Senescenta

Dupa maturarea totala a unui organism, incepe procesul imbatranirii, acesta reprezentand inexorabilul declin al capacitatii de mentinere a homeostaziei fiziologice. Imbatranirea reprezinta pierderea treptata a masei celulare dintr-un organism, prin apoptoza controlata genetic. Pierderea celulara prematura sau excesiva, in cursul unui proces de imbatranire precoce(de ex. Sindromul Werner), poate duce la disfunctie de organ sau boala.

Senescenta celulara

Este un fenomen prin care celulele diploide pierd capacitatea de a se divide, in culturi de celule acest numar de diviziune este in jur de 50, dar multe celule devin batrane inainte de aceasta, deoarece ADN este mutant si afectat de diferiti radicali. Acest fenomen de senescenta celulara este cunoscut si sub forma de limita lui Hayflick. Procesul normal de imbatranire evolueaza treptat catre senescenta, iar senescenta este stadiul final al imbatranirii, cand celulele nu mai prolifereaza, ele devenind rezistente atat la proliferare, cat si la apoptoza.

3.1. Clasificarea senescentei La mamifere (inclusiv la om) perioada lunga de viata se gaseste sub controlul unui numar foarte mare de gene (control poligenic), si anume: 1. 2. 3. 4. 5. 6. gene pentru replicarea corecta a ADN-ului gene pentru replicarea corecta gene pentru sinteza de factori antioxidanti (enzime) gene pentru sinteza corecta a proteinelor (chaperoanele) gene pentru supresia tumorilor gene pentru reglarea activitatii sistemului imun

Un factor important in senecenta il reprezinta ceasul molecular sau telomerele. Telomerele sunt secvente repetitive de ADN situate la extremitatile libere ale cromozomilor lineari. La om aceste capete contin 2-3 kb de secvente repetitive (TTAGGG)n; in ADN-ul telomeric, secventele TTAGG sunt orientate cu extremitatile bogate in G la capatul 3 OH liber, aparand astfel, in final, orientate in tandem pe cele doua catene ale ADN-ului de la capetele cromozomilor. Telomerele nu sunt gene codificatoare dar ele au rolul de a cronometra fiecare diviziune celulara, de asemenea in conditii normale telomerel impiedica fuziunea extremitatilor cromozomale cat si dezintegrarea ADN-ului, fiind totodata s iresponsabile de fixarea cromozomilor de

membrana nucleara.

Fig 8. actiunea telomerazei si tructura portiunilor terminale ale cromozomulor [8] 3.2. Acumularea de mutatii In culturi de tesuturi prenatale provenite de la rozatoare s-a demonstrat ca celulele au o capacitate foarte mare de reparare a ADN-ului, aceasta capacitate scazand treptat odata cu cresterea numarului de pasaje. Un asemenea model la organismul uman s-a facut prin intermediul celulelor fibroblastice. Pe acest model s-a demonstrat ca dupa o perioada de multiplicare activa, timpul de generatie creste, iar apoi mitoza inceteaza progresiv (perioada de senescenta) iar potentialul de crestere in cultura a acestor celule este invers proportional cu varsta donatorului de celule. In celulele varstnice exista o frecventa inalta de rupturi de lanturi ADN (probabil prin acumulari de situs-uri labile la alcalii) concomitent apar modificari ale histonelor care ingreuneaza accesibilitatea enzimelor la nivelul cromatinei.

Fig. Reteaua interactiunilor dintre diferite mecanisme intracelulere ipotetice implicare in procesul de senescenta (dupa Kinkwood Th.B.L. 1996) Multe teorii referitoare la imbatranirea celulara se bazeaza pe ipoteza leziunii genomului celulelor somatice; multe dintre aceste teorii postuleaza o relatie dintre viata celulei si aparitia leziunilor (erorilor) ADN-ului. Pana in prezent, mutatiile somatice au fost studiate foarte putin. Un asemenea exemplu de mutatie somatica aparuta la un moment dat in cursul vietii in organism este aparitie unei pete bleu pe un iris brun.[2] 3.3. Acumularea de leziuni oxidative Produsii oxidanti rezultati di metaolismul normal determina, treptat, odata cu inaintarea in varsta, leziuni ale ADN-ului, proteinelor si lipidelor. Actiunea acestor produsi este echivalata cu cea a radiatiilor. Acesti produsi contribuie la la: 1.procesul de imbatranire 2.producerea de boli degenerative (prin leziuni somatice celulare, odata cu imbatranirea: cancer, boli cardiace, disfunctii imunologice si cerebrale, cataracta) Experimental, s-a demonstrat ca leziunile oxidative ale ADN-ului se acumuleaza o data cu varsta, astfel un soarece devenind batran in numai 2 ani (cand se acumuleaza circa 1 milion de leziuni ale ADN-ului per celula)

Desi organismele poseda factori de aparare cu actiune antioxidanta (ascorbat, alfatocoferoli, carotenoizi, sisteme antioxidante tip superoxiddimutaza), ADN-ul sufera efecte oxidante care se acumuleaza cu varsta, deoarece respectivele sisteme de aparare nu sunt perfecte. Enzimele de reparare a ADN-ului indeparteaza un numar mare de leziuni, dar nu reuseste nici ele sa le indeparteze pe toate. Mutatiile se acumuleaza o data cu varsta prin

multiplicarea respectivelor leziuni in cursul diviziunii celulare. In cursul fosforilarii oxidative se produc substante oxidante la nivelul mitocidriilor, avand drept consecinta un nivel de 10 ori mai mare al leziunilor ADN-ului mitocondrial decat la nivelul ADN-ului nuclear.

Celulele se apara singure impotriva unui numar mare de leziuni printr-un turnover constant mitocondrial, prin care se indeparteaza, probabil, mitocondriile alterate(care produc un numar mare de substante oxidante)

Substantele oxidante produc leziuni si la nivelul proteinelor, enzimelor proteolitice protectoare care hidrolizeaza proteinele oxidate nu sunt suficiente pentru a impiedica acumularea de proteine oxidate o data cu inaintarea in varsta. 3.4. Acumularea de proteine anormale S-a demonstrat ca o data cu inaintarea in varsta apar histone modificate, care ingreuneaza accesibilitatea enzimelor de reparare a ADN-ului la nivelul cromatinei. Una din teoriile senescentei celulare (teoria lui Orgel) sustine ca aparitia intamplatoare a erorilor in genomul celular ar explica acumularea de anomalii in moleculele proteice esentiale din organism ( asa-zisele gene housekeeping), acumularea acestor metaboliti oxidanti este raspunzatoare pentru viata scurta a proteinelor si leziunilor acuumulate la nivelul ADN-ului.

Alterarea sintezei unor proteine reglatoare in perioada de crestere somatica, ca urmare a unor fenomene epigenetice, ce apar in cursul vietii, subliniind rolul acestor fenomene in reglarea senescentei (de exemplu: metilarea citozinei din situsuri specifice de pe cromozomii X la soareci).

Un alt aspect al acumulatii de proteine aberante este cel cu mult peste nivelul normal admis de proteine oxidate in organism: aceasta duce la declansarea sidromului de imbatranire precoce, si anume: sindromul Werner si sindromul Hutchinson-Gilford (progheria). In aceste sindroame de imbatranire precoce la om se produce o pierdere celulara prematura si excesiva, avand drept consecinta disfunctii de organe si instalarea de o boala.

Sindromul Werner este o boala autozomala de tip recesiv caracterizata printr-un numar mare de degenerari tipice: 7. intarzierea cresterii urmata de albirea parului 8. atrofia tesutului subcutanat si al pielii 9. hiperkeratoza 10. caderea generalizata a parului 11. alterarea vocii 12. cataracta bilaterala In acest sindrom a fost evidentiat un linkaj genetic constituit din 5 markeri pe cromozomul 8

Progheria (sindromul Hutchinson-Gilford) este o afectiune autozomala cu transmitere recesiva, cu semne de senilitate inca de la varsta de 10 ani. Boala prezinta complicatii de tip arteroscleroza coronariana, care determina moartea pacientilor inca de la 20 de ani. 3.5. Acumularea de mutatii in ADN-ul mitocondrial Se considera ca intr-un organism normal (cel putin teoretic)toate moleculele de ADNmt (ADN mitocondrial)sunt identice, aceasta situatie caracterizeaza starea de homoplasmie In cursul procesului normal de imbatranire la un individ sanatos, proportia de ADNmt cu deletie este in foarte rare cazuri mai mare de 0,1% din totalul ADNmt si poate fi detectata numai prin PCR. Leziunile oxdative ale ADNmt sunt responsabile de scaderea capacitatii de fosforilare oxidativa o data cu inaintarea in varsta.

Factori care intarzie (protejeaza organismul de) senescenta au si o implicare mitocondriala si care este dieta hipocalorica si exercitiul fizic. La om este dovedit ca subnutritia antenatala creste ulterior in viata riscul aparitiei hipertensiunei si bolilor cardiovasculare. In schimb nutritia hipocalorica postnatala, la rozatoare, duce la cresterea evindenta a duratei de viata.

Referitor la exercitil fizic, se considera ca acesta, aplicat cu regularitate la om, poate ameliora modificarile legate de varsta la nivelul mitocondriilor din tesutul muscular. Exercitiul fizic,mareste cresterea vitezei turnover-ului la nivelul mitocondriilor, intarzie imbatranirea aparatului mitocondrial din tesutul muscular.[2] 4. Concluzii Apoptoza care este cunoscuta si ca moartea programata a celulei reprezinta un proces fiziologic in dezvoltarea embrionara(dar inca nu se stie de ce organismul are nevoie de o risipa asa de mare de energie pentru formarea celulelor dupa care aceste sunt specific distruse, este cazul mai ales a celulelor din sistemul nervos) si aparare a organismului de factori externi iar prin dereglarea procesului de apoptoza pot aparea anomalii asa ca polidactilia, disfuncti imunologice s.a.

Este un proces determinat genetic si cu o ampla cale de semnalizare cu un rol important in homeostaza celulara (echilibrul intre moartea programata a celulelor si geneza altor celule noi). Modalitatile de evitare a acestui echilibru duc la un dezechilibru, iar in cazul cancerului este o evitare a apoptozei care duce la dezvoltarea anormala a celulelor.

Necroza se deosebeste semnificativ de apoptoza dar au si aspecte comune. In mare parte apoptoza se limiteaza doar la cateva celule si in mare parte factorii care declanseaza apoptoza sun intrinseci iar cei implicati in necroza sunt in mare parte cei extrinseci si duc la o afectare a mai multor celule ca o reactie inlantuita si deci este mai greu de tratat. Eliminarea celulelor afectate in cazul necrozei este mai dificila ca in cazul apoptozei. Necroza nu reprezinta un proces fiziologic.

Senescenta reprezinta tot un proces fiziologic de reglare a homeostazei celulare si este determinat genetic (in mare parte de catre telomerele de pe cromozomi, celulele avand un

anumit numar programat de diviziuni). Dereglari ale proceselor fiziologice de senescenta provoaca sindroame grave. Apare de asementea in cazul unor dereglari metabolice, imbaranirea precoce si durata de viata.

In concluzie apoptoza si senescenta sunt procese fiziologice care mentin echilibrul dintre moartea celulara si generarea noilor celule afectate in urma diferitilor factori (intrinseci si extrinseci) iar dereglarile acestor procese duc la boli grave, atat in deficienta de celule cat si in diviziunile necontrolate ale celulelor. Necroza este privita ca un proces patologic.