Apoptoza, necroza si senescenta

Hryn Viktor, Biologie anul III, grupa 2

Cluj-Napoca
12 noiembrie 2008

Cuprins 1. Apoptoza 1.1. Homeostaza 1.2. Morfologie 1.3. Embriogeneza 1.4. Mecanismul de actiune 1.5. Reglarea mitocondriala 1.6. Degradarea cromatinei
1.7. Calea directa de transducere

2. Necroza 2.1. Cauze 2.2. Necroza osoasa aseptica 3. Senescenta 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. Clasifucarea senescentei Acumularea de mutatii Acumularea de leziuni oxidative Acumularea de proteine anormale Acumularea de mutatii in ADN-ul mitocondrial

4. Concluzii 5. Bibliografie

1. Apoptoza

Apoptoza (gr.apoptosis-caderea frunzelor) este un process de moarte celulalara programata, umata de modificari citologice caracteristice (markeri apoptotici) si mecanisme moleculare de semnalizare; este o forma de moarte celulara, urmata de micsorarea dimensiunilor celulei, condensarea si fragmentarea cromatinei, formarea de vezicule cu organitele celulare fara sa fie eliberata citoplasma extracelular.[3] Termenul a fost introdus pentru prima data in 1972 de John Foxton Kerr in urma unor studii de microscopie electronica, la inceput a fost cunoscuta ca necroza celulara programata. Apoptoza poate sa apara cand o celula este deteriorata in urma unor defecte ale reparatiei, in urma unor infectii cu virusuri, sau in timpul unui stres. De asemenea apoptoza poate fi indusa in urma unor defecte ale materialului genetic in urma radiatiei ionizante (raze X, radiatii gamma s.a.) sau in urma actiunii unor substante chimice care impreuna actioneaza asupra genei de supresie al tumorii (gena p53). Declansarea apotozei poate fi data si de caile de semnalizare intracelulare sau de la tesuturile alaturate cu implicarea sistemului imunitar. In acest sens apoptoza indeplineste un rol important in echilibrul homeostazic al celulelor, astfel eliminandu-se celulele care nu mai sunt functionale sau care au acumulat multe substante toxice; in infectiile virale apoptoza impiedica raspandirea infectiei in celulele invecinate( celula intrata in apoptoza este digerata de macrofage, astfel se elimina toate resturile celulare inclusiv celula infectata cu virus). Apoptoza indeplineste un rol important si in prevenirea cancerului. De exemplu: daca o celula este incapabila sa intre in apoptoza in urma unei mutatii, ori o inhibare a unei cai metabolice, poate duce la o continua diviziune si dezvoltarea tumorii. O gena a visusului papiloma interfereaza cu gena p53, gena cu o importanta mare in declansarea apoptozei, astfel ca celula nu poate declansa apoptoza si incepe sa se divida necontrolat dand nastere la cancerul de col uterin.[3] In cazul infectiei cu virusul HIV 1, deletia de limfocite este rezultatul unui proces complex, in care legarea glicoproteinei gp120 de antigenul CD4 limfocitelor T. CD4 face celula sensibila la apoptoza, la a doua stimulare. Tinand cont de acest aspect, SIDA poate fi privit ca un

dezechilibru intre viteza mortii celulelor limfocitare T CD4 si procesul de reinoire a acestor celule[2].

1.1. Homeostaza
Apoptoza joaca un rol important in homeostaza celulelor (pastrarea unui numar relativ constant a celulelor corpului). Celulele care sunt alterate sau functioneaza defectuos trebuie sa fie distruse urmata de o generare a noilor celule cu o functionare buna, aceasta fiind urmata de un echilibru intre celulele moarte si cele noi generate prin proliferare. Unii cercetatori propun un alt termen: homeodinamie, acesta fiind mai apropiat de functia echilibrului celular. Daca acest echilibru celular este incalcat organismul poate acea 2 situatii: (wikipedia) 1. Celulele se divid mai repede decat sa moara apare tumoarea 2. Celulele se divid mai incet decat sa moare pierderi celulare De aceea organismul trebuie sa detina un complex de procese de pastrare a homeostaziei, de aceea celula foloseste diferite cai de semnalizare celulara pentru mentinerea echilibrului celular. Perturbarea acestor cai de semnalizare duce la dezechilibrul homeostaziei si la dezvoltarea diferitelor boli.

1.2. Morfologia:
In urma cailor in cascada de semnalizare in inducerea apoptozei urmata de degradarea proteolitica a caspazelor celula isi schimba forma si morfologia, fiind usor de recunoscut la microscopul electronic: 1. celula se micsoreaza in dimensiuni si formeaza exvaginari rotunde ale membranei celulare in urma degradarii citosceletului de catre caspaze 2. Citoplasma devine densa si organitele apar condensate 3. Cromatina se condenseaza indepartandu-se de anvelopa nucleara (picnoliza) 4. Anvelopa nucleara este strangulata si ADN-ul din interiorul nucleului este fragmentat (in fragmente de pana la 200pb)-cariorrhesis. Nucleul este fragmentat in bucati mai mici corpuri cromatinice(chromatin bodies). Fragmentarea ADN-ului este aproximativ de aceleasi dimensiuni

5. membrana celulara este iregulata, pierzandu-si forma, formand exvaginari cunoscute de curgeri 6. celula este distrusa, formand asa-numitele corpuri apoptosomice, care vor fi fagocitate de catre macrofage Indepartarea celulelor intrate in ultimele stadii ale apoptozei prezinta pe suprafata membranei celulare molecule semnal de recunoastere a macrofagelor pentru digestia acestora. O molecula semnal care declanseaza fagocitarea celulei intrata in apoptoza este fosfatidilserina, care in mod normal este gasita pe partea citosolica a membranei celulare, dar din moment ce celula a intrat in apoptoza o enzima (ipotetic este considerata ca fiind scramblaza) transfera fosfatidilserina pe fata externa a membranei celulare. Dupa ce a fost recunoscut receptorul specific, macrofagul v-a digera celula.

1.3. Embriogeneza
Moartea programata a celulei joaca un rol important in dezvoltarea embrionara a plantelor si animalelor. Genele implicate in dezvoltarea ontogenetica sunt implicate in apoptoza diferentiata a organelor in dezvoltare si a diferentierii celulare. Spre deosebire de necroza, apoptoza este determinata de contractarea si fragmentarea celulei fara varsarea continutului celular inafara celulei, aceasta faciliteaza fagocitarea de catre macrofagi (wikipedia), iar arhitectura tisulara si celulara adiacenta este pastrata intacta si ea umple spatiile lasate goale de catre celula apoptotica [2]

fig.1. Moartea celulara a celulelor interdigitale cu ajutorul apoptozei in dezvoltarea plantei soarecelui

Afectarea genelor implicate in declansarea specifica a apoptozei poate da nastere la diferite malformatii ale dezvoltarii diferitelor organe. De exemplu: perturbarea apoptozei specifice in dezvoltarea degetelor la om poate provoca sindactilie:

Dezvoltarea celulelor limfocitare B si T sunt controlate de sortarea celulara in maduva osoasa respectiv timus pentru maturare si indeplinirea functiei pe care trebuie sa o indeplineasca. Maturarea incompleta a acestor celule declanseaza intracelular cai de semnalizare care duc la apotoza celulelor incompetente de indeplinirea functiei date ( de exemplu sinteza de anticorpi). Celulele citotoxice-T sunt capabile sa interactioneze direct cu membrana celulara a celulelor tinta eliberand substante care induc apoptoza in celula infectata cu un virus sau care nu este capabila de functionarea normala. Formarea porilor de interactiune cu celulele tinta este data de cercetarea perforinelor si de granule care contin granzima B, proteaze serinice care impreuna activeaza o varietate mare de cai de semnalizare cu implicarea caspazelor cu o actiune de taiere a proteinelor la nivelul asparaginei.

1.4. Mecanismul de actiune

Procesul de apoptoza este controlat de diverse cai de semnalizare celulara, care au origine extracelulara si intracelulara. Semnalele extracelulare includ diferite toxine, hormoni, factori de crestere, oxid de azot sau citokine care trebuie sa traverseze membrana sau sa transduca semnalul prin cai intermediare de semnalizare pentru producerea efectului. Aceste semnale pot fi pozitive sau negative in declansarea apoptozei. Legarea receptorilor specifici sau inducerea semnalelor apoptotice sunt cai pozitive de activare a apoptozei, iar represarea activa declansata de o molecula este o cale negativa de semnalizare.

Semnalizarile apoptotice intracelulare sunt date de un raspuns intracelular ca un raspuns al celulei la stres, urmata de sinuciderea celulei. Factorii care declansatori ai apoptozei indusa intracelular pot fi: receptori de nucleari ai glucocorticoizilor, temperatura, radiatii, infectiile virale, hipoxie si cresterea intracelulara a ionilor de calciu (in cazul afectarii membranei celulare). Apoptoza poate fi controlata si de polimeraza ribozomica poli ADP. Procesul de apoptoza se desfasoara in trei timpi 1. in faza initiala, celulele individuale, enclavate in tesutul normal, pierd legaturile cu celulele vecine, cromatina nucleara se condenseaza, rezultand fragmentarea ADNului celular; celulele se retracta din cauza pierderii de continut citoplasmic si a condensarii proteinei citoplasmatice; cele mai multe organite citoplasmatice raman intacte; 2. in faza a doua, membrana celulara se zbarceste, se gaureste si se fragmenteaza, formandu-se corpi apototici care contin resturi nucleare; 3. in faza finala, celulele vecine si macrofagele fagociteaza aceste fragmente pana la completa lor degradare

1.5. Reglarea mitocondriala

Mitocondria indeplineste un rol esential in organismele multicelulare. Fara mitocondrii celula inceteaza sa respire aerob si moare repede. Proteinele implicate in declansarea apoptozei se leaga specific de mitocondrie si o distruge partial eliberand diferite molecule care declanseaza moartea programata a celulei. Aceste molecule pot declansa o umflare a membranei si eliberarea anumitor componente intramitocondriale. Oxidul de azot este capabil de a disipa potentialul membranar al mitocondriei astfel membrana este mai permeabila pentru anumite componente. Proteinele membranare SMAC (second mitochondia-derived activator of caspases) sunt eliberate in citosol in urma permeabilitatii membranei. Aceste proteine se leaga specific de IAPs (Inhibotor of Apoptosis Proteins) le dezactiveaza astfel inhibarea apoptozei este distrusa si celula nu mai poate supravietui si este declansata apoptoza. IAPs de asemenea activeaza protezele cisteinice cunoscute sub numele generic de Caspaze care declanseaza degradarea celulei. Prin afectarea membranei mitocondriale de asemenea se elibereaza Citocromul C prin intermediul canalelor MAC (mitochondrial apoptosis-induced chanel). Citocromul C eliberat din mitocondrie leaga specific proteina Apaf1 si ATP care impreuna cu pro-caspaza 9 formeaza un

complex proteic care este apoptosoma. Apoptosoma taie pro-caspaza 9 rezultand caspaza 9, care la randul ei activeaza caspaza 3.

Fig.2.Activarea apoptosomei de catre citocrom C si pro-caspaza 9 [1]

1.6. Degradarea cromatinei

Un criteriu important in apoptoza il are degradarea cromatinei cromozomale in unitati nucleosomice. Un rol important in degradarea cromatinei il joaca caspazele care este o reactie in cascada si care activeaza DN-azele, sunt declansate de catre CAD(caspase activated DN-ase), in celula normala exista o forma a CAD-ului inactiva (ICAD), in timpul apoptozei ICAD-ul este digerat de catre caspaza 3 astfel activeaza CAD, digerand ADN-ul; inhiba enzimele de reparare a ADN-ului (polimeraza poli-ADP-riboza-care este prima proteina care o digera caspaza) si degradarea proteinelor nuceului(degradarea laminei nucleului de catre caspaza 6 in urma caruia se observa condensarile cromatidice).

Fig.3.Reactiile ce declanseaza degradarea cromatinei cromozomiale in nucleosomi [1] si electroforegrama unui ADN fragmentat in procesul de apoptoza[4]

1.7. Calea directa de transducere

Sunt cunoscute doua cai majore de inducere a apoptozei: inductorul TNF (tumor necrosis factor) si ligandul Fas-Fas, ambele cai de semnalizare folosesc receptorii pentru TNF. La mojoritatea oamenilor exista doua clase de receptori pentru TNF: TNF R1 si TNF R2. Legarea a moleculei de TNF cu TNFR1 duce la activarea cascadei de caspaze prin intermediul proteinelor intermediare. Legatura dintre TNF si apoptoza arata ca producerea gresita de TNF joaca un rol important in producerea de boli autoimunitare. Receptorii Fas (mai sunt cunoscuti sub denumirea de Apo-1 sau CD95) este o proteina transmembranara care leaga un ligand FasL formeaza un complex de semnalizare a inducerii mortii celulare (DISC-death-induced signaling complex) care contine FADD caspaza-8 si caspaza-10, si in acest caz este declansata reactia in cascada a caspazei ce duce la degradarea celulei.

2. Necroza
Spre deosebire de apoptoza (moartea celulara normala), necroza (gr.moarte), reprezinta o moarte celulara patologica; este un proces pasiv care apare sub actionea unor noxe celulare, avand drept consecinta leziuni grave. In cursul necrozei se produce dilatarea reticulului endoplasmic, cresterea volumului mitocondriilor, flocularea cromatinei nucleare, umflarea celulelor urmata de ruperea, printr-un dezechilibru osmotic, a respectivelor celule. Cromatina devine tot mai compacta si nu apare distribuita pe anvelopa nucleara; apar leziuni ultrastructurale ale organitelor celulare, in final membrana plasmatica, organitele si nucleul se dezintegreaza, iar restul se digereaza, iar resturile sunt digerate de catre fagocite infiltrate.[2] In contrast cu apoptoza, in care procesul se produce intr-o celula solitara, in cazul necrozei apare simultan intr-un grup de celule in care s-a produs in prealabil o leziune in arhitectura celulara. In final, ingestia fagocitara a celulelor necrozate (in contrast cu cele apoptotice) este acompaniata de eliberarea mediatorilor chimici ai inflamatiei, care induc un raspuns de tip inflamator. Aceste aspecte se explica prin existenta unui set diferit de semnale, implicat in fagocitoza celulelor apoptotice, in comparatie cu serul de semnale implicat in fagocitarea celulelor necrotice sau a agentilor infectiosi.[2] Continutul citoplasmatic este eliminat din citoplasma (sub forma lichida, nu sub forma de vezicule ca la apoptoza) ceea ce declanseaza un proces inflamator. Deci digestia de catre macrofage este mai dificila ca la apoptoza, in necroza nu apar caile de semnalizare celulara care prezinta molecule specifice macrofagelor sa fie fagocitate.

2.1. Cauze
Majoritatea cauzelor care provoaca necroza sunt de origine externa. Acestea sunt: infectie, cancer, leziuni, diferite substante chimice si inflamarea. Afectarea unor organite specifice duc la o modificare secundara a altor sisteme celulare invecinate, este cunoscut ca o cascada de efecte. Necroza este cuplata cu eliberarea a diferitelor enzime (in special celor din lizosomi) care pot digera tot continutul celulei care a intrat in necroza. Spre deosebire de apoptoza, celulele care mor din cauza necrozei poate sa elibereze mediatori chimici care pot afecta celulele invecinate. In preluarea probelor de laborator prin biopsie necroza poate fi ameliorata prin fixare sau prin inghet. Majoritatea speciilor de vipere secreta venin care produce necroza tesutului afectat,

veninul de asemenea poate afecta eritrocitele care intra in descompunere. De asemenea si unele specii de paianjeni produc venin care produce necroza pielii afectate.

Fig 4. Necroza provacata de paianjeni (genul Loxosceles)[7] Fig 5. Necroza provocata de o vipera (Bothrops asper) [7] Sunt cunoscute doua tipuri de necroze: 1.Necroza primara: sunt celulele care au intrat in necroza sub influenta diferitelor substante sau leziuni, este cazul cel mai frecvent de necroza 2. Necroza secundara se intalneste atunci cand celula intrata in apoptoza nu este capabila sa expuna la suprafata celulara markeri specifici de digestie a celulelor apoptotice (fosfatidilserina) astfel celula apoptotica v-a intra in necroza dupa modelul de mai sus[6]. Necroza secundara poate fi evidentiata histochimic prin metoda colorarii duble cu iodura propionata si annexina-5. Celulele necrotice prezinta activeaza facturul de transcriere NF-kappa-B si induce alte gene implicate in reactii inflamatorii si in raspunsul tisular de reparatie, de exemplu exprimarea in fibroblaste si macrofage a chemokinelor KC (keratinocyte chemoattractant) si MIP-2 (macrophage inflamatory protein 2) care sunt proteine specifice neutrofilelor. Demonstrarea activarii NF-kappa-B a fost demonstrata prin activarea Toll-like receptorului 2 [6] Diferite tipuri de necroza - Se deosebesc cauze diferite de necroza. 1. Necroza ischemica, zisa de coagulare, caracterizata printr-o oprire a circulatiei sangvine, se observa in cursul infarctelor si arsurilor 2. Necroza cazeoasa, caracteristica tuberculozei, formeaza o materie grunjoasa, alba sau cenusie.

3. Necroza de lichefiere, obisnuita in infectii, se traduce prin formare de puroi. 4. Necroza fibrinoida este vizibila in peretii vaselor in cursul bolilor ca lupusul eritematos diseminat si periarterita nodoasa.

2.2. Necroza osoasa aseptica

Moartea unui tesut osos, cauzata de o intrerupere a circulatiei sangvine, ducand la un infarct osos.Traveele osoase ale osului mort nu se mai reinnoiesc si sfarsesc prin a se prabusi. Daca osteonecroza afecteaza o zona articulara, articulatia se deformeaza si devine dureroasa. O osteonecroza poate atinge toate articulatiile, in particular capul femural, cel al humerusului si condilul intern (extremitatea inferioara) a femurului. Cauze - Osteonecroza poate surveni ca urmare a unui traumatism (fractura colului femural care sectioneaza vasele ce il hranesc, fractura semilunarei incheieturii mainii) sau a unei hiperpresiuni osoase (osteonecroza plonjorilor submarini), in cursul unor afectiuni (diabet, drepanocitoza, alcoolism) sau al unui tratament cu corticosteroizi. Uneori, mai ales la copii, nu se gaseste cauza bolii.[5]

3. Senescenta
Dupa maturarea totala a unui organism, incepe procesul imbatranirii, acesta reprezentand inexorabilul declin al capacitatii de mentinere a homeostaziei fiziologice. Imbatranirea reprezinta pierderea treptata a masei celulare dintr-un organism, prin apoptoza controlata genetic. Pierderea celulara prematura sau excesiva, in cursul unui proces de imbatranire precoce(de ex. Sindromul Werner), poate duce la disfunctie de organ sau boala. Senescenta celulara Este un fenomen prin care celulele diploide pierd capacitatea de a se divide, in culturi de celule acest numar de diviziune este in jur de 50, dar multe celule devin batrane inainte de aceasta, deoarece ADN este mutant si afectat de diferiti radicali. Acest fenomen de senescenta celulara este cunoscut si sub forma de limita lui Hayflick. Procesul normal de imbatranire evolueaza treptat catre senescenta, iar senescenta este stadiul final al imbatranirii, cand celulele nu mai prolifereaza, ele devenind rezistente atat la proliferare, cat si la apoptoza.

3.1. Clasificarea senescentei

La mamifere (inclusiv la om) perioada lunga de viata se gaseste sub controlul unui numar foarte mare de gene (control poligenic), si anume: 1. gene pentru replicarea corecta a ADN-ului 2. gene pentru replicarea corecta 3. gene pentru sinteza de factori antioxidanti (enzime) 4. gene pentru sinteza corecta a proteinelor (chaperoanele) 5. gene pentru supresia tumorilor 6. gene pentru reglarea activitatii sistemului imun Un factor important in senecenta il reprezinta ceasul molecular sau telomerele.

Telomerele sunt secvente repetitive de ADN situate la extremitatile libere ale cromozomilor lineari. La om aceste capete contin 2-3 kb de secvente repetitive (TTAGGG) n; in ADN-ul telomeric, secventele TTAGG sunt orientate cu extremitatile bogate in G la capatul 3 OH liber, aparand astfel, in final, orientate in tandem pe cele doua catene ale ADN-ului de la capetele cromozomilor. Telomerele nu sunt gene codificatoare dar ele au rolul de a cronometra fiecare diviziune celulara, de asemenea in conditii normale telomerel impiedica fuziunea extremitatilor cromozomale cat si dezintegrarea ADN-ului, fiind totodata s iresponsabile de fixarea cromozomilor de membrana nucleara.

Fig 8. actiunea telomerazei si tructura portiunilor terminale ale cromozomulor [8]

3.2. Acumularea de mutatii

In culturi de tesuturi prenatale provenite de la rozatoare s-a demonstrat ca celulele au o capacitate foarte mare de reparare a ADN-ului, aceasta capacitate scazand treptat odata cu cresterea numarului de pasaje. Un asemenea model la organismul uman s-a facut prin intermediul celulelor fibroblastice. Pe acest model s-a demonstrat ca dupa o perioada de multiplicare activa, timpul de generatie creste, iar apoi mitoza inceteaza progresiv (perioada de senescenta) iar potentialul de crestere in cultura a acestor celule este invers proportional cu varsta donatorului de celule. In celulele varstnice exista o frecventa inalta de rupturi de lanturi ADN (probabil prin acumulari de situs-uri labile la alcalii) concomitent apar modificari ale histonelor care ingreuneaza accesibilitatea enzimelor la nivelul cromatinei.

Erori si turnover proteic

Leziuni si reparare a AND-ului

Radicali liberi de oxygen si antioxidanti

Leziuni mitocondriale si turnover

Fig. Reteaua interactiunilor dintre diferite mecanisme intracelulere ipotetice implicare in procesul de senescenta (dupa Kinkwood Th.B.L. 1996) Multe teorii referitoare la imbatranirea celulara se bazeaza pe ipoteza leziunii genomului celulelor somatice; multe dintre aceste teorii postuleaza o relatie dintre viata celulei si aparitia leziunilor (erorilor) ADN-ului. Pana in prezent, mutatiile somatice au fost studiate foarte putin. Un asemenea exemplu de mutatie somatica aparuta la un moment dat in cursul vietii in organism este aparitie unei pete bleu pe un iris brun.[2]

3.3. Acumularea de leziuni oxidative

Produsii oxidanti rezultati di metaolismul normal determina, treptat, odata cu inaintarea in varsta, leziuni ale ADN-ului, proteinelor si lipidelor. Actiunea acestor produsi este echivalata cu cea a radiatiilor. Acesti produsi contribuie la la: 1.procesul de imbatranire 2.producerea de boli degenerative (prin leziuni somatice celulare, odata cu imbatranirea: cancer, boli cardiace, disfunctii imunologice si cerebrale, cataracta) Experimental, s-a demonstrat ca leziunile oxidative ale ADN-ului se acumuleaza o data cu varsta, astfel un soarece devenind batran in numai 2 ani (cand se acumuleaza circa 1 milion de leziuni ale ADN-ului per celula) Desi organismele poseda factori de aparare cu actiune antioxidanta (ascorbat, alfatocoferoli, carotenoizi, sisteme antioxidante tip superoxiddimutaza), ADN-ul sufera efecte oxidante care se acumuleaza cu varsta, deoarece respectivele sisteme de aparare nu sunt perfecte. Enzimele de reparare a ADN-ului indeparteaza un numar mare de leziuni, dar nu reuseste nici ele sa le indeparteze pe toate. Mutatiile se acumuleaza o data cu varsta prin multiplicarea respectivelor leziuni in cursul diviziunii celulare. In cursul fosforilarii oxidative se produc substante oxidante la nivelul mitocidriilor, avand drept consecinta un nivel de 10 ori mai mare al leziunilor ADN-ului mitocondrial decat la nivelul ADN-ului nuclear. Celulele se apara singure impotriva unui numar mare de leziuni printr-un turnover constant mitocondrial, prin care se indeparteaza, probabil, mitocondriile alterate(care produc un numar mare de substante oxidante) Substantele oxidante produc leziuni si la nivelul proteinelor, enzimelor proteolitice protectoare care hidrolizeaza proteinele oxidate nu sunt suficiente pentru a impiedica acumularea de proteine oxidate o data cu inaintarea in varsta.

3.4. Acumularea de proteine anormale

S-a demonstrat ca o data cu inaintarea in varsta apar histone modificate, care ingreuneaza accesibilitatea enzimelor de reparare a ADN-ului la nivelul cromatinei. Una din teoriile senescentei celulare (teoria lui Orgel) sustine ca aparitia intamplatoare a erorilor in genomul celular ar explica acumularea de anomalii in moleculele proteice esentiale din

organism ( asa-zisele gene housekeeping), acumularea acestor metaboliti oxidanti este raspunzatoare pentru viata scurta a proteinelor si leziunilor acuumulate la nivelul ADN-ului. Alterarea sintezei unor proteine reglatoare in perioada de crestere somatica, ca urmare a unor fenomene epigenetice, ce apar in cursul vietii, subliniind rolul acestor fenomene in reglarea senescentei (de exemplu: metilarea citozinei din situsuri specifice de pe cromozomii X la soareci). Un alt aspect al acumulatii de proteine aberante este cel cu mult peste nivelul normal admis de proteine oxidate in organism: aceasta duce la declansarea sidromului de imbatranire precoce, si anume: sindromul Werner si sindromul Hutchinson-Gilford (progheria). In aceste sindroame de imbatranire precoce la om se produce o pierdere celulara prematura si excesiva, avand drept consecinta disfunctii de organe si instalarea de o boala. Sindromul Werner este o boala autozomala de tip recesiv caracterizata printr-un numar mare de degenerari tipice: 8 Progheria (sindromul Hutchinson-Gilford) este o afectiune autozomala cu transmitere recesiva, cu semne de senilitate inca de la varsta de 10 ani. Boala prezinta complicatii de tip arteroscleroza coronariana, care determina moartea pacientilor inca de la 20 de ani. intarzierea cresterii urmata de albirea parului atrofia tesutului subcutanat si al pielii hiperkeratoza caderea generalizata a parului alterarea vocii cataracta bilaterala

In acest sindrom a fost evidentiat un linkaj genetic constituit din 5 markeri pe cromozomul

3.5. Acumularea de mutatii in ADN-ul mitocondrial

Se considera ca intr-un organism normal (cel putin teoretic)toate moleculele de ADNmt (ADN mitocondrial)sunt identice, aceasta situatie caracterizeaza starea de homoplasmie In cursul procesului normal de imbatranire la un individ sanatos, proportia de ADNmt cu deletie este in foarte rare cazuri mai mare de 0,1% din totalul ADNmt si poate fi detectata numai

prin PCR. Leziunile oxdative ale ADNmt sunt responsabile de scaderea capacitatii de fosforilare oxidativa o data cu inaintarea in varsta. Factori care intarzie (protejeaza organismul de) senescenta au si o implicare mitocondriala si care este dieta hipocalorica si exercitiul fizic. La om este dovedit ca subnutritia antenatala creste ulterior in viata riscul aparitiei hipertensiunei si bolilor cardiovasculare. In schimb nutritia hipocalorica postnatala, la rozatoare, duce la cresterea evindenta a duratei de viata. Referitor la exercitil fizic, se considera ca acesta, aplicat cu regularitate la om, poate ameliora modificarile legate de varsta la nivelul mitocondriilor din tesutul muscular. Exercitiul fizic,mareste cresterea vitezei turnover-ului la nivelul mitocondriilor, intarzie imbatranirea aparatului mitocondrial din tesutul muscular.[2]

4. Concluzii
Apoptoza care este cunoscuta si ca moartea programata a celulei reprezinta un proces fiziologic in dezvoltarea embrionara(dar inca nu se stie de ce organismul are nevoie de o risipa asa de mare de energie pentru formarea celulelor dupa care aceste sunt specific distruse, este cazul mai ales a celulelor din sistemul nervos) si aparare a organismului de factori externi iar prin dereglarea procesului de apoptoza pot aparea anomalii asa ca polidactilia, disfuncti imunologice s.a. Este un proces determinat genetic si cu o ampla cale de semnalizare cu un rol important in homeostaza celulara (echilibrul intre moartea programata a celulelor si geneza altor celule noi). Modalitatile de evitare a acestui echilibru duc la un dezechilibru, iar in cazul cancerului este o evitare a apoptozei care duce la dezvoltarea anormala a celulelor. Necroza se deosebeste semnificativ de apoptoza dar au si aspecte comune. In mare parte apoptoza se limiteaza doar la cateva celule si in mare parte factorii care declanseaza apoptoza sun intrinseci iar cei implicati in necroza sunt in mare parte cei extrinseci si duc la o afectare a mai multor celule ca o reactie inlantuita si deci este mai greu de tratat. Eliminarea celulelor afectate in cazul necrozei este mai dificila ca in cazul apoptozei. Necroza nu reprezinta un proces fiziologic. Senescenta reprezinta tot un proces fiziologic de reglare a homeostazei celulare si este determinat genetic (in mare parte de catre telomerele de pe cromozomi, celulele avand un anumit numar programat de diviziuni). Dereglari ale proceselor fiziologice de senescenta provoaca

sindroame grave. Apare de asementea in cazul unor dereglari metabolice, imbaranirea precoce si durata de viata. In concluzie apoptoza si senescenta sunt procese fiziologice care mentin echilibrul dintre moartea celulara si generarea noilor celule afectate in urma diferitilor factori (intrinseci si extrinseci) iar dereglarile acestor procese duc la boli grave, atat in deficienta de celule cat si in diviziunile necontrolate ale celulelor. Necroza este privita ca un proces patologic.

5. Bibliografia
1. http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.htm 2. Anca-Michaela Israil, Biologie moleculara, prezent si perspective,Bucurestri, Ed.Humanitas,2000,496pg. 3. www.en.wikipedia.org/apoptosis
4. Jae A. Collins, Cynthia A. Schandl, et all,major DNA fragmentation is a late event in apoptosisThe Journals of histochemistry and Cytochemistry,Vol45(7):923-934,1997

5. http://www.informatiamedicala.ro/dictionar-medical/n/necroza-osoasa-aseptica4408.html 6. http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=necrosis 7. http://en.wikipedia.org/wiki/Necrosis 8. http://www.steve.gb.com/images/science/telomerase.png 9. Kirkwood, Th.B.L.,Human senescence.Bio essays 1996; 18(12)p.1009-1016

Powered by http://www.referat.ro/ cel mai tare site cu referate