Telomerii sunt segmente de ADN situate la extremitatea cromozomilor, al caror rol este acela de a

proteja cromozomii impotriva degradarii. La fiecare diviziune celulara, telomerii se scurteaza si pierd
astfel informatia genetica. Scurtarea telomerilor, care se produce progresiv, este, practic, cauzata de
incapacitatea organismului de a mai produce suficienta telomeraza (o enzima care impiedica
scurtarea telomerilor si reface secventele de ADN telomeric) odata cu inaintarea in varsta. In plus, s-a
demonstrat ca factori precum stresul oxidativ, depresia, inflamatia cronica si stresul psihologic pot
afecta lungimea telomerilor.

Celulele si telomeraza

Din pacate, telomeraza nu este activa in toate celulele corpului, ci doar in celulele germinale
(spermatozoizii si ovocitele), in celulele stem si in cele canceroase. In cazul acestora din urma,
intrucat telomeraza favorizeaza inmultirea lor, se studiaza posibilitatea dezvoltarii unui tratament
anticanceros pe baza inhibitiei acestei enzime.

Impactul insuficientei telomerazei asupra celulelor a fost demonstrat in cadrul studiilor realizate pe
soareci. In cazul soarecilor care prezentau deficit de telomeraza s-a constatat o longevitate profund
afectata, pierderea fertilitatii, insuficienta cardiaca, probleme imunitare, atrofia anumitor organe si o
diminuare a capacitatii de regenerare a tesuturilor (in special a celor din componenta sistemului
digestiv, pielii si sangelui).

Maladii congenitale umane legate de telomerii scurti

Mai multe sindroame de imbatranire prematura la om sunt caracterizate de o scurtare accelerata a

telomerilor odata cu inaintarea in varsta. Unul dintre aceste sindroame este reprezentat de
discheratoza congenitala. Persoanele care sufera de aceasta afectiune sunt purtatoare ale unor
mutatii ce au loc la nivelul componentelor complexului telomerazei, mutatii care se traduc printr-o
instabilitate cromozomiala ce apare odata cu inaintarea in varsta si care este legata de ritmul
accelerat al pierderii telomerilor. Acesti indivizi dezvolta numeroase patologii precum hipogonadism,
infertilitate, anomalii dermatologice, afectiuni sanguine, o insuficienta a maduvei osoase si au un risc
crescut de moarte prematura. Alte tipuri de mutatii congenitale care afecteaza producerea
telomerazei provoaca maladii precum insuficienta medulara, sindrom mielodisplazic sau fibroza
pulmonara idiopatica.

Pe langa acestea, exista o serie intreaga de afectiuni asociate cu scurtarea telomerelor, printre care:
ciroza hepatica, fibroza pulmonara idiopatica, artrita reumatoida, sindromul Werner, anemia
Fanconi.
Mutatiile care afecteaza producerea telomerazei, transmise genetic

La familiile in care s-au identificat mutatii genetice care afecteaza producerea telomerazei s-a
constatat in general o anticipare a maladiilor, care se manifesta de la o varsta frageda la fiecare
generatie. Explicatia acestui fenomen este cantitatea limitata de telomeraza in celulele germinale ale
acestor pacienti. Aceasta se traduce prin prezenta spermatozoizilor si a ovocitelor care au telomeri
mai scurti decat este normal. In consecinta, si copiii se vor naste cu telomeri mai scurti. Astfel,
celulele stem ale acestor copii au un numar limitat de diviziuni celulare si se opresc din proliferare
prematur sau chiar mor. Astfel, cu fiecare noua generatie, organele au o capacitate mai mica de
regenerare.

In prezent, oamenii de stiinta studiaza posibilitatea folosirii telomerazei in tratamentele impotriva

cancerelor si in prevenirea aparitiei maladiilor degenerative.

elomeraza este una dintre enzimele a carei inhibitie prezinta cel mai mare potential terapeutic n
tratarea cancerului. Aceasta reface capetele telomerilor scurtati n timpul diviziunii celulelor
canceroase. Inhibitia telomerazei la nivelul celulelor maligne ar putea produce apoptoza si
senescenta acestor celule. Deasemenea cercetatorii cauta si noi substante chimice care sa actioneze
la nivelul telomerilor (TTA telomere targeting agents). Celulele maligne se deosebesc de restul
celulelor corpului printro
putere proliferativa mult mai mare. Acest lucru se pare ca apare din cauza activarii la nivel celular a
unei enzime numite telomeraza ce actioneaza asupra capetelor cromozomilor (telomeri). Telomerii
sunt markeri ai mbatrnirii biologice care se gasesc n toate celulele si care au rolul de a proteja
cromozomii. Mai precis, telomerii sunt pachete de ADN plasate la capetele cromozomilor care au
rolul de a mpiedica dezintegrarea acestora, respectiv de a ntrzia procesul mbatrnirii. Pe masura
ce oamenii mbatrnesc, telomerii devin din ce n ce mai scurti, celulele nu mai sunt protejate si, n
cele din urma, mor. Se estimeaza ca lungimea telomerilor se reduce, n medie, anual, cu 21 de
nucleotide sau unitati structurale.

Telomeraza si telomerii reprezinta tinte atractive pentru terapia anticanceroasa. Acest lucru are la
baza faptul ca majoritatea tipurilor de cancer contin aceasta enzima telomeraza - care este
esentiala n mentinerea lungimii telomerilor si deci n asigurarea proliferarii celulare. Tumorile au
telomeri relativ scurti n comparatie cu cei prezenti n celulele normale, deschiznd astfel

posibilitatea ca aceasta boala (cancerul uman) sa fie considerabil mai susceptibil la agentii care inhiba
replicarea telomerilor, dect celulele normale. Practic complexul
telomer telomeraza a devenit punctul de interes n dezvoltarea tratamentului cancerului de diferite
etiologii. Inhibitorii telomerazei scad activitatea catalitica a acesteia, telomerii nu se mai refac la
nivelul celulelor maligne, iar acestea dupa un numar limitat de diviziuni mor. Cel putin aceasta este
ideea de baza de la care s-a pornit atunci cnd cercetatorii au cautat sa afle cam ce fel de substante
chimice ar putea avea efect la acest nivel. Dar oamenii de stiinta nu s-au rezumat numai la acest nivel
asa ca pe langa inhibitia telomerazei, cercetatorii s-au orientat si catre alte elemente ale complexului
telomer telomeraza, precum fractiunile proteice cu rol n expresia telomerazei asupra telomerilor
sau chiar telomerii nsisi. Acest articol urmareste descrierea pe scurt a ctorva clase din cei mai
utilizati compusi n acest domeniu de cercetare, cuprinderea tuturor compusilor organici din acest
domeniu fiind dificila din cauza multitudinii lor si a diversitatii claselor din care fac parte.

Dintre compusii care inhiba activitatea enzimei, acestia pot ataca unul din cele doua subdomenii
enzimatice hTERC sau hTERT. Inhibitorii hTERC, contin o clasa de substante cu un spectru larg
oligonucleotidele antisens (ODNs). Acestia au fost primii compusi utilizati pentru inhibitia
telomerazei. Primele studii privind actiunea lor n acest domeniu au aparut nca din anul 1995. ODNs
sunt fsii singulare de ADN sintetizate pentru a fi complementare ARN-ului subunitatii catalitice a
enzimei, subunitate necesara pentru ca enzima sa si realizeze efectul.
Ideea de baza n modul de actiune al acestor compusi este ca ADN-ul dublu elicoidal este compus din
doua fsii antiparalele care au fost denumite pe rnd sens ADN, iar cealalta antisens ADN.
Deasemenea trebuie explicat termenul de codon genetic, care reprezinta un grup de trei baze
azotate care codifica un aminoacid. Astfel mai multe grupuri de codoni alcatuiesc o secventa
proteica. Rolul nucleotidelor antisens este de a interveni la nivelul copierii codonilor corespunzatori
antisens ADN-ului de catre ARNm (ARN mesager), ARN-ul care are rolul copierii codonilor de pe una
dintre cele doua benzi de ADN, corespunzator legaturilor pe care le pot forma bazele azotate
prezente pe ADN (A cu T sau T cu A si G cu C sau C cu G). Astfel se formeaza o banda nucleotidica
complementara codonilor de pe ADN, iar aceasta va servi ca baza pentru sinteza proteica de la
nivelul ribozomilor din celula.

Deci ARNm are rol n sinteza proteica prin faptul ca realizaza legatura ntre structura codonilor
prezenti pe ADN-ul nuclear si sinteza proteica de la nivel ribozomal (care corespunde informatiei
preluate de ARNm de la nivelul ADN-ului nuclear).

ODNs se interpun ntre antisens ADN si ARNm mpiedicnd sinteza proteica ce are la baza codonii
ADN-ului. Deci practic ARNm nu mai poate duplica complementar catena antisens ADN, deoarece la
acest nivel deja este blocata de catre ODNs. Ultimele cercetari indica faptul ca ODNs nu actioneaza
prin competitie cu ribozomii. Deci practic nu putem spune ca ODNs actioneaza ca un ARNm,
deoarece nu preia codonii antisens ADN-ului si nu influenteaza prin translatie masinaria ribozomola.
ODNs doar opresc sinteza proteica a secventei specifice de antisens ADN asupra careia actioneaza.