vreodată nemurirea, aceast lucru va fi posibil numai pe cale ştiinţifică. Astfel, premiul Nobel pentru Medicină şi Fiziologie 2009 a fost acordat unui grup de cercetători americani (Elizabeth Blackburn, Carol Greider si Jack Szostak) pentru studiul mecanismului de protecţie al cromozomilor de către o enzimă numită telomeraza, care intervine în diviziunea celulară şi reface secvenţele de ADN telomeric de la capetele cromozomilor, care altfel s-ar pierde în timpul replicării. Deci, telomeraza permite celulelor să învingă una dintre limitările fundamentale în ceea ce priveşte imortalitatea celulară, şi anume pierderea progresivă de ADN telomeric. Hayflick spunea (1961) că senescenţa corespunde unui stadiu însoţit de semne de alterare morfologică şi biochimică în care celulele corpului încetează să mai prolifereze pentru că au depăşit o limită - cea a vieţii replicative.
James Watson observă ceea ce el numea “problema
replicaţiei terminale”, adică incapacitatea ADN polimerazei de a copia corect tot ADN-ul linear, rămînînd necopiat un mic fragment aflat la capătul acestuia.
În aceeaşi perioadă, Alexey Olovnikov găsea legătura între
problema replicaţiei terminale şi senescenţa celulară descrisă de Hayflick. Pentru Olovnikov "problema replicaţiei terminale" era cauza scurtării progresive a capetelor cromozomilor (telomeri) şi functionează ca un “ceas molecular”, care stabileşte numărul maxim de diviziuni celulare de-a lungul vieţii controlînd, deci, în mod direct, procesul îmbătrînirii. Astăzi s-a demonstrat că acest model este corect - se acceptă faptul că scurtarea telomerilor este cauza principală a îmbătrînirii celulare. Telomerii ar fi "călcîiul lui Achile al dublei spirale a ADN" (Olovnicov, 1993) Celulele au însă mecanisme de compensare care încearca să menţină constantă lungimea telomerilor. O enzimă abundentă în celulele care se divid frecvent (embrionare, imunitare etc) - telomeraza - poate repara telomerii după fiecare diviziune prin adiţia de novo a secvenţelor TTAGGG la capătul 3' al unei catene de ADN, stabilizînd telomerii şi prevenind scurtarea lor: Telomeraza este sintetizată pe ribozomii liberi și se maturizează în citoplasmă. ARN-ul ei se supune transcripției de pe Gena telomerazei, situată pe cromozomul 3, pe brațul lung, în poziția 26. Gena conține un singur exon, care codifică informația genetică despre ordinea specifică a nucleotidelor în structura ARN-ului telomerazic: 3-AAUCCCAAUC-5 Telomeraza protejează cromozomii împotriva îmbătrînirii, însă această enzimă este activă numai în celulele embrionare, celulele fetale, celulele reproducătoare şi celulele stem. După formarea completă a corpului, telomeraza este inhibată în multe celule somatice, aşa că telomerii acestora se vor scurta cu fiecare diviziune celulară. Totodată, telomeraza este prezentă în celulele canceroase, contribuind la potenţialul lor de multiplicare nelimitată şi acest lucru crează premisele ca inhibiţia telomerazei să prezinte o ţintă terapeutică în tratamentul anticanceros. Din punct de vedere structural, telomeraza este o ribonucleoproteină revers-transcriptoare. Este alcatuită dintr-o componentă ARN – human TElomerase RNA Component (hTERC), care acţionează drept sediu pentru adiţionarea de noi unităţi telomerice, şi o componentă catalitică – human Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT). Regiunea codificatoare TERT are lungimea de 3396 perechi, deci TERT conţine 1131 aminoacizi. Această proteină coagulează şi captează TERC (cu lungimea de 451 nucleotide), care nu se translează, rămînînd ARN. TERT are forma unei „mănuşi”, care îi permite fixarea pe cromozom şi adăugarea în el a segmentelor telomere monocatenare: Mecanismul de acţiune al telomerazei: ca şi alte ADN polimeraze extinde capătul 3 al unui primer; pe post de primer foloseşte capul 3-OH al catenei parentale; pe post de catenă matriţă foloseşte ARN-ul propriu; astfel extinde capul 3 al catenei ADN parentale; telomeraza se desprinde de catena ADN, se deplasează spre capul 3 şi se reaşează. Acest proces se reia de multe ori şi capul 3-OH este prelungit cu multe repetiţii TTAGGG, apoi telomeraza se desprinde complet ADN polimeraza „obişnuită” prelungeşte capătul 5. În final, la EK cromosomii au capătul 3 extins, prelungit monocatenar. Mecanismul de acţiune al telomerazei Funcţiile telomerazei
Previne scurtarea cromozomilor în timpul replicării ADN- ului (pînă la limita Hayflick, unde nu mai protejează); Previne îmbătrînirea prematură a celulei; Participă la dezvoltarea cancerului. Consecințele disfuncţiei telomerazei Cancerul este una dintre cele mai proliferative boli ale secolului XXI.
Celulele canceroase traiesc mult mai mult decît celulele normale, au un
metabolism mai accentuat și, de asemenea, prezintă un caracter proliferativ accentuat, ritmul lor de diviziune fiind mult mai accentuat și mai intens. În medie, o celulă sănătoasă nu se poate divide de mai mult de 70 de ori, însa o celulă malignă forțează limitele de diviziune depășind barierele proliferative impuse de către organism.
Aceasta se datorează faptului că lungimea telomerilor celulelor maligne
este menținută constantă prin interventia telomerazei la fiecare diviziune celulară, și, "imortalitatea celulară" specifică multor celule de natură cancerigenă este vitală în manifestarea caracterului malign al unei celule și în raspîndirea celulelor la nivelul mai multor organe ale organismului pe cale sangvină sau limfatică. Consecințele disfuncţiei telomerazei Anemia aplastică - cauzată de deteriorarea celulelor stem din măduva osoasă, care sunt responsabile de reproducerea celulelor sanguine. În anemia aplastică pacienții cu telomerii cei mai scurți (fără mutații) prezintă un risc de 4-5 ori mai mare ca boala lor să evolueze spre transformare malignă Consecințele disfuncţiei telomerazei Sindromul Werner - este o afecțiune genetică rară, ce apare la vîrsta copilariei pînă la adolescență și se manifestă prin încetinirea creșterii, sclerodermie atrofică, tumori cutanate Consecințele disfuncţiei telomerazei Discheratoza congenitală - o genodermatoză rară. Persoanele care suferă de această afecţiune sunt purtătoare ale unor mutaţii ce au loc la nivelul componentelor complexului telomerazei, mutaţii care se caracterizează printr-o instabilitate cromozomială, ce apare odată cu înaintarea în vîrstă şi care este legată de ritmul accelerat al pierderii telomerilor Consecințele disfuncţiei telomerazei Boli cardiovasculare caracterizate prin dereglarea funcției sistemului cardiovascular, de regulă, în urma modificărilor structurale ale inimii și vaselor sanguine; Consecințele disfuncţiei telomerazei Sindromul Alzheimer - boala degenerativă ce afectează zone ale creierului ce controlează memoria, inteligența, capacitatea de judecată, limbajul și comportamentul; Consecințele disfuncţiei telomerazei Fibroza pulmonară idiopatică - leziunea progresivă a țesutului pulmonar care afectează capacitatea de a respira și de a absorbi oxigen în sînge. Se caracterizează printr-o modificare ireversibilă a structurii parenchimului pulmonar, care se sclerozează din cauza producerii în exces de țesut conjunctiv Consecințele disfuncţiei telomerazei Insuficienţa medulară - incapacitatea țesutului hematopoietic de a produce celule funcționate sanguine funcționale Consecințele disfuncţiei telomerazei Sindrom mielodisplazic – afecțiuni ale măduvei osoase sau ale celulelor stem hematopoietice, se caracterizează prin producerea insufucientă a unuia sau mai multe tipuri de celule sanguine Consecințele disfuncţiei telomerazei Ciroza hepatică - diminuare progresivă a masei funcționale a ficatului rezultînd atît din diminunarea cantității de hepatocite, cît și din distrugerea arhitecturii specifice a organului. Din punct de vedere anatomic ciroza hepatică este caracterizată prin necroza progresivă a țesutului sănătos, acesta fiind înlocuit cu țesut fibros și cicatrici, care sunt lipsite de activitate funcțională Consecințele disfuncţiei telomerazei Artrita reumatoidă afectează celulele care învelesc și lubrefiază articulațiile (țesutul sinovial). Consecințele disfuncţiei telomerazei Anemia Fanconi - boală moștenită care afectează în principal maduva osoasă. Este rezultatul unei producții scăzute a tuturor tipurilor de celule sangvine. Este cauzată de o genă care impiedică celulele sa repare ADN-ul deteriorat sau sa îndepărteze substanțele deteriorate din sînge. Pentru a moșteni această boală, un copil trebuie să primească o astfel de genă defectă de la fiecare părinte Consecințele disfuncţiei telomerazei
care duce la moartea celulelor. În prezent, oamenii de ştiinţă studiază posibilitatea folosirii telomerazei în tratamentele împotriva cancerelor şi în prevenirea apariţiei maladiilor degenerative. Mai rămîn încă multe aspecte neelucidate legate de mecanismul prin intermediul căruia mutațiile genetice ale telomerazei determină apariția unei boli, care sunt motivele datorită cărora acestea afectează numai anumite organe și care este modalitatea prin care putem acționa asupra telomerilor pentru a crea terapii. Atît reglarea genetică a expresiei telomerazei, cît și efectul mediului organismului asupra deteriorării telomerilor sunt incomplet înțelese. Medicamentele sau hormonii care ar putea modula expresia telomerazei și care mențin sau alungesc telomerii ar putea fi atractivi în tratamentul telomeropatiilor și în condițiile în care deteriorarea telomerilor s-a dovedit a avea consecințe medicale. SURSE BIBLIOGRAFICE 1. Replicarea şi repararea ADN. http://admitere.usmf.md/wp-content/blogs.dir/164/files/sites/164/2014/08/LP7-Replicatia.pdf 2. Tratat de genetică. Capitolul 5. http://colegiul-medicilor.ro/tratat-genetica-capitolul-5 3. Curs de genetică. http://www.bio.unibuc.ro/pdf/Masterat_2014/Cursuri_C1-C4.pdf 4. Борис Фукс. Теломераза-теломеры: биологические часы. http://russianscientist.org/files/archive/Medicina/2012_FOUX-27.pdf 5. М. Э. Зверева, Д. М. Щербакова, О. А. Донцова. Теломераза: структура, функции и пути регуляции активности. Успехи биологической химии, т. 50, 2010, с. 155–202. http://www.inbi.ras.ru/ubkh/50/Zvereva.pdf 6. Telomerii şi telomeraza. Rolul lor în organism. https://www.farmaciata.ro/medicina-de-familie/item/24803-telomerii-si-telomeraza- %E2%80%93-rolul-lor-in-organism 7. Rolul telomerilor în apariţia unor boli. http://www.scientia.ro/biologie/71-concepte-fundamentale-din-biologie/3528-rolul-telomerilor-in- aparitia-unor-boli.html 7. Telomeraza şi potenţialul ei terapeutic în cancer. http://www.medicalstudent.ro/publicatii/telomeraza-si-potentialul-ei-terapeutic-in-cancer.html 8. Despre telomeri, telomerază, bătrîneţe şi cancer. http://oenoanda.blogspot.com/2009/10/despre-telomeri-telomeraza-batranete-si.html Mulțumesc pentru atenție!