea celulara
definesc forma i mobilitatea celulelor
regleaza ciclul celular

-Ca2+independente

Superfamilia integrinelor
Moleculele ce aparin unei subfamilii, pot fi expresate
difereniat pe suprafeele celulare, n funcie de: tipul, vrsta
i statusul de activitate.

Liganzi
Pt ale MEC (fibronectina, laminin, colagen)
Molecule de adeziune (ICAM, VCAM
diapedez)
Legare la MEC/citoschelet via filamente de
actin - migrare

Superfamilia integrinelor
Integrina -2( CD18) este subunitatea a 3 structuri:
1. LFA-1 ,,Lymphocyte function-associated antigen"-molecule
de adeziune ale LT , LB , Mf, neutrofilelor la cel.
prezentatoare de Ag, are loc recrutarea lor la situsul
infeciei.
2. Integrina alphaXbeta2- receptor de complement.
3. Antigenul 1 al macrofagelor- receptor de pe suprafata Mf
care recunosc componenta C3b a complementului legata de
suprafata cel. straine, declanseaza fagocitarea acestor cel.
VLA1-6molecule de adeziune celula-celula si de integrare a
EMC cu citoscheletul
Glicoproteina IIb/IIIa sunt receptori pentru fibrinogen ai
plachetelor, intervin n activarea plachetara

Superfamilia integrinelor. Roluri


funcionale
Din punct de vedere funcional, familia integrinelor
este implicat n:
- procesele fiziologice, cum sunt:
- embriogeneza
- hemostaza
- mecanismele specifice i nespecifice de aprare
- procese fizio-patologice, cum sunt:
- tromboza
- formarea cicatricilor
- oncogeneza.

Heterodimeri formai din lanuri i


(cte 18 izoforme fiecare >20
integrine )

Activare integrinelor + FAK + Pt.


Complexului
de
adeziune
focal

proliferare/migrare

Structura unei subunitati a receptorului de tip


integrina

Reglarea din interior a activitatii de cuplare extracelulara a unei


integrine celulare.

Concluzii

mediaza direct recunoasterea si interactiunile intercelulare (celulacelula).


contin situsuri de legare pentru cationii divalenti Mg2+ si Ca2+,
necesari functiei de adeziune.
2 integrinele sunt exprimate exclusiv pe leucocite si sufer o
modificare conformationala constind in fosforilarea subunitatii
dupa activarea acesteia.
2 integrinele includ 3 heterodimeri foarte importanti:

Lymphocyte Function-Associated Antigen-1= LFA-1,


integrina 2 predominanta,
Mac-1, prezenta exclusiv in granulocite si monocite

O mutatie a genei care codifica moleculele 2 (CD18) deficiena de


adeziune leucocitara [LAD, Leukocyte Adhesion Deficiency infecii
bacteriene recurente determinate de incapacitatea de recrutare a
granulocitelor.
Cel mai important membru al subfamiliei 1 de integrine de
pe leucocite este Very Late Antigen-4 (VLA-4, CD49d/CD29,
4 1). VLA-4 se leag de ligandul VCAM-1, fiind principalul
responsabil de adeziunea leucocitelor la endoteliul vascular
si de recrutarea leucocitelor in zona inflamat.

IV. SELECTINELE
Reprezint o familie de molecule de
adeziune heterofile care leaga carbohidrati
fucozilati, de exemplu mucine.
Ca2+dependente
Cel mai bine reprezentat ligand pentru cele
trei selectine este P-selectin glicoprotein
ligand-1 (PSGL-1), care este o glicoproteina
tip mucina exprimata n toate celulele albe
ale sngelui.

SELECTINELE
Este prima familie implicat n rostogolirea/rularea (PMN

rolling) PMN de-a lungul pereilor vasculari (n cursul primelor 20


de minute sunt implicate P-selectinele, ulterior L-selectinele).
Sunt structuri compuse dintr-un domeniu extracelular, un
fragment transmembranar i unul scurt intracitoplasmatic.
Exist diferite tipuri, ce sunt expresate pe diferite celule, dup
cum urmeaz:
E-selectina(endoteliala)
L-selectina(leucocitara)
P-selectina (plachetara)
Liganzii selectinelor. Selectinele recunosc structurile de tipul
imunoglobulinelor; interaciunea dintre liganzi i selectine,
mediaz n mod rapid i reversibil adeziunea leucocitar la
endoteliul activat, ct i rularea PMN de-a lungul suprafeelor
endoteliale.

Selectina E
In timpul inflamatiei selectinele E joaca un rol important in
recrutarea leucocitara la locul leziunii. Eliberarea locala
de citokine IL-1 si TNF prin distrugerea celulara induce o
supraexpresie a selectinelor E pe celulele endoteliale a vaselor
sanguine din apropiere.
Leucocitele din torentul sanguin care prezinta ligandul
adecvat se vor lega cu afinitate scazuta de selectinele E,
determinind rostogolirea leucocitelor de-a lungul
suprafetei interne a vaselor sanguine datorita acestor
interactiuni temporare si labile.
Pe masura ce procesul inflamantor avanseaza, chemokinele
eliberate de tesutul lezat patrund in vase si activeaza
rostogolirea leucocitara care in acest moment produce legaturi
strinse la suprafata endoteliala, permitind diapedeza.
In cazul hiperglicemiei din

sepsis expresia selectinelor E

Selectina L este o molecula de adeziune celulara situata


pe leucocite:
- Monocite, limfocitele T i B aflate n repaus i pe NK
- Celulele hematopoietice imature;
Selectinele L actioneaza ca un receptor de tip
homing (care se ntoarce acas) pentru leucocite,
permitandu-le acestora intrarea in tesuturile limfoide
secundare. Liganzii prezenti pe celulele endoteliale se vor
lega de leucocitele care exprima selectina L, incetinind
traficul leucocitelor in sange si facilitand intrarea in organele
limfoide secundare.
Receptorul este prezent in general pe suprafata celulelor T.
Limfocitele T naive, care nu au intalnit antigenul specific,
trebuie sa intre in tesutul limfatic secundar pentru a
intalni acel Ag.
Limfocitele T cu memorie, centrale, care au intalnit Ag
exprima selectinele L pentru localizarea in organele
limfoide secundare. Aici ele sunt pregatite pentru

Selectina P este o molecula de adeziune la suprafata celulelor


endoteliale
activate
si
de
asemenea
activeaza
trombocitele. In celulele endoteliale neactivate, ea este
stocata in granule de tipul corpilor Weibel-Palade, iar in
trombocitele neactivate in granulele .
Trombina reprezinta un trigger care declanseaza
eliberarea de selectina P la nivelul celulei endoteliale,
In decursul activrii, substanele coninute intragranular,
sunt secretate la nivel membranar, iar P-selectina este
expresat rapid la nivelul suprafeei celulare;
Transcripia genetic a P-selectinei, este tranzitorie, fiind
indus de LPS, TNF-a sau IL-1 (ceea ce duce dup 24 de
ore, la expresarea P-selectinei).
Selectina GMP-140 este expresat pe plachete i
suprafeele endoteliale (asigurnd legarea monocitelor i
PMN de esutul agresionat).
Selectina P are un rol esential in initierea recrutarii
leucocitelor in focarul inflamator. Cand celulele
endoteliale sunt activate de molecule precum histamina
sau trombina in timpul inflamatiei selectina P se deplaseaza
din interiorul celulei catre suprafata celulei endoteliale.

IV. CD 44
Protein de suprafa implicat n interaciunea
intercelular, adeziunea intercelular i migrare
Particip la
activarea Ly T
hematopoez
metastazare

Interacioneaz cu fibrina, fibronectina, selectinele


Semnificaii clinice:

Marker de suprafa pt. Ca sn, prostat, ovar, celule stem


Implicat n endometrioz i ataarea la peritoneu
Progresia Ca ORL
Ac monoclonal = BIVATUZUMABR