MALFORMAȚII

FETALE – semnificație,
sindroame malformative
 • Malformațiile fetale: mecanisme
• Aneuplidii: trisomii (21,18,13) , aneuplidiile cromozomilor sexuali (Turner, Klinefelter),
poliploidii
Despre ce • Anomalii de structură: translocații și deleții

vorbim astăzi? • Anomalii ale unei singure gene: transmitere autozomal dominantă, autozomal recesivă,
x-linkată
• Imprinting genetic
• Anomalii structurale fetale cu ereditate complexă
• Factori teratogeni: substanțe, infecții, alți factori (fizici, materni, mecanici)
Cele trei mari mecanisme implicate
în anomaliile din morfogeneză sunt:
1. Formarea anormală a ţesuturilor, cu o etiologie diversă
(cromozomială, genetică, factori teratogeni), ce are drept
rezultate malformaţiile şi secvenţele malformative.
2. Procese ce implică acţiunea unor forţe mecanice
anormale asupra ţesuturilor, forţe de natură extinsecă sau
intrinsecă, rezultatul fiind deformarea ţesuturilor (ca formă,
poziţie).
3. Procese ce constau în lezarea ţesuturilor cu producerea
de soluţii de continuitate sau formarea incompletă şi vicioasă
a unor părţi din organe, membre, fiind implicaţi de obicei
factori vasculari sau de constrângere mecanică.
 Anomaliile în morfogeneză pot fi clasificate în:
 Malformaţii = defecte de structură ale unui organ, parte a unui organ sau o mare
regiune a corpului (ex. defectul congenital al cordului sau al tubului neural).
 Deformarea =o formă, poziţie anormală a unei părţi a corpului cauzată de forţe
mecanice, de obicei rezultatul unor constrângeri intrauterine. Aceste forţe pot fi
extrinseci, ca anomaliile uterine sau intrinseci, ca oligohidramniosul.
 Lipsa de material tisular („disruption”) = anomalie morfologică a unui organ, parte
a unui organ sau o mai mare regiune a corpului rezultată în urma distrugerii unui
ţesut anterior normal. Are drept cauză o forţă extrinsecă sau o interferenţă internă a
unui proces de dezvoltare sau o problemă vasculară. Factori extrinseci cu această
acţiune sunt consideraţi: agenţii infecţioşi, factori teratogeni, factori traumatici.
Accidentele intrauterine vasculare reprezintă o cauză majoră.
 Displazia = procesul şi consecinţa unei formări anormale a unui ţesut. Este de
obicei non-specifică şi afectează uneori mai multe organe, datorită atingerii mai
multor linii celulare.
 Secvenţa = mai multe anomalii care rezultă, în mod secundar dintr-o singură
anomalie, de obicei fiind implicat un factor mecanic, dar poate fi şi o malformaţie
sau o lezare de ţesut.
 Asociaţia = mai multe anomalii care nu fac parte dintr-o secvenţă sau sindrom.
 Sindromul = mai multe anomalii care sunt unite prin aceeaşi patogenie.
DEFECTE CROMOZOMIALE

•Anomaliile cromozomiale sunt detectate la

aproximativ 0.9 % din nou-născuţi şi se estimează că
aproximativ 10-15 % din concepţii sunt anormale
cromozomial, acestea fiind şi prima cauză a
avorturilor spontane.
•Anomaliile cromozomiale pot fi numerice sau
structurale, pot implica unul sau mai mulţi autozomi,
cromozomi sexuali sau ambele tipuri.
•Aneuploidia se referă la un număr anormal de
cromozomi.
•Poliploidia, mai rară, cuprinde un set sau mai
multe de cromozomi.
1. ANEUPLOIDIILE =un număr de
cromozomi diferit față de cel normal

• Riscul de trisomie creşte cu vârsta

maternă. Atât trisomia (prezenţa a trei
copii a unui cromozom), cât şi
monosomia (prezenţa unui singur
cromozom dintr-o pereche), au
exprimare fenotipică.
• Cele mai multe aneuplodii sunt
incompatibile cu viaţa, cei mai mulţi
embrioni fiind avortaţi spontan la
începutul sarcinii.
1.1 Trisomia 21 (Down)
•Trisomia 21 este cea mai comună aneuploidie, cu o rată de
apariţie 1 la 700 de nou-născuţi şi reprezintă 95% din cazurile cu
sindrom Down (celelalte cazuri fiind cauzate de translocaţii).
•Subiecţii cu sindrom Down au un fenotip caracteristic,
reprezentat de trăsături faciale distincte, statură mică, brahicefalie, gât
scurt cu un surplus de piele la acest nivel, mâini scurte şi hipotonie.
Alte probleme de funcţionalitate asociate sunt retardul mental,
infecţiile respiratorii recurente, leucemia. Defectele congenitale
cardiace sunt prezente în aproximativ 30% din cazuri, la fel şi atrezia
duodenală şi fistula traheo-esofagiană se întâlnesc adeseori.
•Riscul de recurenţă al trisomiei 21 după
naşterea unui copil cu acest bagaj genetic
într-un cuplu este de 1%.
1.2. Trisomia 18 (Edwards)

•Trisomia 18 are o rată de apariţie

de 1 la 8.000 de nou-născuţi, cu o
supravieţuire foarte mică postnatală.
•Caracteristicile acestei
aneuploidii sunt malformaţiile
cardiace, retardul mental sever,
insuficienţa de creştere intrauterină, un
occiput proeminent, o mandibulă
scurtă (micrognație), un stern scurt,
clenched hands, rocker bottom feet.
•Prenatal aproximativ 25% din
feţi au chist de plex coroid.
1.3. Trisomia 13
(Patau)

• Trisomia 13 apare rar, 1 la 20.000 de

nou-născuţi.
• Fenotipul include malformaţii severe ale
sistemului nervos central, ca
holoprozencefalia, retard mental sever,
restricţie de creştere, cleft lip and palat,
microftalmie, polidactilie, malformaţii
congenitale cardiace, anomalii renale ca
rinichii polichistici.
1.4 Aneupoidiile cromozomilor sexuali

• Aneupoidiile cromozomilor sexuali

apar 1 la 400 nou-născuţi de sex
masculin şi 1 la 650 nou-născuţi de sex
feminin.
• Exemplu: sindromul Turner, sindromul
Klinefelter
1.4.1 Sindromul Turner
•Sindromul Turner – monosomia X are un fenotip caracteristic:
statură mică, disgenezie ovariană, absenţa dezvoltării trăsăturilor
secundare feminine, infertilitate, defecte congenitale cardiace, anomalii
renale.
•Prenatal feţii cu sindrom Turner au o translucenţă nucală crescută,
cystic higroma, limfangiectazie, dintre malformalţiile cardiace este
întâlnită cu preponderenţă coarctaţia de aortă.
•Doar 50% din pacienţi au un cariotip 45,X , aproximativ 30- 40%
implică mozaicismul cel mai comun 45,X/46,XX sau 45,X/46,XY.
•Pacienţii ce au cromozom Y prezintă un sex ambiguu genital şi
au risc crescut de a dezvolta gonadoblastom.
•Mozaicismul genetic se caracterizează prin faptul că unele celule
conţin un număr anormal de cromozomi, în timp ce în altele numărul de
cromozomi este normal, astfel indivizii afectaţi prezintă un număr
variabil de caracteristici specifice unui anumit sindrom, în funcţie de
numărul de celule implicate.
1.4.2 Sindromul
Klinefelter
• Sindromul. Klinefelter apare la 1 la 1.000
de nou-născuţi şi este prima cauză de
hipogonadism primar.
• Celulele conţin 47 de cromozomi, având
un set de cromozomi sexuali XXY, dar pot
conţine şi 48 de cromozomi: 44 autozomi
şi 4 cromozomi sexuali XXXY.
• Bărbaţii cu sindrom Klinefelter sunt înalţi,
cu membre superioare şi inferioare lungi,
30% prezintă ginecomastie şi un IQ sub
medie.
1.5 Triploidia,
tetraploidia…..poliploidia
•În poliploidie apar mai multe seturi extra de cromozomi.
•O celulă triploidă conţine 69 de cromozomi, iar o celulă
tetraploidă conţine 92 de cromozomi.
•Anomaliile congenitale constatate în triploidie includ
micrognaţie, urechi malformate jos inserate, microftalmie,
hipertelorism, macroglosie, omfalocel, sindactilie, dezvoltare
asimetrică. Setul extra de cromozomi poate fi de origine maternă sau
paternă.
•Triploidia de origine maternă provine din fertilizarea unui ovul
diploid de un spermatozoid haploid, iar cea de origine paternă prin
fertilizarea unui ovul haploid de un spermatozoid diploid sau doi
spermatozoizi haploizi.
• Fenotipul sarcinilor depinde de originea setului extra de
cromozomi – cele de origine paternă prezintă un făt bine format cu o
placentă anormală sau cel mai adesea molă hidatiformă parţială;
cele de origine maternă prezintă un făt mic cu insuficienţă de
creştere şi o placentă mică, nonchistică.
 2. ANOMALII DE STRUCTURĂ
CROMOZOMIALĂ…translocații, deleții
•Anomaliile de structură cromozomială se înregistreză 1 la 375 de nou-născuţi.
•Translocaţiile reciproce= schimb de material genetic între doi cromozomi
nonomologi.
•Aceste rearanjamente sunt destul de comune, şi pot fi echilibrate când materialul
genetic nu se pierde, caracterizate de obicei de un fenotip normal şi neechilibrate, cu pierdere
sau câstig unilateral de material genetic, cu fenotip modificat.
•Translocaţia Robertsoniană reprezintă unirea braţelor lungi a cromozomilor
acrocentrici, cu îndepărtarea braţelor scurte. Pentru că braţele scurte ale acestor cromozomi
nu au material genetic esenţial, fenotipul nu este anormal, de cele mai multe ori.
• Cea mai comună translocaţie Robertsoniană implică cromozomii 14 şi 21 şi este
responsabilă de 5% de cazurile cu sdr. Down. În 75% din cazuri, translocaţia este de novo şi
riscul de recurenţă este mic, sub 1%. Dacă translocaţia este moştenită de la unul din părinţi,
riscul este de 10% în cazul mamei purtător şi 2% dacă este tatăl purtător.
•Alte tipuri de rearanjamente cromozomiale includ deleţiile, care de obicei implică
pierderea mai multor gene, fiind responsabile de mai multe sindroame de microdeleţie.
•Cea mai întâlnită microdeleţie este 22q, fiind o cauză majoră defectelor cardiace
congenitale, în special anomaliile contronculare, cum ar fi tetralogia Fallot.
•Alte aranjamente structurale conţin cromozomi în inel, inversii paracentrice şi
pericentrice, izocromozomi care conţin două copii ale unui singur braţ.
•În sindroamele de microdeleţie se înscriu: sindromul Prader Willi – 15q transmitere
pe cale paternă, sdr Angelman – 15 q transmitere pe cale maternă, Sdr Alagille – 20p, sdr
Cri-du-chat – 5p, retinoblastom – 13 q, etc.
3. ANOMALII ALE UNEI
SINGURE GENE

• Transmiterea se poate face:

 autozomal dominant
autozomal recesiv
 X-linkat.
3.1. Transmiterea autozomal dominantă
•Împerecherea între doi indivizi afectaţi de aceeaşi boală cu transmitere
autozomal dominantă este rară, dar sunt şi excepţii care ţin de motive
culturale şi sociale, cum este şi cazul acondroplaziei. De obicei statusul
homozigot este mai sever (hipercolesterolemia familială) sau chiar letal
(acondroplazia), deşi în unele cazuri cu homozigotism pot să aibă acelaşi
fenotip ca şi heterozigoţii (boala Huntington).
•Teoretic, transmiterea autozomal dominantă se face în mod direct, dar
practic sunt mulţi factori care afectează expresia genelor, fiind implicate
mecanisme ca rata mutaţiilor, penetranţa incompletă, variaţia expresiei
genelor.Vârsta paternă are un rol important în rata mutaţiilor, o vârstă
mai înaintată a tatălui fiind corelată cu o mai mare rată a mutaţiilor.
•O boală cu transmitere autozomal dominantă nu se exprimă fenotipic
100% la un individ cu genotip afectat, dacă penetranţa nu este 100%. Astfel în
cazul retinoblastomului, doar 90% din indivizii afectaţi dezvoltă boala. Vârsta
este un alt factor important în cazul penetranţei, la 20 de ani 80% din subiecţii
având prezentă mutaţia pentru boala rinichilor polichistici o manifestă, iar la
vârsta de 30 de ani se manifestă 100%. De asemenea între indivizii cu aceaşi
boală manifestarea este diferită, chiar în cadrul aceleiaşi familii.
3.2. Bolile autozomal
recesive
• Bolile autozomal recesive se manifestă
de obicei la persoanele ale căror părinţi
sănătoşi poartă aceeaşi genă recesivă,
riscul de recurenţă pentru fiecare părinte
purtător fiind de 25%, cosanguinitatea
crescând acest risc.
• Uneori persoanele purtătoare prezintă
manifestări subtile ale unor afecţiuni,
astfel bărbaţii cu fibroză chistică sunt
infertili, iar purtătorii genei siclemiei
prezintă infarcte splenice la altitudini
mari sau risc crescut de infecţii urinare
în sarcină.
3.3. Afecţiunile X-
linkate
•Afecţiunile X-linkate sunt recesive sau dominante, letale pentru
bărbaţi, dar majoritatea sunt recesive şi afectează doar bărbaţii cu mame
purtătoare sănătoase.Femeile purtătore a doi X cromozomi au aceaşi
cantitate de gene ca şi bărbaţii, pentru că unul din cromozomi este
inactivat. Uneori inactivarea unuia din cromozomi este incompletă şi de
aceea indivizii cu un număr mai mare de X sunt anormali sau are loc
inactivarea cromozomului „bun” X, rămânând activ cromozomul X
afectat. Acest lucru se întâmplă în hemofilia A, femeile afectate
prezentând simptomatologie de obicei mai blândă ca bărbaţii
afectaţi.
•Unele sindroame X-linkate sunt letale pentru bărbaţi:
sindromul Rett, sindromul Aicardi, sindromul X fragil, cea mai comună
formă de moştenire de retardare mentală, o afecţiune importantă
descrisă ca fiind X linkată semidominantă - caracterizată prin retard
mental, tulburări de comportament, trăsături dismorfice specifice
afectând în proporţie mult mai mare bărbaţii ca femeile.
4. IMPRINTING-ul GENETIC ȘI
ALTE MECANISME GENETICE

•Imprintig-ul genetic se referă la

mutaţii genetice ce se exprimă diferit în
funcţie de apartenenţa parentală. Sindromul
Prader Willi reprezintă un exemplu în acest
sens, fiind o afecţiune determinată de
prezenţa ambelor copii a genei SNRPN pe
cromozomul 15 de origine maternă.
5. ANOMALII STRUCTURALE
FETALE CU EREDITATE COMPLEXĂ
•Cele mai multe malformaţii
congenitale, ca defectele de tub neural,
cheilo-palato-schizis, defecte congenitale
cardiace au un risc crescut de recurenţă în
familie.
•Un mic procent din aceste defecte au
o anumită cauză, ca factorii teratogeni,
anomalii monogenice sau cromozomiale.
•Cele mai multe rezultă din
interacţiunea complexă dintre genotip şi o
varietate de factori de mediu.
•De obicei nu este implicată o
ereditate supusă legilor mendeliene, ci
una complexă şi multifactorială. Riscul de
recurenţă familială este crescut de: afectări
multiple ale rudelor, o formă de boală
severă, rată de moştenire crescută,
cosanguinitate.
 
6. FACTORI TERATOGENI
(DEFINIȚIE= Care produce malformații, anomalii)

•Embrionii sunt mai sensibili la agenţii teratogeni în funcţie de

perioadele de dezvoltare.
•Faza preorganogenetică, de la concepţie la formarea somitelor,
este cunoscută ca perioada „totul sau nimic”, pentru că agresiunile
asupra embrionului au rezultat fie moartea acestuia sau
supravieţuirea intactă a lui. În această etapă, embrionul nu este
diferenţiat şi refacerea lui este posibilă datorită celulelor totipotenţiale
care le pot înlocui pe cele pierdute. Expunerea embrionului la agenţi
teratogeni în stadiul presomitic nu duce la malformaţii congenitale, doar
dacă agentul persistă peste această perioadă.
•Perioada embrionică între 3 şi 8 săptămâni cuprinde
organogeneza. Este o perioadă foarte susceptibilă la agenţi teratogeni,
putând fi afectată dezvoltarea mai multor organe în funcţie de perioada
de expunere.
•Perioada fetală, de la sfârşitul stadiului de embrion până la
termen, este marcată de creşterea şi maturarea funcţională a organelor.
În acest stadiu agenţii teratogeni nu mai cauzează anomalii
structurale majore.

Principalii agenți teratogeni
implicați în patologia
dezvoltării embrionare sunt
enumerați mai jos, împreună
cu efectele acțiunii acestora.
ALCOOL Sindrom alcoolic fetal: restricţie de creştere intrauterină, microcefalie,
malformaţii congenitale cardiace, cleft palate
CARBAMAZEPINĂ Defecte de tub neural
AGENŢI Avort
CHIMIOTERAPEUTICI Malformaţii diverse
COCAINĂ Abruptio placentae, prematuritate, greutate mică la naştere, anomalii ale
tractului urinar, defecte ale membrelor
ANTICOAGULANŢI Sindromul warfarinic fetal: restricţie de creştere intrauterină, afecţiuni ale SNC,
CUMARINICI defecte oculare, pierderea auzului, calcificări
DES ADK cu celule clare, modificări structurale ale tractului genital la femeie
ANTAGONIŞTI AI Defecte ale SNC (hidrocefalie, meningomielocel), anomalii faciale, osificare
ACIDULUI FOLIC anormală a craniului, restricţie de creştere intrauterină, retardare mentală
HIDANTOINĂ Anomalii craniofaciale, hipoplazia falangelor distale, defecte cardiace, restricţie
de creştere intrauterină
ISOTRETINOIN Embriopatia acidului retinoic: anomalii craniofaciale, defecte cardiace,
anomalii în dezvoltarea timusului, anomalii în dezvoltarea SNC
IEC Defecte SNC, anomalii cardiace – expunere TI
Afectare renală, hipoplazie craniană – expunere TII
LITIU Defecte cardiace
MISOPROSTOL Defecte ale membrelor, secvenţa Moebius
MERCUR Retardare mentală, atrofie cerebrală, orbire
TALIDOMIDA Focomelie, polidactilie,sindactilie, defecte ale urechii externe, hemangioame
faciale, paralizia nervilor VI, VII, defecte cardio-vasculare, agenezie renală,
atrezie, stenoză a esofagului, duodenului
TRIMETADIONĂ Malformaţii congenitale cardiace, anomalii craniofaciale, restricţie de creştere
intrauterină
VALPROAT Defecte de tub neural,anomalii craniofaciale, anomalii cardiace

Incidenţa infecţiilor
intrauterine se încadrează între 3%
şi 15%. La ora actuală cea mai
comună infecţie este considerată
cea cu CMV, campaniile de
vaccinare antirubeolică dovedindu-
şi eficienţa în timp.
Pentru a detecta infecţia
intrauterină, agentul infectant
trebuie identificat în lichidul
amniotic prin cultură sau PCR sau
prin nivelul de Ig M în sângele
fetal.
În tabelul de mai jos sunt ilustrate
principalele infecții intrauterine și
rolul lor în patologia
embriogenezei.
CMV Boala incluziilor citomegalice: restricţie de creştere intrauterină,
microcefalie, corioretinită, convulsii, atrofie optică;
hepatosplenomegalie neonatală, icter, trombocitopenie.
RUBEOLĂ Avort spontan, sindrom congenital rubeolic: afecţiuni cardiace,
surditate, cataracta, restricţie de creştere intrauterină, encefalită;
hepato-splenomegalie neonatală, purpura trombocitopenică,
retardare mentală, tulburări de comportament
SIFILIS Malformaţii congenitale, prematuritate, hepatosplenomegalie,
osteo-condrită, icter, leziuni purpurice, limfadenopatie, hidrops,
edeme, ascita, rinita, pneumonie, miocardita, paralizie
pseudobulbară
TOXOPLASMA Encefalită, hidrocefalie, calcificări intracraniene, corioretinită,
eritroblastoză, anemie, icter, hepatosplenomegalie, miocarditită,
glomerulonefrită, afecţiuni SNC, convulsii, retardare mentală,
paralizie cerebrală, orbire, surditate.
V. VARICELLA- Leziuni cutanate, restricţie de creştere intrauterină, defecte oculare
ZOSTER şi cerebrale, convulsii, paralizii nervoase
*Alți factori...
•Dintre factorii fizici cei mai importanţi sunt radiaţiile şi
temperaturile extreme, ce provoacă mai ales defecte de tub neural.
•Un număr considerabil de tulburări metabolice şi boli materne
este recunoscut în producerea malformaţiilor congenitale. Diabetul
matern este puternic asociat cu defecte congenitale cardiace şi de tub
neural. Fenilcetonuria maternă netratată induce microcefalie, retard
mental, defecte congenitale cardiace, restricţie de creştere intrauterină,
riscul de producere al malformaţiilor fiind corelat cu nivelul sanguin de
fenilalanină.
•Factori mecanici: secvenţe Potter are drept cauză principală
oligohidramniosul incipient şi constă în hipoplazie pulmonară, luxaţie
congenitală de şold, micrognaţie,implantare joasă a urechilor. Acest
fenotip poate avea cauze variate de diminuare a lichidului amnioic:
agenezia renală, ruptura prematură de membrane.
 • Malformațiile fetale: 3 mecanisme (formare, deformare- extriseca/intrinseca, lezare)
• Aneuplidii: trisomii (21,18,13) , aneuplidiile cromozomilor sexuali (Turner, Klinefelter),
poliploidii (triploidii-materne: fat mic/paterne:molă)

Recapitulare • Anomalii de structură: translocații (Down) și deleții (microdeleții: Prader-Willi)

• Anomalii ale unei singure gene: transmitere autozomal dominantă, autozomal recesivă, x-linkată
• Imprinting genetic
• Anomalii structurale fetale cu ereditate complexă
• Factori teratogeni: substanțe, infecții, alți factori (fizici, materni, mecanici)