Ministerul Sntii Anex din 16/09/2010 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr.

723bis din 29/10/2010 Intrare in vigoare: 29/10/2010 cuprinznd Anexele nr. 1-25 la Ordinul Ministrului Sntii nr. 1.223/2010 privind aprobarea ghidurilor de practic medical pentru specialitatea neurologie
--------------------------------------------------------------------------------

ANEXA Nr. 1 GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N DEMENE Acest ghid a fost redactat de ctre un colectiv de specialiti* din Societatea de Neurologie din Romnia i din Societatea Alzheimer, a fost aprobat n adunarea general a Societii de Neurologie din Romnia n data de 12 mai 2007 i a fost agreat de ctre Asociaia Psihiatric Romn i Societatea de Medicin Legal din Romnia. n urma dezbaterilor din Adunarea general a Societii de Neurologie din 15 mai 2009, s-au adoptat cu unanimitate de voturi modificrile impuse de actualizarea acestui ghid, care se regsesc n forma prezent. ___________ * Colectivul de redactare a ghidului: Ovidiu Bjenaru1, Bogdan O. Popescu1, Ctlina Tudose2 1 - Catedra de Neurologie S.U.U.B., Facultatea de Medicin, U.M.F. "Carol Davila". 2 - Catedra de Psihiatrie, Facultatea de Medicina, U.M.F. "Carol Davila" @ Criteriile McKeith pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy au fost modificate fa de varianta publicat iniial a ghidului, n acord cu o variant revizuit mai recent a acestor criterii. GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N DEMENE Marea majoritate a demenelor constituie o clas de afeciuni neurodegenerative caracterizate prin alterarea persistent i progresiv a funciilor cognitive, cu evoluie ctre invaliditate i moarte prematur. Din punct de vedere semiologic ns, demena reprezint un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare cognitiv global, care implic un declin fa de nivelul anterior de funcionare i care asociaz o gama larga de simptome psihice, psihologice i comportamentale. Funciile cognitive afectate n mod obinuit n demene sunt: memoria, capacitatea de nvare, atenia, orientarea, calculul, limbajul, gndirea i judecata. Aceste tulburri ale funciilor cognitive sunt uneori precedate i aproape ntotdeauna nsoite de tulburri ale controlului emoional, modificri ale personalitii, sau simptome psihiatrice (apatie, depresie, tulburri psihotice) i tulburri comportamentale. Demenele sunt afeciuni frecvente, incidena celor degenerative crescnd cu vrsta, astfel nct peste 65 de ani circa 10% din populaie este afectat. Din punct de vedere al etiologiei, demenele reprezint un grup heterogen de afeciuni neurologice sau sistemice cu afectare a sistemului nervos central, ns trebuie precizat c formele de departe cele mai ntlnite sunt (1): demena de tip Alzheimer, demena vascular, demena din a-sinucleinopatii (demenele cu corpi Lewy i demena asociat bolii Parkinson) i formele mixte (de exemplu boala Alzheimer asociat cu boal cerebro-vascular sau boal Alzheimer asociat cu demen cu corpi Lewy). Celelalte forme de demen (alte boli neurodegenerative care asociaz demen, boli inflamatorii/infecioase, boli metabolice, boli neoplazice) sunt rare, reprezentnd sub 10% din numrul cazurilor de demen. Cu toate acestea, respectarea protocolului de diagnostic i identificarea etiologiei sunt eseniale, ntruct anumite forme de demen (de exemplu din hipotiroidism sau deficitul de tiamin, sau cele care mascheaz afeciuni psihiatrice, cum ar fi tulburri depresive majore, sindroame de dependen fa de substane) sunt reversibile cu un tratament adecvat, ca i alte afeciuni neurologice grave care prezint un un tablou clinic de demen (de exemplu tumori maligne, hidrocefalie intern normotensiv, hematoame cronice intracraniene sau SIDA) care implic tratamente curative sau paleative specifice. Tabelul 1 prezint cele mai importante afeciuni care se manifest clinic prin demen.

Tabelul 1. Tipuri de demen (clasificare etiologic i evolutiv).

Demene permanente Demene permanente de Demene parial sau i progresive obicei neprogresive complet reversibile Boala Alzheimer Demena post-traumaticDemenele toxice i medicamentoase (alcoolul, monoxid de carbon, plumb, mercur, mangan, pesticide, trihexifenidil, barbiturice, antidepresive triciclice, litiu, digital, cocaina, etc.) Demena vascular Demena post-anoxic Demenele cauzate de (multiinfarct, infarct infecii (meningite, encefalite, strategic, boala tuberculoz, parazitoze, Binswanger, CADASIL, neuroborelioza) etc.) Demena asociat bolii Hidrocefalia intern Parkinson normotensiv Demena cu corpi Lewy Hematomul subdural Forme mixte* Tumorile cerebrale Boala Huntington Boala Wilson Demena fronto-temporal Afeciunile metabolice (insuficien renal cronic, demena de dializ, insuficien hepatic, hipoglicemia cronic) Boala Hallervorden-Spatz Afeciunile endocrine (hipotiroidia, sindromul Cushing) Paralizia supranuclear Afeciunile autoimune (LES progresiv cu vasculit asociat) Scleroz multipl Afeciuni careniale (sindromul Wernicke-Korsakov, pelagra, carena de vitamin B12 i folat) Complexul SIDA-demen Sindroame paraneoplazice (encefalit limbic) Neurosifilisul (Paralizia generalizat progresiv) Boala Creutzfeldt-Jakob

* Cea mai frecvent form mixt este boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular, urmat de asocierea boal Alzheimer cu demena cu corpi Lewy Pentru practica medical curent considerm util i clasificarea de mai jos care se refer la orientarea diagnosticului, funcie de datele clinice i explorrile uzuale obinute la examenul clinic curent la patul bolnavului sau n cabinetul de consultaii (modificat dup 2): I. Boli n care demena este asociat cu semne clinice i de laborator ale altor afeciuni medicale: A. Infecia HIV/SIDA B. Afeciuni endocrine: hipotiroidism, sd. Cushing, hipopituitarism C. Carene nutriionale: sd. Wernicke-Korsakov, degenerescena combinat subacut (caren de vit. B12), pelagra D. Meningoencefalite cronice: paralizia general progresiv, sifilisul meningo-vascular, criptococcoz E. Degenerescena hepato-lenticular familial (b. Wilson) i dobndit F. Intoxicaii cronice (inclusiv statusul dup intoxicaie cu CO) G. Hipoglicemia sau hipoxia prelungit H. Encefalit limbic paraneoplazic I. Expunerea la metale grele: As, Bi, Au, Mn, Hg

J. Demena dialitic (rar n prezent, datorit evoluiei tehnologiilor de dializ) II. Boli n care demena este asociat cu alte semne neurologice, dar fr alte afeciuni medicale evidente: A. Invariabil asociate cu alte semne neurologice: 1. Boala Huntington 2. Scleroz multipl, boala Schilder, adreno-leucodistrofia i alte boli nrudite care afecteaz mielina SNC 3. Lipidozele 4. Epilepsia mioclonic 5. B. Creutzfeldt-Jacob (clasic i noua variant), boala Gerstmann Strausler-Scheinker (demenele mioclonice, prionice) 6. Degenerescena cerebro-cerebeloas 7. Degenerescenele cortico-bazale 8. Demena cu paraplegie spastic 9. Paralizia supranuclear progresiv (PSP) 10. Boala Parkinson 11. Scleroz lateral amiotrofic i complexul Parkinson-SLA-demen 12. Alte boli metabolice ereditare rar B. Adesea asociate cu alte semne neurologice: 1. Infarcte cerebrale multiple (trombotice i/sau embolice) i b. Binswanger 2. Tumorile (primare/secundare) sau abcesele cerebrale 3. Leziuni dup traumatisme cranio-cerebrale (de regul tipuri de leziuni nsoite de diferite forme de sngerare cerebral) 4. Boala difuz cu corpi Lewy 5. Hidrocefaliile comunicante normotensive sau hidrocefaliile obstructive 6. Leucoencefalit multifocal progresiv (LEMP) 7. Boala Marchiafava - Bignami 8. Granulomatozele i vasculitele cerebrale 9. Encefalitele virale III. Boli n care de obicei demena este singura manifestare evident a unei afeciuni neurologice sau medicale: A. Boala Alzheimer B. Unele cazuri de SIDA C. Demenele fronto-temporale i cele de lob frontal D. Boli degenerative nespecificate Ghidul de fa i propune ca obiectiv s standardizeze n Romnia diagnosticul i tratamentul celor mai ntlnite forme de demen (boala Alzheimer, demena vascular i mixt, demena asociat bolii Parkinson, demena cu corpi Lewy, demena fronto-temporal) i se bazeaz pe studii clinice care respect principiile medicinei bazate pe dovezi ct i pe ghidurile Federaiei Europene a Societilor de Neurologie (EFNS) i Academiei Americane de Neurologie (3-5), Gradele de recomandare a metodelor diagnostice i terapeutice folosite n acest ghid sunt: - de nivel A (folositor/eficace sau nefolositor/ineficace) - necesit cel puin un studiu de clas I sau dou studii de clas II); - de nivel B (probabil folositor/eficace sau probabil nefolositor/ineficace) --- necesit cel puin un studiu de clas II sau multe studii convingtoare de clas III; - de nivel C (posibil folositor/eficace sau posibil nefolositor/ineficace) necesit cel puin dou studii de clas III. Din punct de vedere metodologic, atunci cnd foarte multe studii au stabilit un grad de recomandare agreat de ctre ghidurile european i american, nu au mai fost citate studiile iniiale ci numai aceste ghiduri. n schimb, dac recomandarea din ghidul de fa se bazeaz pe studii clinice recente care respect principiile medicinei bazate pe dovezi, au fost citate studiile n cauz. DIAGNOSTICUL DEMENEI I DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL DEMENELOR Potrivit consensului internaional curent, criteriile diagnosticului de demen (6), indiferent de cauza care o produce, sunt (DSM IV - TR) 1. Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu: a. Afectarea memoriei (scderea capacitii de a nva informaii noi sau de a evoca informaii nvate anterior) i b. Cel puin una dintre urmtoarele: i. Afazie (tulburare de limbaj) ii. Apraxie (afectarea abilitii de a executa activiti motorii ntr-o anume secven i care servesc unui scop, n lipsa afectrii funciei motorii) iii. Agnozie (incapacitatea de a recunoate sau identifica obiecte n lipsa afectrii funciilor senzoriale) iv. Perturbarea funcionrii executive (planificare, organizare, secvenializare, abstractizare). 2. Deficitele cognitive menionate mai sus reprezint un declin fa de nivelul anterior de funcionare i cauzeaz, fiecare, afectarea semnificativ a funcionrii sociale sau ocupaionale 3. Deficitele cognitive menionate mai sus nu apar exclusiv n cursul unui episod de delirium. 4. Criterii de diagnostic specifice se adaug pentru stabilirea diferitelor etiologii ale demenei. 5. Afectarea memoriei trebuie obligatoriu s fie prezent ns uneori poate s nu fie simptomul predominant. 6. Pentru a se putea stabili diagnosticul de demen, deliriumul* i orice alt tip de tulburare confuzional trebuie exclus prin diagnostic diferenial. ___________ * Atragem atenia asupra faptului c delirium-ul i demena sunt dou entiti clinice complet diferite, care nu trebuie confundate, dar care pot fi adesea i asociate.

ntruct este important s se fac diagnosticul diferenial al demenei i de a ncadra tulburrile cognitive n categoriile diagnostice corespunztoare, dei nu este obiectivul principal al ghidului de fa, se recomand folosirea diagnosticului de tulburare cognitiv uoar conform criteriilor Petersen (7), i anume: I. Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei. II. Activiti zilnice normale, fr afectarea activitii sociale sau profesionale. III. Funcie cognitiv n general normal. IV. Scderea obiectiv a performanelor mnestice caracteristice vrstei bolnavului (evideniat prin teste neuropsihologice). V. Absena demenei. Menionm c tulburarea cognitiv uoar are mai multe forme, funcie de tipul de disfuncie cognitiv implicat (form monodomeniu amnestic sau non-mnestic, form cu domenii multiple cu sau fr afectare mnestic). Dei nu exist o corelaie certa, identificarea corecta a formei clinice de tulburare cognitiv uoar este importana ca factor de prognostic al formei de demen ctre care poate evolua (boala Alzheimer, demen vascular, demen asociat bolii Parkinson, boala difuz cu corpi Lewy, demen fronto-temporal, etc.). Un fapt de extrem importan practic este acela c studiile populaionale au artat c numai cca. 30-50% dintre pacienii cu tulburare cognitiv uoar evolueaz spre o form de demen, motiv pentru care n prezent nu exist o indicaie terapeutic specifica acestei tulburri cognitive. Studiile n curs au ca scop identificarea unor markeri clinici, imagistici, neuropsihologici i/sau biologici care s creasc gradul de predicie a evoluiei ctre o form de demen sau nu, i care astfel s permit introducerea ct mai precoce a unei forme de tratament cu efect de modificare a evoluiei bolii care s ntrzie sau ideal, s previn evoluia ctre demen. Diagnosticul diferenial al demenelor se bazeaz pe examenul clinic i pe investigaii suplimentare. Ar fi de dorit s se poat realiza abordarea multidisciplinar a oricrui pacient cu tulburri cognitive la nivelul unor servicii specializate - centre ale memoriei, n cadrul crora o echip multidisciplinar s realizeze o evaluare complex n vederea stabilirii corecte a diagnosticului. Stabilirea diagnosticului pozitiv i iniierea tratamentului trebuie s fie fcut de ctre un medic specialist cu capacitate de expertiz n diagnostic (medici neurologi, psihiatri, psihogeriatri). Funcie de taloul clinic dominant, de faza evolutiv i de specialitatea medicului curant examinrile se pot face ntr-o ordine diferit, dar n final evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demenial trebuie s cuprind: 1. Istoricul i anamneza - cu insisten asupra modalitii de debut, antecedente, evidenierea factorilor de risc; obligatoriu trebuie s includ, pe lng interviul cu pacientul respectiv, discuia cu familia acestuia, eventual cu alte persoane care pot furniza date comparative despre nivelul premorbid de funcionare cognitiv ca i evoluia n timp a simptomelor acestuia (grad de recomandare de nivel A). 2. Examinarea cognitiv clinic i a strii de sntate mintal care trebuie s cuprind examinarea ateniei i a capacitii de concentrare, evaluarea capacitii de orientare, a memoriei de scurt i lung durat, a praxiei, limbajului i funciilor de execuie. Principalele entiti clinice de care sindromul demenial ar trebui difereniat sunt depresia, deliriumul, sindromul de dependen fa de substane. Apoi se va stabili cadrul nosologic mai larg, respectiv tipul de demen, ncercndu-se stabilirea etiologiei sindromului. 3. Examenul clinic general este obligatoriu, poate pune n eviden semne care s orienteze ctre diagnosticul unei afeciuni generale care se nsoete de demen (de exemplu o tumor malign, o afeciune metabolic, SIDA, hipotiroidism, anemie sever, etc.). 4. Examenul neurologic este obligatoriu, poate decela semne neurologice specifice care s orienteze diagnosticul ctre boli neurologice primare care se asociaz cu demen (de exemplu boala Wilson, boala Creutzfeldt-Jacob). De asemenea, examenul neurologic este foarte important pentru a deosebi o demen de tip Alzheimer de o demen vascular. 5. Examenul psihiatric poate depista tulburri non cognitive: simptome psihiatrice i de comportament adeseori prezente din primele stadii evolutive, incluznd depresia i fenomene psihotice, stri confuzionale, episoade obsesive, anxietate, iritabilitate, dezinhibiie, agitaie, n scopul asigurrii unui management optim al bolii. 6. Examenul neuropsihologic, trebuie s fac parte din examinare n mod obligatoriu n cazurile de demen uoar sau probabil, cu aplicarea de teste pentru aprecierea deficitului cognitiv ca i scale specifice pentru evaluarea depresiei (uneori depresia poate mima o demen sau se poate asocia unei demene). Dintre aceste teste, este recomandabil s se efectueze MMSE (Mini Mental State Examination) ca i testul de desenare a ceasului de ctre medicul care stabilete diagnosticul. Alte teste sunt facultative, urmnd s fie efectuate n funcie de specificul situaiei n centre specializate cum ar trebui s fie Centrele Memoriei. De asemenea investigaii neuropsihologice speciale trebuiesc aplicate la persoanele cu dificulti de nvare instalate anterior mbolnvirii de demen. Pentru tulburrile psihiatrice (de dispoziie, perceptuale i de gndire) i de comportament cel mai utilizat este inventarul neuropsihiatric (neuropsychiatric inventory, NPI). Evaluarea funciei cognitive prin teste neuropsihologice este extrem de important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare de nivel A. Evaluarea activitilor zilnice prin chestionare specifice (de exemplu chestionarul activitilor zilnice funcionale sau echivalente) este esenial pentru diagnostic, avnd de asemenea un grad de recomandare de nivel A. Prin chestionarele neuropsihologice (dar n egal msur i printr-o anamnez minuioas i un examen clinic complet i atent) se poate diferenia demena de tip cortical, n care predomin tulburarea de memorie, afectarea limbajului i praxiei, de demena de tip subcortical, caracterizat prin bradifrenie i tulburri de comportament, cu modificarea structurii de personalitate. Boala Alzheimer se manifest ntotdeauna clinic ca o demen de tip cortical, demena vascular se poate manifesta att cortical ct i subcortical, n timp ce demenele din afeciunile metabolice, endocrine i infecioase sunt de tip subcortical. 7. Analize de laborator, i anume obligatoriu cele uzuale, cum sunt hemoleucogram, uree, creatinin, VSH, glicemie, transaminaze; se recomand de asemenea, efectuarea ionogramei i investigarea funciei tiroidiene (TSH). Acestea au

n principal rolul de a identifica afeciunile metabolice. n cazuri selecionate de anamnez i examen clinic, pot fi necesare analize specifice, cum ar fi teste serologice pentru boli infecioase (de exemplu SIDA, sifilis, borelioz, encefalit herpetic, etc.), teste imunologice (de exemplu pentru diagnosticul vasculitelor, a lupusului sistemic, etc.), probe toxicologice (pentru identificarea intoxicaiilor cu metale grele), teste genetice (pentru identificarea bolii Alzheimer precoce familiale, a demenei fronto-temporale, a CADASIL, care au la origine mutaii genetice), alte dozri (de exemplu nivelul seric de vitamin B12 sau homocistein) sau alte teste specifice. 8. Examenul lichidului cefalorahidian (biochimic i al celularitii) este indicat n cazuri selecionate de diagnostic diferenial. n boala Alzheimer peptidul ABETA42 are un nivel sczut iar proteina tau un nivel crescut n LCR comparativ cu subiecii non-demeni de aceeai vrst (8). Dozarea acestor markeri n LCR are un grad de recomandare de nivel B, ns are un pre crescut i nu este nc o metod disponibil n ara noastr. n cazul suspiciunii de boal CreutzfeldtJakob (demen rapid prograsiv asociat cu mioclonii), dozarea n LCR a proteinei 14-3-3 este important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare de nivel B. 9. Investigaiile neuroimagistice ar trebui s fac parte dintr-un diagnostic complet fiind util n special pentru excluderea altor patologii cerebrale i pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului de demen. Ar fi de dorit efectuarea cel puin a unei tomografii computerizate cerebrale fr contrast (grad de recomandare de nivel A). n cazuri selecionate poate fi necesar rezonana magnetic cerebral (grad de recomandare de nivel A), sau examinri imagistice cu contrast. n cazuri selecionate poate fi necesar pentru diagnosticul etiologic al demenei i SPECT cerebral (diagnostic diferenial ntre demen de tip Alzheimer i demen vascular), ns SPECT cerebral nu trebuie utilizat niciodat ca unic investigaie imagistic, avnd un grad de recomandare de nivel B n acest sens (pentru probabil nefolositor n comparaie cu CT sau RMN). Investigaia imagistic are n principal rolul de a exclude alte patologii cerebrale pentru a ajuta la stabilirea tipului de tulburare (spre exemplu tumorile cerebrale, complexul SIDA-demen, etc.) ct i de a sprijini diagnosticul tipului de demen neurodegenerativ (de exemplu n boala Alzheimer, atrofia cerebral predominant la nivelul hipocampului i a lobului temporal, n demena fronto-temporal atrofia cerebral predominant la nivelul lobilor frontali i temporali, n demena vascular evidenierea leziunilor vasculare i a tipului acestora, etc.). Sunt ns i situaii n care simptomatologia este clinic evident pentru boala Alzheimer dar CT-ul nu este modificat pentru vrsta pacientului. Deasemenea investigaiile neuroimagistice nu sunt absolut necesare pentru diagnosticul bolii Alzheimer efectuat ntr-un stadiu deja avansat al bolii, cu manifestri clinice severe. 10. Examenul electroencefalografic (EEG) poate fi necesar uneori, n cazuri selecionate, aducnd informaii necesare diagnosticului etiologic al demenei (spre exemplu n suspiciunea de boal Creutzfeldt-Jakob sau de encefalite). Examenul EEG are un grad de recomandare de nivel B. 11. Biopsia cerebral poate fi necesar numai n cazuri rare, selecionate cu mare grij, n care diagnosticul etiologic nu poate fi stabilit prin alte proceduri. Aceasta trebuie s se efectueze n centre de neurochirurgie cu experien, numai la recomandarea neurologului sau psihiatrului curant i cu acordul scris al familiei sau reprezentantului legal al bolnavului. Pentru diagnosticul bolii Alzheimer (4,5) trebuie folosite fie criteriile DSM-IV-TR fie criteriile NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's disease and related Disorders Association). Pentru diagnosticul demenei vasculare (4,5) trebuie folosite scala ischemic Hachinski sau criteriile NINDS-AIRENS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences). Pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy se recomand folosirea criteriilor McKeith. Pentru diagnosticul demenei fronto-temporale se recomand folosirea criteriilor grupurilor din Lund i Manchester. Toate criteriile de diagnostic se refer la demene "probabile" ntruct diagnosticul de certitudine pentru demene rmne neuropatologic. Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boal Alzheimer probabil (9): I. Criterii pentru diagnosticul clinic de boal Alzheimer probabil: a. Demen diagnosticat prin examen clinic i documentat prin testul MMSE, scala de demen Blessed sau alt test similar i confirmat prin examen neuropsihologic; b. Deficite n dou sau mai multe arii cognitive; c. Caracter progresiv al afectrii memoriei i altor funcii cognitive; d. Stare de contien nealterat; e. Debut ntre 40 i 90 de ani, de obicei dup vrsta de 65 de ani; f. Absena bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care s fie responsabile pentru deficitele cognitive. II. Diagnosticul de boal Alzheimer probabil este susinut de: a. Deteriorarea progresiv a funciilor cognitive, i anume a limbajului (afazie), a executrii secveniale a actelor motorii (apraxie), a percepiilor i interpretrii acestora (agnozie); b. Afectarea activitilor zilnice i apariia tulburrilor de comportament; c. Istoric familial de demen, mai ales confirmat neuropatologic; d. Teste de laborator dup cum urmeaz: i. Examen LCR normal ii. Traseu EEG normal sau cu modificri nespecifice (procent crescut de unde lente) iii. Atrofie cerebral progresiv observat prin examinri de imagerie cerebral repetate. III. Alte caracteristici care susin diagnosticul de boal Alzheimer probabil numai dac celelalte cauze de demen au fost excluse: a. Platouri n cursul progresiei bolii; b. Prezena de simptome asociate cum sunt: depresia, insomnia, incontinena, idei delirante, halucinaii, agitaie cu paroxisme verbale, emoionale sau motorii, tulburri sexuale i pierdere ponderal; c. Prezena altor semne i simptome neurologice la unii pacieni, mai ales n fazele avansate de boal, inclusiv semne motorii ca hipertonia, mioclonusul sau tulburarea de mers; d. CT cerebral normal pentru vrsta respectiv. IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boal Alzheimer probabil:

a. Debut brusc al simptomatologiei; b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate obiectiv, afectarea cmpului vizual, tulburarea de coordonare, aprute precoce n cursul evoluiei bolii; c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers aprute precoce n cursul evoluiei bolii. Avnd n vedere o multitudine de studii recente, att clinice ct i de laborator, prin care s-a demonstrat c boala Alzheimer se asociaz frecvent cu factori de risc vasculari, n ultima vreme este folosit din ce n ce mai autoritar diagnosticul de boal Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular, care tinde s nlocuiasc treptat formula diagnostic anterioar de demen mixt (degenerativ i vascular). Ghidul de fa propune acceptarea ambelor formule diagnostice, cu acelai sens. ntruct nu au fost clar acceptate criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer asociat boal cerebrovascular, ghidul de fa recomand folosirea acestui diagnostic n condiiile n care se respect criteriile de diagnostic de boal Alzheimer iar imagistica cerebral structural identific leziuni vasculare cerebrale sau n condiiile n care un pacient cu boal Alzheimer diagnosticat sufer un accident vascular cerebral. Criteriile NINDS-AIRENS pentru diagnosticul de demen vascular probabil (10): I. Criterii pentru diagnosticul clinic de demen vascular probabil: a. Demen definit printr-un declin cognitiv fa de un nivel anterior i manifest prin afectarea memoriei i a minim dou alte arii cognitive (orientare, atenie, limbaj, integrare vizual-spaial, funcie executiv, control motor, praxie), evideniat prin examen clinic i documentat prin teste neuropsihologice; deficitele trebuie s fie suficient de severe nct s interfere cu activitile zilnice dincolo de deficitele neurologice majore determinate de accidentele vasculare cerebrale (de exemplu deficitul motor); Criterii de excludere de diagnostic: alterarea strii de contien, delirium, psihoz, afazie sever, deficit senzorial i motor major, care s mpiedice testarea neuropsihologic. De asemenea sunt excluse cazurile cu afeciuni sistemice sau alte afeciuni neurologice cu demen (de exemplu boal Alzheimer) care pot fi responsabile pentru deficitele cognitive. b. Boal cerebrovascular, definit prin prezena semnelor neurologice focale evideniate prin examenul clinic neurologic, cum sunt hemipareza, pareza facial central, semnul Babinski, tulburarea de sensibilitate, hemianopsia, dizartria, prezente sub forma semiologic de sindrom neurovascular (cu sau fr istoric clinic de accident vascular cerebral) i dovad imagistic de boal cerebrovascular (CT sau IRM cerebral), sub forma infarctelor cerebrale multiple n teritoriul vaselor mari, a unui singur infarct situat strategic (girus angular, talamus, partea bazal a emisferului cerebral, teritoriul arterei cerebrale posterioare sau teritoriul arterei cerebrale anterioare), a lacunelor multiple la nivelul ganglionilor bazali sau substanei albe, a leziunilor extensive la nivelul substanei albe periventriculare sau a oricror combinaii de asemenea leziuni. c. O relaie de cauz-efect ntre demen i boala cerebrovascular, manifestat printr-una dintre urmtoarele variante: 1. debutul demenei n interval de 3 luni de la un accident vascular cerebral; 2. deteriorare abrupt sau fluctuant a funciilor cognitive sau progresie "n trepte" a deficitelor cognitive. II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen vascular probabil: a. Apariia precoce a unei tulburri de mers (mers cu pai mici, magnetic, apraxic-ataxic sau de tip parkinsonian); b. Istoric de afectare a stabilitii i posturii, cu apariia cderilor frecvente, neprovocate; c. Tulburri micionale, cu necesitatea imperioas de a urina, polaikiurie i alte simptome neexplicate de o afeciune urologic; d. Sindrom psudobulbar; e. Modificri ale structurii de personalitate i ale afectului, abulie, depresie, incontinen emoional i alte deficite de tip subcortical, inclusiv retard psihomotor i sindrom disexecutiv. III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demen vascular probabil: a. Debut precoce al tulburrii mnestice i agravare progresiv a acesteia i a altor tulburri cognitive (afazie, agnozie, apraxie) n lipsa unor leziuni corespunztoare evideniate prin imagerie cerebral; b. Absena semnelor focale neurologice, cu excepia afectrii n ariile cognitive; c. Absena leziunilor cerebrovasculare caracteristice la examenele imagistice cerebrale (CT sau IRM). Criteriile McKeith revizuite pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil (11): I. Criteriul esenial necesar pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy posibile sau probabile: a. Demena definit ca un declin cognitiv progresiv suficient de important pentru a interfera cu activitatea social sau cu ocupaia obinuit. b. Afectarea proeminent sau persistent a memoriei poate s nu apar neaprat n fazele iniiale ale bolii dar devine evident odat cu progresia acesteia. c. Deficite de atenie, de funcie executiv, de integrare vizual-spaial pot fi proeminente. II. Manifestri clinice eseniale (dou dintre urmtoarele manifestri clinice sunt obligatorii pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil, unul pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy posibil): a. Tulburare cognitiv fluctuant cu variaii pronunate ale ateniei i ale nivelului strii de contien; b. Halucinaii vizuale recurente bine formate i detaliate; c. Semne clinice spontane de parkinsonism. III. Manifestri clinice sugestive (Dac una sau mai multe dintre acestea sunt prezente mpreun cu una sau mai multe manifestri clinice eseniale, diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil poate fi stabilit. Diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil nu poate fi stabilit numai pe baza manifestrilor clinice sugestive): a. Tulburare de comportament a somnului REM (RBD); b. Sensibilitate sever la neuroleptice; c. Semnal redus al transportorului de dopamin la nivelul ganglionilor bazali evideniat prin SPECT sau PET. IV. Manifestri clinice care sprijin diagnosticul de demen cu corpi Lewy (de obicei prezente dar care nu au specificitate diagnostic): a. Cderi repetate i sincope; b. Pierderi ale strii de contien tranzitorii, neexplicate c. Disfuncie autonom sever, de ex. hipotensiune ortostatic, incontinen urinar

d. Halucinaii de alte tipuri dect vizuale e. Delir sistematizat f. Depresie g. Relativ prezervare a structurilor de la nivelul lobului temporal medial (examen IRM sau CT) h. Scderea generalizat a captrii SPECT/PET de perfuzie, cu activitate occipital redus i. Scintigrafie miocardic cu captare anormal (redus) de MIBG j. Unde lente proeminente pe EEG cu unde ascuite tranzitorii temporale. V. Diagnosticul de demen cu corpi Lewy este mai puin probabil a. n prezena bolii cerebrovasculare atestate prin semne clinice focale sau prin imagerie cerebral b. n prezena oricrei alte afeciuni sistemice sau cerebrale care ar putea s fie rspunztoare n parte sau n totalitate pentru tabloul clinic c. Dac parkinsonismul apare de abia n stadiul de demen sever. VI. Secvena temporal a simptomelor Demena cu corpi Lewy trebuie diagnosticat atunci cnd demena apare naintea parkinsonismului sau simultan cu acesta (dac parkinsonismul este prezent). Termenul de demen asociat bolii Parkinson trebuie folosit pentru a descrie demena care apare n contextul unei boli Parkinson cunoscute. n activitatea practic trebuie folosit termenul care este cel mai potrivit situaiei clinice i termeni generici cum ar fi cel de boal cu corpi Lewy pot fi adesea utili. n activitatea de cercetare, cnd trebuie fcut distincia ntre demena cu corpi Lewy i demena asociat bolii Parkinson, se continu recomandarea regulii de maxim 1 an ntre debutul parkinsonismului i debutul demenei (n cazul demenei cu corpi Lewy). n studiile clinico-patologice sau clinice, ambele fenotipuri clinice pot fi considerate mpreun n categorii cum sunt boala cu corpi Lewy sau alpha-sinucleinopatii. Criteriile grupurilor din Lund i Machester pentru diagnosticul de demen fronto-temporal probabil (12): I. Manifestri clinice eseniale pentru diagnosticul de demen fronto-temporal probabil: Tulburarea de comportament - debut insidios i progresie lent; - pierdere precoce n evoluie a respectului de sine (neglijarea igienei personale, etc.); - pierdere precoce n evoluie a comportamentului normal n societate (pierderea tactului social, infraciuni, cum ar fi furtul din magazine, etc.); - semne precoce de dezinhibiie (impulsuri sexuale neinhibate, comportament violent, glume nepotrivite, etc.); - rigiditate mental, inflexibilitate; - hiperoralitate (modificri de diet, consum excesiv de alimente, manii alimentare, fumat sau consum de alcool excesive, explorare oral a obiectelor, etc.); - comportament stereotip i perseverent (plimbare excesiv, gesturi manieriste repetate ca bti din palme, cntat, dansat, preocupare excesiv i ritual pentru mbrcat, tezaurizare a diferitelor obiecte, folosire a toaletei, etc.); - comportament de utilizare (explorare excesiv i continu a obiectelor din mediul nconjurtor); - tulburare de atenie, impulsivitate; - lipsa criticii aciunilor proprii, lipsa contientizrii bolii. Tulburarea afectiv - depresie, anxietate, sentimentalism exagerat, idei fixe i suicidare, delir (precoce i trectoare); - ipohondrie, preocupri somatice bizare (precoce i trectoare); - indiferen emoional, apatie, lipsa empatiei i simpatiei; - amimie (lips de spontaneitate, inerie). Tulburarea de limbaj - reducere progresiv a limbajului spontan i a vocabularului ("economie" n exprimare, lips de spontaneitate); - stereotipii verbale (repetarea unui repertoriu modest de cuvinte, fraze sau locuiuni); - ecolalie cu perseverare; - mutism (n stadiul tardiv). Orientarea spaial i praxia sunt conservate Semne clinice la examenul neurologic - reflexe primitive (precoce); - incontinen (precoce); - akinezie, rigiditate, tremor (tardiv); - hipotensiune arterial cu valori oscilante. Investigaii paraclinice i neuropsihologice - traseu electroencefalografic normal; - imagerie cerebral (structural i funcional) - modificri predominant la nivelul lobilor frontali i temporali (anterior); - alterarea testelor neuropsihologice "de lob frontal", n lipsa amneziei, afaziei severe sau tulburrii de percepie spaial. II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen fronto-temporal probabil: - Debut nainte de 65 de ani; - Istoric familial pentru o afeciune similar la o rud de gradul I; - Pareze de nervi bulbari, deficit motor, amiotrofii, fasciculaii (boal de neuron motor). III. Elemente de excludere a diagnosticului de demen fronto-temporal probabil: - Debut abrupt al simptomatologiei, de tip ictal; - Traumatism cranio-cerebral premergtor debutului simptomatologiei; - Amnezie sever precoce; - Dezorientare parial precoce, cu rtcirea pacientului n medii familiare, localizare deficitar a obiectelor; - Apraxie sever precoce; - Limbaj logoclonic cu pierderea irului gndirii;

- Mioclonii; - Deficite cortico-bulbare i spinale; - Ataxie cerebeloas; - Coreo-atetoz; - Modificri patologice precoce i severe ale traseului electroencefalografic; - Modificri la imageria cerebral (leziuni multiple evideniate prin CT sau IRM sau modificri structurale sau funcionale la nivelul girusului postcentral); - Teste paraclinice sau de laborator care s pledeze pentru diagnosticul altei afeciuni neurologice sau inflamatorii (scleroz multipl, sifilis, SIDA, encefalit herpetic, etc.). IV. Elemente de excludere relativ a diagnosticului de demen fronto-temporal probabil: - Istoric tipic de alcoolism cronic; - Hipertensiune arterial cu valori susinut crescute; - Istoric de boal vascular (angin pectoral, claudicaie, etc.). TRATAMENTUL DEMENELOR 1. Terapia medicamentoas a simptomelor cognitive Boala Alzheimer Numai specialitii cu expertiz diagnostic pot iniia tratamentul medicamentos - psihiatri, neurologi, psihogeriatri. Tratamentul specific al bolii Alzheimer trebuie iniiat odat cu diagnosticarea cazului. Acesta se va stabili n funcie de stadiul evolutiv al bolii: a) Boala Alzheimer - forme uoare (scor MMSE 20-26): Inhibitorii de colinesteraze reprezint medicaia de prim alegere - unul dintre urmtorii: i. Donepezil - doz zilnic 5-10 mg ii. Rivastigmin - doza zilnic 6-12 mg iii. Galantamin - doza zilnic 16-24 mg Lund n considerare beneficiile terapeutice i profilurile de siguran, toi cei trei inhibitori de colinesteraze enumerai beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate (2,4). n stadiile incipiente n care inhibitorul de colinesteraz nu este tolerat poate fi recomandat memantina. b) Boala Alzheimer - forme moderate (scor MMSE 11-19) - sunt indicai inhibitorii de colinesteraze, asociai sau nu cu memantin (vezi mai jos) sau, ca alternativ, memantin n monoterapie. Pentru pacienii care evolueaz de la forma uoar la cea moderat (scor MMSE 14-20) se poate aduga memantina (doz zilnic 10-20 mg) la tratamentul cu inhibitori de acetil colinesteraz, mai ales atunci cnd boala are o evoluie rapid progresiv. Memantina poate fi folosit n aceast situaie i n monoterapie, ca alternativ la terapia de combinaie. Formele moderate de boal Alzheimer (scor MMSE 10-14) ar trebui tratate cu o combinaie de inhibitor de acetilcolinesteraz i memantina (doz zilnic 10-20 mg). Tratamentul cu memantin i respectiv cu memantin i inhibitor de colinesteraze beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele moderate de boal Alzheimer (2). c) Boala Alzheimer - forme grave (scor MMSE 3-10): Memantina reprezint medicaia de prim alegere (doz zilnic 10-20 mg). Donepezilul reprezint medicaia de a doua alegere, n caz de intoleran sau lips de rspuns la memantin. Pentru formele grave de boal Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinat cu memantin i inhibitor de colinesteraze este recomandat n cazul n care rspunsul clinic la memantin nu este satisfctor. Att memantina ct i asocierea de memantin cu donepezil beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele grave de boal Alzheimer (2). Inhibitorii de colinesteraze se utilizeaz ca terapie pe termen lung. Se recomand continuarea tratamentului n stadiile severe de demen doar dac medicul specialist, n colaborare cu medicul de familie i cu familia, observ meninerea unui beneficiu. Cnd pacienii n stadii terminale de demen i-au pierdut funcionalitatea aproape total i nu mai prezint nici o mbuntire funcional sau cognitiv n urma tratamentului, medicul specialist poate decide oprirea tratamentului. Trebuie evitate ntreruperile terapiei; tratamentul pentru demen trebuie continuat n timpul unor boli acute sau n timpul unor spitalizri. Dac este absolut necesar ntreruperea tratamentului se recomand renceperea lui n cel mai scurt timp. Dei medicamentele pentru demen sunt n general bine tolerate de pacienii cu comorbiditate somatic, se vor face modificrile necesare la pacienii cu boli hepatice sau renale. n caz de apariie a efectelor adverse sau de lips de rspuns la terapie se poate opta pentru nlocuirea unui preparat cu altul din aceeai clas n cazul scderii scorului MMSE sub 10, tratamentul cu inhibitor de colinesteraz nu trebuie ntrerupt. d) Boala Alzheimer - alte medicamente antidemeniale care se pot administra: Cerebrolysin - poate fi utilizat n forme uoare sau medii de boal, n monoterapie dac medicaia de prim i a doua alegere nu poate fi utilizat din cauza efectelor adverse sau n asociere dac nu se obine un rspuns clinic satisfctor cu medicaia de prim sau a doua alegere. Mai multe studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat eficiena Cerebrolysinului n boala Alzheimer uoar i moderat prin ameliorarea tulburrii cognitive i impresiei clinice globale, dup 6 luni de administrare n doz de 10 ml/zi (12-14). Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (i nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu anticoagulantele) - poate fi utilizat n formele uoare de boal, dac s-au ncercat diferii inhibitori de colinesteraz fr rspuns clinic satisfctor, ca medicaie de a doua alegere i n formele medii de boal, ca medicaie de a treia alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au artat c extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 este eficient n ameliorarea simptomelor cognitive n boala Alzheimer uoar i moderat (16, 17). n plus,

exist un studiu clinic de amploare n desfurare care urmrete eficacitatea acestui tratament n prevenia apariia demenei la persoane cu tulburri de memorie (18). Tratamentul factorilor de risc - se recomand tratamentul factorilor de risc vasculari la pacienii cu boal Alzheimer sau cu boal Alzheimer asociat cu boal cerebro-vascular (antiagregant, antihipertensive, statine, etc.). Pacienii diagnosticai recent trebuie evaluai dup 2 luni pentru a se determina tolerabilitatea i apoi monitorizai la cel puin 6 luni. Evalurile ulterioare sunt necesare pentru a monitoriza efectele cognitive, funcionale i comportamentale (incluznd stabilizarea sau ncetinirea evoluiei), eventualele efecte adverse sau comorbiditi somatice, psihice, neurologice. Demenele vasculare a) Se recomand tratamentul de prevenie secundar a accidentelor vasculare cerebrale de toate tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitiv n continuare a acestor pacieni (antiagregante, statine, antihipertensive, etc.). b) Inhibitorii de colinesteraze. Pentru pacienii cu demene vasculare pot fi folosii donepezilul (5-10 mg doz zilnic), rivastigmina (6-12 mg doz zilnic) sau galantamina (16-24 mg doz zilnic). Acetia vor fi asociai tratamentului de prevenie secundar. Donepezilul beneficiaz de cele mai multe studii, cu un grad de recomandare de nivel B pentru demena vascular uoar sau moderat (3). c) Pentru boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular se recomand folosirea galantaminei (16-24 mg doz zilnic), conform unui studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (19). Va fi asociat tratamentului de prevenie secundar. d) Memantina (10-20 mg doz zilnic) se recomand ca medicaie de a doua alegere n demenele vasculare, asociat tratamentului de prevenie secundar. Dou studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat c memantina amelioreaz tulburarea cognitiv i tulburarea de comportament a pacienilor cu demen vascular (20, 21). e) Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (i nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu anticoagulantele) poate fi recomandat n asociere cu terapia de prevenie secundar, ca medicaie de a treia alegere, atunci cnd inhibitorii de colinesteraze i memantina nu au fost eficace sau au generat efecte adverse (22). Alfa-sinucleinopatiile (demena cu corpi Lewy i demena asociat bolii Parkinson) a) Rivastigmina (doz zilnic de 6-12 mg) este medicaia de prim alegere. Rivastigmina beneficiaz de grad de recomandare de nivel A pentru demena din alfa-sinucleinopatii (3). b) Donepezilul (doz zilnic de 5-10 mg) poate fi recomandat ca medicaie de a doua alegere, atunci cnd rivastigmina nu este eficace sau produce efecte adverse. Donepezilul beneficiaz de un grad de recomandare de nivel B pentru demena asociat bolii Parkinson (5). Demena fronto-temporal a) Inhibitorii de colinesteraze nu i-au dovedit eficiena n demena fronto-temporal (grad de recomandare de nivel C pentru ineficacitate). b) Antidepresivele, n special inhibitorii de recaptare a serotoninei, pot fi recomandai n demena fronto-temporal, dei nu sunt suficiente studii care s stabileasc un grad de recomandare (23). Demene de alte etiologii n funcie de etiologie, se recomand terapie specific (spre exemplu compensarea funciei tiroidiene n hipotiroidii, administrarea de vitamin B12 n deficitul de vitamin B12, tratament chelator de cupru n boala Wilson, tratament antibiotic n sifilis, etc.). 2. Terapia medicamentoas a simptomelor non-cognitive Evaluarea simptomatologiei non-cognitive, respectiv a simptomelor psihiatrice i comportamentale (BPSD - Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia) din demene ca i monitorizarea tratamentelor cu medicaie psihotrop ar trebui s se fac de ctre personal specializat n domeniul psihiatriei sau psiho-geriatriei. Tratamentul medicamentos al tulburrilor non-cognitive se recomand numai n situaiile n care abordrile nonfarmacologice nu sunt posibile sau nu au fost eficiente. Pentru persoanele cu demen Alzheimer n orice etap evolutiv: uoar, moderat sau sever care prezint simptomatologie non-cognitiv i comportamental intens sau cu un potenial de periculozitate crescut o recomandare important este aceea de administrare a unui inhibitor de acetilcolinesteraz, mai ales dac abordrile nonfarmacologice nu au fost posibile sau au fost ineficiente. Alegerea medicaiei psihotrope, mai ales a celei antipsihotice trebuie fcut n urma unei analize individuale, cu consultarea familiei sau a ngrijitorilor privind posibilele beneficii sau riscuri ale tratamentului. Tratamentul trebuie s fie limitat, revizuit regulat, ndreptat asupra unor simptome int care trebuie identificate, determinate sub raport cantitativ, iar schimbrile acestora trebuie evaluate la intervale regulate. a) Pentru agitaia pacienilor cu demen, se recomand ca medicaie de prim alegere trazodon (26). Ca medicaie de a doua alegere pentru agitaie, n cazul n care cea de prim alegere nu e eficient sau genereaz reacii adverse, se pot folosi antiepilepticele ca valproatul (27) sau carbamazepina (28). Ele pot fi folosite ca monoterapie sau n asociaie cu un antipsihotic atipic. Benzodiazepinele recomandate sunt lorazepam sau oxazepam. De evitat Diazepamul, mai ales dac este folosit n mod cronic, putnd produce dezinhibiie sau stri confuzionale, cu accentuarea strii de agitaie. El se poate totui folosi n strile de agitaie acut. Buspirona este un agent anxiolitic nebenzodiazepinic care poate fi eficient mai ales n strile de agitaie cu anxietate. Propranololul poate fi util la unii pacieni cu comportament agresiv. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei pot de asemenea ameliora agitaia. b) n cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinaii, idei delirante, etc) se recomand administrarea de antipsihotice, ncepnd cu doz mic, care se crete treptat la nevoie. Sunt recomandate antipsihoticele atipice, i numai ocazional cele convenionale: - Risperidona (doz zilnic 0,5-2 mg) este medicaia de prim alegere (24). - Quetiapin, ziprasidon, zyprexa i clozapin pot fi recomandate ca medicaie de a doua alegere (25), n anumite cazuri, lundu-se n considerare posibilele efecte adverse specifice fiecrui preparat.

- Haloperidolul poate fi recomandat ca medicaie de a doua alegere (25), doar n cazul n care neurolepticele atipice nu au fost eficiente sau nu sunt disponibile. n acest caz se vor monitoriza posibilele complicaii ale tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene, etc.). Ocazional fenomenele psihotice pot fi ameliorate de inhibitori aselectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) Comportamentul violent ar trebui controlat fr prescrierea unor doze mari sau a unor combinaii de medicamente. Se recomand utilizarea celei mai mici doze care se dovedete eficient. - n cazul simptomelor psihotice asociate a-sinucleinopatiilor se pot recomanda clozapin sau quetiapin, lundu-se n considerare posibilele efecte adverse specifice fiecrui preparat. Clozapina beneficiaz de un grad de recomandare de nivel B pentru aceast situaie iar quetiapina de nivel C (5). Nu sunt recomandate neurolepticele clasice deoarece ele pot provoca reacii adverse speciale, cu accentuarea intensitii fenomenelor halucinatorii i agravarea tulburrilor de tip extrapiramidal. Antipsihoticele, chiar i cele atipice, trebuie administrate cu grij, ntruct pot determina efecte adverse semnificative (nivel de eviden A). Pentru Pacienii cu demen cu corpi Lewy care prezint simptomatologie non-cognitiv important, cu tulburri comportamentale severe, se recomand un inhibitor de acetilcolinesteraz. De asemenea pacienii cu demen vascular, n orice etap evolutiv, care prezint tulburri psihiatrice i comportamentale beneficiaz de tratament cu un inhibitor de acetilcolinesteraz. c) Pacienii cu demen care asociaz i depresie se recomand s fie tratai cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei. Ca medicaie de a doua alegere pot fi folosite antidepresive cu caracter dual (venlafaxina, mirtazapina sau trazodona). Sunt de evitat antidepresivele triciclice datorit efectelor anticolinergice. Existena hiperintensitilor subcorticale sau a imaginilor lacunare se coreleaz cu un rspuns terapeutic slab la antidepresive ca i posibilitatea apariiei confuziei. d) Apatia, de tratat numai atunci cnd este deosebit de sever. Problematic de tratat cu psihostimulante. Unele antidepresive tip SSRI fluoxetin) pot avea efecte activatoare; de asemenea inhibitorii de acetilcolinesteraz pot ameliora apatia. e) Insomnia pacienilor cu demen poate fi rezolvat cu medicaie antidepresiv sedativ, i n primul rnd trazodon, ca i cu hipnotice sedative non-benzodiazepinice zolpidem (29) sau zapoplon (30). Acestea trebuie asociate msurilor de igien a somnului cu scopul reducerii dozelor i a folosirii pe timp limitat a medicaiei. f) Comportament sexual agresiv, de obicei la brbai se pot recomanda ageni estrogenici (medroxiprogesteron) 3. Terapia nemedicamentoas n combinaie cu terapia medicamentoas specific, persoanele suferinde de demen ar trebui s beneficieze de servicii medicale integrate, care s le asigure: ngrijirea primar, ngrijirea la domiciliu, servicii speciale de zi, ngrijire specializat n cmin spital, ngrijire intermediar i de recuperare, ngrijire n cadrul spitalelor generale, servicii specializate de sntate mintal, incluznd echipe comunitare de evaluare a sntii mintale, servicii de evaluare a memoriei, terapii psihologice i de ngrijire la domiciliu. Persoanelor cu demen - forme uoar i medie, li se recomand programe structurate de stimulare cognitiv, asigurate de personal medical i social cu pregtire i calificare corespunztoare. Persoanele cu demen care prezint simptomatologie psihiatric i comportamental, ar trebui s fie evaluate, printro analiz comportamental i funcional condus de profesioniti cu abiliti specifice, pentru a se identifica factorii care ar fi putut genera, agrava sau ameliora tulburrile de comportament. Dintre acetia de reinut ar fi evaluarea unei dureri, care adesea determin schimbri neateptate comportamentale Pacienilor care prezint i agitaie, indiferent de tipul sau severitatea demenei ar trebui s li se ofere accesul la intervenii specifice n concordant cu preferinele, abilitile i deprinderile personale, cu istoria lor de via. Aceste abordri includ: terapia memoriei (amintiri), exerciii psihomotorii, stimularea multisenzorial, alte forme de terapie social, ocupaional, prin muzic, dans. Pentru persoanele cu demen care au depresie i/sau anxietate, terapia cognitiv-comportamental cu implicarea activ a ngrijitorilor poate fi eficient. n formele medii i grave, pacienii cu demen au nevoie de supraveghere i ngrijire permanent din partea familiei sau a unui ngrijitor specializat (drept la nsoitor). n fazele evolutive severe, pacienii cu demen se recomand a fi spitalizai n instituii medicale specializate pentru ngrijirea terminal a pacienilor cu demen, pe durat nelimitat, din cauza totalei dependene fizice i psihice i a multiplelor complicaii medicale care survin n aceast etap final a bolii. Bibliografie 1. Lobo A, Lanner LJ, Fratigtiom L. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe a collaborative study of population based cohorts - neurologic disease in the elderly research group. Neurology 54: S4-S9, 2000. 2. Ropper A.H., Brown R.H.. "Adams and Victor's principles of neurology" (8-th edition), McGraw-Hill, 2005t 3. European Handbook of Neurological Management, edited by R. Hughes, M. Brainin and N.E. Gilhus (European Federation of Neurological Societies), Blackwell Publishing, 2006. 4. American Academy of Neurology (AAN). Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56: 1143- 1153, 2001. 5. American Academy of Neurology - National Guideline Clearinghouse (NGC). Guideline synthesis: Alzheimer's disease and related dementias. Rockville (MD), 2006. 6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4, Washington DC American Psychiatric Association, 2000. 7. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E.. Mild cognitive impairment: clinical characterisation and outcome. Archives of Neurology 56, 303-308, 1999.

10

8. Blennow K, Hampel A. Cerebrospinal fluid markers for incipient Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2: 605-613, 2003. 9. McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34, 939-944, 1984. 10. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., Cummings J.L., Masdeu J.C., Garcia J.H., Amaducci L., Orgogozo J.M., Brun A., Hofman A.. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDSAIREN International Workshop. Neurology 43, 250-260, 1993. 11. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65, 1863-1872, 2005. 12. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 57, 416-418, 1994. 13. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M., Couceiro V., Sampedro C., Varela M., Corzo L., Fernandez-Novoa L., Vargas M., Aleixandre M., Linares C., Granizo E., Muresanu D., Moessler H. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Eur J Neurol 13:43-54, 2006. 14. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl 62:277-85, 2002. 15. Ruether E., Husmann R., Kinzler E., Diabl E., Klingler D., Spatt J., Ritter R., Schmidt R., Taneri Z., Winterer W., Koper D., Kasper S., Rainer M., Moessler H. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol 16:253-63, 2001. 16. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: intent-to treat analyses of a 24-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Pharmacopsychiatry 36:297-303, 2003. 17. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer's dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol 13:981-985, 2006 18. Vellas B., Andrieu S., Ousset P.J., Ouzid M., Mathiex-Fortunet H. The GuidAge study: Methodological issues. A 5year double-blind randomized trial of the efficacy of EGb 761 (R) for prevention of Alzheimer disease in patients over 70 with a memory complaint. Neurology 67:S6-S11, 2006. 19. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S., Bullock R., Lilienfeld S., Damaraju C.V. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 359:1283-1290, 2002. 20. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 17: 297-305, 2002. 21. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A., Mobius H.J., Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM300). Stroke 33:1834-1839, 2002. 22. Kanowski S., Herrmann W.M., Stephan K., Wierich W., Horr R. Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multiinfarct dementia. Pharmacopsychiatry 29:47-56, 1996. 23. Swartz J.R., Miller B.L., Lesser I.M., Darby A.L. Frontotemporal dementia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 58:212-216, 1997. 24. Burns A., De Deyn P.P. Risperidone for the treatment of neuropsychiatric features in dementia. Drugs Aging 23:887-896, 2006. 25. Lacasse H., Perreault M.M., Williamson D.R. Systematic review of antipsychotics for the treatment of hospitalassociated delirium in medically or surgically ill patients. Ann Pharmacother 40:1966-1973, 2006. 26. Starkstein S.E., Mizrahi R. Depression in Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother 6:887-895, 2006. 27. Lonergan E.T., Luxenberg J. Valproate preparations for agitation in dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003945. DOI:10.1002/14651858. CD003945.pub2. 28. Olin J.T., Fox L.S., Pawluczyk S., Taggart N.A., Schneider L.S. A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioural symptoms in treatment resistant outpatients with Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 9: 400-405, 2001. 29. Shelton P.S., Hocking L.B. Zolpidem for dementia-related insomnia and nighttime wandering. Ann Pharmacother 31:319-322, 1997. 30. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 5:60-69, 1997.

ANEXA Nr. 2 GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N DISTONIILE PRIMARE I SINDROAMELE DISTONIE-PLUS O revizuire sistematic a diagnosticului i tratamentului distoniei primare (idiopatice) i a sindroamelor distonie-plus: Raportul Grupului de Lucru al EFNS/MDS-ES (2006)

11

Membership: A. Albanese (chairman)^a, M.P. Barnes^b, K.P. Bhatia^c, E. Fernandez-Alvarez^d, G. Filippini^a, T. Gasser^e, J.K. Krauss^f, A. Newton^g, I. Rektor^h, M. Savoiardo^a, J. Valls-Sole^i ___________ ^a Instituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; ^b Hunters Moor Regional Rehabilitation Centre, Newcastle Upon Tyne, UK; ^c Institute of Neurology, University College London, Queen Square, London, UK; ^d Neuropediatric Department, Hospital San Joan de Dieu, Barcelona, Spain; ^e Department of Neurodegenerative Diseases, Hertie-Institute for Clinical Brain Research, University of Tubingen, Germany; ^f Department of Neurosurgery, Medical University of Hanover, MHH, Hannover, Germany; ^g European Dystonia Federation, Brussels, Belgium; ^h First Department of Neurology, Masaryk University, St. Anne's Teaching Hospital, Brno, Czech Republic; and ^i Neurology Department, Hospital Clinic, Barcelona, Spain. Cuvinte cheie: clasificare, diagnostic, distonie, genetic, tratament. Scopul acestui ghid este de a sintetiza datele din literatur i de a elabora recomandri bazate pe dovezi pentru distonia primar i distonia-plus. Distonia primar i distonia-plus sunt afeciuni cronice i adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, prezente mai ales la persoane tinere. S-a efectuat o cercetare computerizat a sintezelor din bazele de date MEDLINE i EMBASE (1966-1967 februarie 2005). Au fost adunate citrile relevante din Librria Cochrane. Diagnosticul i clasificarea distoniei sunt de mare importan pentru managementul adecvat, informarea prognostic i consilierea genetic ale pacienilor. Se sugereaz avizul expertului. Testarea genetic pentru gena DYT-1 mpreun cu consilierea genetic sunt recomandate la pacienii cu distonie primar cu debut al bolii sub vrsta de 30 de ani i la cei care au o ruda afectat cu boala debutat precoce. Rezultatul pozitiv al testrii genetice pentru distonie (de ex. DYT-1) nu este suficient pentru stabilirea diagnosticului de distonie. Pacienii cu mioclonii trebuie testai pentru gena csisarcoglican (DYT-11). Fiecare pacient cu distonie cu debut precoce, fr un diagnostic alternativ, trebuie s primeasc un test cu levo-dopa. Imagistica cerebral nu este necesar de rutin la pacientul adult care prezint un diagnostic cert de distonie primar, n schimb este necesar la populaia pediatric. Toxina botulinic de tip A (sau de tip B dac exist rezisten la tipul A) poate fi privit ca prima linie de tratament pentru distonia cranian primar (cu excepia distoniei oromandibulare) sau pentru distonia cervical i poate fi eficace n crampa scriitorului. Nu exist date actuale care s compare direct eficacitatea clinic i sigurana toxinei botulinice tip A (BTA) cu cea de tip B (BT-B). Stimularea cerebral profund (DBS) a globului palid este considerat o opiune bun de tratament, mai ales n distonia generalizat sau cervical, dup ce medicaia sau toxina botulinic nu au adus o ameliorare adecvat. Denervarea periferic selectiv este o procedur sigur, indicat exclusiv n distonia cervical. Administrarea de baclofen intratecal poate fi indicat pacienilor la care distonia secundar se combin cu spasticitate. Eficacitatea i tolerabilitatea absolute i relative ale medicaiei din distonie, inclusiv ale anticolinergicelor i antidopaminergicelor, nu sunt ndeajuns studiate i nu se pot face recomandri bazate pe dovezi care s ghideze prescrierea acestor medicamente. Obiective Obiectivul acestui Grup de Lucru a fost de a revizui literatura cu privire la diagnosticul i tratamentul distoniei primare i ale distoniei-plus i de a elabora recomandri bazate pe dovezi n aceste privine. Introducere Distonia se caracterizeaz prin contracii musculare susinute, ce cauzeaz frecvent micri de torsiune repetitive sau posturi anormale [1,2]. Dei este considerat o afeciune rar, este probabil subdiagnosticat sau nediagnosticat din cauza lipsei criteriilor clinice specifice. Un studiu recent care a evaluat capacitatea neurologilor cu diferite nivele de experien n domeniul tulburrilor de micare de a recunoate o distonie focal cu debut la adult a demonstrat un important dezacord n privina diagnosticului, mai ales la examinatorii cu mai puin experien [3]. Prevalena distoniei este greu de evaluat. Pe baza celor mai bune estimri de prevalena disponibile, prevalena distoniei primare este de 11,1:100000 persoane pentru cazurile cu debut precoce la persoanele de naionalitate iudaic Ashkenazi din zona New-York-ului, 60:100000 locuitori pentru cazurile cu debut tardiv din nordul Angliei i de 300:100000 persoane pentru cazurile cu debut tardiv din populaia peste 50 de ani a Italiei [4]. Distonia primar i distonia-plus sunt boli cronice, adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, mai ales la persoanele tinere. Domeniile de interes particular sunt diagnosticul diferenial cu alte tulburri de micare, diagnosticul etiologic, tratamentul medicamentos, interveniile chirurgicale i consilierea genetic. Strategia de cutare S-a efectuat o cercetare computerizat a bazelor de date MEDLINE i EMBASE (1966 - februarie 2005), utiliznd o combinaie de cuvinte din text i de termeni MeSH: "distonie", "blefarospasm", "torticolis", "crampa scriitorului", "sindrom Meige", "disfonie" i "sensibilitate i specificitate" sau "diagnostic", i "studiu clinic" sau "alocare randomizat" sau "utilizare terapeutic" limitate la studiile la om. Au fost evaluate Librria Cochrane i listele de referine ale tuturor articolelor primare i de sintez cunoscute, pentru identificarea citrilor importante. Nu s-au aplicat restricii legate de limba n care au fost scrise studiile. Studiile de diagnostic, testele diagnostice i diferitele tratamente pentru pacienii cu distonie au fost evaluate i clasificate pe nivele A-C, n conformitate cu recomandrile EFNS pentru grupurile de lucru tiinifice [5]. Acolo unde au existat doar dovezi de clasa IV dar s-a putut ajunge la un consens, s-au propus indicaii de bun practic medical. Metoda de atingere a consensului Rezultatele cutrii n literatur au fost trimise prin e-mail fiecrui membru al Grupului de Lucru pentru comentarii. Preedintele Grupului de Lucru a elaborat o prim variant de manuscris, bazat pe rezultatele evalurilor i sintezelor

12

datelor din literatur i pe comentariile membrilor comisiei. Acest document i recomandrile au fost discutate de membrii Grupului de Lucru, pn la atingerea unui consens, n cadrul ntlnirii care a avut loc la Milano n 11-12 februarie 2005. Rezultate Diagnostic Cutarea diagnosticului de distonie n literatura de specialitate a evideniat absena unor ghiduri sau revizuiri sistematice ale subiectului. Au fost identificate dou articole de consens [1,6], dou rapoarte a unor seminarii sau grupuri de lucru [7,8], 69 de studii primare asupra diagnosticului clinic i 292 studii primare destinate acurateii diagnostice a diverselor teste de laborator. Dintre studiile primare, au fost identificate 6 studii de cohort, 23 de studii caz-control, 3 studii transversale i 37 serii de cazuri clinice. Clasificare Clasificarea distoniei se bazeaz pe 3 criterii: (a) etiologie; (b) vrsta la debutul simptomelor; (c) distribuia regiunilor corpului afectate (tabelul 1). Clasificarea etiologic delimiteaz distonia primar (idiopatic), n care distonia este singurul semn clinic, fr alte cauze exogene sau boli ereditare sau degenerative identificabile de formele non-primare, n care distonia este de obicei doar unul dintre semnele clinice. Distonia-plus este definit ca distonie combinat cu alte tulburri de micare, de exemplu mioclonii sau parkinsonism. Distonia paroxistic este caracterizat de episoade scurte de distonie cu intervale de normalitate ntre ele. Distonia primar i distonia-plus, fie ele sporadice sau familiale, sunt considerate boli de origine genetic n majoritatea cazurilor. Manifestrile clinice ale distoniei reprezint o combinaie de micri i posturi distonice care creeaz o postur de torsiune susinut (distonia de torsiune). Posturile distonice pot precede apariia micrilor distonice i n cazuri rare pot persista fr ca aceste micri s apar (distonie fix) [9]. Distonia are anumite manifestri specifice care pot fi recunoscute la examenul clinic. Viteza contraciilor din micrile distonice poate fi lent sau rapid, ns n momentul maxim al micrii, ea este susinut. Contraciile au aproape ntotdeauna un caracter direcional sau de asumare a unei posturi stabil. Distonia se agraveaz n cursul micrilor voluntare i poate aprea numai n cazul unor aciuni voluntare specifice (distonie specifica unei aciuni) [10] sau poate fi ameliorat temporar de aciuni voluntare sau gesturi specifice (gesturi antagoniste, denumite i trucuri senzoriale) [11,12]. Frecvent apare fenomenul de "over-flow" ce const n extinderea micrilor distonice la alte pri ale corpului n momentul activrii segmentului afectat. Distonia manifestat ca i tremor poate precede apariia posturilor cert anormale. Dou articole au fost dedicate posibilitii de difereniere clinic ntre formele primare i non-primare de distonie [13,14]. Comitetul a considerat c dovezile provenite din aceste studii (ambele de nivel IV) nu permit utilizarea criteriilor lor ca i indicatori pentru o clasificare etiologic. Tabelul 1. Clasificarea distoniilor bazat pe 3 axe
Dup cauza (etiologic) Primare (idiopatice): distonia este singurul semn clinic i nu exist o cauz exogen identificabil, sau alt boal motenit sau degenerativ. Ex.: distonia DYT-1 Distonia plus: distonia este un semn clinic dominant, dar se asociaz cu ale anomalii motorii. Nu sunt dovezi de neurodegenerare. Ex.: distonia mioclonic DYT-11 Heredo-degenerative: distonia este un semn proeminent alturi de alte caracteristici neurologice ale tulburrilor neurodegenerative. Ex.: boala Wilson Secundare: distonia este un simptom ntr-o condiie neurologic bine identificat, precum leziunile cerebrale focale, expunerea la medicamente sau chimicale. Ex.: distonia datorat unei tumori cerebrale, distonia perioadei off din boala Parkinson Paroxistice: distonia apare n episoade scurte, ntre care totul este normal. Aceste tulburri sunt clasificate ca idiopatice (adesea apar cazuri familiale, dar uneori i cazuri sporadice) sau simptomatice - determinate de o mare varietate de cauze. Se cunosc trei forme principale funcie de factorul trigger. n diskinezia paroxistic kinesigen (PKD, DYT-9) atacurile sunt induse de o micare brusc; n distonia paroxistic indus de efort (PED) de eforturi comune ca mersul, notul, iar n forma non-kinesigena (PNKD, DYT-8) de alcool, cafea, ceai, etc. S-a mai descris o form familial complex cu PNKD i spasticitate (DYT-10). Dup vrsta de debut Debut precoce: (definit variabil ntre </= 20 - 30 ani): de obicei ncepe la picior sau bra, apoi frecvent progreseaz i implic i alte membre i trunchiul. Debut tardiv: de obicei debuteaz la gt (incluznd laringele), la muchii cranieni sau la un bra. Tinde s rmn localizat cu restricie a progresiei ctre muchii adiaceni. Dup distribuia anatomic: Focal: o singura regiune a corpului (ex.: crampa scriitorului, blefarospasm) Segmental: regiuni anatomice aflate n contiguitate (ex.: cranial i cervical, cervical i membrul superior) Multifocal: regiuni anatomice aflate n non-contiguitate (membru superior i membru

13

inferior, cranial i membru superior) Generalizat: ambele membre inferioare i cel puin nc o alt zona a corpului (de obicei unul sau ambele brae) Hemidistonia: jumtate a corpului (de obicei secundar unei leziuni structurale n ggl. bazali de partea contralateral)

Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Diagnosticul i clasificarea distoniei sunt foarte importante pentru managementul adecvat, informaia prognostic, consilierea genetic i tratament (indicaie de bun practic medical). (2) Lipsa testelor diagnostice specifice face necesar opinia unui expert n domeniu. ndrumarea ctre un specialist n tulburri de micare crete acurateea diagnosticului [3] (indicaie de bun practic medical). (3) Distonia i distonia-plus pot fi diagnosticate doar pe baza examenului neurologic, dar variatele forme etiologice de boli neurodegenerative i distonii secundare nu pot fi difereniate doar pe baza examinrii neurologice (indicaie de bun practic medical). Utilizarea testelor genetice n diagnostic i consiliere Doar gena DYT-1 a fost identificat pentru formele primare de distonie [15]. Distonia DYT-1 apare tipic n copilrie i ncepe la nivelul unui membru, progresnd treptat ctre o form generalizat. Totui sunt descrise multe excepii de la aceast prezentare tipic. Alte fenotipuri de distonie primar au fost descrise: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 i DYT-13 [16]. Corelaiile genotip-fenotip au fost examinate n distonia DYT-1 i a fost publicat un studiu de clasa II [17]. Testarea DYT-1 are o specificitate de pn la 100% la pacienii cu distonie cu istoric familial pozitiv i care prezint constant micri i posturi torsionale sau direcionale. Aceasta a dus la recomandarea ca investigarea genetic s se realizeze numai la pacienii cu astfel de manifestri [17,18]; aceste dovezi au fost totui obinute de la populaia iudaic Ashkenazi american i nu se aplic n mod necesar i n cazul populaiei de origine vest-european [19]. Pentru pacienii cu distonie de torsiune primar, vrsta la debut sub 30 de ani, debutul la un membru i istoricul familial pozitiv sunt cei 3 predictori cruciali ai acurateei diagnostice a testrii genetice pentru DYT-1 [19-21] (dovada de clasa a III-a). Au fost descrii purttori asimptomatici ai mutaiei genetice DYT-1; penetrana distoniei DYT-1 este considerat n jur de 30%. Au fost descrise patru mari sindroame distonie-plus. Cea mai frecvent form este distonia responsiv la levo-dopa, care este legat de gena DYT-5 (GCH1; GTP-ciclohidrolaza I). Aceast este o boala tratabil i adesea nediagnosticat, pentru care trebuie fcut efortul de asigurare a unui diagnostic corect. Fenotipul clasic const ntr-o distonie cu debut n copilrie, uneori cu sindrom parkinsonian asociat i cu rspuns susinut la doze mici de levo-dopa, cu fluctuaii diurne, pacienii fiind mai puin afectai dimineaa i mai mult n cursul serii [22]. Totui, au fost descrise mai multe forme atipice i mai multe mutaii distincte [23] (a se vedea baza de date a lui N. Blau i B. Thony: http://www.bh4.org/biomdbl.html). Dac testarea genetic pentru gena GCH-1 este negativ, trebuie luate n considerare mutaiile parkinei, deoarece cele dou boli sunt uneori dificil de difereniat [24]. Nu exist nici o dovad care s susin ghiduri de testare genetic. S-a propus efectuarea unui test terapeutic i diagnostic cu levo-dopa [25] (clasa IV) sau efectuarea testelor auxiliare de diagnostic. Testul de ncrcare cu fenilalanin i dozarea n LCR a metaboliilor dopaminei i a pterinei pot fi complementare pentru diagnostic [26-28], dar nu exist dovezi clare cu privire la valoarea lor predictiv. Astfel, se pstreaz recomandarea ca toi pacienii cu distonie cu debut precoce fr un diagnostic alternativ s efectueze un test la Levo-dopa. Distonia mioclonic este caracterizat prin debut n copilrie; simptomele iniiale constau de obicei n clonii rapide i distonie ce afecteaz n principal gtul i membrele superioare, cu o afectare predominant musculaturii proximale i progresie lent [29]. Miocloniile i distonia sunt ameliorate impresionant prin ingestia de alcool pentru multi dar nu toi pacienii [30]. Cnd aspectul fenotipic este caracteristic i transmiterea este de tip dominant, peste 50% din pacieni au mutaia genei DYT-11 (gena pentru csi sarcoglican) [31-34]. Gena pentru DYT-12 (ATP1A3) este afectat n distonia cu parkinsonism cu debut rapid, care este o boala rar cu debut n copilrie i la adultul tnr, cnd pacienii dezvolt distonie, bradikinezie, instabilitate postural, dizartrie i disfagie dealungul unei perioade de cteva ore la cteva sptmni [35]. A fost identificat o gen pentru PNKD - "paroxismal non kinesigenic dystonia" numit DYT-8. Aceast boal este caracterizat prin episoade de coreo-distonie ce dureaz mai multe ore i sunt induse de cafea, ceai, alcool i oboseal [36]. Au fost descrise cazuri sporadice dar i cazuri familiale cu frecven mai mare i transmitere autozomal dominant [37]. n toate cazurile de PNKD cu fenotip tipic au fost descrise mutaii n gena regulatorului 1 al miofibrilogenezei (MR-1) [38-40]. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) testarea genetic pentru DYT-1 i consilierea genetic sunt recomandate la pacienii cu distonie primar i debut sub vrsta de 30 ani [20] (nivel B). (2) la pacienii cu distonie primar cu debut peste vrsta de 30 ani testarea genetic pentru DYT-1 poate fi fcut dac n istoricul familial exist o persoan cu distonie cu debut precoce [20,21] (nivel B). (3) testarea pentru DYT-1 n scop diagnostic nu este recomandat la pacienii cu debut al distoniei peste vrsta de 30 ani i care au fie distonie cranio-cervical focal, fie cei care nu au n istoric o rud cu distonie cu debut precoce [20,21] (nivel B). (4) testarea pentru gena DYT-1 nu este recomandat la pacienii asimptomatici incluznd aici persoanele cu vrsta peste 18 ani care sunt rude cu un pacient cu distonie familial. Testarea genetic pozitiv pentru distonie DYT-1 nu este suficient pentru diagnosticul de distonie dect dac este simptomatic [20,41] (nivel B). (5) un test diagnostic cu Levo-dopa trebuie ncercat la toi pacienii cu distonie cu debut precoce i care nu au un diagnostic alternativ [25] (indicaie de bun practic medical).

14

(6) Pacienii cu mioclonii ce afecteaz braele sau gtul trebuie testai pentru gena DYT-11 mai ales dac au un istoric familial pozitiv de transmitere autozomal dominant [31] (indicaie de bun practic medical). (7) Testarea genetic pentru gena PNKD (DYT-8) nu este disponibil n mod curent dar poate deveni o posibilitate n viitorul apropiat (indicaie de bun practic medical). Utilizarea studiilor electrofiziologice n diagnosticul i clasificarea distoniei Diverse tehnici electrofiziologice pot fi folosite n documentarea anomaliilor funcionale i pot fi de folos n diagnosticul diferenial, evaluarea fiziopatologiei i direcionarea injectrilor cu toxin botulinic (BoNT). Studiul electromiografic de suprafa arat co-contracia ntre muchii cu funcii antagoniste fenomenul de "overflow" n muchii care nu particip n micarea distonic i configuraia anormal a pattern-ului trifazic al micrilor balistice [42-46]. Studiile reflexelor spinale i ale trunchiului arat o excitabilitate crescut a interneuronilor spinali i din trunchiul cerebral, care este fie limitat la zona afectat fie este extins n arii adiacente n distonia focal [47-51]. Studiile efectuate prin stimulare magnetic transcranian-TMS au artat scderea inhibiiei intracorticale, scderea duratei de linite i recrutare crescut, anormal a potenialelor evocate motorii prin creterea intensitii stimulrii i al gradului de contracie muscular [52-54]. Anomaliile testelor neurofiziologice efectuate pentru excitabilitate cortical au fost raportate la purttorii de gen DYT-1 simptomatici ct i asimptomatici; spre deosebire de excitabilitatea cortical, anomaliile de excitabilitate spinal au fost gsite doar la pacienii simptomatici. Toate studiile neurofiziologice n distonie sunt studii de clasa IV fiind studii efectuate n condiii de caz control fr randomizare. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) testarea electrofiziologic nu este recomandat de rutin pentru diagnosticul sau clasificarea distoniei; totui pot fi folosite la pacienii la care manifestrile clinice sunt insuficiente pentru a pune diagnosticul de distonie [43,46] (indicaie de bun practic medical). Utilizarea imagisticii cerebrale pentru diagnosticul pozitiv de distonie Majoritatea autorilor sunt de acord c studiile de imagistic prin rezonan magnetic cerebral convenionale sau structurale au aspect normal. ntradevr un IRM normal poate fi un argument n plus c distonia este primar. Un studiu IRM convenional de clasa IV a artat anomalii bilaterale de semnal T2 n nucleii lenticulari n distonia cervical primar; aceste anomalii au fost evideniate doar prin calcularea valorilor T2 i nu au fost observate anomalii de semnal la inspecia vizual a imaginilor pe secvena T2. Prin ecosonografie transcranian au fost demonstrate hipersonoriti n nucleii lenticulari, predominant n globus pallidus contralateral la pacienii cu debut tardiv al unei distonii focale [56] (clasa IV). Prin studii cu funcional IRM au fost descoperite aspecte importante pentru nelegerea mecanismelor distoniilor primare sau secundare. Studii de clasa IV efectuate pe serii de pacieni cu blefarospasm [57], crampa scriitorului [58, 59] i alte distonii focale ale braului [60] au demonstrat c diverse structuri profunde i arii corticale pot fi activate n distonia primar. Examinri prin morfometrie bazat pe voxeli au artat o cretere n densitatea sau volumul unor arii diferite cum ar fi cerebelul, ganglionii bazali i cortexul somato-senzitiv primar [61,62]; aceste modificri au fost interpretate ca fiind modificri de neuroplasticitate secundare utilizrii frecvente. Tomografia cu emisie de pozitroni cu diveri trasori au evideniat informaii privind ariile cu un metabolism anormal n diferite tipuri de distonie n condiii fiziologice diferite (n timpul micrilor involuntare sau n timpul somnului); informaii care aduc n prim plan rolul cerebelului i al structurilor subcorticale vs. ariile corticale n fiziopatologia distoniei [63,64] (clasa IV). n prezent pentru a diferenia ntre o distonie - plus de ctre pacienii cu parkinsonism i distonie secundar se poate efectua imagistic prin SPECT folosind liganzi pentru transportatorul dopaminei; aceast metod este mult mai ieftin dect PET-ul i are o disponibilitate mare. Pacienii cu distonie dopa-resonsiv prezint un aspect normal la SPECT, pe cnd pacienii cu boal Parkinson cu debut precoce prezint o reducere a captrii ligandului n corpul striat [65] (clasa IV). Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) imagistica SNC nu este necesar n mod curent la un pacient cu o suspiciune mare de distonie primar, deoarece la aceti pacieni imagistica cerebral nu prezint modificri [66] (indicaie de bun practic medical). (2) Imagistica cerebral structural este necesar pentru screening-ul diferitelor forme de distonie secundar, n special n populaia pediatric datorit unui spectru clinic larg al distoniei la aceti pacieni [67] (indicaie de bun practic medical). (3) IRM este de preferat examenului prin tomografie computerizat cu excepia, cazurilor cnd se suspicioneaz calcificri ale creierului (indicaie de bun practic medical). (4) Nu este nici o dovad c metodele imagistice sofisticate (morfometrie bazat pe voxeli, DWI, FMRI) au vreun rol n diagnosticul sau clasificarea distoniei (indicaie de bun practic medical). Tratament Toxina botulinic Tratamentul cu toxin botulinic-BoNT a fost recomandat pentru blefarospasm, disfonia spasmodic prin aducia corzilor vocale, distonia oro-mandibular i distonia cervical printr-o declaraie de consens a Institutului Naional de Sntate (National Institutes of Health) [68]. Tratamentul cu BoNT pentru distonia cervical a fost analizat n patru review-uri Cochrane. Primul review a evaluat tratamentul cu BoNT-A i a inclus rezultate din 13 studii randomizate Placebo controlate care au inclus 680 de pacieni urmrii pe o perioad medie de 6-16 sptmni. Toate aceste studii au raportat un beneficiu prin administrarea unei singure injectri de BoNT-A dar nu a produs dovezi privind eficacitatea pe termen lung. Urmrind pacienii tratai anterior cu BoNT-A s-a observat c eficiena injectrilor s-a meninut pe termen lung la majoritatea pacienilor. Cele mai frecvente reacii adverse secundare BoNT au fost disfagia, uscciunea gtului, durere la locul de injectare i odinofagie sau uscciunea gurii. Majoritatea acestor reacii adverse au fost minime sau moderate; nu au fost observate efecte adverse majore sau anomalii de laborator n urma injectrii BoNT-A [69]. Al doilea review a evaluat serotipul B al BoNT i a inclus 308 pacieni urmrii pe o perioad de 16 sptmni (3 studii multicentrice efectuate n SUA). Toi pacienii nainte de a fi inclui n acest studiu au primit anterior acestor studii injectri cu BoNT-A. O singur injectare cu BoNT-B la aceti pacieni a dus la mbuntirea simptomatologiei distoniei cervicale [70]; o concluzie similar a fost exprimat ntr-un alt review care a evaluat aceste 3 studii [71].

15

Al treilea review a comparat injectarea cu BoNT-A vs. BoNT-B dar nu exist nici un rezultat preliminar al acestui studiu [72], astfel nu exist dovezi privind eficacitatea clinic i sigurana comparrii celor dou serotipuri. Ultimul review a analizat un studiu randomizat care a comparat BoNT-A i trihexifenidilul la 66 de pacieni cu distonie cervical i a evideniat superioritatea BoNT-A [73]. Pentru evidenierea eficacitii BoNT-A pentru tratamentul blefarospasmului un review Cochrane a fost nceput, ns autorii nu au gsit studii randomizate controlate de calitate care s demonstreze eficiena utilizrii BoNT-A la aceti pacieni [74]. Un review efectuat asupra 55 de studii deschise efectuate pe 4340 de pacieni din 28 de ri a raportat o rat de succes al toxinei botulinice serotip A n tratamentul blefarospasmului de aproximativ 90% [75]. n cazul distoniei laringiene un review Cochrane efectuat asupra unui studiu randomizat nu a putut extrage o concluzie privind eficiena tratamentului cu BoNT la aceti pacieni pentru toate subtipurile de disfonie spasmodic [76]. O meta-analiz recent [77] a analizat eficacitatea BoNT-A la pacienii cu crampa scriitorului i a inclus trei studii de clasa III care au demonstrat eficiena injectrii de toxin botulinic. Un studiu randomizat de clasa II-a a comparat costurile i eficiena administrrii de toxin botulinic la domiciliul pacienilor, de ctre asistente instruite special n acest scop fa de administrarea de rutin practicat de ctre personalul medical dintr-o clinic de specialitate. Pacienii inclui n studiu aveau diferite forme de distonie: torticolis spasmodic, blefarospasm, distonii segmentare, hemidistonie sau distonie generalizat. Studiul a demonstrat c administrarea la domiciliul pacienilor a toxinei botulinice de ctre asistent special instruite a fost la fel de eficient i sigur ca i administrarea prin serviciul standard spitalicesc; n plus pacienii au preferat acest regim de injectare. Dei costurile National Health System au fost mai mari pentru grupul care a efectuat injectri la domiciliu, costurile globale au fost mai mici dect prin regimul clasic intraspitalicesc. [78]. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Toxina botulinic serotip A (sau serotip B dac pacientul are rezisten la seotilul A) reprezint prima linie de tratament pentru distonia cranial (cu excepia distoniei oro-mandibulare) i pentru distonia cervical [74,75] (Nivel A). (2) Din cauza numrului crescut de pacieni care necesit administrri frecvente de toxin botulinic sarcina efecturii injectrilor se poate transfera asistentelor special instruite pentru acest tratament cu excepia cazurilor complexe n care este necesar ghidaj electromiografic pentru efectuarea injectrilor [78] (Nivel B). (3) BoNT-a poate fi un tratament la pacienii cu crampa scriitorului [77] (Nivel C). Alte tratamente: un singur review este disponibil pentru evaluarea altor tipuri de tratamente simptomatice [78]. Medicaia anticolinergic Dou mici studii de clasa III au evaluat rolul trihexifenidilului comparativ cu placebo la pacienii cu distonie cu debut n copilrie sau distonii secundare [79,80]. Acestea au artat un beneficiu de-a lungul unei perioade scurte de nou luni de urmrire [80] i dup 2,4 ani de urmrire [79]. Spre deosebire de aceste studii, un studiu transversal efectuat la pacienii cu distonie cu debut cranial la adult [81] nu a demonstrat nici o diferen ntre anticolinergicele centrale, periferice i placebo la pacienii cu distonie cervical. Un studiu retrospectiv de clasa IV efectuat la la pacienii cu distonie cu debut tardiv [82] nu a demonstrat nici un beneficiu n urma administrrii de anticolinergice la aceti pacieni i a concluzionat c numai o minoritate din pacieni a rspuns la tratament. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Eficacitatea absolut i comparativ i tolerabilitatea anticolinergicelor n tratamentul distoniei nu este bine documentat la aduli i nu exist nici o dovad de eficien a acestor medicamente la aduli; astfel nu se poate face nici o recomandare cu privire la acest tratament (indicaie de bun practic medical). Tratament antiepileptic Dou studii randomizate transversale, dublu orb placebo-controlate ce au testat eficacitatea gamma-vinyl GABA (ase pacieni) i acidului valproic (cinci pacieni) au fost efectuate. Aceste studii au fost considerate nereprezentative din cauza numrului mic de pacieni (clasa IV) [83,84]. Toate celelalte studii sunt reprezentate de serii de cazuri ce au evaluat efectele benzodiazepineor sau carbamazepinei n distonie. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Nu exist dovezi care s susin administrarea acestui tip de tratament (indicaie de bun practic medical) Medicamente anti-dopaminergice Nu exist studii controlate care s evidenieze efectul acestui tip de tratament. Studii de clasa IV au raportat un beneficiu simptomatic dup administrarea de neuroleptice clasice cum ar fi Haloperidolul sau Pimozida [77,85]. Tetrabenazina i-a dovedit eficiena ntr-un studiu randomizat dublu-orb care a fost considerat de clasa IV din cauza numrului mic de pacieni inclui [86]. Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrat din nou n serii de cazuri mari (clasa IV) de pacieni cu diverse tulburri de micare incluznd distonia urmrii retrospectiv timp de 6,6 ani [87]. Toate studiile disponibile sunt tot de clasa IV ceea ce face insuficient evaluarea efectului tetrabenazinei. Risperidona a fost evaluat n dou studii de clasa IV la pacieni cu diverse forme de distonie i nu a dovedit nici un efect benefic. n mod asemntor un studiu de clasa IV care a folosit tiapridalul i trei studii care au folosit clozapina nu au demonstrat nici un beneficiu. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Nu exist nici o dovad c medicaia anti-dopaminergic are vreun beneficiu n tratamentul distoniilor (indicaie de bun practic medical). Tratamentul Dopaminergic Levo-Dopa reprezint tratamentul de elecie pentru distonia responsiv la dopamin. Nu exist dovezi care s susin folosirea Levo-Dopei la pacienii cu alte tipuri de distonie. Pacientul cu distonie responsiv la dopamin prezint de obicei un beneficiu pe termen lung n urma acestui tratament cu cele mai mici doze de levo-dopa posibile. Dozele la care rspund aceti pacieni variaz considerabil: pe cnd unii pacieni au nevoie de doze mici, alii au nevoie de suplimentarea dozelor. Un studiu efectuat la pacienii cu distonie responsiv la levo-dopa a artat ca nu exist nici o diferen ntre beneficiul pe termen lung i cel pe termen scurt [88]. Multe studii necontrolate au artat un beneficiu simptomatic pentru reducerea sindromului parkinsonian i a distoniei cu doze ce au variat de la 100 mg/zi [89] pn la 750 mg/zi [90]. O serie de cazuri ce a investigat efectul levo-dopa la 20 pacieni cu distonie responsiv la levo-dopa a

16

artat un beneficiu simptomatic la o doz medie de 343,3 mg/zi la pacienii cu diskinezii i la cei fr diskinezii la o doz medie de 189,1 mg/zi; a fost observat n plus o relaie invers proporional ntre doza de levo-dopa i durata tratamentului [91]. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) La un pacient cu distonie responsiv la levo-dopa este necesar iniierea tratamentului cronic cu acest medicament i ajustarea dozelor pn la obinerea unui beneficiu simptomatic [91] (indicaie de bun practic medical). Alte medicamente Un studiu de clasa I a evaluat efectul acut al nabilonului (agonist de receptor canabinoid) dar nu a artat nici un beneficiu la pacienii cu distonie [92]. Alte studii de clasa IV au evaluat efectul alcoolului, lidocainei, difenhidramin, LTriptofan, tizanidin sau estrogeni fr vreun beneficiu semnificativ. Tratamentul chirurgical poate fi mprit n urmtoarele categorii: DBS-deep brain stimulation, miotomie/denervare periferic selectiv, administrarea de baclofen intratecal, proceduri neurochirurgicale prin cateter de radiofrecven i alte tehnici experimentale. Stimularea cerebral profund Stimularea cerebral profund a talamusului sau globului palid a fost folosit la diveri pacieni cu forme diferite de boal, n special la cei la care tratamentul medicamentos nu i-a mai atins eficacitatea. n prezent exist un consens n care se afirm c pacienii cu distonie generalizat (form familial/sporadic) i cei cu distonie cervical complex sunt principalii candidai pentru o eventual intervenie chirurgical pentru stimularea cerebral profund [93]. DBS a fost aprobat de ctre FDA pentru tratamentul distoniei numai n cazuri grave n care este necesar reducerea simptomelor distoniei cu scop "umanitar" i are indicaie aprobat n Uniunea European. Toate studiile publicate pn n prezent pentru aceast tehnic n distonie sunt de clasa IV cu excepia unui studiu recent de clasa III efectuat la pacieni cu distonie generalizat [94]. Dup DBS a fost observat o secven specific n evoluia distoniei: n primele ore sau zile este ameliorat tremorul distoni, miocloniile i contraciile fazice, pe cnd postura distonic (care are un caracter tonic) se amelioreaz dup o perioad lung de tratament de sptmni [94-97]. Distonia primar vs. distonia secundar Dup stimularea cerebral profund la pacienii cu distonie primar a fost observat o rat de ameliorare de 40-90% folosind scalele curente de severitate a distonie; n cazul distoniei secundare rata de ameliorare este mult mai mic [93,98]. intele tratamentului cu DBS Globus pallidus-partea intern (GPi) este considerat inta principal pentru DBS; pe lng aceast locaie au fost luate n considerare alte inte cum ar fi talamusul ventro-lateral pentru distonia secundar. O alt int invocat a fost nucleul subtalamic, ns din cauza numrului mic de date despre acest subiect nu se pot face recomandri de stimulare cerebral profund n afar de Gpi. Distonia generalizat Cele mai semnificative rezultate au fost obinute folosind DBS pentru populaia pediatric cu distonie generalizat DYT-1, cu o ameliorare simptomatic obinut la 40% pn la 90% din cazuri [99]. Deasemenea la pacienii aduli cu distonie generalizat fr genotip DYT-1 a fost observat o rat asemntoare de ameliorare simptomatic [95-97]. Pentru a investiga beneficiul DBS asupra GPi bilateral la pacienii cu distonie generalizat a fost efectuat un studiu de clasa III n Frana, multicentric cu evaluare de tip orb a rezultatelor clinice [94]. Procentul mediu de ameliorarea a scorului obinut prin scara Burke-Fahn-Marsden dup stimularea cerebral profund n GPi bilateral a fost de 54% i reducerea scorului de dizabilitatea a fost de 44%. Distonia cervical DBS pentru GPi a fost luat n considerare la pacienii cu distonie cervical care nu erau candidai ideali pentru procedur de denervare periferic: pacienii cu tremor distonic al capului i mioclonii, antecolis, laterocolis, retrocolis i combinaii de micri i posturi distonice complexe. Evaluarea post-operatorie a fost fcut folosind scara "Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Scale" - TWSTRS. La 1-2 doi ani ameliorarea scorului de severitate a fost n medie de 50 pn la 70%, scorul de dizabilitate s-a micorat cu 60-70% i scorul de durere a sczut cu 50-60% [98,100,101]. Pentru stimularea cronic se folosesc valori mai mari ale amplitudinii i voltajului undei de stimulare dect n boala Parkinson ceea ce nseamn un consum mai mare de energie i o via mai scurt a bateriilor care trebuiesc nlocuite la doi ani sau chiar mai repede. Pierderea puterii bateriei este urmat de reapariia unor simptome severe de distonie ce necesit adesea evaluare de urgen. Au aprut trei probleme legate de sigurana acestor dispozitive: complicaii legate de intervenia chirurgical, efecte adverse induse de stimularea creierului i disfuncionaliti ale aparaturii de stimulare. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Stimularea cerebral profund a globului palid reprezint o opiune terapeutic la pacienii cu distonie cervical sau generalizat dup ce tratamentul medicamentos sau injectarea de toxin botulinic nu mai reuesc s controleze simptomele bolii. DBS este considerat o opiune de tratament de linia a doua pentru distonie generalizat dar nu i pentru distonie cervical pentru c aceasta beneficiaz de tehnici chirurgicale alternative. Aceast procedur necesit personal specializat i nu este lipsit de efecte adverse [94,98] (indicaie de bun practic medical). Miotomia i procedurile selective de denervare periferic Institutul Naional de Excelen Clinic din Marea Britanie a elaborat n 2004 un ghid privind tratamentul cu denervare periferic selectiv n distonia cervical [102]. Denervarea periferic selectiv nu este echivalent cu rizotomia intradural care are o rat crescut de complicaii. Denervarea selectiv periferic se practic la pacienii cu distonie cervical la care medicaia sau injectarea de toxin botulinic nu mai amelioreaz simptomatologia sau la pacienii care sunt non-respondeni la BoNT. Dac este necesar se pot efectua miotomii concomitent cu procedura de denervare periferic. Un pacient care are micri distonice importante fazice sau tonice sau care are tremor distonic al capului nu este un candidat pentru proceduri de denervare. La unii pacieni denervarea periferic selectiv poate reprezenta o alternativ la injectarea de toxin botulinic. La o privire de ansamblu o treime pn la dou treimi din pacienii tratai au avut un beneficiu simptomatic pe termen lung, procent care a ajuns n unele studii pn la 90% [103] ns nu este clar cum a fost fcut urmrirea pacienilor n acest ultim studiu. Denervarea la nivelul C2 produce invariabil senzaie de

17

amoreal de-a lungul traiectului nervului occipital mare imediat n perioada post-operatorie. Pacientul trebuie informat despre aceast senzaie de amoreal; n cazuri rare poate aprea durere neuropat la acest nivel. Unele studii au raportat cazuri n care pacienii au prezentat tulburri de deglutiie secundar denervrii. La 1-2% din pacieni a aprut paralizia musculaturii neafectate de distonie n special la nivelul muchiului trapez. Trebuie avut n vedere faptul c poate aprea un fenomen de re-inervare care necesit din nou tratament chirurgical. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Denervarea periferic selectiv reprezint o procedur sigur cu efecte adverse minime i rare indicat exclusiv n distonia cervical. Aceast procedur necesit prezena de personal specializat [102] (nivel C). Administrarea intratecal de baclofen Baclofenul administrat intratecal a fost folosit la pacienii cu simptomatologie sever de distonie generalizat, de acest tratament au beneficiat n special pacienii care asociaz spasticitate important. Numrul de proceduri folosite a sczut mult de cnd au fost raportate primele cazuri de stimulare cerebral profund. Toate studiile n acest domeniu au fost de clasa IV i nu s-a folosit nici o scar standardizat de caracterizare a distoniei, din cauza acestor motive datele sunt greu de analizat. Studii controlate au fost realizate doar pentru a seleciona pacienii pentru aceast procedur. Nu exist studii care s compare aceast procedur cu alte metode de tratament i n general rezultatele au fost variabile ntre diferitele centre. Riscul chirurgical este mic ns reaciile adverse sunt date de medicaia folosit, infecii i probleme ale aparaturii folosite. Administrarea de baclofen intratecal pentru distonie necesit reumpleri frecvente ale pompei i vizite de urmrire frecvente. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Nu exist date care s indice acest tratament n distonia primar. Aceast procedur este indicat la pacienii cu distonie secundar care asociaz spasticitate important [104] (indicaie de bun practic medical). Leziuni cerebrale prin radiofrecven Pn de curnd tratamentul chirurgical preferat la pacienii cu distonie generalizat refractar i sever consta n ablaia unilateral sau bilateral stereotaxic prin cateter de radiofrecven a talamusului sau globului palid. Literatura dedicat acestui subiect are erori metodologice importante i sunt puine date disponibile care s compare beneficiul talamotomiei versus palidotomie [105,106]. Un studiu retrospectiv efectuat asupra a 32 de pacieni cu distonie primar sau secundar a demonstrat c pacienii cu distonie primar care au efectuat palidotomie au avut un prognostic mai bun fa de pacienii cu distonie primar care au beneficiat de talamotomie [107]. Pacienii cu distonie secundar au prezentat o ameliorare moderat a simptomatologiei indiferent de procedura efectuat. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Ablaia prin cateter de radiofrecven este n mod curent contraindicat la pacienii cu distonie din cauza riscului chirurgical crescut i a incidenei mari a efectelor secundare negative (indicaie de bun practic medical). Interesul n prezent este ndreptat spre procedurile de DBS bilateral datorit riscului mai mic. Proceduri rare, abandonate i experimentale de tratament Rizotomia anterioar intradural a reprezentat cea mai utilizat tehnic chirurgical n tratamentul distoniei cervicale pn la apariia denervrii periferice [108,109]. Au fost folosite diverse variante tehnice ale procedurii de baz. Procedura de baz era neselectiv i avea o rat crescut de complicaii iar aceste variante tehnice se foloseau pentru a izola i denerva doar musculatura afectat de distonie. Att rata de succes ct i numrul de complicaii variaz mult n literatura de specialitate [110]. Efectele negative constau n disfagie, slbiciunea gtului, fistule cefalorahidiene i infecii. Slbiciune sau apariia unui gt instabil au aprut la aproximativ 40% din pacieni dup rizotomie bilateral iar disfagia tranzitorie la aproximativ 30% din pacieni. A fost ncercat decompresiunea microvascular a nervului accesor pentru tratamentul distoniei cervical dup acelai principiu ca i decompresiunea nervului facial pentru tratamentul hemispasmului facial [111]. Datele fiziopatologice nu demonstreaz implicarea compresiunii microvasculare n patologia distoniei cervicale. Recomandri i indicaii de bun practic medical (1) Rizotomia intradural a fost nlocuit prin ramisectomie selectiv sau proceduri de nenervare selectiv i miotomie. Rizotomia intradural nu este o tehnic recomandat n tratamentul distoniei cervicale (2) Decompresiunea microvascular a nervului accesor nu este recomandat pentru tratamentul distoniei cervicale. Autorii doresc s mulumeasc Dr Antonio E. Elia care a fcut munca de cutare n literatur.

Bibliografie 1. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigation of dystonia. In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement Disorders 2. London: Butterworths, 1987: 332-358. 2. Fahn S, Bressman S, Marsden CD. Classification of dystonia. Advances in Neurology 1998; 78: 1-10. 3. Logroscino G, Livrea P, Anaclerio D, Aniello MS,Benedetto G, Cazzato G, et al. Agreement among neurologistson the clinical diagnosis of dystonia at different body sites. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry2003; 74: 348-350. 4. Defazio G, Abbruzzese G, Livrea P, Berardelli A. Epidemiology of primary dystonia. Lancet Neurology 2004;3: 673678. 5. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R,Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific taskforces-revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 6. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Movement Disorders 1998; 13: 2-23. 7. Hallett M, Daroff RB. Blepharospasm: report of a workshop. Neurology 1996; 46: 1213-1218. 8. Sanger TD, Delgado MR, Gaebler-Spira D, Hallett M,Mink JW. Classification and definition of disorders causing hypertonia in childhood. Pediatrics 2003; 111:e89-e97. 9. Albanese A. The clinical expression of primary dystonia.Journal of Neurology 2003; 250: 1145-1151.

18

10. Bressman SB. Dystonia update. Clinical Neuropharmacology2000; 23: 239-251. 11. Greene PE, Bressman S. Exteroceptive and interoceptive stimuli in dystonia. Movement Disorders 1998; 13: 549551. 12. Gomez-Wong E, Marti MJ, Cossu G, Fabregat N, TolosaES, Valls-Sole J. The_geste antagonistique_induces transient modulation of the blink reflex in human patients with blepharospasm. Neuroscience Letters 1998;251: 125-128. 13. Svetel M, Ivanovic N, Marinkovic J, Jovic J, DragasevicN, Kostic VS. Characteristics of dystonic movements inprimary and symptomatic dystonias.Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 329-330. 14. Tan EK, Jankovic J. Tardive and idiopathic oromandibular dystonia: a clinical comparison. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 186-190. Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 441_2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444 15. Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, Kwiatkowski DJ,Brin MF, Bressman SB, et al. Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989;2: 1427-1434. 16. de Carvalho PM, Ozelius LJ. Classification and genetics of dystonia. Lancet Neurology 2002; 1: 316-325. 17. Bressman SB, Raymond D, Wendt K, Saunders-PullmanR, de Leon D, Fahn S, et al. Diagnostic criteria for dystoniain DYT1 families. Neurology 2002; 59: 1780-1782. 18. Bentivoglio AR, Loi M, Valente EM, Ialongo T, Tonali P, Albanese A. Phenotypic variability of DYT1-PTD:does the clinical spectrum include psychogenic dystonia?Movement Disorders 2002; 17: 1058-1063. 19. Valente EM, Warner TT, Jarman PR, Mathen D, FletcherNA, Marsden CD, et al. The role of DYT1 in primary torsion dystonia in Europe. Brain 1998; 121: 2335-2339. 20. Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF,Pramstaller PP, et al. Genetic testing for early-onsettorsion dystonia (DYT1): introduction of a simple screening method, experiences from testing of a large patient cohort, and ethical aspects. Genet Test 1999; 3:323-328. 21. Bressman SB, Sabatti C, Raymond D, de Leon D,Klein C, Kramer PL, et al. The DYT1 phenotype and guidelines for diagnostic testing. Neurology 2000; 54:1746-1752. 22. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, Imai H.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Advances in Neurology 1976; 14: 215-233. 23. Bandmann O, Wood NW. Dopa-responsive dystonia.The story so far. Neuropediatrics 2002; 33: 1-5. 24. Tassin J, Durr A, Bonnet AM, Gil R, Vidailhet M,Lucking CB, et al. Levodopa-responsive dystonia. GTPcyclohydrolase I or parkin mutations? Brain 2000; 123:1112-1121. 25. Robinson R, McCarthy GT, Bandmann O, Dobbie M,Surtees R, Wood NW. GTP cyclohydrolase deficiency;intrafamilial variation in clinical phenotype, including levodopa responsiveness. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 86-89. 26. Bandmann O, Goertz M, Zschocke J, Deuschl G, Jost W,Hefter H, et al. The phenylalanine loading test in the differential diagnosis of dystonia. Neurology 2003; 60:700-702. 27. Hyland K, Fryburg JS, Wilson WG, Bebin EM, ArnoldLA, Gunasekera RS, et al. Oral phenylalanine loading indoparesponsive dystonia: a possible diagnostic test.Neurology 1997; 48: 1290-1297. 28. Hyland K, Nygaard TG, Trugman JM, Swoboda KJ, Arnold LA, Sparagana SP. Oral phenylalanine loading profiles in symptomatic and asymptomatic gene carriers with dopa-responsive dystonia due to dominantly inherited GTP cyclohydrolase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease 1999; 22: 213-215. 29. Asmus F, Gasser T. Inherited myoclonus-dystonia.Advances in Neurology 2004; 94: 113-119. 30. Vidailhet M, Tassin J, Durif F, Nivelon-Chevallier A,Agid Y, Brice A, et al. A major locus for several phenotypes of myoclonus-dystonia on chromosome 7q.Neurology 2001; 56: 1213-1216. 31. Valente EM, Edwards MJ, Mir P, Digiorgio A, Salvi S,Davis M, et al. The epsilon-sarcoglycan gene in myoclonic syndromes. Neurology 2005; 64: 737-739. 32. Klein C, Schilling K, Saunders-Pullman RJ, Garrels J, Breakefield XO, Brin MF, et al. A major locus for myoclonusdystonia maps to chromosome 7q in eight families.American Journal of Human Genetics 2000; 67:1314-1319. 33. Leung JC, Klein C, Friedman J, Vieregge P, Jacobs H,Doheny D, et al. Novel mutation in the TOR1A (DYT1) gene in atypical early onset dystonia and polymorphismsin dystonia and early onset Parkinsonism. Neurogenetics 2001; 3: 133-143. 34. Asmus F, Zimprich A, Tezenas du MS, Kabus C, DeuschlG, Kupsch A, et al. Myoclonus-dystonia syndrome:epsilon-sarcoglycan mutations and phenotype. Annals of Neurology 2002; 52: 489-492. 35. Dobyns WB, Ozelius LJ, Kramer PL, Brashear A, FarlowMR, Perry TR, et al. Rapid-onset dystoniaParkinsonism.Neurology 1993; 43: 2596-2602. 36. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: clinical features and classification. Annals of Neurology1995; 38: 571-579. 37. Bhatia KP. Familial (idiopathic) paroxysmal dyskinesias:an update. Seminars in Neurology 2001; 21: 69-74. 38. Rainier S, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Bui M, Plein E, et al. Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutations cause paroxysmal dystonic choreoathetosis. Archives of Neurology 2004; 61: 1025-1029. 39. Lee HY, Xu Y, Huang Y, Ahn AH, Auburger GW,Pandolfo M, et al. The gene for paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia encodes an enzyme in a stress response pathway. Human Molecular Genetics 2004; 13: 3161-3170. 40. Chen DH, Matsushita M, Rainier S, Meaney B, Tisch L,Feleke A, et al. Presence of alanine-to-valine substitutions in myofibrillogenesis regulator 1 in paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia: confirmation in 2 kindreds.Archives of Neurology 2005; 62: 597-600. 41. Points to consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testing in children and adolescents. American Society of Human Genetics Board of Directors, American College of Medical Genetics Board of Directors. American Journal of Human Genetics 1995;57: 1233-1241. 42. Rothwell JC, Obeso JA, Marsden CD. Pathophysiology of dystonias. In: Desmedt JE, ed. Motor Control Mechanisms in Health and Disease. New York: Raven, 1983:851-863.

19

43. Hughes M, McLellan DL. Increased co-activation of theupper limb muscles in writer's cramp. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1985; 48: 782-787. 44. Cohen LG, Hallett M. Hand cramps: clinical features and electromyographic patterns in a focal dystonia.Neurology 1988; 38: 1005-1012. 45. van der Kamp KW, Berardelli A, Rothwell JC,Thompson PD, Day BL, Marsden CD. Rapid elbowmovements in patients with torsion dystonia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1989; 52: 1043-1049. 46. Deuschl G, Heinen F, Kleedorfer B, Wagner M, LuckingCH, Poewe W. Clinical and polymyographic investigation of spasmodic torticollis. Journal of Neurology 1992;239: 9-15. 47. Berardelli A, Rothwell JC, Day BL, Marsden CD.Pathophysiology of blepharospasm and oromandibular dystonia. Brain 1985; 108: 593-608.442 A. Albanese et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444 48. Rothwell JC, Day BL, Obeso JA, Berardelli A, MarsdenCD. Reciprocal inhibition between muscles of the human forearm in normal subjects and in patients with idiopathictorsion dystonia. Advances in Neurology 1988; 50:133- 140. 49. Tolosa E, Montserrat L, Bayes A. Blink reflex studies infocal dystonias: enhanced excitability of brainstem interneurons in cranial dystonia and spasmodic torticollis.Movement Disorders 1988; 3: 61-69. 50. Nakashima K, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD,Shannon K, Marsden CD. Reciprocal inhibition between forearm muscles in patients with writer's cramp and other occupational cramps, symptomatic hemidystonia and hemiparesis due to stroke. Brain 1989; 112: 681-697. 51. Panizza ME, Hallett M, Nilsson J. Reciprocal inhibition in patients with hand cramps. Neurology 1989; 39: 85-89. 52. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, Inzelberg R, Kujirai T. Changes in the balance between motor cortical excitation and inhibition in focal, task specific dystonia.Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995;59: 493498. 53. Ikoma K, Samii A, Mercuri B, Wassermann EM, HallettM. Abnormal cortical motor excitability in dystonia.Neurology 1996; 46: 1371-1376. 54. Chen R, Wassermann EM, Canos M, Hallett M. Impaired inhibition in writer's cramp during voluntarymuscle activation. Neurology 1997; 49: 1054-1059. 55. Schneider S, Feifel E, Ott D, Schumacher M, LuckingCH, Deuschl G. Prolonged MRI T2 times of the lentiform nucleus in idiopathic spasmodic torticollis. Neurology1994; 44: 846-850. 56. Becker G, Berg D. Neuroimaging in basal ganglia disorders:perspectives for transcranial ultrasound. Movement Disorders 2001; 16: 23-32. 57. Schmidt KE, Linden DE, Goebel R, Zanella FE, LanfermannH, Zubcov AA. Striatal activation during blepharospasm revealed by fMRI. Neurology 2003; 60:1738-1743. 58. Preibisch C, Berg D, Hofmann E, Solymosi L, NaumannM. Cerebral activation patterns in patients with writer'scramp: a functional magnetic resonance imaging study.Journal of Neurology 2001; 248: 10-17. 59. Oga T, Honda M, Toma K, Murase N, Okada T, HanakawaT, et al. Abnormal cortical mechanisms of voluntarymuscle relaxation in patients with writer's cramp:an fMRI study. Brain 2002; 125: 895-903. 60. Butterworth S, Francis S, Kelly E, McGlone F, Bowtell R, Sawle GV. Abnormal cortical sensory activation indystonia: an fMRI study. Movement Disorders 2003; 18:673-682. 61. Draganski B, Thun-Hohenstein C, Bogdahn U, WinklerJ, May A. __Motor circuit gray matter changes in idiopathiccervical dystonia. Neurology 2003; 61: 1228-1231. 62. Garraux G, Bauer A, Hanakawa T, Wu T, Kansaku K,Hallett M. Changes in brain anatomy in focal handdystonia. Annals of Neurology 2004; 55: 736-739. 63. Hutchinson M, Nakamura T, Moeller JR, Antonini A,Belakhlef A, Dhawan V, et al. The metabolic topography of essential blepharospasm: a focal dystonia with general implications. Neurology 2000; 55: 673-677. 64. Asanuma K, Ma Y, Huang C, Carbon-Correll M, EdwardsC, Raymond D, et al. The metabolic pathology of doparesponsive dystonia. Annals of Neurology 2005; 57:596-600. 65. Marshall V, Grosset D. Role of dopamine transporter imaging in routine clinical practice. Movement Disorders 2003; 18: 1415-1423. 66. Rutledge JN, Hilal SK, Silver AJ, Defendini R, Fahn S.Magnetic resonance imaging of dystonic states. Advances in Neurology 1988; 50: 265-275. 67. Meunier S, Lehericy S, Garnero L, Vidailhet M. Dystonia:lessons from brain mapping. Neuroscientist 2003; 9:76-81. 68. The National Institute of Health Consensus Development.Clinical use of botulinum toxin. NIH Consensus Statement 1990; 8: 1-20. 69. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database System Review2005; 1: CD003633. 70. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database System Review 2005; 1:CD004315. 71. Figgitt DP, Noble S. Botulinum toxin B: a review of its therapeutic potential in the management of cervical dystonia. Drugs 2002; 62: 705-722. 72. Costa J, Borges A, Espirito-Santo C, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A versus botulinumtoxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Systems Review 2005; 1: CD004314. 73. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Sampaio C. Botulinum toxin type A versus anticholinergics for cervical dystonia. Cochrane Database Systems Review 2005; 1: CD004312. 74. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A therapy forblepharospasm. Cochrane Database Systems Review2005; 1: CD004900. 75. American Academy of Ophthalmology. Botulinum toxintherapy of eye muscle disorders. Safety and effectiveness.Ophthalmology 1989; 96: 37-41. 76. Watts CC, Whurr R, Nye C. Botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic dysphonia. Cochrane Database Systems Review 2004; 3: CD004327.

20

77. Balash Y, Giladi N. Efficacy of pharmacological treatment of dystonia: evidence-based review including metaanalysis of the effect of botulinum toxin and other cure options. European Journal of Neurology 2004; 11: 361-370. 78. Whitaker J, Butler A, Semlyen JK, Barnes MP. Botulinumtoxin for people with dystonia treated by an outreach nurse practitioner: a comparative study between ahome and a clinic treatment service. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2001; 82: 480-484. 79. Burke RE, Fahn S. Double-blind evaluation of trihexyphenidylin dystonia. Advances in Neurology 1983; 37:189192. 80. Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: a double blind, prospective trial of high-dosage trihexyphenidil.Neurology 1986; 36: 160-164. 81. Nutt JG, Hammerstad JP, deGarmo P, Carter J. Cranialdystonia: doubleblind crossover study of anticholinergics.Neurology 1984; 34: 215-217. 82. Lang AE, Sheehy MP, Marsden CD. Anticholinergics inadult-onset focal dystonia. Canadian Journal of Neurological Sciences 1982; 9: 313-319. Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 443_ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444 83. Carella F, Girotti F, Scigliano G, Caraceni T, Joder-Ohlenbusch AM, Schechter PJ. Double-blind study of oral gamma-vinyl GABA in the treatment of dystonia.Neurology 1986; 36: 98-100. 84. Snoek JW, van Weerden TW, Teelken AW, van denKamp BW, Lakke JP. Meige syndrome: double-blind crossover study of sodium valproate. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1987; 50: 1522-1525. 85. Lang AE. Dopamine agonists and antagonists in the treatment of idiopathic dystonia. Advances in Neurology1988; 50: 561-570. 86. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders with tetrabenazine: a double-blind crossover study.Annals of Neurology 1982; 11: 41-47. 87. Jankovic J, Beach J. Long-term effects of tetrabenazinein hyperkinetic movement disorders. Neurology 1997; 48:358-362. 88. Nutt JG, Nygaard TG. Response to levodopa treatment in dopa-responsive dystonia. Archives of Neurology 2001;58: 905-910. 89. Gherpelli JL, Nagae LM, Diament A. DOPA-sensitive progressive dystonia of childhood with diurnal fluctuations of symptoms: a case report. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1995; 53: 298-301. 90. Rajput AH, Gibb WR, Zhong XH, Shannak KS, Kish S,Chang LG, et al. Dopa-responsive dystonia: pathological and biochemical observations in a case. Annals of Neurology1994; 35: 396-402. 91. Hwang WJ, Calne DB, Tsui JK, Fuente-Fernandez R.The long-term response to levodopa in dopa-responsive dystonia. Parkinsonism Relative Disorders 2001; 8: 1-5. 92. Fox SH, Kellett M, Moore AP, Crossman AR, BrotchieJM. Randomised, double-blind, placebo-controlled trialto assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Movement Disorders 2002; 17: 145149. 93. Krauss JK, Yianni J, Loher TJ, Aziz TZ. Deep brain stimulation for dystonia. Journal of Clinical Neurophysiology2004; 21: 18-30. 94. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P, Benabid AL, Cornu P, et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia.New England Journal of Medicine 2005; 352: 459-467. 95. Coubes P, Cif L, El Fertit H, Hemm S, Vayssiere N,Serrat S, et al. Electrical stimulation of the globus pallidus internus in patients with primary generalized dystonia:long-term results. Journal of Neurosurgery 2004; 101:189-194. 96. Yianni J, Bain P, Giladi N, Auca M, Gregory R, Joint C, et al. Globus pallidus internus deep brain stimulation fordystonic conditions: a prospective audit. Movement Disorders 2003; 18: 436-442. 97. Krause M, Fogel W, Kloss M, Rasche D, Volkmann J,Tronnier V. Pallidal stimulation for dystonia. Neurosurgery2004; 55: 1361-1370. 98. Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Poon YY, Moro E, Lang AE, Lozano AM. Pallidal deep brain stimulation in cervical dystonia: clinical outcome in four cases. Canadian Journal of Neurological Sciences 2004; 31: 328-332. 99. Coubes P, Roubertie A, Vayssiere N, Hemm S, Echenne B. Treatment of DYT1-generalised dystonia by stimulation of the internal globus pallidus. Lancet 2000; 355:2220-2221. 100. Krauss JK, Pohle T, Weber S, Ozdoba C, Burgunder JM.Bilateral stimulation of globus pallidus internus for treatment of cervical dystonia. Lancet 1999; 354: 837-838. 101. Parkin S, Aziz T, Gregory R, Bain P. Bilateral internalglobus pallidus stimulation for the treatment of spasmodictorticollis. Movement Disorders 2001; 16: 489-493. 102. The National Institute for Clinical Excellence. Selective Peripheral Denervation of Cervical Dystonia. August2004, www.nice.org.uk. 103. Bertrand CM. Selective peripheral denervation for spasmodictorticollis: surgical technique, results, and observations in 260 cases. Surgical Neurology 1993; 40: 96-103. 104. Albright AL, Barry MJ, Shafton DH, Ferson SS. Intrathecal baclofen for generalized dystonia. Developmental Medicine and Child Neurology 2001; 43: 652-657. 105. Ondo WG, Desaloms M, Krauss JK, Jankovic J,Grossman RG. Pallidotomy and thalamotomy for dystonia.In: Krauss JK, Jankovic J, Grossman RG, eds.Surgery for Parkinson's Disease and Movement Disorders.Philadelphia, PA: Lippincott, 2001: 299-306. 106. Loher TJ, Pohle T, Krauss JK. Functional stereotactic surgery for treatment of cervical dystonia: review of the experience from the lesional era. Stereotactic and Functional Neurosurgery 2004; 82: 1-13. 107. Yoshor D, Hamilton WJ, Ondo W, Jankovic J, Grossman RG. Comparison of thalamotomy and pallidotomy for the treatment of dystonia. Neurosurgery 2001; 48:818-824. 108. Hamby WB. Schiffer S: Spasmodic torticollis; results after cervical rhizotomy in 80 cases. Clinical Neurosurgery1970; 17: 28-37.

21

109. Friedman AH, Nashold BS, Sharp R, Caputi F, ArrudaJ. Treatment of spasmodic torticollis with intradural selective rhizotomies. Journal of Neurosurgery 1993; 78:46-53. 110. Colbassani HJ Jr, Wood JH. Management of spasmodictorticollis. Surgical Neurology 1986; 25: 153-158. 111. Jho HD, Jannetta PJ. Microvascular decompression for spasmodic torticollis. Acta Neurochirurgica 1995; 134:2126.444 A. Albanese et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444

ANEXA Nr. 3

a Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic i atitudine terapeutic O analiz bazat pe dovezi, cu indicaii de bun practic medical. Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: P.M. Andersen^a, G.D. Borasio^b, R. Dengler^c, O. Hardiman^d, K. Kollewe^c, P.N. Leigh^e, P.-F. Pradat^f, V. Silani^g and B. Tomik^h ___________ ^a Department of Neurology, Umea University Hospital, Umea, Sweden; ^b Interdisciplinary Center for Palliative Medicine and Department of Neurology, Munich University Hospital, Grosshadern, Munich, Germany; ^c Department of Neurology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; ^d Department of Neurology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; ^e Department of Clinical Neuroscience, King's College London, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, London, UK; ^f Federation des Maladies du Systeme Nerveux, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; ^g Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, _Dino Ferrari_ Center - IRCCS Instituto Auxologico Italiano - University of Milan Medical School, Milan, Italy; and ^h Department of Neurology, Institute of Neurology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow, Poland Dei este una dintre cele mai devastatoare boli, exist puine modaliti de diagnosticare i tratament al pacienilor cu scleroz lateral amiotrofic (SLA). n ciuda faptului c nu exist o terapie specific, diagnosticul corect i timpuriu precum i iniierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influen major asupra calitii vieii pacientului i poate crete supravieuirea. Acest document propune o abordare clinic optim a SLA, ultimele cercetri n acest domeniu fiind fcute n primvara anului 2005. Recomandrile unanime sunt fcute n acord cu ndrumrile regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu exist evidene concrete dar exist un consens clar, am hotrt ca acestea s reprezinte indicaii de practic clinic corect. Pacienii suspectai de SLA trebuie examinai ct de curnd posibil de un neurolog cu experien. Boala trebuie diagnosticat precoce i anumite investigaii trebuie efectuate cu prioritate. Pacientul trebuie informat despre diagnostic de ctre un consultant care cunoate bine att pacientul ct i boala. Dup diagnosticare pacientul i persoanele nrudite acestuia trebuie s primeasc sprijin din partea unei echipe multidisciplinare de ngrijire. Medicaia cu riluzol trebuie iniiat precoce. Gastrostoma endoscopic percutan trebuie efectuat timpuriu i este asociat cu mbuntirea nutriiei. Acesta operaiune este ns primejdioas la pacienii cu capacitate vital sub 50%. Ventilaia noninvaziv cu presiune pozitiv mbuntete supravieuirea i calitatea vieii dar este puin folosit. Pe tot parcursul bolii, toate eforturile trebuie fcute pentru a menine autonomia pacientului. Anticiparea indicaiilor pentru ngrijirea paliativ n ultimul stadiu al bolii este important i trebuie discutat amplu, din timp, cu pacientul i persoanele nrudite respectnd fondul social i cultural al pacientului. Introducere Scleroza lateral amiotrofic (SLA), deasemenea cunoscut ca boala neuronului motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor i semnelor de degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) i periferici (NMP), ce conduce la scderea progresiv a forei musculare la nivelul musculaturii bulbare, a membrelor, toracale i abdominale. Alte funcii cerebrale incluznd oculomotricitatea i funciile sfincteriene sunt cruate dei acestea pot fi alterate n unele cazuri. Deteriorarea cognitiv apare n 20-50% din cazuri i 3-5% din pacieni dezvolt demen de obicei de tip fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienei respiratorii survine n medie la 2-4 ani de la debut, doar o mic parte din pacieni pot supravieui pentru o decad sau mai mult (Forcegren et al., 1983). Vrsta medie de debut este de 47-52 de ani n cazurile familiale (SLAF) i 58-63 ani n cazurile sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de aproximativ 1:1000 (aproape jumtate din riscul de dezvolta scleroz multipl), sexul masculin, vrsta naintat i predispoziia ereditar fiind principalii factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). n diagnosticarea i supravegherea pacienilor cu SLA este important de luat n considerare c SLA este un sindrom heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (fig. 1; Ince et al., 1998; Brugman et al., 2005). Aceast analiz sistematic analizeaz dovezile privind diagnosticul i supravegherea clinic a pacienilor cu SLA. Scopul a fost s stabileasc ghiduri bazate pe dovezi, centrate pe pacient i persoana care l ngrijete, avnd ca int secundar identificarea domeniilor unde este necesar cercetare suplimentar.

22

IMAGINE 01 Fig. 1 - Ilustrarea schematic a relaiei ntre SLA i alte sindroame de neuron motor i neuropatii motorii. n partea stng sunt reprezentate sindroamele ce presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP) i/sau axonii motori periferici. n partea dreapt sunt reprezentate sindroamele de neuron motor central, ce implic afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt reprezentate mutaiile genelor implicate n aceste sindroame. n prezent exist 44 de gene implicate n apariia sindroamelor de neuron motor i a neuropatiilor. CMT = Charcot-Marie-Tooth, HMN = neuropatii motorii ereditare distale, PMA = atrofie spinal progresiv, ALS = SLA, PLS = sindrom de scleroz lateral primitiv, HSP = paraplegie spastic ereditar Metode Doi cercettori au selectat datele bibliografice potenial relevante, independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library pn n prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 pn n prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 pn n prezent); Science Citation Index (ISI); The National Research Register; Oxford Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech Language Hearing Association (ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of Health National Research Register (http://www.updatesoftware. com/National/). Deasemenea au fost studiate bazele de date neurologice naionale (http://www.alsa.org i http://www.alsod.org) i coleciile personale de recomandri precum i registrul articolelor de referin. Nu au existat constrngeri n ceea ce privete limba sau statusul publicaiilor. Orice nenelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvat prin discuii. Rezultate Au existat zece obiective n ceea ce privete managementul SLA. n continuare va fi prezentat o versiune prescurtat a raportului. ntregul raport cu toate tabelele i recomandrile este disponibil numai la http://www.efns.org c tabele S1S7. Ghidurile au fost redactate n conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et al., 2004) iar nivelul de eviden i de recomandare este n concordan cu acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens, recomandrile au fost considerate indicaii de practic clinic corect. 1. Diagnosticul SLA/BNM Diagnosticarea SLA n cazul n care pacientul prezint o simptomatologie clar i pe o perioad ndelungat de timp nu este o problem, ns diagnosticul precoce al bolii n cazul n care pacientul prezint doar semne neurologice focale la nivelul a una sau dou regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre inferioare) poate fi dificil i depinde de prezena altor tulburri precum i de o serie de investigaii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu de la debutul simptomatologiei i pn la diagnosticul SLA este de 13-18 luni (Chio, 1999). ntrzierea diagnosticrii poate fi o consecin a faptului c simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice i pot fi negate sau uneori neobservate de ctre pacient. Trei studii au artat c cele mai multe ntrzieri n diagnosticarea SLA apar defapt, dup ce pacientul a fost consultat de un neurolog (Chio, 1999). Exist patru motive convingtoare pentru a diagnostica boala ct mai curnd posibil: Din motive psihologice, deoarece pe msur ce progreseaz simptomatologia motorize, aceasta determin anxietate i discomfort alternd viaa social i profesional a pacientului; din motive etnice, pacientul i poate plnui mai bine restul vieii; din motive economice, deoarece pacienii pornesc ntr-un tur prin sistemul sanitar fiind supui unei serii de investigaii inutile (costisitoare); din motive neurologice avnd n vedere c este necesar iniierea tratamentului de neuroprotecie nainte de apariia disfunciei i pierderii neuronale. Dei nu exist evidene solide n ceea ce privete cinetica pierderii neuronale n SLA, este rezonabil s admitem faptul c iniierea precoce a tratamentului determin un efect mai bun de neuroprotecie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele animale i umane cu mutaia genei SOD1 indic faptul c pierderea neuronilor motori este precedat de o perioad de disfuncie celular (Aggarwal i Nicholson, 2002). Att pe modelele experimentale animale ct i umane, efectul riluzolului pe creterea supravieuirii este cu att mai mare, cu ct tratamentul este iniiat mai precoce. Deasemenea, administrarea precoce a medicaiei poate avea i un profund efect psihologic asupra pacientului i aparintorilor. Obiectivul acestui ghid este ca diagnosticul s fie corect i s fie fcut ct mai curnd posibil. Deoarece nici o investigaie nu este specific, diagnosticul trebuie s fie fcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amnunit, studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii i analizelor de laborator (tabelele 1 i 2, Lima et al., 2003). Trebuie fcut cu grij un diagnostic diferenial cu boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor et al., 2000). n practica clinic, 2-8% din cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boal care poate fi tratat n jumtate din cazuri (Belsh i Schiffman, 1990; Davenport et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluia simptomelor atipice sau o evoluie

23

nefavorabil a pacientului sunt cele mai importante "stegulee roii", acestea sugernd c diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite n cercetare, n studiile clinice (Tabelul 3, adaptat dup Brooks et al., 2000). Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate n practica clinic i sunt necorespunztoare n cazul n care obiectivul este un diagnostic precoce (Ross et al., 1998). n practica clinic nu este recomandat ca diagnosticul de SLA s fie comunicat pacientului ca fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul trebuie s decid dac un pacient are sau nu SLA chiar i n absena unor semne clare de NMC i NMP (Leigh et al., 2003). Indicaii de practic clinic corect 1. Diagnosticarea trebuie fcut ct mai precoce. Pacienii la care se suspecteaz SLA trebuie consultai cu prioritate de un neurolog cu experien. 2. Toate cazurile noi n care se suspecteaz diagnosticul de SLA trebuie fie investigai prin examene clinice i paraclinice detaliate (Tabelele 1 i 2) 3. n unele cazuri pot fi necesare investigaii suplimentare (Tabelul 2) 4. Repetarea investigaiilor poate fi necesar n cazul n care seria de teste iniiale nu pune diagnosticul. 5. Este recomandat revizuirea diagnosticului n cazul n care nu exist dovada progresiei bolii sau pacientul dezvolt simptome atipice. Tabel 1 Criterii de diagnostic n SLA Diagnosticul SLA necesit prezena (criterii pozitive) Semnelor de NMP (inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii neafectate) Semnelor de NMC Progresia simptomelor i semnelor Diagnosticul SLA necesit absena: (diagnostic prin excludere) Semnelor senzitive Tulburrilor sfincteriene Tulburrilor vizuale Disfunciei autonome Disfunciei ganglionilor bazali Demenei de tip Alzheimer Sindroamelor ce "mimeaz" SLA Diagnosticul SLA este sprijinit de: Fasciculaii ntr-una sau mai multe regiuni Modificri neurogene la EMG Viteze de conducere nervoas senzitive i motorii normale Absena blocului de conducere

24

Tabel 2 Diagnosticul SLA/BNM: investigaii recomandate

Teste Teste Teste Testul Clasa deobligatorii suplimentare paraclinice evidenrecomandate recomandate n cazuri selectate Snge Viteza de sedimentare a IV X hematiilor IV X Proteina C reactiv (PCR) IV X ASAT, ALAT, LDH IV X TSH, FT3, FT4 IV X Vitamina B12 i folat IV X Electroforez proteinelor serice IV X Imunoelectroforez seric IV X Creatin-kinaza (CK) IV X Creatinin IV X Electrolii (Na, K, Cl, Ca, PO4) IV X Glicemie IV X Angiotensin convertaza IV X Lactat IV X Hexoaminidaza A i B IV X Anticorpi anti-gangliozid GM-1 IV X Anticorpi anti-Hu, anti-MAG IV X FR, ANA, anti-ADN IV X Anti-AChR, anti-MUSK IV X Serologie (Borrelia, virui inclusiv IV X HIV LCR Analiza ADN (pentru detalii vezi IV X fig. IV X 1) IV X Celularitate IV X Citologie IV X Proteinorahie IV Glicorahie, lactat IV X Urina Electroforeza proteinelor inclusiv IV X Index IgG IV X Serologie (Borellia, virui) IV X Anticorpi gangliozidici IV X Cadmiu IV X NeurofiziologiePlumb (secreie pe 24 ore) III X X Mercur III X Mangan IV X Radiologie Imunoelectroforez urinar IV X EMG IV X Viteze de conducere nervoas IV X Biopsie Poteniale evocate motorii III X RMN, CT (cerebral, cervical, IV X toracic, lombar) IV X Radiografie cord-pulmon IV X Mamografie Muscular De nerv Mduva osoas Ganglioni limfatici

Tabelul 3 Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA

SLA clinic definit Semne i simptome de NMP i NMC n trei regiuni. SLA clinic definit-sprijinit pe date paraclinice Semne i simptome de NMP i NMC ntr-o regiune i prezena unei mutaii genetice SLA probabil clinic Semne i simptome de NMP i NMC n dou regiuni, cu unele semne de NMC rostral de cele de NMP SLA probabil clinic-sprijinit pe date paraclinice Semne de NMC n una sau mai multe regiuni i semnele de NMP definite prin EMG n cel puin 2 regiuni SLA posibil clinic Semne i simptome de NMP i NMC ntr-o regiune,sau Semne de NMC n cel puin dou regiuni, sau Semne i simptome de NMP i NMC n dou regiuni, fr semne de NMC rostral de cele de NMP

25

2. Comunicarea diagnosticului. Comunicarea diagnosticului att pacientului ct i familiei este o sarcin destul de grea pentru clinician i dac nu este ndeplinit adecvat poate avea efecte devastatoare asupra pacientului ct i a relaiei medic-pacient (Lind et al.,1996). Studiul altor boli fatale (Damian i Tattersall, 1991; Doyle, 1996; Davies i Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizrii unor tehnici speciale (Tabelul 4). Sondajele efectuate n cazul pacienilor cu SLA i a nsoitorilor acestora au demonstrat c modul n care este comunicat diagnosticul este mai puin dect satisfctor n jumtate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCluskey et al,. 2004). O performan mai bun n acest caz este atribuit unei comunicri eficiente precum i unui timp mai ndelungat petrecut de ctre medic cu pacientul i este corelat cu o satisfacie crescut a pacientului/nsoitorului (McCluskey et al,. 2004). Un sondaj efectuat n centrele medicale de SLA a artat c medicii din 44% din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puin pentru a discuta diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibil a diagnosticului poate afecta adaptarea psihologic a pacientului. (Ackerman i Oliver, 1997) Indicaii de practic clinic corect 1. Diagnosticul trebuie comunicat de ctre un consilier care cunoate bine pacientul. 2. Medicul trebuie s nceap consultaia prin a ntreba pacientul ceea ce tie deja sau bnuiete. 3. Trebuie respectat condiia social i cultural a pacientului, chestionnd pacientul dac acesta dorete s primeasc informaii sau dorete ca acestea s fie comunicate unui membru al familiei. 4. Medicul trebuie s comunice diagnosticul pacientului i s discute treptat implicaiile acestuia, s verifice dac pacientul nelege ceea ce i se spune, s reacioneze adecvat la replicile pacientului. 5. Diagnosticul trebuie ntotdeauna comunicat personal i niciodat prin pota sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel puin 45-60 minute). 6. Este necesar furnizarea materialelor imprimate despre boal, despre organizaii care ofer sprijin i despre site-uri informative pe internet. Opional o scrisoare sau band nregistrat audio care sintetizeaz ceea ce medicul a discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient i familie. 7. Asigurarea pacientului c acesta precum i familia acestuia, nu sunt pe cont propriu (abandonai) i vor fi sprijinii de o echip specializat n ngrijirea pacienilor cu SLA (acolo unde este disponibil) cu vizite periodice la neurolog i programarea la vizite ulterioare care se va face nainte de sfritul consultaiei, ideal n 2-4 sptmni (sau mai devreme dac este necesar). 8. Vor fi evitate urmtoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor informaii insuficiente; expunerea insensibil a informaiilor; nencrederea n sperana de mai bine. Discuia cu pacientul trebuie s aib loc ntr-un spaiu linitit, fr ntreruperi.

26

Tabelul 4 Cum ar trebui medicul s aduc la cunostin pacientului diagnosticul de SLA - modificat de Miller et al., 1999
Tema Recomandri Locaia Linitit, comfortabil, intim n persoan, fa n fa Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute) Timp suficient pentru a asigura pacientul c nu exist grab, far ntreruperi Medicul va avea contact vizual cu pacientul i va sta aproape de pacient ParticipaniCunoatei pacientul nainte de ntlnire, inclusiv familia, situaia social i emoional, istoricul bolii i toate rezultatele relevante ale investigaiilor. Trebuie s fie prezent toat reeaua de ngrijire a pacientului (rude), deasemenea trebuie s fie prezent un specialist n ngrijiri medicale. Ce este spusAflai ceea ce pacientul tie deja despre aceast boal Asigurai-v ct de mult vrea s tie pacientul despre SLA i informai pacientul n concordan cu acest lucru. Avertizai pacientul c urmeaz o veste proast. Folosii termenii coreci pentru a defini SLA, n nici un caz c reprezint "uzur a neuronilor motori" Explicai anatomia bolii (scheme simple) Dac pacienii vor s afle cursul bolii, fii sinceri asupra progresiei bolii i asupra prognosticului, dar acordai o perioad mai lung de timp i recunoatei limita oricrei predicii Nu exist tratament, simptomatologia tinde s se nruteasc iar prognosticul este foarte variabil Unii pacieni supravieuiesc 5-10 ani sau mai mult ncurajarea Observai reacia pacientului i permitei-i exprimarea emoiilor Sintetizai discuia verbal, n scris sau/i pe o band nregistrat Acordai timp suficient ntrebrilor Luai n seam c aceasta este o veste devastatoare i redai pacientului sperana c exist cercetri n domeniu, studii clinice i o variabilitate a bolii Explicai c exist tratament pentru complicaiile bolii Asigurai pacientul c vor fi luate toate msurile necesare pentru a-l menine ntr-o stare ct mai bun, iar n ceea ce privete tratamentul decizia i va fi respectat Cum se spuneAsigurai-v c pacientul va fi ngrijit n continuare i nu va fi abandonat Informai pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru pacieni (oferii detalii

27

 de contact i pliante) Informai pacientul asupra tratamentului neuroprotector (riluzol) i asupra cercetrilor n desfurare Limbajul Discutai oportunitatea de a participa la tratamente care sunt n cercetare (dac sunt disponibile) Luai n seama dorina pacientului de a mai avea i o a doua opinie ntr-o manier emoional: cald, grijulie, cu empatie, respect Fii oneti, comptimitori dar nu sentimentali Dai vestea treptat, permitei-i pacientului s neleag ceea ce i se spune Vei alege cu grij cuvinte simple, ns directe; fr eufemisme sau limbaj medical

3. ngrijirea multidisciplinar n management-ul SLA Clinicile multidisciplinare specializate asigur asisten medical secundar i teriar pacienilor cu SLA. Aceste servicii includ o gam larg de profesioniti n domeniu cu experien n SLA. n cazul ideal, aceste clinici asigur servicii att de diagnostic ct i de management i faciliteaz continuitatea ngrijirilor prin asigurarea legturilor ntre medicul ce asigur asisten medical primar i serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001; Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea ngrijirilor trebuie lsat la latitudinea pacientului. Pacienii care apeleaz la ngrijiri n clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri i au avut simptomatologie pentru o perioad mai lung de timp dect aceia care nu o fac (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaia ntre cohortele de pacieni bazate pe clinic i cele bazate pe populaie a confirmat diferenele (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). ns un beneficiu independent asupra supravieuirii a fost identificat n dou studii, acesta fiind independent fa de ali factori de prognostic precum vrsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii i rata progresiei bolii (Taynor st al., 2003; Chio et al., 2004a). Este important faptul c pacienii care apeleaz la o astfel de clinic multidisciplinar au mai puine internri n spital i o perioad mai scurt a internrii dect cei care apeleaz la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a). Folosirea ventilaiei non-invazive, o atenie crescut asupra nutriiei i ndrumarea pacienilor ctre servicii de ngrijire paliativ contribuie probabil la o cretere a supravieuirii n cazul pacienilor care se adreseaz clinicilor multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,). Indicaii de practic clinic corect 1. Asistena medical multidisciplinar trebuie s fie disponibil pentru pacienii diagnosticai cu SLA deoarece ngrijirea ntr-o clinic multidisciplinar mbuntete asistena medical i poate crete supravieuirea. 2. Urmtorii specialiti trebuie s fac parte sau s fie disponibili imediat n echipa multidisciplinar: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de recuperare medical, consilier social, terapeut ocupaional, logoped, asistent specializat, dietetician, psiholog, dentist. 3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dac este necesar, mai ales n prima jumtate a anului n care boala a fost diagnosticat i n stadiile avansate ale bolii. Pacienii cu boal lent progresiv pot fi consultai o dat sau de dou ori pe an. 4. Este important ca ntre vizite, echipa ce asigur sprijin medical pacientului s menin legtura periodic cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin telefon, pot sau pota electronic). 5. Ideal este, ca nc de la nceput, pacientul s fie urmrit de un singur neurolog care s lucreze n strns legtur cu medicul de asisten primar (medic de familie). 6. Canalele eficiente de comunicare i coordonare ntre echipa multidisciplinar, echipa de asisten medical primar, cea de ngrijire paliativ i serviciile comunitare sunt eseniale. 4. Tratamentul neuroprotector n prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberrii de glutamat a artat ntrzierea cursului bolii n dou studii de clasa I (Bensimin et al., 1994; Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Miller et al., 2002). Pacienii cu stadii incipiente de boal (cu suspiciune sau posibilitate de SLA conform cu criteriile El Escorial) nu au fost inclui. Administrarea oral de 100 mg riluzol pe zi prelungete supravieuirea cu aproximativ 3 luni dup 18 luni de tratament. A existat clar un efect de doz. n practica clinic, studiile retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice arat c beneficiul asupra supravieuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni pn la 20 de luni, ns aceste estimri sunt aproape sigur supuse controverselor statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest medicament este sigur, cu cteva efecte secundare serioase. Au fost publicate ghiduri pentru monitorizare (http://www.nice.org.uk/search.aspx?search-mode=simple&ss=ALS). Dei pacienii cu atrofie muscular spinal progresiv (AMP) sau scleroz lateral primar (SLP) nu au fost inclui n studiile clinice cu riluzol, studiile legate de patologie i genetic arat c unele cazuri de AMP i SLP se ncadreaz n sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al., 2005). Riluzolul are efect redus n stadiile avansate ale SLA i nc nu este clar

28

momentul n care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost testate n SLA ns cu rezultate negative (Tabelul 5). Indicaii de practic clinic corect 1. Pacienilor cu SLA trebuie s li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg de dou ori pe zi (Clasa IA) 2. Pacienii aflai n tratament cu riluzol necesit monitorizare regulat pentru sigurana (Clasa IA). 3. Tratamentul cu riluzol trebuie iniiat ct mai precoce dup ce pacientul a fost informat de diagnostic lund n considerare beneficiile terapeutice i potenialele probleme de sigurana (Clasa IA). Efectele terapeutice precum i potenialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul i cu cei care i asigur ngrijirea. 4. Tratamentul cu riluzol trebuie luat n considerare la pacienii cu AMP i SLP care au o rud de gradul I cu SLA. 5. Ca regul general, pacienii cu AMP sporadic, SLP sporadic sau PSH, nu trebuie tratai cu riluzol. 6. Indiferent de predispoziia familial, tuturor pacienilor cu boal de neuron motor simptomatic, care prezint mutaia genei SOD1 trebuie s li se recomande tratamentul cu riluzol. 7. n prezent exist dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu vitamine, testosteron, antioxidani, coenzima Q10, gingko biloba, terapie intravenoas cu imunoglobuline, ciclosporin, interferoni, copaxone, ceftriaxon, minociclin, VEGF, celule stem. Tabelul 5 Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate n SLA Studii complete N-acetylcysteina* Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) * Branched-chain amino acids* Celecoxib* Ciliary neurotrophic factor (CNTF) * (doua studii) Creatina* (trei studii) Ciclosporin* Dextromethorphan* Gabapentin* Glial-derived neurotrophic factor (GDNF) * Indinavir* Interferon beta-1a* Insulin-like growth factor (IGF-1) * Lamotrigina* (two trials) Iradierea limfatic* Nimodipina* ONO-2506* Pentoxifillin* Riluzol Selegilina* TCH-346* Topiramat* Verapamil* Vitamina E* (doua studii) Xaliproden* Studii de faza II/III n desfurare (vara 2005) Arimoclomol Ceftriaxona Polipeptidul IGF-1 Minociclina Studii de faza III ce sunt planificate sau luate n considerare AEOL 10150 Celastrol Coenzima Q10 Copaxone IGF-1 - viral delivery Memantin Inhibitori de NAALADaza Nimesulida Scriptaid Sodium phenylbutyrate Talampanel Tamoxifen Thalidomida Trehalose ___________ * Nu au fost observate beneficii terapeutice. 5. Tratamentul simptomatic

29

inta tratamentului simptomatic este s mbunteasc calitatea vieii pacienilor i a celor care i ngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe msur ce ele devin evidente i invalidante. Sialoreea Sialoreea (secreia excesiv de saliv) este un simptom invalidant din punct de vedere social. Aceasta rezult din faptul c exist mai degrab o tulburare de a manevra saliva, dect o producie n exces a acesteia. Sialoreea este tratabil, ns cele mai multe dovezi provin din studii fcute n alte boli. De obicei este folosit amitriptilina cu o eficien rezonabil i cost sczut (Forshew and Bromberg, 2003). Doze administrate per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi sunt de obicei suficiente. Picturi de atropin pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV fcut pe 7 pacieni cu boal Parkinson au demonstrat scderea produciei de saliv (Hyson et al., 2002). n cazul pacienilor cu SLA se recomand empiric 0,260,75 mg de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003). Glycopyrrolat-ul (n forma nebulizat sau iv) s-a artat a fi eficace n cazul pacienilor cu paralizie cerebral sau anomalii de dezvoltare ntr-un studiu de clasa I (Mier et al., 2000), ns nu exist studii n ceea ce privete pacienii cu SLA. Hioscina (scopolamina) poate fi administrat oral sau sub form de plasturi transdermici. Dou studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au artat reducerea fluxului salivar cu scopolamin transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienii cu scurgere de saliv excesiv pot necesita doi plasturi transdermici. Benztropina a demonstrat ntr-un studiu de clasa I la pacienii cu tulburri de dezvoltare o scdere a scurgerii salivei de pn la 70% (Camp-Bruno et al., 1989). O alternativ la medicaia anticolinergic o reprezint toxina botulinic: ntr-un studiu de clasa IV la pacienii cu SLA, Giess i colab., 2000 au artat reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul glandelor salivare. Efectul acesteia a sczut n cteva luni i a fost necesar administrarea repetat. Studii cu rezultate similare au fost fcute i n cazul pacienilor cu alte boli neurologice (Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) ns au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al., 2001). Nu exist studii n ceea ce privete utilizarea toxinei botulinice de tip B. O alt alternativ o reprezint interveniile radiologice. Trei studii de clasa IV la pacienii cu SLA au artat rezultate satisfctoare n tratamentul scurgerii de saliv prin iradierea extern a glandei parotide precum i submandibulare (Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici de radiaii paliative ntr-o singur edin de 7-8 Gy pe glanda parotid este o procedur rapid, simpl, sigur i necostisitoare pentru a reduce scurgerea de saliva la pacienii cu SLA. Interveniile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanic, ligaturarea ductelor parotide i relocarea i excizia glandei submandibulare au avut rezultate satisfctoare la copii cu exces de saliv (Burton, 1991; Hockstein et al., 2004). Studii de caz sugereaz o eficacitate mai mic la pacienii cu SLA cu secreie crescut de mucus gros i efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei i inflamaia articulaiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001). Indicaii de practic clinic corect 1. Tratamentul sialoreei n SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic, picturi de atropin, gycopyrrolat sau amitriptilin. 2. Pacienilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de suciune. 3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi ncercat, ns nu exist date suficiente pentru sigurana i eficacitatea acesteia pe termen lung i este nc considerat o manevra experimental. 4. Iradierea glandelor salivare poate fi ncercat atunci cnd eueaz tratamentul farmacologic. 5. Interveniile chirurgicale nu sunt recomandate. Secreiile bronice Curarea secreiilor trenante poate fi dificil pentru pacientul cu insuficien respiratorie determinnd o mare suferin pentru pacient. Mucoasa cavitii nazale, laringelui, traheei, cile aeriene bronhice i plmnul contribuie la existena unui flux constant de fluide seroase i n special mucoase. Stimularea receptorilor colinergici produce secreii fine seroase n timp ce stimularea receptorilor beta-adrenergici produce secreii groase, bogate n mucus i proteine. Un dispozitiv portabil de suciune al secreiilor este foarte folositor pentru a ndeprta secreiile din cile aeriene superioare (i excesul de saliva de la nivelul cavitii bucale). ns ndeprtarea secreiilor din cile aeriene inferioare este greu de ndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi metoprololul sau propranololul) i/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul i/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare ns nu exist studii controlate n SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei (insuflator/exuflator) comparativ cu mtile faciale, au fost foarte eficiente la pacienii cu SLA, n studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al., 2004). Indicaii de practic clinic corect 1. nvai pacientul i pe cei care l ngrijesc tehnica asistrii micrilor expiratorii folosind un manual de asisten a actului de tuse (poate fi fcut i de un terapeut). 2. Asigurai-i pacientului un dispozitiv portabil de suciune a secreiilor precum i un umidificator de camer. 3. Luai n considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina 200-400 mg de dou ori pe zi. 4. Dac aceste msuri nu sunt suficiente, ncercai cu un nebulizator cu soluie salin i antagonist de beta receptor i/sau cu bronhodilatator anti-colinergic i/sau mucolitic i/sau furosemid n combinaie. 5. Folosirea unui insulator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales n cazul n care exist o infecie acut de ci aeriene. 6. Miotomia cricofaringian poate fi de ajutor n cazuri rare n care exist episoade frecvente de spasme cricofaringiene i secreii bronice severe. Labilitatea emoional pseudobulbar Semnele pseudobulbare cum ar fi plnsul patologic, rsul sau cscatul pot invalida pacientul din punct de vedere social. Labilitatea emoional apare n cel puin 50% dintre pacienii cu SLA i poate aprea la acei pacieni care nu prezint simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoionale sunt mult mai suprtoare pentru rude i personalul de ngrijire dect pentru pacient i tratamentul poate s nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat

30

pentru o combinaie de dextrometorphan i quinidina a artat c aceasta este eficient n mbuntirea labilitii emoionale i a calitii vieii (Brooks et al., 2004). Efectele secundare au aprut la 89% dintre pacieni i 24% dintre pacieni au urmat tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durat de 4 sptmni. Fluvoxamina (Iannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul i chiar dopamina i litiul au fost testate, cu efecte satisfctoare n alte boli neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare c nu exist un avantaj pentru un anume tratament aa c trebuie luat n considerare tolerabilitatea, sigurana i costul. Indicaii de practic clinic corect 1. Informai pacientul i rudele acestuia despre faptul c labilitatea emoional nu este un semn al tulburrii dispoziiei ci este datorat unei leziuni organice la nivelul creierului (Poeck, 1996). 2. Va fi tratat numai labilitatea emoional suprtoare. Dac tratamentul este considerat necesar este suficient administrarea unui antidepresiv precum amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram. 3. O combinaie de dextrometorphan i chinidina s-a artat a fi eficient ntr-un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulat experien asupra efectelor pe termen lung i tolerabilitate. Crampele Crampele pot fi un simptom precoce i suprtor n SLA, n special nainte ca pacientul s adoarm. Studiile de clasa I cu chinin sulfat i vitamina E (Connolly et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienii cu crampe la nivelul membrelor inferioare, dar fr SLA, au artat un efect pozitiv al chininei. n mod empiric masajul, exerciiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina, diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare. Indicaii de practic clinic corect 1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciiu fizic i/sau hidroterapie 2. Dac este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat. 3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezint o alternativ. Spasticitatea Spasticitatea poate fi un simptom incomfortabil la pacienii cu SLA. Terapia fizic este vital i ajut la reducerea spasticitii conform studiilor de clasa II B (Drory et al., 2001). Alte modaliti precum hidroterapia, cldura, frigul, ultrasunetele, stimularea electric i n cazuri rare chirurgia, pot fi folosite dei nu exist studii controlate n ceea ce privete folosirea acestor metode n SLA. ntr-un studiu de clasa III n care au fost nrolai 20 de pacieni cu leziuni la nivelul mduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei n bazine nclzite, de trei ori pe sptmn a determinat o scdere semnificativ a severitii spasticitii i o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004). Crioterapia muchilor faciali a redus spasticitatea i a facilitat ngrijirea dentar n cazul a 24 de pacieni cu paralizie cerebral (dos Santos and Oliveira, 2004). ntr-un studiu mic, baclofenul administrat oral (pn la 80 mg zilnic) a artat un efect nesemnificativ n cazul spasticitii din SLA (Norris et al., 1979). Baclofenul administrat intratecal n cazul a doi pacieni cu SLA ce prezentau spasticitate refractar la tratament a fost mult mai eficient dect administrat oral i a mbuntit cu mult calitatea vieii pacientului (Marquardt and Seifer, 2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial n SLA, dar n practica clinic gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi), dantrolenul (25-100 mg/zi) i diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite avnd i rezultate. n studii de caz toxina botulinic de tip A a fost folosit cu succes n tratamentul trismusului i al stridorului (Winterholler et al., 2002). Indicaii de practic clinic corect 1. Terapia fizic trebuie s fie disponibil n mod regulat n cazurile n care exist spasticitate semnificativ. 2. Hidroterapia cu exerciii n bazine nclzite cu ap cald pn la 32-34 grade i crioterapia trebuie luate n considerare. 3. Se poate ncerca medicaie antispastic precum baclofenul i tiazinidina. Depresia, anxietatea i insomnia Depresia precum i insomnia apar frecvent n toate stadiile bolii la pacienii cu SLA (Dengler, 1999). Anxietatea poate deveni marcat cnd apare insuficiena respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite n SLA sunt amitriptilina, sertralina, fluoxetina i paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun efect terapeutic i cele mai mici costuri. Pentru insomnie n cazul pacienilor cu SLA cele mai folosite sunt amitriptilina i zolpidemul (Foreshew and Bromberg, 2003). Nu exist studii sistematice n ceea ce privete anxioliticele n SLA, dar diazepamul oral i lorazepamul sublingual sunt folositoare. Indicaii de practic clinic corect 1. Tratamentul depresiei n SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex. Amitriptilin sau un SSRI. 2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilin sau un hipnotic adecvat (ex. zolpidem, difenhidramina). 3. Tratamentul anxietii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau lorazepam sublingual. Durerea Durerea apare frecvent n SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip neuropatic. Nu exist tratament specific i trebuie urmate principiile acceptate. Pot fi folosite opioidele n conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci cnd medicaia non-narcotic eueaz (Miller, 2001). Tratamentul se ncepe cu analgezice simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi adecvat cnd non-narcoticele eueaz i are avantajul c diminu dispneea i anxietatea, ns constipaia poate deveni o problem. Indicaii de practic clinic corect Tratai durerea din SLA conform ghidurilor acceptate. Tromboza venoas Pacienii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face tromboza venoas. Indicaii de practic clinic corect

31

Pot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, osetele compresive. Nu este recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante. 6. Testarea genetic i consilierea n populaii diferite frecvena formei familiale de SLA este raportat ca fiind de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimat dintr-o serie de motive (Tabel S2). n prezent au fost descoperite ca fiind implicate n apariia SLA (Fig 1 i 2), mutaiile genei SOD1, VAPB, SETX i ALSIN. n prezent mutaiile la nivelul ultimelor trei gene menionate sunt foarte rare i analizarea acestora se face n scopuri pur tiinifice. ncepnd cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaii ale genei SOD1 cu 5 modaliti de transmitere (Fig 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003). Cea mai frecvent mutaie este D90A care n cele mai multe ri este cu transmisie recesiv, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al., 1996). 12 pn la 23% dintre formele familiale de SLA i 2-7% dintre formele sporadice de SLA prezint o mutaie SOD1 (Tabel 7). Trebuie subliniat faptul c penetrana diminuat a bolii nu este rar i c mutaia SOD1 poate fi gsit i n cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 i S4; Jones et al., 1995). Un test diagnostic la ADN-SOD1 grbete procesul de diagnostic i poate fi de ajutor pacienilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum i pentru furnizarea unor informaii despre prognosticul bolii (Tabelul S5 i S6; Andersen et al., 1996). Testarea genetic pre-simptomatic (predictiv) trebuie fcut numai rudelor de snge de gradul I ale pacienilor ce prezint mutaia genei SOD1, testarea fiind fcut strict voluntarilor. Sunt necesar precauii suplimentare n cazul formei familiale de SLA unde mutaia este asociat cu o penetran sczut a bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), nainte de a efectua testarea presimptomatic. Tabel 6 Frecvena formei familiale de SLA n cteva studii epidemiologice
Zona de studiu % form n Anul Bibliografie familial de SLA Germania 13,5 251 1959 Haberlandt (1959) Finlanda 11.6 36 1983 Murros and Fogelholm (1983). centrala 9.5 1200 1995 Haverkamp et al. (1995) SUA 8.6 140 2000 Thijs et al. (2000) Belgia 5.8 52 1974 Murray et al. (1974) Nova Scotia, 5.6 89 1984 Gunnarsson and Palm (1984) Canada 5.0 580 1988 Li et al. (1988) Warmland, 4.9 668 1978 Rosen (1978) Suedia 4.7 128 1983 Forsgren et al. (1983) Anglia 4.4 182 1983 Giagheddu et al. (1983) SUA 2.7 186 1989 Hojer-Pedersen et al. (1989) Suedia de nord 1.2 84 1996 Fong et al. (1996) Sardinia, Italia 0.8 255 1977 Jokelainen (1977) Jutland, Danemarca Hong Kong Finlanda

Tabelul 7 Frecvena mutaiilor genei CuZn-SOD (SOD1) n SLA

n formele sporadice de SLA 7.3% (3/41) n Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005) 7% (4/56) n Scoia (Jones et al., 1995) 6% (3/48) n Italia (Gellera, 2001) 4% (14/355) n Scandinavia (Andersen et al., 1997) 3% (5/175) n UK (Shaw et al., 1998) 3% (5/155) n Anglia (Jackson et al., 1997) 1.2% (1/87) n Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) 0% (0/225) n Italia (Battistini et al., 2005) n formele familiale de SLA 23.5% (12/51) n Scandinavia (Andersen et al., 1997) 23.5% (68/290) n SUA (Cudkowicz et al., 1997) 21% (8/38) n UK (Shaw et al., 1998) 19.7% (14/71) n UK (Orrell et al., 1997) 18% (2/11) n Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) 18% (7/39) n Italia (Battistini et al., 2005) 14.3% (10/70) n Frana (Boukaftane et al., 1998) 12% (9/75) n Germania (Niemann et al., 2004)

Fr clasificarea dispoziiei ereditare: 7,2% (148/2045) n America de Nord (Andersen et al., 2003)

32

Indicaii de practic clinic corect 1. Analiza clinic a ADN pentru mutaia genei SOD 1 trebuie efectuat n cazurile n care exist istoric clar de SLA sau n cazurile sporadice de SLA cu fenotipul caracteristic al mutaiei D90A 2. Analiza clinic a ADN pentru mutaia genei SOD1 nu trebuie efectuat n cazurile de SLA sporadic cu un fenotip clasic tipic. 3. nainte de recoltarea sngelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie s primeasc consiliere genetic. Acordai pacientului timp pentru a lua n considerare toate oportunitile. Analiza ADN nu trebuie fcut fr consimmntul pacientului. 4. Testarea genetic pre-simptomatic trebuie efectuat la rudele adulte de snge de gradul I ale pacienilor cu o mutaie a genei SOD1 cunoscut. Testarea trebuie fcut numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7). 5. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienilor i a rudelor acestora ca parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite n practic clinic sau relatate unei rude neafectate. Deasemenea rezultatele trebuie inute ntr-un dosar separat, nu n fia medical a pacientului.

IMAGINE 02 Fig. 2 - Diferite tipuri de transmitere genetic n SLA. Este important de tiut c n multe familii cu SLA exist o transmitere cu penetran sczut a bolii. Unele cazuri diagnosticate ca SLAS sunt defapt forme de SLAF cu penetran foarte sczut, transmitere recesiv sau transmitere oligogenic prin modaliti complexe care nu sunt pe deplin nelese. CuZn - SOD = cupru-zinc - superoxiddismutaza. 7. Ventilaia non-invaziv i invaziv la pacienii cu SLA. Insuficiena respiratorie la pacienii cu SLA este determinat n principal de paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare i poate fi agravat de aspiraie i bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacieni se prezint cu paralizie toracic i insuficien respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vital (CV) este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funciei muchilor respiratori i trebuie msurat regulat n paralel cu evaluarea simptomelor sugestive pentru insuficiena respiratorie (Leigh et al., 2003). Presiunea de aspiraie nazal (PAN) poate fi un predictor mult mai precis al insuficienei respiratorii dect CV, dar nici CV nici PAN nu sunt factori de predicie sensibili pentru insuficiena respiratorie cu implicare bulbar sever (Lyall et al.,2001). Oximetria nocturn poate identifica hipoventilaia pe parcursul nopii i se poate monitoriza i la domiciliu. Anomaliile la nivelul schimburilor gazoase sanguine (creterea PCO2) sunt n general depistate n stadiu avansat. Ventilaia noninvaziv cu presiune pozitiv (VNIPP) i ventilaia mecanic invaziv prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uura simptomele respiratorii, a mbunti calitatea vieii i a prelungi supravieuirea. Nu exist dovezi clare n ceea ce privete momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau

33

VT la pacienii cu SLA (Tabelul 9). Folosirea ventilaiei mecanice variaz de la o ar la alta n funcie de diferenele culturale i etnice (Miller et al 1999., Bourke and Gibson., 2004). Posibilitatea de a alege ventilaia depinde de simptomele legate de hipoventilaie i simptomele date de obstrucia cilor aeriene superioare, secreiile bronice i de factori precum disponibilitatea, costul sau preferina pacientului. VNIPP a devenit terapia iniial preferat pentru a uura simptomatologia respiratorie la pacienii cu SLA naintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al., 2000; Leigh et al., 2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosit iniial pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilaiei nocturne (Tabelul 8). Studii observaionale sugereaz c VNIPP mbuntete supravieuirea i calitatea vieii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreiilor este un factor major n succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi seciunea secreiile bronice). Pe msur ce scade fora musculaturii respiratorii VNIPP devine de obicei necesar i pe parcursul zilei i pacienii pot deveni dependeni de ventilaia continu. Pacienii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informai de faza terminal a bolii n care pot folosi VT, de azile i de ngrijirea paliativ. Pacienii cu parez flasc a musculaturii faciale pot avea dificulti n folosirea VNIPP, ns aceast metod trebuie propus pacienilor cu parez bulbar de tip central i cu atrofii uoare. VT poate fi propus atunci cnd tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient datorit progresiei bolii sau cnd pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din cauza pierderii tonusului bulbar i a dificultii de a evacua secreiile (Fig. 3; Miller et al.,1999). VT poate prelungi supravieuirea cu muli ani i poate fi convenabil pentru unii pacieni i pentru cei care ofer asisten medical i n aceste cazuri, poate mbunti calitatea vieii pacienilor, dei unii pacieni devin incapabili de a comunica, ntr-un status de "locked-n" (Leigh et al., 2003). Totui, VT la domiciliu este costisitoare i are un impact semnificativ emoional i social asupra pacienilor i a nsoitorilor (Cazzolli and Oppenheimer, 1996., Miller et al., 1999). Avantajele i inconvenientele sunt sintetizate n tabelul 10. O problem dificil este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrat parenteral, o benzodiazepin i un antiemetic trebuie folosite cnd pacientul decide ndeprtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999). Pentru tratamentul simptomatic al dispneei, cu opioide i/sau oxigen, exist evidene de clasa IA n cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002; Bruera et al., 2003) ns nu exist studii controlate n cazul SLA.

IMAGINE 03 Fig. 3 - Managementul tulburrilor respiratorii n SLA. Indicaii de practic clinic corect 1. Simptomele i semnele de insuficien respiratorie (inclusiv simptomele de hipoventilaie nocturn) trebuie verificate la fiecare vizit la medic. 2. CV este cel mai disponibil i practic test pentru monitorizarea funciei respiratorii. Dac este posibil CV trebuie msurat n decubit, n ezut i n ortostatism. 3. PAN poate fi folosit pentru monitorizarea forei musculaturii respiratorii, mai ales n cazul pacienilor cu afectare bulbar care nu pot efectua cu acuratee CV. 4. Oximetria nocturn, disponibil la domiciliu este recomandat pacienilor cu simptome de hipoventilaie nocturn. 5. Semnele i simptomele de insuficien respiratorie trebuie s determine iniierea discuiilor despre toate posibilitile de tratament cum ar fi VNIPP, VT i despre faza terminal a bolii. Discuiile ncepute ntr-un stadiu precoce al bolii permit o mai bun planificare a interveniilor terapeutice. Pacientul trebuie informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care este n principal direcionat spre mbuntirea calitii vieii dect spre prelungirea supravieuirii (contrar cu VT). Asigurarea asistenei medicale trebuie adaptat la necesitile pacientului, n continu schimbare pe parcursul bolii. 6. VNIPP trebuie luat n considerare naintea VT la pacienii cu insuficien respiratorie.

34

7. VT poate s prelungeasc supravieuirea cu mai multe luni i poate s mbunteasc calitatea vieii pacientului, dar are un impact major asupra nsoitorilor, i va fi luat n considerare numai dup discutarea cu pacientul i nsoitorii acestuia a argumentelor pro i contra. 8. VT neplanificat (de urgen) trebuie evitat pn la discutarea n prealabil a problemelor ce in de ultima faz a bolii i de ngrijirea paliativ. 9. Oxigenoterapia trebuie evitat deoarece poate exacerba retenia de CO2 i uscciunea gurii. 10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente: - n cazul episoadelor scurte: calmarea anxietii, tratament cu lorazepam 0,5-2,5 mg sublingual - n cazul episoadelor lungi de dispnee (> 30 minute): se va administra morfina. 11. Tratamentul medical al dispneei cronice: se ncepe cu morfina 2,5 mg administrat oral de 4-6 ori pe zi. n cazul dispneei severe se va administra morfina subcutan sau intravenos. Se ncepe cu 0,5 mg/h i se titreaz. Tabelul 8 Semne i simptome de insuficien respiratorie la pacienii cu SLA
Simptome Semne Dispnee la ncercarea de a vorbi Tahipnee Ortopneea Folosirea musculaturii respiratorii Trezirile nocturne frecvente auxiliare Somnolena diurn excesiv Micri paroxistice ale abdomenului Fatigabilitate diurn Scderea micrilor toracice Dificultatea de a elimina secreiile Tuse uoar Cefalee la trezire Transpiraie Nicturie Tahicardie Depresie Scdere n greutate Apetit sczut Confuzie, halucinaii, ameeal Scderea capacitii de concentrare Edem papilar (rar) i/sau a memoriei Sincopa Uscciunea gurii

Tabelul 9 Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate dup Leigh et al., 2003)
1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puin unul dintre urmtoarele: A Dispnee B Ortopnee C Tulburri de somn ce nu apar din cauza durerii D Cefalee n cursul dimineii E Scderea capacitii de concentrare F Pierderea apetitului G Somnolena diurn excesiv (ESS > 9) 2. Semne i simptome de epuizare a musculaturii respiratorii (CV forat < 80% sau SNP < 40 cm H2O) 3. Existena a uneia dintre urmtoarele: A Desaturare nocturn semnificativ evideniat prin oximetrie nocturn, sau B Gazele sanguine n cursul dimineii pCO2 > 6,5 Kpa

Tabelul 10 Avantajele i dezavantajele ventilaiei invazive prin traheostoma

1. Avantaje Previne aspiraia Interfa ventilator-pacient mai sigur Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaie 2. Dezavantaje Genereaz mai multe secreii Tulburri de deglutiie Crete posibilitatea de aspiraie Risc crescut de infecii Fistula traheoesofagian Stenoza traheal i traheomalacie Costurile Asisten medical pe 24 ore

8. Nutriia enteral la pacienii cu SLA Management-ul iniial al disfagiei la pacienii cu SLA presupune consiliere asupra dietei, modificarea consistenei alimentelor i lichidelor (amestecarea alimentelor, adugarea de ageni care diminu consistena lichidelor), prescrierea

35

suplimentelor alimentare bogate n proteine i calorii precum i educarea pacientului i a celor care i ofer ngrijire n ceea ce privete tehnicile de nghiire i hrnire, cum ar fi nghiitul supraglotic i modificrile posturale (Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea gtului nainte i nghiitul n acest timp pentru a proteja cile aeriene (manevra de ascundere a brbiei) poate fi folositoare. Unii pacieni care au dificulti la nghiirea apei plate pot folosi apa carbogazoas sau lichide reci sau calde. n mod empiric, acesta este n mod particular cazul pacienilor cu disfagie spastic. Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a mbunti exprimarea, pentru a menine o igiena oral corespunztoare i pentru a reduce riscul de constipaie. Pe msur ce disfagia progreseaz aceste msuri devin ineficiente i este necesar introducerea unui tub pentru hrnire. Trei proceduri prentmpin necesitatea pentru intervenii chirurgicale majore i anestezie general: gastrostoma endoscopic percutan (GEP), gastrostoma radiologic percutan (GRP sau GIR, gastrostoma introdus radiologic) i sonda nazo-gastric. GEP este procedura standard pentru nutriie enteral n SLA i este disponibil la scara larg (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Procedura necesit sedare uoar i este, din aceast cauz, primejdioas la pacienii cu disfuncie respiratorie i/sau ntr-un stadiu avansat al bolii (Miller et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaia non-invaziv pe parcursul procedurii PEG poate fi convenabil n cazul pacienilor cu SLA, care prezint i tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul n care se practic GEP, este n principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriional i funcia respiratorie (Miller et al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a minimaliza riscurile, datele existente sugereaz c GEP trebuie s fie efectuat nainte c CV s scad sub 50% din valoarea prezis (Mathus-Vliegen et al., 1994). GRP este o alternativ nou la GEP la pacieni cu SLA (Chio et al., 2004b; Heffernan et al., 2004; Shaw et al., 2004). Un avantaj major al GRP este acela c nu necesit sedare astfel fiind mult mai potrivit la pacieni cu tulburare respiratorie sau aflai ntr-o stare alterat. Rata de succes al procedurii este mai mare dect n cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al., 2004B). ns aceast procedur, nu este disponibil la scar larg i este mai puin documentat dect GEP. Introducerea SNG este o procedur minor i non-invaziv care poate fi efectuat n cazul tuturor pacienilor cu SLA ns prezint numeroase dezavantaje care i limiteaz uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al.,2004). Prezenta SNG duce la creterea secreiilor orofaringiene i este asociat cu disconfort nazofaringian, durere i chiar ulceraie. Indicaii de practic clinic corect 1. Disfuncia bulbar i statusul nutriional, sau cel puin greutatea corporal trebuie verificate la fiecare vizit. 2. Pacientul i soul/soia acestuia trebuie ndrumai ctre un dietetician ndat ce a aprut disfagia. Un terapeut specializat poate sftui pacientul n ceea ce privete tehnicile de nghiire. 3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individual lundu-se n considerare simptomatologia bulbar, malnutriia (scdere n greutate mai mult de 10%), funcia respiratorie i starea general a pacientului. Totui intervenia precoce este recomandat. 4. Cnd GEP este recomandat, pacientul i nsoitorii acestuia trebuie informai despre: (i) beneficiile i riscurile procedurii; (ii) faptul c se va hrni pe cale bucal atta timp ct este posibil; (iii) faptul c GEP efectuat n stadii avansate ale bolii poate crete riscul procedurii. 5. Gastrostoma radiologic percutan (GRP;GIR) este o alternativ corespunztoare la GEP. Aceast procedur poate fi folosit c alternativ la GEP n cazul n care aceasta este primejdioas. 6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex. 18-22 Charriere) sunt recomandate att n cazul GEP ct i n cazul GRP pentru a preveni obstrucia tubului. 7. Tratamentul profilactic cu antibiotice n ziua interveniei poate reduce riscul de infecie. 8. SNG poate fi folosit pentru alimentaia pe termen scurt cnd GRP sau GEP nu sunt adecvate. 9. Comunicarea n cazul pacienilor cu SLA. Cele mai mari dificulti n comunicare la pacienii cu SLA sunt rezultatul dizartriei progresive, limbajul rmnnd intact ns uneori pot apare i tulburri de limbaj mai ales la pacienii cu tulburare cognitiv de tip frontal. Aceasta debuteaz cu scderea fluenei verbale, n cazuri rare ducnd la mutism, scderea abilitii de a silabisi, dificultate n gsirea cuvintelor i nelegerea unor construcii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). n cazul altor pacieni aceste deficiene sunt subtile i apar numai n cazul testrilor formale (Cobble, 1998). Tulburarea de limbaj poate avea efecte duntoare asupra calitii vieii pacientului i asupra celor din jur i poate face managementul clinic al pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004). Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementului tulburrilor de comunicare la pacieni cu SLA este s optimizeze eficacitatea comunicrii pentru ct mai mult timp i s se concentreze nu numai asupra pacientului ci i asupra comunicrii personale de la partener la partener. Cnd dizartria progreseaz utilizarea unui sistem de comunicare alternativ este necesar. Tratamentele de protezare (ridicarea palatului i/sau augmentarea palatin cu protez) pot fi folositoare n reducerea vocii nazonate i mbuntirea articulrii. Pentru pacienii ventilai, dispozitivele de comunicare de nalt tehnologie sunt folositoare. Interfeele computer-creier, metodele EEG & EP (SCP) prin dispozitive de traducere pot fi folosite ca noi modaliti de comunicare. Indicaii de practic clinic corect 1. Este recomandat evaluarea periodic (la fiecare 3-6 luni) a comunicrii de ctre un logoped. 2. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (ncepnd de la tabele cu cifre i cuvinte, pn la sintetizatorii computerizai) trebuie s fie asigurat. 9. ngrijirea paliativ i n stadiul terminal Abordarea ngrijirii paliative trebuie nglobat ntr-un plan de asisten medical pentru pacient i cei din jur, nc de la momentul diagnosticului (Borasio etal., 2001b; recomandare de clasa III). ndrumarea precoce a pacientului spre o echip specializat n asisten medical paliativ este de obicei adecvat. ngrijirea paliativ n comunitate sau prin intermediul unitilor specializate poate continua ntr-un parteneriat cu asistena medical multidisciplinar neurologic. Scopul asistenei paliative este s creasc calitatea vieii pacientului i a familiei acestuia prin ameliorarea

36

simptomatologiei, precum i de a asigura suportul emoional, psihologic i spiritual dac este necesar, ndeprtnd obstacolele ctre un sfrit linitit i sprijinind familia ndurerat (Oliver et al., 2000). Alte aspecte ale asistenei medicale n stadiul terminal al bolii au fost dezbtute n seciunile 5, 7, 8 i 9. Indicaii de practic clinic corect 1. Oricnd este posibil, oferii pacientului informaii despre ngrijirea paliativ i ndrumai-l pe parcursul bolii ctre o echip specializat n domeniu. 2. Deschidei discuia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de fiecare dat cnd pacientul dorete acest lucru 3. Discutai opiunile n ceea ce privete suportul respirator i problemele ce apar n stadiul terminal al bolii, n cazul n care pacientul a prezentat dispnee, alte simptome de hipoventilaie (Tabelul 8) sau CV forat < 50%. 4. Informai pacientul asupra situaiei legale i a deciziilor ce trebuie luate precum i despre numirea unui mputernicit. 5. Rediscutai cu pacientul despre modalitile de meninere n via la fiecare 6 luni. 6. ndrumarea precoce a pacientului ctre uniti specializate n ngrijirea pacientului sau ctre echipe specializate n ngrijiri la domiciliu, nainte de stadiul terminal al SLA. 7. Luai n considerare importana problemelor spirituale n ceea ce privete calitatea vieii i opiunile de tratament. 8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei i/sau durerii rezistente folosii opioizi sau combinaii ale acestora cu benzodiazepine dac pacientul prezint i anxietate. Titrarea dozelor n pofida simptomatologiei clinice, nu va avea aproape niciodat ca rezultat depresie respiratorie amenintoare de via (Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA). 9. Pentru tratarea oboselii i confuziei datorate hipercapniei din stadiile terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv, ir). 10. Se va folosi oxigenoterapie doar dac este prezent hipoxia. Evoluia ulterioar Fiind un sindrom cu inciden sczut i supravieuire scurt, cele mai multe recomandri sunt indicaii de practic clinic corect bazate pe consensul experilor n domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb i acestea sunt necesare urgent pentru a mbunti managementul SLA. Recomandri de cercetare 1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic specifice, mai ales n ceea ce privete legtura cu mielopatia cervical, miozita cu incluziuni i neuropatiile motorii. 2. Nu exist date n ceea ce privete efectul clinicilor multidisciplinare asupra calitii vieii sau a povarei asupra asistenei medicale. 3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor multidisciplinare i care s identifice factorii care influeneaz rezultatul. 4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic, n special tratamentul crampelor musculare, sialoreei i al secreiilor bronice. 5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP i GRP, VNIPP i VT. 6. Studii suplimentare care s evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de asistare a tusei i suportului ventilator asupra calitii vieii i supravieuirii. 7. Sunt necesare studii suplimentare care s evalueze tulburarea de limbaj i tratamentul acesteia la pacienii cu SLA. 8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de comunicare) Aceste ghiduri vor fi actualizate cnd va fi necesar, dar n nici un caz n mai puin de 3 ani de la publicare Conflicte de interes. Ghidurile prezente au fost redactate fr sprijin financiar extern. Nici unul dintre autori nu a raportat existena conflictelor de interes. Material suplimentar Urmtorul material este disponibil online la http://www. Blackwell-synergy.com Tabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNM Tabelul S2 Factori care influeneaz reprezentarea cazurilor de SLA familial. Tabelul S3 Penetrana bolii n cazul SLA asociat cu mutaia genei SOD1 Tabelul S4 Mutaia genei SOD1 raportat n cazurile de SLA aparent sporadic. Tabelul S5 Timpul de supravieuire n cazul mutaiei genei SOD1 (fr ventilaie artificial; het, heterozigoi; hom, homozigoi) Tabelul S6 Mutaia genei SOD1 asociat cu trsturi atipice pentru SLA (sindromul de durere neuropatic, tulburri ale vezicii urinare) Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetic presimptomatic n SLA.

Bibliografie Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105-2120. Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support in an outpatient clinic. Palliat Med 11:167-168. Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss in SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:199-201. Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke pathological crying. Lancet 342:837-839. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adultonset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:11531172. Andersen PM, Nilsson P, Keranen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations in Scandinavia. Brain 10:1723-1737.

37

Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patients with motor neurone disease with bulbar paresis. J Neurol Sci 191:111-114. Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations in the gene encoding CuZn-superoxide dismutase in ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:62-73. Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation in patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941. Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language: further evidence. Brain Lang 89:354361. Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neurol 252:782-788. Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:23012305. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 330:585-591. Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J Med 288:1047-1055. Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 160 (Suppl. 1):S127-S133. Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:159-164. Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 19:829-847. Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel SOD1 gene mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 25:192-196. Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation in ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67-71. Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive ventilation in ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology 61:171-177. Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:577-581. Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 5:63-74. Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival in Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2 (Suppl. 2):60-61 (abstract P15). Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:293-299. Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study Group. Neurology 63:1364-1370. Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air in cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659-663. Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH (2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS. Neurology 64:1778-1779. Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neurol 33:1110-1116. Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neurol 31:309-319. Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 139 (Suppl.):123-128. Chio A (1999). Survey: an international study on the diagnostic process and its implications in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 246 (Suppl. 3):III1-5. Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care in Italy: a nationwide study in neurological centres. J Neurol Sci 191:145-150. Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres: effect of survival and use of health services in a population-based survey. Neurology 62 (5):S23.003 (Abstract). Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological gastrostomy: a safe and effective method of nutritional tube placement in advanced ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:645-647. Cobble M (1998). Language impairment in motor neurone disease. J Neurol Sci 160 (Suppl. 1):S47-52. Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med 152:1877-1880. Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210-221. Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication in cancer care. Lancet 338:923-925. Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147-151. Davies E, Hopkins A (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg 11:318-330. Dengler R (1999). Current treatment pathways in ALS: a European perspective. Neurology 53:S4-10. Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000). Nutritional assessment and survival in ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:91-96. Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness of quinine in treating muscle cramps: a double-blind, placebo-controlled, parallel group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243-246.

38

Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus_blind_ intraparotid injections of botulinum toxinA for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93-96. Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590-591. Drory VW, Goltsman E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133-137. Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996). Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J Neurol Sci 139 (Suppl.):95-98. Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease in Hong Kong Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239-245. Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron disease in northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20-29. Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice in the symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:258-263. Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying in ALS: a search for their origin. Acta Neurol Scand 80:114-117. Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of the superoxide dismutase 1 gene in Spanish patients with sporadic or familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274-278. * Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299-314. Gellera C (2001). Genetics of ALS in Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2 (Suppl. 1):S43-46. Giagheddu M, Puggioni G, Masala C et al. (1983). Epidemiologic study of amyotrophic lateral sclerosis in Sardinia, Italy. Acta Neurol Scand 68:394-404. Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:121-123. Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195-206. Hojer-Pedersen E, Christensen PB, Jensen NB (1989). Incidence and prevalence of motor neuron disease in two Danish counties. Neuroepidemiology 8:151-159. Haberlandt WF (1959). Genetic aspects of amyotrophic lateral sclerosis and progressive bulbar paralysis. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 8:369-373. Hanayama K, Ishikawa Y, Bach JR (1997). Amyotrophic lateral sclerosis: successful treatment of mucous plugging by mechanical insufflation-exsufflation. Am J Phys Med Rehabil 76:338-339. Harriman M, Morrison M, Hay J et al. (2001). Use of radiotherapy for control of sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Otolaryngol 30:242-245. Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH (1995). Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Validation of a scoring system and a model for survival prediction. Brain 118:707-719. Heffernan C, Jenkinson C, Holmes T et al. (2004). Nutritional management in MND/ALS patients: an evidence based review. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:72-83. Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD (2004). Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 69:2628-2634. * Howard RS, Orrell RW (2002). Management of motor neurone disease. Postgrad Med J 78:736-741. Hyson HC, Johnson AM, Jog MS (2002). Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Mov Disord 17:1318-1320. Iannaccone S, Ferini-Strambi L (1996). Pharmacologic treatment of emotional lability. Clin Neuropharmacol 19:532-535. Ince PG, Lowe J, Shaw PJ (1998). Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 24:104-117. Jackson M, Al-Chalabi A, Enayat ZE, Chioza B, Leigh PN, Morrison KE (1997). Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neurol 42:803-807. Janzen VD, Rae RE, Hudson AJ (1988). Otolaryngologic manifestations of ALS. J Otolaryngology 17:4142. * Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE (2002). A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 57:939-944. Jokelainen M (1977). Amyotrophic lateral sclerosis in Finland.II: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 56:194-204. Jones CT, Swingler RJ, Simpson SA, Brock DJ (1995). Superoxide dismutase mutations in an unselected cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis patients. J Med Genet 32:290-292. Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H (2004). The use of hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 18:268-273. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et al. (1996). Doseranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 347:1425-1431. Lee JRJ, Annegers JF, Appel S (1995). Prognosis of ALS and the effects of referral selection. J Neurol Sci 132:207-215. * Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al. (2003). The management of motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70 (Suppl. IV):iv32-iv47.

39

Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M (1986). Differential diagnosis of motoneurone disease from other neurological conditions. Lancet 2:731-733. Li T-M, Alberman E, Swash M (1988). Comparison of sporadic and familial disease amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:778-784. Lima A, Evangelista T, de Carvalho M (2003). Increased creatine kinase and spontaneous activity on electromyography, in amyotrophic lateral sclerosis. Electromyogr Clin Neurophysiol 43:189-192. Lind SE, Good MD, Seidel S, Csordas T, Good BJ (1989). Telling the diagnosis in cancer. J Clin Oncol 7:583-589. Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J (2001). Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 124:2000-2013. Marquardt G, Seifert V (2002). Use of intrathecal baclofen for treatment of spasticity in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72:275-276. Mathus-Vliegen LM, Louwerse LS, Merkus MP, Tytgat GN, Vianney de Jong JM (1994). Percutaneous endoscopic gastrostomy in patients with amyotrophic lateral sclerosis and impaired pulmonary function. Gastrointest Endosc 40:463-469. McCluskey L, Casarett D, Siderowf A (2004). Breaking the news: a survey of ALS patients and their caregivers. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:131-135. Meininger V (1999). Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neurol 246 (Suppl. 3):III10III15. Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M (2000). Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Arch Pediatr Adolesc Med 154:1214-1218. Miller RG (2001). Examining the evidence about treatment in ALS/MND. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:3-7. * Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. (1999). Practice parameter: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: ALS Practice Parameters Task Force. Neurology 52:1311-1323. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH (2002). Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev (2):CD001447. Murphy J (2004). Communication strategies of people with ALS and their partners. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:121-126. Murray TJ, Pride S, Haley G (1974). Motor neuron disease in Nova Scotia. CMAJ 110:814-817. Murros K, Fogelholm R (1983). Amyotrophic lateral sclerosis in middle-Finland: an epidemiological study. Acta Neurol Scand 67:41-47. Newall AR, Orser R, Hunt M (1996). The control of oral secretions in bulbar ALS/MND. J Neurol Sci 139 (Suppl.): 43-44. Niemann S, Joos H, Meyer T et al. (2004). Familial ALS in Germany: origin of the R115G SOD1 mutation by a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1186-1188. Norris FH Jr, U KS, Sachais B, Carey M. (1979). Trial of baclofen in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 36:715-716. Oliver D, Borasio GD, Walsh D, eds. (2000). Palliative Care in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Oxford University Press, Oxford. Orrell RW, Habgood JJ, Gardiner I et al. (1997). Clinical and functional investigation of 10 missense mutations and a novel frameshift insertion mutation of the gene for copperzinc superoxide dismutase in UK families with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 48:746-751. Poeck K (1996). Pathologisches lachen und weinen bei bulber amyotrophischer lateral sklerose. Dtsch Med Wochenschr 94:310-314. Porta M, Gamba M, Bertacchi G, Vaj P (2001). Treatment of sialorrhoea with ultrasound guided botulinum toxin A injection in patients with neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:538540. Rosen AD (1978). Amyotrophic lateral sclerosis. Clinical features and prognosis. Arch Neurol 35:638642. Ross MA, Miller RG, Berchert L et al. (1998). Towards earlier diagnosis of ALS. Revised criteria. Neurology 50:768-772. Sancho J, Servera E, Diaz J, Marin J (2004). Efficacy of mechanical insufflation-exsufflation in medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest 125:1400-1405. dos Santos MT, de Oliveira LM (2004). Use of cryotherapy to enhance mouth opening in patients with cerebral palsy. Spec Care Dentist 24:232-234. Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA (1985). Treatment of pathological laughing and weeping with amitriptyline. N Engl J Med 312:1480-1482. Scott AG, Austin HE (1994). Nasogastric feeding in the management of severe dysphagia in motor neurone disease. Palliat Med 8:45-49. Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. (1998). Mutations in all five exons of SOD-1 may cause ALS. Ann Neurol 43:390-394. Shaw AS, Ampong MA, Rio A, McClure J, Leigh PN, Sidhu PS (2004). Entristar skin-level gastrostomy tube: primary placement with radiologic guidance in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Radiology 233:392-399.

40

Stalpers LJ, Moser EC (2002). Results of radiotherapy for drooling in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 58:1308. Sykes N, Thorns A (2003). The use of opioids and sedatives at the end of life. Lancet Oncol 4:312318. Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y (1989). Reduction of salivary flow in amyotrophic lateral sclerosis with Scopoderm TTS. Head Neck 11:565. Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y. (1990). Reduction of salivary flow with transdermal scopolamine: a four-year experience. Otolaryngol Head Neck Surg 103:615-618. Tan EK, Lo YL, Seah A, Auchus AP (2001). Recurrent jaw dislocation after botulinum toxin treatment for sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 190:95-97. Thijs V, Peeters E, Theys P, Matthijs G, Robberecht W (2000). Demographic characteristics and prognosis in a Flemish amyotrophic lateral sclerosis population. Acta Neurol Belg 100:84-90. Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O, McGrath FP, Lee MJ (2002). Amyotrophic lateral sclerosis: enteral nutrition provision-endoscopic or radiologic gastrostomy? Radiology 224:713717. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman O (2000). Amyotrophic Lateral sclerosis mimic syndromes. Arch Neurol 57:109-113. Traynor BJ, Alexander M, Corr B et al. (2003a). Effects of a multidisciplinary ALS clinic on survival. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1258-1261. Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O (2003b). An outcome study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis - a population-based study in Ireland, 1996-2000. J Neurol 250:473-479. Turner MR, Bakker M, Sham P, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A (2002). Prognostic modelling of therapeutic interventions in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 3:15-21. Wilbourn AJ (1998). Clinical neurophysiology in the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: the Lambert and the El Escorial criteria. J Neurol Sci 160 (Suppl. 1):S25-29. Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S (2001). Botulinum toxin for the treatment of sialorrhoea in ALS: serious side effects of a transductal approach. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:417-418. Winterholler MG, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth FJ (2002). Recurrent trismus and stridor in an ALS patient: successful treatment with botulinum toxin. Neurology 58:502-503. ANEXA Nr. 4

Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS

C.A. Vedeler^a,b, J.C. Antoine^c, B. Giometto^d, F. Graus^e, W. Grisold^f, I.K. Hart^g, J. Honnorat^h, P.A.E. Sillevis Smitt^i, J.J.G.M. Verschuuren^j and R. Volz^k pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork ___________ ^a Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; ^b Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; ^c Department of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; ^d Department of Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy; ^e Service of Neurology, Institut d'Investigacio Biomedica August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; ^f Ludwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz, Austria; ^g Neuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; ^h Ataxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; ^i Department of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands; ^j Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; and ^k Department of Palliative Medicine, University of Cologne, Cologne, Germany Cuvinte cheie: cancer, investigaie, neurologie, paraneoplazic, tratament Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezint efectele la distan ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezint o prezentare general a managementului PNS clasice ca encefalit limbic paraneoplazic, neuronopatia senzorial subacut, degenerescena cerebeloas paraneoplazic, mioclonusul, opsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton i hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic. Miastenia gravis i neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse n acest raport. Nu au fost posibile recomandri bazate pe dovezi dar s-a ajuns la un consens privind reguli de bun practic medical. Sunt indicate investigaiile urgente, n special n sindroamele ce afecteaz sistemul nervos central, astfel nct s poat fi posibil un tratament ct mai precoce al tumorii i s poat fi prevenite distrucia neuronal progresiv i deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare importan n investigarea PNS i sunt utili n depistarea tumorii subiacente. PDG-PET este folositoare atunci cnd screening-ul radiologic tumoral iniial a fost negativ. Detecia i

41

tratamentul precoce al tumorii par s ofere cea mai mare ans pentru stabilizarea PNS. Terapia imun nu are de obicei nici un efect sau are un efect moderat asupra sindroamelor ce implic sistemul nervos central ns acest tip de terapie este benefic pentru PNS ce afecteaz jonctiunea neuromuscular. Toi pacienii cu PNS ar trebui s primeasc tratament simptomatic.

Introducere Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost iniial definite ca sindroame neurologice de cauz necunoscut care de obicei antedateaz diagnosticul unui cancer care st la baza acestui sindrom i care nu este de obicei evident clinic. n ultimele dou decade, s-a descoperit c multe dintre PNS sunt asociate cu anticorpi mpotriva unor antigene neuronale exprimate de tumor (anticorpi onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt rare i apar la < 1% din pacienii cu cancer. Diagnosticul i tratamentul PNS sunt importante ntruct deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu ans de vindecare. Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice i tratamentul lor
Sindrom Tumori Anticorpi Rspuns la Rspuns la Rspuns la paraneoplazic asociate onconeurali terapia terapia terapia frecvent simptomatic imunologic tumoral Encefalit limbic SCLC Hu Da Variabil. Da, pacienii Cancer Ma2 Pacienii Ma2 se testicular CV2/CRMP5 pozitivi i cei stabilizeaz Cancer de sn Amfifizin fr anticorpi frecvent dac Boal VGKC, dar nu onconeurali se efectueaz Hodgkin's sunt specifici par s tratament Timom ptr rspund cel precoce paraneoplazie mai bine Neuronopatie SCLC Hu Da Rar Da, n special senzorial Cancer de sn CV2/CRMP5 n cazul subacut Cancer tratamentului ovarian precoce Sarcoame Boal Hodgkin's Degenerescen Cancer Yo Da Rar Da, n special cerebeloas ovarian Hu n boala Cancer de sn Tr Hodgkins SCLC CV2/CRMP5 Boal VGCC, dar nu Hodgkin's sunt specifici ptr paraneoplazie OpsoclonusCancer Ri Da Ocazional la Da mioclonus pulmonar Hu aduli Cancer de sn Ma2 Frecvent la Cancere n Amfifizin copii sfera De obicei, nici ginecologic unul, n special Melanom la copii Histiocitom

42

Neuroblastom la copii Sindrom miastenic SCLC VGCC, dar nu Da Da Da Lambert-Eaton sunt specifici ptr paraneoplazie Hiperexcitabilitatea Timom VGKC, dar nu Da Da Da nervoas SCLC sunt specifici periferic Non-SCLC ptr Boal paraneoplazie Hodgkin's Plasmocitom SCLC, cancer pulmonar cu celule mici

Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. n acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork, a enunat principii generale pentru managementul PNS clasice. Metode Grupul de lucru a luat n considerare diferite sindroame paraneoplazice i a decis s se concentreze asupra celor clasice [1]: Encefalit limbic paraneoplazic (PLE), neuronopatia senzorial subacut (SSN), degenerescena cerebeloas paraneoplazic (PCD), opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM), sindromul miastenic LambertEaton (LEMS), hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH) (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclus i va fi discutat ulterior pe larg mpreun cu sindromul miastenic Lambert-Eaton i hiperexcitabilitatea nervoas periferic ntr-un raport separat al grupului de lucru privind tratamentul bolilor neuromusculare. Neuropatiile paraproteinemice au fost prezentate anterior ntr-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazic i dermatomiozita nu au fost incluse n acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatur n limba englez din bazele de date: Cochrane, MedLine i PubMed (data ultimei cutri a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie utilizate pentru cutare au fost: "encefalit limbic", "neuronopatie senzorial", "ataxie cerebeloas", "mioclonus-opsoclonus", "sindrom miastenic Lambert-Eaton", "neuromiotomie" n combinaie cu "investigaie" i "terapie". Toate dovezile gsite au fost clasificate n clasa IV - rapoarte de cazuri, serii de cazuri i opiniile experilor [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite reguli de buna practic medical. Encefalit limbic paraneoplazic Manifestri clinice Encefalit limbic paraneoplazic se caracterizeaz printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugereaz afectarea sistemului limbic. Pacienii pot dezvolta pierderi de scurt durat ale memoriei sau amnezie, pot deveni dezorientai sau pot dezvolta psihoze cu halucinaii vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. n mod obinuit pot s apar confuzie, depresie i anxietate. Aproximativ 50% dintre pacieni prezint crize generalizate sau pariale complexe. La majoritatea pacienilor, simptomele antedateaz, n medie cu 3-5 luni, diagnosticul unei tumori. Encefalit limbic paraneoplazic este preferenial asociat cu: cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul de sn (8%), limfomul Hodgkin's, timoamele i teratoamele imature [4]. Investigaii La pacienii cu PLE apar modificri pe imaginile de rezonan magnetic (IRM) n aproximativ 60% din cazuri, procentul putnd fi cu mult mai mare dac sunt achiziionate i secvene FLAIR. Cele mai evidente modificri IRM sunt la nivelul secvenelor coronale i n mod tipic constau n hiperintensiti anormale de semnal pe secvenele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali. Pe secvenele T1 aria limbic temporal poate fi hipointens i atrofic i rar poate aprea iin hipersemnal cnd se folosete substana de contrast [5]. n absena modificrilor pe IRM, examinarea FDG-PET ar trebui s arate o activitate crescut a trasorului la nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate s reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacieni, EEG arat modificri epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea pacienilor apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral. Examenul lichidului cefalorahidian arat modificri inflamatorii (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacieni. La 60% dintre pacienii cu PLE pot fi gsii anticorpi onconeuronali n lichidul cefalorahidian i n ser. Cei mai frecveni anticorpi onconeuronali sunt: anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fr anti-Ma1), anti-CV2/CRMP5 i anti-amfifizin. 78% dintre pacienii cu PLE i anticorpi anti-Hu au simptome sugestive pentru disfuncii n alte zone ale sistemului nervos dect sistemul limbic. De fapt, PLE poate fi afeciunea de debut sau predominant la pacienii cu encefalomielit paraneoplazic (PEM) sau cu sindrom "anti-Hu". Aceti pacieni au de obicei peste 40 de ani iar tumora subiacent este cancerul pulmonar cu celule mici. Pacienii ce prezint doar anticorpi Ma2 sunt de obicei brbai, cu vrsta sub 40 de ani i se prezint cu simptome ce sugereaz disfuncii ale diencefalului sau ale poriunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arta leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, hipotalamusului, ganglionilor bazali, talamusului sau coliculilor cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt detectai la pacienii cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8]. Anticorpii VGKC pot fi asociai cu PLE i timoame sau cu encefalit limbic non-paraneoplazic [9-11]. Pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fumtori, ce prezint anticorpi Hu trebuie s fie investigai pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De asemenea, pacienii anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot fi considerate responsabile pentru prezena PLE numai atunci cnd exprim antigene Hu [12]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena cancerului pulmonar cu celule mici. La pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fr anticorpi onconeurali,

43

cele mai frecvent asociate tumori sunt cancerul de sn, cancerul pulmonar altul dect cel cu celule mici i timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul pulmonar cu celule mici includ tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie (CT) i PDG-PET, dac la CT nu s-au gsit modificri [13-14]. O atenie special trebuie acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat de obicei modificri. La brbaii cu vrsta sub 40 de ani prezena anticorpilor Ma2 sugereaz prezena cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic. Tratament Abordarea ce ofer cea mai mare ameliorare i stabilizare a simptomelor neurologice const n detecia i tratamentul precoce al tumorii subiacente. La brbaii ce au doar anticorpi Ma2 i prezint un risc crescut de a avea cancer testicular (prezena calcificrilor i testicul necobort) este indicat de elecie orhidectomia i examinrile seriate ale testiculelor pentru a exclude un carcinom n situ. Abundena dovezilor c PLE este mediat imun a dus la utilizarea terapiei imunologice. Nu exist dovezi referitor la care terapie imunologic ar trebui folosit. Pacienii sunt de obicei tratai cu una sau mai multe din urmtoarele: imunoglobuline administrate intravenos, plasmaferez, corticoterapie [4]. Pacienii cu PLE fr anticorpi onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fr Ma1) par s rspund mai bine la terapia imunologic [4]. Terapia simptomatic la pacienii cu PLE se adreseaz crizelor epileptice i simptomelor din sfera psihiatric. Neuronopatia senzitiv subacut (SSN) Manifestri clinice Dei s-a raportat prezena mai multor neuropatii n context paraneoplazic, numai SSN este considerat a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN este asociat n 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate aprea i la pacienii cu cancer de sn, cancer ovarian, sarcoame i boal Hodgkin's [15]. SSN precede manifestrile clinice evidente ale cancerului subiacent n medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut i rapid progresiv pe parcursul mai multor sptmni, ulterior se ajunge la o faz de platou. Distribuia este frecvent multifocal i asimetric. Simptomele constau n durere i parestezii [12]. Membrele superioare sunt afectate de obicei nc de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe parcursul evoluiei. Tulburarea de sensibilitate, afectnd n special sensibilitatea profund, duce de obicei la ataxie senzorial sever iar reflexele osteotendinoase sunt absente. Pot aprea tulburri de sensibilitate i la nivelul feei, toracelui i abdomenului. Muli dintre pacieni devin imobilizai la pat dar au fost raportate i cazuri n care evoluia a fost foarte lent [16]. SSN apare la 74% dintre pacienii cu encefalomielit paraneoplazic fiind manifestarea predominant n 50-60% din cazuri i singura manifestare n 24% din cazuri [12]. Poate aprea frecvent neuropatie autonomic manifestat prin pseudo-ocluzii la nivelul tractului digestiv. Investigaii La analiza lichidului cefalorahidian pot aprea concentraii ridicate de proteine, pleiocitoz i uneori benzi oligoclonale. Marca electrofiziologic este o alterare sever i difuz a potenialelor de aciune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse [17]. Vitezele de conducere motorii pot fi uor modificate. De obicei nu este nevoie de biopsie nervoas, dar aceasta poate fi uneori de ajutor n diferenierea SSN de mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor. Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociai cu SSN. Specificitatea lor estimat n diagnosticul cancerului la pacienii cu suspiciune de SSN este de 99%, dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena unui cancer subiacent. n neuropatiile periferice pot fi prezeni i anticorpii CV2/CRMP5 [20]. n aceast situaie neuropatia este de obicei senzitiv sau senzitivo-motorie, membrele superioare fiind mai puin frecvent implicate, dar se poate asocia frecvent ataxie cerebeloas [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este axonal sau mixt axonal i demielinizant. Cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile neuroendocrine i timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci cnd tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie nu arat modificri se recomand efectuarea FDG-PET [13,14]. Tratament ntr-un studiu retrospectiv pe 200 de pacieni cu PEM/SSN, tratamentul tumorii a fost un predictor independent al ameliorrii i stabilizrii afeciunii neurologice [12] ceea ce sugereaz c diagnosticul precoce al cancerului reprezint cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice. Dei analize ocazionale arat c pacienii cu SSN i anticorpi Hu pot beneficia de pe urma terpiei imunosupresive, serii mai largi nu au artat un beneficiu clar al imunoglobulinelor administrate intravenos, corticoterapiei, plasmaferezei sau ciclofosfamidei, administrate singure sau n combinaii [22]. Tratamentul simptomatic se adreseaz durerii neuropatice, ataxiei senzoriale i manifestrilor autonomice (ex: hipotensiunea ortostatic). Degenerescena cerebeloas paraneoplazic (PCD) Manifestri clinice Degenerescena cerebeloas paraneoplazic se caracterizeaz prin instalarea subacut a unei disfuncii pancerebeloase severe. Semnele cerebeloase debuteaz de obicei cu ataxia mersului i progreseaz pe parcursul mai multor sptmni sau luni ctre ataxie de obicei simetric a trunchiului i membrelor, cu dizartrie i nistagmus[23]. Ocazional simptomatologia se instaleaz brusc, n mai puin de cteva ore sau zile. Vertijul este obinuit i muli pacieni se plng de diplopie. Deficitul cerebelos de obicei se stabilizeaz dar pacienii sunt intens afectai i cei mai muli devin imobilizai la pat n primele trei luni de la diagnostic. PCD este asociat cu precdere cu cancerul ovarian, cancerul de sn, cancerul pulmonar cu celule mici i boala Hodgkin's. Investigaii Examinarea prin rezonan magnetic cerebral nu arat modificri n stadiile precoce, ulterior, n stadiile tardive poate demonstra atrofie cerebeloas. Analiza lichidului cefalorahidian arat semne inflamatorii fr prezena celulelor neoplazice (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienii cu PCD. Cel mai frecvent asociai cu PCD sunt anticorpii Yo. Aceti pacieni sunt n majoritate femei cu o medie de vrst de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de ovar, cel de sn i cele din sfera ginecologic. Pacienii cu anticorpi Hu, spre deosebire de cei ce prezint anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu celule mici, sunt n egal msur femei sau brbai i prezint de obicei alte manifestri neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia apare la 60% dintre pacienii cu PCD i anticorpi CV2/CRMP5 [8,21], acest tip de anticorpi aprnd la aproximativ 7% dintre pacienii cu PCD [24]. Cei cu anticorpi CV2/CRMP5 sunt n majoritate brbai (70%) cu o medie de vrst de 62 de

44

ani. Cel mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%). Anticorpii Tr sunt specifici pacienilor cu PCD i boal Hodgkin's, care este al treilea cancer ca frecven ce se asociaz cu PCD, dup cel pulmonar cu celule mici i cel ovarian. Spre deosebire de ceilali anticorpi, cei Tr dispar de obicei dup tratamentul tumorii sau, la unii pacieni, sunt gsii numai n lichidul cefalorahidian [25]. Anticorpii Ri sunt observai n principal la pacienii cu ataxie cerebeloas i opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sn i de plmn. Au fost raportate cteva cazuri de PCD la pacieni cu anticorpi anti amfifizin, Ma2, Zic4, mGluR1 sau VGCC [1,26,27]. Absena anticorpilor onconeurali nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienii cu PCD prezentnd astfel de anticorpi [24]. Dac se suspecteaz un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuat o tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie. O atenie special trebuie acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat de obicei modificri. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervat pacienilor cu anticorpi onconeurali la care imagistica convenional nu a depistat tumora subiacent [13,14]. La pacienii fr anticorpi onconeurali sensibilitatea i specificitatea FDG-PET sunt sczute. Dac se suspecteaz o tumor n sfera ginecologic sunt recomandate o examinare atent a regiunii mamare i pelvine, mamografie i tomografie computerizat pelvin. Dac, cu ajutorul acestor explorri nu se gsete nici o malignitate atunci sunt justificate explorarea chirurgical i anexectomia, n special la femeile n perioada postmenopauz ce au anticorpi Yo [23]. Tratament Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari anse de a stabiliza acest sindrom [27]. Terapia imunologic este rareori eficient, dar sunt raportate cteva cazuri de ameliorri la pacieni ce au primit imunoglobuline administrate intravenos, steroizi sau plasmaferez [22,29,30]. Pacienii cu anticorpi anti-Tr i boal Hodgkin au anse mai mari de ameliorare dect cei cu alte tipuri de anticorpi [25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat n cazul cancerului ovarian i mai bun n cazul cancerului de sn [31]. Prognosticul este de asemenea mai bun la pacienii fr anticorpi onconeurali fa de cei cu anticorpi Hu [24]. Tratamentul simptomatic al ataxiei cerebeloase include neuroreabilitare cu terapie logopedic i reeducarea deglutiiei. Administrarea de propranolol sau medicamente antiepileptice duce la mbuntiri modeste. Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM) Manifestri clinice Opsoclonusul reprezint micarea involuntar a ochilor n orice direcie. Nu se remite la ntuneric i nici la nchiderea ochilor i poate aprea intermitent, sau n cazurile mai severe poate fi permanent. n POM, opsoclonusul este deseori acompaniat de semne cerebeloase ca ataxia mersului i mioclonusul membrelor, constituind aa-numitul sindrom "dancing eyes-dancind feet" i de encefalopatie [32-34]. n contrast cu celelalte sindroame paraneoplazice evoluia POM este fluctuent, cu remisiuni i recderi [32-35]. La copii, cea mai frecvent asociat tumor este neuroblastomul [36-37]. La aduli, sindromul se asociaz frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sn sau cancerelor din sfera ginecologic (ovar, uter) [38-40]. Sunt menionate n literatur i cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41] i histiocitom fibros malign [42]. Investigaii Examinrile RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate s arate pleiocitoz uoar i nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44] i adulilor nu prezint un anticorp onconeural bine definit [38-45]. La pacienii la care totui se gsesc anticorpi acetia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizin, anti-Ri sau anti-Ma2 [38,46-48]. La copii ar trebui s fie cutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM toracic i abdominal, determinrilor de catecolamine urinare (VMA i HVA) i imagisticii ce folosete metaiodobenzilguanida [49]. Atunci cnd nu se depisteaz nici o tumor evaluarea ar trebui repetat dup cteva luni [50]. Tratament Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se poate ameliora dup administrarea de hormon adrenocorticotrop, steroizi sau imunoglobuline, dar frecvent persist semne ale CNS [36,50,51]. Spre deosebire de opsoclonusul-mioclonusul idiopatic, n cel paraneoplazic nu s-au demonstrat beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. n cteva cazuri s-au descris ameliorri dup administrarea de steroizi, ciclofosfamid, azatioprin, imunoglobuline i.v., plasmaferez sau plasmafiltrare cu coloan de proteine A [35, 52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului i oscilopsiei include utilizarea medicamentelor antiepileptice, a baclofenului sau a propranololului [34]. Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice. Sindromul miastenic Lambert-Eaton Manifestri clinice La mai mult de 90% din pacieni, la debut apare deficit motor crural proximal. Slbiciunea muscular se poate extinde ulterior i la ali muchi scheletici n sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului ventilator. Ptoza i oftalmoplegia tind s fie mai atenuate dect n miastenia gravis [54]. Disfuncia autonom se caracterizeaz prin prezena uscciunii gurii, uscciunii ochilor, vederii nceoate, impotenei, constipaiei, disfunciei sudoripare i a hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncia autonom este n majoritatea cazurilor uoar-moderat, n contrast cu alte SSN/PEM n care aceast disfuncie este sever dizabilitant. n cazuri rare, pacienii cu LEMS i cancer pulmonar cu celule mici dezvolt PCD [24-28]. Investigaii Studiile electrofiziologice arat o amplitudine redus a potenialului de aciune muscular dup stimulare nervoas cu o scdere de peste 10% atunci cnd se folosete stimularea cu frecvene mici (3Hz) i cu o cretere de peste 100% dup contracia muscular voluntar maxim pentru o perioad de 15 secunde. Stimularea cu frecvene nalte > 20Hz produce o cretere important, dar este dureroas i de obicei nu este necesar. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezeni n ser la peste 85% din pacieni [56]. Aceti anticorpi apar n ambele forme de LEMS, cu sau far prezena cancerului pulmonar cu celule mici. S-au gsit n ser i anticorpi VGCC de tip N, dar contribuia lor la slbiciunea muscular sau disfuncia autonomic este probabil mic; nu sunt folosii n scop diagnostic. La jumtate dintre pacienii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu celule mici n mai puin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacieni cu LEMS a artat c pacienii fumtori (actuali sau foti), HLA-B8 negativi au avut o ans de 69% de a dezvolta cancer pulmonar cu celule mici. n contrast, nici unul dintre cei 24 de pacieni, care nu au

45

fumat niciodat i erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se recomand ca toi pacienii s fie examinai prin tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie, bronhoscopie atunci cnd este cazul i, dac tomografia nu arat modificri, prin PDG-PET. Acest protocol de investigaie este important n mod special pentru pacienii cu risc crescut (fumtori, HLAB8 negativi). Pacienii ar trebui urmrii pentru o perioad de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la fiecare 6 luni. Tratament La pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici este important terapia oncologic. Rezultatele desprinse dintr-un studiu retrospectiv pe o serie mic de pacienii arat c dup tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a remis n 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecie local i radioterapie nu a avut recderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima opiune de tratament, are efect imunosupresiv n LEMS. S-a demonstrat c prezena LEMS la pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici crete supravieuirea [59]. Tratamentul simptomatic const n administrarea de 3,4-diaminopiridin [60] i dac se adaug i piridostigmin se poate obine un efect terapeutic adiional. Dac aceast terapie nu este suficient pot fi luate n considerare steroizii, azatioprina, plasmafereza i imunoglobulinele administrate intravenos. Hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH) Manifestri clinice Cea mai obinuit form de hiperexcitabilitate nervoas periferic (PNH) (numit i neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimun i este cauzat de obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la pn la 25% din pacieni i poate antedata detecia tumorii cu pn la 4 ani [62]. ntr-un studiu pe 60 de pacieni, apte (12%) au avut timom i miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fr a avea i miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici i unul (2%) a avut adenocarcinom pulmonar [62]. PPNH poate s apar i la pacienii cu boal Hodgkin's [63,64] sau la cei cu plasmocitom [65]. Caracteristica hiperexcitabilitii nervoase periferice este hiperactivitatea spontan i continu a muchilor scheletici, de obicei sub form de mioclonii i crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinaii de rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie i slbiciune [66]. Aproximativ 33% din pacieni au i tulburri de sensibilitate i pn la 50% au hiperhidroz sugernd afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi afectat i sistemul nervos central, cu apariia tulburrilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei iluzorii, halucinaiilor i disfunciei autonomice (Sindromul Morvan's). Investigaii Electromiografia este util n confirmarea diagnosticului de hiperexcitabilitate nervoas periferic i n excluderea altor cauze de hiperactivitate muscular continu ca sindromul "stiff" al membrelor. Studiul conducerii nervoase poate s evidenieze o neuropatie periferic subiacent [62, 66]. Nu exist nici un anticorp care s indice dac hiperexcitabilitatea nervoas periferic este de origine paraneoplazic. Anticorpii VGKC sunt prezeni la 35% dintre pacienii cu hiperexcitabilitate nervoas periferic dobndit, acest procent crescnd la 80% la cei cu timoame [61]. Aceti anticorpi sunt prezeni i la cei cu PLE i timom fr PNH i la cei cu encefalit limbic non-paraneoplazic [9-11]. Anticorpii Hu pot fi de ajutor n cazul n care un pacient cu PPNH a avut cancer pulmonar cu celule mici [67]. Cutarea paraproteinelor n ser i urin poate ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65]. Este indicat examenul computer tomografic mediastinal cu contrast ntruct pn la 15% din pacieni au un timom, uneori n absena miasteniei gravis sau a anticorpilor AchR [62]. Este util i efectuarea unei examinri tomografice toracice de nalt rezoluie ntruct aproximativ 10% din pacienii cu PNH au cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62]. Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienii cu boal Hodgkins [63,64]. PDGPET este investigaia de elecie atunci cnd exist suspiciunea unei maligniti dar investigaiile iniiale nu o detecteaz. La cei ce au risc crescut de cancer pulmonar este indicat urmrirea pe o perioad de pn la 4 ani [62]. Tratament PPNH se amelioreaz de obicei sau se poate chiar remite dup tratamentul oncologic adecvat [63,65-67]. Observaia c majoritatea cazurilor de PPNH sunt autoimune a dus la ncercarea administrrii medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la civa pacieni cu timoame [66,68] ale cror simptome erau dizabilitante sau refractare la terapia simptomatic. Plasmafereza produce de obicei o ameliorare clinic semnificativ ce dureaz n medie 6 sptmni i este nsoit de o scdere a activitii electromiografice [66] i de o scdere a titrurilor de anticorpi VGKC [69]. Experiena sugereaz c i imunoglobulinele administrate intravenos pot ajuta [70] dei s-a raportat agravarea PNH la un pacient dup administrarea lor i eficien inferioar plasmaferezei la altul [72]. Prin analogie cu LEMS, anumii pacieni cu PPNH refractar la alte forme de tratament pot beneficia de edine repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare 6-8 sptmni. Prednisolonul, cu sau fr azatioprin, a fost util la unii pacieni cu PNH autoimun [66,73], inclusiv la civa pacieni cu PPNH asociat timomului a cror simptomatologie nu s mbuntit dup timectomie [66]. Toate formele de hiperexcitabilitate nervoas periferic, inclusiv cele paraneoplazice, se amelioreaz de obicei dup tratamentul simptomatic cu medicamente anti-epileptice [66]. Recomandri de bun practic medical Pacienii cu PNS prezint de obicei simptome neurologice nainte de detecia tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui s fie cutai seriat la pacienii cu suspiciune de PNS. Anticorpii sunt importani pentru diagnosticul i localizarea tumorii. Sunt importante investigaiile radiologice pentru detecia tumorii (ex: examinarea tomografic de nalt rezoluie pentru cancerul pulmonar cu celule mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET dac nu se gsete tumora. Pacienii trebuie urmrii la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6 luni pe o perioad de pn la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci cnd screening-ul iniial a fost negativ. Cea mai de succes abordare n vederea stabilizrii PNS este detecia i tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, n funcie de tipul tumorii asociate.

46

 Terapia imunologic (steroizi, plasmaferez, imunoglobuline administrate intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest n PLE, SSN i PCD. Copiii cu POM pot rspunde bine la terapie imunologic; la adulii cu POM ns, nu exist dovezi clare ale eficienei acestei terapii. Terapia imunologic la pacienii cu LEMS sau PPNH duce la ameliorarea simptomatologiei. Toi pacienii cu PNS ar trebui s beneficieze de tratament simptomatic. Declaraie Acest studiu a fost finanat prin Grantul Uniunii Europene cu numrul QLG1-CT-2002-01756.

Bibliografie 1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 1135-1140. 2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: a questionnaire-based survey on the service provision and quality assurance for determination of diagnostic autoantibody tests in European neuroimmunology centres. European Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000; 7: 625-628. 3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association in 50 patients. Brain 2000; 123: 1481-1494. 5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution of brain abnormalities in limbic encephalitis. Neurology 1990; 40: 1304-1306. 6. Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman RE. Limbic encephalitis: comparison of FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 1659-1660. 7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004; 127: 18311844. 8. Yu Z, Kryzer TJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146-154. 9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001; 50: 74-79. 10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel antibodies in limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530-533. 11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of encephalitis. Brain 2004; 127: 701-712. 12. Graus F, Keime-Guibert F, Ren'e R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138-1148. 13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R. Antibody positive paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis. Neurology 2004; 63:282-286. 14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127: 2331-2338. 15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory neuropathy: a remote effect of carcinoma. Annals of Neurology 1977; 2: 7-19. 16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258-2261. 17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat J, et al. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain 2002; 125: 166-175. 18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated peripheral nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994; 44: 181-183. 19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4: 976-980. 20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214221. 21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 270-278. 22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482. 23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992; 42: 1931-1937. 24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer,paraneoplastic cerebellar degeneration and the LambertEaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120: 1279-1300. 25. Bernal F, Shams'li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology 2003; 60: 230-234. 26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002; 59: 764-766. 27. Shams' li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126: 1409-1418.

47

28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reduction of P/Q-type calcium channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 21-28. 29. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. Journal of Neuro-Oncology 2003; 63: 187-190. 30. Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 55-62. 31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55: 713-715. 32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: a distinct paraneoplastic syndrome. Medicine 1988; 67: 100-109. 33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt 1997; 68: 633-637. 34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 83-89. 35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a patient with steroid-responsive opsoclonusmyoclonus. Neurology 1993; 43: 207-211. 36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98. 37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555-562. 38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124: 437-443. 39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and therapy. Lancet Neurology 2002; 1: 294-305. 40. Darnell JC, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 1543-1554. 41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to malignant melanoma. Journal of NeuroOncology 1999; 41: 43-45. 42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus syndrome associated with malignant fibrous histiocytoma: neuropathological findings.Ceskoslovenska Patologie 2004; 40: 63-67. 43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Journal of Pediatric Hematology/oncology 2000; 22: 315-320. 44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in children with opsoclonusmyoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384-387. 45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347-353. 46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated paraneoplastic opsoclonus-ataxia syndrome in a man with transitional cell carcinoma. Cancer 2001; 91:1423-1428. 47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus in three dimensions: oculographic, neuropathologic and modelling correlates. Journal of the Neurological Sciences 2001; 189: 71-81. 48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff JI, et al. Anti-Ri antibody positive opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology 2002; 249: 1710-1712. 49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma in opsoclonusmyoclonus syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255-258. 50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome: relationship to MRI findings and antineuronal antibodies. Journal of Pediatrics 2001; 139: 552-559. 51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612-622. 52. Jongen JL, Moll WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri positive opsoclonus-myoclonus-ataxia in ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691-692. 53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of Medicine 1995; 332: 192. 54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768. 55. O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111: 577-596. 56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85-87. 57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237. 58. Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O'Neill JH, Spiro SG. Response of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung carcinoma. Neurology 1990; 40: 1552-1556. 59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117-118. 60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567-1571.

48

61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed potassium channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238-246. 62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 1887-1895. 63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkin's lymphoma producing neuromyotonia.Neurology 1997; 49: 258-259. 64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and peripheral neuropathy in a patient with Hodgkin's disease. Muscle and Nerve 2001; 24: 834-838. 65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560-561. 66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116: 453-469. 67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, myoclonus, sensory neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal nucleoproteins (anti-Huantibodies). Clinical Neurology and Neurosurgery 1999; 101: 207-209. 68. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38-43. 69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia: Evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714-722. 70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175. 71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with Isaacs_syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 840842. 72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623-625. 73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-273.

ANEXA Nr. 5 Recomandri EFNS privind sindromul picioarelor nelinitite i sindromul micrii periodice a membrelor n somn L. Vignatelli^a, M. Billiard^b, P. Clarenbach^c, D. Garcia-Borreguero^d, D. Kaynak^e, V. Liesiene^f, C. Trenkwalder^g i P. Montagna^a ___________ ^a Departamentul de tiine Neurologice, coala Medical Universitatea din Bologna, Italia; ^b Facultatea de Medicin, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Frana; ^c Clinica Neurologic, EV Johannes-Krankenhaus, Bielefeld, Germania; ^d Departamentul de Neurologie, Fundaia Jimenez Diaz, Unitatea Dereglri ale Somnului, Universitatea Autonom din Madrid, Madrid, Spania; ^e Facultatea de Medicin Cerrahpasa, Unitatea Dereglri ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; ^f Facultatea de Medicin, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; i ^g Departamentul de Neurofiziologie Clinic, Universitatea din Goettingen, Goettingen, Germania Cuvinte cheie: Benzodiazepine, dopaminergice, indicaii ale medicamentelor, sindromul micrii periodice a membrelor n somn, sindromul picioarelor nelinitite n 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandri privind managementul Sindromului Picioarelor Nelinitite (RLS) i al Sindromului micrii periodice a membrelor n somn (PLMD). Dup determinarea obiectivelor de management i a strategiei de cercetare pentru RLS i PLMD primare i secundare, s-a desfurat o analiz a literaturii tiinifice publicate pn n 2004, pentru clasele de medicamente i procedurile folosite n tratament (medicamente ce acioneaz la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, ageni dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare. Au fost analizate toate studiile lund n considerare clasele de eviden i s-au formulat recomandri n conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat c medicaia dopaminergic are cele mai bune dovezi de eficien n RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei uoare i reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristic a agenilor dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii i RLS n timpul sarcinii. Pot fi oferite urmtoarele recomandri de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa i rotigotina administrat transdermic (ultimele dou pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente n ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient n PLMD. Context

49

Sindromul Picioarelor Nelinitite (RLS) a fost identificat prima dat de Willis [1] i analizat n form complet monografic de ctre Ekbom [2]. n consecin, este de asemenea numit i 'sindromul Ekbom'. RLS mai este cunoscut i ca 'anxietas tibiarum' i colocvial este denumit n literatura de limba englez 'leg jitters'. RLS are un duplicat motor important sub forma micrilor recurente brute numite 'micri periodice ale membrelor n somn' (PLMS, denumit anterior 'nocturnal myoclonus' i 'micarea periodic a picioarelor n somn'). Dei PLMS poate s apar independent de RLS ca o descoperire incidental polisomnografic, Clasificarea Internaional a Dereglrilor Somnului recunoate PLMD datorit potenialului su impact asupra calitii somnului i datorit faptului c poate fi o surs a somnolenei excesive n timpul zilei, mai ales cnd PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3]. Severitatea PLMS/PLMD este evaluat cu ajutorul indexului PLMS (PLMS I: PLMS per or de nregistrare polisomnografic). Grupul Internaional de Studiu al Sindromului Picioarelor Nelinitite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite n 2003 [5]: (i) nevoia imperioas de a mica picioarele, de obicei nsoit sau cauzat de o senzaie neplcut sau neconfortabil la nivelul picioarelor; (ii) nevoia de micare sau senzaiile neplcute ncep sau se nrutesc n timpul perioadei de odihn sau inactivitate cum ar fi statul ntins sau statul n ezut; (iii) nevoia de micare sau senzaiile neplcute sunt parial sau total ameliorate de micare, cum ar fi plimbarea sau ntinderea, cel puin ct timp activitatea continu; (iv) nevoia de micare sau senzaiile neplcute se nrutesc seara sau noaptea mai mult dect ziua, sau apar doar seara sau noaptea. Severitatea este msurat pe Scala internaional de evaluare RLS, care conine 10 ntrebri pentru evaluarea severitii bolii [6]. Recent, a fost validat o Scal de evaluare a calitii vieii la pacienii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezint deseori o boal familial. RLS poate fi i secundar sarcinii, sau unor condiii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoid, boala Parkinson, deficiena de fier, ADHD la copii. Implicarea disfunciei sistemului opioidelor endogene i sistemului dopaminergic n RLS este bazat n principal pe efectele favorabile ale interveniilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt nc controversate. Rolul fierului i al depozitelor de fier n fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului n RLS. Scopul tratamentului n RLS i PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficiena fiecrui tratament n aceste afeciuni. Obiective Pentru a determina eficiena i efectul meninut al medicamentelor i procedurilor fizice n tratamentul RLS i PLMD, au fost testate urmtoarele ipoteze: 1. Orice medicament este mai eficient dect lipsa total de tratament sau tratament cu placebo: a. n abolirea sau reducerea apariiei RLS i PLMS; b. n mbuntirea calitii vieii. 2. O clas sau o molecul este mai bun dect alta. 3. Orice procedur fizic este mai eficient dect lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo: a. n abolirea sau reducerea apariiei RLS i PLMS b. n mbuntirea calitii vieii. 4. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor i ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depesc efectele terapeutice. Metode i strategii de cercetare S-a cutat cea mai relevant dovad disponibil pentru a aborda fiecare ntrebare, cu o schem de clasificare a tipurilor de studii n conformitate cu documentul EFNS referitor la ghiduri (Clasa I pn la Clasa IV de eviden, [9]). Dac cea mai nalt clas de eviden nu a fost suficient sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacent inferioar. Au fost luai n calcul pacienii cu RLS i/sau PLMD, cu orice alt comorbiditate i medicaie asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) i cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat n considerare urmtoarele clase de medicamente: cele ce acioneaz asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenii dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului n fiecare studiu a fost mprit n termen scurt (< 30 zile) sau termen lung (> 30 zile). Pentru RLS, rezultatele urmrite au fost din urmtoarele domenii: 1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simpl raportare subiectiv sau prin scale/chestionare subiective validate). 2. Indexuri polisomnografice ale disfunciei somnului (indexul mediu PLMS-I n somn, media PLMS-A, eficiena somnului, latena somnului, activitatea actigrafic n somn). 3. Calitatea vieii. 4. Reacii adverse: efectul de amplificare, definit ca 'simptome RLS amplificate semnificativ n dup-amiaza sau seara nainte de luarea urmtoarei dozei de noapte', a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare. 5. Abandon terapeutic. 6. Rata pacienilor care au ales s continue tratamentul dup finalizarea studiului. Pentru PLMD, rezultatele urmrite au aparinut urmtoarelor domenii: 1. Indexurile polisomnografice ale disfunciei somnului. 2. Calitatea vieii. 3. Reacii adverse. 4. Abandon terapeutic. n strategia de identificare a studiilor, sau generat termeni de cutare pentru cutarea n urmtoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Naional a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea cutate i analizate. Au fost revzute toate referinele pn la sfritul anului 2004 pentru a identifica potenialele studii de inclus, i s-a desfurat extragerea datelor. Pentru fiecare ntrebare cheie s-a creat un tabel de eviden, enumernd design-ul i clasificarea metodologic a fiecrui studiu. Pentru formularea recomandrilor de ghid, volumul evidenelor,

50

aplicabilitatea, generalitatea, consistena i impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidene i nivelurile de recomandare au fost atribuite n conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile sau rezolvat prin discuii. La final, fiecare membru al grupului a trebuit s declare un potenial conflict de interese, dac exist vreunul. Rezultate Studiile de clas I pn la III sunt raportate aici i se face referire la ele n Tabelul S2 (pe site). Studiile de clas IV au fost luate de asemenea n considerare, dar nu se face referire la ele dect n Tabelul S3 (pe site). Medicamente ce acioneaz asupra adrenoreceptorilor 15 rapoarte au fcut referire la folosirea medicamentelor ce acioneaz asupra adrenoreceptorilor (clonidin, fenoxibenzamin, propranolol, talipexol). n RLS primar, ntr-un studiu de clas II [10], clonidin (doz medie 0,5 mg cu 2h naintea debutului simptomelor) administrat timp de 2-3 sptmni a ameliorat paresteziile i nelinitea motorie (1,6 i 1,7 puncte respectiv, pe o scal nevalidat) i latena somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia i eficiena somnului au rmas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscciunea gurii, tulburrile cognitive, constipaia, libidoul sczut, senzaia de "plutire", somnolena, cefaleea) nu au dus la renunri. Exist dovezi de clas III [11] conform crora talipexolul (agonist att al receptorilor dopaminergici D2 ct i al autoreceptorilor adrenergici a2) n doz de 0,40,8 mg administrat la culcare, a mbuntit simptomele i eficiena somnului i a redus PLMS-I i PLMS-A. n RLS secundar, exist dovezi de clas III [12] conform crora administrarea de dou ori pe zi a 0,075 mg clonidin, pentru o perioad de trei zile, la pacieni cu uremie cronic, a dus la reducerea/atenuarea simptomelor n 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacieni tratai cu placebo. Recomandri Clonidina este probabil eficient n reducerea simptomelor i a latenei somnului n RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidina a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscciunea gurii, tulburri cognitive, scderea libidoului, senzaia de "plutire", somnolen, cefalee) (nivel B). Nu exist suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol,propranolol, fenoxibenzamin i la clonidin n RLS secundar. Medicamente antiepileptice 22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepin, lamotrigin, topiramat, valproat). n RLS primar exist dovezi de clas II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 sptmni) conform crora carbamazepina n doz de 100-300 mg (doz medie 236 mg) administrat la culcare a sczut frecvena simptomelor RLS reducnd atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe sptmn. Efectele adverse raportate ca 'nefiind importante' au aprut la 34 din 84 de pacieni versus 20 din 90 pacieni tratai cu placebo. Exist dovezi de clas II [14] despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo, dar fr a se fi calculat semnificaia statistic. Exist dovezi de clas I [15] conform crora gabapentinul administrat n doz de 1800 mg pe zi (o treime din doza total la ora 12 i dou treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a mbuntit eficiena somnului cu 9,8% i a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioad de urmrire de 6 sptmni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienii tratai cu gabapentin (48% vs 20,8%) i au inclus stare de ru general, somnolen i simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la ntreruperea tratamentului. Studii de clas III cu gabapentin [16-19] au raportat o mbuntire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (ameeal, somnolen, sporirea efectelor alcoolului i cefalee). ntr-un studiu de clas II pe 20 de pacieni [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungit, ntr-o doz medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, n conformitate cu o scal nevalidat, i durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus i PLMS-I i PLSM-A, pentru o perioad de urmrire de 3 sptmni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolena. n RLS secundar la pacienii hemodializai, exist evidene de clas II [21] conform crora gabapentinul, administrat ntr-o doz de 200/300 mg dup fiecare edin de hemodializ, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioad de urmrire de 6 sptmni. Doi pacieni au renunat din cauza somnolenei i letargiei datorate gabapentinului. ntr-un studiu de clas III [22], subiecilor cu RLS secundar i abuz de heroin, n program de detoxificare rapid, crora li s-a administrat gabapentin n doz de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scal nevalidat, la 1 h dup administrare. Recomandri Gabapentinul, n doz de 800-1800 mg/zi poate fi considerat eficient n RLS primar (nivel A) i probabil eficient n RLS secundar dup hemodializ (nivel B). Efectele adverse sunt blnde i reversibile. Carbamazepina, n doz de 100-300 mg i valproatul cu eliberare prelungit, n doz de 600 mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente n RLS primar (nivel B). Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri despre topiramat i lamotrigin i despre utilizarea medicamentelor antiepileptice n PLMD. Benzodiazepine/hipnotice 36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam i zolpidem). Pentru RLS primar, exist dovezi conflictuale de clas II [23,24] conform crora clonazepamul, n doz de 0,5-2 mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepana este legat probabil de modul diferit de administrare: nainte de culcare versus 4 doze/n timpul zilei). n ceea ce privete indicii polisomnografici, numai o mbuntire de 14% a eficienei somnului a fost raportat ntr-un studiu de clas III pe termen scurt cu 1 mg de clonazepam administrat nainte de culcare [25]. ntr-un studiu de clas II [23], 1 mg de clonazepam administrat nainte de culcare a mbuntit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente ntr-un studiu de clas II dar, n alt studiu de clas II, cu clonazepam n doz de 0,5-2 mg, administrat n patru prize n timpul zilei, somnolena zilnic s-a raportat la 3 pacieni (din 6) versus unul tratat cu placebo [24]. Pentru PLMD, exist dovezi de clas II conform crora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient dect temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient dect terapia cognitiv-comportamental [27]. Mai multe studii de clas III au artat c clonazepamul 0,5-2 mg administrat la culcare a micorat PLMS-I i uneori PLMS-A [26,2831]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5 mg la culcare au fost anxietate crescut, ducnd la renunare

51

la unul din 6 pacieni ([27], studiu clas II) i somnolen sau ameeal la 2 pacieni, unul din 10 pacieni renunnd ([29], test clasa III). Exist dou studii de clas II conform crora triazolamul (0,125-0,50 mg) a mbuntit eficiena somnului i a redus somnolena diurn, fr efect asupra PLMS, la urmrirea pe termen scurt [32,33]. Exist teste singulare de clas III care arat c temazepamul (30 mg) [26] i nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au mbuntit eficiena somnului, latena somnului i PLMS-I. Recomandri Clonazepamul trebuie considerat probabil eficient n mbuntirea simptomelor n RLS primar cnd este administrat n doz de 1 mg la culcare, i probabil ineficient cnd este administrat n 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). n PLMD, clonazepamul (0,5-2 mg/zi) este probabil eficient n ameliorarea PLMS-I i PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50 mg/zi) este probabil eficient n ameliorarea eficienei somnului i probabil ineficient n reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinal, tulburri de memorie, somnolen diurn i slbiciune muscular) au fost de obicei blnde, dependente de doz i reversibile. Nu exist dovezi suficiente pentru recomandri referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam i zolpidem. De asemenea nu pot fi fcute recomandri despre benzodiazepine/hipnotice n RLS secundar. Ageni dopaminergici Levodopa 52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Exist dovezi de clas I [35] c n RLS primar, pe o perioad de urmrire de 4 sptmni, levodopa/benserazid, administrat n doz unic la culcare (doza medie: 159/40 mg) versus placebo a mbuntit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scal de la 1 la 5, a redus latena somnului cu 26 minute, a mbuntit calitatea vieii i a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/or. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS. Exist studii de clas II [20,36-41] care arat c pe termen scurt (1 noapte/4 spt) levodopa, administrat n doz unic la culcare (100-200 mg), cu sau fr o doz suplimentar de 100 mg administrat la 3 ore dup culcare, a redus moderat simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scal de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scal de 10 puncte, i cu 29,3 puncte pe o Scal Vizual Analoag (VAS). Nu a mai fost demonstrat acelai lucru ntr-un alt studiu. ntr-un studiu de clas II pe pacieni cu RLS s-au comparat levodopa/benserazid cu eliberare imediat (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/benserazid cu eliberare imediat plus levodopa/benserazid cu eliberare prelungit (doz 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS n a doua jumtate a nopii, a mbuntit subiectiv calitatea somnului i a redus latena acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greaa, dispepsia, scderea global a controlului, slbiciunea muscular, somnolena i cefaleea. nrutirea RLS a fost raportat la 2 din 37 de pacieni i la 4 din 20 de pacieni, sau la 16,7-26,7% dintre pacieni. Pe termen lung (2-24 luni), n studii deschise de clas III, levodopa s-a dovedit nc 'eficient' la 70,2% din pacieni, 29-31% din pacieni fiind satisfcui de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scal de 7 puncte i a redus latena perceput a somnului cu 131 minute. Renunrile au fost numeroase, 30-70% n aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat ntre 18,6% i 82%. Pentru RLS secundar, la urmrirea pe termen scurt, dou studii de clas II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazid sau carbidopa) ntr-o doz unic la culcare (100-200 mg) versus placebo, la pacienii cu uremie. ntr-un studiu, simptomele RLS s-au redus (mbuntire cu 0,9 puncte pe o scal de la 0 la 10). De asemenea, PLMS-I i PLMS-A s-au redus iar calitatea vieii s-a mbuntit. Totui, n studiul lui Walker et al. [42], s-a mbuntit doar indexul PLMS nu i simptomele RLS. Pentru PLMD, exist studii de clas II cu levodopa (plus benserazid sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo n PLMD, cu sau fr RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] i PLMD la pacienii cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I i PLMS-A s-au redus. Recomandri n RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficient n reducerea simptomelor RLS, n ameliorarea calitii somnului, n ameliorarea calitii vieii i n reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente dect la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficient, dar 30-70% din pacieni au renunat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienei (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienii tratai, conducnd pentru un numr nc necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. n RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficient n reducerea simptomelor, ameliornd calitatea vieii i reducnd PLMS-I i PLMS-A (nivel B). n PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficient n mbuntirea PLMS-I i PLMS-A (nivel B). Derivaii de Ergotamin 39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamin (a-dihidroergocriptin, bromocriptin, cabergolin, lisurid, pergolid i tergurid). ntr-un studiu de clas III, a-dihidroergocriptina n doz de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a mbuntit de asemenea calitatea somnului [46]. ntr-un studiu de clas II [47] bromocriptina, n doz de 7,5 mg, a adus mbuntiri pariale subiective ale senzaiei de nelinite i ale paresteziilor la 5 din 6 pacieni, fr efecte adverse semnificative. Pentru cabergolin (0,5, 1 i 2 mg o dat pe zi), un studiu de clas I pe 86 pacieni [48] a artat o schimbare de la situaia iniial de, respectiv, -13,1, -13,5 i -15,7 puncte pe Scala Internaional RLS, comparativ cu 3,3 la placebo, pentru o perioad de urmrire de 5 sptmni. Dispariia simptomelor s-a observat la 36,4% dintre pacienii grupului ce a primit 2 mg de cabergolin comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo. Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 sptmni [49] a rmas eficient (clasa III). n cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunarea a 11 pacieni din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacieni. Pentru pergolid, exist 6 studii pe termen scurt i 5 pe termen lung. ntr-un studiu de clas I (numr total pacieni 100) pergolidul, n doze de 0,05-1,5 mg, cu o doz medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului i a diminuat semnificativ PLMS-I i PLMS-A [50]. Rata respondenilor ('mult mbuntit' sau 'foarte mult mbuntit' pe Scala Global a Impresiilor Pacientului) la 6 sptmni a fost 68% n grupul ce a primit pergolid versus 15% n grupul ce a primit placebo. Continuarea administrrii

52

tratamentului zilnic, ntr-o doz medie de 0,52 mg/zi, pe o perioad de 12 luni, a dus la scderea semnificativ a PLMS-I i PLMS-A (clas III). Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacieni ca fiind blnde: grea, cefalee, congestie nazal, ameeal, hipotensiune ortostatic, controlate uor ntr-un studiu cu domperidone 20 mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravri ale simptomelor n studiile de clas I i II. Un studiu comparativ de clas II, ce a studiat eficiena pergolidului vs levodopa [51], a artat un rezultat mai bun al tratamentului cu pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacieni comparativ cu 9% n cazul administrrii de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scdere cu 79% a PLMS-I fa de o scdere cu 45% obinut cu levodopa. Terguride 0,25-0,5 mg/zi a mbuntit simptomele RLS ntr-un studiu de clas III. n RLS secundar uremiei, la pacieni hemodializai, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopi) nu a modificat momentul debutului somnului, numrul trezirilor i actigrafia pentru PLMS. ntr-un studiu de clas II s-au observat ameliorri subiective ale calitii somnului i ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacieni, dar rezultatele nu au fost validate prin analiz statistic versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greaa la un subiect i comaruri la un altul. Exist dovezi de clas II c n PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficient. Recomandri n RLS primar, s-a stabilit c pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) i este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I i PLMSA s-au mbuntit i ele dup administrarea de pergolid. Cabergolina este eficient la doze de 0,5-2 mg/zi (nivel A) i posibil eficient pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandat ca probabil eficient (nivel B). n RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25 mg/zi (nivel B). n PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficient (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agonitilor dopaminergici derivai din ergotamin (grea, cefalee, congestie nazal, ameeal i hipotensiune ortostatic) au fost controlate de domperidone. n studiile de clas I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei dup administrarea de pergolid. Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri cu privire la a-dihidroergocriptin, lisurid i tergurid. Agoniti dopaminergici non-ergot derivai 39 rapoarte au studiat utilizarea agonitilor dopaminergici nonergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alctuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS n studiile de clas I. Pentru RLS primar, ntr-un test de clas I pe 284 pacieni [54], tratamentul cu ropinirole, n doz medie efectiv de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativ pe Scala Internaional RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo) iar calitatea vieii s-a ameliorat dup 12 sptmni. S-au obinut rezultate similare n alte dou studii de clas I, unul pe 266 de pacieni tratai cu ropinirole n doz medie efectiv de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internaional RLS vs. 8,7 cu placebo) [55] i un altul pe 22 de pacieni tratai cu ropinirole n doz medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blnde i tranzitorii au inclus: greaa, cefaleea, oboseal i ameeal. n ce privete indicii polisomnografici ai ntreruperii somnului, ntr-un studiu de clas I cu polisomnografie [57], ropinirole n doz medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo), PLMS-A i latena somnului. Efectele adverse au fost cefaleea i greaa, i mai puin frecvent ameeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacieni. n ceea ce privete pramipexol-ul, un studiu de clas II (0,75-1,5 mg cu o or nainte de culcare) pe 10 pacieni [58] a demonstrat reducerea semnificativ a scorurilor subiective RLS i ameliorri importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greaa, constipaia, pierderea apetitului la 90% din pacieni; ameeal la 40%; oboseal diurn la 30%) au fost raportate ca blnde i tranzitorii, dar greaa persistent s-a observat la 33% dintre pacieni la doza de 1,5 mg/zi. Tratamentul ndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient n studiile de clas III. Rotigotina (patch cu eliberare continu transdermal - 1,125, 2,25 i 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,515,7 puncte comparativ cu 8 la placebo) ntr-un studiu de clas I pe termen scurt pe 63 de pacieni, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Efectele adverse i tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo. Pentru c aceste date s-au obinut dup 1 sptmn de studiu, rmne de vzut care este eficiena rotigotinei pe termen mediu i lung. Pentru RLS secundar uremiei, la pacienii hemodializai, exist un studiu de clas II pe 11 pacieni n care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190 mg/zi [60]. Recomandri n RLS primar, ropinirole n doz de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficien A. Rotigotina, sub form de patch cu eliberare transdermal, este eficient pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). n RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenilor dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente i a fost raportat de 7% din pacienii tratai cu ropinirole (clasa I de eviden). Nu exist probe suficiente pentru a face recomandri referitoare la utilizarea agonitilor dopaminergici non-ergot derivai n PLMD. Opioizii 22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codein i dihidrocodein, dextrometorfan, metadon, morfin, oxicodon, propoxifen, tilidin i tramadol). Pentru RLS primar exist dovezi de clas II [61] conform crora oxicodonul pe termen scurt ntr-o doz medie de 11,4 mg/zi a generat o mbuntire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. n acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) i PLMS-A (cu 23%), pe lng mbuntirea eficienei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipaia uoar la 2 din 11 pacieni i letargie n timpul zilei la 1 din 11 pacieni. Pentru PLMD, exist dovezi de clas II [43] conform crora propoxifenul pe termen scurt, n doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a mbuntit latena somnului, eficiena acestuia i PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/or versus placebo. Efectele adverse au fost depresia uoar, ameeala, greaa i unul din 6 pacieni a renunat din cauza urticariei i tumefaciei linguale. Recomandri Pentru RLS primar, oxicodona n doz medie de 11,4 mg poate fi considerat probabil eficient n ameliorarea simptomelor RLS i PLMS-I, PLMS-A i eficienei somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blnd i rare disfuncii respiratorii nocturne atunci cnd este utilizat ndelungat) au fost n general blnde i reversibile,

53

probleme legate de dependen putnd fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient n mbuntirea calitii somnului i a PLMS-I (nivel B). Nu exist probe suficiente pentru a face recomandri referitoare la morfin, tramadol, codein i dihidrocodein, tilidin i metadon i despre o cale intratecal de administrare. Nu exist probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor n RLS secundar. Alte tratamente 82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: interveniile nonfarmacologice cognitive sau cu ageni fizici, medicamentele ce produc relaxare muscular, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonin, eritropoietin) i antidepresivele. Interveniile chirurgicale cu stimulare cerebral profund n boala Parkinson, scleroterapia venoas i transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile. Pentru RLS primar, un studiu de clas II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg n form lichid, per os, timp de 12 sptmni (n paralel cu alte tratamente) nu a artat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calitii somnului; 7 din 28 de pacieni au renunat i efecte adverse relevante au fost greaa, constipaia, colorarea dinilor, scaune nchise la culoare, fracturi vertebrale i nrutirea RLS [62]. ntr-un studiu de clas II nu s-a observat nici un efect al vibraiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severitii RLS, a eficienei somnului sau diminuarea PLMS-I n studii de clas III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos n doz unic de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] i amantadinei 100-300 mg/zi [65]. Pentru RLS secundar uremiei, exist dovezi de clas II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoas de 1000 mg de dextran de fier; eficiena a sczut la 4 sptmni dup tratament. ntr-un studiu de clas III, transplantul de rinichi a dus la dispariia simptomelor RLS pe termen scurt la toi cei 11 pacieni, i la 4 din 11 pe termen lung [67]. n PLMD, un studiu de clas I cu estradiol administrat transdermal sub form de gel, n doz de 2,5 g/zi (sau 50 g/24 h pentru pacienii cu vrsta peste 55 ani) nu a artat nici un efect asupra PLMS-I i PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clas II au artat c, n PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul n doz de 200-440 mg/zi i o edin de hemodializ nocturn [70] au fost ineficiente. n PLMD asociat insomniei, un studiu de clas II bazat pe terapie cognitivcomportamental (educaia somnului, controlul stimulilor, restricia la somn) nu a gsit nici o diferen fa de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clas III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienii cu apnee obstructiv de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rmas neschimbat, fie a crescut, fie a sczut. n PLMD asociat insomniei din depresie, trazodonul n doz de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotriv a redus PLMS-I cu 10,8 (dou studii de clas III pe durata unei nopi [71,72]). n studii de clas III, 5-OH-triptofanul n doz de 500 mg nu a modificat PLMSI/ PLMS-A [73], n timp ce apomorfina, n doz unic de 0,5 mg administrat fie subcutanat fie transdermic [74,75] i exerciiile fizice la pacienii cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I. Recomandri n RLS primar, att sulfatul de fier ct i vibraiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu exist dovezi suficiente pentru a face recomandri referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu i amantadinei. n RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg n doz unic intravenoas, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lun) (nivel B). n PLMD, s-a stabilit c estradiolul transdermal este ineficient (nivel A) iar modafinilul i o edin de hemodializ nocturn sunt probabil ineficiente, n timp ce terapia cognitiv-comportamental nu este diferit fa de clonazepam (nivel B). 5-OHtriptofanul i trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina i exerciiul fizic (n mielopatie) sunt posibil eficiente (nivel C). Discuii nainte de a furniza comentariile finale, dorim s subliniem faptul c agenii dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorit interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obine indicaii oficiale de tratament n RLS. Totui, cum s-a efectuat numai un numr mic de studii despre compuii non-dopaminergici, iar unele au artat efecte terapeutice promitoare, sperm c att industria ct i cercettorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament. n acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privit ca generatoare de dovezi negative de ineficien. Punctele slabe cel mai des observate ale susmenionatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absena obiectivului primar predefinit, folosirea peste msur a obiectivelor primare nevalidate sau surogate n loc de obiective relevante clinic i orientate ctre pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieii). Astfel de probleme sunt comune n general, dar nu numai, pentru studiile anterioare anului 2000. Recent validatele scale internaionale ale severitii bolii i ale calitii vieii n cazuri specifice de boal [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat n cazul multor medicamente (att dopaminergice ct i nondopaminergice) i se sper c, cu ct mai specifice i mai de ncredere sunt instrumentele n curs de dezvoltare, cu att mai mult ele vor permite o evaluare mai bun att al eficacitii pe termen lung i ct i al efectului de amplificare. Recomandri Pentru RLS primar, ropinirol-ul administrat n doze medii de 1,5-4,6 mg/zi i pergolidul administrat n doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficien n atenuarea paresteziilor i nelinitii motorii. Cabergolina, levodopa i rotigotina administrat transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele dou numai pentru utilizare de scurt durat pn acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient n RLS primar (nivel A). Alte dopaminergice (pramipexol, bromocriptin) i valproatul, carbamazepina, clonidina i oxicodonul sunt considerate a fi probabil eficiente (nivel B), n timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci cnd este administrat n doz de 1 mg la culcare) i probabil ineficient (atunci cnd este administrat n 4 doze/zi), n funcie de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier i vibraiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficient (nivel C). Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi i dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt probabil eficiente, ultimul atunci cnd este utilizat pe termen scurt (nivel B). Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineficient (nivel A). Clonazepamul i levodopa sunt probabil eficiente n timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul i hemodializ de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B). Bromocriptina este probabil

54

eficient n PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul i trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina i exerciiul fizic posibil eficiente (nivel C). n ce privete efectele adverse, acestea au fost raportate n general ca fiind blnde i reversibile la ntreruperea tratamentului n majoritatea studiilor. n particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu uurin de domperidon. Pentru aceast clas de medicamente, efectul de amplificare reprezint un efect advers suprtor; dei este raportat n special la levodopa, este greu de obinut date comparative de ncredere, mai ales n absena unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaii de ergotamin a crescut datorit descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare i pericarditei constrictive i fibrozei pleuropulmonare dup uzul ndelungat n Boala Parkinson (raportate la cabergolin, pergolid i bromocriptin). Dozele zilnice n aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontan ecocardiografic a insuficienei valvulare, mpreun cu mbuntirea marcat clinic, s-a raportat dup oprirea derivatelor ergot n anumite cazuri. S-a sugerat c dozele mari ar trebui evitate i c pacienii tratai cu agoniti dopaminergici ar trebui s fie evaluai clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni i dac exist vreo suspiciune trebuie evaluai ecocardiografic. Totui, fibroza cardiopulmonar, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descris prea recent pentru a putea fi analizat relevant, n funcie de diferiii compui. Comparaia ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstreaz diferene minore de raionament, parial legate de diferitele seturi de probe utilizate. n toate ghidurile, agenii dopaminergici sunt recomandai de elecie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaie nc discutabil n prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am gsit numai studii favorabile de clas II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficien. Fierul a fost mai eficient la paciente cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi pariale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei i de PLMD. Nu pot fi fcute recomandri pentru RLS n timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate. n sfrit, este util s subliniem faptul c aceste indicaii nu trebuie considerate ca epuiznd toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. n funcie de particularitile fiecrui pacient, raionament final referitor la tipul de ngrijire necesar rmne ntotdeauna a latitudinea medicului curant. Recomandri finale de nivel A Pentru RLS primar: Cabergolina (0,5-2 mg o dat pe zi) ajut la mbuntirea scorurilor RLS. Gabapentinul (doz 800-1800 mg/zi) reduce scorurile RLS i mbuntete eficiena somnului i PLMS-I. Levodopa/benserazida (doz medie 159/40 mg administrat la culcare) amelioreaz simptomele RLS, calitatea somnului, latena acestuia, PLMS-I i calitatea vieii. Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient n reducerea severitii RLS i n ameliorarea subiectiv a calitii somnului. Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient n ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calitii vieii, i n mbuntirea latenei somnului i a PLMS-I/PLMS-A. Rotigotine, administrat transdermic sub form de patch (4,5 mg) i folosit pe termen scurt amelioreaz simptomele RLS. Pentru PLMD: Estradiolul administrat transdermic este ineficient. Conflicte de interese Dr. Billiard a beneficiat de o educaie medical continu din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat ntr-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna n studii cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma i a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/suport de cercetare din partea GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline i Novartis, i a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educaionale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche i Pfizer. Dr. GarciaBorreguero a primit grant-uri de cercetare din partea Pfizer i este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma i Boehringer-Ingelheim. Mulumiri Dorim s mulumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi n tehnoredactarea manuscrisului i doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susinut de MURST, 60% grant. Material suplimentar Urmtorul material suplimentar poate fi gsit la: http://www.blackwellsynergy.com/toc/ene/13/10 Tabel S1: Strategia de cercetare pentru identificarea studiilor. Tabel S2: Studii de Clas I, II i III Tabel S3: Studii de Clas IV.

Bibliografie 1. Willis T. The London Practice of Physice, 1st edn. London: Thomas Bassett and William Crooke, 1685: 404. 2. Ekbom KA. Restless legs. Acta Medica Scandinavica 1945; 158: 5-123. 3. American Academy of Sleep Medicine. Periodic limb movement disorder. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005: 182186. 4. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Movement Disorders 1995; 10: 634-642. 5. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Medicine 2003; 4: 101-119.

55

6. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine 2003; 4: 121-132. 7. Atkinson MJ, Allen RP, Du Chane J, Murray C, Kushida C, Roth T. RLS Quality of Life Consortium. Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI): findings of a consortium of national experts and the RLS Foundation. Quality Life Research 2004; 13: 679-693. 8. American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndrome. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005: 178-181. 9. Brai nin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 10. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, doubleblind, placebocontrolled study of clonidine in restless legs syndrome. Sleep 1996; 19: 52-58. 11. Inoue Y, Mitani H, Nanba K, Kawahara R. Treatment of periodic leg movement disorder and restless leg syndrome with talipexole. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53: 283-285. 12. Ausserwinkler M, Schmidt P. Erfolgreiche Behandlung des restless legs-Syndroms bei chronischer Niereninsuffizienz mit Clonidin. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1989; 119:184-186. 13. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1984; 288: 444-446. 14. Lundvall O, Abom PE, Holm R. Carbamazepine in restless legs. A controlled pilot study. European Journal of Clinical Pharmacology 1983; 25: 323-324. 15. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, crossover study. Neurology 2002; 59: 1573-1579. 16. Mellick GA, Mellick LB. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin). Sleep 1996; 19:224226. 17. Happe S, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurology 2001; 57: 1717-1719. 18. Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82-86. 19. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clinical Neuropharmacology 1997; 20: 148-151. 20. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge-Solti S, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. Journal of Neurology 2004; 251: 579-583. 21. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among haemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases 2001; 38: 104-108. 22. Freye E, Levy JV, Partecke L. Use of gabapentin for attenuation of symptoms following rapid opiate detoxification (ROD) - correlation with neurophysiological parameters. Neurophysiologie Clinique 2004; 34: 81-89. 23. Montagna P, Sassoli-de-Bianchi L, Zucconi M, Cirignotta F, Lugaresi E. Clonazepam and vibration in restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1984; 69:428-430. 24. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J. The treatment of the restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1986; 13: 245-247. 25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. European Neuropsychopharmacology 2001a; 11: 153-161. 26. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, Gujavarty K, Timms RM. Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of clonazepam and temazepam. Sleep 1986; 9: 385-392. 27. Edinger JD, Fins AI, Sullivan RJ, Marsh GR, Dailey DS, Young M. Comparison of cognitive-behavioral therapy and clonazepam for treating periodic limb movement disorder. Sleep 1996; 19: 442-444. 28. Ohanna N, Peled R, Rubin AH, Zomer J, Lavie P. Periodic leg movements in sleep: effect of clonazepam treatment. Neurology 1985; 35: 408-411. 29. Peled R, Lavie P. Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1987; 50: 1679-1681. 30. Inami Y, Horiguchi J, Nishimatsu O, et al. A polysomnographic study on periodic limb movements in patients with restless legs syndrome and neuroleptic-induced akathisia. Hiroshima Journal of Medical Sciences 1997; 46: 133-141. 31. Arens R, Wright B, Elliott J, et al. Periodic limb movement in sleep in children with Williams syndrome. Journal of Pediatrics 1998; 133: 670-674. 32. Doghramji K, Browman CP, Gaddy JR, Walsh JK. Triazolam diminishes daytime sleepiness and sleep fragmentation in patients with periodic leg movements in sleep. Journal of Clinical Psychopharmacology 1991; 11: 284290. 33. Bonnet MH, Arand DL. Chronic use of triazolam in patients with periodic leg movements, fragmented sleep and daytime sleepiness. Aging 1991; 3: 313-324. 34. Moldofsky H, Tullis C, Quance G, Lue FA. Nitrazepam for periodic movements in sleep (sleep-related myoclonus). Canadian Journal of Neurological Sciences 1986;13: 52-54. 35. Benes H, Kurella B, Kummer J, Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R. Rapid onset of action of levodopa in restless legs syndrome: a double-blind, randomized, multicenter, crossover trial. Sleep 1999; 22: 1073-1081. 36. Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropharmacology 1987; 10:6979. 37. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R. Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology 1988; 38: 1845-1848.

56

38. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome:a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18: 681-688. 39. Montplaisir J, Boucher S, Gosselin A, Poirier G, Lavigne G. Persistence of repetitive EEG arousals (K-alpha complexes) in RLS patients treated with L-DOPA. Sleep 1996; 19: 196-199. 40. Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, et al. A controlled study of additional sr-L-dopa in Ldoparesponsive restless legs syndrome with late-night symptoms. Neurology 1999; 52: 285-290. 41. Saletu M, Anderer P, Hogl B, et al. Acute double-blind, placebo-controlled sleep laboratory and clinical followup studies with a combination treatment of rr-L-dopa and sr-L-dopa in restless legs syndrome. Journal of Neural Transmission 2003; 110: 611-626. 42. Walker SL, Fine A, Kryger MH. LDOPA/ carbidopa for nocturnal movement disorders in uremia. Sleep 1996; 19:214-218. 43. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. A double-blind, placebo-controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717-723. 44. Boivin DB, Montplaisir J, Poirier G. The effects of Ldopa on periodic leg movements and sleep organization in narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1989; 12:339-345. 45. de Mello MT, Poyares DL, Tufik S. Treatment of periodic leg movements with a dopaminergic agonist in subjects with total spinal cord lesions. Spinal Cord 1999; 37: 634-637. 46. Tergau F, Wischer S, Wolf C, Paulus W. Treatment of restless legs syndrome with the dopamine agonist alpha dihydroergocryptine. Movement Disorders 2001; 16: 731-735. 47. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Annals of Neurology 1988; 24: 455-458. 48. Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, et al. Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004; 63: 2272-2279. 49. Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, Kohnen R. Longterm safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 2004; 27: 674-682. 50. Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, et al. Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome: The PEARLS Study. Neurology 2004; 62: 1391-1397. 51. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-Dopa. Journal of Neural Transmission 1997; 104: 461-468. 52. Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine A, Kryger M. Effect of pergolide on restless legs and leg movements in sleep in uremic patients. Sleep 1998; 21: 617-622. 53. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J. Effects of bromocriptine on periodic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993; 43: 2134-2136. 54. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004a; 75: 92-97. 55. Walters AS, Ondo W, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, Sethi K, TREAT RLS 2 Study Group. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebocontrolled study. Movement Disorders 2004; 19: 1414-1423. 56. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, et al. Ropinirole for restless legs syndrome: a placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407. 57. Allen R, Becker PM, Bogan R, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907-914. 58. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-943. 59. Stiasny-Kolster K, Kohen R, Schollmayer E, Moller JC, Oertel WH, Rotigotine Sp 666 Study Group. Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Movement Disorders 2004; 19: 1432-1438. 60. Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, et al. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 178-181. 61. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327-332. 62. Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul EA, Eichhorn GR. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of iron in restless legs syndrome. European Neurology 2000; 43: 70-75. 63. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Medicine 2004; 5: 231-235. 64. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movementsrelated insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep 1998; 21: 501-505. 65. Evidente VG, Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, Gwinn-Hardy K. Amantadine is beneficial in restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: 324-327. 66. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless leg syndrome. American Journal of Kidney Diseases 2004; 43: 663670. 67. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Longterm course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Movement Disorders 2002; 17: 1072-1076. 68. Polo-Kantola P, Rauhala E, Erkkola R, Irjala K, Polo O. Estrogen replacement therapy and nocturnal periodic limb movements: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2001; 97: 548-554.

57

69. Broughton RJ, Fleming JAE, George CFP, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurology 1997; 49: 444-451. 70. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases 2003; 41: 403-410. 71. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric: comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 2001; 44: 139-149. 72. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2002; 26:249-260. 73. Guilleminault C, Mondini S, Montplaisir J, Mancuso J, Cobasko D, Dement WC. Periodic leg movement, Ldopa, 5hydroxytryptophan, and Ltryptophan. Sleep 1987; 10: 393-397. 74. Priano L, Albani G, Brioschi A, et al. Nocturnal anomalous movement reduction and sleep microstructure analysis in parkinsonian patients during 1-night transdermal apomorphine treatment. Neurological Sciences 2003; 24: 207-208. 75. Haba-Rubio J, Staner L, Cornette F, et al. Acute low single dose of apomorphine reduces periodic limb movements but has no significant effect on sleep arousals: a preliminary report. Neurophysiologie Clinique 2003; 33: 180-184. 76. de Mello MT, Lauro FAA, Silva AC, Tufik S. Incidence of periodic leg movements and of the restless legs syndrome during sleep following acute physical activity in spinal cord injury subjects. Spinal Cord 1996; 34: 294- 296. 77. de Mello MT, Silva AC, Rueda AD, Poyares D, Tufik S. Correlation between K complex, periodic leg movements (PLM), and myoclonus during sleep in paraplegic adults before and after an acute physical activity. Spinal Cord 1997; 35: 248-252. 78. de Mello MT, Silva AC, Esteves AM, Tufik S. Reduction of periodic leg movement in individuals with paraplegia following aerobic physical exercise. Spinal Cord 2002; 40:646-649. 79. Chesson AL, Jr, Wise M, Davila D, et al. Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999; 22: 961-998. 80. Hening WA, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 1999; 22: 970-999. 81. Hening WA, Allen RP, Earley CJ, Picchietti DL, Silber MH. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004; 27: 560-583. 82. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Effects of gabapentin on restless legs syndrome accompanied by nocturnal pain: results of a double-blind, crossover study with polysomnographic control in 24 patients. European Journal of Neurology 2002; 9: 49-50. 83. Larsen S, Telstad W, Sorensen O, Thom E, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Carbamazepine therapy in restless legs. Discrimination between responders and nonresponders. Acta Medica Scandinavica 1985; 218: 223-227. 84. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli R, Gerardi R, Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal myoclonus in restless legs syndrome effect of carbamazepine treatment. Functional Neurology 1989; 4: 263-271. 85. Perez-Bravo A. Utilidad del topiramato en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Actas Espanolas de Psiquiatria 2004; 32: 132-137. 86. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A, Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic leg movements in sleep with restless legs syndrome: effect of clonazepam treatment. The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1992; 46: 727-732. 87. Wetter TC, Trenkwalder C, Stiasny K, et al. Behandlung des idiopathischen und uramischen Restless-legsSyndrom mit L-Dopa - Eine doppelblinde Cross-over-Studie. Wiener Medizinische Wochenschrift 1995; 145: 525-527. 88. Collado-Seidel V. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained release levodopa/benserazide (Madopar Depot): a double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 158. 89. Trenkwalder C, Seidel VC, Kazenwadel J, et al. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained-release levodopa/benserazide (Madopar Depot (R)): a double-blind controlled study. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: S204. 90. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA. Restless legs syndrome and periodic movements in sleep:physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology 1986; 9: 456-463. 91. von Scheele C. Levodopa in restless legs. Lancet 1986; 2:426-427. 92. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD. Dopaminergic agents in restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep: response and complications of extended treatment in 49 cases. Sleep 1993; 16: 713-716. 93. Guilleminault C, Cetel M, Philip P. Dopaminergic treatment of restless legs and rebound phenomenon. Neurology 1993; 43: 445. 94. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205213. 95. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 1996; 19: 801-810. 96. Trenkwalder C, Collado-Seidel V, Kazenwadel J, et al. One-year treatment with standard and sustained release levodopa: appropriate longterm treatment of restless legs syndrome? Movement Disorders 2003; 18: 1184-1189. 97. Garcia-Borreguero D, Serrano C, Larrosa O, Jose-Granizo J. Circadian effects of dopaminergic treatment in restless legs syndrome. Sleep Medicine 2004; 5:413-420. 98. Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with restless legs syndrome. Brain 2004; 127: 773-782. 99. Stiasny K, Moller JC, Bodenschatz R, et al. Rotigotine CDS in the treatment of moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Movement Disorders 2002; 17: S241. 100. Stiasny K, Uberall M, Oertel WH. Cabergoline in restless legs syndrome (RLS) - a double-blind placebo-controlled multicenter dose-finding trial. European Journal of Neurology 2002; 9: 50.

58

101. Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole in the management of restless legs syndrome. An open label trial. Neuropsychobiology 2004; 50: 65-70. 102. Stiasny K, Robbecke J, Schuler P, Oertel WH. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2agonist cabergoline - an open clinical trial. Sleep 2000; 23: 349-354. 103. Stiasny K. Clinical data on restless legs syndrome: a dose-finding study with cabergoline. European Neurology 2001; 46 (Suppl. 1): 24-26. 104. Stiasny K. Handling the problem of augmentation in restless legs syndrome (RLS). European Journal of Neurology 2001; 8: 15. 105. Zucconi M, Oldani A, Castronovo C, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an effective single-drug treatment for restless legs syndrome: clinical and actigraphic evaluation. Sleep 2003; 26: 815-818. 106. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, et al. A randomized long-term placebo-controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Neurology 2001; 56: A5-A6. 107. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, Lledo A, Quail D, Swieca J. A long-term controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Journal of the Neurological Sciences 2001; 187: S432. 108. Hundemer HP, Trenkwalder C, Lledo A, et al. The safety of pergolide in the treatment of restless legs syndrome (RLS): results of a randomized long-term multicenter trial of pergolide in the treatment of RLS. Neurology 2001; 56: A20. 109. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-950. 110. Tagaya H, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Pergolide restores sleep maintenance but impairs sleep EEG synchronization in patients with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 49-54. 111. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in Restless Legs Syndrome (RLS) and Nocturnal Myoclonus Syndrome (NMS). Longterm follow up on pergolide. Short communication. Journal of Neural Transmission 1998; 105: 265-268. 112. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599-1602. 113. Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 1399-1402. 114. Benes H, Deissler A, Clarenbach P, Rodenbeck A, Hajak G. Lisuride in the management of restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134-S135. 115. Sonka K, Pretl M, Kranda K. Management of restless legs syndrome by the partial D2-agonist terguride. Sleep Medicine 2003; 4: 455-457. 116. Estivill E, de la Fuente V. Uso de ropinirol como tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Revista de Neurologia 1999; 28: 962-963. 117. Estivill E, de la Fuente V. Eficacia del ropinirol como tratamiento del insomnio cronico secundario al sindrome de piernas inquietas: datos polisomnograficos. Revista de Neurologia 1999; 29: 805-807. 118. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 138-140. 119. Saletu B, Gruber G, Saletu M, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 1. Findings on objective and subjective sleep and awakening quality. Neuropsychobiology 2000; 41: 181-189. 120. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 2. Findings on periodic leg movements, arousals and respiratory variables. Neuropsychobiology 2000; 41: 190-199. 121. Watts RL, Freeman A, Rye DB, Bliwise DL, Krulewicz S. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134. 122. Freeman A, Rye DB, Bliwise D, Chakravorty S, Krulewicz S, Watts RL. Ropinirole for restless legs syndrome (RLS): an open label and double blind placebo-controlled study. Neurology 2001; 56: A5. 123. Ahmed I. Ropinirole in restless leg syndrome. Missouri Medicine 2002; 99: 500-501. 124. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Pramipexole alleviates sensory and motor symptoms of restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 311-312. 125. Becker PM, Ondo W, Sharon D. Encouraging initial response of restless legs syndrome to pramipexole. Neurology 1998; 51: 1221-1223. 126. Lin SC, Kaplan J, Burger CD, Fredrickson PA. Effect of pramipexole in treatment of resistant restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73: 497-500. 127. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. European Journal of Neurology 2000; 7 (Suppl. 1): 27-31. 128. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute placebo-controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in restless legs syndrome. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002; 252: 185-194. 129. Manconi M, Casetta I, Govoni V, Cesnik E, Ferini-Strambi L, Granieri E. Pramipexole in restless legs syndrome. Evaluation by suggested immobilization test. Journal of Neurology 2003; 250: 1494-1495. 130. Hening W, Walters AS, Wagner ML, et al. Successful oxycodone therapy for the restless legs syndrome: a double-blind study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1993; 20: S212. 131. Lauerma H, Markkula J. Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 241-244. 132. van Dijk JG, Bollen EL, Slootweg J, van der Meer CM, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil in werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het _restless legs_-syndroom. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1991; 135: 759-763.

59

133. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of _restless leg_ syndrome in chronic uraemic patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1988; 3:530. 134. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of_restless leg_syndrome in chronic uraemia patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1989; 4:149. 135. Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Kut A, Sezer S, Saatci U, Haberal M. Gabapentin versus levodopa for the treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients:an open-label study. Renal Failure 2004; 26: 393-397. 136. Galvez-Jimenez N, Khan T. Ropinirole and restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 890-892. 137. Miranda M, Fabres L, Kagi M, et al. Tratamiento del sindrome de piernas inquietas en pacientes uremicos en dialisis con pramipexole: resultados preliminares. Revista Medica de Chile 2003; 131: 700-701. 138. Miranda M, Kagi M, Fabres L, et al. Pramipexole for the treatment of uremic restless legs in patients undergoing hemodialysis. Neurology 2004; 62: 831-832. 139. Holman AJ, Neiman RA, Ettlinger RE. Preliminary efficacy of the dopamine agonist, pramipexole, for fibromyalgia:the first, open label, multicenter experience. Journal of Musculoskeletal Pain 2004; 12: 69-74. 140. O'Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age and Ageing 1994; 23: 200-203. 141. Evidente VG. Piribedil for restless legs syndrome: a pilot study. Movement Disorders 2001; 16: 579-581. 142. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. Valproate for sleep consolidation in periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 574-578. 143. Nishimatsu O, Horiguchi J, Inami Y, Sukegawa T, Sasaki A. Periodic limb movement disorder in neuroleptic induced akathisia. Kobe Journal of Medical Sciences 1997; 43: 169-177. 144. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose in elderly insomniacs. Neurobiology of Aging 1985; 6: 293-296. 145. Bonnet MH, Arand DL. The use of triazolam in older patients with periodic leg movements, fragmented sleep, and daytime sleepiness. Journal of Gerontology 1990; 45:M139-M144. 146. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. Double-blind comparison of L-dopa versus propoxyphene in patients with periodic limb movements in sleep. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1991; 79: 32P. 147. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R. Effect of Ldopa on periodic movements in sleep in narcolepsy. European Neurology 1987; 27: 35-38. 148. de Mello MT, Esteves AM, Tufik S. Comparison between dopaminergic agents and physical exercise as treatment for periodic limb movements in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 2004; 42: 218-221. 149. Boivin DB, Montplaisir J, Lambert C. Effects of bromocriptine in human narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1993; 16: 120-126. 150. Hogl B, Rothdach A, Wetter TC, Trenkwalder C. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements in sleep, and early morning motor function in patients with Parkinson's disease. Neuropsychopharmacology 2003; 28:18661870. 151. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in periodic limb movement disorder (PLMD) patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. Human Psychopharmacology 2001; 16: 177-187. 152. Fantini ML, Gagnon J, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology 2003; 61: 1418-1420. 153. Buysse DJ, Reynolds CF, III, Hoch CC, et al. Longitudinal effects of nortriptyline on EEG sleep and the likelihood of recurrence in elderly depressed patients. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 243-252. 154. Nofzinger EA, Fasiczka A, Berman S, Thase ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep in depressed patients with periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61: 858-862. 155. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements in sleep with selegiline HCl. Movement Disorders 2002; 17: 398-401. 156. Yamashiro Y, Kryger MH. Acute effect of nasal CPAP on periodic limb movements associated with breathing disorders during sleep. Sleep 1994; 17: 172-175. 157. Briellmann RS, Mathis J, Bassetti C, Gugger M, Hess CW. Patterns of muscle activity in legs in sleep apnea patients before and during nCPAP therapy. European Neurology 1997; 38: 113-118. 158. Kotterba S, Clarenbach P, Bommel W, Rasche K. Periodic leg movements in patients with obstructive sleep apnea syndrome during nCPAP therapy. Somnologie 2000; 4: 93-95. 159. Scholle S, Scholle HC, Zwacka G. Periodic leg movements and sleep disordered breathing in children. Somnologie 2001; 5: 153-158. 160. Baran AS, Richert AC, Douglass AB, May W, Ansarin K. Change in periodic limb movement index during treatment of obstructive sleep apnea with continuous positive airway pressure. Sleep 2003; 26: 717-720. 161. Guilleminault C, Flagg W. Effect of baclofen on sleep related periodic leg movements. Annals of Neurology 1984; 15: 234-239. 162. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Effect on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clinical Neuropharmacology 1989; 12: 29-36. 163. Kovacevic-Ristanovic R, Cartwright RD, Lloyd S. Nonpharmacologic treatment of periodic leg movements in sleep. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1991; 72: 385-389. 164. Lavie P, Nahir M, Lorber M, Scharf Y. Nonsteroidal antiinflammatory drug therapy in rheumatoid arthritis patients: lack of association between clinical improvement and effects on sleep. Arthritis and Rheumatism 1991; 34: 655-659. 165. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (the SLEEPO study). American Journal of Kidney Diseases 1999; 34: 1089-1095. 166. Kunz D, Bes F. Exogenous melatonin in periodic limb movement disorder: an open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24: 183-187.

60

167. Campos H, Tufik S, Bittencourt L, Haidar M, Baracat EC. Progeston reduces periodic leg movements in menopause. Climacteric 2002; 5: 157 (abstract). 168. Saletu A, Gritsch F, Mailath-Pokorny G, Gruber G, Anderer P, Saletu B. Objektivierung der Therapieeffizienz eines neuartigen mandibularen Protrusionsbehelfs fur Schnarchen und schlafbezogene Atmungsstorungen mittels Polysomnographie. Wiener Klinische Wochenschrift 2002; 114: 807-815. 169. Michalsen A, Schlegel F, Rodenbeck A, et al. Effects of shortterm modified fasting on sleep patterns and daytime vigilance in non-obese subjects: results of a pilot study. Annals of Nutrition and Metabolism 2003; 47: 194-200. 170. Simakajornboon N, Gozal D, Vlasic V, Mack C, Sharon D, McGinley BM. Periodic limb movements in sleep and iron status in children. Sleep 2003; 26: 735-738. 171. Cicolin A, Lopiano L, Zibetti M, et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture in parkinsonian patients. Sleep Medicine 2004; 5: 207-210. 172. Brenning R. Enantaldehydes and furaldehydes in molimina crurum nocturna including restless legs. A comparative trial with carbacholine, inositolnicotinate, and placebo. Nordisk Medicin 1969; 81: 528-534. 173. Christiansen I. Mesionositolhexanikotinat (Hexanicit) og pentaerytritoltetranikotinat (Bufon) ved restless legs. Ugeskrift for Laeger 1970; 132: 1475-1476. 174. Hurlimann F. Restless legs and crampi in the night. Double blind study with circonyl in patients with defective peripheric arterial circulation. Schweizerische Rundschau fur Medizin Praxis 1974; 63: 194-195. 175. Noseda A, Nouvelle M, Lanquart JR, et al. High leg motor activity in sleep apnea hypopnea patients: efficacy of clonazepam combined with nasal CPAP on polysomnographic variables. Respiratory Medicine 2002; 96: 693-699. 176. Sorensen O, Telstad W. Carbamazepin (Tegretol) ved restless legs syndrom. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1984; 104: 2093-2095. 177. Handwerker J-VJ, Palmer RF. Clonidine in the treatment of restless leg syndrome. New England Journal of Medicine 1985; 313: 1228-1229. 178. Bamford CR, Sandyk R. Failure of clonidine to ameliorate the symptoms of restless legs syndrome. Sleep 1987; 10: 398-399. 179. Zoe A, Wagner ML, Walters AS. High-dose clonidine in a case of restless legs syndrome. Annals of Pharmacotherapy 1994; 28: 878-881. 180. Riemann D, Gann H, Dressing H. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep. TW Neurologie Psychiatrie 1995; 9: 1951. 181. Merren MD. Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. Southern Medical Journal 1998; 91: 739-744. 182. Morgan LK. Restless limbs: a commonly overlooked symptom controlled by Valium. Medical Journal of Australia 1967; 2: 589-594. 183. Matthews WB. Treatment of the restless legs syndrome with clonazepam. British Medical Journal 1979; 1: 751. 184. Boghen D. Successful treatment of restless legs with clonazepam. Annals of Neurology 1980; 8: 341. 185. Montplaisir J, Godbout R, Boghen D, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G. Familial restless legs with periodic movements in sleep: electrophysiologic, biochemical, and pharmacologic study. Neurology 1985; 35: 130-134. 186. Tollefson G, Erdman C. Triazolam in the restless legs syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology 1985; 5: 361-362. 187. Scharf MB, Brown L, Hirschowitz J. Possible efficacy of alprazolam in restless leg syndrome. The Hillside Journal of Clinical Psychiatry 1986; 8: 214-223. 188. Schenck CH, Mahowald MW. Long-term, nightly benzodiazepine treatment of injurious parasomnias and other disorders of disrupted nocturnal sleep in 170 adults. American Journal of Medicine 1996; 100: 333-337. 189. Stautner A, Stiasny-Kolster K, Collado-Seidel V, Bucher SF, Oertel WH, Trenkwalder C. Comparison of idiopathic and uremic restless legs syndrome: results of data base of 134 patients. Movement Disorders 1996; 11:S98. 190. Bezerra ML, Martinez JV. Zolpidem in restless legs syndrome. European Neurology 2002; 48: 180-181. 191. Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Archives of Neurology 1982; 39: 739. 192. von Scheele C, Kempi V. Longterm effect of dopaminergic drugs in restless legs. A 2-year follow-up. Archives of Neurology 1990; 47: 1223-1224. 193. Lauerma H. Nocturnal wandering caused by restless legs and shortacting benzodiazepines. Acta Psychiatrica Scandinavica 1991; 83: 492-493. 194. Oechsner M. Idiopathic restless legs syndrome: combination therapy with levodopa and ropinirole. Aktuelle Neurologie 1998; 25: 190-192. 195. Kumar VG, Bhatia M, Tripathi M, Srivastava AK, Jain S. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Journal of the Association of Physicians of India 2003; 51:782-783. 196. Silber MH, Shepard J-WJ, Wisbey JA. Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 1997; 20: 878-882. 197. Noel S, Korri H, Vanderheyden JE. Low dosage of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Acta Neurologica Belgica 1998; 98: 52-53. 198. Winkelmann J, Wetter TC, Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Treatment of restless leg syndrome with pergolide - an open clinical trial. Movement Disorders 1998; 13: 566-569. 199. Benes H. Idiopathisches Restless-legs-Syndrom: Behandlung mit Lisurid. Nervenheilkunde 2001; 20: 119-122. 200. Danoff SK, Grasso ME, Terry PB, Flynn JA. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest 2001; 120: 313-316. 201. Bassetti C, Clavadetscher S, Gugger M, Hess CW. Pergolide associated sleep attacks in a patient with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 275-277. 202. Stiasny K, Moller JC, Oertel WH. Safety of pramipexole in patients with restless legs syndrome. Neurology 2000; 55: 1589-1590.

61

203. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Medicine 2002; 3: S23S25. 204. Teive HA, de Quadros A, Barros FC, Werneck LC. Sindrome das pernas inquietas com heranca autossomica dominante piorada pelo uso de mirtazapina: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 1025-1029. 205. Silber MH, Girish M, Izurieta R. Pramipexole in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 2003; 26: 819-821. 206. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with longterm pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Medicine 2004; 5: 9-14. 207. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ. Response to opioids in three patients with restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1984; 141: 993-995. 208. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 1986; 36: 1363-1366. 209. Walters A, Hening W, Cote L, Fahn S. Dominantly inherited restless legs with myoclonus and periodic movements of sleep: a syndrome related to the endogenous opiates? Advances in Neurology 1986; 43: 309-319. 210. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR. Ldopa in uremic patients with the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 35: 233-235. 211. Sandyk R, Bamford CR, Gillman MA. Opiates in the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 36: 99-104. 212. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. European Neurology 1991; 31: 41-43. 213. Vahedi H, Kuchle M, Trenkwalder C, Krenz CJ. Peridurale Morphiumanwendung bei Restless-Legs-Status. Anasthesiologie, Intensiv medizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1994; 29: 368-370. 214. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Longterm followup on restless legs syndrome patients treated with opioids. Movement Disorders 2001; 16: 1105-1109. 215. Jakobsson B, Ruuth K. Successful treatment of restless legs syndrome with an implanted pump for intrathecal drug delivery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2002; 46: 114-117. 216. Ayres SJ, Mihan R. Leg cramps (systremma) and restless legs syndrome. Response to vitamin E (tocopherol). California Medicine 1969; 111: 87-91. 217. Blattler W, Muhlemann M. Restless legs und nachtliche Beinkrampfe - Vergessenes zur Diagnose - Neues zur Therapie. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1982; 112: 115-117. 218. Mountifield JA. Restless leg syndrome relieved by cessation of smoking. CMAJ 1985; 133: 426-427. 219. Ha HC. Regional intravenous analgesia for restless legs syndrome. Pain Clinic 1988; 2: 121-123. 220. Sandyk R, Kwo-on-Yuen PF, Bamford CR. The effects of baclofen in the restless legs syndrome: evidence for endogenous opioid involvement. Journal of Clinical Psychopharmacology 1988; 8: 440-441. 221. Dimmitt SB, Riley GJ. Selective serotonin receptor uptake inhibitors can reduce restless legs symptoms. Archives of Internal Medicine 2000; 160: 712. 222. Hu J. Acupuncture treatment of restless leg syndrome. Journal of Traditional Chinese Medicine 2001; 21: 312316. 223. Kapur N, Friedman R. Oral ketamine: a promising treatment for restless legs syndrome. Anesthesia and Analgesia 2002; 94: 1558-1559. 224. Lin Z. How to treat restless leg syndrome with traditional Chinese medicine? Journal of Traditional Chinese Medicine 2003; 23: 306-307. 225. Strang RR. The symptom of restless legs. Medical Journal of Australia 1967; 1: 1211-1213. 226. Lipinski JF, Zubenko GS, Barreira P, Cohen BM. Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Lancet 1983; 2: 685-686. 227. Derom E, Elinck W, Buylaert W, van der Straeten M. Which betablocker for the restless leg? Lancet 1984; 1:857. 228. Ginsberg HN. Propranolol in the treatment of restless legs syndrome induced by imipramine withdrawal. American Journal of Psychiatry 1986; 143: 938. 229. Bastani B, Westervelt FB. Effectiveness of clonidine in alleviating the symptoms of restless legs. American Journal of Kidney Diseases 1987; 10: 326. 230. Cavatorta F, Vagge R, Solari P, Queirolo C. Risultati preliminari con clonidina nella sindrome delle gambe senza riposo in due pazienti uremici emodializzati. Minerva Urologica e Nefrologica 1987; 39: 93. 231. Novelli G, Mediati RD, Casali R, Palermo P. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Pain Clinic 2000; 12: 61-63. 232. Read DJ, Feest TG, Nassim MA. Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome in uraemia. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1981; 283: 885-886. 233. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, et al. Restless legs syndrome and nocturnal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 522-525. 234. Horiguchi J, Yamashita H, Mizuno S, et al. Nocturnal eating/drinking syndrome and neuroleptic-induced restless legs syndrome. International Clinical Psychopharmacology 1999; 14: 33-36. 235. Bruno RL. Abnormal movements in sleep as a post-polio sequelae. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1998; 77: 339-344. 236. Walters AS, Mandelbaum DE, Lewin DS, Kugler S, England SJ, Miller M. Dopaminergic therapy in children with restless legs/periodic limb movements in sleep and ADHD. Dopaminergic Therapy Study Group. Pediatric Neurology 2000; 22: 182-186. 237. Sharif AA. Entacapone in restless legs syndrome. Movement Disorders 2002; 17: 421. 238. Scherbaum N, Stuper B, Bonnet U, Gastpar M. Transient restless legs-like syndrome as a complication of opiate withdrawal. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 70-72.

62

239. Lipinski JF, Sallee FR, Jackson C, Sethuraman G. Dopamine agonist treatment of Tourette disorder in children: results of an open-label trial of pergolide. Movement Disorders 1997; 12: 402-407. 240. Brown LK, Heffner JE, Obbens EA. Transverse myelitis associated with restless legs syndrome and periodic movements of sleep responsive to an oral dopaminergic agent but not to intrathecal baclofen. Sleep 2000; 23: 591-594. 241. Hanna PA, Kumar S, Walters AS. Restless legs symptoms in a patient with above knee amputations: a case of phantom restless legs. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 87-89. 242. Estivill E, Fuente-Panell V, Segarra-Isern F, Albares-Tendero J. Sindrome de piernas inquietas en un paciente con amputacion de ambas piernas. Revista de Neurologia 2004; 39: 536-538. 243. Lauerma H, Markkula J, Hyvonen H, Kyyronen K. Idiopathic restless legs syndrome and psychoses. Nordic Journal of Psychiatry 1997; 51: 205. 244. Burns KE. Use of tramadol to control restless legs syndrome after orthopedic surgery. Hospital Pharmacy 2000; 35: 673. 245. Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. European Journal of Pain 2000; 4: 307-311. 246. Nordlander NB. Therapy in restless legs. Acta Medica Scandinavica 1953; 145: 453-457. 247. Popkin RJ. Orphenadrine citrate (Norflex) for the treatment of restless legs and related syndromes. Journal of the American Geriatrics Society 1971; 19: 76-79. 248. Morgan LK. Letter: Restless legs: precipitated by beta blockers, relieved by orphenadrine. Medical Journal of Australia 1975; 2: 753. 249. Botez MI, Fontaine F, Botez T, Bachevalier J. Folate responsive neurological and mental disorders: report of 16 cases. Neuropsychological correlates of computerized transaxial tomography and radionuclide cisternography in folic acid deficiencies. European Neurology 1977; 16: 230-246. 250. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R, Pichette LP, Pison C. Neurologic disorders responsive to folic acid therapy. Canadian Medical Association Journal 1976; 115: 217-223. 251. Yatzidis H, Koutsicos D, Agroyannis B, Papastephanidis C, Plemenos M, Delatola Z. Biotin in the management of uremic neurologic disorders. Nephron 1984; 36:183-186. 252. Sandyk R. L-Tryptophan in the treatment of restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1986; 143:554-555. 253. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation - a case report. Clinical Transplants 1986; 12: 138. 254. Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR. Spinal cord mechanisms in amitriptyline responsive restless legs syndrome in Parkinson's disease. International Journal of Neuroscience 1988; 38: 121-124. 255. Kerr PG, van Bakel C, Dawborn JK. Assessment of the symptomatic benefit of cool dialysate. Nephron 1989; 52: 166-169. 256. O'Keeffe ST, Noel J, Lavan JN. Restless legs syndrome in the elderly. Postgraduate Medical Journal 1993; 69:701-703. 257. Kanter AH. The effect of sclerotherapy on restless legs syndrome. Dermatologic Surgery 1995; 21: 328-332. 258. Reuter I, Ellis CM, Ray-Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson's disease and restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1999; 100: 163-167. 259. Rye DB, DeLong MR. Amelioration of sensory limb discomfort of restless legs syndrome by pallidotomy. Annals of Neurology 1999; 46: 800-801. 260. Ishizu T, Ohyagi Y, Furuya H, et al. A patient with restless legs syndrome/periodic limb movement successfully treated by wearing a lumbar corset. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 2001; 41: 438-441. 261. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia in adolescents and teenagers. Sleep Medicine 2002; 3: 127-132. 262. Silber MH, Richardson JW. Multiple blood donations associated with iron deficiency in patients with restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 52-54. 263. McLean AJ. The use of the dopamine-receptor partial agonist aripiprazole in the treatment of restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1022. 264. Ware JC, Blumoff R, Pittard JT. Peripheral vasoconstriction in patients with sleep related periodic leg movements. Sleep 1988; 11: 182-186. 265. Laschewski F, Sanner B, Konermann M, Kreuzer I, Horstensmeyer D, Sturm A. Ausgepragte Hypersomnie einer 13jahrigen bei periodic leg movement. Pneumologie 1997; 3 (Suppl. 51): 725-728. 266. Staedt J, Stoppe G, Riemann H, Hajak G, Ruther E, Riederer P. Lamotrigine in the treatment of nocturnal myoclonus syndrome (NMS): two case reports. Journal of Neural Transmission 1996; 103: 355-361. 267. Oshtory MA, Vijayan N. Clonazepam treatment of insomnia due to sleep myoclonus. Archives of Neurology 1980; 37: 119-120. 268. Rousseau JJ, Debatisse DF. Etude clinique et polygraphique de deux observations de nocturnal myoclonus sensibles au clonazepam. Acta Neurologica Belgica 1985; 85: 318-326. 269. Guilleminault C, Crowe C, Quera-Salva MA, Miles L, Partinen M. Periodic leg movement, sleep fragmentation and central sleep apnoea in two cases: reduction with clonazepam. European Respiratory Journal 1988; 1: 762-765. 270. Romano TJ. Pharmacotherapy. Presence of nocturnal myoclonus in patients with fibromyalgia syndrome. American Journal of Pain Management 1999; 9: 85. 271. Malek-Ahmadi P. Bupropion, periodic limb movement disorder, and ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999; 38: 637-638. 272. Leonhardt M, Abele M, Klockgether T, Dichgans J, Weller M. Pathological yawning (chasm) associated with periodic leg movements in sleep: cure by levodopa. Journal of Neurology 1999; 246: 621-622. 273. Picchietti DL, Walters AS. Moderate to severe periodic limb movement disorder in childhood and adolescence. Sleep 1999; 22: 297-300.

63

274. Rodrigues RN, Silva AA. Sonolencia diurna excessiva postraumatismo de cranio: associacao com movimentos periodicos de pernas e disturbio de comportamento do sono REM: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 656-660. 275. Santamaria J, Iranzo A, Tolosa E. Development of restless legs syndrome after dopaminergic treatment in a patient with periodic leg movements in sleep. Sleep Medicine 2003; 4: 153-155. 276. Kavey N, Walters AS, Hening W, Gidro-Frank S. Opioid treatment of periodic movements in sleep in patients without restless legs. Neuropeptides 1988; 11:181-184. 277. Ancoli-Israel S, Seifert AR, Lemon M. Thermal biofeedback and periodic movements in sleep: patients subjective reports and a case study. Biofeedback and Self Regulation 1986; 11: 177-188. 278. Hanly P, Zuberi N. Periodic leg movements during sleep before and after heart transplantation. Sleep 1992; 15:489-492. 279. Lee MS, Choi YC, Lee SH, Lee SB. Sleep-related periodic leg involvements associated with spinal cord lesions. Movement Disorders 1996; 11: 719-722. 280. Paradiso G, Khan F, Chen R. Effects of apomorphine on flexor reflex and periodic limb movement. Movement Disorders 2002; 17: 594-597. 281. Gulden J. Levodopa in the treatment of restless legs syndrome. Fortschritte der Medizin 1994; 112: 61-62. 282. Hain C. Development of opioid dependence in a not diagnosed restless legs syndrome. Psychiatrische Praxis 2002; 29: 321-323. 283. Horiguchi J, Inami Y, Miyoshi N, Kakimoto Y. Restless legs syndrome in four parkinsonian patients treated with amantadine. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 1985; 25: 153-156. 284. Kastin AJ, Kullander S, Borglin NE, et al. Extrapigmentary effects of melanocyte-stimulating hormone in amenorrhoeic women. Lancet 1968; 1: 1007-1010. 285. Nassr DG. Paradoxical response to nitrazepam in a patient with hypersomnia secondary to nocturnal myoclonus. Journal of Clinical Psychopharmacology 1986; 6: 121-122. 286. Petiau C, Zamagni M, Trautmann D, Sforza E, Krieger J. Periodic movements during sleep syndrome. Journal de medecine de Strasbourg 1995; 26: 166-169. 287. Satzger-Harsch U. Current studies: therapy with Ldopa/benserazide relieves excruciating symptoms in restless leg syndrome. Aztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1998; 11: 40. 288. Schwarz J, Trenkwalder C. Restless legs syndrome:treatment with L-dopa or L-dopa slow release preparations. Aktuelle Neurologie 1996; 23: 26-29. 289. Staedt J, Stoppe G, Kogler A, et al. Nachtliches Myoklonie-Syndrom (NMS) und Restless-Legs-Syndrom (RLS) Ubersicht und Fallbeschreibung. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1994; 62: 88-93. 290. Stiasny K. Restless legs syndrome: sometimes are hot and cold showers sufficient. Arztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1999; 3: 38-40. 291. Trenkwalder C. Dyskinesia on dopaminergic therapy for restless legs syndrome? Internistische Praxis 2003; 43: 99-100. 292. Vaskivskyj M. Vliv hyperemizujici vodolecby na syndrom neklidnych nohou. Fysiatricky a Reumatologicky Vestnik 1973; 51: 308-309.

ANEXA Nr. 6 Recomandri privind testele neurofiziologice i procedurile neuroimagistice n cefaleea non-acut G. Sandrini^a, L. Friberg^b, W. Janig^c, R. Jensen^d, D. Russell^e, M. Sanchez del Rio^f, T. Sand^g, J. Schoenen^h, M. van Buchem^i and J.G. van Dijk^j ___________ ^a University Centre for Adaptive Disorders and Headache, IRCCS C. Mondino Foundation, Pavia, Italy; ^b Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark; ^c Physiologisches Institut, Christian-Albrechts-Universitat, Kiel, Germany; ^d Department of Neurology, Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark; ^e Department of Neurology, Rikshospitalet, Oslo, Norway; ^f Department of Neurology, Hospital Ruber Internacional, Madrid, Spain; ^g Department of Neurology, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway; ^h University Department of Neurology, CHR Citadelle, Liege, Belgium; ^i Department of Radiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands; and ^j Department of Neurology and Clinical Neurophysiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands Cuvinte cheie: EEG, poteniale evocate, recomandri (ghiduri), sensibilitate muscular, neuroimagistic, investigaii neurofiziologice, cefalee non-acut.

64

Utilizarea examinrilor instrumentale la pacienii cu cefalee variaz n limite largi. Pentru a stabili utilitatea lor, cele mai comune proceduri instrumentale au fost evaluate, pe baza dovezilor din literatur, de ctre Un Grup de Lucru EFNS (TF) referitor la testele neurofiziologice i procedurile imagistice la pacienii cu cefalee non-acut. Concluziile Grupului de Lucru referitoare la fiecare tehnic sunt exprimate n urmtoarele recomandri pentru uzul clinic. 1. Electroencefalograma interictal (EEG) nu este indicat de rutin pentru evaluarea diagnostic a pacienilor cu cefalee. EEG interictal este ns recomandat dac istoricul clinic sugereaz un posibil diagnostic de epilepsie (diagnostic diferenial). EEG ictal ar putea fi util la anumii pacieni cu migren hemiplegic i bazilar. 2. nregistrarea potenialelor evocate nu este recomandat pentru diagnosticul afeciunilor cefalalgice. 3. Nu exist dovezi care s justifice recomandarea testelor funciei autonome pentru evaluarea clinic de rutin a pacienilor cu cefalee. 4. Palparea manual a muchilor pericranieni, cu o presiune standardizat de palpare, poate fi recomandat pentru a mpri pacienii n grupuri, dar nu pentru diagnostic. Algometria bazat pe presiune i electromiografia (EMG) nu pot fi recomandate ca teste clinice de diagnostic. 5. La pacienii aduli i copii, cu migren, fr modificri recente ale aspectului atacurilor, fr istoric de crize epileptice i fr alte semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutin a tehnicilor neuroimagistice nu este justificat. La pacienii cu un aspect atipic al cefaleei, cu istoric de crize epileptice i/sau cu semne sau simptome neurologice de focar imagistica prin rezonan magnetic nuclear (RMN) poate fi indicat. 6. Dac episoadele dureroase pot fi ncadrate ntr-una din categoriile clasificrii standard a cefaleei [Societatea Internaional a Cefaleei IHS], efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) sau a tomografiei computerizate cu emisie de fotoni (SPECT) nu are, n general, valoare diagnostic suplimentar. 7. Examinrile circulaiei cerebrale i metabolismului cerebral, prin tehnici de imagistic nuclear, pot fi efectuate la subgrupuri de pacieni cu cefalee pentru diagnostic i evaluare a complicaiilor, atunci cnd pacienii au atacuri neobinuit de severe sau atunci cnd aspectul sau severitatea atacurilor s-au schimbat. 8. Examinarea Doppler transcranian nu este folositoare pentru diagnosticul cefaleei. Dei multe din examinrile descrise au o valoare mic sau nu au valoare n practica clinic, cele mai multe au un vast potenial pentru explorrile viitoare privind fiziopatologia cefaleei i efectele tratamentului farmacologic. Introducere Cele mai importante instrumente n diagnosticul i tratamentul afeciunilor cefalalgice sunt, fr ndoial, examinarea clinic neurologic atent i investigarea detaliat a istoricului pacientului i a simptomatologiei. Aplicnd criteriile de diagnostic ale Societii Internaionale de Cefalee (Clasificarea IHS, 1988), poate fi formulat un diagnostic probabil care duce la un tratament adecvat. Totui, n multe cazuri, n special atunci cnd cefaleea este atipic cu caracteristici clinice schimbtoare sau cnd este un simptom al unei alte boli primare, neurologii consider necesar s suplimenteze evaluarea clinic a pacientului cu teste paraclinice. Diagnosticul diferenial al cefaleei acute (ex: cefaleea primar thunderclap) versus cefalee simptomatic are mai multe dificulti i investigaiile neuroimagistice sunt obligatorii. Acest raport reprezint o analiz critic a literaturii de specialitate referitoare la utilizarea testelor neurofiziologice i a procedurilor neuroimagistice la pacienii cu cefalee non-acut. Alturi de aprecierea utilitii clinice a acestor teste i proceduri n scop diagnostic, am ncercat s conturm ghiduri pentru utilizarea lor, aa cum au ncercat i diferii autori (Silberstein, 2000; Lewis et al., 2002). Dintre toate tehnicile disponibile, neuroimagistica, n special rezonana magnetic nuclear (RMN), este metoda paraclinic de testare cea mai potrivit i avantajoas din punct de vedere cost-eficien la pacienii cu cefalee, cu cea mai mare rat de diagnostic. n final, lum n considerare potenial utilizare a acestor metode n studiile de cercetare asupra cefaleei. O analiz extensiv a principalelor referine din literatur, mpreun cu o actualizare a celor mai importante contribuii privind patogeneza cefaleei primare aduse de studiile de neurofiziologie, este publicat n alt parte (Friberg et al., 2003) Scopuri i metode Intenia evalurii informaiilor i alctuirii acestui document a fost de a formula recomandri care s ajute medicii s fac cele mai potrivite alegeri referitoare la utilizarea testelor instrumentale la pacienii cu cefalee non-acut. Au fost evaluate analizele dovezilor clinice publicate (din 1988 pn n 2002). Datele din literatur publicate anterior Clasificrii IHS (1988) au fost analizate cu deosebit atenie ntruct aceste studii au aplicat diferite criterii de diagnostic pentru cefalee. Aceste recomandri au fost formulate n conformitate cu criteriile EFNS (Hughes et al., 2001) iar nivelul de eviden i gradul de recomandare au fost exprimate n conformitate cu aceast referin. Principalele dovezi pentru diferite tehnici Electroencefalografia Utilitatea electroencefalografiei (EEG) n diagnosticul cefaleei este dezbtut. Dei studii EEG timpurii referitoare la migren au evideniat nregistrri frecvent anormale, autori contemporani le-au criticat pe cele mai multe dintre ele din cauza unor variate omisiuni metodologice i defecte (Sand, 1991). Societatea American de Neurologie concluzioneaz "EEG nu este util pentru evaluarea de rutin a pacienilor cu cefalee (recomandare)", admind ns c EEG poate fi utilizat la pacienii cu cefalee i simptome asociate ce sugereaz o afeciune epileptic (Rosenberg et al., 1995). Electroencefalografia este cea mai bun tehnic de laborator n susinerea diagnosticului clinic de epilepsie, avnd o sensibilitate bun (80-90% n nregistrri seriate) i o specificitate bun (rate fals pozitive la 0,2-3,5% din subiecii sntoi) (Walcyak and Jazakar, 1998). Are de asemenea un rol important n evaluarea altor afeciuni focale sau difuze ale sistemului nervos central (CNS). Analiza cantitativ a frecvenei EEG (QEEG), cu sau fr mapping topografic, este o metod mai obiectiv dect interpretarea EEG convenional, dei exist un numr de posibile capcane metodologice care ar trebui evitate. Utilizarea QEEG este n general recomandat numai mpreun cu interpretarea vizual a EEG de ctre un observator experimentat (Nuwer, 1997). Potenialele evocate Potenialele evocate (EPs) sunt poteniale EEG corticale asociate temporal unui stimul senzorial specific. Dei toi stimulii senzoriali contribuie la activitatea EEG general, EPs nu pot fi identificate pe EEG normal din cauz c nu sunt separabile de activitatea EEG n desfurare. Totui, atunci cnd este posibil definirea temporal clar a stimulului (ex:

65

n cazul unui debut brusc), scurte nregistrri ale EEG poststimul pot fi mediate. Orice activitate care nu este corelat temporal cu stimulul dispare n urma medierii, n timp ce rspunsul EEG la stimulul respectiv rmne. n acest mod, rspunsul cortical la stimuli foarte specifici poate fi investigat n detaliu spaial i temporal. n migren, mult atenie a fost acordat stimulilor vizuali, ceea ce nu este surprinztor, dat fiind prezena aurei vizuale i a fotofobiei n aceast afeciune. EPs au fcut posibil documentarea excitabilitii corticale, a fenomenelor de habituare i "gating" (control de poarta) n migren (Ambrosini et al., 2003). Rspunsurile reflexe S-au utilizat diferite tehnici electrofiziologice pentru a urmri reflexele polisinaptice la pacienii cu cefalee. Reflexul de clipit (BR) i reflexul cornean (CR) constau n nchiderea bilateral a pleoapelor ca rspuns la un stimul, de obicei, n condiii de laborator, stimularea electric a nervului supraorbital. Reflexul de clipit const n trei componente: o component precoce ipsilateral (R1), o component tardiv bilateral (R2) i o component foarte tardiv bilateral (R3). Natura precis a R1 i R2 este nc dezbtut, R3 fiind considerat o component nociceptiv. Reflexul cornean este alctuit din dou componente bilaterale tardive simetrice, probabil echivalente componentei R2. La pacienii cu cefalee au fost descrise mai multe anomalii ale reflexelor de clipit i cornean, dar datele care s ateste specificitatea i sensibilitatea acestor teste (Sandrini et al., 1991, 2002, 2003; Proietti Cecchini et al., 2003) sunt insuficiente. Supresia exteroceptiv (ES) a activitii muchilor masticatori este un reflex trigeminotrigeminal ce const n inhibiia bifazic (ES1 i ES2) a contraciei voluntare (de durat variabil) ce apare bilateral ca rspuns la stimuli exteroceptivi variai. Efectul inhibitor este mediat de interneuroni localizai n formaiunea reticulat propriobulbar i pontin, n apropierea nucleului motor al nervului trigemen de fiecare parte. Literatura de specialitate conine date contradictorii referitoare la anomaliile ES la pacienii cu cefalee tensional (Schoenen i Bendtsen, 2000). Reflexele de flexie la stimuli nociceptivi (NFRs), evocate la nivelul muchiului biceps femural prin stimularea electric a nervului sural, sunt considerate un instrument folositor pentru studierea sistemului de control al durerii la oameni, dar au fost fcute numai cteva studii referitoare la NFR la pacienii cu cefalee (Sandrini et al., 1993). Teste ale funciei autonome Sistemul nervos vegetativ ("autonomic nervous system" - ANS) const din trei pri: sistemul nervos simpatic, sistemul nervos parasimpatic i sistemul nervos enteric. Fiecare din acestea este divizat n subsisteme n funcie de organul efector inervat de neuronii terminali. Neuronii "simpatici" i "parasimpatici" sunt de fapt definii mai degrab pe baza unor criterii anatomice dect a unora funcionale; de aceea, neuronii afereni ce inerveaz organele viscerale nu sunt numii simpatici sau parasimpatici, ci viscerali (Janig i McLachlan, 1999; Janig, 2003a). Cnd lum n considerare rolul ANS n diferitele tipuri de cefalee trebuie s avem n minte trei ntrebri (Janig, 2003b): 1. Este ANS implicat n generarea i meninerea durerii? Ipoteze privind mecanismele unei posibile implicri a sistemului nervos simpatic n generarea i meninerea durerii au fost formulate i testate n modele experimentale umane i animale. (Janig, 1999; Janig i Baron, 2001, 2002). 2. Disfunciile funcionale autonome asociate diferitelor tipuri de cefalee sunt consecina, i prin urmare secundare, cefaleei? Aceast ntrebare s-a nscut n urma observaiei c orice durere este nsoit de reacii autonome care se bazeaz pe ci reflexe centrale nevraxiale i pe integrarea central a sistemelor nociceptive cu sistemele vegetative. n condiii biologice normale, astfel de reacii vegetative sunt n primul rnd protective pentru organism, dar aceast situaie s-ar putea s nu fie adevrat i n cazul unor condiii biopatologice. 3. Cefaleea i disfunciile autonome sunt evenimente paralele i prin urmare consecina unei posibile disfuncii centrale? Dac sunt, atunci ar putea fi util evaluarea disfunciilor sistemului autonom n ncercarea elucidrii unor modificri fiziopatologice centrale care ar putea sta la baza att a cefaleei ct i a disfunciilor autonome. Diagnosticul i managementul tulburrilor autonome sunt strns dependente de procedurile de testare utilizate (Mathias i Bannister, 1999). Tehnicile neurofiziologice au relevat cteva tulburri autonomice n cefaleea primar i n particular n cefaleea de tip cluster (Saunte et al., 1983; Salvesen et al., 1988), dar importana clinic a acestor descoperiri rmne s fie stabilit (Schoenen i Thomsen, 2000). Evaluarea sensibilitii musculaturii pericraniene Cefaleea tensional (TTH) a fost divizat n dou subgrupuri n clasificarea IHS, pentru a aprecia relevana fiziopatologic a musculaturii pericraniene n aceast afeciune. Aceast subdivizare a fost impus de anumite observaii clinice c o mare parte din pacienii cu TTH au tensiune crescut, sensibilitate dureroas i contractur la nivelul muchilor gtului i umerilor, n timp ce un grup mai restrns, dar mult mai dificil de tratat, nu prezint aceast sensibilitate mucular. Clasificarea IHS nu a impus metode diagnostice specifice i, la timpul respectiv, nu au fost stabilite bazele tiinifice ale acestei subdivizri. Dei de atunci au fost efectuate cteva studii (Schoenen et al., 1991; Jensen et al., 1993, 1994; Jensen i Rasmussen, 1996), rmne n continuare neclar dac mecanismele fiziopatologice ale cefaleei sunt diferite n aceste dou subgrupuri. Demonstrarea sensibilitii musculare a fost un subiect larg dezbtut avnd n vedere dificultatea comparaiei rezultatelor unor observatori diferii. Un studiu metodologic relativ recent a artat c palparea manual este o metod simpl i de ncredere n studierea sensibilitii dureroase miofasciale n practica clinic, plecnd de la premiza unei intensiti controlate a presiunii aplicate. (Bendtsen et al., 1995). nregistrarea pragului presiunii dureroase (PPT) este deasemenea recomandat n clasificarea IHS (1988), dei nu sunt specificate metodologia de utilizat i nici locul de examinare. Algometria bazat pe presiune, care nu necesit abiliti specifice i nu are nici cerine tehnice particulare, este o metod uoar i sigur pentru uzul clinic. Metoda PPT, ca o evaluare cantitativ a durerii, poate fi efectuat fie ntr -un punct dureros localizat, fie ntr-un punct fix la toi subiecii indiferent de rezultatele palprii. Studii anterioare au demonstrat c aceast ultim metod ofer rezultate de ncredere i reproductibile n cazul aceluiai subiect, ns variind considerabil cnd este luat n discuie comparaia ntre mai muli subieci (Jensen et al., 1993). Neuroimagistica Examinrile radiologice sunt adesea luate n calcul la pacienii cu cefalee. Cei mai muli din cei care sufer de cefalee i se adreseaz unui centru medical se tem de posibilitatea unei afeciuni severe i solicit adeseori investigaii radiologice. Cum examinarea radiologic nu este n mod particular invaziv sau inconfortabil i este util n detecia

66

unei patologii intracraniene pragul solicitrii acesteia este foarte sczut. Totui, cnd se decide efectuarea sau nu a unei evaluri radiologice trebuie luat n considerare probabilitatea deteciei unei patologii subiacente la pacienii cu cefalee (Mitchell et al., 1993). n literatura medical studiile care au utilizat tehnici radiologice la pacienii cu cefalee pot fi mprite n trei categorii. Prima, studiile care investigheaz etiologia i mecanismele fiziopatologice ale cefaleei; a doua, studii concentrate asupra sechelelor patologice ale cefaleei; a treia, studii asupra rolului tehnicilor radiologice n evaluarea pacienilor cu cefalee. Cum obiectivul lucrrii de fa este acela de a oferi un ghid referitor la utilitatea metodelor radiologice n evaluarea cefaleei la pacienii cu examen neurologic normal am luat n considerare un subset de studii din cea de a treia categorie. A fost analizat literatura de specialitate cu scopul stabilirii unor recomandri privind utilizarea pe viitor a metodelor radiologice la pacienii cu cefalee (Frishberg, 1994) i pn la momentul actual sunt anumite limitri. Dei este necesar efectuarea unor studii specific orientate asupra acestui subiect, din datele existente pot fi trase cteva concluzii (Frishberg, 1994). Utilizarea tehnicilor roentgen convenionale (radiografii de craniu) n evaluarea pacienilor cu cefalee nu este util, avnd n vedere c patologia subiacent cefaleei la aceti subieci este localizat n interiorul craniului i prin urmare nu este detectabil prin astfel de mijloace. Angiografia cu substracie digital (DSA) este o procedur invaziv asociat cu o morbiditate i mortalitate semnificativ. DSA pare a fi superioar altor tehnici radiologice n detectarea malformaiilor arterio-venoase intracraniene (AVMs) i fistulelor. Totui, este relativ rar ca una din aceste condiii s fie cauza cefaleei i, mai mult, anumite leziuni de acest tip sunt deasemenea vizibile folosind tehnici non-invazive [cum ar fi tomografia computerizat (CT) sau RMN]. De aceea nu este recomandat utilizarea DSA n screening-ul pentru afectare intracranian la pacienii cu cefalee. Att CT ct i RMN pot fi efectuate cu sau fr administrare intravenoas de substan de contrast. RMN este mai sensibil n detectarea unei afectri intracraniene n comparaie cu CT, iar sensibilitatea ambelor tehnici crete atunci cnd se utilizeaz ageni de contrast administrai pe cale intravenoas. Depistarea unei hemoragii intracraniene recente este uor de fcut cu ajutorul unui CT. Totui s-a demonstrat c RMN este cel puin la fel de sensibil n detectarea hemoragiei n spaiul subarahnoidian, dac se folosesc secvene adecvate precum FLAIR ("fluid attended inversion recovery") (Noguchi et al., 1997). Recent, RMN funcional cerebral (fRMN) a permis studii foarte interesante ale timpului de perfuzie cerebral, difuziei moleculare a apei i activrii corticale cerebrale. Totui, aceste tehnici i aplicaia lor practic sunt nc n stadiu de evoluie. Msura n care acestea pot fi folosite n examinarea pacienilor cu cefalee nu este clar, dei s-ar putea dovedi utile n diferenierea dintre leziunea ischemic i aur prelungit a migrenei la anumii pacieni n timpul atacurilor migrenoase. (Ay et al., 1999). SPECT i PET Tomografia computerizat cu emisie de fotoni (SPECT) i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt metode de imagistic nuclear (De Deyn et al., 1997), amndou necesitnd administrarea de trasor radioactiv. Metoda SPECT implic evaluarea radiaiei emise prin intermediul unei camere gamma ale crei capete de captare sau colimatoare se deplaseaz n jurul capului subiectului n timpul achiziiei semnalului. Deoarece camerele SPECT sunt versatile, mai puin costisitoare i procedura n ntregul ei mai ieftin dect o metod PET, tehnica SPECT este utilizat n majoritatea spitalelor mari. Tipul de SPECT cerebral efectuat cel mai frecvent relev modificrile fluxului sangvin cerebral regional (rCBF). Prin 133 administrarea inhalatorie sau i.v. de Xe este posibil cuantificarea rCBF, dei n detrimentul rezoluiei spaiale (Croft, 1990). Aprecierea rCBF cu ajutorul radionuclizilor marcai cu Tc^99m sunt cea mai utilizat n practic deoarece trasorul Tc^99m este larg rspndit n toate departamentele de medicin nuclear. Evaluarea rCBF prin SPECT poate furniza informaii despre modificrile acute n perfuzia regional ce apar adeseori n relaie cu simptomele neurologice asociate fazei de aur a migrenei (Friberg, 1999; Friberg et al., 2003). Mai mult, SPECT n combinaie cu examinarea Doppler transcranian (TCD) poate furniza informaii privind schimbrile n diametrul arterelor intracraniene de calibru mai mare. (Friberg et al., 1991). Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnic greoaie i mai scump dect SPECT. Cu excepia radiotrasorului 1 marcat cu F18 (t( /2) = 110 min) majoritatea izotopilor utilizai n PET au timp de degradare foarte scurt. De aceea PET necesit ciclotron local i unitate activ de producie radiochimic (Saha et al., 1992). Izotopii cu emitere de pozitroni 11 15 18 precum C , O i F sunt n mod natural ncorporai n molecule biologic active. Aceasta a facilitat sinteza unui numr mare de trasori marcai radioactiv destinai pentru PET, cum ar fi liganzi receptor-specifici i markeri de metabolism. Totui doar o mic parte din acetia sunt utilizai n practica clinic. Datorit costului ridicat al crerii i meninerii unei uniti PET disponibilitatea acestei tehnici este limitat. Majoritatea rilor din Europa beneficiaz de un numr redus de centre cu acces la PET, localizate n spitale universitare. Examinarea Doppler transcranian Principiul Doppler este utilizat n medicin n modul urmtor: un semnal ultrasunet este transmis n organism iar ulterior se capteaz modificrile n frecvena sunetului ce apar datorit reflexiei sau mprtierii de ctre elementele sangvine aflate n micare. Acurateea nregistrrii velocitilor TCD este influenat de unghiul expunerii la ultrasunete care, la rndul su, este determinat de tehnica adoptat i de anatomia local a vaselor. Presupunnd c unghiul expunerii este constant, velocitatea (V) este dependent de volumul fluxului (F) prin vas i de aria transversal a vasului (A), conform formulei F = V x A. Ca urmare va fi influenat de factori care modific CBF, diametrul vaselor sau ambele. Efectuarea simultan de TCD i de msurtori ale rCBF poate contribui la determinarea modificrilor vasculare la pacienii cu cefalee, innd cont c fiecare vas cerebral irig un volum tisular cerebral definit (Dahl et al., 1990). TCD este utilizat n principal n evaluarea reactivitii vasculare n migren (Friberg et al., 2003). Recomandri i ghiduri Electroencefalograma EEG de rutin cu interpretare vizual standard EEG interictal nu este indicat de rutin n evaluarea diagnostic a pacienilor cu cefalee. EEG interictal este indicat numai atunci cnd istoricul clinic sugereaz un posibil diagnostic de epilepsie, de ex. n cazul: (i) episoade neobinuit de scurte de cefalee; (ii) simptome neobinuite ale aurei (ex. senzaii gastrice/olfactive, imagini vizuale

67

circulare); (iii) cefalee asociat cu aure sau fenomene aura-like neobinuit de scurte; (iv) cefalee asociat cu deficite neurologice severe; i (v) ali factori de risc pentru epilepsie. EEG ictal este indicat n timpul episoadelor ce sugereaz aur complicat i n timpul episoadelor de aur asociat cu alterarea contienei sau confuzie. Metode EEG cantitative (analiz de frecven cu sau fr mapping topografic) Metodele EEG cantitative nu sunt indicate de rutin n evaluarea diagnostic a pacienilor cu cefalee. Analiza cantitativ a frecvenei EEG trebuie ntotdeauna nregistrat mpreun cu datele EEG neprocesate i interpretat de ctre un medic antrenat pentru a fi evitate erorile de interpretare ale artefactelor tehnice, fluctuaiilor normale ale statusului i variatelor ritmuri fiziologice. Analiza rspunsului la stimulare luminoas Rspunsul la stimularea fotic poate fi exagerat la pacienii cu migren i cefalee tensional n comparaie cu subiecii fr cefalee. Specificitatea acestei metode nu este nc suficient documentat. Nu sunt suficiente dovezi care s ateste c metodele de stimulare vizual care se folosesc n mod curent pot distinge cu acuratee fie ntre pacienii cu cefalee primar migrenoas i non-migrenoas, fie ntre pacienii cu cefalee primar i cei fr cefalee. Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa II i gradul de recomandare este B. Poteniale evocate Datele din literatur, adesea controversate, au euat n a demonstra utilitatea EPs ca metod de diagnostic n migren. Rezultatele raportate pn n prezent vor trebui confirmate nainte ca potenialele evocate vizuale (VEPs) s fie recomandate n diagnosticul migrenei (nu sunt suficiente date referitoare la alte tipuri de cefalee). n concluzie, nu recomandm folosirea EP n diagnosticul cefaleei. Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa II, dar literatura conine date controversate i semnificaia clinic a modificrilor este puin neleas. Gradul de recomandare este B. Rspunsurile reflexe Majoritatea tehnicilor de investigare neurofiziologic au doar utilitate limitat n diagnosticul cefaleei. Sunt necesare cercetri n populaii largi pentru a stabili care markeri electrofiziologici pot fi relevani n practica clinic. Aceste recomandri se bazeaz pe dovezi de clasa IV n privina reflexului de flexie la stimuli nociceptivi (studii deschise) i de clasa III n privina reflexului cornean i de clipire. Gradul de recomandare este C i, respectiv, B. Referitor la supresia exteroceptiv a activitii muchilor masticatori cteva studii oarbe (clasa III) nu au confirmat concluziile investigaiilor anterioare: gradul de recomandare este C. Teste ale funciei autonome Studiile funciilor autonome n migren i cefaleea de tip cluster au fost concentrate n majoritatea cazurilor asupra sistemelor autonome ce inerveaz organe int specifice care, anatomic i funcional, nu sunt n mod necesar legate de presupusa origine vegetativ a durerii. Parametrii autonomici sunt influenai de caracteristicile rspunsului organului efector. Prin urmare nu exist dovezi clare care s justifice recomandarea utilizrii testelor funciilor autonome n examinarea de rutin a pacienilor cu cefalee. Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul recomandrii este C. Teste clinice, PPT i EMG (cu referire n special la TTH) Sensibilitatea dureroas la palparea manual este cel mai sensibil i specific test la pacienii cu TTH i de aceea este recomandat ca test de rutin, spre deosebire de EMG i PPTs. Totui, aceast palpare manual este nespecific i nu poate fi utilizat pentru diferenierea ntre diferitele tipuri de cefalee primar sau secundar coexistente. Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul recomandrii este C (puine studii oarbe, majoritatea implicnd subieci voluntari sntoi). Neuroimagistica n situaiile n care se impune evaluarea neuroimagistic, trebuie utilizat metoda cea mai sensibil, prin urmare n aceste cazuri recomandm recurgerea la RMN i nu la CT. Gradul de recomandare este C, avnd n vedere c majoritatea studiilor sunt non-analitice i, dei exist cteva studii clinice randomizate, parte din ele nu sunt direct relevante pentru aceste recomandri (clasa IV). Recomandrile noastre specifice sunt: 1. La pacienii aduli sau copii cu migren, fr modificri recente ale pattern-ului tabloului clinic, fr istoric de crize epileptice i fr semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutin a neuroimagisticii nu se impune. 2. La pacienii cu aspecte clinice atipice ale cefaleei, istoric de crize epileptice i/sau semne sau simptome neurologice sau afeciuni simptomatice precum tumori, sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA) i neurofibromatoz, explorarea prin RMN poate fi indicat (indicaia trebuie evaluat de la caz la caz). SPECT i PET Dac atacurile pot fi ncadrate conform clasificrii standard a cefaleei (IHS), evaluarea prin SPECT sau PET de obicei nu are n general valoare diagnostic suplimentar. Metodele imagistice nucleare referitoare la circulaia cerebral i metabolismul cerebral pot fi efectuate la subgrupuri de pacieni cu cefalee n vederea diagnosticului i evalurii complicaiilor. rCBF poate avea o utilitate particular la pacienii care nu se ncadreaz pe deplin ntr-o categorie a clasificrii standard (IHS), care prezint atacuri neobinuit de severe, sau la care tipul sau severitatea atacurilor a suferit modificri. nregistrarea rCBF ar trebui efectuat att n timpul unui episod dureros (dac este posibil nregistrri repetate) ct i interictal (la un interval > 5 zile dup un atac). Msurtorile cantitative ale rCBF sunt preferabile imaginilor de distribuie. Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV, i.e. majoritatea studiilor sunt rapoarte de cazuri sau serii de cazuri, i de aceea gradul de recomandare este C. Sunt dovezi insuficiente pentru a face recomandri specifice. Examinarea Doppler transcranian Examinarea Doppler transcranian nu este util n diagnosticul cefaleei. Totui, este o modalitate de evaluare noninvaziv cu rezoluie temporal excelent care se dovedete util n aprecierea aspectelor vasculare are fiziopatologiei cefaleei i a efectelor vasculare ale medicaiei anti-cefalee. Informaiile obinute prin aceast metod sunt mai uor de interpretat dac se fac comparaii prin alturarea datelor n paralel ("side-to-side") sau dac se combin cu msurtori ale rCBF.

68

Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul recomandrii este C. Mulumiri Aducem mulumiri Dr. Alberto Proietti Cecchini, i secretarelor Heidi Ulm i Cristina Rivieccio pentru ajutorul deosebit acordat n pregtirea acestui raport, i Dnei Catherine Wrenn pentru revizuirea lingvistic a manuscriptului. Suntem deasemenea recunosctori pentru comentariile i sugestiile fcute de ctre Prof. Jes Olesen i Prof. Peer Tfelt-Hansen. Mulumim firmelor Pfizer, Inc. i GlaxoSmithKline, Inc. pentru suportul financiar acordat. n realizarea acestei lucrri. Bibliografie Ambrosini A, Maertens de Noordhout A, Sandor P, Schoenen J (2003). Electrophysiological studies in migraine: a comprehensive review of their interest and limitations. Cephalalgia 23 (Suppl. 1):13-31. Ay H, Buonanno FS, Rordorf G et al. (1999). Normal diffusion-weighted MRI during stroke-like deficits. Neurology 52:1784-1792. Bendtsen L, Jensen R, Jensen NK, Olesen J (1995). Pressure-controlled palpation: a new technique which increases the reliability of manual palpation. Cephalalgia 15:205-210. Croft BY (1990). Instrumentation and computers for brain single photon emission computed tomography. J Nucl Med 20:281-289. Dahl A, Russell D, Nyberg-Hansen R, Rootwelt K (1990). Cluster headache: transcranial Doppler ultrasound and rCBF studies. Cephalalgia 10:87-94. De Deyn PP, Nagels G, Pickut BA et al. (1997). SPECT in neurology and psychiatry. n: De Deyn PP, Dierckx RA, Alavi A, Pickut BA, eds. SPECT in Headache with Special Reference to Migraine, vol. 54, 1st edn. John Libbey & Co. Ltd, London, pp. 455-466. Friberg L (1999). Migraine pathophysiology and its relation to cerebral hemodynamic changes. n: Edvinsson L, ed. Migraine and Headache Pathophysiology. Martin Dunitz Ltd, London, pp. 133-140. Friberg L, Olesen J, Iversen HK, Sperling B (1991). Migraine pain associated with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatripan. Lancet 338:13-17. Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental investigations in primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44. Frishberg BM (1994). The utility of neuroimaging in the evaluation of headache in patients with normal neurological examinations. Neurology 44:1191-1197. Hughes RAC, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol 8:549-550. IHS Classification (1988). Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 8 (Suppl. 7): 1-96. Janig W (1999). Pain and the sympathetic nervous system: pathophysiological mechanisms. n: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 99-108. Janig W (2003a). The autonomic nervous system and its co-ordination by the brain. n: Davidson RJ, Scherer KR, Goldsmith HH, eds. Handbook of Affective Sciences. Part II Autonomic Psychophysiology. Oxford University Press, New York, pp. 135-186. Janig W (2003b). Relationship between pain and autonomic phenomena in headache and other pain syndromes. Cephalalgia 23 (Suppl. 1):43-48 Janig W, Baron R (2001). The role of the sympathetic nervous system in neuropathic pain: clinical observations and animal models. n: Hansson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P, eds. "Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment". Progress in Pain Research and Management, Vol. 21. IASP Press, Seattle, WA, pp. 125-149. Janig W, Baron R (2002). Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system. Clin Auton Res 12:150-164. Janig W, McLachlan EM (1999). Neurobiology of the autonomic nervous system. n: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 3-15. Jensen R, Rasmussen BK (1996). Muscular disorders in tension-type headache. Cephalalgia 16:97-103. Jensen R, Rasmussen BK, Pedersen B, Olesen J (1993). Muscle tenderness and pressure pain thresholds in headache. A population study. Pain 52:193-199. Jensen R, Fuglsang-Frederiksen A, Olesen J (1994). Quantitative surface EMG of pericranial muscles in headache. A population study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 93:335-344. Lewis DW, Ashwal S, Dahl G et al. (2002). Practice parameter. Evaluation of children and adolescents with recurrent headaches: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 59:490-498. Mathias CJ, Bannister R (1999). Investigation of autonomic disorders. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford. Mitchell CS, Osborn RE, Grosskreutz SR (1993). Computed tomography in the headache patient: is routine evaluation really necessary? Headache 33:82-86. Noguchi K, Ogawa T, Seto H et al. (1997). Subacute and chronic subarachnoid hemorrhage: diagnosis with fluid attenuated inversion recovery MR imaging. Radiology 203:257-262. Nuwer M (1997). Assessment of digital EEG, quantitative EEG and EEG brain mapping. Report of the American Academy of Neurology and the American Clinical Neurophysiology Society. Neurology 49:277-292. Proietti Cecchini A, Sandrini G, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. (2003). Trigemino-facial reflexes in primary headaches. Cephalalgia 23 (Suppl. 1):33-42. Rosenberg J, Alter M, Byrne TD et al. (1995). Practice parameter: the electroencephalogram in the evaluation of headache. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 45:14111413.

69

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1992). Cyclotrons and positron emission tomography radiopharmaceuticals for clinical imaging. Semin Nucl Med 22:150-161. Salvesen R, Sand T, Sjaastad O (1988). Cluster headache: combined assessment with pupillometry and evaporimetry. Cephalalgia 8:211-218. Sand T (1991). EEG in migraine: a review of the literature. Funct Neurol 6:7-22. Sandrini G, Alfonsi E, Ruiz L et al. (1991). Impairment of corneal pain perception in cluster headache. Pain 3:299-304. Sandrini G, Arrigo A, Bono G, Nappi G (1993). The nociceptive flexion reflex as a tool for exploring pain control systems in headache and other pain syndromes. Cephalalgia 13:21-27. Sandrini G, Proietti Cecchini A, Milanov I, Tassorelli C, Buzzi MG, Nappi G (2002). Electrophysiological evidence for trigeminal neuron sensitization in patients with migraine. Neurosci Lett 317:135-138. Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23 (suppl 1):1-52. Saunte C, Russell D, Sjaastad O (1983). Cluster headache: on the mechanisms behind attack-related sweating. Cephalalgia 3:175-185. Schoenen J, Bendtsen L (2000). Neurophysiology of tension-type headache. n: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Schoenen J, Thomsen LL (2000). Neurophysiology and autonomic dysfunction in migraine. n: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Schoenen J, Gerard P, de Pasqua V, Sianard-Gainko J (1991). Multiple clinical and paraclinical analyses of chronic tension-type headache associated or unassociated with disorder of pericranial muscles. Cephalalgia 11:135-139. Silberstein SD (2000). Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. [erratum appears in Neurology 2000 Jan 9;56 (1):142]. Neurology 55:754-762. Walczak T, Jayakar P (1998). Interictal EEG in epilepsy. n: Engel J, Pedley T, eds. A Comprehensive Textbook. Lippincott Raven, Philadelphia, New York, pp. 831-848. Not n timp ce lucrarea prezent era dat spre tiprire, a fost publicat noua Clasificare a sindroamelor cefalalgice a International Headache Society (Cephalalgia 2004, vol. 24, Suppl. 1). Aceast referin de baz include criterii clinice i instrumentale pentru diferenierea intre cefaleea primar i secundar iar consultarea ei este imperios recomandat. Prezentul ghid i recomandrile incluse au intenia de a oferi cititorului informaii bazate pe dovezile existente in literatur cu privire la utilitatea evalurii instrumentale in cefaleea non-acut; este clar totui c judecata clinic unui caz este responsabilitatea fiecrui medic in parte. Aceast lucrare de sintez are la baz un numr vast de publicaii, chiar dac numai referinele cheie au putut fi incluse. Urmtoarele articole furnizeaz liste de referine exhaustive: - Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental investigations in primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44 - Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23 (suppl 1):1-52

ANEXA Nr. 7

Ghidul EFNS privind terapia prin neurostimulare n durerea neuropatic G. Cruccu^a,b, T.Z. Aziz^c, L. Garcia-Larrea^a,d, P. Hansson^a,e, T.S. Jensen^a,f, J.-P Lefacheur^g, B.A. Simpson^h i R.S. Taylor^i ___________ ^a Grupul de lucru EFNS pentru Durerea Neuropatic, Viena, Austria; ^b Departamentul de tiine Neurologice, Universitatea La Sapienza, Roma, Italia; ^c Neurochirurgia Funcional Oxford, Departamentul de Neurochirurgie, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK; ^d INSERM 'Integrarea central a durerii' (U879), Bron, Universitatea Lyon I, Frana; ^e Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Durerii, Spitalul Universitar i Departamentul Durere Karolinska, Departamentul de Medicin Molecular i Chirurgie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia; ^f Centrul Danez de Cercetare a Durerii, Spitalul Universitar Aarhus, Aarhus, Danemarca; ^g Departamentul de Fiziologie, Spitalul Henri Mondor, AP-HP, Creteil, Frana; ^h Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Universitar din Wales, Heath Park, Cardiff, UK; i ^i coala Medical Peninsula, Universitile din Exeter i Plymouth, UK Cuvinte cheie: Sindromul durerii regionale complexe, stimulare cerebral profund, sindromul postchirurgical (failed back surgery syndrome), stimularea cortexului motor, durere neuropatic, terapie prin neurostimulare, stimularea repetitiv magnetic transcranian, stimularea mduvei spinrii, stimulare electric nervoas transcutanat

70

Ameliorarea farmacologic a durerii neuropatice este deseori insuficient. Neurostimularea electric este eficient n durerea neuropatic cronic i n alte afeciuni neurologice. Federaia European a Societilor Neurologice (EFNS) a nfiinat un Grup de Lucru pentru a evalua datele referitoare la aceste tehnici i pentru a formula recomandri relevante. Am cercetat literatura dintre anii 1968 i 2006, cutnd date despre neurostimulare n durerea neuropatic i am clasificat studiile conform schemei EFNS de nivele de eviden a interveniilor terapeutice. Stimularea mduvei spinrii (SCS) este eficient n sindromul postchirurgical (failed back surgery syndrome) (FBSS) i n sindromul durerii regionale complexe (CRPS) de tipul I (nivel de recomandare B). Stimularea electric nervoas transcutanat de nalt frecven (TENS) poate fi mai bun dect placebo (nivel de recomandare C), dar mai puin eficient dect electro-acupunctura (nivel B). Un anumit tip de stimulare repetitiv magnetic transcranian (SMTr) prezint o eficien tranzitorie n durerile neuropatice centrale i periferice (nivel B). Stimularea cortexului motor (MCS) este eficient n durerea post accident vascular cerebral i n durerea facial. Stimularea cerebral profund (DBS, deep brain stimulation) ar trebui aplicat numai n centrele cu experien. Dovezile pentru stimulrile periferice implantate sunt inadecvate. TENS i rTMS nu sunt invazive i sunt potrivite ca intervenii preliminare sau complementare. Studii controlate ulterioare sunt justificate pentru SCS i n alte afeciuni dect sindromul postchirurgical sau CRPS i deasemenea, pentru MCS i DBS. Aceste tehnici de implant cronic ofer n general o ameliorare satisfctoare a durerii n cazul multor pacieni, inclusiv n cazul acelora rezisteni la medicaie sau la alte mijloace. Context i obiective Dei cercetarea farmaceutic face eforturi majore n domeniul durerii neuropatice, la un numr considerabil de pacieni nu se obine o ameliorare suficient a durerii doar cu terapie medicamentoas. n viaa real, un nivel suficient de uurare a durerii este probabil acela, care permite pacientului s duc o via de o calitate acceptabil. n studiile despre durere bazate pe dovezi, sunt considerai n mod uzual 'respondeni' la tratament acei pacieni care raporteaz o ameliorare a durerii cu mai mult de 50%. Avnd n vedere aceast observaie, cele mai recente analize i Ghidurile Federaiei Europene a Societilor Neurologice (EFNS) arat c numai 30-40% dintre pacienii cu durere cronic neuropatic ating acest procent de ameliorare prin terapie medicamentoas [1,2]. Totui, regula de 50% este din ce n ce mai controversat pentru c, la muli dintre pacieni markerii obiectivi ai ameliorrii durerii pot co-exist cu nivele nominale de ameliorare pe scalele de evaluare a durerii mult sub 50% [3,4]. S-a propus astfel ca o reducere semnificativ clinic a durerii cronice n studiile placebo controlate s fie o descretere cu 2 puncte sau cu 30% pe o scal numeric ntre 0-10 [5]. Tratamentele complementare care sunt inofensive, cum ar fi terapiile fizicale i psihologice, sunt aplicate deseori. Dei i pot ajuta s reziste, ele nu sunt deseori suficiente pentru pacienii cu dureri severe. Printre alternative un numr de cteva tehnici chirurgicale uzuale nainte, care aveau scopul de a uura durerea neuropatic (cum ar fi neurotomiile), au fost acum abandonate. Terapia prin neurostimulare se folosete din ce n ce mai mult fie ca substitut al tehnicilor chirurgicale fie adiional la terapia medical actual, n cazul ctorva afeciuni ce includ boala Parkinson, distoniile, tulburarea obsesiv-compulsiv i durerea refractar. Exist studii n desfurare privind eficiena neurostimulrii n alte afeciuni ca tulburrile de motilitate (movement disorders), afeciuni psihiatrice, epilepsie i migren. Tehnicile de neurostimulare propuse pentru tratarea durerii sunt: stimularea electric nervoas transcutanat (TENS), stimularea nervoas periferic (PNS), stimularea rdcinei nervoase (NRS), stimularea mduvei spinrii (SCS), stimularea cerebral profund (DBS), stimularea epidural a cortexului motor (MCS) i stimularea repetitiv magnetic transcranian (rTMS). Aceste tehnici sunt foarte diferite ca grad de invazivitate, structuri stimulate i indicaii, dar sunt toate ajustabile i reversibile. Grupul nostru de lucru a ncercat s furnizeze neurologului recomandri bazate pe dovezi care ar putea ajuta s determine cnd anume un pacient cu durere neuropatic ar trebui s ncerce o procedur neurostimulatoare. Pentru a furniza o nelegere mai bun, rezultatele sunt precedate de o descriere a procedurii i a presupusului mod de aciune. Metode de cercetare Membrii Grupului de Lucru au fost mprii n subgrupuri i au fost nsrcinai cu cercetarea procedurilor specifice de neurostimulare, cte dou persoane desfurnd o cercetare independent pentru fiecare procedur. S-a implementat o abordare bifazic a literaturii de specialitate. Iniial s-au cutat analize sistematice n bazele de date MEDLINE, EMBASE i Cochrane, de la data nfiinrii pn n Mai 2006. Cutrile detaliate sunt listate n Anexa 1. Tratate recente cunoscute autorilor au fost de asemenea studiate pentru referine relevante. Aceste analize sistematice i tratate, s-au folosit pentru a identifica literatura primar. Ulterior, cu ajutorul datelor obinute, s desfurat o cercetare actualizat a studiilor primare (studii controlate randomizate, studii controlate nerandomizate, studii comparative observaionale i serii de cazuri). Studiile identificate prin aceast cercetare s-au adugat dovezilor pentru fiecare procedur de neurostimulare. Au fost incluse toate formele de studii, exceptnd raporturile de caz i seriile de cazuri foarte mici (< 8). Mai mult, am exclus acele serii de cazuri cu indicaii multiple fr rezultate separate raportate. Fiecare dintre cele dou persoane responsabile de cercetarea unei anumite proceduri a efectuat selecia studiilor. Pentru fiecare indicaie, au fost menionate numrul i tipul studiilor i un sumar al eficacitii i reaciilor adverse. Unde a existat mai mult de o analiz sistematic sau publicaie iniial pe aceeai serie de pacieni, am extras cea mai cuprinztoare analiz. Dovezile au fost notate i s-a formulat o recomandare pentru fiecare indicaie, n conformitate cu regulile EFNS [6]. Lista complet de referine ale tuturor studiilor evaluate poate fi consultat n Anexa 2 (Material suplimentar). Rezultate Stimulrile periferice (TENS, PNS i NRS) Derivat din tradiia popular, noiunea conform creia frecarea unei zone dureroase alin durerea a gsit suport tiinific n teoria controlului intrrii propus de Melzack i Wall [7]. De atunci, stimulrile electrice pentru ameliorarea durerii s-au extins n toat lumea. Cea mai cunoscut tehnic este TENS. Electrozi de suprafa sunt aplicai pe aria dureroas sau pe nervul care o inerveaz i apoi se folosete stimulare de nalt frecven i intensitate sczut (sub pragul de durere), pentru a produce o activare intens a aferenelor A i parestezii care acoper aria dureroas. O abordare complet diferit este aceea a folosirii stimulilor de frecven joas i intensitate mare, care provoac senzaii dureroase (aceast tehnic este numit 'acupuncture-like' sau - cnd sunt utilizai electrozi cu ace-'electroacupunctur'). n ambele cazuri, sesiunile de stimulare cu durat variabil (deseori 20-30 minute) sunt repetate la intervale variabile.

71

Pentru c ameliorarea durerii este imediat dar de scurt durat, muli pacieni folosesc un stimulator portabil, care poate fi purtat cteva ore sau pornit n cazul agravrilor intermitente. Pentru a oferi o stimulare mai stabil i mai eficient, electrozii pot fi implantai percutanat pentru a face contact cu nervul (de obicei nervii principali ai membrelor dar i ramurile nervilor trigemen sau occipital), i conectai subcutanat la o unitate de stimulare (PNS). Pentru a acoperi zonele dureroase inaccesibile de la suprafa, cum ar fi viscerele pelvine, un conductor pentru SCS poate fi implantat profund, la ieirea rdcinii din mduva spinrii (NRS) sau n cavitatea lui Meckel, pentru a stimula ganglionul Gasser. n cazul tuturor acestor tehnici, cnd curenii sunt aplicai cu frecven nalt i intensitate joas, mecanismul acceptat este acela al inhibiiei homotopice exercitat prin aferenele de dimensiuni mari din tracturile spinotalamice. Nu are importan din punct de vedere practic dac aceast inhibiie este exercitat predominant pe terminaiile presinaptice sau pe neuroni de ordin II, dac implic circuite lungi, sau dac este mai eficient pe neuronii laminei I sau laminei V. Este important s tim c inhibiia este strict homotopic (adic stimularea fibrelor mari trebuie s genereze parestezii care s acopere ntreaga zon dureroas) i c ameliorarea durerii nceteaz repede dup finalul stimulrii. Cea mai puin folosit tehnic de stimulare cu frecven joas i intensitate ridicat (acupuncture-like) se presupune c activeaz, printr-un circuit lung, sistemele antinociceptive; Efectul analgezic se presupune c este mediat i de sistemul opioid, pentru c este, cel puin parial, naloxon-reversibil [8.9]. Astfel, teoretic, aceast tehnic poate fi eficient i n cazul durerii centrale. Este important de reinut c stimularea periferic trebuie s fie dureroas, poate fi heterotopic i are efecte de lung durat. Indicaiile principale sunt stabilite mai puin n funcie de diagnostic i mai degrab din raiuni terapeutice. n stimularea electric nervoas trancutanat standard, durerea trebuie restrns la o zon relativ mic sau la un teritoriu inervat de un nerv relativ accesibil. Alt condiie important se refer la conservarea funciei fibrelor Abeta: pacienii cu pierderi severe ale acestor fibre (uor de evaluat prin senzaiile evocate TENS) nu sunt potrivii pentru acest tip de terapie. n sfrit, din cauz c stimulrile transcutanate sunt virtual inofensive (exceptnd posibile interferene cu pacemaker-ele cardiace), TENS este folosit deseori ca suport adiional la medicamente sau la alte terapii fizicale, ntr-o gam larg de boli. n schimb, stimularea nervoas periferic i stimularea rdcinii nervoase au indicaii mai restrnse i sunt folosite pentru pacienii rezisteni tratamentul medicamentos. Dovezile identificate n timp ce exist multe studii controlate i meta-analize privind durerea nociceptiv, cutrile despre durerea neuropatic au avut rezultate dezamgitoare. Am identificat o analiz sistematic n serviciile ambulatorii pentru durerea cronic [10], care analiza 38 de studii controlate randomizate (doar dou studii analizau durerile neuropatice) i am ajuns la concluzia clar c efectul TENS de ameliorare a durerii crete odat cu doza (durata sesiunii x frecvena sesiunilor x durata total). Analiza noastr privitoare la stimularea electric nervoas transcutanat n durerea neuropatic (Tabel 1) a scos la iveal nou studii controlate (clasele II-IV) care, dei nu analizau exclusiv durerea neuropatic, ne-au permis s extragem date despre aproximativ 200 de pacieni cu durere identificat ca fiind de origine neuropatic. Patru studii analizau neuropatia diabetic dureroas: un studiu de clasa II a artat c stimularea la frecven foarte nalt a muchilor membrilor inferioare este mai eficient dect TENS standard [11]; celelalte (toate de clas III) au artat c TENS de frecven joas sau tehnica acupuncture-like sunt mai eficiente dect stimularea simulat [12-14]. Dou studii de clasa III au analizat mononeuropatiile periferice: ambele au gsit c TENS standard este mai bun dect placebo [15,16]. Un mic studiu controlat, randomizat, a artat c la pacienii cu nevralgie post-herpetic (PHN) TENS convenional are un efect sczut n timp ce electroacupunctura are efecte mult mai bune [17]. Un studiu crossover, cu puini pacieni (clasa III) a artat c, la cei cu radiculopatie cervical dureroas, TENS standard aplicat n regiunea cervical are efecte mai bune dect placebo, dar c o TENS cu variaie aleatorie a frecvenei era superioar (Tabel 1) [18]. n ce privete PNS, am gsit 6 studii clinice (nici unul controlat randomizat), cu 202 pacieni cu diferite tipuri de neuropatii periferice sau dureri mixte. Aceste studii, niciunul controlat adecvat, au raportat o rat de succes medie de 60%. n ce privete NRS, am gsit doar dou studii de clasa IV pe pacieni cu dureri pelvine sau cistit interstiial (Tabel 1). Recomandri Nu putem trage nici o concluzie n cazul PNS i NRS. Chiar i pentru TENS, este dificil s emitem recomandri concluzive. Numrul total de pacieni cu dureri neuropatice identificate a fost n jur de 200, cu boli, comparatori i rezultate care au variat considerabil de la studiu la studiu. Parametrii de stimulare variaz de asemenea considerabil n studii, folosind unde pulsate diferite i o gam variat de frecvene, fr a mai meniona numrul i durata sesiunilor. n concluzie, TENS standard de frecven nalt este posibil mai bun dect placebo (nivel C), dei probabil inferioar tehnicii acupuncture-like sau stimulrii electrice de alt tip (nivel B). Stimularea mduvei spinrii Aceast tehnic const n introducerea electrozilor n spaiul epidural posterior al mduvei toracice sau cervicale, ipsilateral cu durerea (dac este unilateral) i la un nivel rostro-caudal adecvat pentru a provoca parastezii corespondente topografic, parestezii ce reprezint condiii premergtoare ale succesului stimulrii (dar nu l garanteaz). Cateterul sau electrozii cu fir pot fi introdui percutanat sub anestezie local sau general; sistemele de electrozi plac ('chirurgicali') necesit operaie deschis dar pot fi mai eficieni. Puterea este furnizat printr-un generator de puls implantat (IPG). Introducerea SCS a urmat teoriei porii de control [7] a 'transmiterii durerii', dar SCS nu are o simpl aciune antinociceptiv. Ea poate modula elementele spontane i evocate ale durerii neuropatice, inclusiv allodinia, are o aciune antiischemic i cardiac i periferic, i are i alte efecte autonome, inclusiv normalizarea manifestrilor autonome n sindroamele durerii regionale complexe (CRPS). Contribuiile relative ale aciunilor locale segmentale asupra mduvei spinrii i efectele asupra circuitelor lungi nu au fost nc elucidate. Se tie c efectul SCS este mediat de fibrele aferente bine mielinizate A BETA, ale cror colaterale urc n coloanele dorsale. n timp ce pierderea senzorial datorat axonopatiei distale sau leziunilor nervului periferic nu este un criteriu de excludere, integritatea coloanelor dorsale este probabil necesar [19]. Selecia pacienilor se bazeaz n principal pe diagnostic. Se tie c SCS poate fi eficient n mai multe sindroame dureroase ischemice i specific neuropate. Teste adiionale pot fi folositoare pentru a confirma indicaiile SCS, cum ar fi potenialele evocate somatosenzoriale (SEP-uri) [19], n timp ce rspunsul la TENS nu pare a fi un ghid de ncredere.

72

Stimularea de prob prin conductoare externalizate este larg folosit: va identifica pacienii care nu tolereaz senzaia produs de SCS i pe aceia la care nu poate fi obinut stimularea adecvat. Totui, aceast testare nu poate garanta succesul pe termen lung n durerea neuropatic. Dovezile identificate Am identificat un numr de analize sistematice i meta-analize [20-22] i cteva analize narative, dar detaliate [23-25]. Majoritatea analizelor sistematice, ca i studiile primare, pn la ora actual s-au concentrat pe pacienii cu sindrom postchirurgical (failed back surgery syndrome FBSS) sau cu sindromul durerii regionale complexe (CRPS). n ce privete FBSS exist dou studii controlate randomizate de clas II, primul artnd c SCS este mai eficient dect reintervenia chirurgical [26] i al doilea c este mai eficient dect terapia medical convenional singular [27,28]. n aceste studii, respondenii (ameliorare a durerii cu > 50%) la SCS au fost 47-48% vs 9-12% la loul comparativ, la 6-24 luni. Din datele extrase din seriile de cazuri, ce cuprind 3307 de pacieni cu FBSS, proporia respondenilor a fost de 62%. n CRPS tip I rezultatele i nivelurile de eviden sunt de asemenea bune, cu un singur studiu controlat randomizat de clas II ce compar SCS cu ngrijirea convenional [29,30]. n acest studiu, SCS a redus scorul vizual analog cu o medie de 2,6 cm la 6 luni i 1,7 cm la 5 ani mai mult dect cei din lotul comparativ. n datele extrase din seriile de cazuri (n=561) cu CRPS I i II, proporia respondenilor a fost de 67%. Att studiile controlate randomizate ct i cazurile serie au consemnat mbuntiri semnificative n capacitatea funcional i n calitatea vieii. Dintr-o analiz de siguran a SCS referitoare la toate indicaiile, efectele nedorite au fost cu precdere disfuncii ale aparatul stimulator: migrarea conductorului (13,2%), ruperea conductorului (9,1%) i alte probleme minore de hardware [20]. De asemenea complicaiile medicale au fost minore i niciodat amenintoare de via, de obicei fiind rezolvate, ca i problemele hardware, prin nlturarea dispozitivului. Rata general de infecie a fost de 3,4%. Efectul SCS a fost de asemenea studiat n cazul multor altor afeciuni. Am gsit dovezi pozitive n seriile de cazuri pentru CRPS II, leziuni nervoase periferice, neuropatia diabetic, nevralgia post-herpetic, leziunea plexului brahial, amputri (durere la nivelul bontului i la nivelul membrului fantom) i leziuni pariale ale mduvei spinrii, i dovezi negative n cazul durerii centrale de origine cerebral, avulsiei rdcinii nervoase i seciunii medulare complete. n orice caz, toate rapoartele sunt de clas IV, neputnd s tragem astfel, nici o concluzie clar. Eficiena i sigurana rezultatelor SCS sunt detaliate per indicaie n Tabelul 2. Recomandri Am gsit dovezi de nivel B cu privire la eficiena SCS n FBSS i CRPS I. Exist de asemenea dovezi disponibile pentru CRPS II, leziunile nervoase periferice, neuropatia diabetic, nevralgia postherpetic, leziunile plexului brahial, amputaii (durere la nivelul bontului i durere la nivelul membrului fantom) i leziuni pariale ale mduvei spinrii, dar sunt necesare studii comparative de confirmare nainte ca SCS s poat fi recomandat fr rezerve n aceste afeciuni. Stimularea cerebral profund Stimularea cerebral profund n tratamentul durerilor cronice refractare a precedat teoria porii de control n transmisia durerii [31]. intele cerebrale profunde folosite actualmente includ talamusul senzorial (ventral posterior) i substana cenuie periventricular (PVG) contralateral durerii (dac durerea este unilateral), sau bilateral dac este indicat. Ambele locaii au fost intele stimulrii cerebrale profunde cu scop analgezic timp de trei decenii [32,33]. Dup o localizare precis a intelor folosind rezonana magnetic nuclear, tomografia stereotactic computerizat i conregistrarea hrii cerebrale (coregistration of brain atlas), un electrod este inserat stereotactic subcortical, sub anestezie local. Electrozii sunt conectai la un generator de puls implantat subcutanat (IPG), plasat la nivel toracic sau abdominal. Mecanismele prin care DBS uureaz durerea rmn neclare. Experimentele pe animale au demonstrat c stimularea talamic a atenuat durerea prin dezaferentare, cel mai probabil prin cile descendente talamocorticofugale. Efectele autonomice ale stimulrii substanei cenuii periventriculare sunt n curs de cercetare, demonstrndu-se pn acum la oameni o corelaie pozitiv ntre eficacitatea analgezic i magnitudinea reducerii tensiunii arteriale [34]. Se presupune c stimularea substanei cenuii periventriculare anterioare produce analgezie non-opioid dependent (apreciat prin comportamentul de cooperare pasiv) n timp ce stimularea substanei cenuii periventriculare dorsale produce analgezie opioid-dependent de tip "lupt sau fugi" i efecte autonomice asociate. Efectul frecvenei (frecvenele joase de 5-50 Hz fiind analgezice i frecvenele nalte > 70Hz provocnd durere) sugereaz un model dinamic prin care oscilaiile sincrone moduleaz percepia durerii. Ca i n cazul oricrei tehnici de neurostimulare implantate, ce are ca scop ameliorarea durerii, selecia pacienilor este o provocare major. Stimularea de prob prin conductoare externalizate poate identifica persoanele la care DBS nu este eficient sau este puin tolerat [35,36]. Totui, stimulrile de prob de succes nu au avut rezultate pe termen lung n aproape jumtate din cazuri. Contraindicaiile includ boal psihiatric, coagulopatie incorectabil i ventriculomegalie care mpiedic tranziia direct a electrozilor ctre inta chirurgical [37]. Dovezile identificate Am identificat mai multe analize i o meta-analiz [37], care concluzioneaz c DBS este mai eficient n durerea nociceptiv dect n cea neuropatic (63% vs 47% rezultate pozitive pe termen lung). La pacienii cu durere neuropatic s-au observat rate moderat mai mari de succes n cazul n care pacienii aveau leziuni periferice (durere la nivelul membrelor fantom, radiculopatii, plexopatii i neuropatii) [37]. Am identificat un numr de studii primare, pentru 623 de pacieni i o rat medie de succes pe termen lung de 46% (Tabel 3). Totui, majoritatea studiilor au fost de clas IV. Dintre acestea, dou studii (Tabel 4) inteau talamusul somatosenzorial sau PAG/PVG, folosind standardele actuale RMN n localizarea intei i actualele dispozitive DBS: unul dintre studii, pe 15 pacieni cu durere central post-accident vascular cerebral (CPSP-central post-stroke pain), consider DBS de succes (uurarea durerii cu > 30%) la 67% dintre pacienii urmrii pe termen lung [36%]; celelalte, pe 21 de pacieni cu durere neuropatic de diferite etiologii, au concluzionat c DBS are eficien sczut, cu doar 24% dintre pacieni menionnd o ameliorare pe termen lung (dac au fost dispui s foloseasc DBS timp de 5 ani), nici unul dintre aceti pacieni neavnd CPSP [38]. Alt studiu, comparnd eficiena SCS, DBS (intind talamusul) i MCS la 45 de pacieni cu CPSP, a raportat succesul DBS n doar 25% dintre cazuri [39]. Celelalte studii erau mai vechi de 10 ani i aveau obiective variate; rezultatele lor sunt grupate n funcie de indicaia clinic n Tabelul 5 i per int de stimulare n Tabelul 6.

73

Recomandri Pentru folosirea DBS exist puine probe pozitive n ce privete durerea neuropatic periferic, incluznd durerea dup amputare i durerea facial (opinia experilor necesit studii de confirmare). n CPSP, rezultatele DBS sunt echivoce i necesit studii comparative. Stimularea cortexului motor n ultimii 10 ani, MCS a aprut ca un instrument promitor pentru tratamentul pacienilor cu durere rezistent la medicamente. Aceast tehnic presupune implantarea electrozilor epidurali suprajacent ariei motorii. Electrozii se introduc de obicei printr-o craniotomie frontoparietal (40x50 mm) deasupra zonei centrale, sub anestezie general, sau printr-o simpl zon circular de mici dimensiuni, sub anestezie local. Craniotomia minimizeaz riscul de hematom epidural i face mai uoar folosirea tehnicilor electrofiziologice pentru localizarea sulcusului central, de obicei cu SEPuri concomitente cu 'neuronavigarea' ghidat prin rezonan magnetic nuclear. Stimularea cortical intraoperatorie cu evaluare clinic sau cu nregistrri EMG pot ajuta la determinarea poziiei electrozilor. Unul sau doi electrozi cvadripolari sunt implantai peste reprezentarea motorie a zonei dureroase, fie paralel fie ortogonal fa de anul central. Electrodul este conectat la un generator de puls implantat (IPG) subcutan. Parametrii de stimulare sunt optimizai postoperator, meninnd intensitatea sub pragul motor, i stimularea este de obicei setat pe modul ciclic (perioade alternative de on i off). Mecanismul de aciune a MCS rmne ipotetic. Tsubokawa i colab. [40] au artat c MCS atenueaz la pisici hiperactivitatea talamic anormal dup secionarea tracturilor spinotalamice ghidat tomografic, i au considerat c un asemenea efect implic activarea retrograd a cortexului somatosenzorial prin axoni cortico-corticali [41]. Totui, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i SEP-urile nu au artat o activare semnificativ a cortexului somatosenzorial n timpul MCS, n timp ce o activare focal puternic s-a observat n talamus, insul, jonciunea cingular-orbitofrontal i la nivelul trunchiului cerebral [42,43], sugernd c ameliorarea durerii indus de MCS poate fi legat de (i) activarea descendent a sistemelor de control al durerii plecnd de la cortexul motor la talamus, i posibil la nucleii motori ai trunchiului cerebral i de (ii) diminuarea reaciilor afective la durere prin activarea cortexului cingular anterior, orbitofrontal [43]. Ambele ipoteze au fost susinute recent de studiile pe animale i pe oameni [44-46]. Faptul c multe regiuni activate prin MCS conin cantiti mari de receptori opioizi sugereaz c efectele MCS de lung durat pot implica de asemenea secreia de opioizi endogeni. Pacienii eligibili trebuie s fie rezisteni sau intolerani la principalele medicamente utilizate n durerea neuropatic [1,2]. Anumite studii includ sesiuni preoperatorii de stimulare magnetic transcranian, metod ce se presupune c prezice rezultatul MCS (vezi Stimularea repetitiv magnetic transcranian). Unii dintre candidaii la MCS au suferit deja un eec la alte proceduri neurochirurgicale, cum ar fi radicelectomia (leziune DREZ), cordotomia anterolateral, chirurgia nervului trigemen sau SCS. Dovezile identificate Cercetarea noastr nu a descoperit nici o analiz sistematic sau meta-analiz, dar a gsit un numr relativ mare de studii (majoritatea serii de cazuri) despre CPSP i durerea facial neuropat. Pentru CPSP am selectat 143 pacieni diferii din 20 de serii de cazuri: rata medie a succesului a fost de aproximativ 50%. Rezultate puin mai bune (60% respondeni, bazat pe 60 de pacieni din 8 serii) s-au obinut referitor la durerea facial neuropatic, central sau periferic. Majoritatea acestor serii de cazuri au fost de clas IV. Dou studii pot fi incluse n clasa III, pentru c au dispus de un comparator (rezultatele altor tratamente, chirurgicale sau farmaceutice) iar evaluarea rezultatelor i tratamentului au fost disociate: Katayama et al. [39] au avut o rat de succes de 48% la pacienii cu CPSP iar Nuti et al. [4] o rat de succes de 52% la 31 de pacieni cu durere neuropatic de diferite origini, majoritatea CPSP. Una dintre aceste lucrri a furnizat rezultatele urmririi pe termen lung pn la 4 ani [4]. Despre durerea la nivelul membrelor fantom, leziunile plexului brahial, leziunile trunchiurilor nervoase, leziunile mduvei spinrii sau CRPS, am gsit doar raporturi de cazuri. Majoritatea evenimentelor adverse nedorite obinuite s-au referit la anumite nefuncionri ale aparatului stimulator (ex. descrcarea neateptat a bateriei). Au fost de asemenea raportate crize epileptice, infecia rnilor, sepsisul, hematomul extradural i durerea indus de MCS. Aproximativ 20% dintre pacieni au suferit una sau mai multe complicaii, n general de natur benign. Detaliile cercetrii cu rezumatul beneficiilor/reaciilor adverse se gsesc n Tabelele 7 i 8. Recomandri Exist nivel C de eviden (dou studii convingtoare de clas III, 15-20 serii convergente de clas IV) c MCS este util n cazul a 50-60% dintre pacienii cu CPSP i durere facial neuropat central sau periferic, cu risc sczut de complicaii medicale. Dovezile referitoare la alte afeciuni sunt insuficiente. Stimularea repetitiv magnetic transcranian (rTMS) Folosirea rTMS la pacienii cu durere cronic este menit s produc efecte analgezice prin intermediul unei stimulri corticale noninvazive [47]. Stimularea se produce prin aplicarea pe scalp, deasupra unei regiuni corticale int, a unei bobine ce aparine unui stimulator magnetic. O stimulare focal folosind o bucl cu form de 8 este obligatorie. Intensitatea stimulrii se exprim ca procentaj al pragului motor al unui muchi relaxat din teritoriul dureros. Stimularea se produce imediat sub acest prag motor. Frecvena i numrul total de pulsuri depind de protocolul fiecrui studiu. O singur sesiune ar trebui s dureze cel puin 20 de minute i s includ cel puin 1000 pulsuri. Sesiunile zilnice pot fi repetate timp de una sau mai multe sptmni. Nu exist durere indus i nu este nevoie de anestezie sau de internare n timpul tratamentului. Raionamentul este acelai ca n cazul MCS implantat. Stimularea se crede c activeaz anumite fibre care traverseaz cortexul motor i se proiecteaz ctre structuri implicate n procesarea durerii neuropate (componente emoionale sau senzorial-discriminative). Metoda este neinvaziv i poate fi aplicat oricrui pacient rezistent la medicamente, cu durere cronic neuropatic, care poate fi eligibil pentru implantarea stimulatorului cortical. Din moment ce efectele clinice sunt mai degrab modeste i de scurt durat dup o singur sesiune de stimulare, aceast metod nu poate fi considerat o terapie, doar dac sesiunile sunt repetate mai multe zile sau sptmni. Dovezile identificate Am identificat anumite analize, nici una sistematic i 14 studii controlate care au folosit stimularea "aparent" n grupuri intersectate sau paralele, 280 de pacieni cu durere neuropatic definit (CPSP, leziuni ale mduvei spinrii,

74

leziuni ale nervului trigemen, plexului brahial sau leziuni ale nervilor membrelor, durere la nivelul membrelor fantom i CRPS II). Eficiena, depinde de cele mai multe ori de parametrii de stimulare, mai degrab dect de variatele condiii ale durerii. Exist un consens derivat din dou studii randomizate, controlate, la pacienii cu CPSP sau diferite leziuni nervoase periferice, care arat c rTMS a cortexului motor primar, aplicat la frecven joas (1 Hz sau mai puin), este ineficient (clasa II) [48,49]. Stimulrile focale cu rat nalt (5-20 Hz), de durat lung (cel puin 1000 de pulsuri) i probabil sesiunile repetate, induc ameliorarea durerii (> 30%) pentru aproximativ 50% dintre pacieni (clasa II/III) [50-52]. Efectul ncepe cteva zile mai trziu i dureaz puin, mai puin de o sptmn dup o singur sesiune. Alt aspect important este acela c rspunsul pozitiv la rTMS de frecven nalt prezice probabil un rezultat pozitiv al MCS epidural cronic (clasa II) [49]. Nu exist suficiente dovezi pentru alte indicaii sau tehnici, inclusiv stimularea magnetic a cortexului dorso-lateral prefrontal sau a cortexului parietal, precum i stimularea transcranian direct prin curent. Eficiena i sigurana stimulrii magnetice transcraniane sunt detaliate n Tabelele 9 i 10. Recomandri Exist dovezi de nivel moderat c rTMS a cortexului motor, folosind o bucl n form de opt i frecven nalt (5-20 Hz) induce o ameliorare semnificativ a durerii n CPSP i alte dureri neuropatice (nivel B). Totui, pentru c efectul este modest i de scurt durat, rTMS nu trebuie folosit ca tratament singular n durerea cronic neuropatic. Poate fi propus pentru dureri de scurt durat sau pentru identificarea candidailor potrivii la implanturile epidurale (MCS). Prin contrast, n aceleai condiii de durere, rTMS de frecven joas este probabil ineficient (nivel B). Comentarii generale Majoritatea studiilor privind procedurile de neurostimulare pentru ameliorarea durerii nu au corespuns cerinelor medicinei bazate pe dovezi, deseori din cauza dificultii de a folosi un comparator adecvat pentru aceste stimulri. Recomandri de nivel B au putut fi emise totui pentru anumite proceduri n durerea de anumite origini. Firete, anumite proceduri neurostimulatoare sunt relativ noi, astfel c dovezile disponibile nu sunt consolidate nc i ar fi prematur s tragem concluzii negative (Fig 1). Stimulrile periferice s-au folosit foarte puin n durerea neuropatic. Stimulrile acupuncture-like sunt probabil mai eficiente dect TENS de nalt frecven, dar nu avem dovezi clare. Spre deosebire de alte cteva proceduri de neurostimulare, TENS este extrem de uor de aplicat i lipsit de orice fel de risc. De aceea TENS este att de folosit la pacienii cu durere acut i cronic, dei este posibil ca ameliorarea s se datoreze unui efect placebo. Acest lucru poate fi adevrat i n cazul pacienilor cu durere neuropatic. SCS beneficiaz de studii controlate randomizate de clas II. Eficiena s a fost demonstrat pn acum n dou afeciuni, care nu sunt "cu certitudine neuropatice": FBSS i CRPS tip I. Durerea n FBSS este deseori mixt i este dificil de delimitat componenta neuropatic, iar CRPS I este nc o durere 'presupus neuropatic'. Stimularea mduvei spinrii, DBS i MCS sunt folosite n mod tipic cnd alte tratamente au euat. Acest context trebuie luat n considerare atunci cnd sunt emise recomandri. Noi am analizat doar dovezile publicate. Mii de stimulatori sunt implantai n fiecare an i numai o mic parte apare n studiile publicate. Lipsa dovezilor nu nseamn lipsa efectului, iar dovezilor de nivel sczut (cazurile serie) trebuie s li se acorde o anumit credibilitate. Pentru anumite indicaii au existat multe descoperiri "pozitive" n cazurile serie, uneori pe perioade lungi de timp. Mai mult, ntregul domeniu a fost caracterizat pe larg ca fiind foarte dependent de procentul de 50% de ameliorare a durerii ca indicator al succesului, dup ambele stimulri, test i definitiv, ceea ce poate distorsiona adevratul tablou. Altele au gsit c o reducere cu 30% nivelului de durere este un succes clinic [5], i c factorii post-schimbare a intensitii durerii sunt de asemenea relevani. Dei nu este o terapie nou, DBS s-a schimbat considerabil n ultimii 10 ani, concomitent cu progresele n tehnologia stimulatoarelor i tehnicilor neuroimagistice, ducnd la o eficien crescut i la complicaii reduse. DBS trebuie implementat n centre cu experien, specializate, folosind scale prestabilite de evaluare a rezultatelor iar ulterior aceste rezultate ar trebui publicate. n timp ce eficiena n CPSP este controversat, DBS apare ca fiind mai promitoare n durerea la nivelul membrelor fantom i n durerea neuropatic trigeminal. Stimularea cortexului motor este folositoare n CPSP i n durerea facial central sau periferic. n mod interesant, proporia rezultatelor bune i excelente crete considerabil la pacienii cu durere facial n comparaie cu alte clase. Motivul nu a fost nc stabilit. Candidaii pentru MCS au durere neuropatic rezistent la medicamente i deseori la alte intervenii. n vederea dezvoltrii poteniale a acestei metode, este foarte important ca studiile de tip dublu-orb placebocontrolate s creasc nivelul dovezilor, mai ales pentru c MCS, neperceput de pacient, permite un placebo perfect. n ce privete TENS, eficiena rTMS pare a crete odat cu doza: cu ct este mai nalt frecvena, cu ct cresc durata sesiunii i numrul sesiunilor, tinde s produc rezultate mai bune. Pentru c efectele clinice sunt mai degrab modeste i de scurt durat, rTMS nu poate fi considerat o metod terapeutic pe termen lung, doar dac sesiunile de stimulare sunt repetate pe parcursul mai multor zile sau sptmni. Actualmente, rTMS poate fi propus ca test terapeutic noninvaziv pre-operator pentru pacienii cu durere cronic rezistent la medicamente care sunt candidai la MCS implantat cronic chirurgical. n ce privete riscurile (detaliate n Tabele), TENS i rTMS sunt virtual inofensive. SCS, DBS i MCS pot avea efecte adverse n proporie mare (pn la 20% din cei cu MCS i 40% din cei cu SCS ntmpin una sau mai multe complicaii). Totui, majoritatea sunt simple migrri ale conductorului sau descrcri ale bateriei, care nu produc ru fizic i se pot rezolva de obicei. Adevratele efecte negative sunt puine, de obicei infectarea rnii (3,4% la cei cu SCS, 7,3% la cei cu DBS i 2,2% la cei cu MCS) i sunt cazuri foarte rare - de obicei cazuri singulare - meningit aseptic, paraparez tranzitorie, hematom epidural, crize epileptice i reacii cutanate, niciuna punnd viaa n pericol. Cercetarea noastr a descoperit doar un caz de moarte pre-operatorie n urm cu 20 de ani [53]. ntr-adevr, unul dintre motivele pentru folosirea terapiei de neurostimulare este acela c aplicarea curenilor electrici de intensitate joas nu este asociat cu nici unul dintre efectele secundare provocate de medicamente. n sfrit, credem c terapia prin neurostimulare se va dovedi folositoare pentru indicaii mai largi dect cele sugerate de cercetarea noastr. Sperm c studiile viitoare s fie proiectate lund n considerare cerinele medicinei bazate pe dovezi. Dei este dificil s se gseasc un placebo credibil pentru terapia prin neurostimulare, cercettorii pot compara

75

procedurile cu alte tipuri de tratamente. Mai mult, recomandm investigatorilor s acorde atenie definiiilor de diagnostic, criteriilor de includere, evalurii "n orb" a rezultatelor i impactului asupra variabilelor legate de pacient cum ar fi calitatea vieii i activitile zilnice. Declaraia conflictelor de interese RST are un contract de consultan cu Medtronic, n calitate de expert n Politica ngrijirilor Medicale i Designul Testelor Clinice. PH, LGL, JPL i BS au primit onorariu din partea Medtronic pentru conferine sau comitete de consultan. Ceilali autori nu au nimic de declarat.
Tabelul 1. Sumar privind eficiena i sigurana stimulrilor periferice (TENS, PNS, NRS) Tehnica/ Dovezi Nr. Sumar Sumar Comparator Orb Random Clasa Comentarii afeciunea disponibile pacieni privind privind EFNS eficiena efectele adverse TENS/durere O metaanaliz [10] Nu exist dovezi; Practic Variate Da Da I cronic ce analizeaz 38 dar este clar ca fr RCTs, doar doua efectul crete cu efecte privitoare la doza (durata adverse durerea sesiunii x neuropatic: frecvena Thorsteinsson 1977 sesiunilor x i Rutgers 1988 durata total) [16,17] TENS/NeP Reichstein 25 TENS Practic Stimularea Da Da II Reichstein neuropatie 2005 [11] comparat cu fr muscular [11] nu are diabetic stimularea efecte cu frecvena placebo, dureroas muscular HF: adverse nalt TENS este 25% succes cu de departe TENS i 69% cu mai ineficient HF dect stimularea muscular HF Neuropatie Forst 2004 [14] 19 LF TENS a redus Practic Placebo Da Da III diabetic VAS cu 23%, fr diferen efecte semnificativ adverse fa de placebo Neuropatie Hamza 2000 50 PENS dureroas a Practic Stimularea Da III Crossover diabetic [13] redus VAS cu 60%, fr simulat cu un dureroas diferen efecte comparator semnificativ adverse inadecvat fa de (ace fr stimularea curent) simulat, i a mbuntit QoL

76

 Neuropatie Kumar 1997 35 Da III Stimulare diabetic [12] simulat inadecvat i

LF TENS cu stimulare bifazic exponenial

Practic fr efecte adverse

Stimularea simulat

raportarea descresctoare a ameliorrii fost semnificativ tuturor mai eficiena simptomelor dect stimularea simulat n reducerea simptomelor neuropatiei Neuropatie Cheing 2005 19 Semnificativ mai Practic Placebo Da Da II traumatica; [15] bine dect fr placebo efecte adverse Radiculopatie Bloodworth 11 TENS aleator i Practic Placebo i Da Da III Putini 2004 [18] TENS n regiunea fr TENS random pacieni i cervical efecte crossover posterioar au adverse fost semnificativ mai bune dect placebo, cu RTENS mai buna dect TENS Durere de CT Tulgar 1991 8 La doi nu s-a Practic Patru moduri Da Nu IV Putini etiologie (control intern) obinut o fr de stimulare pacieni care mixt ameliorare efecte TENS au ales modul suficient a adverse de stimulare durerii; La unul TENS preferat s-a obinut ameliorarea de durata a durerii; la trei a fost superioar TENS cu "salve", la unul TENS modulat cu frecven nalt, la unul TENS modulat cu frecven joas PHN RCT Rutgers civa Practic Acupunctura Vezi 1988 [17] fr McQuay efecte et al. adverse

77

1997 [10] Neuropatie RCT 24 Semnificativ mai Practic Placebo Da Da III periferic Thorsteinsson bine dect fr 1977 [16] placebo efecte adverse PNS/NeP Fr meta-analize, Uneori Fr Nu Nu IV - fr Documente fr necesitatea suficiente foarte putine CRPS II RCTs 52 De succes la 47 reoperrii dovezi i foarte Periferic (n) Buschmann 35 De succes la 15 pentru vechi, se Post 1999 22 De succes la 13 orice pare ca traumatic Nashold 1982 37 De succes la 18 recomandare aceast Mixt (variat) Law 1980 33 De succes la 8 tehnica nu Mixt (variat) Picaza 1977 23 De succes la 20 devine Campbell 1976 popular Radiculopatie Picaza 1975 periferic 20 De succes la 121 (n), 2 (60%) Amputaie Total NRS/NeP Fr metaFr Nu Nu IV - fr Durere analize, fr suficiente neuropatic RCTs 36 De succes la 16 Uneori dovezi pelvina CT Everaert necesitatea pentru Cistit 2001 reoperrii orice interstiial Whitmore 2003, 33 mbuntire recomandare fr semnificativ control TENS, stimulare electric nervoas transcutanat; LF TENS, TENS cu intensitate nalt i frecven joasa, aa numita acupuncture-like; PNS, stimulare nervoas periferic cu electrozi implantai; NRS, stimularea rdcinii nervoase cu electrozi implantai; QoL, calitatea vieii; CT, studiu controlat; HF, frecven nalt; PENS, stimulare electric nervoas percutanat, VAS - scal vizual analoag. Tabelul 2. Sumar privind eficiena i sigurana stimulrii mduvei spinrii (SCS) Indicaia Volumul dovezilor Clasa Sumar privind Sumar privind Grad Comentarii [nr de studii (nr. EFNS eficacitatea efectele adverse EFNS de pacieni)] FBSS Analiza sistematic i II RCTs Cele mai comune B PROCES

78

meta-analiza Taylor et S study: al. 2005 [21] i Cameron Protocolul studiului 2004 [20] [1 RCT (60)] publicat [27] (SCS vs. reoperare) [1 Prima prezentare oral studiu de cohort (44)] la EFIC Istanbul, sept [72 serii de cazuri 2006 (2956)] Noi studii Rezultatele finale primare [1 RCT (100)] publicate [28] (SCS vs. CMM) "PROCESS" Kumar et al. (2005, 2007) [27,28] [6 serii bateriei de cazuri (361)] Kumar et al. 2006; North et nedorit al. 2005i&ii [26]; Spincemaille et al. 2005; Van Buyten et al, au 2003; May et al. 2002 amenintoare fost: obicei

Ameliorarea durerii > 50%: SCS 9/24 (37,5%) vs. reop. 3/26 (11,5%) (P=0,475) la 2 ani SCS 24/48 (48%) vs. CMM 4/52 (9%) P < 0,0001 la 6 luni Utilizarea opioidelor: SCS 3/23 vs. reop. 11/16 (P=0,0005) la 2 ani SCS 25/48 (50%) vs. CMM 31/52 (70%) (P=0,058) la 6 luni Serii de cazuri Ameliorarea durerii > 50%: 62% (95% CI: 56-72) Dizabilitate Analiza rezultatelor cumulate din doua serii de cazuri arat mbuntirea ODI dup SCS, la o urmrire medie de 6 luni Calitatea vieii Analiza

complicaii au Migrarea electrozilor 361/2753 (13,2%) Infecia 100/2972 (3,4%) Ruperea firelor 250/2753 (9,1%) Defect hardware 80/2753 (2,9%) Terminarea 35/2107 (1,6%) Stimulare 65/2753 (2,4%) "Majoritatea complicaiilor nu fost de viaa i s-au rezolvat de prin ndeprtarea dispozitivului". n ansamblu, 43%

din rezultatelor cumulate pacieni au din doua serii de cazuri prezentat una sau arat o mbuntire mai multe semnificativ a SIP dup complicaii SCS, la o urmrire medie de 6 luni Failed neck Nu au fost Ca i FBSS surgery gsite dovezi syndrome CRPS Analiza sistematic/ Tipul RCT (la 6 luni, la 12 Ca i FBSS n CRPS tip meta-analiza Taylor et I: II luni i la 5 ani) ansamblu, 33% din I: B al. 2006 i Cameron 2004 Tipul Schimbarea durerii pacieni au CRPS tip [20,21] [1 RCT (54)] II: IV conform VAS: prezentat una sau II: D CRPS tip I n ansamblu SCS+terapie fizical - 2,4 mai multe [25 de serii de cazuri (SD 2,5) vs. terapie complicaii (500)] (12 serii de fizical: 0,2 (1,6) P < cazuri pentru tipul I, 8 0,0001 la 6 luni serii de cazuri pentru Calitatea vieii: (EQ-5D) tipul II, 5 serii de L - 2,7 (SD 2,8) vs 0,4 cazuri pentru tipul I i (1,8) P < 0,001 la 6 luni II) Serii de cazuri: Noi studii primare Ameliorarea durerii >= Urmrirea pe 5 ani n 50: 67% (95% CI: 51-74) RCT Kembler et al. 2006 Dizabilitate: 3/3 studii [30] [2 serii de cazuri au artat o mbuntire (61)] Kumar et. Al. semnificativ a 2006; Harke et al. 2005 capacitii funcionale dup SCS Calitatea vieii: 2/2 studii au artat o

79

mbuntire semnificativ a HRQoL dup SCS Cteva dovezi ca gradul de ameliorare a durerii la pacienii cu CRPS tip II > la cei cu CRPS tip I Leziuni O serie de cazuri IV 85% bine i excelent la Fr rezultate D Evaluare NRS, a nervoase retrospectiv din doua >= 2 ani individualizate. durerii, activitii i periferice centre [n=152] Lazorthes Parapareza temporar consumului de et al. 1995 la 1/692 (toate analgezice seriile) Neuropatie O serie prospectiv de IV Ameliorarea durerii Migrarea firelor la D VAS + McGill diabetic cazuri [n=8] Tesfaye et IV 2/8 prospective al. 1996; Daousi et al. > 50% ameliorare a Infecii superficiale Evaluare separate a 2004 O serie de cazuri durerii la 6/8 la 14 luni la 2/8 elementelor durerii mixte restrospectiv a (6/7: un pacient a murit Reacii cutanate Pstrarea fibrelor [n=14] Kumar et al. 2006 la 2 luni) la 1/8 lungi (simt vibrator i > 50% ameliorare la 5/6 mioartroki netic) a la 3 ani (durere fost esenial permanent i exacerbri) Cinci obiective ale > 50% ameliorare la 4/4 studiului la 7 ani (exacerbri) Existena unui al Tolerana la efort treilea evaluator Crescut cu 150% la 6/6 Urmrire pe termen lung Ameliorarea durerii neclar > 50% ameliorare la 12/14 "pe termen lung" Alte O serie mixt de cazuri IV Ameliorarea durerii Nu au fost raportate D neuropatii retrospectiv [n=23] Kim > 50% ameliorare la 10/23 separat periferice et al. 2001 (43,5%) la un an Nevralgie Patru serii de cazuri IV Ameliorarea durerii Ruperea firelor la D Succesul variaz ntre postretrospective (3 mixte) Semnificativ pe termen unul serii din cauza herpetic [10;28;8;4 (50)] lung la 38/50 (rezultate Receptor defect la raportrii separate a Kumar et al. 2006 cumulate) unul rezultatelor Harke et al. 2002 Medicaie ntrerupt la Fire nlocuite la Meglio et al. 1989 21/31 trei pentru a Sanchez-Ledesma et al. Opiozi ntrerupi la mbunti acoperirea 1989 18/19 Nevralgie Nu au fost gsite dovezi

80

intercostal referitoare la acest diagnostic Avulsia/ Dou serii retrospective IV Ameliorarea durerii Absente sau D Diferite metode de Leziunea de cazuri (2 mixte) [8; Ameliorare semnificativ neraportate separat clasificare plexului 8 (16)] la 8/16 Dovada avulsiei brahial Simpson et al. 2003 complete a unor Hood; rdcini nervoase Siegfried 1984 specifice relevante nu a existat ntotdeauna Durere post Trei serii retrospective IV Durere fantom Infecie 1,6% D Durerea fantom i amputaie de cazuri [25; 9; 61 Ameliorare semnificativ Revizuiri chirurgicale durerea la nivelul (la nivelul (95)] la 7/14 31% bontului nu au fost membrului Lazorthes et al. 1995; Durere la nivelul ntotdeauna fantom Simpson 1991 bontului te sau Krainick + Thoden 1989; Ameliorare semnificativ bontului) Krainick et al. 1975 la 5/9 Durere mixt nespecificat dac la nivelul bontului sau fantom Seria Krainick's 56% din 61 au avut o ameliorare > 50% (precoce), scznd la 43% (tardiv) - corelat cu reducerea dozelor de medicaie Lazorthes: 60% din 25 bine sau excelent pe termen lung (>= 2 ani) Durere Dovezi insuficiente IV Ameliorarea durerii Nemenionate/nu au D Detalii despre gradul facial Cinci serii retrospective a) leziune spinal: n fost raportate leziunii nespecificate (trigede cazuri (4 mixte) [19; ansamblu ameliorare a separat n patru ntotdeauna minopatic) 11; 101; 9; 35 (175)] durerii pe termen studii Succes mai mare n Durere Kumar et al. 2006; incomplet: 11/33 Meningita aseptic leziuni clinic centrala de Barolat et al. 1998; ameliorare semnificativ 1/9 incomplete origine Lazorthes et al. 1995; completa: 0/11 ameliorare Infecii superficiale Succesul se coreleaz spinal Cioni et al. 1995; semnificativ 1/9 cu tulburrile de Meglio et al. 1989; b) MS: ameliorarea durerii Dislocarea sensibilitate: cu ct Tasker et al. 1992 pe termen lung la cinci electrozilor 1/9 afectarea msurtori ale sensibilitii a fost rezultatelor la 15/19 mai mic cu att au (Kumar) funcia fost mai bune intestinal/sfincterian rezultatele

81

ameliorat la 16/28 mbuntirea mersului la 15/19 (fr detalii) c) mixt incl traume chirurgie oncologic, viral etc: 34% bine/excelent la <=2 ani (Lazorthes; n = 101). Ameliorarea durerii, administrarea de analgezice i activitate Durere Dou serii de cazuri IV Ameliorarea durerii Nemenionate/nu au D central de retrospective (1 mixt) Semnificativ la 6/55 fost raportate origine [45; 10 (55)] > 60% reducere a VAS la separat cerebral Katayama et al. 2001; 3/45 Simpson 1991 [39] CMM, management medical convenional; ODI, Oswestry Disability Index; SIP, profil al impactului bolii; VAS, scala vizual analoag; HRQoL, calitatea vieii raportat la sntate; NRS, scala de evaluare numeric; MS, scleroz multipl. Tabelul 3. Sumarul studiilor referitoare la stimularea cerebral profund Studiul Tipul studiului Nr. de pacieni la Nr. la care s-a Urmrire Timp Clasa EFNS Serii de cazuri care s-a fcut dovedit eficiena (luni); Interval prospective implantarea pe termen lung (%) (medie) Richardson & Akil (1977) [33] 30 18 (60) 1-46 IV Plotkin (1980) 10 40 36 IV Shulman et al. (1982) 24 11 (46) (> 24) IV Young et al. (1985) Hasobuchi (1986) 122 94 (77) 24-168 IV Levy et al. (1987) [53] 141 42 (12) 24-168 (80) IV Siegfried (1987) 89 38 (43) < 24 IV Gybels et al. (1993) 36 11 (31) 48 IV Kumar et al. (1997) [12] 68 42 (62) 6-180 (78) IV Katayama et al. (2001) [39] 45 11 (25)

82

N/A III Hamani et al. (2006) [38] 21 5 (24) 2-108 (24) IV Owen et al. (2006) [35] 34 12 (35) 1-44 (19) IV Tabelul 4. Sumar al eficienei i siguranei stimulrii cerebrale profunde n funcie de indicaie, conform celor mai recente i aplicabile studii Indicaie Volumul Clasa EFNS Sumar al Sumar al siguranei dovezilor: nr. de eficienei studii (nr de (%) pacieni) Durere post-amputaie (fantoma i la 2 (5;1) IV 100; 100 Nu sunt indicate nivelul bontului) complicaii specifice: patru infecii la nivelul inciziei, doua Post - AVC 2 (16;8) IV 69; 0 rupturi ale firelor, o criza epileptic Durere facial (trigeminopatica) 2 (4;4) IV 100; 25 intraoperator, o eroziune la nivelul gurii de Cefalalgie, fr a include durerea 2 (3;1) IV 100; N/A trepan trigeminopatica Durere central de origine spinal 2 (2;4) IV 0; 25 Durerea dat. sclerozei multiple 1 (2) IV 50 Altele i traume 2 (4;1) IV 75; 100 Pentru evaluarea durerii s-a folosit cel puin o VAS (scala vizual analoag); MPQ (Chestionarul McGill referitor la durere); N1T (N al unui studiu); HRQoL, calitatea vieii referitoare la sntate; NRS, scala de evaluare numeric; Sunt prezentate aici doar rezultatele pe o VAS ce arta o mbuntire peste 50%. Tabelul 5. Sumar al eficienei i siguranei stimulrii cerebrale profunde n funcie de indicaie, conform altor studii mai vechi (dup Bittar et al. 2005) [37] Indicaie Volumul dovezilor Succesul stimulrii Succesul stimulrii Procentul succesului (nr. de pacieni) iniiale cronice pe termen lung Durere post amputaie 9 7 4 44 (fantom, la nivelul bontului)

83

 Durere post AVC 45 24 14 31 FBSS 59 54 46 78 Leziuni ale nervilor periferici 44 36 31 70 Nevralgie postherpetic 11 6 4 36 Nevralgie intercostal 4 3 1 25 Avulsia/Leziunea plexului brahial 12 9 6 50 Durerea din neoplazii 23 19 15 65 Durerea facial (trigeminopatica) 32 21 12 38 Durere central de origine spinal 47 28 20 43 Altele 35 28 22 63 Tabelul 6. Sumar al eficienei i intelor anatomice, conform altor studii mai vechi (dup Bitter et al. 2005 [5]) Localizarea anatomic a DBS Volumul dovezilor (nr. de pacieni) Numrul succeselor pe termen lung Procentul de succes PVG 148 117 79 PVG i ST sau IC 55 48 87 ST 100 58 58 ST sau IC 16 6 38 PVG, substana cenuie periventricular; ST, talamusul senzitiv; IC, capsula intern. Tabelul 7. Sumar al eficienei i siguranei MCS n CPSP Indicaie Volumul dovezilor [nr de Clasa EFNS Sumar al eficienei Sumar al efectelor Comentarii studii (nr. de pacieni)]

84

adverse CPSP Analize sistematice sau Toate de clasa IV Serii de cazuri (8-45 Cele mai multe, Multe duplicri de meta-analize nici una (doar dac nu este cazuri) complicaii comune: pacieni i Studii primare (1991-2006) indicat altfel) Ameliorarea satisfctoare a 26% (terminarea reintervenii, ceea Nici un RCT [20 de serii de durerii (<= 50%) raportat bateriei, crize ce face dificil de cazuri, cu multe suprapuneri la 0-100% din cazuri (toate epileptice, calculat nr. total (143 de pacieni ce nu se III seriile) infecii la nivelul de cazuri. suprapun)] n seriile de cazuri cu n > inciziei i sepsis) Rapoartele cu date Rasche et al. 2006, de 20 de cazuri ameliorarea Durere indus de duplicate au fost Nuti et al. 2005 [4] satisfctoare a durerii la MCS cumulate. (+ Mertens et al. 1999 + 48-52% din pacieni Durere fantom Eficiena datorat G-Larrea et al. 1999) [43] Hematom extradural rspunsului Saitoh et al. 2003 (+ Saitoh Crize epileptice preoperator la et al. 2001) Disfuncii hardware medicamente? Fukaya et al. 2003 + III n ansamblu, 20% (Yamamoto 1997, n = Katayama et al. 2001 [39] dintre pacieni au 28) + Katayama et al. 1998 prezentat una sau Eficiena referitoare + Yamamoto et al. 1997 mai multe la tulburrile de Nguyen et al. 2000 complicaii, n sensibilitate? (Druot + Nguyen et al. 2000 general de natur 2002, n = 11) + Nguyen et al. 1999 benign Eficiena referitoare + Nguyen et al. 1997 la simptomele Nandi et al. 2002 motorii? (Katayama Carroll et al. 2000 1998, n = 31) Fujii et al. 1997 Katayama et al. 1994 Tsubokawa et al. 1993 + Tsubokawa et al. 1991 Drouot et al. 2002 CPSP, durere centrala post AVC; MCS, stimularea cortexului motor. Tabelul 8. Sumar al eficienei i siguranei stimulrii cortexului motor n durerea facial Volumul dovezilor Indicaie [nr. de studii (nr. Clasa EFNS Sumar al eficienei Sumar al efectelor adverse Comentarii de pacieni)] Durere facial Analize sistematice Toate de clasa Serii de cazuri Cele mai multe, complicaii Multe duplicri de i meta-analize: IV Ameliorarea comune: 26% (terminarea pacieni i Niciuna satisfctoare a bateriei, crize epileptice, reintervenii, ceea ce

85

Studii primare durerii (<=50%) infecii la nivelul inciziei, face dificil de calculat (1991-2006) Nici un raportat la 43-100% sepsis) nr total de cazuri. RCT din cazuri (toate Durere indus de MCS Rapoartele cu date Serii de cazuri (60 seriile) Hematom extradural duplicate au fost pac) Toate seriile cu Crize epileptice cumulate. Rasche et al. 2006 n < 20 de cazuri Disfuncii hardware Serii mici dar uneori (3/50) Procentul mediu al n ansamblu, 20% din urmrire de lung Brown Ptiliss 2005 pacienilor cu pacieni au prezentat una durat: 72 m (10/60) ameliorare sau mai multe complicaii, Nuti et al. 2005 [4] satisfctoare a n general de natur (5/60) durerii: 66% benign. Drouot et al. 2002 (15) Nguyen et al. 2000a (12/83) + Nguyen et al. 2000b + Nguyen et al. 1999 + Nguyen et al. 1997 (7/100) Ebel et al. 1996 (7/43) Katayama et al. 1994 (3/66) Meyersonl 1993 (5/100) MCS, stimularea cortexului motor Tabelul 9. Sumar al eficienei i siguranei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 1Hz sau mai puin Volumul dovezilor [nr. Clasa EFNS Sumar al efectelor Grad EFNS Comentarii Indicaie de studii (nr. de Sumar al eficienei adverse pacieni)] AVC (n = 32), Noi studii primare II Fr eficiena Nu au fost B Fr efect Leziuni ale Trei studii II Ameliorarea durerii <= raportate semnificativ mduvei spinrii "shamcontrolled" III 30%: 5% (ameliorare complicaii comparativ cu (n = 4), Toate negative (59 p.) medie a durerii: 4%) stimularea simulat Leziunea nervului Lefaucheur et al. 2001a trigemen (n = 1), Andre-Obadia et al. 2006 Leziunea plexului Irlbacher et al. 2006 brahial sau a unui nerv al membrelor (n = 8), Durere la nivelul membrului fantom (n = 14) Tabelul 10. Sumar al eficienei i siguranei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 5Hz sau mai mult

86

Indicaie efectelor Grad

Volumul dovezilor [nr. de Clasa Sumar al eficienei Sumar al Comentarii studii (nr. de pacieni)] EFNS adverse EFNS AVC (n = 98), Studii primare noi [11 Ameliorarea durerii <= 30%: Nu au fost B Nici un efect Leziuni ale studii "shamcontrolled" 46% (ameliorare medie a raportate semnificativ comparativ mduvei spinrii (281 p.)] durerii: 26%) complicaii cu stimularea simulat n (n = 24), Studii pozitive (228 p.) II 104 respondeni/206 pacieni. cazul dispozitivului Leziuni ale Lefaucheur et al. 2001a II Eficiena n funcie de circular (Rollnik et al. nervului Lefaucheur et al. 2001b II indicaie: idem ptr AVC vs. 2002) sau 5Hz-rTMS trigemen Lefaucheur et al. 2004a III leziune a nerv trigemen (Irlbacher et al. 2006) (n = 60), Pleger et al. 2004 II (Lefaucheur et al. 2004; Khedr i < 1000 de pulsuri per Leziunea Khedr et al. 2005 II et al. 2005) sau leziune a sesiune (Rollnik et al. plexului brahial Hirayama et al. 2006 II plexului brahial (Lefaucheur 2002; Irlbacher et al. sau a unui nerv Lefaucheur et al. 2006a II et al. 2004); superioar ptr 2006) al membrelor Lefaucheur et al. 2006b AVC talamic vs. AVC de trunchi Ameliorare superioar a (n = 36), cerebral (Lefaucheur et al. durerii n cazul CRPS (n = 10) 2004); rezultate mai slabe ptr sesiunilor repetate leziuni ale mduvei spinrii (Khedr et al. 2005) sau (Lefaucheur et al. 2004) stimulrii ariilor CRPS: fr diferen corticale adiacente semnificativ fa de (Lefaucheur et al. 2006b) celelalte cauze (Pleger et Durata ameliorrii al. 2004) durerii: < o spt. dup o singura sesiune; aprox doua sapt. dup o sapt de stimulare AVC (n = 20), Studii negative (53 p.): III Leziuni ale Rollnik et al. 2002 mduvei spinrii Andre Obadia et al. 2006 II (n = 6), Irlbacher et al. 2006 Leziuni ale III nervului trigemen (n = 1), Leziunea plexului brahial sau a unui nerv al membrelor (n = 8), Durere la nivelul membrului fantom (n = 15) CRPS (n = 2), nonneuropatica

87

(n = 1) rTMS, stimulare magnetic transcranian repetitiv; CRPS, sindromul durerii regionale complexe.

Materiale suplimentare Urmtoarele materiale suplimentare sunt disponibile pentru acest articol: Anexa 1 - Strategii de cercetare pentru SCS Anexa 2 - Lista complet a studiilor Acest material este disponibil ca parte a articolului online la: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1468-1331.2007.01916.x (Acest link v va duce la extrasul articolului). Not: Blackwell Publishing nu este responsabil pentru coninutul sau funcionalitatea niciunui material suplimentar al autorilor. Orice probleme (altele dect material lips) trebuie adresate autorului corespunztor al articolului. Bibliografie 1. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305. 2. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006; 13: 1153-1169. 3. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162. 4. Nuti C, Peyron R, Garcia-Larrea L, et al. Motor cortex stimulation for refractory neuropathic pain: four year outcome and predictors of efficacy. Pain 2005; 118: 43-52. 5. Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of change in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94:149-158. 6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee.Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 7. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory.Science (NY) 1965; 150: 971-979. 8. Fukazawa Y, Maeda T, Hamabe W, et al. Activation of spinal anti-analgesic system following electroacupuncture stimulation in rats. Journal of Pharmacological Science 2005; 99: 408-414. 9. Zhang GG, Yu C, Lee W, et al. Involvement of peripheral opioid mechanisms in electro-acupuncture analgesia. Explore (NY) 2005; 1: 365-371. 10. McQuay HJ, Moore RA, Eccleston C, et al. Systematic review of outpatient services for chronic pain control. Health Technology Assessment 1997; 1: 1-135. 11. Reichstein L, Labrenz S, Ziegler D, et al. Effective treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy by high frequency external muscle stimulation. Diabetologia 2005; 48: 824-828. 12. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation.Diabetes Care 1997; 20: 1702-1705. 13. Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care 2000; 23: 365-370. 14. Forst T, Nguyen M, Forst S, et al. Impact of low frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new salutaris device. Diabetes, Nutrition and Metabolism 2004; 17: 163-168. 15. Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. The Journal of Hand Surgery 2005; 30: 50-55. 16. Thorsteinsson G, Stonnington HH, Stillwell GK, et al.Transcutaneous electrical stimulation: a double-blind trial of its efficacy for pain. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1977; 58: 8-13. 17. Rutgers MJ, Van Romunde LKJ, Osman PO. A small randomized comparative trial of acupuncture versus transcutaneous electrical neurostimulation in postherpetic neuralgia. Pain Clinic 1988; 2: 87-89. 18. Bloodworth DM, Nguyen BN, Garver W, et al. Comparison of stochastic vs. conventional transcutaneous electrical stimulation for pain modulation in patients with electromyographically documented radiculopathy. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 83: 584-591. 19. Sindou MP, Mertens P, Bendavid U, et al. Predictive value of somatosensory evoked potentials for long-lasting pain relief after spinal cord stimulation: practical use for patient selection. Neurosurgery 2003; 52: 1374-1383. 20. Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment of chronic pain: a 20-year literature review. Journal of Neurosurgery 2004; 100 (3 Suppl. Spine): 254-267. 21. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness of spinal cord stimulation in the management of failed back surgery syndrome. Spine 2005; 30: 152-160. 22. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Spinal cord stimulation for complex regional pain syndrome: a systematic review of the clinical and cost effectiveness literature and assessment of prognostic factors. European Journal of Pain 2006; 10: 91-101. 23. Simpson BA. Spinal cord stimulation. Pain Reviews 1994; 1: 199-230. 24. Simpson BA. Spinal cord and brain stimulation. n: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th edn. London: Churchill Livingstone, 1999: 1253-1381. 25. Simpson BA, Meyerson BA, Linderoth B. Spinal cord and brain stimulation. n: McMahon SB, Koltzenburg M, eds.Wall and Melzack's Textbook of Pain, 5th edn. Elsevier Churchill Livingstone, 2006: 563-582.

88

26. North RB, Kidd DH, Farrokhi F, et al. Spinal cord stimulation versus repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized, controlled trial. Neurosurgery 2005; 56: 98-106. 27. Kumar K, North R, Taylor R, et al. Spinal cord stimulation versus conventional medical management: a prospective, randomised, controlled, multicentre study of patients with failed back surgery syndrome (PROCESS study). Neuromodulation 2005; 8: 213-218. 28. Kumar K, Taylor RS, Jacques L, et al. Spinal cord stimulation versus conventional medical management for neuropathic pain: a multicentre randomised controlled trial in patients with failed back surgery syndrome. Pain 2007; accepted for publication. 29. Kemler MA, Barendse GAM, Van Kleef M, et al. Spinal cord stimulation in patients with chronic reflex sympathetic dystrophy. The New England Journal of Medicine 2000; 343: 618-624. 30. Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, et al. Spinal cord stimulation for chronic reflex sympathetic dystrophy-fiveyear follow-up. The New England Journal of Medicine 2006; 354: 2394-2396. 31. Heath RG, Mickle WA. Evaluation of seven years'experience with depth electrode studies in human patients. n: Ramey ER, O'Doherty DS, eds. Electrical Studies on the Unanesthetized Brain. New York: Paul B. Hoeber, 1960: 214247. 32. Hosobuchi Y, Adams JE, Rutkin B. Chronic thalamic stimulation for the control of facial anesthesia dolorosa. Archives of Neurology 1973; 29: 158-161. 33. Richardson DE, Akil H. Long term results of periventricular gray self-stimulation. Neurosurgery 1977; 1: 199-202. 34. Green AL, Wang S, Owen SL, et al. Stimulating the human midbrain to reveal the link between pain and blood pressure. Pain 2006; 124: 349-359. 35. Owen SL, Green AL, Nandi D, et al. Deep brain stimulation for neuropathic pain. Neuromodulation 2006; 9: 100106. 36. Owen SL, Green AL, Stein JF, et al. Deep brain stimulation for the alleviation of post-stroke neuropathic pain. Pain 2006; 120: 202-206. 37. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, et al. Deep brain stimulation for pain relief: a meta-analysis. Journal of Clinical Neuroscience 2005; 12: 515-519. 38. Hamani C, Schwalb JM, Rezai AR. Deep brain stimulation for chronic neuropathic pain: long-term outcome and the incidence of insertional effect. Pain 2006; 125: 188-196. 39. Katayama Y, Yamamoto T, Kobayashi K, et al. Motor cortex stimulation for poststroke pain: comparison of spinal cord and thalamic stimulation. Stereotactic Functional Neurosurgery 2001; 77: 183-186. 40. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Treatment of thalamic pain by chronic motor cortex stimulation. Pacing and Clinical Electrophysiology 1991; 14: 131-134. 41. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Chronic motor cortex stimulation in patients with thalamic pain. Journal of Neurosurgery 1993; 78: 393-401. 42. Peyron R, Garcia-Larrea L, Deiber MP, et al. Electrical stimulation of precentral cortical area in the treatment of central pain: electrophysiological and PET study. Pain 1995; 62: 275-286. 43. Garcia-Larrea L, Peyron R, Mertens P, et al. Electrical stimulation of motor cortex for pain control: a combined PET-scan and electrophysiological study. Pain 1999; 83: 259-273. 44. Rusina R, Vaculin S, Yamamotova A, et al. The effect of motor cortex stimulation in deafferentated rats. Neuro Endocrinology Letters 2005; 26: 283-288. 45. Senapati AK, Huntington PJ, Peng YB. Spinal dorsal horn neuron response to mechanical stimuli is decreased by electrical stimulation of the primary motor cortex. Brain Research 2005; 1036: 173-179. 46. Peyron R, Faillenot I, Mertens P, et al. Motor cortex stimulation in neuropathic pain. Correlations between analgesic effect and hemodynamic changes in the brain. A PET study. Neuroimage 2007; 34: 310-321. 47. Lefaucheur JP. The use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in chronic neuropathic pain. Neurophysiologie Clinique 2006; 36: 117-124. 48. Lefaucheur JP, Drouot X, Keravel Y, et al. Pain relief induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of precentral cortex. Neuroreport 2001; 12: 2963-2965. 49. Andre-Obadia N, Peyron R, Mertens P, et al. Transcranial magnetic stimulation for pain control. Doubleblind study of different frequencies against placebo, and correlation with motor cortex stimulation efficacy. Clinical Neurophysiology 2006; 117: 1536-1544. 50. Khedr EM, Kotb H, Kamel NF, et al. Longlasting antalgic effects of daily sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation in central and peripheral neuropathic pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 833838. 51. Lefaucheur JP, Drouot X, Nguyen JP. Interventional neurophysiology for pain control: duration of pain relief following repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex. Neurophysiologie Clinique 2001; 31: 247-252. 52. Lefaucheur JP, Drouot X, Menard-Lefaucheur I, et al. Neurogenic pain relief by repetitive transcranial magnetic cortical stimulation depends on the origin and the site of pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 612-616. 53. Levy RM, Lamb S, Adams JE. Treatment of chronic pain by deep brain stimulation: long term follow-up and review of the literature. Neurosurgery 1987; 21: 885-893.

89

ANEXA Nr. 8

Ghidul European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale I.N. van Schaik^a, P. Bouche^b, I. Illa^c, J-M. Leger^b, P. Van den Bergh^d, D.R. Cornblath^e, E.M.A. Evers^f, R.D.M. Hadden^g, R.A.C. Hughes^h, C.L. Koski^i, E. Nobile-Orazio^j, J. Pollard^k, C. Sommer^l and P.A. van Doorn^m ___________ ^a Department of Neurology, Academic medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ^b Department of Neurology, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; ^c Department of Neurology, Hospital Sta Creu i Sant Pau, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain; ^d Department of Neurology, Cliniques universitaires St-Luc, Universite catholique de Louvain, Brussels, Belgium; ^e Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; ^f Guillain-Barre' Syndrome Support Group, Leicester, UK; ^g Department of Neurology, Charing Cross Hospital, London, UK; ^h Department of Neurology, Guy's, King's and St Thomas_School of Medicine, London, UK; ^i Department of Neurology, University of Maryland, School of Medicine, Baltimore, MD, USA; ^j Department of Neurological Sciences Dino Ferrari Center, University of Milan IRCCS Humanitas Clinical Institute, Milan, Italy; ^k Department of Medicine, University of Sydney, Sydney, Australia; ^l Department of Neurology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany; and ^m Department of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands n ultimii ani, au fost propuse cteva criterii de diagnostic pentru neuropatia motorie multifocal (MMN) iar beneficiile administrrii intravenoase a imunoglobulinelor (IgIV) i a altor tratamente imunomodulatorii au fost demonstrate n cteva studii clinice cu sau fr lot de control. Acestea au avut ca obiective prezentarea unor ghiduri pentru definirea, modul de investigare i tratamentul neuropatiei motorii multifocale. Experii n domeniu i un reprezentant al pacienilor au luat n considerare bibliografia extras din MEDLINE i Cochrane Library, n anul 2004 i au fcut propuneri care au fost acceptate n mod iterativ. Comitetul a ajuns la concluzia c indicaiile de practic clinic corect s defineasc criteriile clinice i electrofiziologice pentru neuropatia motorie multifocal, iar investigaiile necesare trebuie luate n considerare. Principalele recomandri ca indicaii de practic clinic corect au fost: (i) administrarea IgIV (2 g/Kg administrate pe parcursul a 2-5 zile) trebuie considerat ca tratament de prim intenie (nivel A de recomandare) atunci cnd dizabilitatea este suficient de sever pentru a justifica tratamentul. (ii) Corticoizii nu sunt recomandai (indicaie de practic clinic corect). (iii) dac tratamentul cu IgIV este eficient, trebuie luat n considerare administrarea repetat a acestuia (nivel C de recomandare). Frecvena de administrare a IgIV trebuie s fie ghidat dup rspunsul individual (indicaii de bun practic clinic - "good practice points"). Regimul tipic de tratament este de 1 g/Kg corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2 g/Kg administrate la fiecare 4-8 sptmni (indicaii de practic clinic corect). (iv) dac tratamentul cu IgIV nu este sau este insuficient eficient trebuie luat n considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferon beta 1a i rituximabul se pot folosii n tratamentul neuropatiei motorii multifocale (indicaii de practic clinic corect), (v) datorit toxicitii sale, ciclofosfamida este mai puin utilizat. Obiective Obiectivele sunt de a construi ghiduri pentru definirea, diagnosticul i tratamentul neuropatiei motorii multifocale (NMM) pe baza dovezilor existente i pe consens acolo unde nu exist dovezi adecvate. Istoric A fost raportat prezena pacieniilor cu neuropatie pur motorie, asimetric, cu blocuri de conducere multifocale (BC), nc din 1986 [1-3]. Pestronk i colaboratorii, a introdus pentru prima dat termenul de neuropatie motorie multifocal i a subliniat asocierea acesteia cu anticorpi antigangliozidaza GM1, de tip IgM i rspunsul la tratamentul imunomodulator. Diagnosticul NMM se bazeaz pe caracteristicile clinice, de laborator i electrofiziologice [5-8]. Au fost propuse cteva criterii de diagnostic pentru aceast neuropatie [9-11]. Aceste criterii includ: scderea forei musculare, lent progresiv, asimetric, predominant distal, fr tulburare obiectiv de sensibilitate n teritoriul de distribuie a doi sau trei nervi periferici, i absena semnelor de neuron motor central. Trstura caracteristic a bolii este reprezentat de prezena blocurilor de conducere, multifocale (BC) la testarea electromiografic, n afara locurilor obinuite de compresie ale nervului [5,12-15]. BC reprezint o scderea a amplitudinii sau ariei (sau ambele) potenialului de aciune muscular combinat (CMAP) obinut prin stimularea nervilor motori proximal versus distal n absena dispersiei temporale anormale/sau n prezena numai a unei anomalii focale a dispersiei temporale [7,12,16]. Gradul de scdere a amplitudinii i/sau ariei CMAP necesar pentru a determina BC reprezint o problema ce necesit a fi dezbtut. n aceste ghiduri sunt prezentate criteriile clinice i electrofiziologice de diagnostic bazate pe criteriile publicate i pe consensul fcut de ctre comitetul de lucru. Neuropatia motorie multifocal reprezint o boal tratabil. Cteva studii necontrolate, analizate n "Cochrane systematic review" [26] au demonstrat efectul benefic al terapiei imunomodulatorii [4,17-25]. Patru studii clinice, i acestea analizate n "Cochrane systematic review" [31] au artat c tratamentul cu doze mari de imunoglobuline

90

administrate intravenos (IgIV) este eficient n NMM fiind considerat tratament standard [27-30]. Toate aceste dovezi au permis anumite afirmaii bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul. Strategia de cercetare A fost cercetat baza de date MEDLINE din 1980 pn n 24 iunie 2004 pentru articole despre neuropatia motorie multifocal ('multifocal motor neuropathy') i diagnosticul acesteia ('diagnosis') sau tratamentul ('treatment') sau ghiduri ('guidelines') ns bazele de date personale ale membrilor comitetului de lucru nu au fost utile. Metode de a ajunge la un consens Echipe formate din membrii comitetului de lucru au schiat enunuri despre definiia, diagnosticul i tratamentul NMM, toate acestea fiind luate n considerare la o ntlnire n septembrie 2004. Dovezile au fost clasificate n clase de eviden de la I la IV iar recomandrile ca nivel de la A la C, conform schemei agreate de EFNS [32]. Cnd au existat doar evidene de clasa IV dar membrii comitetului de lucru au ajuns la un consens, acestea au fost considerate indicaii de practic clinic corect. Toate aceste propuneri au fost analizate i comparate ntr-un singur document care ulterior a fost analizat n repetate rnduri pn ce s-a ajuns la un consens. Rezultate Criterii de diagnostic Comitetul de lucru a formulat propriile criterii de diagnostic bazate pe criteriile publicate anterior [5-11]. Criteriile clinice sunt prezentate n tabelul 1. Trsturile clinice caracteristice sunt reprezentate de scderea de for muscular fr tulburare obiectiv de sensibilitate, cu instalare progresiv, asimetric, cu implicarea a dou sau mai multe teritorii nervoase i absena semnelor de neuron motor central. Au fost propuse criterii clinice suplimentare: nu mai mult de opt regiuni periferice afectate, scdere de for muscular predominant la membrele superioare, reflexe osteotendinoase absente sau diminuate, vrsta de debut ntre 20 i 65 ani [6]. Aceste caracteristici suplimentare au fost asociate cu o frecven crescut de rspuns la tratamentul cu imunoglobuline ns este neclar dac acestea au influenat acurateea diagnosticului, iar absena unora dintre aceste trsturi este obinuit la pacienii care dealtfel prezint neuropatie motorie multifocal tipic [8]. Comitetul de lucru a decis s nu includ n criterii limita de vrst. Prezena blocului de conducere nervoas reprezint trstura definitorie a bolii. Primele lucrri tiinifice definesc BC ca o reducere cu 20-30% a amplitudinii sau ariei i durata CMAP distal nu este cu 15% mai mare fa de normal. ntr-una dintre lucrrile tiinifice principale n ceea ce privete criteriile de diagnostic a NMM gradul blocului de conducere nervoas a fost definit ca putnd fi sigur sau probabil, iar ntr-o alta ca fiind sigur, probabil sau posibil [9-11]. Exist doar evidene de clasa IV n ceea ce privete aceste probleme. Cu toate acestea comitetul de lucru a considerat c indicaiile de practic clinic corect s defineasc criteriile clinice i electrofiziologice pentru NMM (tabelele 1 i 2).

Tabelul 1 Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

Criterii majore (ambele sunt obligatorii) 1. Scdere progresiv de for muscular la nivelul membrelor, asimetric, sau afectare motorie cu distribuie teritorial n cel puin dou teritorii nervoase, cu durat mai mare de o lun (a). 2. Nu pot fi obiectivate tulburri de sensibilitate cu excepia unor tulburri uoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare Criterii clinice de susinere a diagnosticului 3. Afectare predominant la nivelul membrelor superioare (b) 4. Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul extremitilor afectate (c) 5. Absena afectrii nervilor cranieni (d) 6. Crampe i fasciculaii la nivelul extremitilor afectate Criterii de excludere 7. Semne de neuron motor central 8. Afectare bulbar marcat 9. Tulburri de sensibilitate marcate, ce implic mai mult dect tulburare sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare 10. Scdere de for muscular, simetric, difuz pe parcursul primelor sptmni 11. Analize de laborator: proteinorahie > 1 g/l

91

(a) De obicei mai mult de 6 luni. (b) la debut, afectarea predominant definit a membrelor inferioare se ntlnete n aproximativ 10% din cazuri. (c) s-a raportat prezena reflexelor osteotendinoase uor mai vii, n principal la nivelul membrului afectat i nu exclud diagnosticul de NMM. (d) s-a reportat prezena parezei de nerv XI Tabelul 2 Criteriile electrofiziologice pentru blocul de conducere (a)
1. BC motor sigur: reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximal fa de cea distal cu cel puin 50% indiferent de lungimea segmentului nervos (median, ulnar, peronier). Amplitudinea negativ a CMAP la stimularea prii distale a segmentului cu BC trebuie s fie cu > 20% fa de limita inferioar a normalului i > 1 mV (vrful negativ de baz) i creterea duratei vrfului negativ CMAP proximal trebuie s fie < 30% 2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 30% pe un traiect nervos ntins de la nivelul membrului superior cu o cretere a duratei vrfului negativ CMAP proximal < 30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 50% (la fel ca n cazul BC sigur) cu o cretere a duratei vrfului negativ CMAP proximal > 30% 3. Conducere nervoas senzitiv normal la nivelul membrelor superioare la care exist BC i amplitudinea potenialului de aciune nervoas senzitiv normal (vezi criterii de excludere)

(a) Dovada pentru existena blocului de conducere trebuie gsit n afara zonelor obinuite de ncarcerare. Investigaiile necesare pentru NMM Bazndu-ne pe consensul experilor, pentru a lua n considerare diagnosticul de NMM, trebuie fcut diagnostic l pentru orice scdere progresiv de for muscular la nivelul membrelor, asimetric fr o tulburare obiectiv de sensibilitate i fr semne sau simptome de implicare a neuronului motor central. NMM trebuie difereniat de boala de neuron motor, neuropatii de ncarcerare, neuropatii ereditare, sindrom Lewis-Sumner i polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic n varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic i testele electrofiziologice sunt obligatorii pentru ntrunirea criteriilor de diagnostic pentru NMM. Alte investigaii ce pot susine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR cu o proteinorahie > 1 g/l, prezena anticorpilor anti gangliozidaz GM1 [46-48] i creterea intensitii n secvenele ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezena anticorpilor anti gangliozidaz GM1 i examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare n cazul n care se ndeplinesc criteriile clinice i electrofiziologice de diagnostic. Biopsia nervoas nu se efectueaz de rutin n NMM dar este util n determinarea unei cauze alternative [47,48]. EMG-ul cu ac, detecia paraproteinelor urinare i serice prin imunofixare[49], explorarea funciei tiroidiene [50], a creatin kinazei [6,20], analiza citologic a LCR i proteinorahia [6,51] sunt investigaii utile pentru a determina prezena unor afeciuni concomitente sau pentru a exclude alte cauze posibile. Aceast list nu este complet, investigaii suplimentare fiind necesare n funcie de constatrile clinice. Tratamentul NMM Exist foarte puine opiuni de tratament n ceea ce privete NMM. Spre deosebire de CIDP, NMM nu rspunde de obicei la administrarea de steroizi, plasmafereza, acestea pot s agraveze boala [7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost demonstrat ntr-o serie de studii deschise, necontrolate. S-au efectuat patru studii dublu-orb controlate n ceea ce privete tratamentul cu IgIV n NMM [27-30]. Aceste patru studii au inclus un numr de 45 pacieni cu NMM i au fost prezentate sumar n "Cochrane systematic review" [31]. Tratamentul cu IgIV este superior fa de placebo n ceea ce privete mbuntirea forei musculare la pacienii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8). Deoarece scderea de for muscular reprezint singura cauz a dizabilitii la pacienii cu NMM, este de ateptat ca n cazul pacienilor la care fora muscular se mbuntete dup tratamentul cu IgIV s se amelioreze i dizabilitatea. ntr-un studiu larg, retrospectiv prezena anticorpilor anti gangliozidat GM1 i a blocului de conducere nervoas au fost corelate cu un rspuns favorabil la administrarea de IgIV [6]. n aproximativ o treime din pacieni remisiunea prelungit (> 12 luni) a fost obinut doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o jumtate dintre pacieni au necesitat cure repetate de IgIV i dintre acetia jumtate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25]. Eficiena scade pe parcursul tratamentului prelungit, chiar i n cazul administrrii unor doze crescute, probabil datorit degenerescenei axonale continue [55,56]. ns, ntr-un studiu retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV dect cele de ntreinere (1,6-2 g/Kg corp pe parcursul a 4-5 zile) a determinat apariia reinervrii, a sczut numrul BC i a prevenit degenerescena axonal cu pn

92

la 12 ani, n cazul a zece pacieni [57]. Studii necontrolate sugereaz un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-22], interferonului beta 1a [23,24] i azatioprinei [19,25]. Exist dovezi controversate n ceea ce privete tratamentul cu rituximab [58,59]. Ciclofosfamida nu a fost recomandat de ctre grupul de experi deoarece exist preocupri n ceea ce privete toxicitatea acesteia i lipsa dovezilor de eficacitate n tratamentul NMM [10]. Recomandri i indicaii de practic clinic corect Criterii de diagnostic (indicaii de practic clinic corect) 1. Clinic: trebuie ntrunite dou criterii majore i toate criteriile de excludere (tabelul 1) 2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puin doi nervi (tabelul 2) 3. Criterii de susinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR i rspunsul la tratament 4. Categorii: NMM sigur sau probabil (tabelul 4) Tabelul 3 Criterii de susinere
1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare) 2. Imagistica prin rezonan magnetic evideniaz priza de contrast gadolinofil i/sau hipertrofia plexului brahial (indicaii de bun practic clinic) 3. mbuntirea clinic dup administrarea IgIV (indicaii de bun practic clinic)

Tabelul 4 Forme de NMM

NMM sigur Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 1 i 3 la nivelul unui nerv NMM probabil Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la nivelul a dou teritorii nervoase Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la nivelul unui nerv, sau cel puin un criteriu de susinere 1-3 (tabelul 3)

Investigaii pentru susinerea diagnosticului (indicaii de practic clinic corect) 1. Examinarea clinic i testele electrofiziologice trebuie efectuate la toi pacienii 2. Determinarea anticorpilor anti glicozidaz GM1, IRM a plexului brahial, examinarea LCR trebuie luate n considerare la anumii pacieni 3. Investigaiile necesare pentru a diagnostica o boal concomitent sau pentru a exclude alte cauze posibile trebuie efectuate ns alegerea acestora se face n funcie de circumstanele individuale Tratament 1. Tratamentul cu IgIV (2 g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecie (nivel A de recomandare) atunci cnd dizabilitatea este suficient de sever nct s justifice tratamentul. 2. Corticosteroizii nu sunt recomandaii (indicaie de bun practic clinic). 3. Dac tratamentul iniial cu IgIV este eficient, n cazul unora dintre pacieni se pot administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvena administrrii tratamentului de ntreinere cu IgIV depinde de rspunsul terapeutic (indicaie de practic clinic corect). Regimul tipic de tratament este de 1 g/Kg corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2 g/Kg corp o dat la 1-2 luni (indicaie de practic clinic corect). 4. Dac tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua n considerare tratamentul imunosupresor, ciclosporina, azatioprina, interferonul beta 1a sau rituximabul reprezint o alternativ (indicaie de bun practic clinic). 5. Datorit toxicitii ciclofosfamida reprezint o alternativ mai puin oportun (indicaie de bun practic clinic). Conflicte de interes Urmtorii autori au raportat conflicte de interes: RAC Hughes niciunul personal, burse de cercetare i onorarii oferite de Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB i Kedrion, D Cornblath onorarii personale oferite de Aventis Behring and Baxter, C Koski onorarii oferite de American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring, JM Leger niciunul personal, burse de cercetare i onorarii oferite de Biogen-Idec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma, E Nobile-Orazio onorarii personale oferite de Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost desemnat de Kedrion i Baxter s ofere opinia unui expert Ministerului de Sntate Italian n ceea ce privete folosirea IgIV n neuropatiile disimune, J Pollard burse de cercetare oferite de Biogen-Idec, Schering, P van Doorn niciunul personal, burse de cercetare i onorarii oferite de Baxter and Bayer. Ceilali autori nu au nimic de declarat. Bibliografie 1. Chad DA, Hammer K, Sargent J. Slow resolution of multifocal weakness and fasciculation: a reversible motor neuron syndrome. Neurology 1986; 36: 1260-1263.

93

2. Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia. European Neurology 1986; 25: 416-423. 3. Parry GJ, Clarke S. Multifocal acquired demyelinating neuropathy masquerading as motor neuron disease. Muscle and Nerve 1988; 11: 103-107. 4. Pestronk A, Cornblath DR, Ilyas AA, et al. A treatable multifocal motor neuropathy with antibodies to GM1 ganglioside. Annals of Neurology 1988; 24: 73-78. 5. Parry GJ, Sumner AJ. Multifocal motor neuropathy. n: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, eds. Neurologic Clinics. Peripheral Neuropathy: New Concepts and Treatments, 1st edn. Philadelphia: WB Saunders company, 1992: 671-684. 6. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919-926. 7. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115: 4-18. 8. Nobile-Orazio E, Cappellari A, Priori A. Multifocal motor neuropathy: current concepts and controversies. Muscle and Nerve 2005; 31: 663-680. 9. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Multifocal inflammatory demyelinating neuropathy: a distinct clinical entity? Neurology 2000; 54: 26-32. 10. Hughes RAC. 79th ENMC International Workshop: multifocal motor neuropathy: 14-15 April 2000, Hilversum, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2001; 11: 309-314. 11. Olney RK, Lewis RA, Putnam TD, Campellone JVJ. Consensus criteria for the diagnosis of multifocal motor neuropathy. Muscle and Nerve 2003; 27: 117-121. 12. Cornblath DR, Sumner AJ, Daube J, et al. Conduction block in clinical practice. Muscle and Nerve 1991; 14: 869871. 13. Kaji R, Kimura J. Nerve conduction block. Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 1991; 4: 744-748. 14. Parry GJ. Motor neuropathy with multifocal conduction block. Seminars in Neurology 1993; 13: 269-275. 15. Van Asseldonk JTH, Van den Berg LH, Van den Berg-Vos RM, Wieneke GH, Wokke JHJ, Franssen H. Demyelination and axonal loss in multifocal motor neuropathy: distribution and relation to weakness. Brain 2003; 126: 186-198. 16. Kaji R. Physiology of conduction block in multifocal motor neuropathy and other demyelinating neuropathies. Muscle and Nerve 2003; 27: 285-296. 17. Krarup C, Stewart JD, Sumner AJ, Pestronk A, Lipton SA. A syndrome of asymmetric limb weakness with motor conduction block. Neurology 1990; 40: 118-127. 18. Feldman EL, Bromberg MB, Albers JW, Pestronk A. Immunosuppressive treatment in multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1991; 30: 397-401. 19. Hausmanowa-Petrusewicz I, Rowinska-Marcinska K, Kopec A. Chronic acquired demyelinating motor neuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 40-45. 20. Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, et al. Multifocal motor neuropathy: response to human immune globulin. Annals of Neurology 1993; 33: 237-242. 21. Meucci N, Cappellari A, Barbieri S, Scarlato G, Nobile-Orazio E. Long term effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide in multifocal motor neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1997; 63: 765-769. 22. Van Es HW, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Magnetic resonance imaging of the brachial plexus in patients with multifocal motor neuropathy. Neurology 1997; 48: 1218-1224. 23. Martina ISJ, Van Doorn PA, Schmitz PIM, Meulstee J, Van der Meche' FGA. Chronic motor neuropathies: response to interferon-b1a after failure of conventional therapies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 197-201. 24. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, Van Doorn PA, Merkies ISJ, Wokke JHJ. Treatment of multifocal motor neuropathy with interferon-b1A. Neurology 2000; 54: 1518-1521. 25. Le'ger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Are intravenous immunoglobulins a long-term therapy of multifocal motorneuropathy? A retrospective study of response to IVIg and its predictive criteria in 40 patients. Neurology 2005; 64 (Suppl. 1):A412. 26. Umapathi T, Hughes RAC, Nobile-Orazio E, Le'ger JM. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy (review). Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 3: Art.No.:CD003217.pub2.DOI:10.1002/14651858.CD003217.pub2. 27. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a doubleblind, placebo-controlled study. Neurology 1994; 44: 429-432. 28. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 248-252. 29. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor neuropathy improved by IVIg: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 55: 1256-1262. 30. Le'ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy: A double-blind, placebo-controlled study. Brain 2001; 124: 145-153. 31. van Schaik N, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 2:art. No.:CD004429.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD004429.pub2. 32. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 33. Pestronk A, Chaudhry V, Feldman EL, et al. Lower motor neuron syndromes defined by patterns of weakness, nerve conduction abnormalities, and high titer of antiglycolipid antibodies. Annals of Neurology 1990; 27: 316-326.

94

34. Veugelers B, Theys P, Lammens M, Van Hees J, Robberecht W. Pathological findings in a patient with amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy with conduction block. Journal of the Neurological Sciences 1996; 136: 64-70. 35. Beydoun SR. Multifocal motor neuropathy with conduction block misdiagnosed as multiple entrapment neuropathies. Muscle and Nerve 1998; 21: 813-815. 36. Saperstein DS, Amato AA, Wolfe GI, et al. Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy: the Lewis-Sumner syndrome. Muscle and Nerve 1999; 22: 560-566. 37. Parry GJ. Are multifocal motor neuropathy and Lewis-Sumner syndrome distinct nosologic entities? Muscle and Nerve 1999; 22: 557-559. 38. Ellis CM, Leary S, Payan J, et al. Use of human intravenous immunoglobulin in lower motor neuron syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1999; 67: 15-19. 39. Lewis RA. Multifocal motor neuropathy and Lewis-Sumner syndrome: two distinct entities [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1738-1739. 40. Molinuevo JL, Cruz-Martinez A, Graus F, Serra J, Ribalta T, Valls-Sole J. Central motor conduction time in patients with multifocal motor conduction block. Muscle and Nerve 1999; 22: 926-932. 41. Mezaki T, Kaji R, Kimura J. Multifocal motor neuropathy and Lewis Sumner syndrome: a clinical spectrum [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1739-1740. 42. Visser J, Van den Berg-Vos RM, Franssen H, et al. Mimic syndromes in sporadic cases of progressive spinal muscular atrophy. Neurology 2002; 58: 1593-1596. 43. Oh SJ, Claussen GC, Kim DS. Motor and sensory demyelinating mononeuropathy multiplex (multifocal motor and sensory demyelinating neuropathy): a separate entity or a variant of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Journal of the Peripheral Nervous System 2005; 2: 362-369. 44. van Schaik N, Bossuyt PMM, Brand A, Vermeulen M. The diagnostic value of GM1 antibodies in motor neuron disorders and neuropathies: a meta-analysis. Neurology 1995; 45: 1570-1577. 45. Taylor BV, Gross L, Windebank AJ. The sensitivity and specificity of anti-GM1 antibody testing. Neurology 1996; 47: 951-955. 46. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and antiglycolipid antibodies. Brain 2002; 125: 2591-2625. 47. Bouche P, Moulonguet A, Younes-Chennoufi AB, et al. Multifocal motor neuropathy with conduction block: a study of 24 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 38-44. 48. Corse AM, Chaudhry V, Crawford TO, Cornblath DR, Kuncl RW, Griffin JW. Sural nerve pathology in multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1996; 39: 319-325. 49. Noguchi M, Mori K, Yamazaki S, Suda K, Sato N, Oshimi K. Multifocal motor neuropathy caused by a B-cell lymphoma producing a monoclonal IgM autoantibody against peripheral nerve myelin glycolipids GM1 and GD1b. British Journal of Haematology 2003; 123: 600-605. 50. Toscano A, Rodolico C, Benvenga S, et al. Multifocal motor neuropathy and asymptomatic Hashimoto's thyroiditis: first report of an association. Neuromuscular Disorders 2002; 12: 566-568. 51. Taylor BV, Wright RA, Harper CM, Dyck PJ. Natural history of 46 patients with multifocal motor neuropathy with conduction block. Muscle and Nerve 2000; 23: 900-908. 52. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not effective in patients with multifocal motor neuropathy [comment]. Neurology 1997; 48: 1135. 53. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480-1482. 54. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis in multifocal motor neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 533-535. 55. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121: 421-428. 56. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Barbieri S, Nobile-Orazio E. How long is IVIg effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666-668. 57. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease in conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neurology 2004; 63: 1264-1269. 58. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, Juarez C, Sanchez P, Illa I. Chronic neuropathy with IgM antiganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814-1816. 59. Ru egg SJ, Fuhr P, Steck AJ. Rituximab stabilizes multifocal motor neuropathy increasingly less responsive to IVIg. Neurology 2004; 63: 2178-2179.

Anexa: Ghiduri Scopul ghidurilor Acest ghid a fost efectuat de ctre membrii comitetului de lucru al EFNS care sunt deasemenea i membrii ai Peripheral Nerve Societiey. Au participat deasemenea i membri non-europeni pe baza recomandrilor fcute de comitetul director al Peripheral Nerve Societiey. Comitetul de lucru a adoptat metodele i schema de clasificare EFNS (vezi tabelele). Cnd au existat doar evidene de clasa IV, consensul a fost exprimat ca indicaie de practica clinica corecta (32). Scopul ghidului EFNS de management neurologic, este de a furniza ndrumri bazate pe dovezi n ceea ce privete aspectele importante n managementul bolii neurologice, pentru neurologi i ali specialiti implicai n asisten medical. Acest ghid furnizeaz viziunea unui comitet de lucru, expert n domeniu, numit de ctre comitetul tiinific al EFNS. Acest ghid reprezint o analiz nobil a standardelor minime necesare pentru ndrumarea practicii medicale pe baza celor mai bune dovezi disponibile. Acest ghid nu intenioneaz s aib implicaii legale n cazuri individuale (Brainin et al. 2004). Acest ghid nu intenioneaz s aib implicaii n ceea ce privete rambursarea.

95

Tabel 1. Schema de clasificare a dovezilor pentru o intervenie terapeutic.

Clasa I: Un studiu clinic de capacitate adecvat, prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluarea mascat a rezultatului pe o populaie reprezentativ sau o evaluare sistematic de capacitate adecvat a studiilor clinice prospective cu evaluarea mascat a rezultatului pe o populaie reprezentativ. Cerinele sunt urmtoarele: a. Ascunderea randomizrii b. Rezultatele primare sunt clar definite c. Criteriile de includere/excludere sunt clar definite d. Justificare adecvat pentru cei retrai i o ncruciare cu numere suficient de sczute pentru avea un potenial minim de abatere e. Caracteristicile de baza, relevante sunt prezentate i sunt substanial echivalente ntre grupurile de tratament sau exist o ajustare statistic potrivit n ceea ce privete diferenele. Clasa II: studiu prospectiv de cohort grup-pereche ntr-o populaie reprezentativ cu evaluarea mascat a rezultatului ce ntrunete criteriile a-e de mai sus sau un studiu randomizat, controlat ntr-o populaie reprezentativ care nu ndeplinete unul din criteriile a-e. Clasa III: Toate celelalte studii controlate (inclusiv grupuri de control cu o istorie natural bine definite sau pacieni care i asigur propriul control) ntr-o populaie reprezentativ unde evaluarea rezultatului se face independent de tratamentul pacienilor Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile experilor Definiii pentru nivelele de recomandare Nivel A: (stabilit ca fiind eficient, ineficient, sau duntor) necesit cel puin un studiu de clasa I convingtor sau cel puin doua studii de clasa II consistente, convingtoare Nivel B: (stabilit ca fiind probabil eficient, ineficient, sau duntor) necesita cel puin un studiu de clasa II convingtor sau dovezi covritoare de clasa III Nivel C: (stabilit ca fiind posibil eficient, ineficient, sau duntor) necesita cel puin doua studii convingtoare de clasa III

96

Tabel 2. Schema de clasificare a dovezilor pentru o msur diagnostic

Clasa I: Un studiu prospectiv pe un spectru larg de persoane suferind de boala suspectat, folosind un "standard de aur" pentru definirea cazului, unde testul este aplicat ntr-o evaluare oarb, i permind evaluarea testelor potrivite pentru acurateea diagnosticului Clasa II: Un studiu prospectiv, cu un spectru ngust de persoane, cu boala suspectat, sau un studiu retrospectiv bine proiectat pe un spectru larg de persoane cu o boala suspectat (prin-un "standard de aur") comparate cu un spectru larg de cazuri control unde testul este aplicat ntr-o evaluare oarb i permite evaluarea testelor potrivite pentru acurateea diagnosticului Clasa III: Dovezi furnizate de un studiu retrospectiv n care fie persoanele cu boala stabilit, fie grupul de control, se ncadreaz ntr-un spectru ngust, i unde testul se aplic ntr-o evaluare oarb Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile experilor Definiii pentru nivele de recomandare Nivel A: (stabilit ca fiind folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel puin un studiu de clasa I convingtor sau cel puin doua studii de clasa II consistente, convingtoare Nivel B: (stabilit ca fiind probabil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel puin un studiu de clasa II convingtor sau dovezi covritoare de clasa III Nivel C: (stabilit ca fiind posibil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel puin doua studii convingtoare de clasa III

ANEXA Nr. 9 SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMNIA GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N BOALA PARKINSON Acest ghid a fost redactat la propunerea adunrii generale a Societii de Neurologie din Romnia de ctre un grup de lucru desemnat de aceasta, alctuit din Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru, Prof. Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrav, Conf. Dr. Cristina Tiu i ef lucrri Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de ctre acest grup de lucru a fost iniial publicat n Revista Romn de Neurologie i distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior n dezbatere public i l-au aprobat prin vot n unanimitate n Adunarea general a Societii de Neurologie din Romnia din mai 2005. Aceast form a ghidului, publicat n volumul de Ghiduri de practic medical ale SNR n 2005, a fost ulterior aprobat de ctre Colegiul Medicilor din Romnia n anul 2006. n Adunarea general a Societii de Neurologie din Romnia din mai 2009, n concordan cu evoluia cunotinelor tiinifice i modificrile corespunztoare din ghidurile similare internaionale, n particular cu cele aprobate de ctre Federaia Societilor de Neurologie din Europa (EFNS), s-au dezbtut public i aprobat prin consens modificrile din forma actual a ghidului, n varianta prezentat mai jos.

97

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMNIA GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N BOALA PARKINSON O. Bjenaru, Lcrmioara Perju-Dumbrav, Cristina Tiu, B.O. Popescu PARKINSONISMUL I DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON Boala Parkinson este a doua boal neurodegenerativ ca frecven dup boala Alzheimer. Ca regul general, vrsta de debut a bolii este ntre 40 i 70 ani, cu un vrf n decada a 6-a de vrst, avnd o prevalen de circa 1% la vrsta de 65 ani i de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate ntlni n boala Parkinson primar i o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat pn n prezent 10 forme diferite monogenice de boal Parkinson, motiv pentru care cei mai muli specialiti n domeniu prefer termenul de boala Parkinson primar n locul celui de boala Parkinson idiopatic (nc larg utilizat). Parkinsonismul se caracterizeaz clinic prin orice combinaie ntre tremor de repaus (cu frecvena de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate muscular, posturi n flexie i fenomene de blocaj motor ("freezing"). Convenional, categoriile de boli n care apare parkinsonismul, se pot clasifica n: Boala Parkinson primar Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic) - Paralizia supranuclear progresiv - Atrofia multisistemic - Sindromul Shy-Drager - Degenerescena strio-nigric - Atrofia olivo-ponto-cerebeloas - Boala difuz cu corp Lewy - Degenerescen corticobazal Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (n care acest sindrom nu este trstur clinic primar) - Demena frontotemporal cu parkinsonism - Sindromul "overlap" Alzheimer-Parkinson - Sindromul Parkinson-SLA-demen Guam - Boala Huntington - varianta rigid - Boala Hallervorden-Spatz Parkinsonism secundar (consecin a unei leziuni cerebrale dobndite) Toxic: - MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina) - Mangan - Monoxid de carbon Indus medicamentos: - Neuroleptic - Metoclopramid, proclorperazin - Rezerpin - Valproat - Blocani ai canalelor de calciu Vascular: - Lacune multiple n ganglionii bazali - Boala Binswanger - Hidrocefalii - Traumatisme cranio-cerebrale - Tumori - Degenerescena cronic hepatocerebral - Boala Wilson Boli infecioase: - Parkinsonismul postencefalitic - Boala Creutzfeldt-Jakob - Infecia HIV/SIDA Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primar este consecina unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, n care primele leziuni apar n trunchiul cerebral inferior i care, progresnd, determin la un moment dat o degenerescen i a celulelor dopaminergice din substana neagr mezencefalic (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activitii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. n acest proces sunt afectate att calea direct ct i, mai ales, cea indirect de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiia) nucleului subtalamic Luys, avnd drept consecin o exacerbare a fenomenelor inhibitorii n circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modificri funcionale sunt determinate de alterri structurale ale unor proteine celulare, n unele cazuri printr-un defect genetic demonstrat (ex. asinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate pn n prezent, dar n care stress-ul oxidativ joac un rol important), la moartea celular prin apoptoz. Prezena leziunilor degenerative n mod constant i n alte structuri neuronale dect n substana neagr pars compacta explic de ce boala Parkinson primar, dei este definit printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaz comportamentul motor, se nsoete i de alte tulburri neurologice (tulburri cognitive, alterri ale somnului, tulburri vegetative .a.).

98

Boala Parkinson primar este o afeciune cu evoluie progresiv, care ncepe cu muli ani naintea debutului clinic i care are o evoluie continu dup aceea n urmtorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabil de la pacient la pacient. Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt: tremorul de repaus cu o frecven de 4-7 cicli/s. hipokinezia, definit ca o dificultate n iniierea actelor motorii, mai evident atunci cnd este necesar trecerea de la un anumit tip de micare la altul (care adesea nu se poate face dect dup o perioad de blocaj motor) i care determin un aspect global de "srcire" a complexitii comportamentului motor; forma extrem a hipokineziei este akinezia. bradikinezia, definit ca o scdere a vitezei de realizare a micrilor (lentoare); deoarece diferenierea clinic a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentnd caracteristici ale actului motor care se ntreptrund n mare msur, n practica clinic se folosete adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt i caracteristicile hipokineziei - v. scala UPDRS). rigiditatea muscular caracteristic parkinsonismului, cu fenomenul de roat dinat. postura n flexie i mersul cu pai mici, cu vitez variabil, uneori cu fenomene de freezing i cderi frecvente. Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea micrilor automate, postura caracteristic a minii .a.) sunt sugestive pentru diagnostic, n particular n formele clinice de debut, dar numai dac se asociaz unuia sau mai multor semne majore. Un aspect extrem de important este acela c debutul clinic al bolii Parkinson este de regul unilateral, iar, n timp, semnele clinice se extind i se agraveaz i controlateral (astfel nct fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care n timp rmne unilateral, ridic serios problema unei alte etiologii). Examenele paraclinice uzuale, n particular imagistica convenional (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regul n eviden modificri caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului iniial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afeciuni care se includ n diagnosticul diferenial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative .a.). n ultimii ani, se folosesc din ce n ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu n practica clinic de rutin, ci atunci cnd examenul clinic I explorrile uzuale nu reuesc s certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa i mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice sunt greu accesibile n prezent n ara noastr. Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson, Societatea de Neurologie din Romnia recomand criteriile "UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria", unanim acceptate n prezent pe plan internaional: Criterii de confirmare - Bradikinezie i cel puin unul dintre: - Rigiditate muscular - Tremor cu frecvena de 4-6 Hz - Instabilitate postural (ne-cauzat de o disfuncie primar vizual, vestibular-cerebeloas sau proprioceptiv) Criterii de susinere (cel puin 3, pentru BP definit) - debut unilateral - tremor de repaus - evoluie progresiv - asimetrie persistent (mai accentuat pe partea de debut) - rspuns excelent la l-DOPA - coree sever indus de l-DOPA - responsivitate le l-DOPA cel puin 5 ani - evoluie clinic >/= 10 ani Criterii de excludere - AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv - Istoric de TCC repetate - Istoric definit de encefalit - Crize oculogire - Tratament neuroleptic la debutul simptomelor - Remisiune susinut - Simptome strict unilaterale dup 3 ani - Paralizie supranuclear a privirii - Semne cerebeloase - Afectare vegetativ sever precoce - Demena sever precoce cu tulburri de limbaj, memorie i de praxie - Semn Babinski - CT: tumor cerebral/hidrocefalie comunicant - Rspuns negativ la doze mari de levodopa (dac se exclude un sd. de malabsorbie) - Expunere la MPTP DIAGNOSTICUL DIFERENIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC 1. Atrofia multisistemic este o sinucleinopatie care afecteaz mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul i sistemul vegetativ, avnd drept manifestri clinice tablourile clasice de degenerescen strio-nigric (manifestat prin parkinsonism neresponsiv sau puin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloas non-familial i sindrom ShyDrager. Aceste manifestri clinice pot s apar izolat sau n asociere ntre ele n oricare combinaie. Examenul IRM poate pune n eviden modificri caracteristice acestei afeciuni.

99

2. Boala difuz cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afeciuni nrudite cu boala Parkinson, care asociaz tabloului parkinsonian tulburri cognitive cu evoluii spre demen cu apariie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primar n care demena poate s apar dup mai muli ani de evoluie clinic), tulburri comportamentale, frecvent halucinaii vizuale, fluctuaii ale semnelor clinice, tulburri semnificative de somn. 3. Paralizia supranuclear progresiv (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociaz tulburri de echilibru i cderi frecvente precoce, tendina la retropulsiune, distonie axial, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a micrilor conjugate reflexe - n particular verticale n jos, cu pstrarea mai ndelungat a micrilor conjugate voluntare). 4. Degenerescena cortico-bazal asociaz sindromului parkinsonian manifestri de tip cortical: apraxie, tulburri senzitive corticale, micri involuntare secundare tulburrilor de percepie cortical a schemei corporale. Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afeciuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemic), altele sunt taupatii (paralizia supranuclear progresiv, degenerescena cortico-bazal). Un test important, dei nu patognomonic, n diagnosticul l al parkinsonismului, l constituie proba la levodopa, care determin ntotdeauna o ameliorare semnificativ a simptomalogiei n boala Parkinson primar. Uneori ns ameliorri ale simptomalogiei pot s apar inconstant, dar neltor i n unele forme de parkinsonism atipic (n particular n atrofia multisistemic). O dat stabilit diagnosticul de boal Parkinson este recomandabil s se fac i o evaluare cantitativ a severitii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroas att a evoluiei, ct i a rspunsului terapeutic. Exist n prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaz o msurare cantitativ a modificrilor neurologice i a impactului acestora asupra calitii vieii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizeaz o evaluare global funcional a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificat .a.). Diagnosticul de boal Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicin primar, dar certificarea s trebuie s aparin medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesar internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avnd competena necesar; internarea ntr-o secie de neurologie se impune doar dac n serviciul ambulatoriu nu exist toate dotrile necesare pentru realizarea unui diagnostic l i pozitiv corect, sau dac exist alte probleme medicale (comorbiditate, rspuns terapeutic inadecvat .a.) care necesit competena neurologului de spital. O dat diagnosticul pozitiv realizat i dup ce s-a stabilit o schem terapeutic optim, pacientul cu boal Parkinson poate rmne n urmrirea medicului de familie, urmnd ca acesta s l trimit spre medicul neurolog atunci cnd apar modificri n evoluia bolii care implic o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apariia unor complicaii legate de boala Parkinson i tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc.). TRATAMENTUL BOLII PARKINSON Opiunile terapeutice existente n prezent pot fi clasificate dup cum urmeaz: A. dopaminergice - forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergic prin: a. creterea concentraiei dopaminei sinaptice (levodopa); b. utilizarea de agoniti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avnd selectivitate diferit pentru subtipurile de receptori de dopamin); c. creterea eliberrii de dopamin n fanta sinaptic; d. blocarea recaptrii de dopamin; e. inhibiia degradrii dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidaz, MAO i inhibitorii de catecol-O-metil-transferaz); B. nondopaminergice - prin anticolinergice i medicamente care modific activitatea sinaptic a altor neurotransmitori (serotonin, glutamat, noradrenalina, GABA). C. neuroprotectoare - unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel puin teoretic, i efecte neuroprotectoare. D. terapii medicamentoase n dezvoltare (nu vor fi comentate n acest ghid dect cel mult tangenial, deoarece nu sunt nregistrate oficial pentru practica medical curent). E. intervenii chirurgicale a. ablative (cu tendina de a fi din ce n ce mai puin utilizate). b. stimulare cerebral profund (din ce n ce mai mult folosit, cu rezultate promitoare). c. de transplant celular (doar n studii de cercetare experimental i clinic). Dintre posibilitile terapeutice menionate mai sus, n prezent n ara noastr sunt accesibile urmtoarele forme: Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina) Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei i agonitilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate n studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrat n doz de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) i este n general bine tolerat ca monoterapie. Fa de aceast doz optim, nu se recomand creterea dozei, deoarece cantiti mai mari de selegilin au efecte inhibitorii i asupra MAOA, influennd metabolizarea i a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboliii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evoluiei bolii, cnd selegilina este combinat cu levodopa, mai ales la vrstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie i tulburri psihice). Pentru a le evita, se indic utili zarea de doze reduse. O meniune aparte trebuie fcut cu privire la interaciunile medicamentoase cu risc de reacii adverse severe n cazul asocierii selegilinei cu meperidina I cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care n afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni). Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar n plus confer un declin funcional mai lent, ceea ce sugereaz un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009). Terapia cu agoniti dopaminergici Studiile clinice cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici, arat c iniierea tratamentului cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotin) pe lng efectul potenial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental i presupus datorit modificrilor imagistice radioizotopice din unele studii

100

clinice) permite amnarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evoluiei bolii, asocierea agonitilor dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaz funcia motorie i permite reducerea dozelor de levodopa. Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiile 1 i 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu via plasmatic ndelungat sau cu eliberare prelungit poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obinute prin administrarea de levodopa cu o durat de 3-5 ani (pentru unii pacieni chiar mai mult timp) i mai ales reduce semnificativ riscul complicaiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergic pulsatil, discontinu, produs de medicamente cu timp de njumtire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agonitii dopaminergici au n principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesit pentru activitate conversia n terminaiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurt-circuitnd astfel neuronii degenerai, acionnd direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonitii dopaminergici pot continua s fie eficieni i n boala Parkinson avansat, atunci cnd complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanial distrus. Muli dintre agonitii dopaminergici au o durat de aciune mult mai lung i clinic mai relevant dect rspunsul de "scurt durat" obinut n terapia cu levodopa, fiind posibil intirea, cu medicamente selective, a subpopulaiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrasteaz cu stimularea generalizat, dar pulsatil, a receptorilor dopaminergici realizat de administrarea de levodopa. De menionat faptul c agonitii dopaminergici nu sunt metabolizai pe ci oxidative. Din acest motiv, ei nu genereaz metabolii radicali liberi oxidativi cu potenial toxic. Levodopa, n schimb, este supus att dezaminrii oxidative ct i autooxidrii, avnd o contribuie potenial la stresul oxidativ (presupus doar n unele condiii experimentale diferite biologic de condiiile n vivo), dar nedemonstrat n studiile clinice. n concluzie, argumentele pentru iniierea terapiei antiparkinsoniene cu agoniti dopaminergici sunt urmtoarele: n stadiile precoce ale bolii Parkinson, agonitii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicaii motorii comparativ cu levodopa; pacienii pot fi capabili s menin monoterapia cu agonist dopaminergic civa ani; pe parcursul evoluiei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizeaz beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicaii motorii; efecte potenial neuroprotectoare. Introducerea n tratament a unui agonist dopaminergic este n strns corelaie cu: vechimea bolii Parkinson, forma de manifestare clinic, evoluia anterioar (cu sau fr tratament). Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individual i trebuie s in seama de vrst i de costul tratamentului. Vrsta indicat este sub 65-70 de ani, att pentru utilizarea agonitilor dopaminergici ca terapie de prim intenie ct i n utilizarea lor ca terapie adjuvant. Aceasta rezult din faptul c, la vrstnici, agonitii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (ndeosebi fenomene halucinatorii i somnolen diurn). Iniial, dozele de agonist dopaminergic trebuie s fie mici, creterea lor urmnd s se fac progresiv. Dac dozajul iniial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declana efecte adverse consecutive, intolerabile. n consecin, pacientul poate renuna la terapie, argumentnd "intolerana" la agentul introdus. Totodat, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia i va crea falsa impresie a lipsei de eficien a agentului introdus. Agonitii dopaminergici de ultim generaie, cu eliberare controlat, au avantajul unei titrri mai rapide. Cele mai frecvente efecte secundare ale agonitilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici: grea, vrsturi, hipotensiune ortostatic, vise strlucitoare, colorate, psihoz (cu halucinaii i iluzii), tendina la adormire brusc n timpul zilei. Diskineziile pot s apar i la tratamentul cu agoniti dopaminergici, dar majoritatea au un potenial redus de a induce micri coreice i distonice, n comparaie cu levodopa. Nu exist dovezi evidente c efectele adverse legate de stimularea dopaminergic difer ntre diferiii agoniti dopaminergici cnd sunt utilizai n doze echipotente. Clasa de derivai de tip ergolinic (derivai de secar cornut), care include bromocriptina i cabergolina, este asociat cu un spectru de sindroame inflamatoare i fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, .a.). Complicaia pleuro-pulmonar n cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o inciden estimat la 2-6%. n urma ntreruperii medicaiei, n majoritatea cazurilor, se poate produce rezoluia simptomatologiei. La pacienii la care regresia simptomelor este incomplet, simptomele definitive pot crea deficiene respiratorii. Aceste efecte adverse au fcut ca agonitii de tip ergolinic s nu mai fie prescrii n mod curent. Eficiena agonitilor dopaminergici scade n timp. n medie, dup 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene s nu mai poat fi controlate satisfctor, devenind necesar introducerea levodopei. nainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil s se maximizeze efectul obinut cu agonistul dopaminergic instituit. Se sugereaz c e bine ca tratamentul cu levodopa s fie ntrziat ct mai mult posibil la pacienii mai tineri, dac necesitile funcionale impuse de activitatea socio-profesional o permit, iar atunci cnd devine necesar introducerea levodopa, aceasta s se fac gradat i cu doze mici. Terapia combinat permite obinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. n acest fel, doza cumulativ de levodopa i riscul dezvoltrii complicaiilor motorii sunt reduse, fr a se compromite nivelul controlului parkinsonian. Dac introducerea agonistului dopaminergic se face dup iniierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redus n timp. Anticipnd efectele adverse ale levodopa, dac se reduce doza de levodopa de la nceputul administrrii terapiei combinate i tratamentul cu agonist dopaminergic se iniiaz cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi

101

minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefic este de a amna reducerea dozei de levodopa, pn la apariia efectelor adverse, care n majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1). Tabelul 1 Motive de eec al tratamentului cu un agonist dopaminergic
Atitudine Efect Iniierea terapiei Efecte adverse intolerabile cu doze mari de AD Doze de ntreinere subterapeutice Lipsa controlului asupra simptomatologiei Reducerea prematur a dozelor de Lipsa controlului asupra simptomatologiei levodopa

Terapia cu ageni anticolinergici Agenii anticolinergici exercit efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizai la pacienii tineri cu BP (n general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor i funciile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influeneaz mai puin rigiditatea, akinezia, tulburrile de mers sau modificrile reflexelor posturale. Dozele zilnice obinuite de trihexifenidil (Romparkin) i de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, creterea acestor doze este benefic. Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburrile de memorie, confuzia, halucinaiile, sedarea, disforia. Dei ele apar mai ales la persoanele vrstnice, o serie de studii atest faptul c i pacienii tineri fr tulburri cognitive evidente pot prezenta disfuncii neuropsihiatrice n timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienii vrstnici, la care este recomandabil s se evite pe ct posibil aceste medicamente, nainte de nceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiv, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale n clino- i ortostatism. Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, greuri, retenie urinar, tulburri de deglutiie, tahicardie, urticarie i rash-uri alergice, reacii de fotosensibilitate, cauznd arsuri i roea la expuneri la soare minime. Agenii anticolinergici sunt contraindicai la pacienii cu glaucom cu unghi nchis. Pacienii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinai regulat din punct de vedere oftalmologic. La pacienii cu hipertrofie de prostat, administrarea agenilor anticolinergici poate determina apariia reteniei urinare, iar la pacienii vrstnici sau la cei cu deteriorare cognitiv poate determina stri confuzive. La pacienii cu astm bronic sau bronhopneumopatie cronic obstructiv, anticolinergicele pot crete vscozitatea secreiilor bronice, agravnd dificultile respiratorii. La pacienii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boal coronarian sau insuficien cardiac congestiv, anticolinergicele trebuie utilizate cu atenie. Agenii anticolinergici trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatal asociat cu esofagit de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastric, diminua motilitatea gastric i reduce presiunea sfincterului esofagian inferior. Folosirea anticolinergicelor necesit precauie i la pacienii cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucie intestinal incomplet. Aceeai precauie trebuie avut i la pacienii cu colit ulcerativ moderat. n concluzie, datorit numeroaselor efecte adverse asociate utilizrii medicaiei anticolinergice, aceasta este tot mai puin utilizat, mai ales la pacienii vrstnici. n cazul n care a fost utilizat, n momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie fcut treptat. n felul acesta se evit efectele de sevraj i de exacerbare acut a semnelor parkinsoniene, chiar i la pacienii care par s nu reacioneze clinic. Terapia cu amantadin Amantadina este eficace n special n ceea ce privete reducerea rigiditii i bradikineziei, fiind utilizat n tratamentul pacienilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amna tratamentul cu levodopa i n ideea unei posibiliti de a furniza efecte neuroprotectoare. n plus, este demonstrat astzi c amantadina este un medicament foarte util n prevenia i tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de aciune ale amantadinei, mult vreme incomplet cunoscute, constau n creterea eliberrii de dopamin din terminaiile presinaptice, efecte anticolinergice (deI evideniate doar n vitro la doze mult mai mari dect cele terapeutice) i mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. n comparaie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficient n ceea ce privete reducerea rigiditii i a akineziei, dar mai puin eficient n efectul asupra tremorului. Tratamentul se iniiaz cu doze de 100 mg zilnic timp de o sptmn, urmat de creterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par s aduc beneficii suplimentare i cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfunciilor cognitive. ntreruperea tratamentului cu amantadin se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene. Cele mai frecvente efecte adverse sunt: grea, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburri de memorie, halucinaii. Confuzia, halucinaiile, insomnia i comarurile pot determina ntreruperea tratamentului cu amantadin. Ele se manifest mai frecvent la pacienii vrstnici, dar pot aprea la orice vrst.

102

Efectele adverse periferice includ livedo reticularis I edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina ntreruperea tratamentului. Alte reacii adverse, mai puin frecvente, includ crize epileptice, insuficien cardiac congestiv, hipotensiune ortostatic, edeme, leucopenie, dermatit, fotosensibilitate, gur uscat, rash, retenie urinar, constipaie i vom. Se pare c uscciunea gurii, tulburrile de vedere i retenia urinar sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei. Toxicitatea SNC apare mai probabil cnd amantadina este utilizat n asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacieni pot prezenta o agravare dramatic a simptomatologiei parkinsoniene la ntreruperea tratamentului cu amantadin. Aceasta poate aprea chiar dac nu s-a evideniat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadin trebuie ntrerupt treptat. n timpul tratamentului cu amantadin trebuie urmrit apariia oricror reacii adverse n special din partea SNC (confuzie, tulburri de memorie, halucinaii, ameeli, depresie) i orice afectare renal. Folosirea amantadinei necesit precauie la pacienii vrstnici i la cei cu istoric de insuficien cardiac congestiv, afeciuni renale, boli hepatice, tulburri psihice, dermatit eczematoid recurent, crize epileptice. n asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice. Terapia cu levodopa Cea mai mare parte a pacienilor parkinsonieni prezint la administrarea de levodopa o ameliorare iniial stabil a simptomatologiei. n funcie de inhibitorul de decarboxilaz coninut, exist dou categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentri posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlat). Astfel, asocierea benserazid + levodopa n proporie de 1/4 se gsete n preparatul Madopar. Acesta este disponibil n doze de 12,5/50, 25/100 i 50/200 mg (prima cifr reprezentnd doza de benserazid, a doua cifr reprezentnd doza de levodopa). Exist i o form dispersabil de Madopar (25 mg benserazid/100 mg levodopa) i o form cu eliberare controlat: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System - 50 mg benserazid/200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se gsete n posologii de 25/100 i 25/250 (prima cifr reprezentnd doza de carbidopa, a doua reprezentnd doza de levodopa, n preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox). Administrarea lor se poate iniia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, nainte de mese. Doza se va crete treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dup 1-2 sptmni, n funcie de rspuns. Trebuie acordat o atenie sporit ajustrii dozelor. Creterea brusc a dozelor poate produce complicaii neuropsihiatrice, n timp ce scderea brusc poate s duc la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme ngrijortoare de tipul imobilitii I riscul precipitrii sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu exist diferene ntre preparatele de levodopa. La unii pacieni sunt necesare doze mari pentru a controla corespunztor simptomele. Creterea dozei totale zilnice i a frecvenei administrrii lor este necesar, n evoluie, la majoritatea pacienilor. Reaciile adverse produse de levodopa sunt dependente de doz i reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestrile gastrointestinale: grea, vrsturi i anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatic, precum i reacii adverse cardiovasculare mai puin frecvente ca: palpitaii, tahicardie, disritmii i creteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot nregistra efecte hematologice, de regul moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic, scderea hemoglobinei i hematocritului, creteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei i creatininei. Datorit faptului c levodopa interacioneaz semnificativ cu aminoacizii alimentari att n mecanismul de absorbie intestinal ct i n cel de strbatere a barierei hematoencefalice, la unii pacieni, eficacitatea sa poate scdea. Astfel, dac rspunsul terapeutic al pacientului se deterioreaz n mod regulat dup mese, acesta trebuie sftuit s reduc ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrndu-le la masa de sear. De asemenea, n msura n care este tolerat, administrarea levodopei e indicat s se fac cu o or nainte sau dup mas. De asemenea, suplimentarea cantitii de piridoxin (vitamina B6) n regimul de alimentaie reduce eficacitatea levodopei. Greaa, efect secundar frecvent ntlnit mai ales la nceputul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agonitii de receptori), urmat uneori de vrsturi, poate fi evitat prin administrarea de domperidon, un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalic, fiind lipsit astfel de efecte centrale), n doze de 10-20 mg, cu 30 de minute naintea ingerrii preparatului de levodopa. Levodopa necesit o urmrire atent la pacienii cu: hiperfuncie tiroidian, glaucom cu unghi ngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoz, astm bronic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine. Cele mai serioase interaciuni ale levodopei apar n combinaia cu inhibitorii MAO (cu excepia inhibitorilor selectivi MAO-B), existnd riscul crizelor hipertensive. Levodopa poate potena efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitent impune pe lng o supraveghere atent i reducerea dozelor agentului simpaticomimetic. Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagoniti ai receptorilor dopaminergici, n general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina i quetiapina i-au demonstrat utilitatea la pacienii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacienii care fac complicaii psihiatrice de acest fel) fr s agraveze simptomatologia parkinsonian. Alte neuroleptice atipice precum olanzapina i risperidona pot agrava simptomatologia parkinsonian, aa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate pn n prezent. Cele mai importante probleme pe care le ridic tratamentul cu levodopa n timp sunt reprezentate ns de fluctuaiile motorii (i non-motorii) i diskineziile induse de aceast substan. Complicaiile motorii n boala Parkinson se pot astfel clasifica dup cum urmeaz: n relaie cu tratamentul: Fluctuaiile motorii - fenomenul "wearing-off" - fenomenul "on-off" - fenomenul "delayed-on"

103

- fenomenul "no-on" (eec de doz) Diskinezii - de vrf de doz - difazice - distonia perioadei "off" De asemenea, exist o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se ncadreaz n categoria diskineziilor i fluctuaiilor motorii - innd seama de mecanismul lor de producere - dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (micri coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferenierea nu este numai teoretic, fiind important i din punctul de vedere al soluiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacienilor cu boala Parkinson avansat). Rezult de aici c trebuie te complicaiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestrile datorate extensiei leziunilor degenerative i la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, n procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult dect att, experii n domeniu sunt de acord astzi c i alte complicaii nonmotorii care apar n timp la pacienii tratai cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuaiile motorii; este vorba despre fluctuaii nonmotorii, n relaie cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburri vegetative. Analiza retroactiv a experienei internaionale acumulate de la introducerea n terapie a levodopei, n urm cu peste 40 ani, i pn n prezent a putut pune n eviden o serie de factori de risc pentru apariia complicaiilor motorii i nonmotorii, dintre care un rol major l au: durata bolii: cu ct este mai ndelungat, cu att riscul de apariie a fluctuaiilor i diskineziilor este mai mare; doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg); severitatea bolii: cu ct este mai mare la debut, cu att riscul este mai mare; debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani). Baza fiziopatologic a fluctuaiilor de tip wearing-off I on-off este determinat de procesul de degenerescen continu a terminaiilor dopaminergice nigrostriate care, n timp, scad din ce n ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei I transformarea ei la acest nivel n dopamin, astfel c, la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce n ce mai mult de particularitile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de njumtire n circulaie, care este n jur de 2,5 ore. n schimb, fluctuaiile de tip delayed-on i noon sunt determinate de tulburrile de motilitate digestiv, manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastric, ceea ce antreneaz o ntrziere i o scdere important a absorbiei medicamentului administrat oral. Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul alt fiziopatologie, ele fiind consecina unor alterri metabolice neuronale i de transmisie sinaptic extrem de complexe, care afecteaz i alte sisteme de neurotransmitori (n particular cele glutamatergice i enkefalinergice) I modific sistemele de semnalizare normal la nivelul circuitelor, direct i mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palidotalamo-corticale. Toate aceste modificri structurale i funcionale responsabile de apariia fluctuaiilor i diskineziilor recunosc drept cauz major stimularea discontinu, pulsatil, produs de agenii dopaminergici cu timp scurt de via plasmatic, precum levodopa standard. Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferaz (COMT) Inhibiia COMT mpiedic degradarea levodopei dup absorbia intestinal, ameliornd penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalic. Totodat, crete timpul de njumtire a levodopei i prelungete efectul su clinic. Datorit acestor proprieti ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitent cu levodopa determin creterea concentraiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt meninute la valori medii, reducndu-se astfel vrfurile nivelurilor maxime. n felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai neted, mai plan, iar disponibilitatea levodopa este mrit i continu, comparativ cu disponibilitatea levodopa n monoterapie. S-a constatat clinic i experimental c obinerea unei astfel de concentraii plasmatice care s se apropie de o stimulare dopaminergic ct mai continu se poate realiza prin administrare a cel puin 4 prize de levodopa asociat cu entacapone. Entacapone reprezint inhibitorul COMT (I-COMT) de elecie. Entacapone se administreaz n doze de 200 mg cu fiecare doz de levodopa, fr a depi o doz zilnic total de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt n primul rnd dopaminergice (diskinezie, diaree, greuri, vrsturi, hipotensiune i probleme neuropsihiatrice). Ele reflect creterea disponibilitii de levodopa la nivel cerebral i tind s apar n primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putnd fi n general controlate prin scderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%. Preparatul de levodopa care asociaz n acelai comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se numete Stalevo, acesta demonstrnd aceeai eficien clinic ca i n cazul asocierii ntre un preparat de levodopa standard (+ inhibitor de decarboxilaz) i entacapone. n caz de agravare a diskineziilor, dup introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la: reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa; scderea numrului de doze zilnice de levodopa (creterea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore); ambele metode de mai sus. Un efect secundar care apare n terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o surs de ngrijorare pentru pacieni, motiv pentru care acetia trebuie, n prealabil, informai. Strategiile terapeutice n boala Parkinson sunt diferite, n funcie de stadiul evolutiv al bolii i relaia temporal cu momentul stabilirii pentru prima dat a diagnosticului de boal Parkinson. A. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICAT Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de boal Parkinson, se impune ca medicul neurolog s explice detaliat pacientului natura i evoluia bolii, care sunt posibilitile terapeutice existente (insistnd asupra faptului c n prezent o astfel de boal neurodegenerativ nu poate fi vindecat, dar exist un tratament patogenic i simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere n special motor, performanele pacientului i calitatea vieii sale zilnice pe termen ndelungat), care sunt posibilele complicaii ale medicamentelor utilizate (riscul de complicaii motorii i nonmotorii la medicamentele dopaminergice, n particular la levodopa, care n acelai timp este cel mai eficient medicament

104

cunoscut, sub aspectul ameliorrii motorii) i faptul c, sub tratament, boala va continua s evolueze, dar c aceast evoluie are o rapiditate de evoluie diferit de la individ la individ i c, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utilizate pot ncetini, dar nu pot opri, aceast evoluie, i n acelaI timp pot scdea riscul de apariie a complicaiilor motorii (fr ca aceste medicamente s aib eficacitatea simptomatic a levodopei, sub aspect motor). n cazul depistrii unei forme juvenile de boal Parkinson, trebuie insistat asupra decelrii i a unor alte semne neurologice, n special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de form juvenil de boal Parkinson trebuie s ne determine s insistm n anamnez asupra existenei eventuale i a unor alte cazuri de boal n aceeai familie, ansa de a ne afla n faa unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boal Parkinson, fiind mai mare. ntr-o astfel de situaie se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente n prezent n ara noastr). O dat diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul s insiste ca pacientul s neleag c scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativ a invaliditii motorii i a calitii vieii zilnice (chiar dac nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum n timp se vor accentua mai mult sau mai puin lent) i de ntrziere a complicaiilor motorii i nonmotorii (legate de nsui tratamentul dopaminergic i/sau evoluia natural a bolii). Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate i cu debut clinic recent n aceste condiii, n situaia pacientului tnr (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boal Parkinson, innd seama de riscul su crescut ca, n timp, s dezvolte complicaii motorii i nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la: a. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau, mai puin recomandabil, selegilin, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei i agonitilor dopaminergici dar cu administrare convenabil, o dat pe zi i cu posibil efect de modificare favorabil a evoluiei bolii pentru rasagilin (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dac simptomatologia nu interfer deocamdat cu funcionalitatea vieii zilnice. b. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungit, rotigotin - toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol i Perez-Lloret, 2009) sau, posibil dar mai puin recomandabil din cauza reaciilor adverse, bromocriptin - nivel de recomandare B), cu un risc mai sczut pentru dezvoltarea ulterioar a complicaiilor motorii dect levodopa (evidene de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse dect levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda n prezent evitarea agonitilor dopaminergici ergolinici (derivai din secara cornut) datorit riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicaii fibrotice severe (valvulopatii cardiace, fibroza pulmonar, fibroza retroperitoneal, .a.). c. Terapie monodrog cu amantadin sau, mai puin recomandabil din cauza reaciilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei (Horstink et al., 2006). d. Terapie monodrog cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) - nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) - dac situaia socio-profesional impune o ameliorare motorie rapid care nu permite o perioad lung de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice ns asociaz cel mai mare risc de dezvoltare a complicaiilor motorii. n cazul pacienilor peste 65 de ani terapia se ncepe, de regul, direct cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) n monoterapie. Niciuna dintre recomandrile de mai sus nu este absolut obligatorie n relaie cu vrsta, oricare dintre opiuni fiind corect dac exist argumente individuale medicale, economice i/sau sociale i nu exist contraindicaii. Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar ntr-un stadiu mai avansat de evoluie Se ncepe tratamentul cu rasagilin, agonist dopaminergic sau levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz), urmrindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin creterea progresiv a dozelor i asocieri ntre medicamente, dac este nevoie (vezi mai jos, "Tratamentul bolii Parkinson avansate"). Terapia cu levodopa se poate institui precoce I dac celelalte alternative terapeutice menionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dac schemele de titrare au fost corect respectate pn la atingerea dozelor recunoscute ca avnd eficacitate clinic) sau dac induc reacii secundare greu de tolerat. n particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativ a dozelor chiar mai mici dect cele necesare ameliorrii celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol i ropinirol; de asemenea, opinia unor experi este c pentru tremor poate fi adesea util propranololul n doze de 40-120 mg/zi (evident doar dac nu sunt alte contraindicaii de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor n boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003). B. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON AVANSAT Tratamentul bolii Parkinson este prin definiie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente n stadiile mai avansate de evoluie, care necesit de la o etap la alt reevaluare i individualizare. Pe msur ce boala progreseaz n timp, tulburrile motorii n special, dar i celelalte simptome parkinsoniene se agraveaz i vor afecta calitatea vieii zilnice i independena pacientului pentru efectuarea activitilor curente. O a doua mare problem care se ridic la majoritatea acestor pacienI este apariia complicaiilor medicamentoase induse de medicaia dopaminergic, n mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dac nu a fost introdus chiar de la nceput), deoarece acest medicament este n prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de alt parte, crete riscul de apariie a fluctuaiilor motorii i non-motorii precum i a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc I mecanismele acestor complicaii, a cror cunoatere ghideaz modul de conducere a tratamentului, care trebuie s fie strict individualizat). Pentru pacienii tratai iniial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadin sau o combinaie ntre aceste medicamente, cnd tulburrile motorii se agraveaz i au impact funcional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea ntre adugarea de agonist dopamnergic i levodopa se face punnd n balan necesitatea ameliorrii simptomelor motorii (mai important pentru levodopa) cu

105

riscul de dezvoltare a complicaiilor motorii (mai redus pentru agonitii dopaminergici). Astfel, n acest stadiu, agonitii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacienii mai tineri i levodopa pentru pacienii mai vrstnici. Pentru pacienii tratai iniial cu un agonist dopaminergic, diminuarea rspunsului terapeutic impune iniial creterea progresiv a dozelor acelui medicament pn la restabilirea controlului simptomatologiei (dac nu apar reacii secundare semnificative) - Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fr a depi dozele maxime recomandate (4,5 mg pentru pramipexol, 24 mg pentru ropinirol i, respectiv, 16 mg pentru rotigotin). Este posibil de asemenea i opiunea schimbrii agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectnd echivalenele de doze (Thobois, 2006). Dac nu se obine un rspuns terapeutic optim se asociaz levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine suboptimal se asociaz la schema deja existent inhibitor de COMT (entacapone), cte un comprimat de 200 mg la fiecare priz de levodopa, ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase (nivel de recomandare A, Deane et al., 2004). Dac se obine un rspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociat cu un inhibitor de decarboxilaz i de entacapone se pot nlocui cu cte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa i entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustrii dozelor este ns preferabil s se foloseasc ns separat comprimate de levodopa i de entacapone. O alt variant posibil de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja n tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilin (Punct bun practic). Dac n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuaii motorii i non-motorii i/sau diskinezii medicamentoase, se tenteaz reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei n mai multe doze (fiecare doz fiind de preferat nsoit de 200 mg de entacapone) i creterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat i asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor - nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacienii tratai iniial cu levodopa, la care simptomatologia se agraveaz, se asociaz entacapone, dup principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dac rspunsul terapeutic devine insuficient, se asociaz un agonist dopaminergic, dup principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). i n aceast situaie asocierea amantadinei este util n prevenia diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiu avansat n care apar fluctuaii motorii i/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se pstreaz asocierea medicamentoas bazat pe levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual i cu rasagilin sau selegilin i se tenteaz ajustarea dozelor i ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. n acest stadiu, dac rspunsul terapeutic nu este satisfctor, exist indicaia major de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continu n cursul zilei pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Aceast manevr va fi efectuat doar n clinici universitare de neurologie care au competena necesar dobndit n urma unei instruiri dedicate. Uneori se pot observa situaii n care, dei pacientul are o schem terapeutic complex i complet, corect utilizat, poate s apar o agravare semnificativ a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalrii unei rezistene terapeutice. n aceast situaie se recomand fie nlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o form oral dispersibil de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenteral a unui agonist dopaminergic (apomorfina - nenregistrat n ara noastr deocamdat) pentru un interval de timp limitat, dup care adesea se observ reapariia rspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Din pcate, mai ales la pacienii cu boal Parkinson care evolueaz de muli ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor aprea ntr-o proporie important complicaiile motorii i non-motorii, att cele induse de medicaie, ct i cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, n special n trunchiul cerebral. Trebuie menionat faptul c aceste ultime complicaii motorii (n special tulburrile de iniiere a mersului, de blocaj motor, tulburrile de echilibru i cderile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o form de tratament medicamentos sau chirurgical. Pentru pacienii cu boal Parkinson i depresie asociat se asociaz fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologic dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) - este total contraindicat ns asocierea acestuia din urm cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau selegilin). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat n cazuri bine justificate, nefiind nregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate. Agonitii dopaminergici (pramipexol i ropinirol) par s amelioreze nu numai simptomele motorii dar i depresia la pacieni cu boal Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008). Pentru pacienii cu boal Parkinson i demen asociat se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elecie fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar putndu-se folosi, n cazul n care rivastigmina nu este tolerat, i donepezilul (nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) - Horstink et al., 2006. n acelai timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadin, antidepresive triciclice, oxibutinin, benzodiazepine). Pentru pacienii cu boal Parkinson care dezvolt tulburri psihotice se folosete de elecie clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), n doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strict a hemoleucogramei, ntruct poate induce ntr-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O alt alternativ este folosirea quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar i pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru c nu exist studii de eficacitate, toleran i profil de siguran la pacienii cu boal Parkinson. Se pot folosi i inhibitorii de colinesteraz - rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Pentru pacienii cu boal Parkinson i tulburri ale somnului, disomnia parkinsonian poate fi parial prevenit prin utilizarea medicaiei antiparkinsoniene (n particular levodopa cu eliberare controlat, levodopa asociat cu inhibitor de

106

decarboxilaz i inhibitor de COMT sau agoniti dopaminergici cu eliberare controlat). Pentru somnolena diurn (determinat de modificri patogenice legate de nsui procesul neurodegenerativ dar i de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative i antidepresive) se pot recomanda substane stimulante precum suplimentarea de cofein, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi - nc nenregistrate n Romnia). Tulburarea comportamental a somnului REM este ameliorat prin administrarea, nainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam (0,5-1 mg). Pentru ameliorarea tulburrilor motorii i non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, avnd ns n vedere unele recomandri ale experilor n domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate i adaptate la posibilitile actuale i de perspectiv imediat din ara noastr (unde nu este menionat nivelul de recomandare este vorba de opinia experilor): 1. Tratamentul fluctuaiilor din boala Parkinson a. pentru fenomenul de deteriorare de sfrit de doz ("wearing-off"): creterea frecvenei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlat (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea agonitilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei tratament chirurgical b. pentru rspunsul de tip "delayed-on/no-on": administrarea medicaiei nainte de mas reducerea cantitii de proteine din alimentaie asocierea de domperidone 10 - 30 mg/zi (10 mg cu 20-30 min naintea meselor principale) utilizarea de antiacide folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei c. pentru fenomenele de "off" (motorii i non-motorii): creterea dozelor i frecvenei administrrii de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) administrarea nainte de mese folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa utilizarea apomorfinei tratament chirurgical - stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) d. pentru fenomenele de "on-off": folosirea agonitilor dopaminergici folosirea medicaiei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continu cu levodopa (duodopa) e. pentru fenomenul de "freezing" (care nu ntotdeauna este determinat de terapia cu levodopa): creterea dozelor de levodopa folosirea agonitilor dopaminergici folosirea inhibitorilor de MAO-B reeducare funcional a mersului tratament chirurgical 2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson a. pentru diskinezia de vrf de doz: reducerea fiecrei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea agonitilor dopaminergici, cu scderea dozelor de levodopa utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea antagonitilor de glutamat (doar n studii clinice) utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical - stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) b. pentru diskineziile difazice: creterea fiecrei doze de levodopa utilizarea agonitilor dopaminergici utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical 3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa a. periferice: grea, vrsturi, anorexie: - domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) - hidroxizin, ciclizin - ondansetron - suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) - eliminarea medicaiei anticolinergice hipotensiune ortostatic: - midodrin (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997)

107

- fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975) - suplimentarea clorurii de sodiu n alimentaie - suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) - utilizarea ciorapilor elastici medicali b. centrale: coree, stereotipii: - reducerea dozelor de levodopa - reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice - introducerea amantadinei - asocierea yohimbinei - asocierea de antagoniti de glutamat - tratament chirurgical distonie (nu ntotdeauna determinat de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii nsei): - reducerea dozelor de levodopa (dac distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se crete doza) - preparate de levodopa cu eliberare controlat - utilizarea de anticolinergice - utilizarea de antidepresive triciclice - utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei - utilizarea de agoniti dopaminergici - litiu (sub controlul riguros al litemiei) - utilizarea toxinei botulinice - tratament chirurgical mioclonusul (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) - reducerea dozelor de levodopa - utilizarea clonazepamului - utilizarea valproatului akathisia (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) - utilizarea anxioliticelor - utilizarea propranololului halucinaiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stri comorbide) - reducerea dozelor de levodopa - utilizarea clozapinei - utilizarea ondansetronei TRATAMENTUL CHIRURGICAL Tratamentele chirurgicale prezente i posibile n boala Parkinson constau n: Leziuni ablative i/sau stimulare cerebral profund la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic. Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fr factori trofici. Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecie practicat astzi este stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de intervenii (opinia experilor). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienilor mai tineri, cu complicaii motorii severe, cu complicaii motorii severe (perioade prelungite de "off", diskinezii) care nu mai pot fi controlai corespunztor prin metode farmacologice, care sunt levodoparesponsivi i care nu prezint afectare cognitiv i psihologic. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai n clinici specializate n care exist echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog .a.) cu mult experien atestat n acest tip de terapie i n care rata de succes este mare i complicaiile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimulrii subtalamice poate fi spectaculos, unii pacieni putnd renuna complet la tratamentul cu levodopa, la alii fiind posibil reducerea semnificativ a dozei zilnice totale i a numrului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea postural i freezing-ul nu este ns evident. Pentru ameliorarea perioadelor de "off" i a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiaz de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006). O analiz recent a eficacitii i a raportului risc/beneficiu realizat de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate n boala Parkinson a artat c n prezent exist tendina de a se face din ce n ce mai rar intervenii lezionale (fie i foarte selective) deoarece efectele lor benefice iniiale dispar n timp i, mai mult, favorizeaz apariia diskineziilor (extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), c interveniile de transplant celular rmn deocamdat doar rezervate studiilor clinice (se impun n prezent o serie de clarificri n principal de ordin biologic n acest domeniu), n timp ce interveniile de stimulare cerebral profund bilateral (cu respectarea extrem de riguroas a indicaiilor i contraindicaiilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, rmn deocamdat singurele a cror indicaie pare s se menin, acestea fiind din ce n ce mai mult folosite, dei se pun n discuie o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitiv i modificrile comportamentale (Benabid et al., 2009). BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2009;8:67-81. 2. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (1):CD003361. 3. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4):CD004554.

108

4. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000. 5. Harris JM, Fahn S - Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003. 6. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1. 7. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7. 8. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85. 9. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1186-202. 10. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48. 11. Jankovic J, Tolosa E (eds.) - Parkinson's disease & movement disorders, 4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002. 12. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98. 13. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:104651. 14. Luginger E, Wenning GK, Bosch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord. 2000;15:873-8. 15. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al - Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson's disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58 (1):11-7, 2002. 16. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002. 17. Olanow CW, Watts RL, Koller WC - An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11 Suppl 5):S1-S88, 2001. 18. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78. 19. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug induced psychosis in Parkinson's disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763. 20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson's disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943. 21. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91. 22. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6. 23. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5. 24. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA - Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinson's disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998. 25. Sudarsky LR - Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, 388409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004. 26. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12. ANEXA Nr. 10 GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N SCLEROZ MULTIPL O. Bajenaru, R. Tanasescu, C. Tiu, S. Petrescu, F.A. Antochi, C.D. Popescu, D. Marinescu, Gh. Iana - n numele Grupului de lucru al SNR pentru scleroz multipl

109

Scleroza multipl (SM) este cea mai frecvent afeciune neurologic a adultului tnr care determin invaliditi majore, cel puin n rile Europei i Americii de Nord (1,2). n ara noastr se estimeaz c aceast boal are o prevalen de cca. 35-40 la 100.000 locuitori, aa cum rezult dintr-o serie de evaluri epidemiologice efectuate n anii '80, a cror analiz sistematic a fost realizat ultima dat n urm cu peste 10 ani de ctre Prof. Dr. I. Stamatoiu i colab. (3). Este o boal care debuteaz la adultul tnr (20-40 ani), i este de 2-3 ori mai frecvent la femei dect la brbai. Ca dispunere geografic predomin n regiunile nordice, prevalena mergnd de la 1 la 100.000 locuitori n zonele ecuatoriale la 80 la 100.000 locuitori n nordul Europei i Americii de Nord (1,2). Scleroza multipl este o afeciune cronic a sistemului nervos central (SNC), caracterizat prin episoade de inflamaie i demielinizare focal cu localizri multiple diseminate n timp (avnd cel mai probabil la baz mecanisme autoimune ndreptate mpotriva proteinelor mielinei, mediate de limfocitele T i declanate de factori exogeni nc incomplet elucidai, la care se asociaz un proces de degenerescen i o funcie oligodendrocitar anormal) i printr-un proces de degenerescen axonal (care se desfoar n paralel, avnd ns o evoluie progresiv) la o persoan cu susceptibilitate genetic pentru boal. n prezent nu se poate stabili cu certitudine dac leziunile inflamatoare reprezint procesul patogenic primar, iar degenerescena axonal este secundar, sau dac leziunile caracteristice bolii sunt cele neurodegenerative, n timp ce procesele inflamatoare sunt doar epifenomene, sau dac ambele tipuri de leziuni sunt primare i au o evoluie relativ independent, dar intercondiionat. Din punct de vedere al corelaiilor ntre aceste procese patogenice i clinic, episoadele de inflamaie/demielinizare focal se manifest prin puseele clinice (recderi urmate cel mai adesea de remisiuni, cel puin n prima parte a evoluiei bolii la majoritatea pacienilor), n timp ce degenerescena axonal este cauza major a invaliditii progresive i ireversibile, fiind procesul dominant n formele progresive de boal (primar i secundar), dar prezent nc din stadiile cele mai precoce n toate formele cunoscute ale afeciunii (inclusiv n forma cu recderi i remisiuni) (2,4). FIZIOPATOLOGIE Argumentele n favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ incidena crescut la femei, asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate (n special HLA DR), agregarea familial a cazurilor i asocierea altor boli autoimune la pacieni sau la rudele acestora i, nu n ultimul rnd, rspunsul favorabil la tratamentul imunomodulator sau imunosupresor. Condiia obligatorie i necesar pentru a se produce atacul inflamator/imun asupra structurilor SNC este o modificare complex, focal la nivelul barierei hematoencefalice care duce la modificarea permeabilitii acesteia, permind astfel pasajul din circulaia sistemic n parenchimul SNC al mediatorilor celulari ai atacului imun (limfocite T sensibilizate) (1-4). Consecina inflamaiei i baza fiziopatologic a puseelor clinice de SM sunt reprezentate de procesul de demielinizare cu perturbarea transmiterii impulsului nervos la nivelul fibrelor nervoase afectate, la care se adaug suferina neuronal axonal i glial (n principal oligodendrocitar) n grade variate. Demielinizarea se constituie clinic n leziuni localizate oriunde la nivelul substanei albe a SNC (dar i a fibrelor mielinizate care traverseaz substana cenuie, inclusiv scoara cerebral i ganglionii bazali) i aflate n diferite stadii de evoluie, care pot coexista cu focare de remielinizare incomplet, disfuncional, i al cror stadiu final este cicatricea astroglial (de unde provine termenul mai vechi de "scleroz n plci", dar i cel actual de "scleroz multipl") (1-4). DIAGNOSTIC CLINIC I CLASIFICRI A. Criterii de diagnostic Diagnosticul de SM se bazeaz pe asocierea de semne clinice i paraclinice, ntruct nu exist un singur semn clinic sau rezultat de investigaie cu valoare patognomonic. n prezent diagnosticul de scleroz multipl este stabilit folosind criteriile Mc Donald (publicate n 2001) revizuite n 2005 de ctre un comitet de experi reunii n Amsterdam (5,6). Baza diagnosticului rmne obiectivarea diseminrii n timp i spaiu a leziunilor cu caracter inflamator. Criteriile Mc Donald nu pot fi aplicate dect n condiiile evalurii clinice a pacientului. Majoritatea experilor ce au participat la ntlnirea de la Amsterdam au fost reticeni n a stabili diagnosticul n lipsa unor evidene clinice, chiar dac examenul RMN evideniaza o patologie compatibil, cel puin pn cnd aceast schem va fi evaluat n mod prospectiv. Manifestrile clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroz multipl pot fi grupate dup cum urmeaz (2,4): a. anomalii senzitive parestezii, adesea sub form de amoreli dureri semnul Lhermitte b. anomalii motorii deficit motor de tip piramidal spasticitate contracii spastice (n flexie, n extensie) c. anomalii vizuale nevrit optic (pierderea monocular a vederii, nsoit eventual de durere i scotom central) d. anomalii cerebeloase ataxie, incoordonare tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural) dizartrie cerebeloas e. anomalii ale funciilor trunchiului cerebral diplopie dizartrie, disfagie, disfonie parestezii la nivelul feei

110

 parez facial oftalmoplegie internuclear nevralgie trigeminal vertij f. alte anomalii (mai rare la debutul bolii) crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar care apar repetat timp de mai multe sptmni pentru a avea semnificaie de puseu SM) anomalii vezicale disfuncii sexuale tulburri cognitive Un atac (puseu, recdere) este definit ca o tulburare neurologic sugestiv pentru SM (relatare subiectiv sau observaie obiectiv), cu durata de minimum 24 ore, n absena febrei. Trebuie excluse pseudoatacurile sau episoadele paroxistice singulare. Se consider prin convenie durata de 30 de zile ca interval minim de timp ntre dou pusee diferite. Sunt posibile 3 variante de diagnostic: 1. SM cert 2. SM posibil: pacient cu tablou clinic sugestiv pentru diagnosticul de SM, care nu a fost complet evaluat sau a crui evaluare ntrunete o parte, dar nu toate criteriile necesare pentru diagnostic. 3. SM absent. Modificrile LCR sugestive pentru diagnosticul de SM sunt: pleiocitoz moderat sub 50/mmc, discret hiperproteinorahie, dar sub 0,8 g/l, cantitate crescut de IgG cu un index mai mare de 0,7 (fa de cantitile de IgG i albumin din ser), distribuie oligoclonal a IgG la electroforez n gel de agaroz n LCR, nu i n ser. Dei sugestive n context clinic, aceste modificri nu sunt patognomonice pentru SM. n noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate pentru a stabili diagnosticul, dar prezena modificrilor LCR crete nivelul de "confort" pentru diagnostic n cazul unui pacient cu boala progresiv de la debut. Msurarea potenialelor evocate, n special a celor vizuale, poate evidenia o alungire semnificativ a anumitor unde bine definite. n SM, examinarea electrofiziologic arat creterea latenei undei P 100 de partea ochiului afectat (valoare peste 120 msec), cu o uoar scdere a amplitudinii acesteia, forma undei fiind relativ bine pstrat. Anomaliile PEV pot fi tranzitorii, n sensul ca amplitudinea rspunsului poate reveni la normal odat cu recptarea vederii, ns modificarea latenei undei este permanent, ceea ce servete diagnosticului retrospectiv al unei nevrite optice subclinice sau ignorate n contextul sclerozei multiple. Valoarea lor are o importan mai mare la pacienii la care manifestrile clinice sugereaz diagnosticul de SM, dar la care examenul RMN cerebral este normal (pentru afectarea nervilor optici, spre deosebire de celelalte structuri encefalice, sensibilitatea potenialelor evocate vizuale este mai mare dect examenul RMN realizat cu aparatur aflat n uzul clinic curent) sau la cei la care primele manifestri sunt de tip mielitic. Criteriile Barkhof de diagnostic prin RM Sunt criterii cu valoare predictiv, ce se aplic pacienilor care se prezint pentru prima oar la neurolog, avnd sindroame clinice izolate, sugestive pentru diagnosticul de SM (7). ntrunirea a 3 dintre urmtoarele 4 criterii are valoare predictiv pentru instalarea la un pacient a SM definite clinic ("IRM pozitiv pentru SM"): 1 leziune cerebral sau spinal Gd-captant sau 9 leziuni T2 hiperintense cerebrale i/sau spinale dac nu exist nici o leziune Gd-captant 1 sau mai multe leziuni cerebrale infratentoriale sau spinale 1 sau mai multe leziuni juxtacorticale 3 sau mai multe leziuni periventriculare Nota: Leziunile spinale individuale pot contribui mpreun cu leziunile individuale cerebrale la atingerea numrului de leziuni T2 cerute. Criteriile RMN incluse n criteriile Mc Donald - 2001, sunt cele propuse de Barkhof, modificate de Tintore, pentru a evidenia diseminarea n spaiu i timp (7,8) Noile criterii, revizuite, au schimbat recomandrile de utilizare a criteriilor de diseminare n timp i de asemeni includ leziunile mduvei spinrii n criteriile imagistice (6) Modificrile fcute setului de criterii elaborat n 2001 au ntrunit un larg consens, bazndu-se pe evidenierea diseminrii n timp i n spaiu, dar ntr-o manier ierarhic, astfel demonstrarea riguroas a diseminrii n timp poate fi mai important dect cea a diseminrii n spaiu. (6) Criteriile RMN de diseminare n timp a leziunilor Comitetul Internaional pentru diagnosticul sclerozei multiple ntrunit la Amsterdam n 2005 a stabilit urmtoarele criterii pentru diseminarea n timp, astfel: - O nou leziune T2 care apare la orice moment, comparat cu un scan de referin, ce este achiziionat n cel puin 30 de zile de la debutul clinic al evenimentului neurologic iniial; - Detecia unei leziuni captante de gadolinium, dup cel puin trei luni de la debutul clinic al evenimentului iniial, dac nu are aceeai localizare cu cea ce a cauzat evenimentul iniial. Criteriile RMN de diseminare n spaiu Pentru diseminarea n spaiu din punct de vedere imagistic se menin criteriile Barkhof i Tintore, dar sunt ncorporate leziunile mduvei spinrii, astfel: - Prezena a trei din urmtoarele: 1. Cel puin o leziune captant de Gd sau nou leziuni T2 hiperintense, dac nu exist nici o leziune captant 2. Cel puin o leziune infratentorial 3. Cel puin o leziune juxtacortical (implic afectarea fibrelor arcuate, n U, subcorticale) 4. Cel puin trei leziuni periventriculare. - Leziunile luate n calcul trebuie s msoare minimum 3 mm.

111

- O leziune a mduvei spinrii poate fi considerat echivalent pentru o leziune infratentorial, dar nu pentru o leziune juxtacortical sau periventricular. O leziune captant a mduvei spinrii poate fi considerat echivalent cu o leziune captant la nivel cerebral, iar leziunile de la nivelul mduvei pot contribui alturi de cele cerebrale la contabilizarea numrului de leziuni T2. Leziunile mduvei spinrii trebuie s fie focale pentru a fi considerate n diagnosticul SM (leziunile difuze ale mduvei spinrii apar n SM, n special n formele progresive, dar aceste modificri nu sunt ncorporate n criteriile de diagnostic). Apariia a noi tehnologii va fi de folos pentru a stabili diagnosticul, cu certitudine i mai devreme, astfel: - se pot vizualiza leziunile intracorticale, prin utilizarea unui cmp magnetic mai puternic, - se poate analiza "substana alb aparent normal" i "substana cenuie aparent normal" (evidena leziunilor oculte) prin tehnici speciale: * transfer de magnetizare, * imagini de difuzie * spectroscopie (necesare pentru a face diagnosticul diferenial cu alte boli demielinizante de exemplu cu: encefalomielita acut diseminat, neuromielita optic) Tabelul 1: Criteriile de diagnostic McDonald revizuite 2005 [dup (6): Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald" Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846]
Nr. Date adiionale necesare crt. Prezentare clinic diagnosticului de scleroz multipl 1. >= 2 pusee; semne clinice obiective pentruNici una >= leziuni 2. >= 2 pusee; semne clinice obiective pentruDiseminarea n spaiu, 1 leziune demonstrat prin: 1. RM sau 2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv, sau 3. se ateapt alte pusee clinice cu alte localizri 3. 1 puseu; semne clinice obiective pentru >=Diseminarea n timp, 2 leziuni demonstrat prin: 1. RM sau 2. Al doilea puseu 4. 1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 Diseminarea n spaiu, leziune (prezentarea monosimptomatic; demonstrat prin: sd. izolat clinic) 1. RM sau 2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv i Diseminarea n timp, demonstrat prin: 1. RM sau 2. Al doilea puseu 5. Progresie neurologic insidioas sugestivProgresie a bolii timp de 1 an pentru SM (documentat retrospectiv sau prospectiv) I 2 din urmtoarele: a. RM pozitiv (9 leziuni T2 sau >= 4 leziuni T2 i PEV modificate) b. RM medular pozitiv (>= 2 leziuni focale) c. LCR pozitiv

Criteriile revizuite Mc Donald pun accentul pe obiectivarea clinica a leziunilor i ofer evidena diseminrii n timp i spaiu. Criteriile utilizeaz examene paraclinice suportive, pentru a grabi stabilirea diagnosticul i pentru a elimina diagnostice fals-pozitive sau fals-negative. Ele pun accent asupra specificitii i mai puin a sensibilitii metodelor de diagnostic, precum i a necesitii de a elimina conceptul de: "cea mai bun explicaie pentru diagnostic pentru clinica". Totodat, ele "liberalizeaz" realizarea anumitor criterii paraclinice (IRM i LCR) considerate anterior absolut necesare. Diagnosticul diferenial

112

O serie de afeciuni foarte diverse preteaz adesea la confuzii cu SM. De aceea, etapa de diagnostic diferenial este extrem de important. n acest sens trebuie luate n discuie cel puin urmtoarele tipuri de maladii: A. Boli considerate a fi variante ale SM scleroz concentric Balo demielinizarea subpial diseminat neuromielit optic variant Marburg a SM acute SM pseudotumoral leucoencefalopatia lacunar concentric scleroz mielinoclastic difuz (boala Schilder) B. Boli care seamn clinic cu SM alte boli inflamatoare (infecioase i non-infecioase) - encefalitele/encefalomielitele postinfecioase (postvaccinale) - encefalomielit acut diseminat (ADEM) - leucoencefalit acut hemoragic - mielit acut transvers - infecii spirochetale (neuroborelioza, sifilis) - infecii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1) - infecii cu virusuri herpetice - metastaze septice - infecii cu Chlamydia pneumoniae - bruceloz - meningit cronic - boala Behcet - sarcoidoz - lupusul eritematos diseminat i alte boli de colagen - sindromul antifosfolipidic - sindroame paraneoplazice tulburri metabolice i endocrine: - disfuncii tiroidiene - deficitul de vitamin B12 - deficitul de vitamin E - deficitul de folai - homocisteinemia - mielinoliz osmotic (mielinoliz central pontin) boli genetice i neurodegenerative - leucodistrofiile (n particular adrenoleucodistrofia) - ataxiile primare - sindromul malformaiilor cerebrovasculare - vasculopatia cerebroretinian hereditar - bolile enzimatice lizozomale - bolile peroxizomale - boala Wilson - boala neuronului motor boli neoplazice - limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazic) - metastazele din SNC - tumori cerebrale primare anomalii structurale cranio-cerebrale i ale coloanei vertebrale - chisturi arahnoidiene - arahnoidite - malformaia Arnold Chiari - discopatiile vertebrale - siringomielia/siringobulbia boli toxice - leucoencefalopatia postchimioterapie - leziuni de iradiere - nevrita subacut mielo-optic (toxicitatea la clioquinol) - intoxicaia cu tricloretilen C. Boli sau anomalii structurale ale cror modificri RMN seamn cu cele din SM leucoencefalit multifocal progresiv (LEMP) cele mai multe dintre bolile inflamatoare de mai sus i leucodistrofiile boala de vase mici (cel mai adesea determinat de HTA cronic) cu diferitele ei forme anatomo-clinice: lacunarism cerebral, boal Binswanger embolii cerebrale multiple migren vasculite ale SNC leucomalacia periventricular CADASIL

113

 lrgirea spaiilor Virchow-Robin (n afeciunile de mai sus, n mbtrnirea normal sau izolat) Criterii de improbabilitate a diagnosticului Prezena oricruia dintre urmtoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM, dar l face foarte improbabil i impune investigaii suplimentare de diagnostic diferenial: 1. antecedente heredo-colaterale de suferin neurologic 2. debut la sub 15 sau peste 55 de ani 3. simptome i semne sugestive pentru leziune unic a sistemului nervos 4. leziune spinal cu nivel clinic cert 5. sd. spinal pur (fr afectare supraspinal) 6. semne de afectare de neuron motor periferic 7. tablou clinic pur psihiatric 8. tablou clinic de hemiplegie 9. boal continuu progresiv de la debut 10. absena benzilor oligoclonale n LCR B. Clasificarea formelor de SM funcie de evoluia clinic Forma recurent-remisiv (SMRR) Se caracterizeaz prin pusee clinic certe, cu recuperare clinic complet sau incomplet (cu sechele). Unele pusee pot s nu aib deloc recuperare clinic. ntre pusee, deficitele neurologice se datoreaz acumulrii sechelelor, fr progresie clinic. Recidiv (recuren, recderea sau puseul): semne clinice noi sau reapariia celor anterioare, cu durat de minim 24 de ore. Recidivele tipice se instaleaz de obicei n cteva zile, dureaz cteva sptmni/luni i apoi sunt urmate de remisiune. Dintre posibilele variante clinice menionate mai sus, 3 tipuri de recderi sunt aproape tipice n SM: nevrita optic, mielopatia (adesea manifestat doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior, la care se asociaz n formele mai severe deficit motor de tip paraparetic, mai rar tetraparetic, cu tulburri de mers i instabilitate) i anomalii de trunchi cerebral. Remisiunea: recuperarea complet sau parial (cu deficite reziduale), dar caracterizat prin lips de progresie a semnelor clinice. Dup mai multe recderi, cei mai muli pacieni pot prezenta unele deficite reziduale, precum: reducere moderat a acuitii vizuale la un ochi, diplopie, imperfeciuni ale micrilor conjugate ale globilor oculari, prezena reflexelor patologice caracteristice sindromului piramidal, dificulti de mers, scderea sensibilitii proprioceptive la membrele inferioare (n particular cea vibratorie), disurie. Forma recurent-remisiv de SM (SMRR) este cea mai frecvent form clinic (60-70% cazuri); ea apare mai frecvent la femei (F:B = 1,8) i debuteaz cel mai adesea n jurul vrstei de 30 ani. Forma secundar progresiv (SMSP) Se caracterizeaz prin recuperare parial dup pusee i progresie continu ntrerupt sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou. Reprezint transformarea tipului recurent-remisiv, dup n medie 10 ani de evoluie. Unele caracteristici ale formelor de SMRR pot identifica riscul crescut al anumitor pacieni de a evolua ctre o form de SMSP: vrsta mai naintat la debut (peste 35 ani) i debutul cu determinri multiple (n special cu tulburri motorii i sfincteriene); mai mult de dou recderi n primul an; creterea frecvenei recderilor n ultimii ani de evoluie a bolii; remisiune slab dup recderi; atingerea unui scor EDSS > 3,5 la un moment dat al evoluiei; scor EDSS > 3 dup primii 3 ani de evoluie; deficite moderate de tip piramidal; prezena unui mare numr de leziuni la examenul IRM. n sfrit, s-a constatat ca eticheta de SM benign (pacieni cu boala evolund de peste 10 ani i care au EDSS 2) este temporar de cele mai multe ori, deoarece 50-70% din pacienii considerai a aparine acestei entiti dezvolt faza secundar progresiv. Forma primar progresiv (SMPP) Se caracterizeaz prin progresie continu de la debut, ocazional cu faze de platou i ameliorri minore, temporare. Aceast form are distribuie relativ egal ntre sexe, debuteaz n jurul vrstei de 40 ani i afecteaz mai frecvent i mai sever, nc de la debut, mduva spinrii. Forma progresiv cu recurene (SMPR) Caracterizat prin progresie continu de la debut, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fr recuperare complet. Este de fapt o form particular n care poate evolua forma primar progresiv, dar important din punct de vedere terapeutic (v. mai jos). n funcie de severitatea clinic, se mai descriu, ca forme particulare de SM, o variant malign (form rapid progresiv, cu invaliditate sever sau deces n timp relativ scurt de la debut) i una benign (mai mult o apreciere prognostic dect o form clinic propriu-zis, diagnosticat atunci cnd la peste 10 ani de la debut nu exist agravare clinic sau nu s-a depit scorul EDSS de 3). Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de scleroz multipl i a formei sale evolutive, astzi este obligatoriu pentru orice medic neurolog, s fac evaluarea gradului de invaliditate a pacientului conform scorului EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale), aceast evaluare fiind necesar att pentru aprecierea prognosticului evolutiv al pacientului, dar cel puin n egal msur pentru c reprezint un criteriu important n stabilirea unei conduite terapeutice optime. Sindromul clinic izolat ("Clinically Isolated Syndrome", CIS) Sindromul Clinic Izolat se definete un prim episod neurologic care dureaz cel puin 24 de ore, avnd substrat inflamator/demielinizant la nivelul SNC. CIS poate fi monofocal (un singur semn sau symptom neurologic - ex. nevrita optic datorat unei singure leziuni SNC) sau multifocal (mai multe semne sau simptome neurologice - ex. nevrita optic nsoit de hemipareza - datorate mai multor leziuni SNC) (9-11). Pacienii cu sindrom clinic izolat (CIS) pot dezvolta SM clinic definit (SMCD); majoritatea pacienilor cu CIS evaluai prin RMN lunar au dezvoltat SM ndeplinind criteriile Mc Donald n urmtoarele 3 luni de la evaluarea iniial. Forme clinice mai frecvente de CIS sunt: nevrita optic retrobulbar, mielita, oftalmoplegia internuclear, parapareza, simptome sensitive, diplopie, dizartrie, hemipareza, crize comiiale, semnul Lhermitte. Studii clinice au artat c pacienii

114

cu CIS se prezint cu nevrit optic n 21% dintre cazuri, semne de tracturi lungi n 46% dintre cazuri, 10% cu semne de trunchi i 23% cu afectare multifocal. Pacienii cu CIS manifestat ca nevrit optic retrobulbar sau mielit transvers au un risc specific (ca forme de CIS) de a evolua spre SMCD n funcie de elementele de context clinic i demografic specifice pacientului respectiv. Astfel, risc crescut de evoluie spre SMCD pentru nevrit optic vor avea adulii tineri, femeile, cei cu nevrit optic unilateral, durere ocular i papila optic normal, n timp ce nevrita optic aprut la copii, brbai, localizat bilateral, nedureroas i nsoit de edem papilar va avea un risc mai mic de evoluie spre SMCD. n ceea ce privete mielita transvers, risc crescut de conversie spre SMCD vor avea pacienii cu mielita transvers incomplete, simptome asimetrice i leziune spinal mai mic i fr edem, iar risc sczut pacienii cu mielit transvers complet, simptome simetrice, multisegmentar i nsoit de edem. Elementul important de apreciere a riscului de conversie spre SMCD n cazul unui CIS este aspectul IRM. n cazul nevritei optice, normalitatea RMN se asociaz cu un risc de a face SMCD de 22%, n timp ce prezena semnelor RMN crete riscul la 56%. CIS nsoit de semne RMN sugestive pentru SM fac 83% SMDC la 10 ani, n timp ce CIS fr modificri RMN sugestive de SM doar 11% SMDC la 10 ani. Diagnosticul diferenial al CIS. Ocazional CIS, avnd chiar i modificri RMN asemntoare celor din SM, poate fi manifestarea de debut a altor boli: LES, sindrom de anticorpi antifosfolipidici (APS), sindromul Sjogren etc. De aceea, se impun pentru diagnosticul diferenial teste serologice specifice (ANA, C3, C4, anticorpi antifosfolipidici - dei nici acestea nu sunt discriminative deoarece pozitivitatea unora dintre ele (ANA) este ntlnit i n SM) sau ex. LCR imunologice (benzile oligoclonale n l.c.r. expansiunea intratecal clonal a limfocitelor B). Pentru difereniere se recomand urmrire clinic i radiologic conform criteriilor de diseminare n timp i spaiu revizuite i elucidarea prin examene specifice clinice i paraclinice a altor manifestri care ar sugera diagnostice alternative. Privind diseminarea n timp i spaiu IRM, au fost propuse noi criterii (Swanton, 2007) care simplific DIS (prezena a >= 1 leziune T2 n 2 regiuni - periventricular, juxtacortical, infratentorial, spinal) i cresc flexibilitatea precizrii DIT (presupun apariia unei singure noi leziuni T2, fr necesitatea prizei de Gd, fa de RMN baseline realizat oricnd fa de CIS, dar ele necesit a fi validate pe termen lung nainte de a fi adoptate. Tratamentul precoce al SM iniiat n stadiul de CIS are ca i scop scderea activitii inflamatorii i reducerea afectrii axonale - prezent frecvent nc din stadiile timpurii ale bolii. Tratamentul imunomodulator n stadiul de CIS se iniiaz (dup demonstrarea diseminrii sub-clinice RMN i eventual a profilului oligoclonalal IgG n LCR, acestea N ABSENA altor afeciuni ce ar putea fi responsabile de tabloul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis Consortium Group (2004, 2008) de iniiere a terapiei imunomodulatoare n stadiul de CIS: simptome clinice cu impact funcional care nu regreseaz suficient dup dou luni de la tratamentul cu corticoizi; ncrctura lezional (IRM cerebral) cu mai mult de 6 leziuni; noi leziuni inflamatorii RMN (priza de Gd sau cretere numr leziuni T2) demonstrat cu ajutorul unei noi examinri RMN peste ase luni de la CIS (22,23). n prezent exist mai multe studii de faza III care au demonstrat eficacitatea tratamentului imunomodulator n a scdea rata de conversie a CIS la SM CD: CHAMPS (Avonex), BENEFIT (Betaferon, Betaseron), PRECISE (Copaxone), ETOMS (Rebif). Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacienii cu CIS sunt listate mai jos (n funcie de stadiul nregistrrii). n ceea ce privete reevaluarea periodic a pacienilor cu CIS, conform Ghidului Platformei Europene pentru SM (EMSP), exist recomandarea facultativ ca CIS s beneficieze de supraveghere clinica i imagistica mai frecvent ca SM CD, aceasta avnd ca scop determinarea ct mai precoce a elementelor c ear semnala conversia CIS la SM (24). Neuromielita Optic (boala Devic) Dintre afeciunile considerate pn de curnd variante de scleroz multipl neuromielita optic (NMO, boala Devic) constituie o entitate aparte (12). Odat cu progresele n domeniul imunologic i histo-patologic s-au definit noi criterii de diagnostic. Este o afeciune rar, inflamatorie demielinizant, idiopatic, cu mecanism autoimun, caracterizat prin nevrita optic bilateral i dezvoltarea subsecvent a mielitei transverse ntr-un interval de cteva zile sau sptmni. Raportul femei:brbai (9:1) este mai crescut comparativ cu cel din scleroz multipl (2:1). Boala Devic poate fi monofazic, adic avnd un singur episod urmat de remisiune permanent. Cercetrile au dovedit ns ca mai mult de 85% din cazurile de neuromielita optic (NMO) au o evoluie cu recderi, exprimat prin atacuri recurente de nevrit optic sau de mielit transvers. Acestea survin n aproximativ 55% din cazuri n primul an i n 90% n primii 5 ani. Evoluia secundar progresiv este neobinuit. Aspectul RM al mduvei spinrii reprezint cea mai important metoda de a stabili diagnosticul de NMO: la debutul mielitei acute examenul RM releva o leziune hiperintens T2 ce se extinde de-a lungul a mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil ca pacientul are o boala ce aparine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocup aproape toat aria transvers a mduvei, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pn la 15 segmente), cu edem al mduvei i poate capta Gd, variabil. Antigenul int n NMO este canalul de ap aquaporina-4, iar markerul specific al bolii este prezena anticorpilor IgG mpotriva canalului de apa AQ4, marker ce este 73% sensibil i 90% specific pentru diagnosticul definit de NMO. Prezena anticorpilor IgG antiAQ4 are rol att n confirmarea diagnosticului de NMO ct i n aprecierea prognosticului, prezena lor fiind un indiciu pentru posibile recderi. Criteriile revizuite de diagnostic (Clinica Mayo, 2006) impun prezena a 2 criterii absolute i a cel puin 2 din cele 3 criterii suportive (12): Criterii absolute: 1. nevrit optic; 2. mielit transvers. Criterii suportive: 1. leziune spinal contigu cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale, vizibil la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu ndeplinete criteriile pentru scleroz multipl; 3. test pozitiv al anticorpilor mpotriva AQP-4. Aceste criterii sunt 99% sensibile i 90% specifice n a diferenia NMO de SM ce debuteaz cu nevrita optic sau sindrom mielitic. n 2008, la WCTRIMS (Montreal) a fost propus ca nou criteriu absolut excluderea unei afeciuni imunologice (ex. LES, Sd Sjogren, sindromul de anticorpi antifosfolipidici) care ar putea explica clinica i imagistica. Acest criteriu NU exclude asocierea, rar, a celor doua entiti (NMO i boala autoimun). Susinerea acestei asocieri necesita ns documentare susinut. Odat cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici NMO-IgG, spectrul tulburrilor reunite sub denumirea de boala Devic s-a extins. n prezent, se descriu urmtoarele forme clinice:

115

 1. Boala Devic standard (complet) care respect toate criteriile de diagnostic: prezena simultan sau afectarea consecutiv a nervilor optici a mduvei spinrii cu status pozitiv al anticorpilor mpotriva canalului de apa AQP-4, iar n absena anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice i radiologice pentru a stabili diagnosticul; 2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrita optic sau mielita acut transvers cu status pozitiv al anticorpilor mpotriva canalului de apa AQP-4; 3. Nevrita optic sau mielita acut asociat cu boli sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogreen, sindrom de anticorpi antifosfolipidici, s.a); 4. Nevrita optic sau mielita asociat cu leziuni specifice n anumite zone ale substanei cerebrale - cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral. TRATAMENT Deoarece, n pofida volumului enorm de cercetri fcut n ultimii 10-15 ani cu scopul de a elucida etiologia SM, cunotinele noastre actuale sunt nc destul de departe de a preciza o cauz a acestei maladii, nu exist nc un tratament etiologic care s determine vindecarea afeciunii. Cunoaterea lanului complex de evenimente patogenice, n continu dezvoltare, a putut ns s stea la baza dezvoltrii unor posibiliti terapeutice care, n anumite condiii (form evolutiv, momentul introducerii terapiei), cresc ansele unei bune pri dintre pacieni de a li se modifica evoluia natural a bolii, n sensul alungirii distanei dintre recderi, a scurtrii duratei i diminurii severitii puseului, a reducerii acumulrii de leziuni cerebrale (obiectivat imagistic prin IRM), ntrzierii virajului spre form secundar progresiv a SMRR i uneori a ncetinirii invalidrii neurologice (v. mai jos). n prezent, posibilitile terapeutice pe care le avem la dispoziie se pot grupa n urmtoarele categorii (14-18, 22-24): A. Tratamente care modific evoluia bolii A.1. Imunomodulator A.2. Imunosupresor B. Tratamentul puseului C. Tratamentul simptomatic i recuperator Recomandrile de tratament se bazeaz pe datele curente de eficacitate provenind din studii clinice, acestea stnd la baza nregistrrii de ctre diferitele autoriti medicale a diferitelor produse. Aceste date se clasifica n "Nivele de eviden" n funcie de tipologia s complexitatea metodologic a studiului clinic (Tabel 2). Tabel 2. Nivele de Recomandare n funcie de tipul de studiu clinic modificat dup (14) Nivel de Recomandare: A - stabilit ca efectiv/inefectiv/nociv - n funcie de parametru i populaie (necesita cel puin 1 studiu Clasa I sau 2 studii concludente Clasa II) B - probabil ca efectiv/inefectiv/nociv - n funcie de parametru i populaie (necesita cel puin 1 studiu de Clasa II sau 3 studii Clasa III concludente) C - posibil ca efectiv/inefectiv/nociv - n funcie de parametru i populaie (necesita cel puin 2 studii concludente Clasa III) U - nedovedit (dovezi insuficiente sau neconcludente) ncadrarea tipurilor de studii n Clase: Clasa I - studiu clinic prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare "mascat" a parametrilor de evoluie, n o populaie reprezentativ. Necesita: a. Definirea clar a parametrilor urmrii de evaluare a evoluiei ("primary outcome"); b. definirea clar a criteriilor de includere/excludere; c. numrul de pacieni "dropouts" sau "crossover" s fie suficient de mic pentru a avea un impact de influen (bias) potenial minim asupra rezultatelor; d. caracteristicile la baseline sunt echivalente ntre diferitele grupuri de tratament, sau prin ajustarea statistica a diferenelor Clasa II: Studiu prospectiv de cohort n o populaie reprezentativ, cu evaluare "mascat" a parametrilor de evoluie, care ndeplinete criteriile a-d de mai sus, SAU studiu clinic randomizat n o populaie reprezentativ cruia i lipsete unul dintre criteriile a-d. Clasa III: oricare alt studiu controlat (incluznd studii de istorie natural bine definit ale populaiei martor, sau pacienii ca fiind propriul grup control) n o populaie reprezentativ, n care evaluarea evoluiei este independent de tratamentul pacientului. Clasa IV: studii necontrolate, serii de cazuri, prezentri de cazuri, sau opinia experilor. A. Tratamente care modific evoluia bolii n prezent, pe plan internaional sunt acceptate ca fiind medicamente care modific evoluia bolii urmtoarele: a. imunomodulatoare: - interferonul beta 1a (REBIF), cu administrare s.c. 3 doze pe sptmn - interferonul beta 1a (AVONEX), cu administrare i.m. 1 doz pe sptmn - interferonul beta 1b (BETAFERON, EXTAVIA), cu administrare s.c. 1 doz la 2 zile - glatiramerul acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. cte 1 doz n fiecare zi b. anticorpi monoclonali: - natalizumab (TYSABRI) cu administrare n piv, 1 cur la 4 sptmni c. imunosupresoare: - mitoxantrona (Novantrone) Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite n tratamentul sclerozei multiple n situaii particulare (v. mai jos) nu sunt ncadrate i nregistrate de ctre autoritile naionale i internaionale, n concordan cu rezultatele studiilor clinice desfurate pn n prezent, ca ageni care modific evoluia bolii. Datorit proprietilor complexe, care privesc att beneficiile terapeutice ct i reaciile secundare i limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus, experii n domeniu au stabilit o serie de principii care s ghideze folosirea lor, adoptate n forme specifice de unele societi naionale de scleroz multipl precum cele din SUA (NMSS), Canada, Austria, Germania, Elveia, care sunt formulate dup cum urmeaz (adaptate de Societatea de Neurologie din Romnia la particularitile rii noastre): evaluarea diagnostic i stabilirea indicaiilor terapeutice trebuie fcut numai de ctre medici neurologi cu experien n ngrijirea pacienilor cu scleroz multipl (de preferat n centre medicale specializate, acolo unde acestea exist!);

116

 iniierea terapiei cu un imunomodulator este recomandat ct mai curnd dup stabilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor McDonald de scleroz multipl avnd evoluie cu recurene, i poate fi luat n discuie la pacieni selecionai dup criterii suplimentare (v. mai jos) - pacienii care au suferit un prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroz multipl; accesul pacienilor nu trebuie limitat de frecvena recderilor, vrst i nivel de disabilitate (ns n limitele pentru care sunt nregistrate de ctre autoritile naionale indicaiile i contraindicaiile fiecrui tip de medicament); pacientul trebuie s fie de acord cu supravegherea medical pe termen lung; pacientului trebuie s i se explice n detaliu avantajele, dar i limitele i riscurile unui astfel de tratament; medicul curant trebuie s monitorizeze posibilele reacii adverse; toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale evoluiei bolii trebuie s fie accesibile, astfel nct decizia de a folosi unul sau altul dintre medicamente s se fac strict individualizat pe criterii medicale; exist unele studii clinice care au demonstrat c pentru unele dintre aceste medicamente exist un efect doz/beneficiu statistic semnificativ, ceea ce ns nu exclude individualizarea tratamentului; tratamentul nu trebuie oprit atta timp ct asiguratorul evalueaz c poate acoperi cheltuielile legate de tratament; terapia trebuie continuat timp ndelungat, nedefinit, cu excepia urmtoarelor circumstane (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a activitii bolii ca nainte de tratament): - apare o lips clar a beneficiului terapeutic, - apar efecte secundare intolerabile, - date noi pun n eviden alte raiuni de ncetare a tratamentului, - devin accesibile forme terapeutice mai bune; se recomand c toate aceste forme terapeutice s fie incluse n programe terapeutice acoperite financiar de un ter (sistem de asigurri de sntate), astfel nct medicul i pacientul s determine mpreun, pe o baz individual, medicaia cea mai adecvat; trecerea de la un medicament la altul este permis i trebuie s fie posibil dac exist o raiune medical pentru a o face (v. mai sus); terapia imunosupresoare cu mitoxantron poate fi luat n discuie doar la pacieni selectai riguros, care fac o form de boal agresiv cu recderi cu evoluie net spre agravare sau la cei care nu rspund la imunomodulatoare; cele mai multe condiii medicale concurente nu contraindic folosirea medicamentelor imunomodulatoare; nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este aprobat pentru a fi folosit de ctre femei care doresc o sarcin, sunt nsrcinate sau alpteaz. A.1. Tratamentul imunomodulator 1. Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator: diagnostic de certitudine de SM, form recurent-remisiv sau form secundar progresiv (aceast din urm form avnd indicaia nregistrat doar pentru unele dintre medicamentele menionate mai sus); sindrom clinic izolat (CIS) (acesta are indicaia nregistrat doar pentru unele dintre medicamentele menionate). Studii recente au demonstrat faptul ca iniierea ct mai rapid a terapiei imunomodulatoare (n stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt i lung (9-11,23). 2. Contraindicaii ale tratamentului imunomodulator: lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM SM form primar-progresiv tulburri psihiatrice, n special depresia medie sau sever (pentru interferon) sarcin n evoluie alte afeciuni: afeciuni hematologice grave, afeciuni hepatice grave, neoplazii intoleran la unul dintre medicamentele imunomodulatoare Eecul terapeutic din punct de vedere clinic la o form de tratament imunomodulator a fost iniial definit ca 2 sau 3 recderi n 6 luni sau cel puin 4 recderi ntr-un an. Puseele singure sunt ns un criteriu mai puin specific, pierderea unui punct EDSS la 6 luni avnd o specificitate mai mare pentru lipsa de rspuns la tratament. Interferonul-Beta Indicaii: 1. form recurent-remisiv a SM (la pacieni cu recidive clinice): (Nivel de Recomandare A) (14) 2. form secundar progresiv a SM (la pacieni cu recidive clinice) doar pentru interferonul beta 1b, iar n cazul interferonului beta 1a cu administrare s.c. de 3 ori pe sptmn, doar n cazul formei de SMSP cu recderi (Nivel de Recomandare A); n form fr recidive, eficacitatea interferonului-beta este incert (Nivel de Recomandare U) (14) 3. sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti n SM cert (indicaie nregistrat n prezent pentru Avonex, Betaferon, Extavia i Copaxone - Nivel de Recomandare A; pentru Rebif exist n derulare studii clinice avansate pentru aceast indicaie) (23,25). Efecte: 1. scade frecvena puseelor (msurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14); 2. scade severitatea bolii (apreciat ca "ncrcare" de leziuni n secvena T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14); 3. ncetinete rata de progresie a invaliditii (Nivel de Recomandare B) (14). Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacieni cu boal la debut sau la cei cu pusee frecvente. Preparate, doze i cale de administrare: Interferon beta-1b (Betaferon, Betaseron, Extavia): studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,5 i pentru SMSP cu scor EDSS < 6,5 25 mcg (8 milioane UI) subcutan o dat la 2 zile - este nregistrat la pacienii cu SM dup vrsta de 12 ani Interferon beta-1a (Avonex)

117

 studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0 30 mcg (6 milioane UI) intramuscular o dat pe sptmn - este nregistrat la pacienii cu SM dup vrsta de 12 ani Interferon beta-1a (Rebif) studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0 44 mcg subcutan de 3 ori pe sptmn (se recomand ca nceperea tratamentului s se fac n prima lun cu 22 mcg subcutan de 3 ori pe sptmn, pentru a minimiza efectele secundare inerente iniial) - este nregistrat la pacienii cu SM dup vrsta de 12 ani Calea de administrare nu influeneaz fundamental eficacitatea tratamentului, dar poate influena profilul reaciilor adverse (Nivel de Recomandare B) (14); n schimb, exist rezultate din mai multe studii clinice care demonstreaz existena unei relaii doz/efect i mai ales o cretere a eficacitii n relaie cu frecvena dozelor, ceea ce pare s favorizeze administrarea unor doze mai mari i mai frecvente (Nivel de Recomandare B) (14,19). Aceste consideraii sunt ns orientative i nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a cror eficacitate clinic fa de placebo a fost dovedit prin studii clinice (toate cele 3 medicamente au evidene de tip I A n acest sens), n cele din urm criteriul fundamental n conduita terapeutic fiind individualizarea tratamentului n cadrul indicaiilor admise i nregistrate la Agenia Naional a Medicamentului, n funcie n primul rnd de eficacitatea sa; trebuie avute n vedere i intensitatea reaciilor secundare i compliana pacientului. Apariia anticorpilor la interferon beta este mai frecvent cu folosirea interferonului tip 1b dect cu tipul 1a, i la doze mai mari (ceea ce de fapt din punct de vedere biologic este de ateptat), dar semnificaia lor clinic este incert deoarece studiile au demonstrat c, n timp, nivelul titrului seric de anticorpi are tendina s scad, chiar semnificativ pe msur ce tratamentul continu s se desfoare neschimbat i c medicamentele care sunt mai eficiente clinic au i imunogenitate mai mare, neexistnd o relaie statistic absolut ntre prezena anticorpilor i eficacitatea clinic (criteriul major care de fapt primeaz n modul de realizare a tratamentului). Evaluarea nivelului de anticorpi este justificat a fi luat n discuie doar n cazuri individuale particulare n care la un moment dat se constat o scdere obiectiv a eficacitii clinice a unei anumite forme de interferon beta. n alte condiii, recomandarea actual a experilor n domeniu este c nu se justific titrarea de rutin, sistematic, a anticorpilor la interferonul beta, indiferent de tipul su, ceea ce constituie i recomandarea Societii de Neurologie din Romnia (la fel ca i n recomandrile actuale ale American Academy of Neurology). Privind anticorpii neutralizani ai interferonului beta, Ghidul EFNS (al crui punct de vedere nu este i al actualului Ghid al Societii de Neurologie din Romnia, deoarece presupune costuri mari nejustificate de certitudinea semnificaiei clinice i nici de modul n care aceste rezultate pot influena decizia terapeutic) are urmtoarele recomandri: 1. trebuie realizat screening pentru anticorpi ce se leag de IFN beta (biding antibodies BABs) anterior dozrii anticorpilor neutralizani (neutralizing antibodies NABs) (recomandare de nivel A); 2. Msurarea BABs i a NABs trebuiesc fcute n laboratoare speciale (recomandare de nivel A); 3. Testarea pentru NABs trebuie efectuat n primele 24 luni de terapie cu IFN beta (recomandare de nivel A); 4. Dac sunt detectai NABs atunci dozarea lor trebuie repetat dup 3-6 luni (recomandare de nivel A); 5. Terapia cu IFN-beta trebuie ntrerupt la cei cu titruri crescute de NABs, mai ales dac se menin la o nou dozare (recomandare de nivel A), dac eficiena medicamentului a sczut semnificativ fa de rspunsul terapeutic iniial (26) Glatiramer acetat studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS de 0-5,0 are ca efecte: 1. scderea frecvenei puseelor (msurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14) 2. scderea severitii bolii (apreciat ca "ncrcare" de leziuni n secvena T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14) 3. ncetinirea ratei de progresie a invaliditii (Nivel de Recomandare C) (14) Spre deosebire de interferonul beta, glatiramerul acetat poate fi folosit la pacienii cu depresie deoarece nu induce, de regul, o astfel de reacie secundar. Dac ns, la un moment dat n cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reacii urticariene extinse se recomand oprirea glatiramerului acetat i nlocuirea cu un alt imunomodulator (inclusiv o form de interferon beta). Nu exist dovezi certe asupra eficacitii sale n formele progresive de SM. Preparatul Copaxone se administreaz n doze de 20 mg zilnic, subcutan. Imunoglobulinele g administrate intravenos reprezint o alt form de tratament imunomodulator, nenregistrat oficial de nici o autoritate naional sau internaional n domeniul terapeuticii ca modificatoare a evoluiei bolii; de aceea pot fi indicate la pacieni doar n situaii particulare, cu asumarea de ctre medicul curant a responsabilitii indicaiei, posibil justificat cnd nici una dintre formele de tratament imunomodulator aprobate i nregistrate ca atare de ctre autoritatea naional (ANM i MS) nu poate fi folosit din motive medicale obiective. n particular, aceast terapie poate scdea riscul recidivelor n primele 3-6 luni postpartum (perioada de risc crescut) n forma SMRR (scad frecvena puseelor i numrul leziunilor ce capteaz gadolinium la IRM) (Nivel de Recomandare C) (14); exist de asemenea rezultate ale unor studii care, n situaii particulare, ar putea justifica utilizarea lor n forma secundar progresiv (beneficii mici n ameliorarea tabloului clinic i scderea progresiei bolii comparativ cu placebo) (Nivel de Recomandare C) (14). Urmrirea evoluiei sub tratament a pacienilor cu SM aflai sub o form de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin: examen clinic o dat la 3 luni (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune) evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune) evidena anual a numrului de recderi clinice examen IRM cerebral anual (cel puin n primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci cnd exist argumente medicale care s justifice indicaia). Eecul tratamentului imunomodulator (27) (v. definiia de mai sus a eecului terapeutic), progresia continu a bolii sau reacii adverse severe - n aceste condiii se iau n considerare:

118

- ntreruperea tratamentului imunomodulator - schimbarea medicamentului imunomodulator - asocierea altor medicamente simptomatice - asocierea corticoterapiei de scurt durat - administrarea unui medicament imunosupresor. natalizumab (Tysabri) este un anticorp monoclonal umanizat dirijat mpotriva alpha4-integrinei, un component al antigenului leucocitar VLA-4. Natalizumab-ul acioneaz blocnd ptrunderea celulelor imune n parenchimul SNC (2023). Aprobat n tratamentul SM n Comunitatea European din iulie 2006, natalizumab-ul reduce activitatea bolii msurat att clinic (frecvena puseelor) ct i radiologic (leziunile care fixeaz Gd sau leziunile T2 noi) (Nivel de Recomandare A) (20-24). Natalizumab-ul amelioreaz parametrii de msur a dizabilitii (progresia EDSS i ncrctura lezional IRM (hiperintensiti T2 i hipointensiti T1) (Nivel de Recomandare A) (20). Natalizumabul este nregistrat ca monoterapie n SM recurent remitent - forma foarte activa, pentru urmtoarele grupuri de pacieni avnd vrsta de cel puin 18 ani: - pacieni cu SM recurent remitent cu 2 sau mai multe pusee producnd dizabilitate pe parcursul unui an, i una sau mai multe leziuni captante de gadolinium sau o cretere semnificativ a ncrcturii lezionale T2 comparativ cu o examinare IRM anterioar. - pacieni cu activitate a bolii important dei se afla sub tratament imunomodulator: cel puin un puseu n ultimile 12 luni sub tratament i cel puin 9 leziuni hiperintense T2 la IRM cerebral sau cel puin o leziune gadolinofil (rspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatiramer acetat). Nu este clarificat efectul natalizumab n SM-SP (nivel U), i de aceea nu este recomandat a fi utilizat n aceast form (20). Natalizumab-ul se administreaz prin perfuzie i.v. o dat pe lun, ntr-un centru medical specializat n tratamentul SM. n cazuri rare (risc 1/1000 persoane tratate un timp mediu de 17.9 luni) exist riscul ca la pacienii tratai cu natalizumab s apar leucoencefalit multifocal progresiv (LEMP) (20,21,24). Aceast afeciune datorat infeciei cu virusul JC apare de obicei pe parcursul tratamentului, dup ce mai multe perfuzii lunare au fost realizate. De aceea, pacienii tratai cu natalizumab necesita evaluare n centru specializat, periodic sau pentru orice agravare sub tratament. Avnd n vedere riscul de infecii cu oportuniti, inclusiv cu virusul JC, experii recomand un numr de msuri care s scad acest risc (34,35). Acestea cuprind trei direcii, care vor fi detaliate mai jos: 1. selectarea corecta a pacientului; 2. teste pre-tratament; 3. perioada de "washout" dup terapiile imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare (34,35). 1. Astfel, n afara criteriilor de selecie pentru tratament care in de activitatea bolii enumerate mai sus, pacientul selectat pentru tratament trebuie s fie imunocompetent, cu o hemo-leucogram normal, iar prezena infeciilor trebuie exclus. Prezena datelor anamnestice de maligniti hematologice sau infecie HIV contraindica tratamentul cu natalizumab. Pacientul trebuie informat cu privire la riscurile i beneficiile tratamentului cu natalizumab, inclusiv asupra riscului de infecii cu oportuniti. 2. nainte de nceperea tratamentului, trebuie revzute criteriile diagnostice pentru SM i trebuie realizat un examen IRM. Acesta are ca i scop obinerea unei examinri de referin nainte nceperii tratamentului, ct mai ales excluderea altor entiti ce ar putea fi responsabile de "leziuni atipice" cerebrale i ar putea mima SM. n general, examenul hematologic sanguin standard este suficient naintea iniierii tratamentului, ns n cazuri selectate pot fi realizate i dozri ale limfocitelor CD4 i CD8. 3. Dac pacientul a fost anterior tratat cu IFN-BETA sau glatiramer acetat, natalizumab-ul poate fi administrat numai dup un interval liber de 14 zile de la aceste tratamente. Dac pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare, intervalul de timp liber de tratament pn la prima administrare de natalizumab trebuie s fie 3 luni (pentru imunosupresoarele echivalente cu azatioprina) i de 6 luni dup tratamentul cu mitoxantron sau ciclofosfamid. Odat ce tratamentul cu natalizumab a fost iniiat, pacienii trebuie reevaluai periodic, n principiu o data la 3 luni interval, n cadrul centrului specializat n diagnosticul i tratamentul SM. n cadrul evalurii clinice, o atenie special trebuie acordat funciilor cognitive i neuropsihologice: prezena unor simptome ca afazia, apraxia, cecitatea cortical trebuie s reprezinte elemente clinice de alarma privind posibila existen a LEMP. n cazul n care aceasta este suspectat pe baze clinice sau radiologice, tratamentul cu natalizumab necesita a fi ntrerupt i o evaluare imagistic (IRM) i biologic (puncie lombar pentru investigarea prin realizarea PCR de ADN viral a eventualei infecii cu virusul JC n LCR). Dac, n pofida suspiciunii ferme de LEMP, examenul PCR este negativ, biopsia cerebral trebuie luat n discuie. Dac, pe parcursul tratamentului cu natalizumab, pacientul prezint o agravare clinic, trebuie clarificat de ctre specialistul neurolog dac aceasta este compatibil cu un puseu. n cazul n care este vorba de puseu n cadrul SM, acesta va fi tratat cu corticoizi iv ca un puseu obinuit n cadrul bolii cunoscute (SM). Deoarece exist data recente care sugereaz, n cazuri rare, o posibilitate a apariiei puseului inflamator la nceperea tratamentului cu natalizumab, se recomanda ca pacientul ce va fi tratat cu natalizumab s se afle n afara unei recderi la debutul acestui tratament (28). Astfel, dac pacientul candidat la tratamentul cu natalizumab a prezentat recent recdere n cadrul SM, este recomandat ca aceasta s fie tratat conform protocolului de tratament al puseului (corticoizi iv) nainte de nceperea tratamentului cu natalizumab (29). La 6% dintre pacienii tratai cu natalizumab pot aprea anticorpi neutralizani, iar titrul acestora poate persista (21). Prezena acestor anticorpi sar asocia cu o eficacitate mai mic a tratamentului i cu apariia reaciilor adverse legate de perfuzie. n contextul actual logistic al rii noastre, recomandarea prezentului ghid este aceea de a realiza teste pentru anticorpii neutralizani pentru natalizumab numai n cazul n care exist o eficacitate sczut a tratamentului (recderi ale bolii la pacientul tratat). De la nregistrarea sa, noi date privind eficacitatea i profilul de siguran completeaz n mod constant aspectele privind raportul risc-beneficiu pentru natalizumab (20). Exist, n prezent, n curs mai multe programe de farmacovigilen i de management al profilului de risc n Comunitatea European i SUA, care contribuie la

119

completarea datelor privind acest medicament. Medicii implicai n prescrierea tratamentului cu natalizumab trebuie s revad periodic noile date de farmacovigilen i monitorizare clinico-farmacologic pentru aceast terapie (24). Aceste studii de urmrire de mare anvergura vor clarifica n viitor: - incidena, factorii de risc i metodele de diagnostic precoce ale LEMP la pacienii tratai cu natalizumab n monoterapie; - stabilirea unor predictori ai rspunsului terapeutic la natalizumab; - stabilirea perioadei optime i necesare de tratament; - evaluarea terapiilor adaptate dup oprirea tratamentului cu natalizumab (din motive de intoleran sau lips de rspuns); - evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent nainte i n timpul terapiei cu natalizumab; - relaia rspunsului la tratament cu prezena anticorpilor neutralizani, frecvena i efectelor lor clinice, validarea unor metode de testare pentru acetia. Nu exist n prezent modalitatea de a prezice care dintre pacienii tratai cu natalizumab se afla la risc pentru a dezvolta LEMP, n afara celor cu un grad de imunodepresie. Deasemenea, n lipsa unor teste care ar determina apariia LEMP n stadii incipiente, vigilena clinic este elementul recomandat pentru a diferenia simptomatologia aparinnd LEMP de cea n cadrul SM (30-35). Testarea de rutin pentru ADN viral JC n lichidul cefalorahidian al pacienilor cu SM nu se justifica (30-32). Testarea PCR pentru ADN viral JC este considerat a avea o specificitate apropiat de 100%, ns o sensibilitate de doar 60-80%; de aceea, n cazul n care LEMP este suspectat pe baze clinice i radiologice i primul PCR de ADN viral este negativ, se recomanda repetarea acestuia n evoluie. Uneori, PCR pentru virusul JC poate fi pozitiv n LCR-ul pacienilor cu SM n absena LEMP, de aceea diagnosticul de LEMP nu poate fi precizat dect prin coroborarea criteriilor clinice, radiologice i biologice (32). Tratamentul LEMP implica folosirea plasmaferezei pentru eliminarea natalizumabului (metoda care ar putea duce i la eliminarea anticorpilor antivirali scznd astfel reacia imun la prezena virusului; totui, n cazurile raportate prezena anticorpilor anti-virus JC n titru mare nu este protectiv mpotriva infeciei); recunoaterea i tratamentul cu corticoizi al sindromului de reconstituie imun, dac el exist (complicaie care poate aprea la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul imunodeprimat); tratamentul cu corticoizi iv i imunoglobuline iv. (33). Acestea trebuie realizate numai sub supraveghere n centru specializat. A.2. Tratamentul imunosupresor Indicaii: n forma secundar progresiv a SM sau n cazul eecului tratamentului imunomodulator. Mitoxantrona este n prezent singurul imunosupresor demonstrat i nregistrat oficial de ctre FDA n SUA (i de ctre alte autoriti naionale) ca modificator al evoluiei SM; acest imunosupresor scade frecvena puseelor i/sau invaliditatea clinic i amelioreaz aspectul RMN al leziunilor n formele foarte active de SM recurent, SM secundar progresiv i SM progresiv-recurent (Nivel de Recomandare B), dar cu riscul reaciilor adverse importante hematologice i al cardiotoxicitii severe. n general ns, dac indicaia terapeutic i evaluarea clinic i biologic sunt riguros realizate, 2 mitoxantrona este un medicament bine tolerat. Doza este de 12 mg/m suprafaa corporal, intravenos o dat la 3 luni, 2 cu o doz maxim cumulativ de 140 mg/m , sub monitorizarea atent (ncepnd din perioada pre-tratament pentru stabilirea indicaiei!) a funciei cardiace, hemogramei i funciei hepatice (n total 8-12 doze n 2-3 ani) (24). Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat pn n prezent prin studii controlate, eficacitatea n sensul modificrii favorabile a evoluiei SM. De aceea, ele pot fi folosite doar n cazuri individuale n care medicul curant i asum responsabilitatea indicaiei i a supravegherii siguranei i eficacitii tratamentului. Azatioprina n doze de 100-200 mg/zi scade modest rata recurenelor SM, fr a influena semnificativ progresia bolii (Nivel de Recomandare C) (14). Nu se recomand utilizarea ei de rutin n aceast boal, fiind un medicament de linia a doua. Este utilizat i ca medicaie de asociere la un regim de baz de interferon beta sau glatiramer acetat, fr ns ca aceast utilizare s se bazeze pe evidene de clasa I sau II. Metotrexatul n administrare oral n doze cuprinse ntre 7,5 i 20 mg o dat pe sptmn ar putea influena favorabil evoluia bolii n formele progresive de SM (amelioreaz modest afectarea la nivelul membrelor superioare la pacienii care folosesc cruciorul, fr a influena totui scorul EDSS sau leziunile vizibile n secvena T2 a examinrii IRM) (Nivel de Recomandare C) (14). Este utilizat adesea ca medicaie de asociere la un regim de baz de interferon beta sau glatiramer acetat, fr ns ca aceast utilizare s se bazeze pe evidene de clasa I sau II. Ciclofosfamida n administrare i.v. ar putea fi util la pacieni tineri cu forme active progresive de SM, n puls-terapie 2 repetat lunar (perfuzie unic cu 800 mg/m sau mai mult, pn la o scdere controlabil a numrului total de leucocite). Problema major a unei astfel de terapii este profilul de siguran, la fiecare administrare aprnd grea, anorexie, cderea prului; pe termen lung, riscul major este metaplazia i eventual apariia neoplaziilor de mucoas vezical. Administrarea oral a ciclofosfamidei nu este recomandat deoarece pe termen lung este grevat de un risc crescut de apariie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a observat pn n prezent la pacienii tratai pe cale i.v. De asemenea, exist frecvent o afectare a funciei testiculare i ovariene (inducia la femeile tinere a menopauzei precoce). Administrat n puls-terapie, ciclofosfamida nu modific evoluia SM progresive. Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor IRM, att n forma recurent ct i n cea progresiv a SM (Nivel de Recomandare A) (14). Date recente dintr-un studiu de faza III (CLARITY) sugereaz o reducere cu aproximativ 50% a ratei puseelor comparative cu placebo. Avantajul faptului ca este vorba de o terapie oral trebuie modulat de necesitatea urmririi pe termen lung pentru efecte adverse poteniale. Fingolimodul (FTY720) reprezint o alt medicaie oral de viitor, cu rezultate promitoare n studiile preliminare. Studii de faza II sunt n desfurare, existnd, ca i n cazul cladribinei, necesitatea monitorizrii pe termen lung n privina aprecierii profilului de siguran. Teriflunomidul i Laquinimodul sunt alte preparate orale aflate n curs de studiu clinic. Ciclosporina are un efect benefic modest asupra evoluiei formei progresive de SM, ce este net depit de reaciile sale adverse severe (n special nefrotoxicitate). Alte terapii:

120

 mycophenolat-ul mofetil: datele actuale sunt nc insuficiente pentru a justifica folosirea sa n afara unor protocoale de studii sau n cazuri individuale. linomid - imunomodulator ce prezint un grad de eficacitate n SM progresiv; dar induce un risc crescut de infarct miocardic; nu are nc nregistrat oficial indicaia pentru tratamentul sclerozei multiple. schimbul plasmatic - eficacitate minim n SM progresiv; ar putea fi util n tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacieni fr invalidare anterioar; uneori poate fi folosit cu succes, n cazuri individuale la pacienii aflai sub o terapie cu un imunomodulator care fac un nou puseu neresponsiv la corticoterapie. iradierea limfoid total sau iradierea corporal total cu doze mici urmat de transplant de mduv hematogen dei scade progresia clinic i activitatea RM a leziunilor, nu este indicat n mod curent deoarece realizarea ei este grevat de riscul complicaiilor infecioase, precum i de necesitatea efecturii sale n faze de activitate a bolii (forma RR) pentru care exist i alte terapii (v. mai sus). B. Tratamentul puseului Glucocorticoizii reprezint indicaia major de tratament al recderilor n orice form clinico-evolutiv de scleroz multipl, n doze mari administrate i.v. (Nivel de Recomandare A) n acest mod este demonstrat c tratamentul cortizonic amelioreaz viteza de recuperare funcional a pacienilor, scznd durata i severitatea puseului i numrul de leziuni captante de gadolinium la examenul IRM cerebral. Folosirea lor ns nu diminueaz invaliditatea acumulat prin pusee repetate (Nivel de Recomandare B) (14). Preparate i doze: 1. Metilprednisolon n doze mari: 1 gr n p. i.v. n 1-2 h zilnic timp de 3-5 zile. Cele mai multe protocoale ntrerup apoi brusc corticoterapia. Exist ns i autori care recomand scderea progresiv ulterioar a dozelor cu prednison per os 60-80 mg/zi, 7 zile, cu scderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lun. 2. Prednisolon oral - studii recente au artat c i dozele mari administrate per os ar avea eficacitate similar. 3. Dexametazon - 8-12 mg p. i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmat de administrare oral. 4. Prednison - 60-80 mg/zi 7 zile, cu scderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lun. Eficacitatea lor se manifest doar pe termen scurt i nu este influenat semnificativ de tipul preparatului, doza sau calea de administrare (Nivel de Recomandare C) (14). Din punct de vedere al atitudinii terapeutice n funcie de evoluia clinica a unui pacient cu SM RR tratat, scopul pstrrii sau schimbrii terapiei este acela de a controla ct mai bine activitatea bolii (22,23).

IMAGINE 04 Fig. 1. - Algoritm de atitudine terapeutic n funcie de evoluie (modificat dup Wiendl, 2008) Tratamentul neuromielitei optice (NMO) Tratamentul NMO implica folosirea corticoizilor IV n perioada de activitate a bolii, urmat de profilaxia recderilor cu corticoizi po (12). Dac corticoizii IV sunt ineficieni, schimbul plasmatic (7 edine, - 55 ml/kg fiecare), sau, n cazuri

121

individualizate, imunoglobulinele G iv. Nu exist date care s susin eficacitatea tratamentului imunomodulator din SM n prevenirea recurentelor NMO. Pentru prevenia recderilor, se poate folosi azatioprina (2.5-3 mg/kg/zi), singura sau n combinaie cu prednisonul administrat oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal mpotriva limfocitelor CD20, ar putea fi eficace n scderea frecvenei recderilor n NMO. n funcie de abordarea individual, mai pot fi folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida) (12). C. Tratamentul simptomatic i recuperatoriu Tratamentul de recuperare i cel simptomatic reprezint elemente capitale n cadrul managementului terapeutic al pacientului cu SM, i necesita a fi luate n considerare nc de la momentul diagnosticului. Societatea Romn de Neurologie adera la n totalitate la recomandrile privind tratamentul recuperatoriu al Platformei Europene pentru SM (36). Mai jos sunt listate cteva principii privind aspecte ale terapiei simptomatice i de recuperare privind pacientul cu SM. Tratamentul simptomatic i recuperatoriu are ca scop general ameliorarea calitii vieii pacienilor cu SM, cu meninerea integrrii lor sociale ct mai mult timp posibil. El este adaptat n funcie de stadiul clinic al bolii i de gradul de invalidare caracteristic fiecrui pacient i se adreseaz difereniat fiecrui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncia sfincterian, dificultile de comunicare, afectarea cognitiv, disfunciile emoionale etc. Obiectivele acestor msuri sunt: prevenirea complicaiilor bolii, diminuarea handicapului i limitarea dependenei pacientului prin optimizarea utilizrii resurselor fizice i psihologice restante. Fizioterapia are ca scop: meninerea stabilitii posturale, conservarea i ameliorarea motilitii prin exerciii regulate de cultur fizic medical, prevenirea contracturilor, meninerea unor posturi corecte, utilizarea corect a ortezelor, bastoanelor etc., i gimnastic respiratorie. Terapia ocupaional se adreseaz tuturor activitilor vieii cotidiene a pacientului, avnd ca scop meninerea acestuia angrenat n activiti sociale i independent, n ngrijirea propriei persoane, ct mai mult timp posibil. Necesit o echip multidisciplinar, care s combine abordarea aspectelor motorii cu cele cognitive i cu integrarea n viaa pacientului a diferitelor dispozitive i echipamente care i asigur un grad crescut de independen la domiciliu i n comunitate. Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple nregistrate la aceti pacieni sunt: tulburrile sfincteriene i de tranzit intestinal, oboseal cronic, spasticitatea i contraciile spastice, durerea, disfunciile cognitive, depresia, tremorul i tulburrile de echilibru, disfunciile sexuale, simptomele paroxistice i tulburrile motorii. Tulburrile sfincteriene necesit un barem minim de investigaii constnd n anamneza obinut de la pacient i de la partenerul de via, urofluxmetrie i determinarea cantitii de urin rezidual. Disfunciile vezicale la pacienii cu scleroz multipl pot avea mai multe forme, important de recunoscut, pentru a gsi soluia terapeutic cea mai adecvat: vezic mic spastic (se amelioreaz la oxibutinin, tolterodin), vezic mare flasc (necesit drenaj mecanic fie prin autosondare intermitent, fie prin sond vezical fix) i vezic neurogen prin dissinergie ntre sfinctere i detrusor (dificil de tratat, prin combinaie ntre autosondare intermitent i anticolinergice, sau injectare de toxin botulinic). Tulburrile de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaie, incontinen fecal sau diaree. Se trateaz prin modificarea tipului de alimentaie (creterea cantitii de fibre vegetale n cazul constipaiei sau, dimpotriv, eliminarea alimentelor i buturilor care produc diaree etc.), folosirea medicamentelor i manevrelor medicale adecvate (supozitoare, clisme, antidiareice - de la caz la caz) la care se asociaz manevrele de ngrijire i igien corespunztoare. Oboseal cronic ntlnit la bolnavii cu SM poate fi primar (de mare intensitate, nu este declanat de un factor precipitant, este adesea influenat de cldur i umiditate, nu dispare la repaus, apare adesea n cursul zilei i se accentueaz n prima parte a dup-amiezei), secundar (determinat de o proast igien a somnului, de eforturile fizice mai mari dect normal implicite deficitului motor, de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezena comorbiditii), asociat unei depresii, determinat de o stare de decondiionare fizic sau poate fi o oboseal normal. De aceea, pentru o atitudine terapeutic corect, este esenial s se stabileasc tipul de oboseal (n care identificarea unei comorbiditi este extrem de important: sindrom anemic, disfuncie tiroidian, boli infecioase intercurente, dar care n aceste cazuri pot avea o evoluie sever etc.) i s se fac un tratament adecvat n consecin. De asemenea se impun adesea modificri n stilul de via, utilizarea tehnicilor celor mai potrivite aparinnd medicinei de recuperare, consiliere psihologic. Dintre medicamentele care pot fi utilizate n ameliorarea simptomatic a oboselii la pacienii cu SM sunt recomandate: modafinilul (nc nenregistrat oficial n Romnia; dozele recomandate sunt 100 mg/zi iniial apoi se crete pn la 200400 mg/zi n priz unic dimineaa), amantadin (100 mg de 2 ori pe zi), fluoxetin (20 mg o dat pe zi), 4 - aminopiridin (nenregistrat oficial n Romnia), suplimentarea aportului de cafein (dac nu sunt contraindicaii); uneori s-au observat ameliorri la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate prin studii controlate), n particular la aspirin. Spasticitatea cauzat la aceti pacieni de nsi afectarea frecvent a cilor cortico-spinale poate fi uneori agravat de o recdere n evoluia bolii, de o infecie urinar, de tulburrile de tranzit intestinal, de prezena escarelor, de tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc.), de mbrcminte sau nclminte prea strmte; o meniune particular trebuie fcut cu privire la faptul c, uneori, s-a observat c interferonul beta poate produce o accentuare tranzitorie a spasticitii mai ales la pacienii sensibili la cldur, dar care nu implic oprirea medicaiei, ci, la nevoie, asocierea de medicamente care scad spasticitatea i/sau antiinflamatoare nesteroidiene. Tratamentul spasticitii implic msuri generale care au ca punct de plecare identificarea aspectelor mai sus menionate, fizioterapie i instituirea medicaiei adecvate. Medicamentele care diminu spasticitatea pot fi grupate n: medicamente de prim alegere: baclofen 20-100 mg/zi, tizanidin iniial 2 mg/zi apoi se crete lent pn la maximum 16-20 mg/zi (cu pruden se pot folosi aceste dou medicamente i n asociere); medicamente de a doua alegere: benzodiazepine, gabapentin; medicamente de a treia alegere: toxin botulinic, clonidin, dantrolenum (cu pruden n tratamentul cronic datorit hepatotoxicitii sale); alte medicamente cu utilizare limitat i/sau strict controlat (tetrahidrocanabinol, opioizi, fenotiazine, glucocorticoizi, ciproheptadnia), unele dintre acestea deocamdat doar n cadrul unor studii strict controlate conform regulilor de bun practic clinic.

122

n caz de eec, n cazuri individuale a cror indicaie poate fi riguros justificat medical, se poate recurge i la proceduri simptomatice chirurgicale (unele doar n cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de bun practic clinic): instalarea unei pompe cu baclofen; proceduri ablative periferice: - rizotomie posterioar - neurectomie periferic (blocuri nervoase cu fenol/alcool) - modificri ale inseriilor tendinoase; proceduri ablative centrale: - cordotomie - mielotomie - proceduri stereotaxice instalarea de stimulatoare cerebeloase sau spinale. Disfunciile sexuale la pacienii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor caracteristice bolii nsei la nivel spinal i/sau cerebral, se pot datora unor factori psihologici (n cadrul depresiei, anxietii), spasticitii, oboselii, durerilor sau efectelor secundare ale unor medicamente. De aceea, identificarea atent a cauzei acestor tulburri constituie calea principal pentru o abordare terapeutic specific, adecvat. Dintre medicamentele care pot fi utile la brbaii cu SM aflai n astfel de situaii se pot folosi: sildenafilul citrat, prostaglandina E1, papaverina injectabil. Durerea este un simptom relativ comun la pacienii cu SM. Poate fi acut sau cronic, profund sau sub form de arsur, cu localizare greu de delimitat sau segmentar; uneori, poate fi lancinant i cnd este localizat n teritoriul feei poate fi chiar confundat cu o nevralgie esenial de trigemen. Alteori, durerea nu este neurogen, ea datorndu-se unei infecii de ci urinare inferioare, sau s fie o durere musculo-scheletal indus de spasticitate, imobilizare, de decubit, de un viciu de postur etc. Ca i n cazul celorlalte simptome, i n cazul durerii trebuie identificat exact cauza ei pentru a corecta condiiile generatoare. Fiziokinetoterapia joac un rol deosebit n tratamentul acestor simptome, procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz. Medicamentele folosite depind, de asemenea, de tipul de durere. n cazul durerii neurogene pot fi utilizate: gabapentina (pn la maximum 3600 mg/zi), carbamazepina (400-1000 mg/zi), amitriptilina (50-75 mg/zi), nortriptilina (100-150 mg/zi), valproatul (500-1500 mg/zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au n spectrul lor terapeutic i aceast indicaie. Tremorul n SM se datoreaz n general afectrii cilor cerebeloase i a trunchiului cerebral, poate fi postural sau intenional, uneori foarte invalidant i poate avea orice localizare (membre, trunchi, extremitate cefalic). n general, tratamentul su este dificil i cu eficacitate limitat. Se pot folosi dispozitive medicale (greuti, dispozitive speciale de asisten a micrii, suporturi pentru membre etc.) specifice terapiei ocupaionale i de recuperare. Dintre medicamentele care pot fi indicate n aceast situaie pot fi utilizate, de la caz la caz: propranololul, clonazepamul, primidona, ondansetrona, gabapentina, lamotrigina, carbamazepina, valproatul. Recuperarea vorbirii necesit o evaluare iniial a funciei respiratorii i a nervilor cranieni i se adreseaz att dizartriei ct i performanelor lingvistice. Dizartria se amelioreaz prin gimnastic respiratorie nsoit de stimulare velofaringian, rezonatorie i articulatorie. Tulburrile cognitiv-lingvistice necesit exerciii lexicale i semantice, att orale ct i scrise. Tulburrile de deglutiie sunt minore, dar frecvente n stadiile iniiale ale bolii i trebuie evaluate precoce pentru a preveni complicaii ulterioare severe. Se utilizeaz tehnici de activare a reflexelor de masticaie i de deglutiie, tehnici compensatorii i posturi speciale. Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestri (senzitive sau motorii) care apar brusc, se extind n cteva secunde, dureaz secunde-minute, apar de mai multe ori n cursul unei zile i nu las deficite reziduale. Se consider c aceste manifestri sunt consecina unei transmiteri efaptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor n zonele de demielinizare. Aceste simptome pot fi uneori declanate de cldur, de stimuli senzitivi sau de anumite micri. Clinic, ele pot mbrca aspecte foarte diferite, precum: distonii paroxistice, spasme tonice, deficit motor tranzitoriu, miokimii faciale, singultus, parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic. Tratamentul simptomatic se poate face uneori n funcie de tipul de simptom. Nu n ultimul rnd, tulburrile cognitive i depresia reprezint unele dintre cele mai dificile probleme de abordat la pacienii cu scleroz multipl. Tulburrile cognitive, care pot evolua pn la stadiul de demen multisclerotic, sunt n cea mai mare msur consecina leziunilor primare de degenerescen axonal i pierderii neuronale caracteristice nsi progresiei bolii urmate de atrofia cerebral. De aceea n momentul de fa, cea mai important cale de prevenie a acestor manifestri este utilizarea ct mai precoce i mai susinut a terapiei modificatoare a evoluiei bolii (v. mai sus). Evaluarea lor implic examen clinic i neuropsihologic periodic, precum i examen RMN cerebral cu msurarea riguroas a unor indici de atrofie cerebral precum i o cooperare permanent cu familia pacientului. Asociat tratamentului mai sus menionat se recomand o serie de msuri de tratament psihologic. Abordarea neuropsihologic trebuie fcut de specialistul antrenat n problematica bolii, innd cont de nevoile emoionale, cognitive i sociale ale pacienilor, care difer n fiecare stadiu de boal, ncepnd cu momentul diagnosticului. Depresia s-a observat la cel puin jumtate dintre pacienii cu scleroz multipl, de obicei n stadiile precoce de boal, cnd invaliditatea fizic este mic sau aproape absent. Asociat depresiei se pot observa o iritabilitate crescut, tulburri de somn, scderea stimei fa de sine. Tratamentul ideal const n combinaia ntre psihoterapie i medicaia antidepresiv. Din aceast din urm categorie de medicamente se pot folosi cu bune rezultate antidepresivele triciclice (amitriptilina 25-75 mg/zi, nortriptilina 50-150 mg/zi), avnd ns riscul cardiotoxicitii n utilizarea pe timp ndelungat; inhibitorii de recaptare a serotoninei (fluoxetina 10-80 mg/zi, paroxetina 10-50 mg/zi, sertralina 25-200 mg/zi, citalopramul 10-60 mg/zi), inhibitorii de recaptare a noradrenalinei i serotoninei (venlafaxina 75-300 mg/zi administrat n dou doze zilnice).

123

n concluzie, sintetiznd toate aspectele discutate mai sus, prin prisma datelor tiinifice actuale privind scleroz multipl (afeciune pentru care n mod particular toate normele privind diagnosticul i tratamentul au un caracter istoric, limitat n timp, datorit multelor aspecte necunoscute nc, dar care vor fi descifrate o dat cu progresul rapid al cunoaterii tiinifice) putem afirma n acest moment urmtoarele principii de diagnostic i tratament: 1. Diagnosticul pozitiv de scleroz multipl se face n principal pe baza datelor clinice i a aspectului IRM conform criteriilor stabilite de McDonald i colab. i revizuite. Celelalte investigaii paraclinice devin necesare doar dac pe baza acestor date nu se poate stabili certitudinea de diagnostic i pentru realizarea diagnosticului diferenial. 2. Stabilirea diagnosticului de SM cert implic stabilirea formei clinice i a gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice (EDSS). 3. Tratamentul puseului de SM (recdere, recidiv) se face de elecie cu doze mari de glucocorticoizi administrate i.v. pe termen scurt. 4. Este demonstrat faptul ca iniierea ct mai rapid a terapiei imunomodulatoare (n stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt i lung. 5. Toate cazurile de SMRR au indicaie de tratament imunomodulator de lung durat pe termen nelimitat. 6. SM este o boal cronic, pe toat durata vieii i nu este cunoscut n prezent nici o raiune de ntrerupere a unui astfel de tratament, o dat nceput; dac un anumit tip de tratament modificator al evoluiei nu este tolerat sau eueaz, trebuie s se recurg la o alt terapie cunoscut din aceeai categorie. 7. Evoluia pacienilor trebuie s fie supravegheat clinic i prin IRM. Modificrile sau adugirile la tratament trebuie ncepute nainte de pierderea ireversibil a unei funcii neurologice. 8. Cazurile de SMSP necesit tratament agresiv precoce. Tratamentul instituit tardiv la aceti pacieni (mai muli ani de la virajul formei RR spre SP) aduce beneficii clinice mult mai mici. 9. Nu este de ateptat ca formele primar progresive de boal (SMPP) s rspund semnificativ la un tratament modificator al evoluiei bolii cunoscut n prezent. 10. Tratamentul simptomatic i recuperator este tot att de important ca i tratamentul modificator al evoluiei bolii din perspectiva ameliorrii calitii vieii zilnice a pacientului i familiei sale. BIBLIOGRAFIE 1. Coyle PK, Hammad MA - Atlas of multiple sclerosis. Science Press, London 2003. 2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 372: 1502-1517. 3. Stamatoiu IC (sub red.) - Scleroz multipl, Editura Medical, Bucureti, 1989. 4. Victor M, Ropper AH - Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th edition, McGraw-Hill, New York, 2009. 5. McDonald WI et al - Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001; 50: 121-127. 6. Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald" Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846. 7. Barkhof et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite MS. Brain (1997) 120:2059-2069. 8. Tintore et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different imaging criteria to predict conversion to clinically definite MS. Am J Radiology (2000) 21:702-706.a 9. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4 (5):281-8. 10. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part 2: non-conventional MRI,recovery processes, and management. Lancet Neurol. 2005;4 (6):341-8. 11. Korteweg T et al. MRI criteria for dissemination in space in patients with clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study. Lancet Neurol. 2006;5 (3):221-7. 12. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol. 2008;10 (1):55-66. 13. Freedman MS et al - International consensus statement on the use of disease-modifying agents in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2002; 8; 19-23. 14. Goodin DS et al - Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommitee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002; 58: 169-178. 15. National Multiple Sclerosis Society (NMSS) - Disease management consensus statement, Treatments > Medications Used in MS, site accesibil pe Internet la www.nmss.org 16. Panitch H et al - Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE Trial, Neurology, 2002; 59: 1496-1506. 17. PRISMS Study Group - Randomized double-blind placebo-controled study of interferon b-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998; 352: 1498-1504. 18. Samuels MA (edit.) - Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004. 19. Sharief MK - Dose and frequency of administration of interferon-b affect its efficacy in multiple sclerosis. Clin Drug Invest 2003; 23: 551-559. 20. Goodin DS et al. Assessment: The use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008;71;766-773 21. NICE technology appraisal guidance 127: Natalizumab for the treatment of adults with highly active relapsingremitting multiple sclerosis. 2007 22. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group: Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. New aspects and practical application. J Neurol (2004) 251: 1329-1339

124

23. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: Current therapeutic recommendations. J Neurol (2008) 255:1449-1463 24. EMSP - European MS Platform 2003, 2005, 2008 - Basic and escalating immunomodulatory treatments in Multiple Sclerosis. Current therapeutic recommendations. 25. Comi G et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;31;374 (9700):1503-11. 26. Burks JS et al. Guidelines on use of anti-IFN-B antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-B antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14 (6):e8-9 27. Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2009;8 (6):545-59 28. Centonze D et al. Early relapses after the first dose of natalizumab in active multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008.14 (8):1137-8 29. Rinaldi F et al. Severe relapses after the first infusion of natalizumab in active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2009 Oct 15. [Epub ahead of print] 30. Iacobaeus E et al.Analysis of cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid cells from patients with multiple sclerosis for detection of JC virus DNA. Mult Scler. 2009;15 (1):28-35 31. Chen Y et al.Asymptomatic reactivation of JC virus in patients treated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361 (11):1067-74 32. Linda H et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med. 2009;10;361 (11):1081-7 33. Wenning W et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361 (11):1075-80 34. Boster A et al. Intense immunosuppression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet Neurol. 2008;7 (2):173-83 35. L Kappos et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring, Lancet Neurol 2007;6,431-441 36. EMSP - European-wide Recommendations on Rehabilitation for People affected by Multiple Sclerosis. 2004. R.I.M.S. - Rehabilitation in Multiple Sclerosis

ANEXA Nr. 11

EPILEPSIA ADULTULUI GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT Motivaie, metodologie Prezentul ghid a fost elaborat de Grupul de Lucru pentru Epilepsie al Societii de Neurologie din Romnia, sub conducerea Conf. Dr. Cristina Panea, i a fost adoptat de Societatea de Neurologie din Romnia n cadrul Adunrii Generale din luna mai a anului 2009. Pentru elaborarea recomandrilor au fost studiate, analizate i consultate informaiile din literatura de specialitate, bazele de date MEDLINE, Cochrane Trials Register, documentele de specialitate ale International League Against Epilepsy, National Institute for Clinical Excellence, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society, European Federation of Neurological Societes. Prezentul ghid se dorete a fi o recomandare n abordarea diagnostica i terapeutic a cazurilor de epilepsie a adultului, dar nu limiteaz i nu absolv specialistul de responsabilitatea individualizrii cazului. Nivele de recomandare A = afirmaie certa privind eficiena sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament ntr-o afeciune specificat - afirmaia se bazeaz pe concluziile a minimum 1 metaanaliz sau 2 studii de clasa I B = afirmaie de probabilitate privind eficiena sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament ntr-o afeciune specificat - afirmaia se bazeaz pe concluziile a minimum 1 studiu de clasa I sau 2 studii de clasa II C = afirmaie de posibilitate privind eficiena sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament ntr-o afeciune specificat - afirmaia se bazeaz pe concluziile a minimum 1 studiu de clasa II sau 2 studii de clasa III D = afirmaie nedovedit despre diagnostic, tratament, test datorit existenei unor date insuficiente sau contradictorii - afirmaia se bazeaz pe studii ce nu ntrunesc criteriile de clasa I-III OE = recomandare ce se bazeaz pe opinia experilor n domeniu Recomandrile sunt valabile n cazul afirmaiilor cu coninut pozitiv (benefic) sau negativ (duntor). Nivele de eviden Clasa I: - lot de pacieni reprezentativi pentru populaia studiat, semnificativ statistic, evaluai la acelai moment din evoluia bolii (de obicei precoce). Toi pacienii experimenteaz problema studiat. Rezultatul, dac nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare mascat n timpul examinrii pacientului - pentru evaluare diagnostica - studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, ntr-o populaie reprezentativ care ndeplinete toate criteriile de studiu controlat, cu dovada de eficacitate versus comparator adecvat - pentru tratament Clasa II: lot de pacieni semnificativ statistic, evaluai la acelai moment din evoluia bolii (de obicei precoce). Majoritatea pacienilor experimenteaz problema studiat. Rezultatul, dac nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare mascat n timpul examinrii pacientului - pentru evaluare diagnostica

125

- studiu prospectiv, dublu-orb, ntr-o populaie reprezentativ, randomizat sau cu o omisiune n criteriile de studiu controlat - pentru tratament Clasa III: lot de pacieni evaluai evoluia bolii (de obicei precoce). O parte a pacienilor experimenteaz problema studiat. Rezultatul, dac nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare efectuat de alt persoan dect medicul curant - pentru evaluare diagnostica - orice alt studiu controlat, ntr-o populaie reprezentativ, al crui rezultat este evaluat independent de tratamentul pacientului - pentru tratament Clasa IV: Opinia experilor, raportri de cazuri, serii de cazuri sau alte studii care nu ntrunesc criteriile de clasa I-III pentru evaluare diagnostica - studii necontrolate, serii de cazuri, raportri de cazuri, opinia experilor - pentru tratament Definiii, terminologie, abrevieri Epilepsia - suferin cronic cerebral manifestat prin crize epileptice recurente, spontane. Criza epileptic - episod brusc, stereotip de manifestare motorie, senzitiv, senzorial, comportamental i/sau modificare a strii de contien ce se datoreaz activrii brute, neprovocate, a unei populaii neuronale. Crize epileptice repetate = apar la intervale scurte de timp (minute, ore) separate de intervale de timp n care pacientul revine la starea normal anterioar (interval liber) Stare de ru epileptic (status epileptic) = crize repetate nentrerupte de revenire la starea normal anterioar (fr interval liber). Crize epileptice morfeice (hipnice) = crizele care apar n timpul somnului. Sindromul epileptic = manifestare epileptic definit de elemente clinice (tipul semiologic de criz epileptic) i electroencefalografice, la care statusul neurologic i etiologia contribuie n estimarea unui prognostic i unui rspuns terapeutic. Abrevieri CBZ - carbamazepin CT - examen tomografic computerizat EEG - electroencefalograma ESM - etosuximida GBP - gabapentin HLG - hemoleucograma IRM - imagistica prin rezonan magnetic LCR - lichid cefalorahidian LEV - levetiracetam LSM - lacosamida LTG - lamotrigina MAE - medicament anti-epileptic OXC - oxcarbazepina PB - fenobarbital PHT - fenitoin PIV - perfuzie intravenoas TPM - topiramat VPA - acid valproic/valproat Diagnosticul primei crize epileptice neprovocate Se realizeaz prin analiza aspectului clinic al manifestrii paroxistice obinut prin: - observaie direct - dac se petrece n prezena examinatorului - relatarea pacientului - relatarea unor martori oculari Esenial pentru diagnostic este, deci, aspectul clinic, dei nu se poate nc preciza ponderea unui element sau altul: istoric, examen clinic, neurologic (OE). Elementele de diagnostic oferite de observaia direct sau anamnez sunt: - Circumstanele de apariie (unde, cnd, starea de activitate?) - Modul de debut i posibile manifestri premergtoare - Semnele clinice i/sau simptomele ce caracterizeaz atacul - Durata total a manifestrii - Modul de ncetare a manifestrii - Starea clinic rezidual Manifestarea crizei Simptome preictale (descrise de pacient sau martori) Aura: senzaii subiective Tulburare de dispoziie sau comportamental nainte de criza Semne ictale: Vocale: ipat sau inspir zgomotos, vorbire neinteligibil Motorii: versia ochilor sau capului, posturi anormale, rigiditate, micri ritmice, automatisme; micri focale sau generalizate Respiratorii: modificri ale ritmului respirator, apnee, cianoza Autonome: dilataie pupilar, hipersalivaie, tulburri de ritm respirator sau cardiac, incontinena sfincterian, paloare, vrsturi Pierderea contienei, incapacitatea de comunicare verbal Semne i simptome postictale Amnezia evenimentelor

126

 Confuzie Letargie Somnolen Cefalee Dureri musculare Grea, vrsturi Semne de traumatism al limbii prin mucare Deficit motor focal (paralizie Todd) n sprijinul diagnosticului primei crize epileptice sunt necesare informaii adiionale furnizate de anamneza i examenul clinic general i neurologic al pacientului: Vrsta Istoricul medical: episoade similare sau alt tip de crize epileptice, accidente vasculare cerebrale, tumori cerebrale, boli sistemice, boli psihiatrice, consum de alcool sau droguri Istoric familial sugestiv Dezvoltarea psiho-motorie Comportament Status clinic n momentul debutului clinic: febra, alte afeciuni neurologice sau sistemice, traumatisme, stare general modificat, privare de somn Factori precipitani, alii dect cei medicali: consum de alcool, medicamente, droguri Pe de o parte, aceste informaii adiionale susin diagnosticul diferenial al crizei epileptice cu alte manifestri paroxistice ce denot o suferin cerebral primar (ex. vascular) sau afeciuni sistemice ce se pot manifesta prin accese paroxistice de afectare a strii de contien (sincopa, hipoglicemia) sau tulburri vegetative, motorii, etc (anexa 1). Pe de alt parte, odat stabilit caracterul epileptic din punct de vedere semiologic, informaiile adiionale furnizate de istoricul medical, examenul clinic i testele paraclinice pot contribui la diferenierea dintre criza epileptic - prima manifestare a unei epilepsii i: Criza unic - eveniment unic, nc sau niciodat repetat >> 5-7% dintre indivizi prezint o criz epileptic n via manifestarea epileptic unic are caracter benign - recurena apare la 50% n urmtorii 4 ani i este facilitat de urmtorii factori de risc: -> status neurologic patologic (leziune cerebral) -> aspect eeg patologic (mai ales de tip epileptic) -> caracterul focal al crizei - se recomand: -> n absena factorilor de risc - nici o msur -> n prezena factorilor de risc - monitorizare clinic i eeg timp de 3-5 ani (controale anuale) i tratament numai n caz de recuren Crize acute - sunt crizele epileptice care nsoesc o suferin organic cerebral sau sistemic n limita a 2 sptmni de la debutul acesteia: - Boli sistemice: intoxicaii exogene, insuficiene grave de organ (respiratorii, hepatice, renale, cardiace), eclampsia - Boli cerebrale acute: vasculare (malformaie vascular rupt, tromboflebita cerebral, accidentul ischemic/hemoragic acut), infecioase (encefalit, meningoencefalit), traumatice (n primele sptmni de la producerea traumatismului cranio-cerebral) Investigaii paraclinice recomandate n evaluarea primei crize epileptice EEG este recomandat n evaluarea primei crize epileptice neprovocate avnd n vedere procentul de anomalii detectate (27%) ce poate fi asociat cu riscul de recuren, precum i aportul investigaiei clasificarea crizelor epileptice (B) Investigaia imagistic - CT sau IRM cerebral - este recomandat n evaluarea primei crize epileptice dat fiind faptul ca identificarea anomaliilor structurale (n 10% dintre cazuri) se asociaz cu riscul de recuren (B) Testele biochimice (glicemie, HLG, ionograma sanguin), examenul LCR i testele toxicologice nu sunt recomandate a fi efectuate de rutin ci numai n situaii clinice speciale (D) Riscul de recuren semnificativ i necesitatea iniierii unor msuri terapeutice adecvate impun un diagnostic de acuratee bazat pe: aspectul clinic (B) EEG (B) CT sau IRM cerebral (B) motiv pentru care este recomandat evaluarea primei crize epileptice neprovocate intr-un serviciu de neurologie ntrun interval de maximum 2 sptmni de la producerea acesteia (OE) Diagnosticul epilepsiei Se realizeaz n etape standardizate, pe baza elementelor clinice, electroencefalografice, a investigaiilor de laborator i neuroimagistice (anexa 2) Confirmarea diagnosticului de epilepsie se realizeaz de ctre medicul specialist neurolog (C) pe baza confirmrii existenei a: [] Minimum 2 crize cert epileptice neprovocate separate de un interval de minimum 2 sptmni (n afara unei afeciuni acute) [] 1 criza + istoric alt tip manifestare epileptic Diagnosticul epilepsiei continu cu determinarea formei semiologice de criz - pe criterii clinice i electroencefalografice.

127

Tipul de criz epileptic este definit, potrivit noilor propuneri ale Ligii Internaionale de Lupt mpotriva Epilepsiei (ILAE) ca avnd un mecanism fiziopatologic i un substrat anatomic bine precizate i unice, constituind punctul de plecare pentru un diagnostic etiologic, definirea unui sindrom i stabilirea conduitei terapeutice. n majoritatea cazurilor, medicul specialist neurolog este n msur s identifice tipul de criza (pe baza descripiei personalului medical, martorilor sau pacientului) i s-l ncadreze, conform clasificrii de specialitate (anexa 3) n: Crize cu debut focal/pariale (termen dezavuat datorit implicrii sensului de incomplet sau minor): - simptome sau semne clinice sugestive pentru localizarea focarului (motor, senzitiv, senzorial, discognitiv, autonom), dar fr pierderea strii de contien sau cu afectarea ei parial - anomalie focal EEG la debut - evoluie posibil ctre extensie ipsi/contro-lateral sau generalizare - evoluie posibil ctre stare de ru epileptic focal Crize cu debut generalizat: - pierdere de contien cu/fr manifestri motorii bilaterale (tonice, clonice, mioclonice, astatice, absente), avnd drept consecin amnezia crizei - anomalii electroencefalografice generalizate, cu posibil debut unilateral i extensie bilateral sincron - n criza; intercritic se pot descrie aspecte specifice - evoluie posibil ctre stare de ru epileptic generalizat motor/non-motor Demersul de diagnostic continu, sub supravegherea direct a specialistului neurolog, prin identificarea etiologiei epilepsiei. Trebuie menionat c, dei la vrsta adult majoritatea epilepsiilor au cauze dobndite, exist multe situaii n care pacienii deruleaz boala cu debut n copilrie (anexa 5) Metodele de stabilirea etiologiei, asociate istoricului i examenului clinic, sunt: [] tehnici de monitorizare video i EEG, EEG cu teste de provocare (C) (nregistrare de somn, nregistrare dup privare de somn, chimic, etc) - efectuate n laboratoare specializate n situaiile n care natura sau aspectul semiologic al crizelor, frecvena acestora sunt dubitabile/neclare [] imagistica cerebral prin IRM (C) n epilepsiile focale sau debutate la vrsta adult examenul CT cerebral va fi utilizat numai cnd IRM nu este disponibil sau este contraindicat n situaii speciale se poate utiliza, cnd este disponibil, examinarea imagistica funcional n completarea ex IRM Analiza etiologic permite ncadrarea epilepsiilor n: - Idiopatice: subnelege o anomalie genetic (din aceast grup fac parte majoritatea epilepsiilor primar generalizate i epilepsiilor focale benigne ale copilului) - Criptogenice/probabil simptomatice: datorate unei suferine cerebrale dobndite (inclusiv o anomalie de dezvoltare din perioada prenatal) care nu a fost nc identificat sau este de cauz necunoscut. - Simptomatice: datorate unei leziuni cerebrale cunoscute sau identificabile Diagnosticul epilepsiei este realizat de ctre medicul specialist neurolog (C) pe baza confirmrii a cel puin 2 crize epileptice i susinute de evaluare standard sau specializat EEG (C), imagistica IRM cerebral (C). Aceste evaluri permit formularea diagnosticului complet: [] certificarea bolii: epilepsie [] etiologia: simptomatic/criptogenic/idiopatic [] forma semiologic a crizelor: focal/generalizat [] descripia crizelor (ex. Crize tonice) [] eventual gradul de dizabilitate i identificarea sindromului epileptic electro-clinic Monitorizarea evoluiei epilepsiei se realizeaz printr-o strns comunicare ntre pacient i eventual familia acestuia, medicul specialist neurolog i medicul de familie. Pacientul trebuie s primeasc informaii corecte i complete privitoare la toate aspectele evolutive ale bolii, modul de via, tratamentul efectuat (anexa 7) (A) Cu excepia unor cazuri individualizate (sarcina, comorbiditi), pacienii cu evoluie favorabil nu necesita evaluare clinica i EEG la intervalle mai mici de 1 an. (OE) n cazurile cu evoluie nesatisfctoare frecvent i complexitatea evalurilor este individualizat. Tratamentul epilepsiei Tratamentul epilepsiei se refer la: - tratamentul crizei epileptice i al strii de ru epileptic - tratamentul cronic medicamentos al epilepsiei - tratamentul chirurgical al epilepsiei - alte tehnici terapeutice n prezentul ghid se fac recomandri numai cu privire la MAE aprobate n Romnia n momentul elaborrii acestuia. Tratamentul crizei epileptice i al strii de ru epileptic Criza epileptic are durat foarte scurt i de obicei se ncheie nainte de a institui un tratament, caz n care se instituie obligatoriu msurile de profilaxia repetrii crizei. n cazul crizelor generalizate (tonice, clonice, tonico-clonice) ce sunt asistate de un cadru sanitar este obligatorie instituirea urmtoarelor msuri: Asigurarea libertii cilor respiratorii Prevenirea producerii traumatismelor secundare crizei Aceste msuri pot fi asigurate i de membrii familiei pacientului, dup o instruire prealabil Profilaxia repetrii crizei se realizeaz prin: - administrarea unui antiepileptic cu aciune rapid: diazepam -> pe cale iv. diluat n 10 ml ser fiziologic sau glucoz: 0,15-0,25 mg/kgc -> pe cale rectal: 0,2 mg/kgc.

128

Administrarea pe cale venoas se poate repeta dup min. 20 minute, iar cea pe cale rectal dup min. 4 ore. - Combaterea factorilor precipitani: febr, hipoglicemie, etc Starea de ru epileptic reprezint o complicaie sever n evoluia unei epilepsii cunoscute sau poate s reprezinte chiar modalitatea de debut a unei epilepsii sau a unor crize epileptice acute. Dup aspectul clinic - convulsivant (tonico-clonic, clonic, tonic, mioclonic sau parial motor) sau nonconvulsivant (absen, focal) - i vrsta pacientului se poate aprecia orientativ cauza cea mai probabil, n absena unui diagnostic rapid de certitudine:tratament insuficient sau ntrerupt brusc, comorbiditi infecioase, vasculare, hipoxiee, metabolice, toxice (alcool) Starea de ru epileptic convulsivant generalizat reprezint o urgen neurologic datorit morbiditii i mortalitii pe care o antreneaz. Principalele obiective ale tratamentului vizeaz: - Oprirea crizelor - Susinerea funciilor vitale - Tratamentul cauzei sau al factorilor declanatori - Prevenirea, tratarea complicaiilor statusului: -> Cerebrale: - leziuni hipoxice/metabolice -- leziuni secundare crizelor -- edem cerebral, hipertensiune intracranian -- tromboz venoas cerebral -- hemoragii i infarcte cerebrale -> Cardiovasculare, respiratorii, vegetative -- Hipo- i hipertensiune -- Insuficien cardiac -- Tahi- i bradiaritmii, stop cardiac -- Insuficien respiratorie -- Edem, hipertensiune, embolie pulmonar -- Pneumonie de aspiraie -- Hipertermie -- Hipersecreie traheobronic i obstrucie -> Metabolice -- Deshidratare -- Tulburri electrolitice: hiponatremie, hiperpotasemie, hipoglicemie -- Insuficien renal i hepatic acut -- Pancreatit acut -> Altele: -- Coagulare intravascular diseminat -- Rabdomioliz -- Fracturi -- Infecii (pulmonare, cutanate, urinare) -- Tromboze venoase profunde Tratamentul presupune internare de urgen, de preferin direct ntr-o unitate de terapie intensiv, i instituirea imediat a unor msuri de terapie standardizate, etapizate, de ctre medicul specialist neurolog n colaborare cu medicul specialist de terapie intensive (anexa 7) i monitorizare eeg, dac este posibil, pentru urmrirea dispariiei activitii electrice iritative continue (OE) Tratament medicamentos antiepileptic: - diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5 mg) -- pe cale rectal: 0,2 mg/kgc -- administrarea se poate repeta 1 data (A) dac statusul nu este stopat se continu cu - fenitoin - n bolus 18 mg/kgc, pn la 50 mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta dup 20 min n doz de 10 mg/min. -- Necesit monitorizarea funciei respiratorii i cardiace. (A) - midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/or n piv - acid valproic: 20 mg/kgc n PIV cu o rata de 30-50 mg/min (C) n cazul statusului refractar: - anestezie general iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele: -- tiopental: piv 50-150 mg/or -- pentobarbital: piv 1-4 mg/kgc/or -- propofol: piv 6-12 mg/kgc/or, apoi 1-3 mg/kgc/or -> Anestezia general este meninut pn la dispariia traseului eeg de criz sau maxim 24 de ore, dup care se face reevaluare clinic i electroencefalografic. Reapariia crizelor impune reluarea algoritmului, insistnd asupra factorilor etiologici Starea de ru epileptic focal motor sau non-convulsivant se trateaz ntr-o manier asemntoare, innd ns cont de faptul c i complicaiile care pot apare sunt mai reduse. Msurile care se iau vizeaz n primul rnd stoparea crizelor i prevenirea reapariiei lor: - monitorizarea i susinerea funciilor vitale - combaterea factorilor declanatori: febra (antitermice), hipoglicemia (glucoz 25% I.V. 2 ml/kgc, chiar dac nu se poate determina valoarea glicemiei), - diagnosticul i tratamentul bolilor asociate

129

- tratament specific: diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5 mg) -- pe cale rectal: 0,2 mg/kgc -- administrarea se poate repeta 1 data (A) dac statusul nu este stopat se continu cu -- fenitoin - n bolus 18 mg/kgc, pn la 50 mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta dup 20 min n doz de 10 mg/min. -- Necesit monitorizarea funciei respiratorii i cardiace. (A) - tratamentul recurenei: administrarea antiepilepticului oral specific formei de epilepsie. Tratamentul cronic medicamentos al epilepsiei Tratamentul trebuie s aib n vedere: - Tratamentul cauzelor (atunci cnd este posibil) i evitarea factorilor declanatori - Tratamentul medicamentos Evitarea factorilor declanatori presupune aplicarea unor msuri generale n ce privete dieta i regimul de activitate, care s previn apariia crizelor i a complicaiilor lor (anexa 8). Aceste msuri se pot institui de la nceput i se pot aplica i crizelor acute. Uneori, pe perioade limitate de timp, aceste msuri pot constitui singurul tratament al crizelor unice cu teren ereditar epileptic, n ideea profilaxiei pn la o urmtoare posibil criz. Tratamentul medicamentos Potrivit nivelului actual al cunotinelor i mijloacelor terapeutice, scopul tratamentului medicamentos al epilepsiei este dispariia sau mcar reducerea semnificativ a crizelor i o calitate corespunztoare a vieii, n condiiile unor efecte secundare minime ale medicamentelor antiepileptice. Principiile tratamentului medicamentos sunt: - Tratamentul medicamentos se iniiaz: [] Dup a 2-a criza [] Dup prima criza dac: - diagnostic epilepsie este sugerat de antecedente, IRM, EEG - pacientul consider ca riscul recurentei este inacceptabil Iniierea tratamentului poate fi: [] Rapid - n epilepsia cu risc mare de recuren -> Epilepsii simptomatice cu crize generalizate, focale -> Epilepsii idiopatice generalizate [] Amnat - atunci cnd: -> Diagnosticul este incert -> Crizele sunt provocate -> Dezacordul pacientului n pofida informrii corecte - iniierea tratamentului se face cu doza minim terapeutic i se crete progresiv pn la atingerea eficacitii terapeutice sau a dozei maxime tolerate/recomandate. Aceasta crete se realizeaz n platouri, evalund pe rnd eficacitatea terapeutic a fiecrei concentraii serice stabile (orientativ se apreciaz c se atinge concentraia seric stabil dup ce drogul se administreaz constant o perioad de timp egal cu de 5 ori timpul de njumtire al drogului). - Terapie monodrog: vizeaz controlul crizelor prin utilizarea unui singur medicament antiepileptic (MAE) Avantajele sunt: -> Mai puine efecte secundare -> Lipsa interaciunilor medicamentoase -> Reducerea costului medicaiei -> Reducerea efectelor teratogene -> Complian i calitate a vieii mai bune - alegerea MAE se face potrivit sindromului epileptic sau formei semiologice de criza - n alegerea MAE se tine cont i de particularitile pacientului i calitile produsului: -> vrsta pacientului -> terenul pacientului -> comorbiditi -> compliana pacientului -> efectele secundare i idiosincrazice ale MAE -> interaciuni medicamentoase - costul produsului i accesibilitatea nu sunt criterii n alegerea MAE n raport cu eficacitatea terapeutic i tolerabilitate - terapia polidrog este recomandat cazurilor selectate de eecul la doua terapii monodrog consecutive: epilepsie cu crize polimorfe (multiple), epilepsie rezistent la tratament -- alegerea MAE de asociere se face innd cont de: -> eficacitatea terapeutic recomandat i cea anterior testat -> mecanismul de aciune al AE: se recomanda alegerea unor MAE cu mecanisme diferite de aciune -> interaciunile medicamentoase farmacocinetice i farmacodinamice -> riscul cumulat de reacii adverse n condiiile individualizate ale cazului - schimbarea unui MAE cu un altul se realizeaz prin suprapunere: creterea progresiv a dozei MAE nou adugat i apoi retragerea progresiv a MAE nlocuit - ntreruperea tratamentului antiepileptic se poate ncerca numai dup ce timp de 2-5 ani pacientul nu a mai prezentat nici o criz clinic -> analiza individualizat ce ine cont de particularitile de evoluie i prognostic a sindromului epileptic, caracteristicile pacientului (vrst, teren patologic, complian), tipul tratamentului urmat

130

-> se realizeaz treptat, ntr-un interval de sptmni - luni, funcie de farmacocinetica MAE i tolerabilitatea pacientului -> necesita monitorizare clinica i eeg -> reapariia crizelor impune reluarea tratamentului - ntreruperea tratamentului polidrog se realizeaz pe aceleai principii dar etapizat: suprimare iniial treptat a medicamentelor cu efect sedativ, a celor de asociere i apoi a celor cu doze sau niveluri plasmatice mici n conformitate cu clasificarea evidenelor terapeutice i forma de epilepsie, recomandrile de tratament cu MAE sunt urmtoarele:
Tipul epilepsiei Terapie monodrog Terapie de asociere Focal CBZ, PHT, LEV (A) CBZ, PHT, LEV, VPA, VPA (B) GBP, LTG, OXC, TPM, GBP, LTG, OXC, TPM (C) PGB, LSM Tonico-clonic VPA, CBZ, LTG, OXC, VPA, CBZ, LTG, OXC, PHT, PB, TPM (C) PHT, PB, TPM GBP, PGB Absen ESM, VPA, LTG (C) VPA, LTG Mioclonic VPA, CZP, LEV, LTG (C) VPA, CZP, LEV, LTG

Tratamentul chirurgical al epilepsiei Obiective - control mai bun al crizelor - reducerea efectelor adverse ale terapiei medicamentoase - reducerea handicapului psihosocial - reducerea morbiditii medicale - deficit neurologic rezidual minim Indicaii Epilepsia refractar la tratament medicamentos: -> 1 criza/luna -> 18 luni -> 2 monoterapii euate Tratamentul chirurgical se efectueaz n centre specializate, cu pregtire adecvat i experienta n domeniu. Succesul tratamentului chirurgical al epilepsiei este corelat cu existena i colaborarea unei echipe specializate formate din medicul neurolog specializat n diagnosticul i tratamentul epilepsiei, electrofiziolog, neurochirurg cu experienta n chirurgia epilepsiei, psiholog, specialist n recuperare neurologic. Evaluare preoperatorie corecta este esenial pentru reuita terapiei prin identificarea focarului epileptogen, a beneficiilor i consecinelor actului operator. Ea este efectuat de ctre medicul neurolog specializat n diagnosticul i tratamentul epilepsiei, electrofiziolog i psiholog i presupune: - evaluarea formei de epilepsie i a statusului neurologic - Tehnici EEG - video monitorizare, electrocorticografie, EEG cu electrozi de profunzime, magnetoEEG - Tehnici imagistice: IRM, IRM funcional, spectroscopie, - Evaluare neuropsihologic: limbaj, motilitate, cognitiv, comportament Tehnica operatorie optim se stabilete pe baza evalurii preoperatorii, n urma unei analize complexe efectuate de ctre neurochirurg i echipa de evaluare preoperatorie Categoriile de tehnici utilizate sunt de tip [] Rezecii [] Disconecii [] Radio-chirurgie laser Iar abordarea chirurgical necesit individualizare. Alte tehnici terapeutice Stimularea vagal Indicaii: [] Epilepsia refractar la tratament cronic medicamentos [] Tratament chirurgical inaplicabil Mecanismul de aciune ce fundamenteaz aceast tehnic este incomplet elucidat, dar eficacitatea terapeutic n reducerea frecvenei crizelor (D) recomanda aceast alternativ terapeutic n cazuri bine selecionate Aplicarea procedurii se efectueaz n centre specializate i implica colaborarea ntre specialistul neurolog cu experienta n diagnosticul i tratamentul epilepsiei (pentru stabilirea indicaiei) i neurochirurg (pentru aplicarea dispozitivului de stimulare), electrofiziolog (pentru ajustarea i controlul parametrilor de stimulare) Situaii clinico-terapeutice particulare Epilepsia i sarcina Crizele epileptice cu debut tardiv ce apar n timpul sarcinii sunt: - debut de epilepsie - epilepsia gestaional (idiopatic, cu debut n sarcin)

131

-> epilepsie simptomatic (malformaii vasculare sau meningioame cu receptori pentru estrogeni, acutizate de sarcin) - crize epileptice acute: -> boli vasculare cerebrale (tromboflebite cerebrale, embolii amniotice sau paradoxale) -> eclampsie -> hiponatremie datorit oxitocinei ce favorizeaz retenia de ap -> sincop (mec. vasodepresor) -> reacie la lidocaina utilizat pentru anestezie - pseudocrize, psihogene (mai ales peripartum) Epilepsia crete riscul materno-fetal datorit bolii i tratamentului antiepileptic: - matern: inconsistent sngerare (B); preeclampsie, HTA, avort spontan (C) - ft: prematuritate (B) greutate mic la natere, asfixie neonatal, malformaii, ft mort, deficit cognitiv Influena sarcinii asupra epilepsiei: - posibil cretere a frecvenei crizelor (D), mai ales n ultimul trimestru, datorit: -> scderii nivelelor terapeutice anticonvulsivante (crete clearance-ul, crete volumul de ap, etc) -> nivel crescut de estrogeni -> retenia hidric -> privare de somn, stress, anxietate Tratamentul antiepileptic n sarcin - continuarea tratamentului n timpul sarcinii pentru a evita riscul asociat crizelor epileptice - cunoaterea riscului teratogen este limitat (mai ales pentru MAE de generaie nou) datorit lipsei studiilor din motive etice (cunoscut din registrele de sarcin i raportri de caz) - n condiiile unei eficaciti terapeutice similare se opteaz pentru un MAE cu teratogenitate redus (CBZ,) dac nlocuirea se poate realize nainte de sarcin - se vor evita, mai ales n primul trimestru, MAE care au risc mai mare de malformaii i deficit cognitive: VPA, LTG, PHT, PB (B) sau, dac nu se pot nlocui, se va opta pentru un regim sczut de doze (B) - se va evita politerapia pentru a limita riscul malformaiilor i deficitului cognitive (B) - administrare de acid folic 0,4 mg/zi naintea concepiei i pe durata sarcinii diminua riscul de malformaii (C) - nu este clar efectul profilactic al hemoragiei prin administrare de vitamina K prepartum (D) - se recomanda alptare normal independent de penetrana AE, msurile necesare fiind luate individual Tratamentul eclampsiei: - sulfat de magneziu: iniial 4 g iv n timp de 5 min -> apoi piv 1 g/or timp de 24 ore -> monitorizare: excreia de urin (peste 100 ml/or), respiraie > 12/min, reflexe osteotendinoase pstrate - stare de ru epileptic: fenitoin iv 10 mg/kgc n 20 min, posibil nc 5 mg/kgc dup 2-6 ore sau diazepam 10 mg iv Epilepsia vrstnicului Particulariti Incidena mare: 1,5% din totalul persoanelor peste 65 ani Epilepsie majoritar simptomatic focal, legat de patologia vrstei (vascular, tumoral, degenerativ) Comorbiditi i interaciuni medicamentoase multiple Farmacocinetica MAE modificat, complian redus Risc crescut de reacii adverse, mai ales psiho-cognitive Tratament medicamentos recomandat: GBP, LTG (A) CBZ (C)

Bibliografie 1. A.Krumholz, S. Wiebe, G. Gronseth, S. Shinnar, P. Levisohn, T. Ting, J. Hopp, P. Shafer, H. Morris, L. Seiden, G. Barkley, and J. French. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society 2. Adams R.D., Victor M., Ropper A.H., Principles of Neurology, sixth ed., McGraw-Hill, 1997: 313-344 3. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology 1991;41:965-972. 4. Berkovic S.F., Familial Temporal Lobe Epilepsy, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999: 301-302 5. Cockerell C.O., Shorvon S.D. Epilepsy - Current Concepts, Current Medical Literature Ltd., London, 1996 6. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-399. 7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489-501. 8. Fisher RS, Boas WvE, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470-472. 9. Gates J.R., Hempel A., Nonepileptic Seizures, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999: 289-290 10. Guberman A.H., Bruni J. Essentials of Clinical Epilepsy, Second Edition, Butterworth-Heinemann, 1999: 11-50, 167-181 11. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes, and consequences. New York: Demos Publications; 1990. 12. Hirtz D, Ashwal S, Berg A, et al. Practice parameter: evaluating a first nonfebrile seizure in children. Neurology 2000;55:616-623. 13. Kramer G. Epilepsy in the Elderly - Clinical Aspects and Pharmacotherapy, Thieme, 1999: 20-69, 112-142

132

14. Luders H.O., Soheyl N., Epileptic Seizures - Pathophisiology and Clinical Semiology, Churchill Livingstone, 2000: 261-507, 679-723, 747-774 15. Mattson R.H. New Antiepileptic Drugs: From Discovery to Practical Use, Clinical Directions for the Future, Epilepsia vol 37, suppl.6, 1996: s4-s45 16. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Gocke K, Shorvon S, Tinuper P, Holtkamp M. Status epilepticus: in Europea Handbook of Neurological Management. Blackwell Piblishing 2006;443-451 17. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the Child, Blackwell Science Ltd, 1996: 5-13, 35-69 18. Skodda S., Kramer I., Spitler J.F., Gehlen W., Non-convulsive status epilepticus in two patients receiving tiagabine add on treatment, Journal of Neurology, vol 248, no. 2, 2001: 109-113 19. Spatt J., Chaix R., Mamoli B., Epileptic and non-epileptic seizures in multiple sclerosis, Journal of Neurology, vol 248, no 1, 2001: 2-10 20. Zunker P., Hohenstein C., Deuschl G., Pathophysiology of Preeclampsia/ eclampsia Syndrome, Journal of Neurology, vol. 248, no. 5, 2001: 437-43

Anexe Anexa 11.1: Diagnosticul diferenial al crizei epileptic

Boli cerebrale primare Atacul ischemic tranzitor Vrst naintat Teren vascular cunoscut sau probabil Durat lung (15 min - ore) Semne neurologice teritoriu vascular Tulburri cardiovasculare asociate Migrena neurologic Istoric familial sau personal Cefalee, premergtoare, tipic Fenomene asociate: vrsturi, fotofobie, fonofobie Durat mai lung Distonii, diskinezii, mioclonii Durat lung Semne neurologice antecedente sau asociate sugestive Boli psihiatrice Durat variabil Teren psihiatric cunoscut Manifestri polimorfe, nesistematizate Tulburri hemodinamice 1. Cardiac: - insuficien - Debut relativ brusc, legat sistemice: sincopa cardiac de schimbarea poziiei - blocuri de conducere - Fenomene premergtoare - tulburri paroxistice de prezente: slbiciune ritm muscular generalizat, - obstructive (cardiomiopatie scderea global a acuitii obstructiv, vizuale stenoz aortic, mixom - Manifestri asociate: atrial) paloare, tulburri 2. Ortostatic: - idiopatic vegetative, hipotensiune - hipovolemic arterial - neurologic (neuropatie autonom) - medicamentoas (beta-blocante) 3. Vaso-vagal: - reflex vaso-vagal (miciune, durere) - boal de sinus carotidian 5. Hiperventilaie Dezechilibre metabolice- Criza hipoglicemic - Dezechilibre electrolitice

Anexa 11.2: algoritmul de diagnostic al epilepsiei

133

IMAGINE 05

Anexa 11.3: Clasificarea semiologic a crizelor epileptice (ILAE, 2006) I. Crize cu debut parial sau focal A. Local 1. Neocortical a. fr extensie local 1. crize focale clonice 2. crize focale mioclonice 3. crize motorii inhibitorii 4. crize focale senzoriale cu simptome elementare 5. crize afazice b. cu extensie locala 1. crize cu extensie jacksoniana 2. crize focale senzoriale cu simptome experienial 2. Hipocampic sau parahipocampic B. Cu propagare ipsilateral spre: 1. arii neocorticale (inclusiv crize hemicorticale) 2. arii limbice (inclusiv crize gelastice) C. Cu propagare controlateral spre: 1. arii neocorticale (crize hiperkinetice) 2. arii limbice (crize discognitive cu sau fr automatisme - psihomotorii) D. Secundar generalizate 1. crize tonico-clonice 2. ? absente 3. ? spasme epileptice II. Crize cu debut generalizat A. Crize cu manifestri tonice i/sau clonice 1. tonico-clonice 2. clonice 3. tonice B. Absente 1. tipice 2. absente mioclonice 3. absente atipice C. Mioclonice 1. crize mioclonice 2. crize mioclonic-astatice 3. mioclonia palpebral

134

D. Spasme epileptice E. Crize atone III. Crize epileptice neclasificabile Crizele neonatale Anexa 11.4 diagnosticul diferenial al crizelor cu debut focal
Debut Durata Manif. Semne Etiologie Aspect eeg Clinic asociate Ticuri Brusc, la Lung Micri sau Absente sau Psihogen sau Normal orice vrst,(sptmni -vocalizri comportamentalegenetic accentuat ani) stereotipe (boala (boala emoional repetate ticurilor) ticurilor) Distonii, Brusc Minute Blefarospasm,Absente Idiopatice Normal sau diskinezii(acute) sau ani, hemi-spasm sau ale bolii sau secundare:specific insidios continue fa-cial, generatoare toxic suferinei torticolis, medicamentoasecerebrale alte posturi (psihotrope, cauzatoare distonice metoclopramid) sau cerebrale (vasculare, tumorale, traumatice) Mioclonii Brusc (la Minute Mioclonii Absente Benigne Normal sau trezirea din ore, ani localizate sau ale (ereditare), modificri somn) sau sau cauzei secundare difuze insidios generalizate generatoare (ex. (secundare) (secundare) la nivelul tulburri membrelor, electrolitice, feei anoxie cerebral, boli degenerative) Migren Lent Minute Parestezii Cefalee sub Ereditar Normal, (minute) deficit form de rareori

135

 motor, hemicranie, patologic tulburri vrsturi vizuale Accident Brusc Minute Parestezii Tulburri Boala Normal sau vascular ore deficit circulatorii, vascular modificare ischemic motor, cardiace cerebral diferit de tranzitor vertij, (aterocea epileptic deficite trombotic), senzoriale boala cardiac emboligen Tulburri Brusc Minute Bruxism, Insomnie, Idiopatic, Confirmare somn verbalizare, somnolen secundar polisomnografic distonii, diurn, tulb mioclonii afective

Anexa 11.5: Diagnosticul diferenial al crizelor generalizate - Sincopa (vezi diagnosticul de criz) - Boli cerebrovasculare: -> pierdere de contien prin suferin cel mai adesea n teritoriul vertebrobazilar; -> manifestri clinice care asociaz i alte deficite specifice teritoriului vascular; -> durat mai lung (zeci de minute - ore) - Migrena bazilar -> afectare a strii de contien precedat de cefalee -> asociaz grea, vrsturi, vertij, tulburri de vedere -> antecedente personale i/sau heredocolaterale de migren -> traseu eeg normal - Alte tipuri de crize asociate bolilor cerebrale -> Crize de rigiditate prin decorticare sau decerebrare din leziuni vasculare, traumatice, tumorale - apar pe fondul strii de com antrenat de astfel de suferine extinse, supra sau subtentoriale -> Crizele tonice de fos posterioar - criz tonic dar cu pstrarea strii de contien - Cataplexia - apare izolat sau mai ales n cadrul narcolepsiei, alturi de somnolen excesiv, halucinaii hipnagogice i paralizii de somn -> Atacul este adesea declanat de emoii pozitive, rs -> Debut brusc, cu pierderea parial sau total a tonusului muscular i cdere, dar pstrarea strii de contien - Dezechilibrele metabolice (glicemice, electrolitice) se nsoesc de semne asociate specifice; uneori pot asocia manifestri epileptice n evoluie - Crizele psihogene neepileptice -> Apar la orice vrst, dar mai ales la adolesceni de sex feminin -> Precipitate de emoii, mai ales cu coninut negativ -> Debut n stare de veghe, cu parestezii ale extremitilor i gurii, respiraie neregulat i rapid, senzaie de lips de aer, ameeli, cefalee, tulburri de vedere -> Pierdere aparent a strii de contien -> Manifestri motorii nesistematizate sub form de: cdere fr risc de lovire, rigiditate a trunchiului, micri neregulate, aritmice ale extremitilor, pendulri ale capului i ale bazinului n plan orizontal, strngere forat a ochilor, vocalizri sub form de strigt -> Traseu eeg de aspect normal sau patologic (n crizele psihogene intricate cu cele epileptice ce apar n epilepsia cu evoluie ndelungat) Un aspect asemntor au i crizele voluntare ce vizeaz obinerea unor avantaje (simulrile); n funcie de gradul de pregtire, experiena anterioar personal sau colateral, ele imit mai mult sau mai puin criza real.

136

Anexa 11.6: Principalele cauze ale epilepsiilor I. Ereditare: Anomalii cromozomiale (trisomii, deleii pariale cromozomiale, cromozom inelar, sindrom de cromozom X fragil) Anomalii ale ADN mitocondrial (MERF. MELAS) Anomalii metabolice (leucodistrofii, mucopolizaharidoze, galactozemia, lipidoze, aminoacidopatii, porfiria acut intermitent, deficit de piridoxin, boala Wilson, pseudohipoparatiroidismul) Boli neurocutanate (scleroz tuberoas, neurofibromatoz, sindromul Sturge-Weber) II. Dobndite 1. Prenatale - displaziile corticale sau tulburrile de migrare neuronal (schizencefalia, lisencefalia, pahigiria, polimicrogiria, displazii corticale focale, heterotopii neuronale), malformaii cerebrale complexe - leziuni ischemice cerebrale intrauterine - infecii intrauterine ale sistemului nervos central (rubeola, toxoplasmoza, infecii cu citomegalovirus) - intoxicaii medicamentoase materno-fetale 2. Neonatale - encefalopatii hipoxice sau ischemice dup nateri distocice - hemoragii cerebrale spontane (prematuri) sau n contextul unor contuzii traumatice obstetricale - infecii meningoencefalitice bacteriene (hemofilus, listeria) sau virale (herpes) - dereglri metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, etc) - encefalopatii toxice datorate consumului de medicamente de ctre mam 3. Postnatale a. Infecii cerebrale: - parenchimatoase: - encefalite virale (herpetice) -> abcese cerebrale (bacteriene, tuberculoase) - risc ca 70% s dezvolte epilepsie -> parazitare (cisticercoza) -> boli prionice (Jakob-Kreutzfeldt) - meningeale: bacteriene (risc ca 10% s dezvolte epilepsie) - asociate SIDA prin: infecii oportuniste, limfom cerebral, infarct cerebral, encefalopatie, droguri, sevraj la alcool, tulburri electrolitice; risc crescut de recuren b. Traumatisme - risc de apariie a crizelor epileptice posttraumatice tardive (dup minim 1 sptmn de la traumatism): 9-40% n populaia civil i 40-50% n cea militar, cu debut n primii 5 ani de la traumatism - factori de risc crescut pentru: -> traumatismul sever: contuzie cerebral, hematom subdural -> n mai mic msur: pierderea de contien, amnezia dup 24 de ore, vrsta peste 65 de ani, prezena crizelor epileptice precoce - apariia crizelor posttraumatice tardive nu este influenat de tratamentul anticonvulsivant cronic instituit cu ocazia crizelor precoce c. Tumorile cerebrale - la originea a 40% dintre crizele epileptice cu debut focal, tardiv - crizele epileptice variaz ca risc de apariie, frecven i aspect clinic funcie de: -> tipul histologic al tumorii - mai frecvente n tumori cu evoluie lent: disembrioplazice, meningioame, oligodendroglioame -> localizarea tumorii - mai frecvent n tumori supratentoriale din vecintatea cortexului, mai ales frontal i temporal - manifestare clinic ce asociaz timp ndelungat crize epileptice focalele sau secundar generalizate cu un examen neurologic posibil normal - diagnostic imagistic urmat de tratament chirurgical, cu excizia tumorii d. Intoxicaii: - alcool -> la 5-15% dintre alcoolici -> circumstane: -- intoxicaia alcoolic acut, grav -- sevraj la marii butori (crize repetate n primele 48 de ore de la ncetarea aportului, chiar stare de ru epileptic) -- crize recurente legate de intoxicaia alcoolic cronic -> poate fi asociat cu traumatisme craniene i poate agrava evoluia altor forme de epilepsie - medicamente: -> aport crescut (sau eliminare redus) de neuroleptice, antidepresive, fenotiazine, aminofilin, antidiabetice orale sau insulin, penicilin, antihistaminice (ocazional ciclosporin, anestezice locale, substane de contrast radiologic, etc) -> sevraj la anticonvulsivante (benzodiazepine, barbiturice), amfetamine, opiacee, baclofen - droguri: consum de cocain, amfetamin, canabis, acid dietilamidlisergic - alte toxice: insecticide (organo-fosforice sau clorurate), oxid de carbon, solveni organici, antigel (etilglicol), metale, venin de insecte e. Boli vasculare cerebrale - crizele epileptice recurente tardive (spre deosebire de cele acute), adevrata epilepsie de cauz vascular apar mai frecvent la copii dar constituie principala cauz de epilepsie simptomatic la vrstnic - apar, n majoritatea cazurilor, n primii doi ani ce urmeaz suferinei cerebrale vasculare

137

- secundare infarctelor cerebrale (n 5-10% din cazuri, mai ales n cele din teritoriul arterei cerebrale medii) sau hemoragiilor cerebrale (n 2-25% dintre ele) - posibili factori de risc crescut: existena crizelor acute, gradul deficitului neurologic sechelar, repetarea accidentelor vasculare - clinic: crize pariale cu posibil generalizare f. Boli ale sistemului imunitar: lupus eritematos diseminat, miastenia gravis, deficit primar de Ig A, scleroz multipl (prin mecanisme diferite); alte vasculite cerebrale (eclampsie) g. Boli degenerative - pn la 14% dintre crizele cu debut tardiv apar asociate bolii Alzheimer (corespunztor 15% dintre pacienii cu aceast boal) -> pot debuta cu mioclonii -> apar tardiv n evoluia bolii i sunt un factor de prognostic rezervat - corea cu acantocitoz, etc Anexa 11.7: tratamentul strii de ru epileptic generalizat convulsivant I. Primele 10 minute - Asigurarea permeabilitii cilor aeriene superioare (preferabil intubaie orotraheal), administrare de oxigen, monitorizarea i stabilizarea funciilor vitale - Montarea unei linii venoase pentru analize hematologice i biochimice de urgen i pentru administrarea tratamentului - Anamnez, examen clinic general i neurologic (rapide, concomitent cu msurile terapeutice), electrocardiogram pentru stabilirea etiologiei - Combaterea posibililor factori precipitani: -> glucoz iv (chiar i n absena determinrii glicemiei): adult 50%, 25-50 ml, copil 25% 2 ml/kgc -> combaterea febrei (ex.: algocalmin iv, paracetamol intrarectal, mijloace fizice) -> tiamin 100 mg iv -> corecia tulburrilor hidroelectrolitice: ser fiziologic iv+/- bicarbonat - Tratament medicamentos antiepileptic: -> diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5 mg) -- pe cale rectal: 0,2 mg/kgc -- administrarea se poate repeta 1 data (A) dac statusul nu este stopat se continu cu -> fenitoin - n bolus 18 mg/kgc, pn la 50 mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta dup 20 min n doz de 10 mg/min. -> Necesit monitorizarea funciei respiratorii i cardiace. (A) II. Urmtoarele 20 minute - monitorizarea funciilor vitale - continuarea investigaiilor n vederea precizrii diagnosticului etiologic: CT cerebral, puncie lombar - continuarea tratamentului de corectare a tulburrilor metabolice (acidoz, diselectrolitemie), tratamentului adresat cauzelor statusului - continuarea tratamentului medicamentos anticonvulsivant: -> repetarea administrrii fenitoinului n piv IV: 10 mg/kgc sau, dac nu a stopat crizele convulsive -> midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/or n piv -> acid valproic: 20 mg/kgc n PIV cu o rata de 30-50 mg/min (C) III. Urmtoarele 30 minute, dac statusul nu s-a oprit (status refractar): - transferare obligatorie n unitatea de terapie intensiv - intubaie orotraheal obligatorie i respiraie asistat mecanic - anestezie general iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele: -> tiopental: piv 50-150 mg/or -> pentobarbital: piv 1-4 mg/kgc/or -> propofol: piv 6-12 mg/kgc/or, apoi 1-3 mg/kgc/or - monitorizare eeg, dac este posibil, pentru urmrirea dispariiei activitii electrice iritative continue Anestezia general este meninut pn la dispariia traseului eeg de criz sau maxim 24 de ore, dup care se face reevaluare clinic i electroencefalografic. Reapariia crizelor impune reluarea algoritmului, insistnd asupra factorilor etiologici.

Anexa 11.8: regimul igieno-dietetic al pacientului cu epilepsie - Evitarea hipoglicemiei prin respectarea unui regim regulat al meselor i evitarea abuzului de dulciuri concentrate (pentru a evita hiperinsulinemia reactiv) - Evitarea consumului sau abuzului de produse alimentare cu efect excitant sau toxic nervos: cafea, ciocolat, alcool - Evitarea fumatului, consumului de droguri, abuzului de medicamente (automedicaia) - Evitarea privrii de somn prin respectarea obligatorie a orelor de somn n timpul nopii; n acest sens sunt de evitat profesiunile sau locurile de munc ce presupun ture de noapte (legislaia muncii trebuie s conin o prevedere n acest sens) - Evitarea activitilor profesionale sau recreative care presupun condiii ce ar genera accidente n cazul producerii unei crize: lucrul la nlime, cu surse de foc sau electricitate, cu arme de foc, n condiii cu temperaturi sau zgomote excesive, conducerea mijloacelor de transport, sporturi ca alpinism sau ski, etc.

138

- Evitarea factorilor declanatori din epilepsia reflex, n special iluminarea intermitent. Chiar i n afara acestei forme se recomand evitarea expunerii pe timp ndelungat la astfel de surse: televizor, monitor de calculator, discotec, etc - Evitarea activitilor ce se nsoesc de hiperventilaie, mai ales la copiii de vrst colar la care activitile sportive trebuie s evite astfel de forme. ANEXA Nr. 12 Ghidul EFNS de diagnostic i tratament al metastazelor cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS

R. Soffietti^a, P. Cornu^b, J.Y. Delattre^c, R. Grant^d, F. Graus^e, W. Grisold^f, J. Heimans^g, J. Hildebrand^h, P. Hoskin^i, M. Kalljo^j, P. Krauseneck^k, C. Marosi^l, T. Siegal^m and C. Vecht^n ___________ ^a Department of Neurology and Oncology, San Giovanni Battista Hospital and University, Torino, Italy; ^b Department of Neurosurgery, Pitie-Salpetriere and University, Paris; ^c Department of Neurology, Pitie-Salpetriere, Paris, France; ^d Department of Neurology, Western General Hospital and University, Edinburg, UK; ^e Service of Neurology, Hospital Clinic, Villaroel, Barcelona, Spain; ^f Department of Neurology, Kaiser-Franz-Josef Spital, Vienna, Austria; ^g Department of Neurology, Academisch Ziekenhuis V.U., Amsterdam, The Netherlands; ^h Consultant Neurologist, Brussels, Belgium; ^i Department of Radiotherapy, Mount Vernon Hospital and University, Northwood, Middlesex, UK; ^j Department of Neurology, University Hospital, Helsinki, Finland; ^k Neurologische Clinic, Bamberg, Germany; ^l Division Oncology, Vienna General Hospital and University, Vienna, Austria; ^m Neuro-Oncology Clinic, Hadassah Hebrew University, Jerusalem, Israel; and ^n Department of Neurology, Med Center Haaglanden, The Hague, The Netherlands. Cuvinte cheie: metastaze cerebrale, diagnostic, ghiduri bazate pe dovezi, tratament. Obiectivul Grupului de Lucru a fost de a elabora ghiduri bazate pe dovezi i de a identifica eventualele controverse n tratarea pacienilor cu metastaze cerebrale. Datele tiinifice au fost adunate prin consultarea Librriei Cochrane, a bazelor de date bibliografice, a articolelor de sinteza i a ghidurilor precedente elaborate de diverse societi i organizaii tiinifice. Atunci cnd tumora primar este necunoscut sau cnd imagistica cerebral prin CT (computer tomografie)/IRM (imagistic prin rezonan magnetic) arat aspect atipic, sunt necesare biopsia i examenul histopatologic. Dexametazona este corticosteroidul de elecie la pacientul cu metastaze cerebrale. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic. Tratamentul chirurgical se ia n considerare atunci cnd pacienii au pn la trei metastaze cerebrale, prelungind supravieuirea atunci cnd boala sistemic este absent sau controlat iar statusul funcional al pacientului este nalt. Radiochirurgia stereotaxic se poate efectua atunci cnd metastazele au un diametru maxim de 3-3,5 cm. Rolul radioterapiei cerebrale globale dup chirurgie sau radiochirurgie este n dezbatere: n cazul n care cancerul sistemic este controlat/absent i Scorul de Performan Karnofsky este mai mare sau egal cu 70, radioterapia cerebral global se poate fie temporiza, fie efectua precoce, cu fracionare convenional pentru evitarea neurotoxicitii tardive. Radioterapia cerebral global ca terapie unica reprezint tratamentul de elecie al pacienilor cu o singura metastaz cerebral sau al celor cu metastaze cerebrale multiple care nu pot fi abordate chirurgical sau radiochirurgical. Chimioterapia poate fi tratamentul iniial al pacienilor cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile. Introducere Metastazele cerebrale reprezint o cauz important de morbiditate i mortalitate a pacienilor cu cancer. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente dect tumorile cerebrale primare. Incidena lor a crescut n timp ca urmare a creterii supravieuirii globale n multe tipuri de cancer i a deteciei crescute, datorate folosirii imagisticii prin rezonan magnetic (IRM). Metastazele cerebrale apar la 20-40% din pacienii cu cancer, fiind simptomatice intravitam n aproximativ 60-75% din cazuri. La adult, tumorile primare cu potenialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, n ordine descresctoare, n plmn (minim 50%), sn (15-25%), piele (melanomul) (5-20%), colon-rect i rinichi, dar n principiu orice tumor malign poate s dea metastaze cerebrale. Localizarea primar este necunoscut n pn la 15% din pacieni. Metastazele cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienii cu tumori maligne cunoscute (prezentare metacron). Mai rar (n pn la 30% din cazuri), metastazele cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare (prezentare sincron), fie naintea descoperirii acesteia (prezentare precoce). Cei mai importani factori de prognostic favorabil sunt statusul funcional crescut (fig 1), prezena metastazei cerebrale unice, absena metastazelor sistemice, tumora primar controlat i vrsta sub 60-65 ani [1,2]. Pe baza acestor factori, Grupul de Radioterapie Oncologic (S.U.A.) a identificat diferite subgrupuri de pacieni cu prognostice diferite [Recursive Partitioning Analysis-RPA clasele I, II i III] [1]. Funciile neurocognitive reprezint de asemenea un factor de prognostic important [3,4]. Prognosticul este similar att pentru pacienii cu tumor primar cunoscut ct i pentru cei cu tumor necunoscut [5]. Strategia de cutare

139

Pentru documentare s-au folosit urmtoarele baze de date: Librria Cochrane actualizat la momentul cutrii; Medline-Ovid (din ianuarie 1966 pn la data cutrii); Medline-ProQuest; Medline-EIFL; Embase-Ovid (din ianuarie 1990 pn la data cutrii); CancerNet; Science Citation Index (ISI). S-au folosit cuvinte cheie specifice i sensibile i combinaii ale acestora, ca i publicaiile n oricare dintre limbile rilor reprezentate n Grupul de Lucru. Au mai fost utilizate ghidurile societilor tiinifice naionale i ale societilor i grupurilor de lucru europene multidisciplinare de neuro-oncologie (din Italia, Frana, Olanda, Belgia, Germania i Marea Britanie). n plus s-au trimis chestionare (prin email) cu privire la atitudinile membrilor Grupului de Lucru asupra mai multor chestiuni critice, pentru a reflecta att diferenele n situaiile naionale (10 ri) ct i diferitele specializri ale membrilor (11 neurologi, un neurochirurg, un radioterapeut oncolog i un oncolog medical). Metoda de atingere a consensului Datele tiinifice colectate din literatura au fost evaluate i clasificate conform Ghidurilor EFNS [6], iar recomandrile au fost date conform aceluiai document. Atunci cnd nu au existat suficiente dovezi pentru a elabora recomandri de grad A-C, s-a dat o recomandare de "Bun Practic Medical", cu condiia ca toi membrii grupului de lucru s fie de acord cu ea. n orice stadiu al analizei rezultatelor i al elaborrii recomandrilor, diferenele de opinie au fost rezolvate prin discutare; dac ele au persistat, au fost consemnate ca atare n text. Rezultate Diagnostic Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele neurologice focale (30-40%) i crizele epileptice (15-20%). O mic parte din pacieni au un debut acut al simptomelor asemntor unui AVC, cel mai adesea legat de o hemoragie intratumoral (melanom, coriocarcinom i carcinom renal). Pacienii cu metastaze cerebrale multiple i/sau hipertensiune intracranian pot prezenta alterarea strii mentale sau o tulburare cognitiv asemntoare celor dintr-o encefalopatie metabolic. IRM cu substan de contrast este mai sensibil dect CT cu contrast (inclusiv cea cu administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat) i dect IRM nativ n detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate n fosa posterioar sau de dimensiuni foarte mici [7] (recomandare de Clasa a IIa). Dozele duble sau triple de substan de contrast pe baza de gadolinium sunt mai bune dect doza unica, ns creterea dozelor poate duce la creterea numrului de rezultate fals-pozitive [8] (recomandare de clasa a IIIa). La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trsturi patognomonice care s le diferenieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioamuri maligne i limfoame) sau de alte suferine non-neoplazice (abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare). Localizarea periferic, forma rotund, captarea inelar cu edem perilezional important i leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatic; aceste caracteristici sunt utile dar nu i diagnostice, chiar i pentru pacienii cu un istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru diagnosticul diferenial al leziunilor cerebrale cu captare inelar (aspect de restricie de difuzie n abcese comparativ cu aspect fr restricie de difuzie n glioblastoame chistice sau necrotice sau n metastaze cerebrale), ns aceste trsturi sunt nespecifice [9,10] (recomandare de clasa a III-a). Pentru pacienii cu metastaze cerebrale confirmate histopatologic sau suspectate imagistic i cu istoric negativ pentru cancer, CT toracic este mai sensibil dect radiografia pulmonar simpl n detectarea unei tumori pulmonare sincrone (mai frecvent un cancer non-celule mici) (recomandare de clasa a III-a). CT abdominal identific ocazional un cancer nesuspicionat. Investigaiile ulterioare sunt aproape ntotdeauna lipsite de rezultate, n absena unui istoric pozitiv al pacientului sau a semnelor sugestive pentru localizarea primar a bolii la examenul fizic [11] (recomandare de clasa a III-a). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a ntregului corp este o metod sensibil pentru detectarea unei tumori primare "probabile", prin vizualizarea unor focare de captare anormal, cel mai adesea n plmn [12] (recomandare de clasa a III-a), dar specificitatea n diferenierea unei leziuni tumorale maligne de una benign sau de o leziune inflamatorie este relativ mic. Tratamentul suportiv Majoritatea neurologilor folosesc dexametazon pentru controlul edemului cerebral, n mare parte datorit efectului sau mineralo-corticoid minim i a timpului de njumtire lung. Dozele iniiale sunt n general de 4-8 mg pe zi [13] (recomandare de clasa a II-a). Pn la 75% din pacienii cu metastaze cerebrale prezint o ameliorare neurologic marcat n primele 24-72 de ore de la iniierea tratamentului cu dexametazon. Orice alt corticosteroid este eficient dac se administreaz n doze echipotente. Efectele secundare ale administrrii cronice de dexametazon, inclusiv miopatia, sunt frecvente i contribuie la invaliditate. Cnd este folosit ca singura form de tratament, dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lun i crete uor supravieuirea median la 4 la 6 sptmni, comparativ cu pacienii care nu primesc nici un tratament [14]. Nevoia de tratament anticonvulsivant este cert pentru pacienii care au avut deja o criza convulsiv pn la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale. Dei multi clinicieni prescriu de rutin tratament anticonvulsivant profilactic pacienilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu susin aceast practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americane de Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivant la pacienii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze cerebrale [15]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigat n 12 studii, fie studii randomizate controlate, fie studii de cohort, ns nici unul nu a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacienii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea efectelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparaie cu populaia general care primete antiepileptice, probabil datorit interaciunilor medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina i fenobarbitalul stimuleaz sistemul citocromului P 450 i astfel accelereaz metabolismul corticosteroizilor i al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree, paclitaxel, ciclofosfamid, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicin i metotrexat, reducndu-le astfel eficiena. Rolul profilaxiei anticonvulsivante rmne s fie investigat specific pe subgrupuri de pacieni cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom metastatic, leziuni hemoragice i metastaze multiple. Pentru pacienii care au suferit o intervenie neurochirurgical, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrat [16] (recomandare de clasa a II-a); AAN recomand retragerea tratamentului antiepileptic la o sptmn de la intervenia chirurgical. Eficacitatea noilor antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin i lamotrigin) n controlul crizelor epileptice nu a fost investigat extensiv.

140

Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandat pacienilor cu tromboembolism venos acut i cancer. n terapia iniiala, heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) sunt la fel de eficiente i de sigure ca i heparina nefracionat administrat intravenos [17] (recomandare de clasa I). HGMM sunt mai eficiente dect tratamentul anticoagulant oral (warfarin) n prevenia recurentei tromboembolismului venos la pacienii cu cancer [18] (recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific investigat la pacienii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparin nefracionat, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacienilor cu cancer supui unor intervenii chirurgicale majore (recomandare de clasa a II-a). Tratamentul metastazei cerebrale unice Tratamentul chirurgical Rezecia chirurgical urmat de Radioterapie Cerebral Global (RCG) a fost comparat cu tratamentul doar prin RCG n 3 studii clinice randomizate [19- 21]. Primele dou studii au artat un beneficiu n supravieuirea pacienilor care au primit tratamentul combinat (supravieuire median de 9-10 luni vs. 3- 6 luni). n studiul Patchell, pacienii tratai chirurgical au prezentat o rat mai mic de recidive locale (20% vs. 52%) i un timp mai lung de independen funcional. Cel de al treilea studiu, care a inclus mai muli pacieni cu boala sistemic activ i cu indice Karnofsky sczut, nu a artat nici un beneficiu prin adugarea tratamentului chirurgical. Astfel, exist dovezi de clasa I c beneficiul n termeni de supravieuire al rezeciei chirurgicale a metastazei cerebrale este limitat la subgrupul de pacieni cu boal sistemic ce e controlat i cu indice funcional Karnofsky bun. Rezecia chirurgical permite majoritii pacienilor o ameliorare imediat a simptomatologiei de hipertensiune intracranian, o diminuare a deficitelor neurologice focale i a crizelor, ca i posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul funcional preoperator i neuronavigaia i mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezecia total macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mic [22] (recomandare de clasa a IV-a). Rezecia combinat a unei metastaze cerebrale unice i a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (n stadiile I i II) se face din ce n ce mai frecvent, permind o supravieuire median de cel puin 12 luni i o supravieuire la 5 ani a 10-30% din pacieni [23] (recomandare de clasa a III-a). La pacieni selecionai cu recidiv local a metastazei cerebrale unice i status funcional bun, reintervenia chirurgical permite o ameliorare a simptomelor neurologice i o prelungire a supravieuirii. [22] (recomandare de clasa a III-a). Radiochirurgia stereotaxic Radiochirurgia stereotaxic (RS) permite livrarea unei doze unice i mari de radiaie asupra unei inte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea "gammaknife" (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapid a dozei de RS minimalizeaz riscul de lezare a esutului nervos normal nconjurtor. Pacienii nou diagnosticai cu metastaze cerebrale beneficiaz, prin aceast metoda, de o scdere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micorare sau lips de cretere) la 1 an de aproximativ 80-90% i de o supravieuire median de 6-12 luni [24,25] (recomandare de clasa a II-a). Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal i cancerul de colon, rspund la RS la fel de bine ca i metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedur radiochirurgical, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [26]. Un studiu randomizat a artat c RS combinat cu RCG (potenare radiochirurgical) este superioar RCG singure n privina supravieuirii [27] (recomandare de clasa a II-a). Supravieuirea dup radiochirurgie este comparabil cu cea obinut dup chirurgia clasic [24, 25] (recomandare de clasa a II-a). RS este mai puin invaziv dect chirurgia clasic i poate fi realizat n regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficien comparativ cu aceasta; pe de alt parte, pacienii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficient pentru pacienii cu metastaze cerebrale recidivate dup RCG convenional [28] (recomandare de clasa a II-a). Radioterapia stereotaxic hipofracionat poate fi o alternativ la RS. Complicaiile acute (precoce) i cronice (tardive) ale radiochirurgiei metastazelor cerebrale sunt relativ modeste [29]. Reaciile acute (datorate edemului) apar la 7-10% din pacieni, mai frecvent n primele 2 sptmni de la tratament, i includ cefalee, grea i vrsturi, nrutirea deficitelor neurologice preexistente i crize epileptice. Aceste reacii sunt n general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complicaiile cronice constau n hemoragie i radionecroz (1-17%), necesitnd reintervenie chirurgical la pn la 4% dintre pacieni. Progresia tumoral nu poate fi difereniat radiologic de creterea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu creterea edemului cerebral i a efectului de mas, cu sau fr radionecroz; FdG-PET (PET cu fluorodeoxiglucoza) [30] i spectroscopia IRM [31] pot furniza informaii adiionale. Tabelul 1 - Statusul Funcional Karnofsky KPS 100 Normal; fr simptome; nu exist dovezi de boal KPS 90 Poate desfura o activitate normal; semne sau simptome minime de boal KPS 80 Poate desfura o activitate normal cu efort; prezint unele semne sau simptome de boal KPS 70 Se poate ngriji singur; nu poate desfura o activitate normal sau s ndeplineasc o munc activ KPS 60 Are nevoie ocazional de ajutor, dar se poate ngriji de majoritatea nevoilor personale KPS 50 Are nevoie considerabil de ajutor i necesita ngrijiri medicale frecvente KPS 40 Dizabilitate; necesit ngrijire i asisten de specialitate KPS 30 Dizabilitate sever; este indicat spitalizarea, dei decesul nu este iminent KPS 20 Foarte bolnav; spitalizarea este necesar; are nevoie de tratament suportiv activ KPS 10 Muribund; Evoluie rapid spre deces KPS 0 Deces RCG dup chirurgie sau radiochirurgie (RCG adjuvant) Necesitatea RCG adjuvante dup rezecia chirugical complet sau radiochirurgie rmne o problem controversat; raiunea ei ar fi aceea de a distruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral original sau n locaii

141

intracraniene la distan de acesta. Principalele argumente mpotriva RCG constau n caracterul consumator de timp al terapiei fracionate, potenialul neurotoxic pe termen lung i disponibilitatea tratamentelor eficiente de salvare n cazul recidivei. RCG adjuvant dup rezecia chirurgical complet reduce semnificativ recidivele locale i la distan n SNC (18% vs. 70%), fr a modifica supravieuirea global sau supravieuirea cu independent funcional [32] (recomandare de clasa I). Subsetul pacienilor fr dovezi de boala extracranian a prezentat un beneficiu modest pe supravieuire prin adugarea RCG [33]. RCG combinat cu radiochirugia mbuntesc controlul local i scad riscul apariiei de noi metastaze cerebrale la distan, dar majoritatea studiilor (nerandomizate) susin ideea c o combinaie radiochirurgieRCG nu amelioreaz supravieuirea global, cu excepia pacienilor fr dovezi de suferin extracranian [26] (recomandare de clasa a II-a). RCG poate da reacii adverse precoce (oboseal, alopecie, disfuncia trompei lui Eustachio) i neurotoxicitate tardiv. Supravieuitorii la distan n timp dup RCG dezvolt frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluznd aici atrofie cortical, ventriculomegalie i hipersemnalul T2 i FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substanei albe periventriculare. Pn la 11% din pacieni au simptome clinice de tip tulburri de memorie progresive pn la demen, tulburri de mers de tip frontal i incontinen urinar. Riscul de neurotoxicitate tardiv este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapie hipofracionat (fraciuni > 2 Gy) [34]. Tratamentul exclusiv prin RCG Supravieuirea median dup folosirea exclusiv a RCG este de 3 pn la 6 luni. Diferitele regimuri de fracionare a dozelor, variind de la 20 Gy ntr-o sptmn pn la 50 Gy n 4 sptmni, au dat rezultate comparabile [35,36] (dovada de clasa a II-a). n prima faz a tratamentului pot aprea grea, vom, cefalee, febr i o agravare tranzitorie a simptomelor neurologice. Tratamentul metastazelor cerebrale multiple Supravieuirea median dup folosirea exclusiv a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluznd aici cefaleea, deficitele motorii, strile confuzionale i parezele de nervi cranieni. n general se recomand cure hipofracionate de radiaii, cel mai frecvent 30 Gy n 10 edine sau 20 Gy n 5 edine. Pentru pacienii cu factori de prognostic nefavorabil se recomand frecvent doar ngrijire suportiv. Radiochirurgia reprezint o alternativ a RCG pentru pacienii cu pn la 3 metastaze cerebrale. RCG n combinaie cu radiochirurgia amelioreaz semnificativ independena funcional dar nu i supravieuirea pacienilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale [27] (recomandare de clasa I). Dintre noile substane radiosensibilizante utilizate n asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium i RSR 13 au demonstrat un beneficiu n prelungirea timpului de progresie neurologic/neurocognitiv pentru pacienii cu metastaze cerebrale secundare cancerului pulmonar i respectiv pentru aceia aflai n clasa II RPA [37,38] (recomandare de clasa a III-a). Cnd numrul de metastaze cerebrale este limitat (pn la 3), leziunile sunt accesibile iar pacienii sunt relativ tineri i n bun condiie neurologic, cu boal sistemic aflat sub control, rezecia chirurgical completa da rezultate comparabile cu acelea obinute n tratamentul metastazei unice [39] (recomandare de clasa a III-a). Rolul chimioterapiei Chimiosensibilitatea este factorul critic ce determina rspunsul metastazelor cerebrale la agenii chimioterapeutici [25]: metastazele cerebrale sunt adesea la fel de responsive ca i tumora primar i metastazele extracraniene; ratele mai mari de rspuns se nregistreaz la pacienii nou diagnosticai, "naivi" din punct de vedere chimioterapeutic. Rata de rspuns a cancerului cerebral i sistemic scade odat cu cea de a doua i cea de a treia cur de chimioterapice. Rspunsul chimioterapeutic al metastazelor cerebrale secundare majoritii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelai ordin cu cel observat dup radioterapie. Necesitatea penetrrii barierei hemato-encefalice este factorul limitant att pentru micrometastaze ct i pentru agenii terapeutici moleculari intii. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate mbunti rata de rspuns i/sau supravieuirea fr semne de progresie, dar nu i supravieuirea global [40-42] (recomandare de clasa I). Noi tratamente Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate nc la faza de investigare, includ att abordri locale ct i sistemice. O metod inovativ de iradiere local post operatorie este Sistemul de Radioterapie Gliasite, ce const n introducerea unui balon gonflabil, ce se umple cu o soluie apoas de Iod-125, n cavitatea de rezecie la momentul degajrii tumorale. Doza livrat poate ajunge pn la 60 Gy la 1 cm iar dispozitivul este extras dup 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de faz II finalizat n SUA asupra metastazelor cerebrale unice a artat la analiza preliminar c procedura este relativ sigur i ca rata de recidiv locala ar putea fi semnificativ redus [43]. Un alt studiu clinic de chimioterapie local, ce plaseaz polimeri biodegradabili impregnai cu BCNU n cavitatea de rezecie tumoral, a fost nceput recent n SUA. Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid, fotemustin i capecitabin, care se afl nc n faz de investigare, singure sau n combinaie, n metastazele cerebrale datorate diferitelor tipuri de tumori [25]. Dintre agenii moleculari intii, au fost raportate rezultate preliminarii ncurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazei asociate receptorului factorului de cretere epidermal [44]. n viitorul apropiat vor aprea i vor fi supui studiilor clinice noi ageni moleculari, ce vor avea drept inta mecanismele de angiogeneza i/sau proliferare i/sau invazie i/sau apoptoz. Recomandri i indicaii de bun practic medical Diagnosticul Atunci cnd apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu cancer sistemic, trebuie suspectat mereu prezena metastazelor cerebrale. Se recomanda efectuarea unei anamneze complete i atente i a unui examen clinic complet, ndreptate mai ales ctre prezena/activitatea bolii sistemice i evaluarea strii fizice generale (estimarea statusului funcional). Toate aceste recomandri reprezint indicaii de Bun Practic Medical. CT (incluznd administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat) este inferioar IRM, dar suficient atunci cnd arat metastaze cerebrale multiple. IRM cu substan de contrast este indicat atunci cnd: a. Se iau n considerare chirurgia sau radiochirurgia pentru una sau dou metastaze descoperite la examenul CT cu contrast, la pacieni cu Status Funcional Karnofsky >= 70; b. CT cu substan de contrast este negativ dar anamneza este puternic sugestiv pentru prezena de metastaze cerebrale la un pacient cu boala malign diagnosticat, i

142

c. CT nu este concludent n excluderea leziunilor non-neoplazice (abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare). Toate aceste recomandri sunt de nivel B. IRM cu secven de difuzie este util n diagnosticul leziunilor cu captare inelar (recomandare de nivel C). EEG este indicat pacienilor care prezint crize ce nu pot fi etichetate ca i crize epileptice (indicaie de Bun Practic Medical) (tabelul 1). Diagnosticul tisular (obinut prin chirurgie stereotaxic sau deschis) este indicat atunci cnd: i. Tumora primar este necunoscut; ii. Cancerul sistemic este bine controlat i pacientul este un supravieuitor de lung durat; iii. Leziunile de la examenul IRM nu au aspect tipic de metastaze cerebrale; iv. Exist suspiciunea clinic de abces cerebral (febr, sindrom meningeal) Aceste recomandri sunt de nivel B. Pentru pacienii cu tumor primar necunoscut, CT toracic/abdominal i mamografia sunt recomandate de aproape toi membrii Grupului de Lucru, dar evaluarea extensiv ulterioar nu este indicat n absena simptomelor specifice sau a indicaiilor date de biopsia cerebral (indicaie de Bun Practic Medical). FDG-PET poate fi util n detectarea tumorii primare (indicaie de Bun Practic Medical). Examenele histopatologice ale metastazei cerebrale pot furniza informaii valoroase, indicnd un organ probabil de origine a metastazei i ghidnd planul de diagnostic intit, ulterior: impregnarea imunohistochimic pentru detecia antigenelor cu specificitate tisular/de organ/tumoral este util n aceast privin (indicaie de Bun Practic Medical). Citologia lichidului cefalorahidian este necesar atunci cnd se suspecteaz coexistenta unei meningite carcinomatoase (indicaie de Bun Practic Medical). Tratamentul suportiv Dexametazona este corticosteroidul de elecie i administrarea ei de dou ori pe zi este suficient (indicaie de Bun Practic Medical). n majoritatea cazurilor, dozele iniiale nu trebuie s depeasc 4-8 mg pe zi, dar pacienii cu simptomatologie sever, incluznd aici alterarea strii de contien sau alte semne de hipertensiune intracranian, pot beneficia de doze de 16 mg pe zi sau chiar mai mult (recomandare de nivel B). ncercarea de reducere a dozei trebuie fcut n prima sptmn de la iniierea tratamentului; dac este posibil, steroizii trebuie eliminai n primele 2 sptmni de la debutul tratamentului. Dac ntreruperea complet nu este posibil, trebuie pstrat cea mai mic doz posibil. Pacienii asimptomatici nu necesit administrare de corticosteroizi. Steroizii pot reduce efectele secundare acute ale radioterapiei. Toate acestea sunt recomandri de Bun Practic Medical. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic (recomandare de nivel A). Pentru pacienii care prezint crize epileptice i care necesita tratament concomitent cu chimioterapeutice, trebuie evitate antiepilepticele inductoare enzimatic (recomandare de nivel B). Pentru pacienii cu tromboembolism venos, HGMM sunt eficiente i bine tolerate, att pentru tratamentul iniial ct i pentru profilaxia secundar (recomandare de nivel A). Tratamentul anticoagulant este recomandat pe o durat de 3 pn la 6 luni (indicaie de Bun Practic Medical). Se recomanda totodat profilaxia pentru pacienii programai pentru intervenie chirurgical (recomandare de nivel B). Tratamentul metastazei cerebrale unice Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacienii cu metastaz cerebral unic cu localizare accesibil, mai ales atunci cnd are dimensiuni mari, efect de mas important i este prezent hidrocefalia obstructiv (indicaie de Bun Practic Medical). Chirurgia se recomand atunci cnd boala sistemic este controlat/absent i cnd Scorul Funcional Karnofsky este >= 70 (recomandare de nivel A). Atunci cnd rezecia combinat a metastazei cerebrale solitare i a unui carcinom pulmonar non-celule mici (stadiul I i II) este posibil, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale trebuie efectuat primul, cu o ntrziere maxim ntre cele dou intervenii chirurgicale de maximum 3 sptmni (indicaie de Bun Practic Medical). Pacienii cu boal sistemic diseminat dar controlabil (de exemplu metastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumor primar radiorezistent (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de chirurgie (indicaie de Bun Practic Medical). Chirurgia recidivei este util pentru pacieni selecionai (recomandare de nivel C). Radiochirurgia stereotaxic (RS) se ia n considerare pentru pacienii cu metastaze cu diametru < 3-3,5 cm i/sau localizate n arii corticale manifeste clinic, n ganglionii bazali, n trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte comorbiditi ce mpiedic tratamentul chirurgical (recomandare de nivel B). Gamma-knife sau acceleratorul linear (Linac) au eficien egal (recomandare de nivel B). RS poate fi eficient n tratamentul recidivelor dup o radioterapie iniial (recomandare de nivel B). Rolul RCG adjuvante dup chirurgie sau radiochirurgie rmne a fi clarificat. n cazul n care pacientul are boala sistemic controlat/absent i Scor Funcional Karnofsky >= 70, se poate fie temporiza iniial RCG, cu condiia unei supravegheri prin examene IRM frecvente (la fiecare 3-4 luni), fie se poate administra RCG fracionat, cu doze de 1,8-2 Gy pn la o doz total de 40-55 Gy pentru a evita neurotoxicitatea tardiv (indicaie de Bun Practic Medical). RCG ca tratament unic este terapia de elecie pentru pacienii cu boal sistemic activ i/sau status funcional sczut; trebuie folosite regimuri hipofracionate, cum ar fi 30 Gy n 10 edine sau 20 Gy n 5 edine (recomandare de nivel B). Pentru pacienii vrstnici cu status funcional slab, RCG poate s nu se mai efectueze i s se instituie numai tratament suportiv (indicaie de Bun Practic Medical). Tratamentul metastazelor cerebrale multiple Pentru pacienii cu pn la 3 metastaze cerebrale, status funcional bun (Karnofsky >= 70) i boal sistemic controlat, RS reprezint o alternativ la RCG (recomandare de nivel B), n timp ce rezecia chirurgical este o opiune atunci cnd leziunile sunt localizate accesibil (recomandare de nivel C). Pentru pacienii cu mai mult de 3 metastaze cerebrale, RCG cu regimuri hipofracionate reprezint tratamentul de elecie (recomandare de nivel B). Pentru pacienii imobilizai la pat se ia n considerare oprirea radioterapiei active i restrngerea terapiei la ngrijiri suportive (indicaie de Bun Practic Medical). Chimioterapia Chimioterapia poate fi tratamentul iniial pentru pacienii cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomul pulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative i cancerul

143

mamar, n special la pacienii chimio-naivi sau dac o schema eficiena de chimioterapie a tumorii primare este nc disponibil (indicaie de Bun Practic Medical). Radioterapia, cu sau fr chimioterapie, rmne tratamentul de elecie al pacienilor ce necesit paliaia simptomelor neurologice (indicaie de Bun Practic Medical). Ghidurile vor fi revizuite i adugite cel puin la fiecare 2 ani. Conflicte de interese Nici un membru al Grupului de Lucru, inclusiv preedintele acestuia, nu au raportat conflicte de interese.

Bibliografie 1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 1997; 37: 745-751. 2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795-803. 3. Murray KJ, Scott C, Zachariah B et al. Importance of the Mini-Mental Status Examination in the treatment of patients with brain metastases: a report from the Radiation Therapy Oncology Group protocol. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2000; 48: 59-64. 4. Meyers CA, Smith JA, Bezjak A. Neurocognitive funcionnd progression in patients with brain metastases treated with whole brain radiation and motexafin gadolinium:results of a randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 157-165. 5. Ruda` R, Borgognone M, Benech F, et al. Brain metastases from unknown primary tumor. Journal of Neurology2001; 248: 394-398. 6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 7. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracy of MRI compared to CT in patients with brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44: 275-281. 8. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, et al. Comparison of single - and tripledose contrast material in the MRscreening of brain metastases. American Journal of Neuroradiology1998; 19: 821-828. 9. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, et al. Use of diffusion-weighted MR imaging in the differential diagnosis between intracerebral necrotic tumors and cerebral abscesses. American Journal of Neuroradiology 1999; 20:12521257. 10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusion within ring enhancement is not pathognomonic for brain abscess. American Journal of Neuroradiology 2001;22: 1738-1742. 11. Van de Pol M, van Aalst VC, Wilmink JT et al. Brain metastases from an unknown primary tumor: which diagnostic procedures are indicated? Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 321-323. 12. Klee B, Law I, Hoigaard L, Kosteljanetz M. Detection of unknown primary tumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18F fluorodeoxyglucosepositron emission tomography. European Journal of Neurology 2002; 9: 657-662. 13. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675-680. 14. Cairncross JG, Posner JB. The management of brain metastases. n: Walker MD, ed. Oncology of the Nervous System. Boston, MA: Martinus Nijhoff, 1983: 342-377. 15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1886-1893. 16. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectiveness of antiepileptic prophylaxis used with supratentorial craniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996; 5: 291-298. 17. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Low molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals of Internal Medicine 1999; 130: 800-809. 18. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular weigh the parin versus coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in cancer. New England Journal of Medicine 2003; 349: 146-153. 19. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. New England Journal of Medicine 1990; 322: 494-500. 20. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al.Treatment of single brain metastasis: radiotherapy aloneor combined with neurosurgery? Annals of Neurology 1993; 33: 583-590. 21. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition toradiotherapy in patients with a single cerebral metastasis.Cancer 1996; 78: 1470-1476. 22. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patients with solid brain metastases: current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 119-124. 23. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment of brain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: 85-91. 24. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotactic radiosurgery for patients with solid brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125-137. 25. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. Journal of NeuroOncology 2005; 75: 1-12. 26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2002; 53: 519-526.

144

27. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 1665-1672. 28. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2000; 47: 291-298. 29. Gelblum DY, Lee H, Bilsky M, Pinola C, Longford S,Wallner K. Radiographic findings and morbidity in patients treated with stereotactic radiosurgery. International 680 R. Soffietti et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 674-681 Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42:391-395. 30. Chao ST, Suh JH, Raja S, et al. The sensitivity and specificity of FDG PET in distinguishing recurrent brain tumor from radionecrosis in patients treated with stereotactic radiosurgery. International Journal of Cancer 2001;96: 191-197. 31. Rock JP, Scarpace L, Hearshen D, et al. Associationsamong magnetic resonance spectroscopy, apparent diffusion coefficients, and image-guided histopatology with special attention to radiation necrosis. Neurosurgery 2004; 54: 11111117. 32. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single brain metastases tothe brain. The Journal of the American Medical Association1998; 280: 1485-1489. 33. Pirzkall A, Debus J, Lohr F, et al. Radiosurgery alone orin combination with whole-brain radiotherapy for brain metastases. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 3563-3569. 34. De Angelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases.Neurology 1989; 39: 789-796. 35. Borgelt BB, Gelber RD, Kramer S, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies bythe Radiation Therapy Oncology Group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1980; 6:1-9. 36. Hoskin PJ, Brada M. Radiotherapy for brain metastases. Clinical Oncology 2001; 13: 91-94. 37. Metha M, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival and neurologic outcomes in a randomized trial of motexafingadolinium and whole-brain radiation therapy in brain metastases. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2529-2536. 38. Shaw E, Scott C, Suh J et al. RSR 13 plus cranial radiationtherapy in patients with brain metastases: comparison with the Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis brain metastases database.Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2364-2371. 39. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selected patients with multiple brain metastases may benefit from aggressive treatment of their intracranial disease. Journal of Neuro-Oncology 2003; 61: 73-80. 40. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastases of non-small cell lung cancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol95-1. Annals of Oncology 2001; 12: 59-67. 41. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 3644-3650. 42. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase 2 trial. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185-191. 43. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phase II study of resection and gliasite brachytherapy for a single brain metastasis. Neuro-Oncology 2004; 6: 363. 44. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology 2004; 15:1042-1047.

ANEXA Nr. 13

Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei - raportul revizuit asupra directivelor EFNS

S. Evers^a, J. Afra^b, A. Frese^a,c, P.J. Goadsby^d,e, M. Linde^f, A. May^g and P.S. Sandor^h ___________ ^a Department of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; ^b National Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; ^c Academy of Manual Medicine, Munster, Germany; ^d Headache Group, Department of Neurology, University of California, San Francisco CA, USA; ^e UCL, Institute of Neurology Queen Square, London, UK; ^f Cephalea Headache Centre, Lakarhuset Sodra vagen, Gothenburg, Sweden; ^g Department of Neurology, University of Hamburg, Germany; and ^h Department of Neurology, University of Zurich, Switzerland Istoric: Migrena este una dintre cele mai invalidante afeciuni neurologice cu un impact major asupra calitii vieii pacienilor. Obiective: elaborarea unor recomandri bazate pe dovezi sau pe opiniile experilor n ceea ce privete tratamentul medicamentos i non-farmacologic n anumite sindroamele migrenoase, bazate pe cercetri n literatura i pe consensul experilor. Metode: toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gam de studii n ceea ce privete migrena cu i fr aur precum i sindroamele migrena-like. Concluziile acestor studii au fost evaluate n

145

concordan cu recomandrile EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultnd recomandri de nivel A, B sau C i indicaii de practic clinic corect. Recomandri: pentru tratamentul acut al atacurilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) i triptanii. Administrarea trebuie s urmeze conceptul de tratament stratificat. nainte de administrarea AINS i a triptanilor este recomandat administrarea oral de metoclopramid i domperidon. n atacurile severe acidul acetilsalicilic administrat intravenos sau sumatriptanul administrat subcutan sunt de elecie. Statusul migrenos poate fi tratat cu corticosteroizi, dei acetia nu s-au dovedit universal folositori, sau cu dihidroergotamin. Pentru profilaxia migrenei betablocantele (propranolol i metoprolol), flunarizina, acidul valproic i topiramatul sunt de prima alegere, ns pot fi folosite ca alternativ i amitriptilina, naproxenul, extractul din rdcin de brusture i bisoprololul. Obiective Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandri bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul medicamentos al atacurilor migrenoase precum i n ceea ce privete tratamentul profilactic. Tratamentul non-farmacologic (terapie comportamental) nu va fi inclus. Definiiile urmresc criteriile de diagnostic ale International Headache Society (IHS). Istoric A doua ediie a clasificrii IHS a furnizat o nou subclasificare a diferitelor sindroame migrenoase [1]. Criteriile de baz pentru atacul migrenos au rmas neschimbate. ns diferitele sindroame migrenoase cu anumite trsturi ale aurei au fost clasificate ntr-un nou sistem. Criteriile de diagnostic pentru sindroamele migrenoase sunt publicate pe pagina de internet a IHS (http://www.i-h-s.org). Recomandrile se bazeaz pe dovezi tiinifice rezultate n urma studiilor clinice i pe consensul fcut de experii n domeniu, conform directivelor EFNS. Aspectele legale n ceea ce privete prescrierea anumitor tratamente i disponibilitatea acestora n diferite ri europene nu vor fi luate n considerare. Definirea nivelului de recomandare este n acord cu criteriile EFNS [2]. Strategia de cercetare Cercetarea n literatura n domeniu a fost fcut folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, i Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind "migrena" i "aura" (ultima cutare n Ianuarie 2009). Toate documentele publicate n englez, francez, german au fost luate n considerare atunci cnd acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri n ceea ce privete tratamentul a cel puin cinci pacieni. n plus, a fost luat n considerare un volum revizuit [3] i recomandrile germane de tratament pentru migrena [4]. Metodele prin care s-a ajuns la un consens Toi autorii au fcut cercetrii n literatura. Prima schi a manuscrisului a fost fcut de preedintele comitetului de lucru. Toi ceilali membrii ai comitetului au citit prima schi i au discutat modificarea acesteia prin pota electronic. O a dou schi a fost redactat de ctre preedinte i rediscutat. Toate recomandrile au fost aprobate de toi membrii n unanimitate. Tratamentul medicamentos al atacului migrenos Cteva studii randomizate, placebo-controlate au fost publicate n ceea ce privete management-ul acut al migrenei. n cele mai multe dintre aceste studii succesul tratamentului atacului migrenos a fost definit prin urmtoarele criterii [5]: Absena durerii dup un interval de dou ore mbuntirea cefaleei de la o form moderat sau sever pn la uoar sau absent dup un interval de dou ore [6] Eficacitate bun n dou din trei atacuri Absena recurentelor n lipsa tratamentului medicamentos la 24 ore dup tratament (aa numitul interval liber de durere). Analgezicele Analgezicele reprezint medicaie de elecie n tratamentul atacurilor migrenoase uoare-moderate. Dovada eficacitii acestora a fost obinut n cel puin un studiu placebo-controlat, administrndu-se acid acetilsalicilic (ASA) 1000 mg [710], ibuprofen 200-800 mg [8,10-12], diclofenac 50-100 mg [13-15], fenazon 1000 mg[16], metamizol 1000 mg [17], acid tolfenamic 200 mg [18], paracetamol 1000 mg [19]. n plus combinaia fix de ASA, paracetamol i cafein este eficient n tratamentul migrenei acute i este mult mai eficient dect fiecare compus singur sau n combinaie dar fr cafein [20-22]. ASA administrat intravenos a fost mai eficient dect ergotamina subcutan [23]; metamizolul intravenos a fost superior fa de placebo n migrena cu aur i fr aur [24]. ASA-lizina n combinaie cu metoclopramidul au eficien comparabil cu sumatriptanul [9]. ASA efervescent n doza de 1000 mg este probabil la fel de eficient ca i ibuprofenul n doz de 400 mg i ca sumatriptanul n doza de 50 mg [10,25,26]. De asemenea inhibitorii COX-2 au fost investigai n cteva studii clinice. Valdecoxibul 20-40 mg i rofecoxibul 25-50 mg, ultimul ne mai fiind disponibil pe piaa, i-au artat eficacitatea n tratamentul acut al migrenei [27-30]. n tabelul 1 este fcut o prezentare general a analgezicelor eficiente n tratamentul acut al migrenei. Pentru a prevenii apariia cefaleei prin exces medicamentos, folosirea analgezicelor trebuie restricionat la 15 zile pe luna iar cea a analgezicelor combinate la 10 zile pe lun.

146

Tabelul 1 Analgezice folosite n tratamentul acut al migrenei, ce prezint dovezi de eficiena n cel puin un studiu, nivelul de recomandare tine seama att de efectele secundare ct i de consistena studiilor
Substana Doza, mg Nivel de Comentarii recomandare Acid acetilsalicilic1000 (oral) A Efecte adverse gasto-intestinale (ASA) ASA iv 1000 (i.v) A Risc de sngerare Ibuprofen 200-800 A La fel ca la ASA Naproxen 500-1000 A La fel ca la ASA Diclofenac 50-100 A Inclusiv diclofenac-K Paracetamol 1000 (oral) A Atenie n insuficiena renal i 1000 (sup) A hepatic ASA plus paracetamol250 (oral) A La fel ca la ASA i paracetamol plus cafein 200-250 Metamizol 50 1000 (oral, B Risc de agranulocitoza Fenazona i.v) B Risc de hipotensiune Acid tolfenamic 1000 (oral) B Vedei paracetamol 200 (oral) B Efecte secundare ca la ASA

Antiemeticele Folosirea antiemeticelor n atacurile migrenoase este recomandat pentru a trata greaa i vrstura precum i deoarece acestea mbuntesc absoria analgezicelor [31-33], ns nu exist studii prospective placebo-controlate randomizate pentru a susine aceast afirmaie. Metoclopramidul are deasemenea un uor efect analgezic cnd este administrat oral [34], ns o eficien mult mai mare atunci cnd este administrat intravenos [35]. Nu exist dovezi ca o combinaie fixa ntre un antiemetic i un analgezic este mult mai eficient dect analgezicul singur. Metoclopramidul n doza de 20 mg este recomandat pentru aduli i adolesceni, iar n cazul copiilor se folosete domperidon 10 mg, datorit efectelor extrapiramidale ale metoclopramidului. Tabelul 2 prezint antiemeticele recomandate n tratamentul atacului migrenos. Tabelul 2: Antiemeticele recomandate pentru tratamentul atacurilor migrenoase
Substana Doza, mg Nivel de Comentarii recomandare Metoclopramid10-20 (oral) B Efecte secundare: dischinezii, 20 (supozitoare) contraindicat la copii i n sarcin; 10 (intramuscular, are i efecte analgezice. intravenos, subcutan) Domperidon 20-30 (oral) B Efecte secundare mai puin severe dect metoclopramidul, poate fii administrat la copii

Alcaloizii de ergot Exist doar cteva studii clinice randomizate, placebo-controlate n ceea ce privete eficacitatea alcaloizilor de ergot n tratamentul acut al migrenei [36]. n studii comparative triptanii au artat o eficien superioar fa de alcaloizii de ergot [37-40]. Avantajul alcaloizilor de ergot este reprezentat de rata de recurena sczut la unii pacieni. De aceea uzul acestor compui trebuie restricionat la pacienii cu atacuri cu durat foarte lung sau cu recurene frecvente. Singurul compus cu suficiente dovezi de eficien este tartratul de ergotamin i dihidroergotamin 2 mg (oral i respectiv supozitoare). Alcaloizii de ergot pot induce foarte rapid i n doze mici cefalee prin exces medicamentos [41] astfel nct uzul lor ar trebui restricionat la 10 zile pe luna. Efectele adverse majore ale acestora sunt grea, vrstur, parestezii i ergotism. Sunt contraindicai n bolile cardio i cerebrovasculare, sindrom Raynaud, hipertensiune arterial, insuficient renal, sarcin i lactaia. Triptanii (agoniti 5HT1B/1D) Agonitii de receptori 5HT 1B/1D i anume sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan i frovatriptan (enumerai n funcie de anul n care s-au lansat pe pia), aa-ziii triptani, reprezint medicaie antimigrenoas i nu va fi folosit n tratamentul altor tipuri de cefalee cu excepia cefaleei n "ciorchine". Triptanii folosii n tratamentul migrenei sunt prezentai n tabelul 3. Eficacitatea triptanilor a fost demonstrat n trei studii largi placebocontrolate ale cror metaanalize au fost publicate [42,43]. Exist studii comparative pentru sumatriptan [9,44] i zolmitriptan [45] cu ASA i metoclopramid. Triptanii au fost eficieni n aproximativ 60% din cazurile neresponsive la AINS [46]. Sumatriptanul 6 mg administrat subcutan este mai eficient dect 1000 mg ASA administrate intravenos, ns are mai multe efecte secundare [47]. Triptanii pot fi eficieni n orice moment pe parcursul atacului migrenos, ns exist dovezi ca administrarea lor n faza iniial a atacului le crete eficiena [48-52]. Este nc n dezbatere dac administrarea lor dup debutul alodiniei este mai puin eficient, ns studiile controlate randomizate nu arat o diferen

147

n acest sens [52,54]. Strategia de a se administra triptani precoce poate s duc n cazul unor pacieni la o folosire frecvent a acestora. Conform criteriilor IHS folosirea triptanilor este restricionat la maximum 9 zile pe lun; n studii epidemiologice riscul de cronicizare devine semnificativ dup administrarea triptanilor 12 zile pe lun [55]. Inducerea cefaleei prin exces medicamentos este posibil n cazul tuturor triptanilor [41.56,57]. O problem tipic n ceea ce privete tratamentul atacului migrenos este reprezentat de recurena cefaleei definit ca o cefalee agravat dup un interval liber de durere sau durere uoar obinute prin tratament medicamentos, ce apare n 24 ore [58]. Aproximativ 15-40% (n funcie de eficiena tratamentului) din pacienii care sunt tratai cu triptani oral prezint o recuren. O a dou doz de triptan este eficient n cele mai multe cazuri [59]. Dac prima doza de triptan nu este eficient, o a dou doz este inutil. Combinarea unui triptan cu AINS (naproxen cu sumatriptan) reduce recurena cefaleei [60]. Au fost raportate efecte adverse severe cum ar fi infarctul de miocard, aritmii cardiace, atac cerebral dup administrarea sumatriptanului. Incidena acestor evenimente a fost de 1 la 1.000.000 [61,62]. Exist raportri ale unor efecte adverse severe i n cazul altor triptani i pentru tartratul de ergotamin, ns toi aceti pacieni care au fost raportai aveau contraindicaii pentru administrarea de triptani, fiind diagnosticai n mod eronat cu migren. n studii populaionale nu a putut fi evideniat un risc crescut de evenimente vasculare la pacienii ce folosesc triptan comparativ cu populaia sntoas [63,64]. Contraindicaiile pentru folosirea triptanilor sunt: hipertensiunea arterial netratat, boala coronarian, boala Raynauld, istoric de accident vascular cerebral ischemic, sarcina, lactaia, insuficien renal i hepatic sever. Avnd n vedere sigurana tratamentului, triptanii nu trebuie administrai n timpul aurei migrenoase dei nu s-au raportat efecte adverse severe n acest caz. Momentul oportun pentru administrarea acestora este la debutul cefaleei, acetia nefiind eficieni dac sunt administrai n timpul aurei nainte de apariia cefaleei [65,66]. Tabelul 3 Diferite tipuri de triptani folosii n tratamentul atacului migrenos (ordinea n funcie de momentul apariiei pe pia), nu toate dozele i formele de administrare sunt disponibile n rile europene.
Substana Doza, mg Nivel Comentarii Sumatiptan 25,50,100 (oral inclusiv cu A 100 mg sumatriptan este de referin eliberare prelungita) pentru toi triptanii 25 (supozitoare) A 10,20 spray intranazal A 6 (suncutan) A Zolmitriptan2,5; 5 (oral) A 2,5; 5 (spray intranazal) A Naratriptan 2,5 (oral) A Eficacitate mai mic dar mai ndelungat dect sumatriptanul Rizatriptan 10 (oral) A Almotriptan 12,5 (oral) A Probabil mai puine efecte adverse ca sumatriptanul Eletriptan 20; 40 (oral) A Se pot administra 80 mg dac 40 mg nu sunt eficiente Frovatriptan2,5 (oral) A Eficacitate mai mic dar mai lung ca a sumatriptanului

Comparaie ntre triptani Exist diferene minore ntre triptani ns acestea vor fi discutate pentru a v putea ghida ce triptan trebuie ales n cazul fiecrui pacient. Un triptan poate fi eficient chiar dac un altul a fost ineficient [67,68]. Sumatriptanul administrat subcutan are cel mai rapid efect eficient, n aproximativ 10 minute [69]. Rizatriptanul i eletriptanul administrai oral necesit aproximativ 30 minute iar sumatriptanul oral, almotriptanul i zolmitriptanul necesit aproximativ 45-60 minute pn la instalarea efectului [42], iar naratriptanul i frovatriptanul au nevoie de aproximativ 4 ore pentru a deveni eficieni [70,71]. Zolmitriptanul spray intranazal are o durat mai scurt pn ce devine eficient dect zolmitriptanul administrat oral [72]. Nu exist dovezi ca formulele administrate oral cum ar fi cele cu eliberare sau dizolvare rapid [73] actioneaz mai rapid dect altele. Cel mai important parametru de eficacitate este reprezentat de dispariia durerii la dou ore, acest lucru fiind ndeplinit de ctre sumatriptan administrat subcutan n 80% din cazurile ce rspund la tratament [74]. Sumatriptanul spray intranazal are aceeai eficacitate ca i cel administrat oral n doze de 50-100 mg administrarea doar a 25 mg avnd efecte secundare mai puine dar fiind i mai puin eficient [42]. Sumatriptan supozitoare este aproape la fel de eficient ca cel administrat oral n doz de 50-100 mg i este de elecie n cazul pacienilor care prezint vrsturi [75-77]. Naratriptanul i frovatriptanul (2,5 mg) sunt mai puin eficiente dect sumatriptanul 50-100 mg ns au efecte secundare mai putine,avnd i cu un efect ntrziat fa de ceilali triptani. Rizatriptanul n doze de 10 mg este mai puin eficient dect 100 mg sumatriptan. Zolmitriptanul oral n doze de 2,5-5 mg, almotriptanul n doz de 12,5 mg i eletriptanul n doze de 40 mg au eficien i efecte secundare similare [78-80]. Cea mai mare rat a recurenei este observat n cazul sumatriptanului administrat subcutanat. Naratriptanul i frovatriptanul au cele mai sczute rate de recuren dar i o rat sczut de rspuns la nceputul tratamentului. Frovatriptanul a fost comparat cu sumatriptanul dar ratele de recuren nu au fost fcute publice i pune sub ntrebare dac ntr-adevr exist o recuren sczut. Se poate ca triptanii care au un timp de njumtire mai lung s aib i o rat de recuen mult mai sczut [81], dei dac frovatriptanul nu are o rat de recuren sczut aceast ipotez nu poate fi susinut. O alt problem ntlnit n practica clinic este inconsistena eficacitii. Aadar eficacitatea n dou din trei atacuri este privit ca fiind bun, rizatriptanul n combinaie cu

148

dexametazona se pare c este mult mai eficient dect rizatriptanul singur, dei aceast combinaie este asociat cu un risc crescut de reacii adverse [82]. Alte tratamente Exist dovezi c tratamentul intravenos cu acid valproic n doza de 300-800 mg este eficient n tratamentul acut al atacurilor migrenoase [83,84], n mod similar exist un studiu mai vechi pentru administrarea flunarizinei intravenos [85]. ns nu exist dovezi solide n acest sens. Tramadolul n combinaie cu paracetamolul i-au artat deasemenea eficiena n atacurile migrenoase [86], ns opioizii au o eficien sczut i nu exist studii controlate pentru acestea; opioizii i tranchilizantele nu ar trebui folosii n tratamentul acut al migrenei. Profilaxia migrenei Agenii farmacologici folosii n tratamentul profilactic al migrenei i care au dovedit eficien i tolerabilitate sunt betablocantele, blocantele de canale de calciu, antiepilepticele, AINS, antidepresivele i combinaiile medicamentoase. Folosirea acestora se bazeaz mai mult pe date empirice dect pe un concept fiziopatologic dovedit. Decizia de a introduce un tratament profilactic trebuie discutat cu atenie cu pacientul. Trebuie luate n considerare eficiena tratamentului, efectele secundare ale acestuia, interaciunile medicamentoase pentru fiecare pacient n parte. Nu exist o indicaie comun acceptat n ceea ce privete iniierea tratamentului profilactic. n opinia Comitetului de lucru tratamentul profilactic al migrenei trebuie luat n considerare i discutat cu pacientul atunci cnd: Calitatea vieii, prezentarea la locul de munc sau la coala sunt sever afectate Frecvena atacurilor n decursul unei luni este de cel puin dou sau mai multe Atacurile migrenoase nu rspund la tratamentul acut Profilaxia antimigrenoas este considerat de succes atunci cnd frecvena atacurilor n decurs de o lun scade cu cel puin 50% pe parcursul a trei luni. Pentru evaluarea rspunsului la tratament este extrem de folositor un jurnal al migrenei. n urmtoarele paragrafe sunt nsumate cteva studii clinice placebo-controlate n ceea ce privete profilaxia migrenei. Medicaia de prim intenie este recomandat conform cu consensul Comitetului de lucru (tabelele 4,5 i 6). Medicaia recomandat ca fiind de alegere secund sau teriar, va fi folosit atunci cnd medicaia de prim intenie nu este eficient, sau este contraindicat, sau comorbiditile pacientului indic tratamentul cu medicaie de alegere secundar sau teriar. Tabelul 4 Substane recomandate pentru tratamentul profilactic la migrenei
Substana Doza zilnic (mg) Nivel Betablocante Metoprolol 50-200 A Propranolol 40-240 A Blocante de canale de calciu Flunarizine 5-10 A Medicaie antiepileptic Acid valproic 500-1800 A Topiramate 25-100 A

Tabelul 5 Tratamentul profilactic de alegere secundar (dovezi de eficacitate, dar mai puin eficiente i cu reacii adverse mai multe dect medicaia din tabelul 6)
Substana Doza zilnic (mg) Nivel Amitriptilina 50-150 B Venlafaxina 75-150 B Naproxen 2 x 250-500 B Petasites (extract de rdcin de brusture) 2 x 75 B Bisoprolol 5-10 B

Tabelul 6 Tratamentul profilactic de alegere teriar (eficiena probabil)

Substana Doza zilnic Nivel Acid acetilsalicilic 300 mg C Gabapentin 1200-1600 mg C Magnesium 24 mmol C Tanacetum parthenium 3 x 6.25 mg C Riboflavina 400 mg C Coenzima Q10 300 mg C Candesartan 16 mg C Lisinopril 20 mg C Methisergida 4-12 mg C

149

Betablocantele Betablocantele sunt n mod clar eficiente n profilaxia migrenei i au fost foarte bine studiate ntr-o multitudine de studii clinice randomizate placebo-controlate. Cele mai bune dovezi au fost obinute n ceea ce privete metoprololul [87-91] i propranololul [87,88,92-97]. Deasemenea bisoprololul [91,99], timololul [93,100] i atenololul [101] pot fi eficiente dar dovezile sunt mai puin convingtoare dect n cazul metoprololului i propranololului. Blocantele de canale de calciu Frunarizina, un blocant de canale de calciu nespecific s-a dovedit a fi eficient n profilaxia migrenei n cteva studii [90,98,102-111]. Doza folosit este de 5-10 mg, pacieni de sex feminin avnd beneficiu de la doze mai mici dect pacieni de sex masculin [112]. Un alt blocant de canale de calciu nespecific, ciclandelatul, a fost deasemenea studiat ns are rezultate contradictorii [107, 113-116] pe msur ce studiile mai bine puse la punct vor fi negative, ciclandelatul nu va mai fi recomandat. Medicaia antiepileptic Acidul valproic n doz de cel puin 600 mg [117-120] i topiramatul n doze cuprinse ntre 25-100 mg [121-124], au dovezi de eficacitate n mai mult de un studiu clinic placebo-controlat. Rata de eficacitate este comparabil cu a metoprololului, propranololului i flunarizinei. Topiramatul este de asemenea eficace n profilaxaia migrenei cronice i poate avea unele efecte i n migrena prin exces medicamentos [125, 126]. Alte tratamente anticonvulsivante studiate n profilaxia migrenei sunt lamotrigina i gabapentinul. Lamotrigina nu a redus frecvena atacurilor migrenoase ns poate fi eficient n reducerea frecvenei aurei migrenoase [127,128]. Gabapentinul i-a artat eficiena ntr-un studiu placebocontrolat n doze cuprinse ntre 1200-1600 mg folosind analiza de tip "fr-intenie-de-a-trata" [129]. Folosirea oxcarbazepinei nu a demonstrat nici un beneficiu ntr-un studiu foarte recent. AINS n unele studii comparative folosirea ASA a fost echivalat sau chiar cu rezultate mai slabe dect un comparator (cu eficien cunoscut n migren) i niciodat nu au avut o eficien mai bun dect placebo ntr-o comparaie direct. n dou studii cohort ASA 200-300 mg a redus frecvena atacurilor migrenoase [131-132]. Naproxenul 1000 mg a avut rezultate mai bune dect placebo n trei studii clinice controlate [133-135]. Deasemenea acidul tolfenamic i-a artat eficiena n dou studii placebo-controlate [136-137]. Antidepresivele Singurul antidepresiv cu eficien consistent n ceea ce privete profilaxia migrenei este amitriptilina cu doze cuprinse ntre 10 i 150 mg. Aceasta a fost studiat n trei studii placebo-controlate, toate cu rezultate pozitive [138-141]. Avnd n vedere c studiile cu amitriptilin au fost studii mici i au artat existena efectelor secundare, acest tratament are o indicaie de nivel B. n cazul femoxetinei s-au realizat dou studii mici placebo-controlate cu rezultate pozitive [142,143]. Fluoxetina n doze cuprinse ntre 10 i 40 mg a fost eficient n trei studii placebo-controlate [144-146] i ineficient ntrun altul[147]. Venflaxina cu eliberare prelungit (doze ntre 75-150 mg) i-a artat eficiena ntr-un studiu placebo-controlat i dou studii deschise [149,150] astfel aceasta poate fi recomandat ca un antidepresiv de a doua alegere n profilaxia migrenei. Alte medicamente Lisinoprilul i candesartanul, ageni antihipertensivi, i-au artat eficiena n profilaxia migrenei, n cte un studiu clinic placebo-controlat, ns aceste rezultate trebuie confirmate nainte ca acestea s fie definitiv recomandate. Acelai lucru este valabil i n cazul dozelor crescute de riboflavina i coenzima Q10 [153,154]. Pentru magneziu administrat oral exist studii controversate (unul pozitiv i unul negativ) [155, 156]. Un medicament provenit din plante este extractul din rdcin de brusture (petasites hybridus). Acesta administrat n doza de 75 mg n dou studii placebo-controlate a artat un remediu [157, 158]. Un alt remediu din plante, extractul de iarb moale (tanaceum parthenium) a fost studiat n cteva studii placebo-controlate avnd rezultate controversate. Deasemenea dou studii recente i bine puse la punct au artat un rezultat negativ [159] i unul pozitiv [160]; iar din revizuirea Cochrane a rezultat o metaanaliz negativ a tuturor studiilor controlate n ceea ce privete tanacetum [161]. n studiile mai vechi clonidina, pizotifenul i metilsergida au fost eficiente n profilaxia migrenei. Studiile mai recente i mai bine concepute asupra clonidinei nu au confirmat eficiena acesteia. Metilsergida care este clar eficient i poate fi recomandat pentru tratamentul profilactic pe termen scurt (maxim 6 luni) datorit efectelor secundare [163]. Pizotifenul nu este recomandat n mod uzual deoarece eficiena acestuia nu este mai bun dect a substanelor sus menionate iar efectele adverse sunt considerate severe (ameeal, scdere n greutate) i de aceea uzul acestuia a fost limitat [164], ns unii experi l gsesc util n tratamentul migrenei la copii. Derivaii de ergot au fost deasemenea folosii n profilaxia migrenei, ns dovezile pentru folosirea dihidroergotaminei sunt insuficiente, cteva studii avnd att rezultate pozitive ct i negative. Toxina botulinic a fost studiat n patru studii placebo-controlate [165-168], ns numai unul dintre ele i-a artat eficiena n doz mic (dar nu i n doz mare) [165]. ntr-un alt studiu o analiza "post hoc" a unui subgrup de pacieni cu migren cronic fr alt tratament profilactic s-a demonstrat prezena beneficiilor prin administrarea toxinei botulinice de tip A [168], aceast indicaie fiind n prezent evaluat ntr-un studiu. Remediile homeopatice [169-171], montelukastul [172], acetazolamida 500 mg pe zi [173], lanepitant-ul [174] nu sunt eficiente n profilaxia migrenei. Situaii speciale Situaii de urgen Pacienii cu atacuri migrenoase severe, aflai ntr-o situaie de urgen de cele mai multe ori ncearc medicaia oral ns fr nici un succes. n aceast situaie tratamentul de prim intenie este ASA 1000 mg intravenos cu/fr metoclopramid [47]. Alternativ poate fi administrat sumatriptan 6 mg subcutan. Pentru tratamentul statusului migrenos experii n domeniu recomanda administrarea de prednison 50-100 mg sau dexametazon 10 mg dei n studiile placebo-controlate, nu exist dovezi ale unei eficaciti consistente [175] sau n prevenirea recurenelor [176-179].

150

Deasemenea avnd n vedere consensul la care au ajuns experii i rezultatele studiilor deschise dihidroergotamina n doza de 2 mg (spray intranazal sau supozitoare) este recomandat n atacurile migrenoase severe [29]. Metamizolul administrat intravenos este superior fa de placebo ns poate determina hipotensiune sever i reacii alergice [24,180]. Administrarea intravenoas de paracetamol n atacurile migrenoase nu a fost eficient n studiile placebocontrolate [181]. Migrena menstrual Au fost studiate o serie de tratamente pentru migrena menstrual. Pe de o parte, au fost studiai triptanii demonstrndu-se aceeai eficacitate ca i n cazul atacurilor din cadrul migrenei non-menstruale, pe de alt parte a fost studiat profilaxia migrenei menstruale pe termen scurt. Naproxenul (550 mg de dou ori pe zi) reduce cefaleea din sindromul pre-menstrual [182], evalundu-se i efectele sale asupra migrenei menstruale [182]. n dou studii placebocontrolate, naproxenul administrat n sptmna premergatoare i cea de dup menstruaie, a dus la diminuarea cefaleei premenstruale; ntr-unul nu a fost redus severitatea cefaleei [185] iar n cel de-al doilea a fost redus att severitatea ct i necesitatea de tratament antialgic [184]. Chiar i triptanii au fost folosii pe temen scurt n profilaxia migrenei menstruale. Exist superioritate fa de placebo pentru naratriptan (2x 1 mg pe zi timp de 5 zile ncepnd cu dou zile nainte de debutul menstrei) i frovatriptan (2 x 2,5 mg pe zi pentru 6 zile perimenstrual [186-188], ns se poate ntmpla ca atacul de migrena menstrual s fie ntrziat i s apar ntr-o alt perioad a ciclului menstrual. Un alt tratament profilactic este terapia de substituie estrogenic. Cele mai bune dovezi exist pentru estradiol transdermic (nu < 100 microg pentru 6 zile, perimenstrual) ns acesta nu este la fel de eficace ca betablocantele sau medicaia de prim intenie n profilaxia migrenei [189-192]. Un studiu recent nu a evideniat nici un beneficiu al substituiei hormonale n ceea ce privete frecvena atacurilor migrenose pe perioada ntregului ciclu menstrual. Migrena n sarcin Nu exist studii clinice speciale care s evalueze tratamentul migrenei n sarcin, avnd n vedere ca marea majoritate a medicamentelor sunt contraindicate n sarcin. Dac apare migrena, pe tot parcursul sarcinii este permis doar administrarea de paracetamol. AINS pot fi administrate doar n trimestrul al doilea. Aceste recomandri sunt fcute de ctre autoritile de reglementare n cele mai multe ri europene, dar pot exista diferene n anumite privine, ntre ri (AINS pot fi folosite i n trimestrul I). Triptanii i alcaloizii de ergot sunt contraindicai n sarcin. n ceea ce privete sumatriptanul s-a ntocmit un mare registru pe baza cruia s-a stabilit ca nu exist efecte adverse sau complicaii determinate de sumatriptan administrat pe parcursul sarcinii [194-198]. Rezultate similare au fost publicate i pentru rizatriptan [199]. Bazndu-se pe datele publicate, administrarea triptanilor n primul trimestru de sarcin este recomandat de experi dac copilul este supus unui risc mai mare prin atacuri migrenoase severe nsoite de vrsturi dect de potenialul efect al triptanilor. Pentru profilaxia migrenei se poate folosi doar magneziul i metoprololul (nevel B de recomandare) Migrena la copii i adolesceni Singurele analgezice cu dovezi de eficien n tratamentul acut al migrenei la copii i adolesceni sunt ibuprofenul 10 mg pe Kg corp i paracetamolul 15 mg pe Kg corp [201]. Singurul medicament antiemetic ce poate fi folosit la copii pn la 12 ani este demperidonul. Sumatriptanul spray intranazal n doz de 5-20 mg este singurul triptan cu studii placebocontrolate pozitive n tratamentul acut al migrenei la copii i adolesceni [202-204], doza recomandat pentru adolescenii peste 12 ani fiind de 10 mg. Triptanii administrai oral nu au artat o eficien semnificativ n primele studii placebocontrolate pentru copii i aduli [205-207]. Acest lucru s-a ntmplat datorit rspunsului crescut la placebo, de aproximativ 50% n cadrul acestei grupe de vrst. ns n analizele "post hoc", zolmitriptanul n doze de 2,5-5 mg a fost eficient la adolescenii cu vrsta cuprins ntre 12-17 ani [208,209]. n studii recente, zolmitriptanul administrat oral n doza de 2,5 mg [210], 5 mg intranazal i rizatriptanul administrat oral n doza de 5-10 mg [212] au fost superioare administrrii placebo n tratamentul acut al migrenei. Ergotamina nu trebuie folosit n cazul copiilor i adolescenilor. Att copii ct i adolescenii pot dezvolta cefalee indus medicamentos n cazul excesului de analgezice, ergotamin sau triptani. Pentru profilaxia migrenei la copii i adolesceni cele mai eficiente s-au dovedit a fi flunarizina 10 mg i propranololul 40-80 mg [206,213]. Recent s-a dovedit c i topiramatul n doze cuprinse ntre 15-200 mg este eficient atal la copii ct i la adolesceni [214,215]. Alte medicamente nu au fost studiate sau nu i-au artat eficiena. Necesitatea de reactualizare Aceste recomandri trebuie s fie reactualizate n 3 ani i trebuie completate cu recomandrile pentru tratamentul non-farmacologic. Conflicte de interes Ghidul prezent a fost redactat fr sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar dup cum urmeaz: Stefan Evers: Salariu de la University of Munster; onorarii i burse pentru cercetare pltite de Addex Pharm, AGA Medical, Allergan, Almirall, Astra-Zeneca, Berlin Chemie, Boehringer, CoLucid, Desitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Pharm Allergan,Pierre Fabre, Reckitt-Benckiser, UCB. Judit Afra: Salariu pltit de Hungarian Ministry of Health. Achim Frese: Private Praxis; onorariu de la Berlin Chemie. Peter J. Goadsby: Salariu de la University of California, San Francisco; onorarii i burse pentru cercetare n 2008 pltite de Almirall, Boston Scientific, Colucid, Eli-Lilly, GSK, J&J, MAP Pharmaceuticals MSD, Medtronic and Neuralieve. Mattias Linde: Salariu pltit de Swedish government; onorarii de la Astra-Zeneca, Glaxo-SmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Arne May: Salariu de la University Hospital of Hamburg; onorarii de la Almirall, Astra-Zeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie,GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu de la University Hospital of Zurich; Onorarii de la Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan. Bibliografie 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24 (Suppl 1): 1-160.

151

2. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577-581. 3. Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2006: 553-566. 4. Evers S, May A, Fritsche G, et al. Akuttherapie und Prophylaxe der Migrane. Leitlinie der Deutschen Migra neund Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft fur Neurologie. Nervenheilkunde 2008; 27: 933-949. 5. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: second edition. Cephalalgia 2000; 20: 765-786. 6. Pilgrim AJ. The methods used in clinical trials of sumatriptan in migraine. Headache 1993; 33: 280-293. 7. Chabriat H, Joire JE, Danchot J, Grippon P, Bousser MG. Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide in the acute treatment of migraine: a multicentre double-blind placebo-controlled study. Cephalalgia 1994; 14: 297-300. 8. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo. Cephalalgia 1995; 15: 531-535. 9. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995; 346: 923-926. 10. Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. Placebo-controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2004; 24: 947-954. 11. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989; 29: 507-509. 12. Kloster R, Nestvold K, Vilming ST. A double-blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia 1992; 12: 169-171. 13. Karachalios GN, Fotiadou A, Chrisikos N, Karabetsos A, Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack with diclofenac sodium: a double-blind study. Headache 1992; 32: 98-100. 14. Dahlof C, Bjorkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13: 117-123. 15. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19: 232-240. 16. Gobel H, Heinze A, Niederberger U, Witt T, Zumbroich V. Efficacy of phenazone in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Cephalalgia 2004; 24: 888-893. 17. Tulunay FC, Ergun H, Gulmez SE, et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover,randomized, placebo-controlled, multi-center study. Funct Neurol 2004; 19: 197-202. 18. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: comparable effect in a doubleblind, randomized, controlled, parallel-group study. Headache 1998; 38: 201-207. 19. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF, Codispoti JR, Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled, population-based study. Arch Intern Med 2000; 160: 3486-3492. 20. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain - three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55: 210-217. 21. Diener H, Pfaffenrath V, Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, doubleblind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia 2005; 25: 776-787. 22. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr, Lipton RB. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel group, single-dose, placebo-controlled study. Headache 2006; 46: 444-453. 23. Limmroth V, May A, Diener HC. Lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks. Eur Neurol 1999; 41: 88-93. 24. Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42: 862-871. 25. Diener HC, Eikermann A, Gessner U, et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan in treating associated migraine symptoms. Eur Neurol2004; 52: 50-56. 26. Lampl C, Voelker M, Diener HC. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data metaanalysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms. J Neurol 2007; 254:705-712. 27. Kudrow D, Thomas HM, Ruoff G, et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache. Headache 2005; 45: 1151-1162. 28. Misra UK, Jose M, Kalita J. Rofecoxib versus ibuprofen for acute treatment of migraine: a randomised placebo controlled trial. Postgrad Med J 2004; 80: 720-723. 29. Saper J, Dahlof C, So Y, et al. Rofecoxib in the acute treatment of migraine: a randomized controlled clinical trial. Headache 2006; 46: 264-275. 30. Silberstein S, Tepper S, Brandes J, et al. Randomised placebo-controlled trial of rofecoxib in the acute treatment of migraine. Neurology 2004; 62: 1552-1557. 31. Ross-Lee LM, Eadie MJ, Heazlewood V, Bochner F, Tyrer JH. Aspirin pharmacokinetics in migraine. The effect of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 777-785. 32. Waelkens J. Dopamine blockade with domperidone: bridge between prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-finding study. Cephalalgia 1984; 4: 85-90. 33. Schulman E, Dermott K. Sumatriptan plus metoclopramide in triptan nonresponsive migraineurs. Headache 2003; 43: 729-733.

152

34. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. The efficacy of metoclopramide in the treatment of migraine headache. Ann Emerg Med 1993; 22: 191-195. 35. Friedman BW, Corbo J, Lipton RB, et al. A trial of metoclopramide vs sumatriptan for the emergency department treatment of migraines. Neurology 2005; 64: 463-468. 36. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlof C, et al. Ergotamine in the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000; 123: 9-18. 37. The Multinational Oral Sumatriptan Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31: 314-322. 38. Christie S, Gobel H, Mateos V, et al. Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg versus ergotamine/caffeine in migraine. Eur Neurol 2003;49: 20-29. 39. Diener HC, Reches A, Pascual J, et al. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot) in the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol 2002; 47: 99-107. 40. Lainez MJ, Galvan J, Heras J, Vila C. Crossover, double-blind clinical trial comparing almotriptan and ergotamine plus caffeine for acute migraine therapy. Eur J Neurol 2007; 14: 269-275. 41. Evers S, Gralow I, Bauer B, et al. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidemiologic study. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 201-206. 42. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358: 1668-1675. 43. Goadsby PB, Lipton RB, Ferrai MD. Migraine: current understanding and management. N Engl J Med 2002; 346: 257-270. 44. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1992; 32:177-184. 45. Geraud G, Compagnon A, Rossi A. Zolmitriptan versus a combination of acetylsalicylic acid and metoclopramide in the acute oral treatment of migraine: a doubleblind,randomised, three-attack study. Eur Neurol 2002; 47: 88-98. 46. Diamond M, Hettiarachchi J, Hilliard B, Sands G, Nett R. Effectiveness of eletriptan in acute migraine: primary care for Excedrin nonresponders. Headache 2004; 44:209-216. 47. Diener HC, for the ASASUMAMIG Study Group. Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo in the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter,parallel group study. Cephalalgia 1999; 19: 581-588. 48. Pascual J, Cabarrocas X. Within-patient early versus delayed treatment of migraine attacks with almotriptan: the sooner the better. Headache 2002; 42: 28-31. 49. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004; 55: 19-26. 50. Dowson A, Massiou H, Lainez J, Cabarrocas X. Almotriptan improves response rates when treatment is within 1 hour of migraine onset. Headache 2004; 44: 318-322. 51. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Efficacy of rizatriptan 10 mg administered early in a migraine attack.Headache 2006; 46: 914-924. 52. Goadsby PJ, Zanchin G, Geraud G, et al. Early versus non-early intervention in acute migraine - _Act when Mild AwM_. A double-blind placebo-controlled trial of almotriptan. Cephalalgia 2008; 28: 383-391. 53. Linde M, Mellberg A, Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan provides symptomatic relief at any pain intensity or time during the migraine attack. Cephalalgia 2006; 26: 113-121. 54. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Symptoms of cutaneous sensitivity pretreatment and post-treatment: results from the rizatriptan TAME studies. Cephalalgia 2007; 27: 1055-1060. 55. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008; 48: 1157-1168. 56. Limmroth V, Kazarawa S, Fritsche G, Diener HC. Headache after frequent use of new serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999; 353: 378. 57. Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001; 57: 1694-1698. 58. Ferrari MD. How to assess and compare drugs in the management of migraine: success rates in terms of response and recurrence. Cephalalgia 1999; 19 (Suppl 23): 2-8. 59. Ferrari MD, James MH, Bates D, et al. Oral sumatriptan: effect of a second dose, and incidence and treatment of headache recurrences. Cephalalgia 1994; 14: 330-338. 60. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. Sumatriptannaproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007; 297: 1443-1454. 61. OcQuinn S, Davis RL, Guttermann DL, et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1999; 19: 223-231. 62. Welch KMA, Mathew NT, Stone P, Rosamond W, Saiers J, Gutterman D. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000; 20: 687-695. 63. Velentgas P, Cole JA, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events in migraine patients. Headache 2004; 44: 642-651. 64. Hall G, Brown M, Mo J, MacRae KD. Triptans in migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death in practice. Neurology 2004; 62: 563-568. 65. Bates D, Ashford E, Dawson R, et al. Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Neurology 1994; 44: 1587-1592. 66. Olesen J, Diener HC, Schoenen J, Hettiarachchi J. No effect of eletriptan administration during the aura phase of migraine. Eur J Neurol 2004; 11: 671-677.

153

67. Diener HC, Gendolla A, Gebert I, Beneke M. Almotriptan in migraine patients who respond poorly to oral sumatriptan: a double-blind, randomized trial. Headache 2005; 45: 874-882. 68. Tfelt-Hansen P. Sumatriptan for the treatment of migraine attacks - a review of controlled clinical trials. Cephalalgia 1993; 13: 238-244. 69. Stark S, Spierings EL, McNeal S, Putnam GP, Bolden-Watson CP, O_Quinn S. Naratriptan efficacy inmigraineurs who respond poorly to oral sumatriptan. Headache 2000; 40: 513-520. 70. Goadsby PJ. Role of naratriptan in clinical practice.Cephalalgia 1997; 17: 472-473. 71. Markus F, Mikko K. Frovatriptan review. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 3029-3033. 72. Charlesworth BR, Dowson AJ, Purdy A, Becker WJ, Boes-Hansen S, Farkkila M. Speed of onset and efficacy of zolmitriptan nasal spray in the acute treatment of migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, doseranging study versus zolmitriptan tablet. CNS Drugs 2003; 17: 653-667. 73. Dahlo f C, Cady R, Poole AC. Speed of onset and efficacy of sumatriptan fast-disintegrating/rapid release tablets: results of two replicate randomised, placebo-controlled studies. Headache Care 2004; 1: 277-280. 74. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med 1991; 325: 316-321. 75. Becker WJ, on behalf of the Study Group. A placebo-controlled, dose-defining study of sumatriptan nasal spray in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995; 15 (Suppl 14): 271-276. 76. Ryan R, Elkind A, Baker CC, Mullican W, DeBussey S, Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1225-1230. 77. Tepper SJ, Cochran A, Hobbs S, Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998; 52: 31-35. 78. Goldstein J, Ryan R, Jiang K, et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 and 50 mg in migraine. Headache 1998; 38: 737-747. 79. Tfelt-Hansen P, Teall J, Rodriguez F, et al. Oral rizatriptan versus oral sumatriptan: a direct comparative study in the acute treatment of migraine. Headache 1998; 38: 748-755. 80. Tfelt-Hansen P, Ryan RE. Oral therapy for migraine: comparisons between rizatriptan and sumatriptan. A review of four randomized, double-blind clinical trials. Neurology 2000; 55 (Suppl 2): S19-S24. 81. Geraud G, Keywood C, Senard JM. Migraine headache recurrence: relationship to clinical, pharmacological, and pharmacokinetic properties of triptans. Headache 2003; 43: 376-388. 82. Bigal M, Sheftell F, Tepper S, Tepper D, Ho TW, Rapoport A. A randomized double-blind study comparing rizatriptan, dexamethasone, and the combination of both in the acute treatment of menstrually related migraine. Headache 2008; 48: 1286-1293. 83. Edwards KR, Norton J, Behnke M. Comparison of intravenous valproate versus intramuscular dihydroergotamine and metoclopramide for acute treatment of migraine headache. Headache 2001; 41: 976-980. 84. Leniger T, Pageler L, Stude P, Diener HC, Limmroth V. Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks. Headache 2005; 45: 42-46. 85. Soyka D, Taneri Z, Oestreich W, Schmidt R. Flunarizine i.v. in the acute treatment of the migraine attack. A doubleblind placebo-controlled study. Cephalalgia 1988; 8 (Suppl 8): 35-40. 86. Silberstein SD, Freitag FG, Rozen TD, et al. Tramadol/acetaminophen for the treatment of acute migraine pain:findings of a randomized, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1317-1327. 87. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984; 4: 91-96. 88. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neurol Scand 1984; 70: 160-168. 89. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metoprolol in the prophylaxis of migraine: parallel group comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988; 28: 15-23. 90. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a doubleblind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991; 31: 650-657. 91. Worz R, Reinhardt-Benmalek B, Grotemeyer KH. Bisoprolol and metoprolol in the prophylactic treatment of migraine with and without aura - a randomized double-blind cross-over multicenter study. Cephalalgia 1991; 11 (Suppl 11): 152-153. 92. Diamond S, Medina JL. Double blind study of propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976; 16:24-27. 93. Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, Hakkarainen H, Olesen J. Timolol vs. propranolol vs. placebo in common migraine prophylaxis: a doubleblind multicenter trial. Acta Neurol Scand 1984; 69: 1-8. 94. Nadelmann JW, Stevens J, Saper JR. Propranolol in the prophylaxis of migraine 95. Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllyla VV. Long acting propranolol in the prophylaxis of migraine. Comparison of the daily doses of 80 mg and 160 mg. Headache 1988; 28: 607-611. 96. Ludin H-P. Flunarizine and propranolol in the treatment of migraine. Headache 1989; 29: 218-223. 97. Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol in the management of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991; 31: 333-340. 98. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine. Can J Neurol Sci 1992; 19: 340-345. 99. van de Ven LLM, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596-599. 100. Stellar S, Ahrens SP, Meibohm AR, Reines SA. Migraine prevention with timolol. A double-blind crossover study. JAMA 1984; 252: 2576-2580. 101. Johannsson V, Nilsson LR, Widelius T, et al. Atenolol in migraine prophylaxis a double-blind cross-over multicentre study. Headache 1987; 27: 372-374.

154

102. Louis P. A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine in migraine. Headache 1981; 21: 235239. 103. Diamond S, Schenbaum H. Flunarizine, a calcium channel blocker, in the prophylactic treatment of migraine. Headache 1983; 23: 39-42. 104. Amery WK, Caers LI, Aerts TJL. Flunarizine, a calcium entry blocker in migraine prophylaxis. Headache 1985; 25: 249-254. 105. Bono G, Manzoni GC, Martucci N, et al. Flunarizine in common migraine: Italian cooperative trial. II. Long-term follow-up. Cephalalgia 1985; 5 (Suppl 2): 155-158. 106. Centonze V, Tesauro P, Magrone D, et al. Efficacy and tolerability of flunarizine in the prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1985; 5 (Suppl 2): 163-168. 107. Nappi G, Sandrini G, Savoini G, Cavallini A, de Rysky C, Micieli G. Comparative efficacy of cyclandelate versus flunarizine in the prophylactic treatment of migraine. Drugs 1987; 33 (Suppl 2): 103-109. 108. Freitag FG, Diamond S, Diamond M. A placebo controlled trial of flunarizine in migraine prophylaxis. Cephalalgia 1991; 11 (Suppl 11): 157-158. 109. Bassi P, Brunati L, Rapuzzi B, Alberti E, Mangoni A. Low dose flunarizine in the prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 390-392. 110. Diamond S, Freitag FG. A double blind trial of flunarizine in migraine prophylaxis. Headache Q 1993; 4:169-172. 111. Balkan S, Aktekin B, Onal Z. Efficacy of flunarizine in the prophylactic treatment of migraine. Gazi Med J 1994; 5: 81-84. 112. Diener H, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia 2002; 22: 209-221. 113. Gerber WD, Schellenberg R, Thom M, et al. Cyclandelate versus propranolol in the prophylaxis of migraine - a double-blind placebo-controlled study. Funct Neurol 1995; 10: 27-35. 114. Diener HC, Fo h M, Iaccarino C, et al. Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel, doubleblind study in comparison with placebo and propranolol. Cephalalgia 1996; 16: 441-447. 115. Siniatchkin M, Gerber WD, Vein A. Clinical efficacy and central mechanisms of cyclandelate in migraine: a doubleblind placebo-controlled study. Funct Neurol 1998;13: 47-56. 116. Diener H, Krupp P, Schmitt T, et al. Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 66-70. 117. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurol 1997; 54: 1141-1145. 118. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium in Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium in migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 103-108. 119. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000; 20: 269. 120. Freitag F, Collins S, Carlson H, et al. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: 1652-1659. 121. Brandes J, Saper J, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965-973. 122. Diener H, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate in migraine prophylaxis: results from a placebo-controlled trial with propranolol as an active control.J Neurol 2004; 251: 943-950. 123. Mei D, Capuano A, Vollono C, et al. Topiramate inmigraine prophylaxis: a randomised double-blind versus placebo study. Neurol Sci 2004; 25: 245-250. 124. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 490-495. 125. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, et al. Topiramate reduces headache days in chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2007; 27: 814-823. 126. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2007; 47: 170-180. 127. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AWC. Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997; 17: 109-112. 128. Lampl C, Buzath A, Klinger D, Neumann K. Lamotrigine in the prophylactic treatment of migraine aura - a pilot study. Cephalalgia 1999; 19: 58-63. 129. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis. Headache 2001; 41: 119128. 130. Silberstein S, Saper J, Berenson F, Somogyi M, McCague K, D_Souza J. Oxcarbazepine in migraine headache: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Neurology 2008; 70: 548-555. 131. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatly K, Hennekens C, Jamrozik K. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in male British doctors. BMJ 1988; 296: 313-316. 132. Buring JE, Peto R, Hennekens CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA 1990; 264: 1711-1713. 133. Ziegler DK, Ellis DJ. Naproxen in prophylaxis of migraine. Arch Neurol 1985; 42: 582-584. 134. Welch KMA, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985; 35:1304-1310. 135. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo in migraineprophylaxis. Headache 1990; 30: 710-715. 136. Mikkelsen BM, Falk JV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid: a comparative double-blind crossover study between tolfenamic acid and placebo. Acta Neurol Scand 1982; 66: 105-111. 137. Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid, propranolol and placebo. Acta Neurol Scand 1986; 73: 423-427.

155

138. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline in migraine prophylaxis: changes in pattern of attacks during a controlled clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychchiatry 1973; 36: 684-690. 139. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline in migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979; 36: 695-699. 140. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987; 44: 486-489. 141. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J. Propranolol and amitriptyline in prophylaxis of migraine: pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neurol 1993; 50: 825-830. 142. Orholm M, Honore' PF, Zeeberg I. A randomized general practice group comparative study of femoxetine and placebo in the prophylaxis of migraine. Acta Neurol Scand 1986; 74: 235-239. 143. Zeeberg I, Orholm M, Nielsen JD, Honore PLF, Larsen JJV. Femoxetine in the prophylaxis of migraine - a randomised comparison with placebo. Acta Neurol Scand 1981; 64: 452-459. 144. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 101-104. 145. Steiner TJ, Ahmed F, Findley LJ, MacGregor EA, Wilkinson M. S-fluoxetine in the prophylaxis of migraine: a phase II double-blind randomized placebo-controlled study. Cephalalgia 1998; 18: 283-286. 146. d_Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a doubleblind trial. Headache 1999; 39: 716-719. 147. Saper JR, Silberstein SD, Lake AE, Winters ME. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache and migraine. Headache 1994; 34: 497-502. 148. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45: 144-152. 149. Adelman LC, Adelman JU, von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: a retrospective study in a clinical setting. Headache 2000; 40: 572-580. 150. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, doubleblind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107: 44-48. 151. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo-controlled, crossover trial. BMJ 2001; 322: 19-22. 152. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 289: 65-69. 153. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of highdose riboflavin in migraine prophylaxis - a randomized controlled trial. Neurology 1998; 50: 466-470. 154. Sandor PS, di Clemente L, Coppola G, et al. Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: a randomised controlled trial. Neurology 2005; 64: 713-715. 155. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine - a double-blind, placebocontrolled study. Cephalalgia 1996; 16: 436-440. 156. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257-263. 157. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebo-controlled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neurol 2004; 51: 89-97. 158. Lipton RB, Gobel H, Einhaupl KM, Wilks K, Mauskop A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 2004; 63: 2240-2244. 159. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH, Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis - a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose-response study. Cephalalgia 2002; 22: 523-532. 160. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) in migraine prevention - a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Cephalalgia 2005; 25: 1031-1041. 161. Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine.Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD002286. 162. Evers S, Mylecharane E. Nonsteroidal antiinflammatory and miscellaneous drugs in migraine prophylaxis. In: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan N, Tfelt-Hansen P,Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, 2006: 553-566. 163. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998; 18: 421-435. 164. Mylecharane EJ. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol 1991; 238 (Suppl 1): S45-S52. 165. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000; 40: 445-450. 166. Brin MF, Swope DM, O_Brian C, Abbasi S, Pogoda JM.Botox_ for migraine: double-blind, placebo-controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000; 20: 421-422. 167. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A,Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine - a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2004; 24:838-843. 168. Dodick DW, Mauskop A, Elkind AH, et al. Botulinum toxin type A for the prophylaxis of chronic daily head-ache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebocontrolled study. Headache 2005; 45: 315-324. 169. Whitmarsh TE, Coleston-Shields DM, Steiner TJ. Double-blind randomized placebo-controlled study of homoeopathic prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997;17: 600-604. 170. Walach H, Haeusler W, Lowes T, et al. Classical homeopathic treatment of chronic headaches. Cephalalgia 1997; 17: 119-126. 171. Straumsheim P, Borchgrevink C, Mowinckel P, KierulfH, Hafslund O. Homeopathic treatment of migraine: a double blind, placebo controlled trial of 68 patients. Br Homeopath J 2000; 89: 4-7. 172. Brandes JL, Visser WH, Farmer MV, et al. Montelukast for migraine prophylaxis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2004; 44: 581-586.

156

173. Vahedi K, Taupin P, Djomby R, et al. Efficacy and tolerability of acetazolamide in migraine prophylaxis: a randomised placebo-controlled trial. J Neurol 2002; 249: 206-211. 174. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al. Lanepitant, an NK-1 antagonist, in migraine prevention. Cephalalgia 2001; 21: 102-106. 175. Friedman BW, Greenwald P, Bania TC, et al. Randomized trial of IV dexamethasone for acute migraine in the emergency department. Neurology 2007; 69: 2038-2044. 176. Baden EY, Hunter CJ. Intravenous dexamethasone to prevent the recurrence of benign headache after discharge from the emergency department: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. CJEM 2006; 8: 393-400. 177. Donaldson D, Sundermann R, Jackson R, Bastani A. Intravenous dexamethasone vs placebo as adjunctive therapy to reduce the recurrence rate of acute migraine headaches: a multicenter, double-blinded, placebo-controlled randomized clinical trial. Am J Emerg Med 2008; 26: 124-130. 178. Innes GD, Macphail I, Dillon EC, Metcalfe C, Gao M. Dexamethasone prevents relapse after emergency department treatment of acute migraine: a randomized clinical trial. CJEM 1999; 1: 26-33. 179. Rowe BH, Colman I, Edmonds ML, Blitz S, Walker A, Wiens S. Randomized controlled trial of intravenous dexamethasone to prevent relapse in acute migraine headache. Headache 2008; 48: 333-340. 180. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous metamizol (Dipyrone) in acute migraine treatment and in episodic tension-type headache - a placebo-controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 90-95. 181. Leinisch E, Evers S, Kaempfe N, et al. Evaluation of the efficacy of intravenous acetaminophen in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo-controlled parallel group multicenter study. Pain 2005; 117: 396-400. 182. Facchinetti F, Fioroni L, Sances G, Romano G, Nappi G, Genazzani AR. Naproxen sodium in the treatment of premenstrual symptoms: a placebo-controlled study. Gynecol Obstet Invest 1989; 28: 205-208. 183. Sargent J, Solbach P, Damasio H, et al. A comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine headache. Headache 1985; 25: 320-324. 184. Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache 1990; 30: 705-709. 185. Szekely B, Merryman S, Croft H, Post G. Prophylactic effects of naproxen sodium on perimenstrual headache: a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1989; 9 (Suppl 10): 452-453. 186. Newman L, Mannix LK, Landy S, et al. Naratriptan as short-term prophylaxis in menstrually associated migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2001; 41: 248-256. 187. Silberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004; 63: 261-269. 188. Mannix LK, Savani N, Landy S, et al. Efficacy and tolerability of naratriptan for short-term prevention of menstrually related migraine: data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Headache 2007; 47: 1037-1049. 189. De Lignieres B, Mauvais-Javis P, Mas JML, Mas JL, Touboul PJ, Bousser MG. Prevention of menstrual migraine by percutaneous oestradiol. BMJ 1986; 293: 1540. 190. Dennerstein L, Morse C, Burrows G, Oats J, Brown J, Smith M. Menstrual migraine: a double blind trial of percutaneous oestradiol. Gynecol Endocrinol 1988; 2:113-120. 191. Smits MG, van den Meer YG, Pfeil JPJM, Rijnierse JJMM, Vos AJM. Perimenstrual migraine: effect of Estraderm_ TTS and the value of contingent negative variation and exteroceptive temporalis muscle suppression test. Headache 1994; 34: 103-106. 192. Pradalier A, Vincent D, Beaulieu PH, Baudesson G, Launay J-M. Correlation between estradiol plasma level and therapeutic effect on menstrual migraine. Proc 10th Migraine Trust Symp 1994; 129-132. 193. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Prevention of menstrual attacks of migraine: a doubleblind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67: 2159-2163. 194. O_Quinn S, Ephross SA, Williams V, Davis RL, Gutterman DL, Fox AW. Pregnancy and perinatal outcomes in migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 7-12. 195. Olesen C, Steffensen FH, Sorensen HT, Nielsen GL, Olsen J. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 2000; 40: 20-24. 196. Kallen B, Lygner PE. Delivery outcome in women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001; 41: 351-356. 197. Fox AW, Chambers CD, Anderson PO, Diamond ML, Spierings EL. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002; 42:8-15. 198. Loder E. Safety of sumatriptan in pregnancy: a review of the data so far. CNS Drugs 2003; 17: 1-7. 199. Evans EW, Lorber KC. Use of 5-HT1 agonists in pregnancy.Ann Pharmacother 2008; 42: 543-549. 200. Goadsby PJ, Goldberg J, Silberstein SD. The pregnant migraineur: what can be done? Br Med J 2008; 336:15021504 201. Evers S, Kropp P, Pothmann R, Heinen F, Ebinger F. Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesund Jugendalter. Nervenheilkunde 2008; 27: 1127-1137. 202. Uberall MA, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999; 52: 1507-1510. 203. Winner P, Rothner AD, Saper J, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sumatriptan nasal spray in the treatment of acute migraine in adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989-997. 204. Ahonen K, Hamalainen M, Rantala H, Hoppu K. Nasal sumatriptan is effective in treatment of migraine attacks in children: a randomized trial. Neurology 2004; 62: 883-887. 205. Hamalainen ML, Hoppu K, Santavuori P. Sumatriptan for migraine attacks in children: a randomized placebocontrolled study. Do children with migraine attacks respond to oral sumatriptan differently from adults? Neurology 1997; 48: 1100-1103. 206. Evers S. Drug treatment of migraine in children. A comparative review. Paediatr Drugs 1999; 1: 7-18.

157

207. Winner P, Lewis D, Visser H, et al. Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine in adolescents: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Headache 2002; 42: 49-55. 208. Solomon GD, Cady RK, Klapper JA, Earl NL, Saper JR, Ramadan NM. Clinical efficacy and tolerability of 2,5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219-1225. 209. Tepper SJ, Donnan GA, Dowson AJ, et al. A long-term study to maximise migraine relief with zolmitriptan. Curr Med Res Opin 1999; 15: 254-271. 210. Evers S, Rahmann A, Kraemer C, et al. Treatment of childhood migraine attacks with oral zolmitriptan and ibuprofen. Neurology 2006; 67: 497-499. 211. Lewis DW, Winner P, Hershey AD, Wasiewski WW, Adolescent Migraine Steering Committee. Efficacy of zolmitriptan nasal spray in adolescent migraine. Pediatrics 2007; 120: 390-396. 212. Ahonen K, Hamalainen ML, Eerola M, Hoppu K. A randomized trial of rizatriptan in migraine attacks in children. Neurology 2006; 67: 1135-1140. 213. Lewis D, Ashwal S, Hershey A, et al. Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents: report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2004; 63: 2215-2224. 214. Winner P, Pearlman EM, Linder SL, Jordan DM, Fisher AC, Hulihan J. Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2005; 45: 1304-1312. 215. Winner P, Gendolla A, Stayer C, et al. Topiramate for migraine prevention in adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety. Headache 2006; 46: 1503-1510.

ANEXA Nr. 14 Ghidurile EFNS pentru tratamentul cefaleei n "ciorchine" ("cluster headache") i altor cafalalgii vegetative trigeminale A May^a, M. Leone^b, J. Afra^c, M. Linde^d, P.S. Sandor^e, S. Evers^f and P.J. Goadsby^g ___________ ^a Department of Systems Neuroscience, University of Hamburg, Hamburg, Germany; ^b Instituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; ^c National Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; ^d Cephalea Pain Centre and Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgren Academy, Goteborg University, Goteborg, Sweden; ^e Department of Neurology, University of Zurich, Zurich, Switzerland; ^f Department of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; and ^g Institute of Neurology, Queen Square, London, UK Cefaleea n "ciorchine" i alte cefalalgii vegetative trigeminale (hemicrania paroxistic, atacurile de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat, cu hiperemie conjunctival i lcrimare (sindromul SUNCT)] reprezint boli rare dar incapacitante, avnd un impact major asupra calitii vieii pacientului. Obiectivul acestui studiu este s elaboreze recomandri bazate pe dovezi pentru tratamentul tuturor acestor tipuri de cefalee bazndu-se pe cercetrile n literatura de specialitate i pe consensul la care au ajuns experii n domeniu. Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gam de studii n ceea ce privete cefaleea n "ciorchine", hemicrania paroxistic i sindromul SUNCT. Concluziile acestor studii au fost evaluate n concordan cu recomandrile EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultnd recomandri de nivel A, B sau C i indicaii de bun practic clinic ("good practice points"). Pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee n "ciorchine", oxigenul 100% cu un flux de cel puin 7l/min timp de 15 minute sau sumatriptanul administrat subcutanat sunt de elecie. n profilaxia cefaleei n "ciorchine" este indicat verapamilul n doz zilnic de cel puin 240 mg (doza maxim depinde de eficacitate i tolerabilitate). Dei nu sunt disponibile studii clinice de clasa I sau II steroizii sunt n mod clar eficieni n tratamentul cefaleei n "ciorchine". Aadar este recomandat folosirea metilprednisolonului n doz de cel puin 100 mg (sau un corticosteroid echivalent) administrat oral sau pn la 500 mg intravenos pe zi timp de 5 zile sau mai mult (apoi dozele se scad progresiv). Ca alternativ la tratament se recomand folosirea metisergidei, litiului i topiramatului. Interveniile chirurgicale, dei promitoare, necesit evaluri tiinifice suplimentare. n cazul hemicraniei paroxistice, tratamentul cu indometacin n doz zilnic de pn la 225 mg este de prima intenie. n ceea ce privete sindromul SUNCT studii largi au artat c lamotrigina este cel mai eficient tratament de prevenie, ns este util i tratamentul cu topiram i gabapentin. n tratamentul acut se poate folosi i lidocaina administrat intravenos n cazul pacienilor pentru care atacurile frecvente sunt extrem de incapacitante i suprtoare. Obiective Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandri bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul medicamentos al cefaleei n "ciorchine", hemicraniei paroxistice i sindromului SUNCT. Este inclus, deasemenea, o descriere scurt a tuturor acestor tulburri. Cefalalgiile sunt definite pe baza criteriilor de diagnostic ale International Headache Society (IHS) [1]. Istoric A doua ediie a clasificrii IHS a furnizat un nou grup al cefaleelor primare denumit cefalalgii vegetative trigeminale (TACs), care presupune activarea cilor trigeminovasculare nociceptive i activare cerebral autonom reflex [1]. Toate

158

aceste sindroame cefalalgice au n comun dou trsturi: atacuri de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat i simptome craniene vegetative tipice de nsoire. Aceste sindroame variaz n durat, frecven i ritmicitatea atacurilor precum i n intensitatea durerii i a simptomatologiei vegetative. n prezent urmtoarele sindroame fac parte din grupul TACs: Cefaleea n "ciorchine" episodic i cronic Hemicrania paroxistic episodic i cronic Sindromul SUNCT. Aceste sindroame variaz n durat, frecven i ritmicitatea atacurilor [2] precum i n intensitatea durerii i a simptomatologiei vegetative dar i n ceea ce privete opiunile de tratament (vezi tabelul 4). ntr-o serie de studii de caz, bine documentate, ce au prezentat trei tipuri de cefalee n "ciorchine" atipic, autorul sugereaz c pe msur ce specialitii n cefalee vd mai multe cazuri de cefalee cluster vor fi identificate noi forme de astfel de sindroame cefalalgice primare bine definite [3]. Conceptul de sindroame vegetative trigeminale este n mod sigur folositor pentru clinicienii ce sunt n cutarea unor explicaii fiziopatologice pentru grupul cefaleelor neurovasculare primare, i permit abordarea unor strategii variate n tratamentul i profilaxia acestor cefalee n funcie de context. Scopul acestei lucrri a fost s elaboreze recomandri bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul diferitelor tipuri de cefalee vegetativ trigeminal. Aceste recomandri sunt bazate pe dovezi tiinifice rezultate n urma studiilor clinice precum i pe expertiza comitetului European Federation of Neurological Societies (EFNS). Aspectele legale n ceea ce privete prescrierea anumitor tratamente i disponibilitatea acestora n diferite ri europene nu vor fi luate n considerare. Definirea nivelelor de recomandare este n acord cu criteriile EFNS [4] Strategia de cercetare Cercetarea n literatura n domeniu a fost fcut folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, i Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind "cefaleea cluster" i "hemicrania paroxistic" i "sindromul SUNCT" (ultima cutare n Ianuarie 2006). Toate documentele publicate n englez, francez, german au fost luate n considerare atunci cnd acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri n ceea ce privete tratamentul a cel puin cinci pacieni (sau mai puini n cazul hemicraniei paroxistice i sindromului SUNCT). n plus, a fost consultate volume revizuite [5,6] i recomandrile germane de tratament pentru cefaleea cluster [7] precum i articole cu informaii noi de la cele mai recente congrese ale IHS (Kyoto, 25 octombrie 2005). Metodele prin care s-a ajuns la un consens Toi autorii au fcut cercetri n literatur. Toi membrii comitetului au citit prima schi i au discutat modificarea acesteia prin pota electronic. O a doua schi a fost redactat de ctre preedinte i rediscutat. Toate recomandrile au fost aprobate de toi membrii n unanimitate. Istoricul strategiei de cercetare i prin care s-a ajuns la un consens precum i definirea dozelor recomandate folosite n acest raport este n concordan cu ghidurile EFNS. Sindroame clinice Clasificarea internaional a tulburrilor cefalalgice (Internationa Classification of Headache Disorders [1]) folosete criterii de diagnostic explicite (vezi tabelele 1-3). O singur investigaie (ex. imagistic) nu poate diagnostica i diferenia diferitele tipuri de sindroame cefalalgice idiopatice [8]. Folosirea neuromagisticii (computer tomograf cerebral, IRM, angiografia-RM) variaz larg n cazul pacienilor cu cefalee. Investigaiile electrofiziologice i de laborator inclusiv examenul lichidului cefalorahidian sunt inutile. Pentru diagnosticul iniial i n cazul unui examen neurologic anormal se va lua n considerare explorarea imagistica prin tomografie computerizat cerebral i IRM cerebral pentru a exclude alte anomalii cerebrale. n mod particular, la pacienii n vrst procesele expansive sau malformaiile situate pe linie median se asociaz cu cefaleea "cluster" simptomatic [9,10], iar sindromul SUNCT poate aprea n cazul leziunilor ce implic fosa posterioar sau o zona a glandei pituitare [11]. Tabelul 1 Criteriile de diagnostic pentru cefaleea n "ciorchine"
Clasificarea internaional a tulburrilor cefalalgice A: cel puin cinci atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B: atacuri severe i foarte severe de cefalee cu localizare unilateral orbital, supraorbital i/sau temporal, care netratate au o durat de 15-180 minute. Pe parcursul timpului (dar mai puin de jumtate din aceast) atacurile pot fi mai puin severe, mai puin frecvente sau de durat mai scurt. C: cefaleea este acompaniat de cel puin unul dintre urmtoarele simptome ipsilaterale cu durerea 1. congestie conjunctival sau lacrimare 2. congestie nazal i/sau rinoree 3. edem al pleoapei 4. transpiraie la nivelul frunii i feei

159

 5. mioz i/sau ptoz 6. stare de nelinite i agitaie D: atacurile pot avea o frecven de unu pn la opt atacuri pe zi E: anamneza, examenul fizic i neurologic nu sugereaz o alt boal sau aceasta este exclus de investigaii adecvate Cefaleea "cluster" episodic: cel puin dou perioade de cefalee cluster cu durata de 7 zile pn la un an separate de perioade fr cefalee cu durata > 1 an Cefaleea "cluster" cronic: atacuri cu durata de mai mult de un an fr remisiune sau cu remisiune < 1 lun Cefaleea "cluster" probabil: atacuri cu caracteristic ce ndeplinesc criteriile pentru cefaleea cluster cu excepia unuia dintre ele.

Tabelul 2 Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistic

A: cel puin 20 atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B: atacuri severe i foarte severe de cefalee cu localizare unilateral orbital, supraorbital i/sau temporal, care netratate au o durat de 2-30 minute C: cefaleea este acompaniat de cel puin unul dintre urmtoarele simptome 1. congestie conjunctival sau lacrimare, ipsilateral 2. congestie nazal i/sau rinoree, ipsilateral 3. edem al pleoapei, ipsilateral 4. transpiraie la nivelul frunii i feei, ipsilateral 5. mioz i/sau ptoz, ipsilateral D: atacurile pot avea o frecven de cinci sau mai multe atacuri pe zi, n mai mult de jumtate din timp, dei pot aprea perioade n care frecvena este mai sczut E: atacurile sunt prevenite complet prin administrarea de indometacin n doz terapeutic F: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

160

Tabelul 3 Criteriile de diagnostic pentru sindromul SUNCT

A: cel puin cinci atacuri ce ndeplinesc criteriile B i D B: atacuri de cefalee cu caracter de junghi sau pulsatil, cu localizare unilateral orbital, supraorbital i/sau temporal, cu durat de 5-240 secunde C: cefaleea este acompaniat de congestie conjunctival sau lacrimare ipsilateral D: atacurile pot avea o frecven de 3 pn 200 atacuri pe zi E: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Cefaleea "cluster" episodic i cronic (IHS 3.1) Criteriile de diagnostic pentru cefaleea n "ciorchine" sunt prezentate n tabelul 1. Cefaleea "cluster" este definit ca cefalee paroxistic, strict unilateral, foarte sever, durerea maxim fiind localizat la nivel retroorbital. Simptomele vegetative unilaterale cum ar fi ptoza, mioza, lacrimaia, congestia conjunctival, rinoreea, congestia nazal, sunt prezente doar pe parcursul atacului dureros i sunt ipsilaterale cu durerea, indicnd hiperactivitate parasimpatic i tulburare simpatic. Aproximativ 3% din pacieni nu prezint simptome vegetative [12], i n cazuri rare, la pacienii la care cefaleea cluster i schimb sediul tulburrile simpatice persist pe acea parte a feei anterior afectat [6]. O alt trstur clinic marcant a sindromului este ritmicitatea circadian a atacurilor dureroase de scurt durat (15-180 minute). n forma episodic, atacurile apar zilnic pentru cteva sptmni urmate de o perioad de remisiune. n forma cronic atacurile apar fr perioade semnificative de remisiune, ns pot exista perioade de cretere a frecvenei ca i cum ar exista un motiv de ciclicitate sezonier. n medie o perioad de "cluster" dureaz 6-12 sptmni n timp ce remisiunea poate avea o durat de pn la 12 luni. Cefaleea "cluster" este considerat o tulburare a bioritmului deoarece atacurile apar uneori cu o periodicitate mare i crizele apar de obicei pe parcursul primverii i toamnei. Mai mult, au fost detectate tulburri n eliberarea diurn a hormonilor implicai n bioritmicitate. Comparativ cu migrena, cefaleea n "ciorchine" este mai rar ntlnit [13-15]. Prevalena cefaleei "cluster" este de mai puin de 1% [16] i afecteaz n principal barbaii [17], cu raportul ntre sexul masculin i cel feminin ntre 2,5 la 1 i 7,1 la 1 [18]. Recent numrul pacienilor de sex feminin a crescut [19]. Nu este clar dac aceast schimbare este natural sau de fapt a crescut capacitatea de a recunoate tulburarea [20]. Nu a fost descris un fond genetic pentru cefaleea "cluster", dar este posibil s existe [16]. Cefaleea "cluster" este rar dar cu siguran ntlnit i la copii, existnd cazuri familiale ntr-un procent de 2-7%. Medie de vrst la care apar atacurile este ntre 28 i 30 de ani (ns acestea pot s apar la orice vrst). Dup 15 ani, 80% din pacienii cu cefalee "cluster" nc vor mai prezenta atacuri [18]. Hemicrania paroxistic periodic i cronic Hemicrania paroxistic a fost descris pentru prima dat n 1974 n form cronic [21,22]. Atacurile paroxistice de cefalee, caracterul i localizarea durerii, i simptomele vegetative sunt similare cu cele observate n cefaleea "cluster". n contrast cu cefaleea "cluster", atacurile sunt mai scurte (2-30 minute) i mai frecvente (mai mult de 5 atacuri pe zi). Simptomatologia vegetativ este de obicei mai puin sever dect n cefaleea cluster. Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistic sunt prezentate n tabelul 2. O parte a pacienilor relateaz c atacurile survin dup o iritare a zonei gtului, n principal n segmentele cervicale C2 i C3. Exist forme episodice i forme cronice de hemicranie paroxistic. Criteriile de difereniere ntre acestea sunt aceleai ca i pentru cefaleea "cluster" (vezi mai sus). Cel mai important criteriu pentru diagnosticul hemicraniei paroxistice este rspunsul complet la administrarea de indometacin. La o sptmn (uneori 3 zile) dup iniierea tratamentului cu indometacin n doz adecvat, atacurile dispar i acest efect se menine pe termen lung. Prevalena este foarte mic; ns nu se tiu cifrele exacte. Se estimeaz c hemicrania paroxistic reprezint aproximativ 3-6% din toate cefalalgiile vegetative trigeminale. Cefaleea debuteaz de obicei ntre 20 i 40 ani, dei s-au descris cazuri cu debut n copilrie cu rspuns bun la indometacin [23,24]. n contrast cu cefaleea cluster raportul ntre sexul masculin i cel feminin este de 1:3. Sindromul SUNCT (IHS 3.3) Numele acestui sindrom ("Atacuri de cefalee unilateral de tip nevralgic, de scurt durat, cu hiperemie conjunctival i lcrimare") descrie trsturile sale caracteristice. A fost descris pentru prima dat n 1989 [25, 26]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate n tabelul 3. Sindromul SUNCT este caracterizat de atacuri foarte scurte (5-240 secunde) cu durere de tip nevralgic i intensitate sever. Atacurile au o frecven medie de 60 (3-200) pe zi, sunt strict unilaterale (periorbitale) i sunt de obicei declanate de atingere, mestecat sau de actul vorbirii, iar n momentul n care au fost declanate nu exist perioad refractar. Simptomele vegetative sunt limitate la congestie conjunctival i lacrimare. Formele distincte de SUNCT episodice i cornice, nu sunt nc incluse n clasificarea internaional formal, dar acestea sunt recunoscute clinic. Cel mai important diagnostic diferenial l reprezint nevralgia trigeminal. n nevralgia trigeminal spre deosebire de SUNCT simptomele vegetative nu sunt att de proeminente iar atacurile declanate de un "trigger" au o perioad refractar clar [27]. Sindromul SUNCT este rar i adevrata lui frecven nu este clar. Raportul sex masculin la sex feminin este de 1:4. diagnosticul sindromului SUNCT urmeaz acelai tipar ca n cazul cefaleei "cluster". Tratamentul cefaleei cluster

161

Tratamentul cefaleei "cluster" se bazeaz mai mult pe date empirice dect pe un mecanism fiziopatologic al bolii [20,28,29]. Dei atacurile dureroase sunt de obicei cumplite tratamentul cu placebo prezint rate similare de eficacitate cu cele observate n tratamentul migrenei [30], de aproximativ 30%. n general tratamentul cefaleei "cluster" poate fi mprit n terapia acut menit s nlture atacurile i terapia profilactic menit s previn recurena atacurilor n perioada de "cluster" [11,31,32]. Tratamentul non-farmacologic este ineficient la aproape toi pacienii (tabelul 4). Tabelul 4 Comparaie clinic ntre cefaleea cluster cu sindroame cefalalgice nrudite
Cefalee "cluster" Hemicrania Sindrom SUNCT paroxistic Epidemiologie Sex 3:1 1:3 8:1 Prevalena 0,9% 0,02% Foarte rar Vrst de debut 28-30 ani 20-40 ani 20-50 ani Durerea Calitatea Sfredelitoare, pulsatilSfredelitoare Junghi Foarte crescut Intensitatea Periorbital Crescut Moderat-crescut Localizare 15-120 min Orbital, temporalOrbital, temporal Durata atacului 1-8/zi 2-45 min 5-240 secunde Frecvena atacului++ 1-40/zi 1/zi pn la 30/ora Simptome vegetative ++ + Ritmicitatea + circadian (-) Declanarea de ctre++ alcool (+) (-) - = fr, (-) = rar, (+) = mai puin frecvent, + = modest, ++ = puternic

Tratamentul atacului Inhalarea de oxigen pur (100%) prin masc facial cu un flux de 7 l/min (uneori mai mult de 10l/min) este eficient n oprirea atacului [33,34] i trebuie fcut n poziie eznd. Nu exist contraindicaii cunoscute n ceea ce privete oxigenoterapia (tabelul 5), acesta fiind sigur i fr efecte secundare. n cazul unora dintre pacieni oxigenoterapia este eficient i atunci cnd durerea a atins intensitatea maxim, n timp ce n cazul altora atacul este mai degrab amnat cu minute, ore - dect stopat complet. n cel din urm caz oxigenoterapia trebuie restricionat, deoarece poate s creasc semnificativ frecvena atacului [20]. Aproximativ 60% din pacienii cu cefalee cluster rspund la acest tratament, cu o reducere semnificativ a intensitii durerii n aproximativ 30 minute [35,36]. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb a confirmat fr ndoial c oxigenul hiperbar este ineficient n prevenirea atacurilor de cefalee cluster [37]. n studiile placebo-controlate dublu-orb, sumatriptanul, un agonist 5HT 1B/1D, injectat subcutanat n doz de 6 mg este eficient n aproximativ 75% din cazuri (dispariia durerii dup 20 minute) [38-40]. Doze mai mici de 6 mg au fost deasemenea descrise ca fiind eficiente [41]. La majoritatea pacienilor tratamentul este sigur, fr dovezi de tahifilaxie sau rebound, chiar i dup folosirea sa frecvent [42-44], dei dovezi recente sugereaz c pacienii cu cefalee cluster i migren pot prezenta recdere a cefaleei [45]. Contraindicaiile sunt reprezentate de bolile cardio i cerebrovasculare i hipertensiunea arterial netratat. Cele mai neplcute efecte adverse sunt toracalgiile i paresteziile [46]. n studii clinice dublu-orb placebo-controlate recente, sumatriptanul spray intranazal 20 mg [47,48] i zolmitriptanul 10 mg [49] au fost eficiente n aproximativ 30 minute. Autorii au descoperit ca zolmitriptanul spray intranazal 5 mg are eficiena crescut, un studiu clinic bine conceput ce tocmai a fost finalizat [50]. Tratamentul preventiv cu agoniti 5HT1B/1D (triptani) pentru cefaleea "cluster" rmne controversat. ntr-un studiu placebo-controlat sumatriptanul administrat oral n doza de 100 mg nu a fost eficient [51]. n studii clinice deschise, 40 mg/zi de eletriptan [52] sau 2,5-5 mg pe zi de naratriptan [53] au redus numrul atacurilor la pacienii cu cefalee "cluster". Ergotamina administrat oral a fost folosit n tratamentul atacurilor de cefalee "cluster" pentru mai mult de 50 de ani [5456] i este eficient atunci cnd este administrat faza iniial atacului, fiind recomandat sub form de aerosoli [57,58], ns nu exist studii recente. ntr-un singur studiu dihidroergotamina administrat intranazal n atac nu a fost superioar fr de placebo [59]. Foarte recent, administrarea intravenoas a 1 mg dihidroergotamin timp de 3 zile s-a dovedit eficient n atenuarea atacurilor severe, ntr-un studiu retrospectiv deschis [60], aceasta fiind i experiena noastr n cazul unor pacieni. Ergotamina a fost luat n considerare i pentru tratamentul profilactic pe termen scurt, administrndu-se seara pentru a preveni atacurile pe parcursul nopii [28,61]. Administrarea intranazal a lidocainei (1 ml cu o concentraie de 4-10%, ipsilateral cu durerea, cu capul nclinat la 45 grade i rotat spre partea afectat cu 30-40 grade) este eficient n cel puin o treime din cazuri [62-64]. Se pare c aceasta blocheaz regiunea fosetei ganglionului pterigopalatin (sfenopalatin). Folosirea lidocainei s-a bazat pe observaia timpurie c, n stoparea atacurilor de cefalee "cluster" cocaina este eficient, dei este greu de determinat dac efectul clinic al cocainei pentru a stopa atacurile [65] este determinat de proprietile sale anestezice sau euforizante. Foarte recent, octreotidul n doza de 100 g administrat subcutan s-a dovedit eficient n tratamentul atacului din cefaleea "cluster", ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [66], confirmnd constatrile anterioare asupra eficacitii administrrii parenterale a somatostatinei n cefaleea "cluster" [67].

162

Tabelul 5 recomandrile de tratament pentru cefaleea "cluster", hemicrania paroxistic i sindromul SUNCT
Tratament de elecie Terapie cefalee cluster hemicranie paroxistic sindrom SUNCT Acute oxygen 100%, 15 l/min (A) fr fr Sumatriptan 6 mg s.c. (A) Sumatriptan 20 mg intranazal (A) Zolmitriptan 5 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg intranazal (A/B) Zolmitriptan 10 mg oral (B) Zolmitriptan 5 mg oral (B) Lidocaina intranazal (B) Octreotid (B) Preventative Verapamil (A) Indomethacin (A) Lamotrigina (C) Steroizi (A) Verapamil (C) Carbonat de litiu (B) AINS (C) Metilsergida (B) Topiramate (B) Ergotamin tartrat (B) Acid valproic (C) Melatonin (C) Baclofen (C) Pentru dozele exacte vezi textul (A = eficient, B = probabil eficient, C = posibil eficient)

Tratamentul medicamentos de prevenie Importana unui tratament profilactic eficient nu trebuie ignorat. Deoarece mare parte a pacienilor au ntre 1-8 atacuri cu durat scurt pe zi, ncercrile repetate de a folosi medicaie pentru a le stopa poate s duc la exces medicamentos i toxicitate. Scopul primar al terapiei de prevenie este de a determina o supresie a atacurilor i de a menine remisiunea peste durata presupus pentru o perioad "cluster". Verapamilul n doz zilnic de 240-960 mg este considerat de elecie n profilaxia cefaleei "cluster" periodice sau cronice [11, 68], dei sunt disponibile puine studii dublu-orb placebo-controlate. Studiile controlate care au comparat verapamilul i litiul cu placebo au demonstrat eficacitatea ambelor substane, cu un debut mai rapid al aciunii n cazul verapamilului [69]. Comparaia ntre verapamil 360 mg i placebo, a artat deasemenea superioritatea verapamilului [70]. n unele cazuri poate fi necesar o doz zilnic mai mare de 720 mg [11,71]. Sunt necesare evaluri electrocardiografice (ECG) pentru a evalua creterea timpului de conducere cardiac reflectat n alungirea intervalului PR [72]. Uneori ECG-ul poate fi necesar datorit efectelor inotrop negative ale verapamilului. Efectele secundare ale verapamilului sunt bradicardia, edeme gambiere, constipaie, tulburri gastrointestinale, hiperplazie gingival [73] i cefalee surd. ns este bine tolerat n general i poate fi folosit n combinaie cu sumatriptan, ergotamina, corticosteroizi i alte substane folosite n profilaxie. Nu exist date clare despre doza optim de verapamil. O cretere a dozei cu 80 mg la fiecare 14 zile este recomandat, eficiena maxim fiind la 2-3 sptmni de la iniierea tratamentului. Att

163

comprimatele standard ct i cele cu eliberare prelungit sunt utile, ns nu au existat studii clinice care s le compare eficacitatea. n primele dou sptmni de tratament cu verapamil este admis de ctre unii clinicieni i administrarea de corticosteroizi. Nu exist studii adecvate randomizate, placebo-controlate pentru uzul corticosteroizilor n cefaleea cluster. Cteva studii deschise i serii de cazuri au fost publicate i revizuite de Ekborn i Hardebo [19]. Toate studiile deschise au demonstrat bine-cunoscut eficien a steroizilor administrai n diferite scheme terapeutice (30 mg prednison/zi sau chiar mai mult, 2x4 mg dexametazona/zi). Acestea sunt opiuni terapeutice foarte eficiente, care suprim rapid atacurile pn ce intr n aciune un medicament cu durat lung de aciune. Unii pacieni nu prezint atacuri atunci cnd se afl n tratament cu corticosteroizi, n acest caz fiind necesar administrarea continu. Ca i n cazul verapamilului nu exist un regim special de administrare a steroizilor. La nceputul tratamentului se poate administra prednison n doze de 60100 mg o dat pe zi pentru cel puin 5 zile, apoi se scade doza cu 10 mg n fiecare zi. Aproximativ 70-80% din toi pacienii cu cefalee cluster rspund la tratamentul cu steroizi. Se poate administra i terapie combinat cu steroizi administrai oral i intravenos. Litiul (carbonatul de litiu) a fost studiat n doze cuprinse ntre 600-1500 mg n mai mult de 20 de studii deschise, revizuite de Ekborn [75]. O mbuntire n cefaleea cluster cronic a aprut n mai mult de 78% din cazuri (63% n cefaleea cluster episodic). ns un studiu recent placebo-controlat nu a demonstrat acelai beneficiu al litiului administrat n cefaleea cluster periodic [76], dar un studiu comparativ, transversal, dublu-orb, litiul i verapamilul au avut eficacitate similar (cu mbuntire mai rapid a simptomatologiei dup administrarea de verapamil) [69]. Nivelul plasmatic trebuie msurat i inut la 0,6-1,2 mmol/l [77]. Este necesar controlul periodic al funciei hepatice, renale i tiroidiene precum i al electroliilor. Efectele secundare majore sunt hipertiroidie, tremor i insuficien renal. Deoarece litiul are o fereastr terapeutic ngust este recomandat n principal pentru profilaxia cefaleei cluster cronic cnd alte tratamente sunt ineficiente sau contraindicate. Metilsergida a fost recomandat pentru formele episodice de cefalee "cluster" [19,20,78,79], ns nu exist studii clinice dubluorb, placebo-controlate. Ratele de eficien fost raportate n studii clinice deschise i revizuite de Ekborn [5]. Numrul de pacieni care au rspuns pozitiv la administrarea de metilsergida variaz ntre 20 i 73%, fiind mai eficient n formele episodice de cefalee cluster. Dozele folosite n studiile deschise au variat de la 4 la 16 mg. De obicei metilsergida se administreaz n doz de 4-8 mg zilnic, doza poate fi crescut pn la 12 mg (se ncepe cu 1 mg zi). Metilsergida trebuie utilizat cu precauie cnd pacienii primesc derivai de ergotamina sau triptani. Deoarece folosirea pe termen lung crete riscul de fibroza pulmonar i retroperitoneal, tratamentul este limitat la 6 luni [80,81]. Medicaia antiserotoninergic, cum ar fi pizotifenul (3 mg/zi) i-a demonstrat eficiena n profilaxia cefaleei "cluster" ntr-un studiu simplu-orb, placebo-controlat mai vechi [82]. Pe baza analizei a apte studii clinice mici s-a concluzionat ca pizotifenul are doar efecte modeste [83], folosirea acestuia fiind limitat de reaciile sale adverse cum ar fi oboseala i creterea n greutate. Acidul valproic a fost studiat n dou studii clinice deschise avnd rezultate acceptabile [84, 85] i ntr-un studiu controlat n care nu s-au evideniat diferene fa de placebo[86]. Aceste studii sugereaz c acidul valproic este n general ineficient n cefaleea "cluster", dar poate fi ncercat ca medicaie de alegere teriar n doze zilnice ntre 5 i 20 mg/kg corp. Studiile deschise arat c topiramatul este eficient n profilaxia cefaleei "cluster" [87-90]. Doza recomandat este de cel puin 100 mg zilnic, cu doza de iniiere de 25 mg. Reaciile adverse ale acestuia sunt tulburrile cognitive, paresteziile i scderea n greutate, fiind contraindicat n litiaza renal. n ceea ce privete administrarea intranazal a capsaicinei de partea afectat au fost publicate dou studii deschise [91,92] i un studiu dublu-orb, placebo-controlat [93], acestea demonstrnd eficacitatea acesteia n cazul a dou treimi din pacieni, dup administrri repetate. Administrarea intranazal de civamida a demonstrat eficacitate modest ntr-un studiu recent dublu-orb, placebo-controlat [94]. De aceste studii susin c sunt studii orb, acest lucru este greu de realizat avnd n vedere efectul iritant al administrrii intranazale. Melatonin n doz de 10 mg, administrat oral i-a dovedit eficiena ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [95], ns n cefaleea "cluster" refractar nu prezint eficacitate suplimentar [96]. Nu exist dovezi ca baclofenul n doze de 15-30 mg [97], toxina botulinic [98] sau clonidina administrat transdermic [99] au vreun efect n tratamentul profilactic al cefaleei cluster. Dei nu exist dovezi concrete care s ateste superioritatea combinaiilor medicamentoase n tratamentul profilactic al cefaleei cluster, este important de reinut c unii pacieni pot avea un beneficiu mai mare prin administrarea unei combinaii medicamentoase dect de pe urma administrrii unor doze crescute dintr-un singur medicament [20]. n practica clinic, este foarte des necesar o combinaie medicamentoas, folosind n general, verapamilul (240-480 mg) ca medicaie standard la care se adaug oricare din medicamentele folosite n profilaxia cefaleei "cluster", sus menionate. Pe baza consensului la care s-a ajuns la cel de al-X-lea seminar Internaional de Cercetare al Cefaleei, se pot recomanda combinaii medicamentoase n cazul pacienilor cu cefalee "cluster" refractar la administrarea unui singur medicament [100]. Tratamentul interventional i chirurgical S-a observat c blocul anestezic al nervului occipital mare a determinat o reducere semnificativ a atacurilor de cefalee "cluster" la aproximativ dou treimi din pacieni [101,102], fiind confirmate observaiile anterioare, fiind ns necesare studii controlate. De asemenea, injectarea suboccipital de steroizi cu durat lung de aciune s-a demonstrat a fi eficient n profilaxia cefaleei "cluster", ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [103, 104]. Dac toate variantele de tratament medicamentos sunt ineficiente i a fost exclus o cauz secundar pentru cefaleea "cluster", opiunea de tratamentul chirurgical trebuie prezentat pacientului. Procedurile chirurgicale trebuie luate n considerare, ns cu precauie deoarece nu exist date pe termen lung disponibile i deoarece ele pot induce nevralgie trigeminal sau anaesthesia dolorosa. Au fost sugerate diferite modaliti de prevenie pentru cefaleea "cluster": aplicaiile de glicerol sau anestezice locale la nivelul cisternei trigeminale a ganglionului Gasser [105]; rizotomia cu radiofrecven a ganglionului Gasser [106] sau a nervului trigemen [107]; decompresia microvascular [108]; rezecia sau blocarea nervului pietros superficial [109] sau a ganglionului pterigopalatin [110]. Exist, de asemenea raportri de cazuri cu cefalee "cluster" i sindroame nrudite n care tratamentul chirurgical a fost complet ineficient [111-114]. n unele circumstane, cefaleea "cluster" cronic trebuie judecat cu precauie, deoarece cursul natural al bolii presupune i perioade de remisiune. Pe de alt parte, exist dovezi clare c denervarea trigeminal complet nu este eficient n prevenirea atacurilor de cefalee cluster sau a

164

simptomelor vegetative [111]. Foarte recent, a fost demonstrat eficiena stimulrii cerebrale profunde a hipotalamusului postero-inferior [115, 116] n cazul unor pacieni cu cefalee "cluster" rezistent la tratament [117-119], fiind publicate recomandri pentru selectarea pacienilor ce pot efectua aceast procedur. Recomandri Nivel A de recomandare Prima opiune de tratament n atacul de cefalee "cluster" trebuie s fie oxigenoterapia cu oxigen 100% cu flux de 7 l/min timp de 15 minute (studii de clasa II) sau injectarea subcutan de sumatriptan 6 mg (studii clinice de clasa I). O alternativ poate fi reprezentat de sumatriptan n doz de 20 mg, administrat intranazal sau zolmitriptan n doz de 5 mg spray intranazal (fiecare avnd cte un studiu clinic de clasa I), cu dezavantajul unui timp de intrare n aciune mai lung i avantajul de a putea trata mai multe atacuri pe parcursul a 24 ore dect cu sumatriptan injectat subcutan. Profilaxia cefaleei "cluster" trebuie fcut iniial cu verapamil n doz zilnic de cel puin 240 mg (doza maxim depinde de eficacitate i tolerabilitate, monitorizarea prin ECG fiind obligatorie n cazul n care se cresc dozele). Dei nu sunt disponibile studii clinice de clasa I i II, steroizii sunt n mod clar eficieni n tratamentul cefaleei cluster. Aadar, este recomandat administrarea oral a cel puin 100 mg metilprednisolon (sau un corticosteroid echivalent) sau 500 mg i.v pe zi timp de cinci zile (cu scderea progresiv a dozelor). Nivel B de recomandare Lidocaina (4%) administrat intranazal i octreotidul (100 microg) administrat subcutan pot fi ncercate n tratamentul acut al atacurilor de cefalee "cluster" dac medicaia de nivel A de recomandare este ineficient sau contraindicat. Administrarea oral de zolmitriptan n doze de 5-10 mg este eficient n cazul unor pacieni (studiu de clasa I) ns dozele mari pot determina mari reacii adverse i i pot limita uzul. Metilsergida i litiul reprezint medicaie de alegere secundar n cazul n care verapamilul este ineficient sau contraindicat. Corticosteroizii pot fi utilizai pe perioade scurte cnd crizele sunt scurte sau pentru a ajuta la stabilirea unei alte medicaii. Topiramantul este promitor, ns n acest moment exist doar studii deschise. Melatonina este util n cazul unor pacieni. Cu excepia litiului, doza maxim depinde de eficien i tolerabilitate. Tartratul de ergotamina este recomandat pentru profilaxia pe termen scurt (studii de clasa III). n ciuda studiilor de clasa II cu rezultate pozitive, pizotifenul i capsaicina trebuie utilizate doar n cazuri rare datorit efectelor adverse. Nivel C de recomandare. Baclofenul administrat n doze de 15-30 mg i acidul valproic au probabil eficien i pot fi ncercate ca medicaie de ter-alegere. La majoritatea pacienilor cu cefalee "cluster" nu sunt indicate interveniile chirurgicale. Pacienii cu cefalee "cluster" cronic refractar la tratament trebuie ndrumai ctre centre cu experien att n interveniile neurodistructive ct i neuromodulatorii pentru a li se prezenta toate alternativele nainte ca intervenia s fie efectuat, aceast recomandare fiind privit ca o indicaie de bun practic clinic ("good practice point"). Tratamentul hemicraniei paroxistice Prin definiie indometacinul n doz zilnic de 225 mg este eficient [121-124], fiind clar superior fa de placebo la pacienii cu hemicranie paroxistic tipic [125]. Indometacinul trebuie administrat n trei sau mai multe doze pe zi datorit timpului de njumtire de doar 4 ore. Muli pacieni necesit o doz mare de indometacin doar pe parcursul primelor sptmni de tratament, apoi se pot ncerca doze mai mici. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 200 mg/zi. Un inhibitor de pomp de protoni trebuie asociat atunci cnd apar reacii adverse precum tulburri gastrointestinale i sngerare digestiv. Indometacinul administrat intramuscular n doz de 50 mg poate determin ncetarea atacului n 30 de minute. Nu exist un alt medicament pentru tratamentul hemicraniei paroxistice cu efecte similare cu ale indometacinului, dei studiile deschise (de clasa IV) evideniaz o eficacitate moderat altor tratamente n cazul n care indometacinul nu este tolerat. Cea mai bun alternativ o reprezint conform acestor studii deschise, verapamilul [124,126]. Au fost publicate puine raportri cu rezultate pozitive pentru acetazolamida [127] i antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) -piroxicam [128] precum i pentru acid acetilsalicilic [21, 124]. Sumatriptanul administrat subcutan este ineficient [129]. Raportri limitate ale efectelor pozitive al coxibilor au fost considerate nefolositoare din motive de siguran n ceea ce privete utilizarea acestora pe termen lung [130,131]. Blocul anestezic al nervilor pericranieni [132] pare s fie ineficient dei un membru al grupului de experi a observat rspuns excelent la blocarea anestezic a nervului occipital mare [133]. n concluzie, hemicrania paroxistic trebuie tratat cu indometacin n doze de pn la 200 mg (nivel A de recomandare). Ca alternativ de tratament se poate folosi verapamilul i alte AINS (nivel C de recomandare). Tratamentul sindromului SUNCT Pn nu demult, nu a existat un tratament cunoscut a fi eficient n sindromul SUNCT, incluznd i indometacinul n doze mari sau blocul anestezic [134]. Nu au fost publicate studii controlate, iar raritatea cu care se ntlnete acest sindrom face ca acesta s fie dificil efectuarea acestor studii. ns, au fost publicate studii de caz pentru anumite medicamente i recent serii largi de 52 de pacieni dintr-un centru medical, care au dus la definirea sindromului i a posibilitilor de tratament. Datorit dizabilitii semnificative indus de SUNCT ar trebui ncercate toate opiunile de tratament. Dintre toate medicamentele folosite n sindromul SUNCT, lamotrigina este cea mai eficient [136] acest lucru fiind n concordan cu studiile de caz precedente [26, 134, 137, 138]. Alte opiuni de tratament sunt gabapentinul [139,140], topiramatul [141, lidocaina intravenos [142] i fenitoin intravenos [143]. n unele circumstane aceste medicamente au fost administrate n combinaie. n concluzie, rezultatele recente ale unor serii de cazuri largi sugereaz c lamotrigina este tratamentul de elecie n SUNCT, urmat de topiramat i gabapentin. Necesitatea de actualizare Aceste recomandri trebuie s fie reactualizate n 3 ani, n principal n ceea ce privete eficiena noilor tratamente antiepileptice n profilaxia cefaleei cluster precum i n ceea ce privete eficacitatea, tolerabilitatea i rezultatele pe termen lung pentru stimularea hipotalamic. Conflicte de interes

165

Ghidurile prezente au fost redactate fr sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar dup cum urmeaz: Arne May: Salariu pltit de University Hospital of Hamburg; onorarii i burse de cercetare oferite de Almirall, Astra-Zeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Massimo Leone: Salariu pltit de Instituto Nazionale Neurologico C. Besta; onorarii oferite de GlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic. Judit Afra: Salariu pltit de Hungarian Ministry Health; onorariu pltit de GlaxoSmithKline. Mattias Linde: Salariu pltit de Swedish government; onorarii pltite de Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu pltit de University Hospital of Zurich; onorarii de la Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan. Stefan Evers: Salariu de la The government of the State Northrhine-Westphalia; onorarii i burse de cercetare de la Almirall, Astra-Zeneca, Berlin Chemie, Boehringer,GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre. Peter J. Goadsby: Salariu de la University College of London; onorarii de la Almirall, Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics.

Bibliografie 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 (Suppl. 1): 1-160. 2. Goadsby PJ, Lipton RB. A review of paroxysmal hemicranias, SUNCT syndrome and other short-lasting headaches with autonomic feature, including new cases. Brain 1997; 120: 193-209. 3. Rozen TD. Atypical presentations of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 725-729. 4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 5. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 6. Sjaastad O (ed.). Cluster Headache Syndrome. London: W B Saunders Company Ltd, 1992. 7. May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener H. Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Uberarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migraneund Kopfschmerzgesellschaft. Nervenheilkunde 2004; 23: 478-490. 8. Sandrini G, Friberg L, Janig W, et al. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures in non-acute headache: guidelines and recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 217-224. 9. Hannerz J. A case of parasellar meningioma mimicking cluster headache. Cephalalgia 1989; 9: 265-269. 10. Purdy RA, Kirby S. Headaches and brain tumors. Neurologic Clinics 2004; 22: 39-53. 11. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. Management of trigeminal autonomic cephalalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63: 1637-1677. 12. Ekbom K. Evaluation of clinical criteria for cluster headache with special reference to the classification of the International Headache Society. Cephalalgia 1990; 10: 195-197. 13. D'Alessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P, Lugaresi E. Cluster headache in the Republic of San Marino. Cephalalgia 1986; 6: 159-162. 14. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R. Prevalence of migraine and cluster headache in Swedish men of 18. Headache 1978; 18: 9-19. 15. Kudrow L. Cluster Headache, Mechanism and Management, 1st edn. New York: Oxford University Press, 1980. 16. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurology 2004; 3: 279-283. 17. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528-533. 18. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 2002; 58: 354-361. 19. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62: 61-69. 20. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet 2005; 366: 843-855. 21. Sjaastad O, Dale I. Evidence for a new (?), treatable headache entity. Headache 1974; 14: 105-108. 22. Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 19-26. 23. Broeske D, Lenn N, Cantos E. Chronic paroxysmal hemicrania in a young child: possible relation to ipsilateral occipital infarction. Journal of Child Neurology 1993; 8: 235-236. 24. De Almeida D, Cunali P, Santos H, Brioschi M, Prandini M. Chronic paroxysmal hemicrania in early childhood: case report. Cephalalgia 2004; 24: 608-609. 25. Sjaastad O, Saunte C, Salvesen R, et al. Shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection, tearing, sweating, and rhinorrhea. Cephalalgia 1989; 9: 147-156. 26. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Shortlasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 308-318. 27. Goadsby PJ, Matharu MS, Boes CJ. SUNCT syndrome or trigeminal neuralgia with lacrimation. Cephalalgia 2001; 21: 82-83. 28. Dodick D, Rozen T, Goadsby P, Silberstein S. Cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 787-803. 29. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomic cephalalgia. Lancet Neurology 2002; 1: 251-257. 30. Nilsson Remahl AI, Laudon Meyer E, Cordonnier C, Goadsby PJ. Placebo response in cluster headache trials: a review. Cephalalgia 2003; 23: 504-510. 31. May A, Leone M. Update on cluster headache. Current Opinion in Neurology 2003; 16: 333-340.

166

32. Leone M. Chronic cluster headache: new and emerging treatment options. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 347-352. 33. Kudrow L. Response of cluster headache attacks to oxygen inhalation. Headache 1981; 21: 1-4. 34. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Archives of Neurology 1985; 42: 362-363. 35. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 33-36. 36. Gallagher RM, Mueller L, Ciervo CA. Analgesic use in cluster headache. Headache 1996; 36: 105-107. 37. Nilsson Remahl AI, Ansjon R, Lind F, Waldenlind E. Hyperbaric oxygen treatment of active cluster headache: a double-blind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2002; 22: 730-739. 38. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. New England Journal of Medicine 1991; 325: 322-326. 39. Ekbom K, Monstad I, Prusinski A, Cole JA, Pilgrim AJ, Noronha D. Subcutaneous sumatriptan in the acute treatment of cluster headache: a dose comparison study. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 63-69. 40. Stovner LJ, Sjaastad O. Treatment of cluster headache and its variants. Current Opinion in Neurology 1995; 8: 243-247. 41. Gregor N, Schlesiger C, Akova-Ozturk E, Kraemer C, Husstedt IW, Evers S. Treatment of cluster headache attacks with less than 6 mg subcutaneous sumatriptan. Headache 2005; 45: 1069-1072. 42. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, Steiner TJ. Migraine and cluster headache - their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Cephalalgia 1995; 15:337-357. 43. Ekbom K, Krabbe A, Micelli G, et al. Cluster headache attacks treated for up to three months with subcutaneous sumatriptan (6 mg). Sumatriptan Cluster Headache Long-term Study Group. Cephalalgia 1995; 15: 230-236. 44. Gobel H, Lindner V, Heinze A, Ribbat M, Deuschl G. Acute therapy for cluster headache with sumatriptan: findings of a one-year long-term study. Neurology 1998; 51: 908-911. 45. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu M, Goadsby P. Medication overuse headache in cluster headache patients. Neurology 2006; 67: 109-113. 46. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44 (Suppl. 1): S20-S30. 47. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl KM, Arnold G. Treatment of acute cluster headache with 20 mg sumatriptan nasal spray - an open pilot study. Journal of Neurology 2002; 249: 94-99. 48. Van Vliet JA, Bahra A, Martin V, et al. Intranasal sumatriptan in cluster headache: randomized placebo-controlled double-blind study. Neurology 2003; 60: 630-633. 49. Bahra A, Gawel MJ, Hardebo JE, Millson D, Breen SA, Goadsby PJ. Oral zolmitriptan is effective in the acute treatment of cluster headache. Neurology 2000; 54: 1832-1839. 50. Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby P. Zolmitriptan nasal spray is effective in the acute treatment of cluster headache: a double-blind placebo-controlled crossover study. Cephalalgia 2005; 25: 921. 51. Monstad I, Krabbe A, Micieli G, et al. Preemptive oral treatment with sumatriptan during a cluster period. Headache 1995; 35: 607-613. 52. Zebenholzer K, Wober C, Vigl M, Wessely P. Eletriptan for the short-term prophylaxis of cluster headache. Headache 2004; 44: 361-364. 53. Mulder LJ, Spierings EL. Naratriptan in the preventive treatment of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 815817. 54. Horton B, Ryan R, Reynolds J. Clinical observations of the use of E.C. 110, a new agent for the treatment of headache. Mayo Clinic Proceedings 1948; 23: 104-108. 55. Kunkle EC, Pfieffer J, Wilhoit WM, Hamrick J. Recurrent brief headache in cluster pattern. Transactions of the American Neurological Association 1952; 27: 240-243. 56. Friedman AP, Mikropoulos HE. Cluster headaches. Neurology 1958; 8: 653-663. 57. Graham JR, Malvea BP, Gramm HF. Aerosol ergotamine tartrate for migraine and Horton's syndrome. New England Journal of Medicine 1960; 263: 802-804. 58. Ekbom K, Krabbe AE, Paalzow G, Paalzow L, Tfelt-Hansen P, Waldenlind E. Optimal routes of administration of ergotamine tartrate in cluster headache patients. A pharmacokinetic study. Cephalalgia 1983; 3: 15-20. 59. Andersson PG, Jespersen LT. Dihydroergotamine nasal spray in the treatment of attacks of cluster headache. A double-blind trial vs. placebo. Cephalalgia 1986; 6: 51-54. 60. Magnoux E, Zlotnik G. Outpatient intravenous dihydroergotamine for refractory cluster headache. Headache 2004; 44: 249-255. 61. Ekbom K. Ergotamine tartrate orally in Horton's histaminic cephalalgia (also called Harris's ciliary neuralgia). Acta Psychiatrica Scandinavica 1947; 46: 106. 62. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35: 83-84. 63. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 914-915. 64. Markley HG. Topical agents in the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 139-143. 65. Costa A, Pucci E, Antonaci F, et al. The effect of intranasal cocaine and lidocaine on nitroglycerin-induced attacks in cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 85-91. 66. Matharu MS, Levy MJ, Meeran K, Goadsby PJ. Subcutaneous octreotide in cluster headache: Randomized placebo-controlled double-blind crossover study. Annals of Neurology 2004; 56: 488-494. 67. Sicuteri F, Geppetti P, Marabini S, Lembeck F. Pain relief by somatostatin in attacks of cluster headache. Pain 1984; 18: 359-365. 68. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomic symptoms. Journal of Neurology 2003; 250: 1273-1278.

167

69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, et al. Double blind comparison of lithium and verapamil in cluster headache prophylaxis. Headache 1990; 30: 411-417. 70. Leone M, D'Amico D, Frediani F, et al. Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study vs. placebo. Neurology 2000; 54: 1382-1385. 71. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29: 167-168. 72. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. ECG abnormalities on verapamil in cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 73. Matharu MS, van Vliet JA, Ferrari MD, Goadsby PJ. Verapamil induced gingival enlargement in cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 124-127. 74. Mir P, Alberca R, Navarro A, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurological Science 2003; 24: 318-321. 75. Ekbom K. Lithium for cluster headache: review of the literature and preliminary results of long-term treatment. Headache 1981; 21: 132-139. 76. Steiner TJ, Hering R, Couturier EGM, Davies PTG, Whitmarsh TE. Doubleblind placebo-controlled trial of lithium in episodic cluster headache. Cephalalgia 1997; 17: 673-675. 77. Manzoni GC, Bono G, Lanfranchi M, Micieli G, Terzano MG, Nappi G. Lithium carbonate in cluster headache: assessment of its short- and long-term therapeutic efficacy. Cephalalgia 1983; 3: 109-114. 78. Curran D, Hinterberger H, Lance J. Methysergide. Research and Clinical Studies in Headache 1967; 1: 74-122. 79. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 83-91. 80. Graham J, Suby H, LeCompte P, Sadowsky N. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. New England Journal of Medicine 1966; 270:67-72. 81. Muller R, Weller P, Chemaissani A. Pleural fibrosis as a side effect of yearslong methysergide therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1991; 116: 1433-1436. 82. Ekbom K. Prophylactic treatment of cluster headache with a new serotonin antagonist, BC 105. Acta Neurologica Scandinavica 1969; 45: 601-610. 83. Speight TM, Avery GS. Pizotifen (BC-105): a review of its pharmacological properties and its therapeutic efficacy in vascular headaches. Drugs 1972; 3: 159-203. 84. Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG. Divalproexsodium in the treatment of migraine and cluster headaches. Journal of the American Osteopathic Association 2002; 102: 92-94. 85. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195-198. 86. El Amrani M, Massiou H, Bousser MG. A negative trial of sodium valproate in cluster headache: methodological issues. Cephalalgia 2002; 22: 205-208. 87. McGeeney BE. Topiramate in the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 135-138. 88. Forderreuther S, Mayer M, Straube A. Treatment of cluster headache with topiramate: effects and side-effects in five patients. Cephalalgia 2002; 22: 186-189. 89. Rozen TD. Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41 (Suppl. 1): 25-33. 90. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, et al. Topiramate in cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23: 1001-1002. 91. Sicuteri F, Fusco BM, Marabini S, et al. Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa in cluster headache. Clinical Journal of Pain 1989; 5: 49-53. 92. Fusco BM, Marabini S, Maggi CA, Fiore G, Geppetti P. Preventative effect of repeated nasal applications of capsaicin in cluster headache. Pain 1994; 59: 321-325. 93. Marks DR, Rapoport A, Padla D, et al. A double-blind placebo-controlled trial of intranasal capsaicin for cluster headache. Cephalalgia 1993; 13: 114-116. 94. Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Archives of Neurology 2002; 59: 990-994. 95. Leone M, D'Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin vs. placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996; 16: 494-496. 96. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamel E, Aube M. Melatonin as adjunctive therapy in the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 2002; 42: 787-792. 97. Hering-Hanit R, Gadoth N. The use of baclofen in cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 79-82. 98. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A - a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002; 22: 699-710. 99. Leone M, Attanasio A, Grazzi L, et al. Transdermal clonidine in the prophylaxis of episodic cluster headache: an open study. Headache 1997; 37: 559-560. 100. Tfelt Hansen P. Prophylactic pharmacotherapy of cluster headache. n: Olesen J, Goadsby P, eds. Cluster Headache and Related Conditions. Oxford, New York: Oxford University Press, 1999: 257-263. 101. Anthony M. Arrest of attacks of cluster headache by local steroid injection of the occipital nerve. n: Rose C, ed. Migraine. Basel: Karger, 1985: 169-173. 102. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Rozen TD, Young WB, Silberstein SD. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 520-522. 103. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid-and longacting steroids in cluster headache: a double-blind placebo-controlled study. Pain 2005; 118: 92-96. 104. Magnoux E. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2004; 24: 239.

168

105. Ekbom K, Lindgren L, Nilsson BY, Hardebo JE, Waldenlind E. Retro-Gasserian glycerol injection in the treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 1987; 7: 21-27. 106. Taha JM, Tew JM Jr. Long-term results of radiofrequency rhizotomy in the treatment of cluster headache. Headache 1995; 35: 193-196. 107. Ford RG, Ford KT, Swaid S, Young P, Jennelle R. Gamma knife treatment of refractory cluster headache. Headache 1998; 38: 3-9. 108. Lovely TJ, Kotsiakis X, Jannetta PJ. The surgical management of chronic cluster headache. Headache 1998; 38: 590-594. 109. Onofrio BM, Campbell JK. Surgical treatment of chronic cluster headache. Mayo Clinic Proceedings 1986; 61: 537-544. 110. Sanders M, Zuurmond WW. Efficacy of sphenopalatine ganglion blockade in 66 patients suffering from cluster headache: a 12- to 70-month follow-up evaluation. Journal of Neurosurgery 1997; 87: 876-880. 111. Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002; 125: 976-984. 112. Black D, Dodick DW. Two cases of medically and surgically intractable SUNCT: a reason for caution and an argument for a central mechanism. Cephalalgia 2002; 3: 201-204. 113. Jarrar RG, Black DF, Dodick DW, Davis DH. Outcome of trigeminal nerve section in the treatment of chronic cluster headache. Neurology 2003; 60: 1360-1362. 114. Donnet A, Valade D, Regis J. Gamma knife treatment for refractory cluster headache: prospective open trial. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 218-221. 115. Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine 2001; 345: 1428-1429. 116. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery 2003; 52: 1095-1101. 117. Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 2259-2264. 118. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, et al. Hypothalamic stimulation in chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005. 119. May A, Leone M, Boecker H, et al. Hypothalamic deep brain stimulation in PET. Journal of Neuroscience 2006; 26: 3589-3593. 120. Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24: 934-937. 121. Sjaastad O, Stovner LJ, Stolt Nielsen A, Antonaci F, Fredriksen TA. CPH and hemicrania continua: requirements of high indomethacin dosages - an ominous sign? Headache 1995; 35: 363-367. 122. Sjaastad O, Apfelbaum R, Caskey W, et al. Chronic paroxysmal hemicrania (CPH). The clinical manifestations. A review. Uppsala Journal of Medical Sciences. Supplement 1980; 31: 27-33. 123. Boes CJ, Dodick DW. Refining the clinical spectrum of chronic paroxysmal hemicrania: a review of 74 patients. Headache 2002; 42: 699-708. 124. Evers S, Husstedt IW. Alternatives in drug treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1996; 36: 429432. 125. Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation in paroxysmal hemicrania. Annals of Neurology 2006; 59: 535-545. 126. Shabbir N, McAbee G. Adolescent chronic paroxysmal hemicrania responsive to verapamil monotherapy. Headache 1994; 34: 209-210. 127. Warner JS, Wamil AW, McLean MJ. Acetazolamide for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1994; 34: 597-599. 128. Sjaastad O, Antonaci F. A piroxicam derivative partly effective in chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Headache 1995; 35: 549-550. 129. Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan does not abort attacks of chronic paroxysmal hemicrania (CPH). Headache 1993; 33: 201-202. 130. Lisotto C, Maggioni F, Mainardi F, Zanchin G. Rofecoxib for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Cephalalgia 2003; 23: 318-320. 131. Mathew N, Kailasam J, Fischer A. Responsiveness to celecoxib in chronic paroxysmal hemicrania. Neurology 2000; 55: 316. 132. Antonaci F, Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua: anaesthetic blockades of pericranial nerves. Functional Neurology 1997; 12: 11-15. 133. Afridi S, Shields K, Bhola R, Goadsby P. Greater occipital nerve injection in primary headache syndromes prolonged effects from a single injection. Pain 2006; 26:126-129. 134. Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. SUNCT syndrome: diagnosis and treatment. CNS Drugs 2002; 16: 373383. 135. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Revisiting the International Headache Society Criteria for SUNCT and SUNA: a case series of 52 patients. Cephalalgia 2005; 25: 1194. 136. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Suggested guidelines for treating SUNCT and SUNA. Cephalalgia 2005; 25: 1200. 137. D'Andrea G, Granella F, Cadaldini M. Possible usefulness of lamotrigine in the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 1999; 53: 1609. 138. D'Andrea G, Granella F, Ghiotto N, Nappi G. Lamotrigine in the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57: 1723-1725. 139. Hunt CH, Dodick DW, Bosch EP. SUNCT responsive to gabapentin. Headache 2002; 42: 525-526.

169

140. Porta-Etessam J, Benito-Leon J, Martinez-Salio A, Berbel A. Gabapentin in the treatment of SUNCT syndrome. Headache 2002; 42: 523-524. 141. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. SUNCT syndrome: prolonged attacks, refractoriness and response to topiramate. Neurology 2002; 58: 1307. 142. Matharu MS, Cohen AS, Goadsby PJ. SUNCT syndrome responsive to intravenous lidocaine. Cephalalgia 2004; 24: 985-992. 143. Schwaag S, Frese A, Husstedt IW, Evers S. SUNCT syndrome: the first German case series. Cephalalgia 2003;23: 398-400.

ANEXA Nr. 15 Ghidul EFNS de recuperare cognitiv: Raportul Grupului de lucru EFNS (2005)

EFNS guidelines on cognitive rehabilitation: report of an EFNS task force Members of the Force on Cognitive Rehabilitation: S.F. Cappa^a, T. Benke^b, S. Clarke^c, B. Rossi^d, B. Stemmer^e and C.M. van Heugten^f. ___________ ^a Departments of Psychology, Neurology and Neuroscience, Vita Salute San Raffaele S. Raffaele University, Milano, Italy; ^b Klinik fur Neurology Innsbruck, Austria; ^c Division de Neuropsychologie, Lausanne, Switzerland; ^d Section of Neurology, Department of Neuroscience, University of Pisa, Pisa, Italy; ^e Centre de Recherche, Institut de Geriatrie de Montreal, and Department de Linguistique et Traduction, Universite de Montreal, Montreal Canada; and ^f Netherlands Institute of Primary Health Care NIVEL, Utrecht, The Netherlands. Cuvinte cheie: acalculie, afazie, apraxie, atenie, memorie, recuperare, neglijare unilateral. Tulburrile de limbaj, percepie spaial, atenie, memorie, calcul i praxie reprezint consecine frecvent ntlnite dup o leziune cerebral dobndit [n particular AVC-cerebral (AVC) sau leziune cerebral traumatic (LCT)] i reprezint o cauz major de dizabilitate. Recuperarea afaziei i, mai recent, a altor tulburri cognitive reprezint un domeniu important al recuperrii neurologice. Acest ghid este o sinteza a dovezilor existente asupra eficacitii recuperrii cognitive. Dat fiind numrul limitat i calitatea n general sczut a studiilor clinice randomizate din aceast arie de intervenie terapeutic, Grupul de Lucru a luat n considerare, pe lng articolele din librria Cochrane, i dovezi din clase mai joase, care au fost analizate critic pn la stabilirea unui consens n acest domeniu. n particular, au fost luate n discuie dovezi provenite din studii efectuate pe grupuri mici de pacieni sau cazuri unice, incluznd o analiza statistica adecvat a dimensiunilor efectului lor. Concluzia general este ca s-au putut aduna dovezi pentru a stabili recomandri de nivel A, B sau C pentru anumite forme de recuperare cognitiv a pacienilor cu deficite neuropsihologice, n stadiul post-acut al unei leziuni focale cerebrale (AVC, LCT). Aceste domenii sunt reprezentate de terapia afaziei, recuperarea neglijrii spaiale unilateral (NSU), antrenamentul ateniei n faza post-acut dup LCT, folosirea dispozitivelor electronice ajuttoare de memorie n cazul deficitelor de memorie i tratamentul apraxiei cu ajutorul strategiilor compensatorii. n aceast arie exist o nevoie certa de studii clinice cu design adecvat, care s in seama de probleme specifice cum ar fi heterogenitatea pacienilor i standardizarea tratamentului. Obiective Recuperarea tulburrilor funciilor cognitive (limbaj, percepie spaial, atenie, memorie, calcul, praxii) dup leziuni neurologice dobndite de diferite etiologii (n mod particular AVC i LCT) reprezint un domeniu aflat n dezvoltare continu al recuperrii neurologice, care a mobilizat un interes deosebit n cercetare n ultimii ani. n anul 1999, sub auspiciile Federaiei Europene a Societiilor de Neurologie (E.F.N.S.), s-a format un Grup de Lucru asupra Recuperrii Cognitive. Scopul acestuia a fost s evalueze dovezile existente asupra eficienei clinice a recuperrii cognitive dup AVC i LCT i s elaboreze recomandri pentru practica neurologic. Ghidul curent reprezint o actualizare i o revizuire a ghidului anterior, care a fost publicat n 2003 n Revista European de Neurologie (Cappa i colab., 2003). Introducere n elaborarea acestui ghid, autorii s-au limitat la evaluarea studiilor privind recuperarea tulburrilor neuropsihologice non-progresive datorate AVC i leziunii cerebrale traumatice (LCT). n consecin, mai multe arii importante ale "recuperrii cognitive", cum ar fi demenele, bolile psihiatrice i tulburrile de dezvoltare cerebral au fost excluse. n plus, nu a fost luat n considerare tratamentul farmacologic n recuperare. Prevalena i relevana recuperrii cognitive dup AVC sau LCT necesit elaborarea unor recomandri de practic medical n acest domeniu. Acest lucru a fost recunoscut formal de un subcomitet al Grupului Interdisciplinar de Interes Special asupra Leziunii Cerebrale al Congresului American de Medicin Recuperatorie. Recomandrile iniiale ale comitetului au fost publicate n anul 1992 sub forma unui Ghid de Recuperare Cognitiv (Harley i colab., 1992) i s-au bazat pe opinia experilor n acest domeniu, fr a lua n considerare dovezile empirice privind eficiena recuperrii cognitive. Mai recent, un articol care a revizuit toat literatura de specialitate asupra recuperrii cognitive post LCT aprute ntre ianuarie 1988 - august 1998 (incluznd 11 studii clinice randomizate) a observat c eficacitatea programelor de recuperare cognitive este limitat de heterogenitatea pacienilor, a interveniilor i a obiectivelor acestor studii (NIH Consensus Development Panel, 1999).

170

Trebuie subliniat de la nceputul ghidului c nivelul prezent al studiilor asupra eficacitii recuperrii cognitive este nesatisfctor. Membrii acestui Grup de Lucru sunt convini de faptul c standardele studiilor ce evalueaz intervenii chirurgicale sau farmacologice se aplic i n cazul recuperrii. n mod special, este necesar s se demonstreze c recuperarea este eficiena nu doar n ameliorarea funcional, ci are efecte susinute la nivel de dizabilitate. Din nefericire, majoritatea studiilor clinice randomizate din acest domeniu prezint o metodologie slab calitativ, nu includ un numr suficient de subieci i/sau nu evalueaz rezultatele obinute la nivel de dizabilitate. Multe alte studii nu compara intervenia terapeutic fa de placebo. Strategia de cutare Fiecrui membru al Grupului de Lucru i-a fost repartizat un domeniu de recuperare cognitive (SFC-afazia, SCneglijarea unilateral, BR-atenia, BS-memoria, CvH-apraxia, TB-acalculia) i fiecare membru a cutat sistematic n bazele de date de Medicin Bazat pe Dovezi: Librria Cochrane, Medline i PsychInfo, folosind cuvinte cheie adecvate, i a revizuit tratatele i ghidurile existente. Consensul general a fost de a include numai articolele coninnd date care pot fi gradate pe nivele de recomandare, n conformitate cu recomandrile pentru elaborarea ghidurilor de management neurologic ale EFNS - revizuite (Brainin i colab., 2004). Metodele de atingere a consensului Colectarea datelor i analiza nivelului de eviden a fost realizat independent de ctre fiecare membru al Grupului de Lucru, n funcie de repartizarea descris anterior. Pe baza acestor analize, SFC a elaborat un document iniial care a fost analizat de membrii comisiei de redactare a ghidului pn cnd discrepanele de viziune asupra fiecrui subiect au fost rezolvate i s-a ajuns la un consens. Rezultate Recuperarea afaziei Recuperarea vorbirii i a tulburrilor de limbaj dup o leziune cerebral reprezint domeniul cu cea mai lung tradiie al recuperrii deficitelor cognitive dobndite, ce dateaz nc din secolul 19 (Howard i Hatfield, 1987). Recuperarea afaziei a beneficiat de o varietate de abordri, de la metode ce folosesc stimularea pn la ncercrile recente de a stabili programe de tratament bazate pe principiile neuropsihologiei cognitive (Basso i colab., 2003). Nevoia de a stabili eficacitatea recuperrii limbajului a dus la numeroase studii, ce dateaz nc din perioada de dup cel de-al doilea Rzboi Mondial, studii bazate pe o varietate de metodologii. O meta-analiz a studiilor ce trateaz eficacitatea recuperrii limbajului post AVC a fost fcut public de ctre investigatorii Cochrane. Aceast meta-analiz a inclus studii i articole despre recuperarea vorbirii i limbajului post AVC publicate pn n ianuarie 1999 (Greener i colab., 2000). Concluzia acestei meta-analize a fost c "terapia vorbirii i a limbajului pentru pacienii cu afazie dup un AVC nu a fost clar demonstrat fie ca eficien, fie ca ineficien n cadrul unui studiu clinic randomizat. Deciziile privind managementul acestor pacieni trebuie astfel luate n funcie de alte tipuri de dovezi. Trebuie efectuate studii ulterioare care s arate dac terapia vorbirii i a limbajului este eficient la pacienii afazici. Dac cercettorii aleg s realizeze un studiu clinic, acesta trebuie s fie suficient de mare pentru a avea putere statistica i trebuie s fie clar prezentat". Aceast concluzie s-a bazat pe un numr limitat de studii clinice randomizate (12), toate considerate de slaba calitate. Alt analiza, efectuat de Cicerone i colab. (2000) a ajuns la o concluzie diferit, i anume c "terapiile cognitivlingvistice" pot fi considerate ca Standard de Practica pentru afazia post AVC; concluziile pozitive obinute similar pentru afazia post LCT s-au bazat pe dovezi mai puin consistente. Motivele pentru care s-a ajuns la astfel de concluzii contradictorii constau n criteriile diferite utilizate de cele doua analize. Mai multe studii incluse de Cicerone i colab. (2000) nu au fost luate n considerare n review-ul Cochrane pentru motivele expuse n continuare. Un studiu efectuat de Hagen (1973) a fost exclus pentru faptul c nu s-a efectuat o randomizare real a pacienilor (acetia erau alocai secvenial n grupul cu sau fr tratament ale studiului). Un alt studiu efectuat de Katz i Wertz (1997) a fost exclus probabil pentru c a evaluat doar recuperarea asistat de calculator a limbajului citit. Alte dou mici studii clinice randomizate evaluate de experii Cochrane, care au raportat rezultate pozitive ale tratamentului, au fost excluse din cauza faptului c erau dedicate tulburrilor de comunicare secundare LCT (Helffenstein i Wechsler., 1982; ThomasStonell i colab., 1994). Cteva studii clinice randomizate care au comparat terapia cu stimularea nestructurat s-au bazat pe un numr limitat de sesiuni de tratament. O meta-analiz efectuat de Bhogal i colab. (2003) a artat c studiile care au raportat un beneficiu semnificativ al terapiei limbajului aveau incluse un numr de 8,8 ore de terapie efectiv pe sptmn timp de 11,2 sptmni, fa de numai 2 ore/sptmna timp de 22,9 sptmni n studiile cu rezultate negative. Lungimea total a tratamentului a fost corelat semnificativ statistic i invers proporional cu modificarea medie a scorurilor n Indexul Porch de Aptitudini de Comunicare (IPAC). Numrul de ore de terapie efectuate pe sptmn a fost corelat semnificativ statistic cu o mai mare mbuntire n scorul IPAC i la testul token. Aceste rezultate sugereaz c un program intensiv de terapie a limbajului de-a lungul unei perioade scurte de timp poate ameliora semnificativ rezultatele terapiei limbajului i vorbirii la un pacient cu afazie secundar unui AVC. Analiza Cochrane nu a inclus dovezi de clasa II sau III. Astfel, a exclus cele trei studii mari efectuate de Basso i colab. (1979), Shewan i Kertesz (1985) i Poeck i colab. (1989), care au artat toate beneficii semnificative ale tratamentului. Un studiu mic de clasa II efectuat de Carlomagno i colab. (2001) a susinut utilitatea recuperrii scrisului pentru pacieni n stadiul post-acut. Dovezi suplimentare privind eficiena terapiei provin din unele studii randomizate recente efectuate pe un numr mic de pacieni (clasa II). Unul din acestea a artat un beneficiu al terapiei de grup a limbajului fa de amnarea terapiei, cu efecte pozitive att pe testele limbajului ct i pe cele de comunicare (Elman i Bernstein-Ellis, 1999). Alt studiu mic a comparat efectele terapiei comasate n edine multiple cu tratamentul convenional i a demonstrat o superioritate semnificativ a primului tip de terapie (Pulvermueller i colab., 2000). Un studiu recent, randomizat, recent a comparat terapia semantic cu terapia fonologic a anomiei; n ambele cazuri s-a observat o ameliorare semnificativ a capacitii de comunicare (Doesborgh i colab., 2004). n mod similar, studiile de caz unic au fost excluse din evaluarea Cochrane. Acest fapt este n mod special relevant deoarece majoritatea abordrilor terapeutice recente, bazate pe metoda neuropsihologic cognitiv fac uz de metodologia cazului unic. Intr-un articol de sinteza, Robey i colab. (1999) au discutat critic aceast abordare i au concluzionat c la pacienii afazici se pot obine beneficii mari prin terapia limbajului.

171

Recomandri: Concluziile analizei Cochrane efectuate asupra recuperrii afaziei post AVC nu sunt compatibile cu recomandri de nivel A pentru terapia afaziei. Exist totui numeroase dovezi din studii de clasa II i III, ct i din raportri riguroase de cazuri unice, care i indic eficacitatea probabil (recomandare de grad B). n mod evident exist nevoia de studii suplimentare n acest domeniu. n mod special, dovezile asupra eficienei terapiei pragmatic conversaionale dup LCT se bazeaz pe un numr limitat de studii cu numr mic de pacieni i trebuie confirmate. Recuperarea neglijrii spaiale unilaterale Prezena neglijrii unilaterale dup episodul acut este considerat un factor de prognostic negativ pentru nivelul de independen al pacientului (Denes i colab., 1982; Stone i colab., 1992); astfel, un efort considerabil a fost dedicat recuperrii acestei tulburri. n aceast seciune sunt analizate principalele studii n acest domeniu, ca i unele recent publicate (Robertson, 1999; Robertson and Hawkins, 1999; Diamond, 2001; Pierce and Buxbaum, 2002; Kerkhoff, 2003; Paton i colab., 2004) ca i o analiz Cochrane (Bowen i colab., 2002). Aceasta din urm a analizat 15 studii i a evideniat faptul c recuperarea cognitiv duce la o mbuntire semnificativ i persistena la nivelul deficitului neurologic. Nu exist, totui, dovezi suficiente care s confirme sau s infirme efectul pozitiv al recuperrii cognitive la nivelul dizabilitii sau n ce privete destinaia pacientului dup externarea din spital. Au fost folosite diferite tipuri de abordri pentru recuperarea acestui deficit, iar aici sunt revizuite dovezile existente n privina lor. Antrenamentul combinat de scanare vizual, citit, copiere i descriere a figurilor a dus la o mbuntire semnificativ statistic a simptomelor de neglijare ntr-un studiu de clasa II (Antonucci i colab., 1995) i n dou studii de clasa III (Pizzamiglio i colab., 1992; Vallar i colab., 1997). Antrenamentul de scanare a cmpului vizual folosit ca singura tehnic de recuperare a ameliorat semnificativ neglijarea ntr-un studiu de clasa I (Weinberg i colab., 1977). Semnalizarea spaio-motorie sau vizuo-spaio-motorie a mbuntit semnificativ neglijarea ntr-un studiu de clasa I (Kalra i colab., 1997) i n dou studii de clasa III (Lin i colab., 1996; Frassinetti i colab., 2001). Semnalizarea vizual cu stimuli kinetici a produs o ameliorare semnificativ, dei tranzitorie, n trei studii de clasa III (Pizzamiglio i colab., 1990; Butter i colab., 1990; Butter i Kirsch,1995). Totui, stimularea optokinetica nu a ameliorat neglijarea ntr-un studiu de clasa I recent (Pizzamiglio i colab., 2004). Folosirea feedback-ului video (Tham i Tegner, 1997) sau a feedback-ului vizuo-motor (Harvey i colab., 2003) au ameliorat semnificativ performanele activitilor antrenate n dou studii de clasa III i respectiv II. Antrenamentul ateniei susinute, creterea nivelului de atenie alert sau semnalizarea pentru atenia spaial au ameliorat semnificativ neglijarea n studii de clasa III (Hommel i colab., 1990; Ladavas i colab., 1994; Robertson i colab., 1995; Kerkhoff, 1998). Mai multe studii au investigat efectele reprezentrilor multisenzoriale cu rol de influenare, ns efectele acestor metode au fost tranzitorii, durnd doar puin mai mult dect perioada stimulrii adecvate. Stimularea vestibular prin injectarea de ap rece n conductul auditiv extern de partea stng a avut efecte semnificative asupra a diferite aspecte ale neglijrii unilaterale n doua studii de clasa III (Rode i Perenin, 1994; Rode i colab., 1998). Stimularea galvanic vestibular a ameliorat semnificativ simptomele neglijrii ntrun studiu de clasa III (Rorsman i colab., 1999). Stimularea electric transcutanat a musculaturii cervicale de partea stng a avut rezultate semnificative n 3 studii de clasa III (Vallar i colab., 1995; Guariglia i colab., 1998; Perennou i colab.,2001); acelai efect a fost obinut dup stimularea prin vibraie a musculaturii cervicale ntr-un studiu de clasa II, acesta fiind singurul studiu n care efectul s-a meninut i dup 2 luni (Schindler i colab., 2002). Modificrile orientrii trunchiului au avut rezultate pozitive semnificative ntr-un studiu de clasa II (Wiart i colab., 1997). Introducerea relativ recenta a ochelarilor prismatici deviai cu 10 grade spre dreapta a produs o mbuntire semnificativ, dei tranzitorie, a simptomelor neglijrii n 2 studii de clasa II (Rossetti i colab., 1998; Angeli i colab., 2004) i un studiu de clasa III (Farne i colab., 2002). Folosirea acestor ochelari pe o perioad de 2 sptmni, ntr-un studiu de clasa III, a dus la o ameliorare semnificativ statistic, meninut pe termen lung (Frassinetti i colab., 2002). Utilizarea forat a hemicmpului vizual stng sau a ochiului stng s-a soldat cu o mbuntire relativ a neglijrii ntr-un studiu de clasa II (Beis i colab., 1999) i 2 studii de clasa III (Butter i Kirsch, 1992; Walker i colab., 1996). Antrenamentul ghidat de computer a dat rezultate mixte. Un studiu de clasa I (Robertson i colab., 1990) i un studiu de clasa III (Bergego i colab., 1997) nu raporteaz efecte pozitive semnificative, n timp ce un alt studiu mai recent de clasa II a demonstrat o ameliorare semnificativ a motilitii cu scaunul cu rotile (Webster i colab., 2001). Recomandri Mai multe metode de recuperare a neglijrii au fost investigate n studii de clasa I i II. Dovezile actuale susin o recomandare de nivel A pentru antrenamentul scanrii vizuale i antrenamentul vizuo-spaio-motor, i de nivel B pentru folosirea combinat a scanrii vizuale, cititului, copiatului i descrierea unui desen; pentru orientarea trunchiului; pentru aplicarea vibraiilor la nivelul gtului; pentru folosirea forat a ochiului stng. Ochelarii cu prism au indicaie de nivel B pentru efectul lor tranzitor i de nivel C pentru efectul pe termen lung, dac sunt folosii pe perioade mai lungi. Exist recomandri de nivel B pentru feedback-ul video i nivel B-C pentru antrenamentul ateniei susinute i al ateniei alerte. Stimularea electric transcutanat a musculaturii cervical i stimularea vestibular, caloric sau galvanic au nivel de recomandare C din cauza efectelor lor tranzitorii. Atenionarea vizual prin stimuli kinetici i folosirea antrenamentului asistat de computer pentru recuperarea neglijrii au valoare controversat. Recuperarea tulburrilor de atenie Deficitele de atenie pot aprea n multe tipuri de leziuni cerebrale, inclusive AVC i LCT (Bruhn i Parsons, 1971; Van Zomeren i Van DenBurg 1985). Un studiu de pionerat n domeniu a fost efectuat n 1978 de ctre Ben-Yishay i colab. i a explorat tratamentul deficitelor de focalizare i meninere a ateniei la 40 de aduli cu leziuni ale creierului. S-a observat o mbuntire a efecturii sarcinilor de antrenament al ateniei dar i generalizarea beneficiului pe alte scoruri psihometrice ale ateniei, ce s-a meninut n timp la 6 luni. Pacienii aflai la 4-6 ani de la producerea unei LCT au fost inclui ntr-un studiu cu design complex, cu niveluri bazale multiple, n care s-a constatat ca rentrirea prin semnale contingente a fost eficace n creterea capacitii de meninere a ateniei asupra unei sarcini (Wood, 1986). Mai multe studii ulterioare (Ponsford i Kinsella 1988; Niemann i colab., 1990; Novack i colab., 1996) au ncorporat explicit i/sau evaluat intervenii terapeutice asupra ateniei cum ar fi feedback-ul, rentrirea i nvarea strategic cadrul programelor de recuperare a ateniei.

172

Analiza Cochrane efectuat de Lincoln i colab. n 2000, asupra studiilor controlate de antrenament al ateniei n AVC a identificat un singur studiu care a artat eficacitatea metodei asupra mbuntirii ateniei susinute (Schoettke 1997). Cicerone i colab. au evaluat n anul 2000 13 studii, dintre care 3 studii prospective controlate i randomizate (Niemann i colab., 1990; Gray i colab., 1992; Novack i colab., 1996), 4 studii controlate de clasa II (Strache 1987; Ponsford i Kinsella 1988; Sohlberg i Mateer 1989; Sturm i Wilmes 1991) i 6 studii clinice de clasa III (Wood, 1986; Ethier i colab., 1989; Gray and Robertson, 1989; Gansler and McCaffrey, 1991; Wilson and Robertson, 1992; Sturm i colab., 1997). Majoritatea studiilor controlate au comparat antrenamentul ateniei cu o metod alternativ de tratament, fr s includ pacieni care nu au primit tratament; o distincie important trebuie fcut ntre studiile efectuate n faza acut i cele de faza post-acut. Cicerone i colab. (2000) au ajuns la concluzia c dovezile din dou studii clinice randomizate ce au inclus 57 de pacieni (Niemann i colab., 1990; Gray i colab., 1992) i dou studii controlate (Strache 1987; Sohlberg i Mateer 1989), ce au inclus 49 de subieci, susin eficacitatea antrenamentului ateniei dincolo de efectele stimulrii cognitive nespecifice la pacienii cu LCT sau AVC n faza postacut de recuperare. Cicerone i colab. (2000) recomand aceast form de terapie ca ghid de practic pentru aceti pacieni. Interveniile terapeutice nu trebuie s includ numai antrenament prin stimuli diferii i compleci, dar i activiti effectuate de un terapeut cum ar fi monitorizarea performanelor pacienilor, asigurarea de feedback i de strategii de nvare. Antrenamentul ateniei pare s fie mai eficace atunci cnd este direcionat spre mbuntirea performanelor subiectului n efectuarea unor activiti complexe, funcionale. Cu toate acestea, efectul terapiei poate fi relativ mic sau doar specific activitii antrenate; astfel este nevoie s examinm impactul terapiei ateniei asupra prognosticului funcional i asupra activitilor vieii cotidiene (ADL). Studii n perioada acut Un studiu de clasa I i dou studii de clasa II au examinat eficiena terapiei ateniei n cursul perioadei acute de recuperare. Studiul de clasa I efectuat de Novack i colab. (1996) a comparat eficacitatea tratamentului intit ce a constat n intervenii secveniale, ierarhizate, ndreptate asupra unor mecanisme specifice ale ateniei, versus terapia nestructurat ce a constat n activiti neierarhizate, non-secveniale ce necesitau abiliti ale memoriei i raiunii. Ambele grupuri de pacieni au avut o evoluie bun, dar nu au existat diferene ntre ele; ameliorrile observate s-au datorat probabil recuperrii spontane. 10 pacieni cu LCT sever au fost evaluai ntr-un studiu de clasa II cu design cu niveluri bazale multiple, n care s-a folosit un program de remediere a deficitelor vitezei de procesare la 6-34 de sptmni de la producerea leziunii (Ponsford i Kinsella, 1988). Autorii au raportat c nu exist beneficii sau generalizare a efectelor prin antrenamentul ateniei, dei la unii pacieni s-a obinut o ameliorare dup combinarea antrenamentului ateniei cu feedback-ul i mecanismele de recompens furnizate de un terapeut. Un alt studiu de clasa II (Sturm i Wilmes, 1991) a evaluat 35 de pacieni cu AVC lateralizat i a artat efecte benefice ale antrenamentului ateniei asupra a 5 pn la 14 parametri, n special asupra vitezei de percepie i ateniei selective dup o leziune a emisferului stng. Studii n perioada post-acut Dou studii de clasa I i dou studii de clasa II au stabilit eficacitatea terapiei ateniei n perioada post-acut de recuperare. Gray i colab. (1992) au tratat randomizat 31 de pacieni cu disfuncie de atenie, fie prin antrenament computerizat al ateniei, fie printr-o cantitate echivalent de utilizare recreaional a computerului. Imediat dup antrenament, grupul experimental a prezentat mbuntiri marcat a doi parametri ai ateniei (dar cnd s-au luat n considerare ca i co-variabile scorul de inteligen premorbid i timpul scurs de la producerea leziunii, efectul tratamentului nu a mai fost semnificativ); la 6 luni, grupul cu tratament a prezentat o ameliorare continu i performante superioare comparativ cu grupul control n ceea ce privete testele ce implica memoria de lucru auditiv-verbal. Autorii au sugerat c mbuntirea, ce a continuat de-a lungul perioadei de urmrire, s-a corelat cu un model de antrenament strategic ce a devenit din ce n ce mai automatizat i integrat ntr-o gama larga de comportamente (Gray i colab., 1992). n cel de-al doilea studiu de clasa I de faza post-acut (Niemann i colab., 1990), pacieni cu LCT moderat pn la sever, aflai n comunitate, au fost testai pentru deficite de orientare, tulburri vizuale, afazie i manifestri psihiatrice. Grupul de antrenament experimental al ateniei a avut rezultate semnificativ mai bune, comparativ cu grupul de tratament alternative (al memoriei) la 4 evaluri ale ateniei administrate de-a lungul ntregii perioade de tratament, dei efectele nu s-au generalizat la un al doilea set de msurtori neuropsihologice. Sohlberg i Mateer (1989) au condus un studiu de clasa II cu design cu nivele bazale multiple, cu 4 pacieni, pentru a evalua eficacitatea unui program de antrenament specific, ierarhizat al ateniei. Toi pacienii au prezentat o ameliorare pe un singur test de evaluare a ateniei, administrat dup antrenamentul specific dar nu i dup antrenamentul de procesare vizuo-spaial; aceast ameliorare s-a generalizat i la problemele cognitive i ale vieii cotidiene. Strache (1987) a condus un studiu prospectiv de clasa II la pacieni cu leziuni cerebrale de etiologie mixt (traumatism, accidente vasculare) i a evaluat dou intervenii terapeutice strns apropiate pentru mbuntirea concentrrii cu subieci dintr-un grup de control care au efectuat doar recuperare general. Dup 20 de edine de tratament, amndou terapiile adresate ateniei au dus la o ameliorare semnificativ a parametrilor msurai prin comparaie cu subiecii control, cu un grad de generalizare la nivelul memoriei i testelor de inteligen. Rath i colab. (2004) au examinat n trei studii controlate de clasa II, corelate ntre ele, constructul de rezolvare a problemelor n relaia acestuia cu evaluarea deficitelor la pacieni de nivel mai nalt, ambulatori, cu LCT. Diferenele dintre cele dou grupuri au fost semnificative n primul rnd la nivelul sarcinilor de atenie efectuate contra cronometru, apoi la nivelul inventarului psihosocial i a capacitii de admitere a propriilor probleme realizate chiar de pacient. Aceasta nseamn c sunt necesare o multitudine de soluii diferite de abordare a constructului de rezolvare a problemelor (abordare multidimensional) pentru a obine o recuperare bun. Au fost fcute mai multe ncercri de stabilire a rolului diferenial privind eficacitatea antrenrii unor componente specifice ale ateniei. Rios i colab. (2004), ntr-un studiu controlat de clasa II la pacieni cu LCT, au considerat atenia o funcie cognitiv de baz, necesar pentru alte procese cognitive. Ea este mprit n 4 subprocese diferite: flexibilitate cognitiv, vitez de procesare, memoria de lucru i de interferen, care trebuie luate n considerare. Rezultatul acestui studiu susine punctul de vedere precum c aceste diferite subprocese ale controlului atenional pot fi difereniate n procese de nivel nalt i jos poate avea importan pentru evaluarea i recuperarea neuropsihologice.

173

mbuntirile vitezei de procesare apar mai puin robuste dect mbuntirile sarcinilor ce nu depind de viteza de lucru (Ponsford i Kinsella 1988; Ethier i colab., 1989; Sturm i colab., 1997). n plus, mai multe studii sugereaz c exist un beneficiu mai mare al antrenamentului ateniei asupra sarcinilor mai complexe, ce necesit atenie selectiv sau divizat, dect asupra sarcinilor de baz de timp de reacie sau de vigilen (Sturm i Wilmes, 1991; Gray i colab., 1992; Sturm i colab., 1997). Wilson i Robertson (1992) au implementat o serie de intervenii individualizate cu rolul de a facilita controlul voluntar al ateniei n timpul activitilor funcionale i au observant scderea efectiv a lipsurilor de atenie pe care subiecii le-au experimentat atunci cnd au citit romane i texte. Recomandri n timpul perioadei acute de recuperare intraspitaliceti, nu exist dovezi suficiente care s fac distincia ntre efectele antrenamentului specific al ateniei i recuperarea spontan sau intervenii de recuperare cognitiv mai generale, la pacienii cu AVC sau LCT moderate sau severe. Astfel, interveniile specifice adresate ateniei n timpul fazei de recuperare acut nu sunt recomandate. Din contra, existena unor dovezi de clasa I privind eficiena antrenamentului ateniei n faza post-acut a unui LCT este compatibil cu o recomandare de grad A. Recuperarea memoriei Afectarea memoriei reprezint o sechel bine documentat dup LCT i a fost observat i dup AVC. Unele studii ce au investigat recuperarea memoriei au fost orientate spre ameliorarea problemelor memoriei generale cum ar fi probleme de nvare i recuperare datelor sau probleme legate de funcionarea cotidian. Alte studii au fost orientate spre probleme specifice cum ar fi orientarea, date, nume, fizionomii, ntlniri i sarcini de rutin. O alt categorie de studii a investigat tulburrile specifice ale memoriei cum ar fi problemele memoriei vizuale versus cele ale memoriei verbale. Deoarece memoria nu reprezint un concept unitar, studiile de recuperare se adreseaz diferitelor aspecte ale memoriei cum ar fi memoria de lucru sau memoria prospectiv. Studiile evaluate aici se mpart n trei mari categorii: studii ce folosesc tehnici de recuperare fr ajutoare de memorie externe, studii ce folosesc tehnici cu ajutoare externe nonelectronice ale memoriei i studii adresate rolului tehnologiilor electronice de asistare a memoriei [exist un review privind tehnicile i procedurile de recuperare prin proceduri bazate pe computer sau ajutor exten al memoriei efectuat de Kapur n 2004]. Studii asupra tehnicilor de recuperare fr ajutoare externe de memorie Eficacitatea acestor tehnici a fost evaluat n 3 studii de clasa III-a. Doornhein i de Haan (1998) au investigat tulburrile de memorie a 12 pacieni cu AVC. S-au folosit antrenamente de strategie a memoriei timp de 4 sptmni, cu 2 sesiuni pe sptmn. Programul de antrenament a constat din 6 strategii de memorie n grupul int i din antrenament nespecific de sesiuni de exerciiu repetitiv asupra memoriei n grupul de control. La sfritul tratamentului, s-a observat o diferen semnificativ ntre cele dou grupuri la testul de asociere nume - fizionomii. Totui, diferena medie ponderat a artat c antrenamentul strategiilor de memorie nu a avut efecte semnificative asupra tulburrii de memorie sau acuzelor subiective de pierdere a memoriei. Berg i colab. (1991) (studiu de clasa III) au investigat antrenamentul strategiilor de memorie versus exerciii i practici repetitive versus nici o intervenie terapeutic la 39 de pacieni cu LCT. Numai n grupul care a efectuat antrenament cu strategii de memorie a fost observat o ameliorarea a funciilor memoriei, efectul cel mai important fiind observat la 4 luni de la nceperea terapiei. Ryan i Ruff (1988) (studiu de clasa III) a investigat 20 de pacieni cu LCT, folosind strategii de stimulare i repetiie vizual, n asociere cu sarcini n cascad versus un tip oarecare de tratament alternativ. Dup 6 sptmni de antrenament, amndou grupurile au prezentat o ameliorare funcional a memoriei. Antrenamentul a fost cel mai eficient la pacienii cu tulburare de memorie uoar prezent nainte de iniierea tratamentului. n concluzie, un studiu de clasa III nu a demonstrat efecte pozitive asupra tulburrii de memorie folosind strategii compensatorii, pe cnd un alt studiu de clasa III a raportat un efect pozitiv, iar un altul tot de clasa III a raportat doar un efect de antrenament pentru tulburarea de memorie uoar. Mai multe studii de clasa III au comparat nvarea fr erori (pacienii au fost mpiedicai s fac erori) cu nvarea n care eroarea a fost acceptat, la pacieni cu tulburri de memorie; aceste studii au demonstrat c pacienii cu AVC sau LCT care au beneficiat de nvare fr erori au avut beneficial cel mai mare (Baddeley i Wilson, 1994; Squires i colab., 1997; Hunkin i colab., 1998). O metaanaliz cantitativ asupra nvrii implicite i recuperrii memoriei la pacieni cu LCT, AVC i boal Altzheimer a fost efectuat de ctre Kessels i de Haan n 2003 (studiu de clasa IV). Autorii au comparat metoda nvrii cu mpiedicarea erorilor i metoda nvrii cu indicii evanescente. Autorii au descoperit un avantaj al nvrii cu mpiedicarea erorilor i n plus au artat c superioritatea acestei tehnici de nvare depinde de sarcina exact utilizat, ca i de modul n care a fost testat memoria. Acest lucru a fost exemplificat de Riley i colab. n 2004 (studiu de clasa III) cnd a comparat eficacitatea nvrii fr erori i fr atenuare (errorless learning without fading-ELWF) i metoda indiciilor evanescente (vanishing cues-MVC), viznd determinarea superioritii uneia din aceste tehnici asupra performanelor memoriei explicite sau implicite. MVC a avut rezultate mai bune dect ELWF n rememorarea reuit cu efort, sugernd un efect pozitiv al MVC asupra memoriei explicite. n cazul memoriei implicite, MCV a fost mai eficient dect ELWF la utilizarea unui test de completare a unui trunchi, dar nu i n cazul testelor de asociere liber sau a testelor de identificare perceptual. Autorii au ajuns la concluzia c eficacitatea relativ a celor dou metode depinde de modul n care memoria a fost testat. Un alt studiu de clasa III a comparat nvatul fr permiterea erorilor (errorless learning) i nvarea cu permiterea erorilor (errorfull learning) cu sau fr expunerea anterioar a participanilor (pacieni cu LCT i AVC) la stimulii int (Kalla i colab., 2001). Autorii au raportat un avantaj semnificativ al nvrii cu mpiedicarea erorilor fa de cea de a doua tehnic. Pre-expunerea la stimulii int a crescut i mai mult avantajele nvrii cu mpiedicarea erorilor. Wilson i colab. (2001) a efectuat un studiu multicentric, folosind nou experimente n trei faze, ce au comparat nvarea fr permiterea erorilor i nvarea cu erori ("trial-and-error") la pacieni cu AVC i LCT. Autorii au descoperit c dac pacienii cu tulburri de memorie au fost prevenii pentru a nu face erori n situaii n care a fost facilitat recuperarea memoriei implicite pentru materialul nvat (dar nu i n situaiile ce necesitau explicit de asociaii noi) a avut un efect pozitiv asupra nvrii. Rezultatele lor sugereaz n plus c, n anumite circumstane, nvarea cu prevenirea erorilor poate avea un beneficiu mai mare la pacienii cu afectare mai sever a memoriei.

174

n concluzie, diferite serii de studii de clasa III au raportat un avantaj n folosirea tehnicii de nvare cu prevenirea erorilor asupra tehnicii de nvare cu erori. Exist unele indicaii c beneficiul nvrii cu prevenirea erorilor depinde de tipul de sarcin folosit, de modul n care memoria este testat i de severitatea tulburrii de memorie. Pre-expunerea la stimulii int pare s mreasc beneficiul nvrii cu prevenirea erorilor. Hillary i colab. (2003) au investigat o tehnica diferit de nvare. Autorii au investigat dac nvarea la un pacient cu LCT moderat sau sever este ameliorat prin procedura de spaiere a repetiiilor, utiliznd drept control sesiuni de nvare consecutive. Aceast tehnic se bazeaz pe efectul de spaiere, efect care s-a dovedit c mbuntete nvarea i memoria atunci cnd sesiuni repetate sunt distribuite n timp (repetiii spaiate). Autorii au descoperit c participanii n studiu i-au reamintit i au recunoscut semnificativ mai multe cuvinte spaiate dect cuvinte comasate la testul de nvare prin ascultarea unei liste de cuvinte. Dup eliminarea influenei statistice a statusurilor neuropsihologice diferite ale pacienilor, a persistat o influen semnificativ a efectului de spaiere asupra performanelor de reamintire i recunoatere. Aceste rezultate confirm descoperirile unui studiu de clasa III precedent (Schacter i colab., 1985), n care tehnica de recuperare spaiat a fost folosit la 4 pacieni cu tulburare de memorie uoar pn la sever. Au fost raportate rezultate mai bune n nvarea informaiilor noi. n concluzie, 2 studii de clasa III au raportat avantajul tehnicilor de recuperare spaiat asupra unor performante specifice de memorie. Studii privind tehnicile de recuperare ce folosesc ajutoare externe non-electronice ale memoriei Ajutorul extern al memoriei cum ar fi folosirea unui notes sau jurnal a fost investigat n dou studii de clasa III i ntr-o serie de studii de caz unic (studii de clasa IV). Schmitter-Edgecombe i colab., (1995) (studiu de clasa III) au investigat antrenamentul memoriei prin folosirea unui caiet-notes la pacienii cu LCT i au raportat o scdere semnificativ a deficitelor cotidiene de memorie n grupul pacienilor care au folosit acest caiet comparativ cu grupul de control. ntr-un alt studiu de clasa III, Ownsworth i McFarland (1999) au investigat eficiena folosirii doar a unui jurnal versus jurnal plus antrenament prin auto-instructare la pacieni cu tulburri de memorie de diferite etiologii, inclusiv AVC i LCT. Comparativ cu grupul care a folosit doar jurnalul, cel de la doilea grup a prezentat o folosire mai constant n timp a jurnalului, un nivel mai sczut de tulburri de memorie i a considerat aceast strategie ca fiind mai folositoare. n concluzie, dou studii de clasa III susin folosirea unor proceduri non-electronice de susinere a memoriei cum ar fi jurnalul sau caietul de notie. Se pare c folosirea combinat a unui ajutor extern de memorie (jurnal) i a unor strategii interne de antrenament crete eficacitatea metodei. Eficacitatea metodelor non-electronice externe de ajutare a memoriei a fost confirmat n mai multe studii de caz sau studii necontrolate (studii de clasa IV; Sohlberg i Mateer, 1989; Zencius i colab., 1990; Burke i colab., 1994; Squires i colab., 1996). Exist un studiu de clasa IV care pare s sugereze c nu toate strategiile de ajutare a memoriei sunt benefice. Evans i colab., (2003) au investigat ajutoarele sau strategiile de memorie la un mare numr de pacieni cu leziuni cerebrale de diferite etiologii. Cele mai folosite ajutoare de memorie au fost mijloacele externe cum ar fi calendare, liste, caiete i jurnale. Totui, pe baza evalurilor de eficacitate obinute de la rude/persoane independente, cele mai larg folosite ajutoare/strategii nu au fost n mod necesar considerate i cele mai eficiente. Folosirea tehnologiilor de asistare electronic a memoriei Creterea disponibilitii calculatoarelor, internetului, dispozitivelor de comunicaie wireless i a altor dispozitive electronice deschide o serie larg de posibiliti de ncorporare a acestor tehnologii n recuperarea memoriei [pentru un review al tehnologiei de asistare a funciilor cognitive a se vedea LoPresti i colab., 2004]. Ceea ce este surprinztor este faptul c n ciuda unui cost relativ sczut i a unei disponibiliti crescute a acestor dispozitive sunt nc relative puine studii bine controlate n acest domeniu. ntre primele studii efectuate a fost un studiu de clasa III de Kerner i Acker (1985) care a artat ameliorarea performanei memoriei la pacienii cu afectare uoar sau moderat a memoriei post LCT, dup folosirea unui software de antrenament computerizat al memoriei. Dovezi privind eficiena antrenamentului memoriei asistat de computer apar din dou studii de clasa IV (Glisky i Glisky 2002; Kapur i colab., 2004). Un alt studiu de clasa III a evaluat eficiena a patru strategii de antrenament asistat de calculator al memoriei (ritm propriu, feedback, personalizare, prezentri vizuale) la pacieni chinezi cu traumatisme cerebrale nchise (Tam i Man, 2004). Comparnd memoria pre- i posttestare (chestionare computerizate) a pacientului i a grupului de studiu s-a vzut o mbuntire semnificativ la nivelul tuturor celor patru teste de memorie dar nu i ntr-o msurare independent a rezultatelor memoriei. Pe lng computere, sistemele de pagere portabile au fost folosite pentru a mbunti performanele memoriei. Wilson i colab. (2001) (studiu de clasa III) au investigat eficiena unui sistem de pager portabil programat extern (NeuroPage) pe un numr mare de pacieni cu LCT, AVC i pe ali pacieni cu probleme de memorie i/sau de planificare/organizare. Peste 80% din pacienii care au efectuat studiul de 16 sptmni i au folosit sistemul de pager au prezentat o mbuntire semnificativ n efectuarea activitilor de zi cu zi (ngrijire personal, administrarea medicamentelor, respectarea ntlnirilor), iar aceast mbuntire s-a meninut la 7 sptmni de la returnarea pagerului. Merit menionat c acest studiu a fost aprofundat de Inglis i colab. (2002), care au dezvoltat un ajutor interactiv al memoriei folosind un PDA cu transmitere de date ctre reeaua de telefonie mobil. Neuropage poate astfel comunica cu computerul ngrijitorului care la rndul su poate verifica de la distan folosirea i funcionalitatea PDA-ului. Nu a fost publicat nc nici un studiu controlat privind eficacitatea acestuia. ntr-un studiu de caz LCT de clasa IV s-a artat eficacitatea unui sistem de paging alfanumeric (Kirsch i colab., 2004). Un alt dispozitiv electronic de ajutare a memoriei este organizatorul vocal portabil (voice organizer-VO). Acest dispozitiv poate fi programat s recunoasc tiparul individual de vorbire al pacientului, s stocheze mesaje dictate de utilizator i s reproduc mesaje la intervale de timp prestabilite. Hart i colab. (2002) au investigat eficacitatea unui astfel de sistem pacienii cu tulburri de memorie secundare LCT, n a facilita reamintirea scopurilor terapiei i a planurilor, ntr-un design cu control intra-subiect (studiu de clasa III). Acest studiu a demonstrat c intele terapeutice nregistrate au fost reamintite mai bine prin aceste mijloace dect cele nenregistrate, att n condiii de reamintire libera ct i cu indicii. Autorii menioneaz faptul c rezultatele studiului trebuiesc interpretate cu grij pentru c studiul a inclus un numr mic de pacieni, a avut un timp de instructaj mic i nu a existat un sistem independent de evaluare a memoriei. Eficacitatea folosirii unui dispozitiv VO a fost demonstrat ntr-un studiu bine controlat de clasa IV la pacieni cu tulburri de memorie de diferite etiologii, inclusive LCT (van den Broek i colab., 2000). Tehnologia realitii virtuale a fost folosit n evaluarea memoriei pentru a furniza o

175

evaluare controlat i mai valida ecologic dect este posibil ntr-un centru de recuperare. Rolul acestei tehnologii n recuperarea memoriei a fost investigat n dou studii de clasa III [a se vedea review-ul efectuat asupra utilizrii i potenialului realitii virtuale n recuperarea memoriei de Brooks i Rose, 2003]. Dou studii clinice de clasa III au investigat performana pacienilor cnd sarcini specifice de memorie au fost efectuate ntr-un mediu virtual. Efectul participrii active i pasive intr-un mediu virtual non-imersiv asupra memoriei spaiale la pacieni cu AVC a fost determinat de ctre Rose i colab. (1999) (studiu de clasa III). A fost evaluat performana pacienilor la testele de memorie de recunoatere spaial i a obiectelor, dup explorarea activa a mediului virtual sau observarea sa pasiv. Pacienii cu AVC ca i cei control au avut o performan mai buna la testele de recunoatere spaial activ dect la recunoaterea pasiv. Totui, subiecii de control pasivi au avut un scor mai bun la recunoaterea obiectelor dect n mediu activ, pe cnd pacienii cu tulburri de memorie nu au avut nici o diferen ntre scorurile obinute la recunoaterea pasiv sau activ a obiectelor. Grealy i colab. (1999) au evaluat ntr-un studiu de clasa III impactul mediilor de exersare virtuale stimulante, non-imersive, asupra ateniei, procesrii informaiilor, nvrii i memoriei la pacieni cu LCT. Compararea scorurilor de nainte i de dup intervenie a artat o mbuntire semnificativ a ateniei, procesrii informaiei i nvrii verbale i vizuale. Nu a fost observat nici o ameliorare a funciei memoriei care a fost testat prin testul memoriei logice i testul figurilor complexe. Cele dou studii de clasa III arat faptul c pacienii pot prezenta o ameliorare a performanelor memoriei spaiale sau a nvrii verbale sau vizuale ntr-un mediu virtual. Recomandri Cicerone i colab. (2000) (utiliznd un sistem diferit de cotare dect cel folosit aici) recomanda ca practic standard antrenamentul compensator al memoriei la pacienii cu tulburri de memorie uoare. Aceti autori subliniaz faptul c independena n funcionarea zilnic, implicarea activ n identificarea tulburrii de memorie ce necesita tratament i capacitatea i motivaia de a continua strategii de tratament active i independente contribuie semnificativ la remedierea efectiv a memoriei. Pe baza dovezilor existente, noi considerm c folosirea unor strategii de ajutare a memoriei nonelectronice poate fi eficiena (nivel C), dei rmne neclar gradul n care nivelul beneficiului depinde de severitatea tulburrii de memorie. Strategiile specifice de nvare cum ar fi nvarea cu mpiedicarea erorilor sunt susinute de o serie de studii de clasa III i sunt astfel clasificate ca probabil eficace (nivel B). Totui, unele studii sugereaz c eficiena unei tehnici specifice de nvare depinde de tipul de exerciiu folosit, de implicarea memoriei implicite sau explicite i de severitatea tulburrii memoriei. Dou studii de clasa III i mai multe studii de clasa IV au artat un posibil efect benefic n urma utilizrii unui dispozitiv non-electronic de ajutare al memoriei cum ar fi un jurnal sau un caiet de notie (recomandare de nivel C). Sistemele electronice externe de ajutare a memoriei cum ar fi calculatoarele, pager-ele sau organizatoarele vocale portabile au fost dovedite a avea eficien n mai multe studii de clasa III i sunt astfel recomandate ca probabil eficace n ameliorarea activitilor cotidiene ale pacienilor cu AVC i LCT (nivel de recomandare B). Folosirea sistemelor de realitate virtual s-a asociat cu un efect favorabil asupra nvrii verbale, vizuale i spaiale la pacienii cu tulburri de memorie dup un AVC sau TBI n 2 studii de clasa III. Nu exist n acest moment dovezi privind superioritatea nvrii i antrenrii memoriei prin sisteme de realitate virtual versus dispozitive non-virtuale; din acest motiv nu se poate face o recomandare privind specificitatea unei anumite tehnici. n acest moment antrenamentul memoriei ntr-un sistem de realitate virtual este clasificat ca posibil eficient (nivel C). Dei exist un numr mare de studii n domeniul recuperrii memoriei, exist un numr de probleme evideniate n ghidurile precedente privind heterogenitatea populaiilor studiate (ca vrst, etiologie i tipul leziunilor cerebrale, severitatea acestor leziuni, severitatea deficitelor funcionale, timpul de la apariie) i dificultatea interpretrii rezultatelor se menine i n acest ghid. Este de presupus ca tipul i intensitatea strategiilor terapeutice au efecte diferite ce depind de tipul de circuite neurologice afectate, profilul de afectare funcional, vrsta i sexul pacientului, de timpul post-leziune la care se iniiaz terapia, nivelul de educaie al pacientului i ali factori externi (sociali, vocaionali). Numrul de variabile implicat face dificil generalizarea i favorizeaz elaborarea de programe de antrenament individuale adaptate circumstanelor pacientului. Nu se pot face recomandri specifice pentru diferitele grupe diagnostice sau stadii de severitate. nc exist o lips de studii care s compare direct pacieni cu patologii diferite (AVC vs. LCT), tipul i severitatea leziunii cerebrale, vrst, sex sau stadiul de recuperare. Recuperarea apraxiei Dei incidena apraxiei dup leziuni cerebrale dobndite este foarte mare, datele din literatur referitoare la tratament i recuperare sunt foarte puine. Exist cteva motive privind aceast lips de dovezi (Maher i Ochipa, 1997). n primul rnd, pacienii cu apraxie nu i contientizeaz adesea deficitul i rareori l consider o problem; n al doilea rnd, muli cercettori consider c recuperarea apraxiei este spontan i nu necesit tratament; n al treilea rnd, unii autori consider c apraxia apare doar atunci cnd pacientului i se cere s ndeplineasc o anumit sarcin, iar comportamentul adevrat este acela din afara testrii. Totui exist un consens n faptul c apraxia scade scorul activitilor zilnice (ADL). Goldenberg i colab., (2001) au evaluat ADL complexe la pacieni cu apraxie i la subieci de control. Autorii au ajuns la concluzia c pacienii cu apraxie au prezentat mai multe dificulti n ndeplinirea sarcinilor dect pacienii cu leziuni ale emisferului stng fr apraxie i dect subiecii sntoi de control. n alte dou studii s-au gsit rezultate similare: Hanna-Paddy i colab. (2003) au stabilit o legtur semnificativ ntre severitatea apraxiei i dependent n funcionarea fizic. Walker i colab. (2004) au studiat impactul deficitului cognitiv asupra capacitii de mbrcare a hainelor post AVC folosind analiza video; pacienii care nu s-au putut mbrca cu un tricou au prezentat n cele ce au urmat hemineglijare i apraxie. Aceste rezultate sugereaz necesitatea tratamentului apraxiei, ca parte a unui program global de neurorecuperare dup leziuni cerebrale. n acest scurt rezumat, vor fi revizuite studii ce examineaz eficacitatea tratrii apraxiei; acestea studii sunt fie observaionale, fie experimentale, iar calitatea lor va fi descris mai jos. Exist dou studii clinice randomizate recente asupra recuperrii apraxiei. Smania i colab., (2000) au evaluat ntr-un studiu randomizat controlat eficacitatea unui program de recuperare la pacieni cu apraxia membrelor. n studiu au fost inclui 13 pacieni cu leziune cerebral dobndit la nivelul emisferului stng i apraxia membrelor (cu durata de peste dou luni). Grupul studiat a beneficiat de un antrenament experimental de recuperare pentru apraxia membrelor, constnd ntr-un program de antrenament comportamental cu exerciii de reproducere a anumitor gesturi. Grupul de

176

control a primit tratament convenional pentru afazie. Evaluarea a constat n teste neuropsihologice pentru afazie, nelegerea verbal, inteligen general, apraxie oral, apraxie construcional, i trei teste pentru funcia praxic a membrelor (apraxie ideaional i ideomotorie i recunoaterea gesturilor). Activitile de zi cu zi legate de fiecare test au fost folosite pentru msurarea rezultatelor finale. Pacienii din grupul de studiu au prezentat mbuntiri semnificative la teste, ca i o scdere semnificativ a erorilor, att n ceea ce privete apraxia ideaional ct i cea ideomotorie. La grupul de control performanele nu s-au modificat semnificativ. Rezultatele arat deci o posibil eficien a programelor de antrenament specific pentru recuperarea apraxiei membrelor. Donkervoort i colab. (2002) au evaluat eficacitatea unei strategii de antrenament la pacieni cu AVC situat n emisferul stng i apraxie, printr-un studiu controlat. 113 pacieni cu AVC de emisfer stng i apraxie au fost randomizai n dou grupuri de tratament: (i) strategie de antrenament integrat n terapia ocupaional uzual i (ii) doar terapia ocupaional uzual. Evaluarea primar a constat ntr-o observare standardizat a ADL de ctre un cercettor independent. S-au folosit apoi pentru a msura rezultatele secundare scoruri ADL adiionale (indexul Barthel ADL, ADL evaluate de terapeuii ocupaionali i de pacieni). Dup 8 sptmni de tratament, pacienii care au folosit recuperarea strategic (n=43) au prezentat o ameliorare semnificativ fa de grupul care a primit tratament uzual (n=39), cuantificat prin observarea scorului ADL. Aceste rezultate reflecta un efect uor spre moderat (effect size 0,37) al strategiei de recuperare asupra funcionrii zilnice a pacientului. n ceea ce privete rezultatele secundare, s-a msurat un efect mediu (effect size 0,47) la aplicarea indexului Barthel ADL. Nu s-au gsit efecte benefice ale antrenamentului strategic dup 5 luni de urmrire. Recent am efectuat analize secundare ale datelor obinute de Donkervoort i colab. (2002) pentru a examina transferul efectelor antrenamentului prin strategii cognitive la pacieni cu apraxie post AVC de la sarcinile pentru care s-a efectuat antrenament la cele neantrenate. Analiza a artat c n ambele grupuri de tratament, scorurile ADL pentru cerinele improvizate s-au mbuntit semnificativ dup 8 sptmni de antrenament, n comparaie cu scorurile iniiale. Modificrile de scor ale activitilor improvizate au fost mai mari n grupul cu strategie de antrenament prin comparaie cu grupul ce a primit tratament uzual. Aceste rezultate sugereaz c transferul antrenamentului este posibil, dar sunt necesare alte studii pentru a confirma aceste rezultate (Geusgens i colab., 2005). Mai multe studii de clasa II susin eficacitatea recuperrii apraxiei. Goldenberg i Hagman (1998) au studiat un grup de 15 pacieni cu apraxie, care prezentau erori fatale n ADL: o eroare a fost catalogat drept fatal dac pacientul nu putea aciona fr ajutor sau dac eroarea mpiedic pacientul s realizeze cu succes sarcina propus. Studiul s-a desfurat n modul urmtor: n fiecare sptmn s-a aplicat un test ADL; ntre teste una din cele trei activiti a fost antrenat, dar nu s-au oferit sfaturi terapeutice ci doar susinere pentru celelalte dou activiti. n fiecare sptmn s-a efectuat antrenament pentru o alt activitate, n timp ce celelalte activiti nvate anterior erau aplicate n viaa de zi cu zi. Dac apreau erori fatale n cursul activitilor, se practica un nou ciclu de terapie. La sfritul terapiei, 10 pacieni puteau practica toate cele trei activiti fr a face erori fatale. Trei pacieni au fcut doar o eroare fatal. Nu s-a putut efectua o generalizare a efectelor recuperrii de la activiti nvate la activiti spontane. apte pacieni au fost reexaminai dup ase luni; numai acei pacieni care au continuat s practice activitile n viaa curent au prezentat rezultate pozitive. Van Heugten i colab. (1998) au fcut un studiu n care au evaluat un program terapeutic de nvare a strategiilor de compensare a apraxiei. Rezultatul a fost studiat pe un model pre-post-test; evalurile au fost fcute la debut i dup 12 sptmni de terapie. 33 de pacieni cu AVC i apraxie au fost tratai prin terapie ocupaional n uniti de recuperare, spitale generale, centre de recuperare i centre de nursing. Pacienii au prezentat mbuntiri semnificative n funcionarea ADL i mbuntiri mici la testele de apraxie i funcionare motorie. Dimensiunea efectului pentru disabiliti, cuprins ntre 0,92 i 1,06, a fost comparat cu dimensiunea efectului pentru apraxie (0,34) i pentru funcionarea motorie (0,19). Efectul semnificativ al tratamentului a fost sesizat i cnd s-au luat n considerare ameliorarea individual i ameliorarea subiectiv. Aceste rezultate sugereaz c programul pare a fi benefic n nvarea de ctre pacieni de strategii compensatoare ce i ajut n funcionarea mai independent, n ciuda prezenei ndelungate a apraxiei. Poole (1998) a publicat un studiu n care a examinat abilitatea participanilor cu AVC de emisfer stng de a nva folosirea unei singure mini la legarea ireturilor de la pantof. Pacienii cu AVC de emisfer stng cu sau fr apraxie i grupul de control au fost nvai s se lege la ireturi cu o singur mn. Reinerea s-a testat dup un interval de 5 minute n care participanii efectuau alte sarcini. Numrul de ncercri dup care s-a nvat sarcina a diferit considerabil n rndul grupurilor. Totui, la sarcina de reinere grupul de control i grupul pacienilor cu AVC fr apraxie au avut nevoie de un numr similar de ncercri, n timp ce grupul pacienilor cu apraxie au necesitat semnificativ mai multe ncercri fa de celelalte dou grupuri. Toate grupurile au necesitat mai puine ncercri la etapa de reinere fa de etapa de nvare. Alte dovezi provin din studii de caz. Wilson (1988) a studiat o adolescent cu o leziune cerebral extins post accident de anestezie. Una din consecinele cele mai dizabilitante ale leziunii a fost apraxia, ce a determinat ca pacienta s fie aproape complet dependent n viaa de zi cu zi. Wilson a concluzionat c programul "step-by step" a fost un succes n nvarea de ctre pacient a ctorva sarcini, dar la urmrirea ulterioar nu s-a observat generalizarea la noi sarcini. Maher i colab. (1991) au studiat efectele terapiei la un pacient n vrst de 55 ani cu apraxie ideomotorie i cu pstrarea recunoaterii gesturilor. Pacientul a primit terapie zilnic timp de dou sptmni, o or pe zi. n timpul terapiei i s-au oferit mai multe indicii care au fost retrase sistematic n timp ce i s-a furnizat i feedback i i s-au corectat greelile fcute de-a lungul terapiei. Producerea gesturilor s-a mbuntit calitativ. Ochipa i colab. (1995) au formulat ulterior un program de terapie menit s elimine tipuri specifice de erori. Praxia a fost studiat la doi pacieni cu AVC. Se pare c ambii pacieni au obinut mbuntiri importante, dar efectele observate au fost specifice tratamentului: tratamentul unei anumit tip de eroare nu a avut efect pe alte tipuri de gesturi, netratate. Jantra i colab. (1992) a studiat un pacient n vrst de 61 de ani cu AVC de emisfer drept urmat de mers apraxic. Dup trei sptmni de antrenament al mersului suplimentat cu indicii vizuale, pacientul a devenit independent, avnd o ambulaie sigur. Pilgrim i Humphreys (1994) au prezentat cazul unui pacient cu emisfer cerebral drept dominant i leziune cerebral cu apraxie ideomotorie pe membrul superior stng. Performana pacientului pe 10 sarcini a fost evaluat nainte i dup recuperarea n trei modaliti diferite. Un model mixt de analiz a variantei (ANOVA) a fost aplicat i a artat rezultate pozitive ale tratamentului, dar cu puin ameliorare n viaa de zi cu zi. Bulter (1997) a prezentat un studiu de caz care a explorat

177

eficacitatea stimulrii tactile i kinestezice, ca strategie de intervenie, n plus fa de medierea verbal i vizual, la un pacient cu apraxie ideatic i ideomotorie post traumatism cerebral. Rezultatele au indicat o mbuntire dup o perioad de antrenament i dovezi limitate privind eficacitatea stimulrii senzoriale adiionale. Goldenberg i colab. (2001) au condus un studiu terapeutic cu 6 pacieni apraxici n care au comparat dou metode de tratament: antrenament direct al activitii bazat pe realizarea ghidat a ntregii activiti versus antrenament de explorare intit spre a nva pacientul relaiile structur-funcie ce stau la baza realizrii corecte a activitii, dar care nu a implicat realizarea actuala a activitii. Antrenamentul bazat pe explorare nu a prezentat nici un efect benefic, n timp ce antrenamentul direct al activitii a redus erorile i nevoia de asisten. Efectele antrenamentului s-au pstrat n timp, dar rata erorilor a crescut cnd activitile nvate s-au testat cu un set parial diferit de obiecte. Performanele s-au mbuntit iniial cu testarea repetat a activitilor neantrenate, dar numrul de erori nu a sczut i aceeai cantitate de asistena a fost necesar n continuare pentru activitile neantrenate, n timpul efecturii antrenamentului altor activiti. ntruct rezultatele terapeutice au fost restrnse la activitile antrenate i ntr-un anumit grad la obiectele de antrenament, autorii au concluzionat c terapia trebuie adaptat la nevoile specifice ale fiecrui pacient i ale familiei acestuia i trebuie legate strns de activitile de rutin, normale ale vieii cotidiene. Recomandri Exist dovezi de nivel A privind eficacitatea tratamentului apraxiei folosind strategii compensatorii. Tratamentul trebuie s fie direcionat pe activitile funcionale, care sunt structurate i practicate folosind abordri de nvare cu mpiedicarea erorilor. ntruct transferul antrenamentului este dificil de obinut, antrenamentul trebuie s se concentreze pe activiti specifice ntr-un context specific apropiat de rutin zilnic a pacientului. Recuperarea apraxiei nu ar trebui s fie inta terapiei. Sunt necesare studii ulterioare asupra interveniilor terapeutice, care trebui de asemenea s stabileasc dac efectele lor se generalizeaz la activiti neantrenate i n situaii noi. Recuperarea acalculiei Disfuncii ale procesrii numerelor i de calcul (DPNC) pot apare dup numeroase tipuri de leziuni cerebrale. Frecvena tulburrilor legate de calcul la pacieni cu patologie neurologic este ntre 10% i 90% n funcie de patologia determinant i de localizarea cerebral a leziunii (Jackson i Warrington, 1986). S-au aplicat dou tipuri de nelegere a DPNC. Prima, tehnica de "reconstituire" sau "re-nvare" const n practici extensive pentru pacienii cu capaciti marcat afectate/pierdute. Cealalt, abordarea indirect, promoveaz folosirea unor strategii de "backup" bazat pe abilitile reziduale ale pacientului (Girelli i colab., 2002). n acest caz tratamentul nu se adreseaz att restabilirii funcionalitii componentei lezate, ci mai degrab ncearc s exploateze abilitile pstrate pentru a compensa deficitul. Ambele tipuri de recuperare constau n antrenament pas cu pas, de prezentare de probleme cu grad de dificultate crescut gradat, cu indicii ajuttoare i alte tipuri de asisten, care vor fi utilizate din ce n ce mai puin odat cu recuperarea; n toate cazurile pacientul va primi feedback direct asupra acurateii i/sau a erorilor fcute. Rezultatele finale post terapie constau n mod tipic n compararea performanelor individuale pre- i post-tratament la testele de transcodare i de calcul simplu i complex. Majoritatea modelelor de cercetare i procedurilor de evaluare statistic sunt preluate din cercetrile pe un singur subiect (Kratochwill i Levin, 1992; Randall i colab., 1999). Gravitatea disabilitii funcionale n viaa zilnic este rar evaluat sau estimat n acest tip de studii. Deoarece informaiile din bazele de date au fost nesatisfctoare, autorii au revizuit ei nii datele existente n literatura i au folosit o sinteza pre-existent despre acest subiect (Girelli i Seron, 2001). Studiile sunt n principal "cvasi-experimentale", folosind cazuri unice sau grupuri mici i abordri ghidate de principiile neuropsihologiei cognitive (Shallice, 1979; Caramazza, 1989; Riddoch i Humphreys, 1994; Seron, 1997) i cercetri pe un singur subiect (Kratochwill i Levin, 1992; Randall i colab., 1999) (dovezi de clasa II, III i IV). Studiile de grup ce folosesc grupuri de control sunt considerate neadecvate de cei mai muli autori datorit motivelor cunoscute (probleme cu selecia pacienilor, omogenitatea grupului, heterogenitatea deficitului subiacent i a nivelului funcional premorbid). Grupul de studiu analizat recent de Gauggel i Billino (2002) se confrunt cu efectele motivrii i mai puin cu tratamentul specific. Recuperarea DPNC poate fi grupat n mai multe arii de intervenie. Recuperarea abilitii de transcodare (abilitatea de a traduce stimuli numerici ntre diferitele formate), a fost efectuat cu succes n cteva studii (Deloche i colab., 1989; Deloche i colab., 1989, 1992; Jacquemin i colab., 1991; Sullivan i colab., 1996), n principal prin renvarea de ctre pacient a setului de reguli necesar. Deficitele de calcul aritmetic (nmuliri simple, adunri, scderi sau mpriri fcute n memorie) au fost inta mai multor studii de recuperare (Miceli i Capasso, 1991; Hittmair- Delazer i colab., 1994; Girelli i Delazer, 1996; Whestone, 1998; Girelli i colab., 2002; Domahs i colab., 2003, 2004). n toate studiile, practica susinut pe domeniul de cunoatere deficitar, de exemplu tabla nmulirii, a determinat mbuntiri semnificative. Un rezultat pozitiv a fost obinut printr-un program de recuperare bazat pe folosirea strategic a cunotinelor reziduale de aritmetic ale pacientului (Girelli i colab., 2002). Acest caz specific sugereaz c integrarea cunotinelor declarative, procedurale i conceptuale au un rol critic n procesul de reachiziie a acestei funcii. Miceli i Capasso (1991) au recuperat cu succes un pacient cu deficit al procedurilor aritmetice (cunoaterea necesar pentru rezolvarea calculelor multi-digit). Deficitul de rezolvare a problemelor de aritmetic (abilitatea de a obine soluii la probleme de aritmetic complexe, cu multe nivele) a fost tratat ntr-un studiu (Delazer i colab., 1998). Studiul a fost parial un succes, ntruct pacienii au gsit un numr crescut de soluii corecte la probleme beneficiind de indicii, dar nu a avut acelai efect asupra procesului de execuie actual. Recomandri n general, datele existente sugereaz ca tehnicile de recuperare folosite pentru a trata variante selectate de DPNC au avut succes (cotare de nivel C). Este de notat ca au fost observate mbuntiri semnificative chiar i la pacienii cronici cu deficite severe. Cteva obiecii trebuie menionate n acest context. n prezent, exist puine date despre prognosticul i recuperarea spontan a DPNC, i astfel efectele diferitelor intervenii n stadiile precoce ale deficitelor de calcul sunt greu de evaluat. Mai mult, diferite tulburri neurologice (AVC, demen i traumatism) au fost doar n parte comparate n ceea ce privete efectul lor specific asupra DPNC. n plus, nu a fost studiat n detaliu n ce msur deficitele de atenie sau ale funciilor executive pot influena recuperarea DPNC.

178

Recomandri generale n opinia noastr, exist dovezi suficiente pentru a da o recomandare de nivel A, B sau C pentru unele forme de recuperare cognitiv la pacieni cu deficite neuropsihologice n faza post-acut a unei leziuni cerebrale focale (AVC, LCT). Aceast concluzie general este bazat pe un numr limitat de studii clinice randomizate, i este susinut de un numr considerabil de dovezi provenind din studii de clasa II, III i IV. n particular, folosirea unor studii riguroase de tip caz-control a fost luat n considerare de autori ca sursa de dovezi acceptabile n acest domeniu specific, n care aplicarea metodologiei studiilor clinice randomizate este dificil din motive legate de lipsa unui consens asupra intei tratamentului, de metodologia interveniei, ca i de evaluarea rezultatelor. Recomandri pentru viitor n viitor sunt clar necesare studii mari randomizate, controlate care s evalueze metodologii de tratament bine definite pentru situaii clinice frecvent ntlnite (de ex. evaluarea eficacitii unei terapii a neglijrii spaiale unilaterale asupra disabilitii motorii pe termen lung la pacienii cu AVC de emisfer drept). Principala dificultate a acestei abordri const n natura extrem de heterogen a deficitelor cognitive. De exemplu, este greu de crezut c acelai tratament standardizat al afaziei poate fi eficient pentru un pacient cu jargonafazie fluent, cu neologisme ca i pentru unul cu afazie non-fluent cu agramatisme. Cercetarea n neuropsihologie s-a concentrat pe evaluarea unor terapii specifice, derivate din teorie, pe deficite cognitive bine definite, de obicei prin folosirea metodologiei de studiu de caz (de exemplu, eficiena unei intervenii lingvistice comparate cu stimularea simpla a abilitii de a recupera uniti lexicale aparinnd unei clase bine definite). Pentru acest Grup de Lucru, amndou metodele reprezint direcii de cercetare potenial fructuoase n domeniu. Studiile viitoare vor trebui s defineasc mai bine pacienii inclui din punct de vedere clinic i patologic. Diferenierea grosier ntre AVC i LCT utilizat n prezent este clar insuficient: trebuie fcut o distincie ntre principalele categorii de boli cerebrovasculare, ca i o subdivizare pe categorii patologice a supravieuitorilor unui LCT, pentru a mbunti calitatea studiilor de recuperare cognitiv. Consideraii A. Bellman i C. Bindschaedler au contribuit la review-urile despre despre ULN. L. Bonfiglio, P. Bongioanni i S. Chiocca au contribuit la review-urile despre recuperarea ateniei. M. Delazer i L. Girelli au contribuit la review-urile despre acalculie. Bibliografie Angeli V, Benassi MG, Ladavas E (2004). Recovery of oculomotorbias in neglect patients after prism adaptation. Neuropsychologia 42:1223-1234. Antonucci A, Guariglia C, Judica A i colab. (1995). Effectiveness of neglect rehabilitation in a randomized group study.J Clin Exp Neuropsychol 17:383-389. Baddeley A, Wilson BA (1994). When implicit learning fails:Amnesia and the problem of error elimination. Neuropsychologia 32:53-68. Basso A (2003). Aphasia and its therapy. Oxford University Press, New York. Basso A, Capitani E, Vignolo LA (1979). Influence of rehabilitation on language skills in aphasic patients. A controlled study. Arch Neurol 36:190-196. Basso A, Cappa SF, Gainotti G (2000). Cognitive Neuropsychology and Language Rehabilitation. Psychology Press, Hove. Beis J-M, Andre J-M, Baumgarten A, Challier B (1999). Eyepatching in unilateral spatial neglect: efficacy of twomethods. Arch Phys Med Rehabil 80:71-76. Ben-Yishay Y, Diller L, Rattok J (1978). A Modular Approachto Optimizing Orientation, Psychomotor Alertness and Purposive Behaviour in Severe Head Trauma Patients. Rehabilitation Monograph no. 59. New York University Medical Centre, New York, 1978:63-67.676 Berg I, Koning-Haanstra M, Deelman B (1991). Long termeffects of memory rehabilitation. A controlled study.Neuropsychol Rehabil 1:97-111. Bergego C, Azouvi P, Deloche G i colab. (1997). Rehabilitation of unilateral neglect: a controlled multiple-baselineacross subject strial using computerised training procedures. Neuropsychol Rehabil 7:279-293. Bhogal SK, Teasell R, Speechley M (2003). Intensity ofaphasia therapy, impact on recovery. Stroke 34:987-993. Bowen A, Lincoldn NB, Dewey M (2002). Cognitive rehabilitation for spatial neglect following stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2, Art. No.:CD003586. DOI: 10.1002/14651858.CD003586. Brainin MBM, Baron J-C, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K,Waldemar G (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientifictask forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:16. van den Broek MD, Downes J, Johnson Z, Dayus B, Hilton N (2000). Evaluation of an electronic memory aid in the neuropsychological rehabilitation of prospective memory deficits. Brain Inj 14:455-462. Brooks B, Rose F (2003). The use of virtual reality in memory rehabilitation: current findings and future directions.NeuroRehabilitation 18:147-157. Bruhn P, Parsons O (1971). Continuous reaction time in brain damage. Cortex 7:278-291. Bulter J (1997). Intervention effectiveness: evidence from a case study of ideomotor and ideational apraxia. Br J OccupTher 60:491-497. Burke J, Danick J, Bemis B, Durgin C (1994). A process approach to memory book training for neurological patients. Brain Inj 8:71-81. Butter CM, Kirsch N (1992). Combined and separate effects of eye patching and visual stimulation on unilateral neglect following stroke. Arch Phys Med Rehabil 73:1133-1139. Butter CM, Kirsch N (1995). Effect of lateralized kinetic visual cues on visual search in patients with unilateral spatial neglect. J Clin Exp Neuropsychol 17:856-867. Butter CM, Kirsch NL, Reeves G (1990). The effect of lateralized dynamic stimuli on unilateral spatial neglect following right hemisphere lesions. Restor Neurol Neurosci2:39-46.

179

Cappa SF, Benke T, Clarke S, Rossi B, Stemmer B, vanHeugten C (2003). EFNS guidelines on cognitive rehabilitation.Eur J Neurol 10:11-23. Caramazza A (1989). Cognitive neuropsychology and rehabilitation:An unfulfilled promise? n: Seron X, DelocheG, eds. Cognitive Approach in Neuropsychological Rehabilitation.Lawrence Erlbaum Associates Ltd, Hillsdale,N.J. Carlomagno S, Pandolfi M, Labruna L, Colombo A, RazzanoC (2001). Recovery from moderate aphasia in the first yearpost-stroke: effect of type of therapy. Arch Phys MedRehabil 82:1073-1080. Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K i colab. (2000). Evidence based cognitive rehabilitation: recommendations for clinical practice. Arch Phys Med Rehabil 81:1596-1615. Delazer M, Bodner T, Benke T (1998). Rehabilitation of arithmetical text problem solving. Neuropsychol Rehabil 8:401412. Deloche G, Seron X, Ferrand I (1989). Reeducation of number transcoding mechanisms: A procedural approach.In: Seron X, Deloche G, eds. Cognitive Approach in Neuropsychological Rehabilitation. Lawrence ErlbaumAssociates, Hillsdale, NJ. Deloche G, Ferrand I, Naud E, Baeta E, Vendrell J, Claros-Salinas D (1992). Differential effects of covert and overtraining of the syntactic component of verbal processing and generalisations to other tasks: a single-case study.Neuropsychol Rehabil 2:257-281. Denes G, Semenza C, Stoppa E, Lis A (1982). Unilateral spatial neglect and recovery from hemiplegia: a followupstudy. Brain 105:543-552. Diamond PT (2001). Rehabilitative management of poststroke visuospatial inattention. Disabil Rehabil 23:407-412. Doesborgh SJ, van de Sandt-Koenderman MW, Dippel DW, van Harskamp F, Koudstaal PJ, Visch-Brink EG (2004). Effects of semantic treatment on verbal communication and linguistic processing in aphasia after stroke: a randomized controlled trial. Stroke 35:141-146. Domahs F, Bartha L, Delazer M (2003). Rehabilitation of arithmetical abilities: different intervention strategies for multiplication. Brain Lang 87:165-166. Domahs F, Lochy A, Eibl G, Delazer M (2004). Adding colour to multiplication: rehabilitation of arithmetical fact retrieval in a case of traumtaic brain injury. Neuropsychol Rehabil 14:303-328. Donkervoort M, Dekker J, Stehmann-Saris J, Deelman BG (2002). Efficacy of strategy training in left-hemisphere stroke patients with apraxia: a randomized clinical trial. Neuropsychol Rehabil 11:549-566. Doornhein K, de Haan EHF (1998). Cognitive training for memory deficits in stroke patients. Neuropsychol Rehabil8:393-400. Elman RJ, Bernstein-Ellis E (1999). The efficacy of group communication treatment in adults with chronic aphasia.J Speech Lang Hear Res 42:411-419. Ethier M, Braun CMJ, Baribeau JMC (1989). Computer dispensed cognitive-perceptual training of closed head injury patients after spontaneous recovery. Study 1: speeded tasks. Can J Rehabil 2:223-233. Evans JJ, Wilson BA, Needham P, Brentnall S (2003). Whomakes good use of memory aids? Results of a survey of people with acquired brain injury. J Int Neuropsychol Soc 9:925-935. Farne A, Rossetti Y, Toniolo S, Ladavas E (2002). Ameliorating neglect with prism adaptation: visuo-manual and visuo-verbal measures. Neuropsychologia 40:718-792. Frassinetti F, Rossi M, Ladavas E (2001). Passive limb movements improve visual neglect. Neuropsychologia39:725733. Frassinetti F, Angeli V, Meneghello F, Avanzi S, Ladavas E (2002). Long-lasting amelioration of visuospatial neglect byprism adaptation. Brain 125:608-623. Gansler DA, McCaffrey RJ (1991). Remediation of chronicattention deficits in traumatic brain-injured patients. ArchClin Neuropsychol 6:335-353. Gauggel S, Billino J (2002). The effects of goal-setting onarithmetic performance of brain damaged patients. ArchClin Neuropsychol 17:283-294. Geusgens C, van Heugten CM, Donkervoort M, van denEnde E, Jolles J, van den Heuvel W (2005). Transfer of training effects in stroke patients with apraxia: an exploratory study. Neuropsychol Rehabil (in press). Girelli L, Delazer M (1996). Subtraction bugs in an alcalculic patient. Cortex 32:547-555.EFNS Guidelines on Cognitive Rehabilitation 677 Girelli L, Seron X (2001). Rehabilitation of number processing and calculation skills. Aphasiology 15:695-712. Girelli L, Bartha L, DelazerM (2002). Strategic learning in the rehabilitation of semantic knowledge. Neuropsychol Rehabil 12:41-61. Glisky EL, Glisky ML (2002). Learning and memory impairments.n: Eslinger PJ, ed. Neuropsychological Interventions:Clinical Research and Practice. Guilford Press, New York, NY, pp. 137-162. Goldenberg G, Hagman S (1998). Therapy of activities of daily living in patients with apraxia. Neuropsychol Rehabil8:123-141. Goldenberg G, Daumuller M, Hagman S (2001). Assessment and therapy of complex activities of daily living in apraxia.Neuropsychol Rehabil 11:147-169. Gray JM, Robertson I (1989). Remediation of attentional difficulties following brain injury: 3 experimental single case studies. Brain Inj 3:163-170. Gray JM, Robertson I, Pentland B, Anderson S (1992). Microcomputerbased attentional retraining after brain damage: a randomised group controlled trial. Neuropsychol Rehabil 2:97-115. Grealy MA, Johnson DA, Rushton SK (1999). Improving cognitive function after brain injury: the use of exercise and virtual reality. Arch Phys Med Rehabil 80:661-667. Greener J, Enderby P, Whurr R (2000). Speech and language therapy for aphasia following stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4, Art. No.:CD000425. DOI: 10.1002/14651858.CD000425. Guariglia C, Lippolis G, Pizzamiglio L (1998). Somatosensory stimulation improves imagery disorders in neglect. Cortex34:233-241.

180

Hagen C (1973). Communication abilities in hemiplegia: effect of speech therapy. Arch Phys Med Rehabil 54:454-463. Hanna-Paddy B, Heilman KM, Foundas AL (2003). Ecological implications of ideomotor apraxia: evidence from physical activities of daily living. Neurology 60:487-490. Harley JP, Allen C, Braciszeski TL, Cicerone KD, DahlbergC, Evans S (1992). Guidelines for cognitive rehabilitation.NeuroRehabilitation 2:62-67. Hart T, Hawkey K, Whyte J (2002). Use of a portable voice organizer to remember therapy goals in traumatic brain injury rehabilitation: a within-subjects trial. J Head Trauma Rehabil 17:556-570. Harvey M, Hood B, North A, Robertson IH (2003). The effects of visuomotor feedback training on the recovery of hemispatial neglects symptoms: assessment of a 2-week and follow-up intervention. Neuropsychologia 41:886-893. Helffenstein D, Wechsler R (1982). The use of interpersonal process recall (IPR) in the remediation of interpersonal and communication skill deficits in the newly brain injured. Clin Neuropsychol 4:139-143. Hillary FG, Schultheis MT, Challis BH, Millis SR, CarnevaleGJ (2003). Spacing of repetitions improves learning and memory after moderate and severe TBI. J Clin ExpNeuropsychol 25:49-58. Hittmair-Delazer M, Semenza C, Denes G (1994). Concepts and facts in calculation. Brain 117:715-728. Hommel M, Peres B, Pollack P i colab. (1990). Effects of passive tactile and auditory stimuli on left visual neglect. ArchNeurol 47:573-576. Howard D, Hatfield FM (1987). Aphasia Therapy: Historical and Contemporary Issues. Lawrence Erlbaum Associates, Hove and London. Hunkin NM, Squires EJ, Parkin AJ, Tidy JA (1998). Arethe benefits of errorless learning dependent on implicit memory? Neuropsychologia 36:25-36. Inglis E, Szymkowiak A, Gregor P i colab. (2002). Issues surrounding the user-centred development of a new interactive memory aid. In: Keates S, Langdon P, Clarkson PJ,Robinson P, eds. Universal Access and Assistive Technology. Proceedings of the Cambridge Workshop on UA and AT _02. Cambridge, England, pp. 171-178.Jackson M, Warrington EK (1986). Arithmetic skills inpatients with unilateral cerebral lesions. Cortex 22:611-620. Jacquemin A, Calicis F, Van der Linden M, Wyns C, NoeAN lMP (1991). Evaluation et prise en charge des deALficitscognitifs dans les eALtats deALmentiels. In: de Partz MP, Leclercq M, eds. La reeducation neuropsychologique de l'adulte. Edition de la Societe de Neuropsychologie de Langue Franc. aise, Paris. Jantra P, Monga TN, Press JM, Gervais BJ (1992). Management of apraxic gait in a stroke patient. Arch Phys MedRehabil 73:95-97. Kalla T, Downes JJ, van den Broek M (2001). The preexposure technique: enhancing the effects of errorless learning in the acquisition of face-name associations.Neuropsychol Rehabil 11:1-16. Kalra L, Perez I, Gupta S, Wittink M (1997). The influence of visual neglect on stroke rehabilitation. Stroke 28:13861391. Kapur N, Glisky EL, Wilson BA (2004). Technological memory aids for people with memory deficits. Neuropsychol Rehabil 14:41-60. Katz RC, Wertz RT (1997). The efficacy of computer provided reading treatment for chronic aphasic adults.J Speech Lang Hear Res 40:493-507. Kerkhoff G (1998). Rehabilitation of visuospatial cognition and visual exploration in neglect: a cross-over study. RestorNeurol Neurosci 12:27-40. Kerkhoff G (2003). Modulation and rehabilitation of spatial neglect by sensory stimulation. Prog Brain Res 142:257271. Kerner MJ, Acker M (1985). Computer delivery of memory retraining with head injured patients. Cogn Rehabil Nov/Dec:26-31. Kessels RPC, de Haan EHF (2003). Implicit learning in memory rehabilitation: a meta-analysis on errorless learning and vanishing cues methods. J Clin Exp Neuropsychol25:805-814. Kirsch NL, Shenton M, Rowan J (2004). A generic, _in-house_ alphanumeric paging system for prospective activity impairments after traumatic brain injury. Brain Inj 18:725-734. Kratochwill TR, Levin LR (Eds.) (1992). Single-Case Research Design and Analysis. Lawrence Erlbaum Associates,Hove. Ladavas E, Menghini G, Umilta C (1994). A rehabilitation study of hemispatial neglect. Cogn Neuropsychol 11:75-95. Lin K-C, Cermark SA, Kinsbourne M, Trombly CA (1996).Effects of leftsided movements on line bisection in unilateral neglect. J Int Neuropsychol Soc 2:404-411. Lincoln NB, Majid MJ, Weyman N (2000). Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews2000, Issue 3, Art. No.: CD002842. DOI: 10.1002/14651858.CD002842. LoPresti EF, Mihailidis A, Kirsch N (2004). Assistive technology for cognitive rehabilitation: state of the art. Neuropsychol Rehabil 14:5-39.678 S. F. Cappa i colab._ 2005 EFNS European Journal of Neurology 12, 665-680 Maher ML, Ochipa C (1997). Management and treatment of limb apraxia. n: Rothi LG, Heilman KM, eds. Apraxia:The Neuropsychology of Action. Psychology Press, Hove,UK. Maher LM, Rothi LJG, Greenwald ML (1991). Treatment of gesture impairment: a single case. Am Speech Hear Assoc33:195. Miceli G, Capasso R (1991). I disturbi del calcolo. Diagnosi e riabilitazione. Masson, Milano. Niemann H, Ruff RM, Baser CA (1990). Computer assisted attention retraining in head injured individua1s: a controlled efficacy study of an out-patient program. J Consult Clin Psychol 58:811-817. NIH Consensus Development Panel (1999). Rehabilitation of persons with traumatic brain injury. J Am Med Assoc282:974-983.

181

Novack TA, Ca1dwell SG, Duke LW, Bergquist TF (1996).Focused versus unstructured intervention for attention deficits after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil11:52-60. Ochipa C, Maher LM, Rothi LJG (1995). Treatment of ideomotor apraxia. Int J Neuropsychol Soc 2:149. Ownsworth TL, McFarland K (1999). Memory remediation in long-term acquired brain injury: two approaches in diary training. Brain Inj 13:605-626. Paton A, Malhortra P, Husain M (2004). Hemispatial neglect.J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:13-21. Perennou DA, Leblond C, Amblard B, Micallef JP, HerissonC, Pelissier JY (2001). Transcutaneous electric nervestimulation reduces neglect-related postural instability after stroke. Arch Phys Med Rehabil 82:440-448. Pierce SR, Buxbaum LJ (2002). Treatments of unilateral neglect: a review. Arch Phys Med Rehabil 83:256-268. Pilgrim E, Humphreys GW (1994). Rehabilitation of a case of ideomotor apraxia. n: Riddoch J, Humphreys GW, eds.Cognitive Neuropsychology and Cognitive Rehabilitation.Erlbaum, Hove, UK. Pizzamiglio L, Frasca R, Guariglia C, Incoccia C, AntonucciG (1990). Effect of optokinetic stimulation in patients with visual neglect. Cortex 26:535-540. Pizzamiglio L, Antonucci G, Judica A, Montenero P, Razzano C, Zoccolotti P (1992). Cognitive rehabilitation of the hemineglect disorder in chronic patients with unilateral right brain damage. J Clin Exp Neuropsychol 14:901-923. Pizzamiglio L, Fasotti L, Jehkonen M i colab. (2004). The use of optokinetic stimulation in rehabilitation of the hemineglect disorder. Cortex 40:441-450. Poeck K, Huber W, Willmes K (1989). Outcome of intensive language treatment in aphasia. J Speech Hear Dis 54:471-479. Ponsford JL, Kinsella G (1988). Evaluation of a remedial programme far attentional deficits following closed-head injury. J Clin Exp Neuropsychol 10:693-708. Poole J (1998). Effect of apraxia on the ability to learn onehanded shoe tying. Occup Ther J Res 18:99-104. Pulvermueller F, Neininger B, Elbert T i colab. (2000). Constraint induced therapy of chronic aphasia after stroke. Stroke 32:1621-1626. Randall RR, Schultz MC, Crawford AB, Sinner CA (1999).Single-subject clinical outcom research: designs, data, effect sizes, and analyses. Aphasiology 13:445-473. Rath JF, Langenbahn DM, Simon D, Sherr RL, Fletcher J,Diller L (2004). The construct of problem solving in higher level neuropsychological assessment and rehabilitation. Arch Clin Neuropsychol 19:613-635. Riddoch MJ, Humphreys GW (Eds.) (1994). Cognitive Neuropsychology and Cognitive Rehabilitation. Lawrence ErlbaumAssociates, Hove. Riley GA, Sotiriou D, Jaspal S (2004). Which is more effective in promoting implicit and explicit memory: the method of vanishing cues or errorless learning without fading? Neuropsychol Rehabil 14:257-283. Rios M, Perianez JA, Munoz-Cespedes JM (2004). Attentional control and slowness of information processing after severe traumatic brain injury. Brain Inj 18:257-272. Robertson IH (1999). Cognitive rehabilitation: attention and neglect. Trends Cogn Sci 3:385-393. Robertson IH, Hawkins K (1999). Limb activation and unilateral neglect. Neurocase 5:153-160. Robertson IH, Gray J, Pentland B, Waite LJ (1990). Microcomputerbased rehabilitation for unilateral left visual neglect: a randomized controlled trial. Arch Phys MedRehabil 71:663-668. Robertson IH, Tegner R, Tham K, Lo A, Nimmo-Smith I (1995). Sustained attention training for unilateral neglect:theoretical and rehabilitation implications. J Clin ExpNeuropsychol 17:416-430. Robey RR, Schultz MC, Crawford AB, Sinner CA (1999).Single-subject clinical-outcome research: designs, data,effect sizes, and analyses. Aphasiology 13:445-473. Rode G, Perenin MT (1994). Temporary remission of representational hemineglect through vestibular stimulation.Neuroreport 5:869-872. Rode G, Tiliket C, Charopain P, Boisson D (1998). Postural asymmetry reduction by vestibular caloric stimulation in left hemiparetic patients. Scand J Rehabil Med 30:9-14. Rorsman I, Magnusson M, Johansson BB (1999). Reduction of visuospatial neglect with vestibular galvanic stimulation. Scand J Rehabil Med 31:117-124. Rose FD, Brooks BM, Attree EA i colab. (1999). A preliminary investigation into the use of virtual environments in memory retraining after vascular brain injury: indications for future strategy? Disabil Rehabil 21:548-554. Rossetti Y, Rode G, Pisella L i colab. (1998). Prism adaptation to rightward optical deviation rehabilitates left hemispatial neglect. Nature 395:166-169. Ryan TV, Ruff RM (1988). The efficacy of structural memory retraining in a group comparison of head trauma patients.Arch Clin Neuropsychol 3:165-179. Schacter DL, Rich SA, Stampp MS (1985). Remediation of memory disorders: experimental evaluation of the spaced retrieval techniques. J Clin Exp Neuropsychol 7:79-96. Schindler I, Kerkhoff G, Karnath HO, Keller I, GoldenbergG (2002). Neck muscle vibration induces lasting recoveryin spatial neglect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:412-419. Schmitter-Edgecombe M, Fahy J, Whelan J, Long C (1995) Memory remediation after severe closed head injury.Notebook training versus supportive therapy. J Consult Clin Psychol 63:484-489. Schoettke H (1997). Rehabilitation von AufmerksamkeitsstoAN -rungen nach einem Schlagenfall. EffektivitaAN t einesverhaltensmedizinisch-neuropsychologischen Aufmerksamkeitstrainings.Verhaltenstherapie 7:21-23. Seron X (1997). Effectiveness and specificity in neuropsychological therapies: a cognitive point of view. Aphasiology11:105-123.EFNS Guidelines on Cognitive Rehabilitation Shallice T (1979). Case-study approach in neuropsychological research. J Clin Neuropsychol 1:3-211. Shewan CM, Kertesz A (1985). Effects of speech language treatment on recovery from aphasia. Brain Lang 23:272299. Smania N, Girardi F, Domenciali C, Lora E, Aglioti S (2000).The rehabilitation of limb apraxia: a study in left brain damaged patients. Arch Phys Med Rehabil 81:379-388.

182

Sohlberg MM, Mateer CA (1989). Training use of compensatory memory books: a three stage behavioral approach.J Clin Exp Neuropsychol 11:871-891. Squires EJ, Hunkin NM, Parking AJ (1996). Memory notebook training in a case of severe amnesia: generalizing from paired associate learning to real life. Neuropsychol Rehabil 6:55-65. Squires EJ, Hunkin NM, Parkin AJ (1997). Errorless learning of novel associations in amnesia. Neuropsychologia35:1103-1111. Stone SP, Patel P, Greenwood RJ, Halligan PW (1992).Measuring visual neglect in acute stroke and predicting its recovery: the visual neglect recovery index. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:431-436. Strache W (1987). Effectiveness of two modes of training to overcome deficits of concentration. Int J Rehabil Res 10 (S5):141S-145S. Sturm W, Wilmes K (1991). Efficacy of a reaction training on various attentional and cognitive functions in strokepatients. Neuropsychol Rehabil 1:259-280. Sturm W, Wilmes K, Orgass B (1997). Do specific attention deficits need specific training? Neuropsychol Rehabil 7:81103. Sullivan KS, Macaruso P, Sokol SM (1996). Remediation of Arabic numeral processing in a case of developmentdyscalculia. Neuropsychol Rehabil 6:27-53. Tam S-F, Man W-K (2004). Evaluating computer-assisted memory retraining programmes for people with post-head injury amnesia. Brain Inj 18:461-470. Tham K, Tegner R (1997). Video feedback in the rehabilitation of patients with unilateral neglect. Arch Phys MedRehabil 78:410-413. Thomas-Stonell N, Johnson P, Schuller R, i colab. (1994).Evaluation of a computer-based program for cognitive communication skills. J Head Trauma Rehab 9:25-37. Vallar G, Rusconi ML, Barozzi S i colab. (1995). Improvement of left visuo-spatial hemineglect by left-sided transcutaneous electrical stimulation. Neuropsychologia 33:73-82. Vallar G, Guariglia C, Magnotti L, Pizzamiglio L (1997).Dissociation between position sense and visual-spatial components of hemineglect through a specific rehabilitation treatment. J Clin Exp Neuropsychol 19:763-771. Van Heugten CM, Dekker J, Deelman BG, van Dijuk AJ,Stehmann-Saris JC, Kinebanian A (1998). Outcome of strategy training in stroke patients: a phase-II study. ClinRehabil 2:294-303. Van Zomeren AH, Van DenBurg W (1985). Residual complaints of patients two years after severe head injury.J Neurol Neurosurg Psychiatry 48:21-28. Walker R, Young AW, Lincoln NB (1996). Eye patching and the rehabilitation of visual neglect. Neuropsychol Rehabil6:219-231. Walker CM, Sunderland A, Sharma J, Walker MF (2004). The impact of cognitive impairments on upper bodydressing difficulties after stroke: a video analysis of patterns of recovery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:43-48. Webster JS, McFarland PT, Rapport LJ, Morrill B, RoadesLA, Abadee PS (2001). Computer-assisted training for improving wheelchair mobility in unilateral neglect patients.Arch Phys Med Rehabil 82:769-775. Weinberg J, Diller L, Gordon WA i colab. (1977). Visual scanning training effect on reading-related tasks in acquired right brain damage. Arch Phys Med Rehabil 58:479-486. Whestone T (1998). The representation of arithmetic facts in memory: results from retraining a brain-damaged patient.Brain Cogn 36:290-309. Wiart L, Bon Saint Co^me A, Debelleix X i colab. (1997).Unilateral neglect syndrome rehabilitation by trunk rotation and scanning training. Arch Phys Med Rehabil 78:424-429. Wilson BA (1988). Sarah: rehabilitation of apraxia following an anaesthetic accident. In: West, Spinks, eds. Case Studies in Clinical Psychology. John Wright, Bristol, UK. Wilson B, Robertson IH (1992). A home based intervention for attentional slips during reading following head injury: a single case study. Neuropsychol Rehabil 2:193-205. Wilson BA, Emslic HC, Quirk K, Evans JJ (2001). Reducing everyday memory and planning problems by means of apaging system: a randomised control crossover study.J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:477-482. Wood RL (1986). Rehabilitation of patients with disorders of attention. J Head Trauma Rehabil 1:43-53.Zencius A, Wesolowski MD, Burke WH (1990). A comparison of four memory strategies with traumatically brain injured clients. Brain Inj 4:33-38.680 S. F. Cappa i colab. ANEXA Nr. 16 Ghidul EFNS pentru leziunea cerebral traumatic uoar: Raportul Grupului de Lucru EFNS (2002)

EFNS guideline on mild traumatic brain injury: report of an EFNS task force P.E. Vos^a, L. Battistin^b, G. Birbarner^c, F. Gerstenbrand^c, A. Potapov^d, T. Prevec^e, Ch. A. Stepan^f, P. Traubner^g, A. Twijnstra^h, L. Vecsei^i and K. von Wild^j. ___________ ^a Department of Neurology, University Medical Centre Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands; ^b Clinica Neurologica I, Padoca, Italy; ^c Ludwig Boltzamann Institute for Restorative Neurology and Neuromodulation, Vienna, Austria; ^d Institute of Neurosurgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia; ^e University Institute of Clinical Neurophysiology, University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia;

183

^f Neurological Hospital Rosenhugel, Vienna, Austria; ^g Department of Neurology, Comenius University School of Medicine, Bratislava, Slovak Republic; ^h Department of Neurology, University Medical Centre Maastricht, Maastricht, The Netherlands; ^i Department of Neurology, Szent-Gyorgyi University Hospital, Szeged, Hungary; and ^j Neurochirurgische Klinik, Clemens Hospital, Munster, Germany. Cuvinte cheie: regula deciziei clinice, tomografie computerizat, ghid, traumatism cranian, complicaie intracranian, traumatism cerebral minor, factori de risc. n 1999 a fost constituit sub auspiciile Federaiei Europene a Societiilor de Neurologie (EFNS) un Grup de Lucru pentru investigarea leziunii cerebrale traumatice uoare (LCTU). Scopurile acestuia au fost de a defini aceast entitate i de a propune pentru LCTU o nomenclatur uniform i unanim acceptat, ca i dezvoltarea unui set de reguli care s ghideze managementul iniial, n ceea ce privete investigaiile auxiliare, decizia de spitalizare, observarea i urmrirea pacientului. Introducere Faptul c traumatismul extremitii cefalice poate produce leziuni cerebrale este cunoscut de mult timp, iar termenul "commotio cerebri" era deja utilizat n secolul al XVI-lea de ctre Ambroise Pare (conform lui Denny-Brown i Russel, 1941; Frowein i Firshing, 1990). Traumatismul capului este o cauz frecvent de morbiditate i mortalitate n rile europene. Incidena leziunii cerebrale traumatice (LCT) variaz ntre 229 i 1967 cazuri la 100000 locuitori pe an, cu incidena maxim la brbai cu vrste ntre 15-24 ani (Jennett, 1996; Kraus i col. 1996). LCT este principala cauz de deces a persoanelor sub 45 ani (Jennett 1996; Kraus i col. 1996). n mod uzual LCT se clasific drept uoar, moderat sau sever (Tabelul 1). Potrivit unei opinii general rspndite, pacienii cu LCTU au la internarea n spital un scor CGS (Glasgow Coma Score) de 13-15 (Teasdale i Jennett, 1974; Williams i colab., 1990; Gomez i colab., 1996; Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). n LCT moderate, scorul GCS la internare este de 9-12, iar n cazul LCT severe, la internare scorul GCS este < 8 dup resuscitare (Tabelul 1) (Bullock i colab., 1996). Un al patrulea grad (critic) se refer la cea mai sever form de LCT, n care apar semne de lezare a trunchiului cerebral (cu sindroame bulbare sau mezencefalice acute), cu reacii pupilare diminuate/absente i postur de decerebrare, sau fr reacie pupilar i motorie. Prognosticul este aproape invariabil sever (deces sau stare vegetativ/sindrom apallic traumatic) (Tabelul 1) (Gerstenbrand i Lucking, 1970; Frowein i Firsching, 1990; Stein i Spettell, 1995). Peste 95% din totalul LCT sunt considerate uoare, n timp ce leziunile moderate i severe reprezint mpreun doar 5% din cazuri (Meerhoff i colab., 2000). Mortalitatea LCTU este mic (ntre 0,04-0,29% cazuri) i este aproape exclusiv cauzat de hemoragia intracranian (Klauber i colab., 1989). Hemoragia intracranian (extradural sau subdural) ce necesit adesea intervenie neurochirurgical apare la 0,2-3,1% din totalul pacienilor cu LCTU i ntre 6,3% i 21% din pacieni au alte complicaii intracraniene observate la examenul CT cerebral (Shackford i colab., 1992; Stein i Ross, 1992; Borczuk, 1995; Culotta i colab., 1996; Dunham i colab., 1996; Hsiang i colab., 1997; Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Recunoaterea precoce a simptomelor i semnelor cunoscute a crete riscul dezvoltrii unei hemoragii intracraniene reprezint aspectul cheie al evalurii iniiale a pacientului (Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Strategia de cutare Grupul de Lucru a cutat sistematic literatura de limba englez din baza de date MEDLINE (1966-2001) folosind urmtoarele cuvinte cheie: traumatism cranian minor, traumatism cranian uor, leziune cerebral traumatic uoar, leziune cerebral traumatic i management. Articolele suplimentare au fost obinute din bibliografia articolelor gsite pe MEDLINE (incluznd i pe cele n limba german), ca i din tratate. Articolele au fost selectate dac conineau date asupra a cel puin uneia din urmtoarele chestiuni: pacieni clasificai dup unul din sistemele de clasificare cunoscute (de ex. scorul GCS de 13-15 la internare), date de prognostic (anomalii CT, indicaia de intervenie neuro-chirurgical, mortalitatea) sau informaii privind managementul acestor pacieni. Articolele considerate a avea valoare istoric au fost de asemenea incluse. Pentru a alctui acest ghid a fost strns n final un total de 125 de articole. Informaii suplimentare pot fi gsite pe site-ul EFNS. Acolo unde s-a considerat potrivit, s-a furnizat o clasificare pe nivele de eviden a interveniilor i testelor de diagnostic; s-au furnizat grade de recomandare pentru management conforme cu recomandrile ghidurilor de management neurologic ale EFNS (Hughes i colab., 2001). Mecanismele LCT LCT este n mod obinuit consecina impactului la nivelul capului, n timpul cruia acestuia i se transmite energie (impuls) ce determina accelerare, decelerare sau rotaie brute. Traumatismul poate fi nchis, dac craniul rmne intact, sau penetrant, dac cutia cranian i (frecvent) dura sunt penetrate de obiecte ascuite (leziuni de arm de foc, cuit, urubelni, sgei) (Bayston i colab., 2000). Leziunea focal, sau leziunea de contact, cum ar fi fractura de craniu, hematomul extradural, hematom subdural datorat contuziei, contuzia cortical sunt produse prin forele de impact ce acioneaz direct asupra craniului i produc o compresie a esutului subjacent locului de impact (lovitura) sau a esutului situat la distan de locul de impact (contralovitur) (Pudenz i Shelden, 1946; Sellier i Unterharnscheidt, 1963). Impactul asupra capului per se nu produce n mod obligatoriu disfuncia creierului sau leziunea creierului. Cu excepia fracturii de craniu i a hematomului extradural, toate tipurile de leziuni cerebrale pot fi produse prin accelerarea (unghiular) a capului fr impact, cu condiia s existe un episod de pierdere a strii de contien (PC) (Gennarelli i colab.,1982). n acest mod, forele de forfecare generate n interiorul creierului la rotaia sa brusc pot leza axonii i vasele de snge (Houlbourn, 1943; Gennarelli, 1983; Grcevic, 1988; Gerstenbrand i Stepan, 2001). Exist controverse privind posibilitatea apariiei disfunciei cerebrale difuze dup LCTU, n absena leziunilor structurale. Spatz i colab. au definit "commotio cerebri" ca pe o tulburare funcional fr nici o leziune cerebral structural (Trotter, 1924; Spatz, 1936). Aceast definiie are consecine considerabile asupra terminologiei folosite i este o surs frecvent de probleme medico-legale i de asigurare dup LCT. Leziunea cerebral post-traumatic poate fi de asemenea clasificat n funcie de evoluia sa temporal (Teasdale, 1995; Maas i colab., 1997). Leziunea primar apare n momentul impactului i se presupune a fi ireversibil. Leziunea

184

secundar a creierului evolueaz n ore sau zile dup impact, ca o consecin a unor complicaii sistemice (predominant hipoxie i hipotensiune) sau intracraniene (edem cerebral, hernie transtentorial sau foraminal). Complicaiile teriare (sepsis, complicaii tromboembolice, polineuropatie de boli critice) pot aprea la zile sau sptmni de la traumatism, ca rezultat al unui status catabolic alterat sau a trombozelor secundare imobilizrii la pat, deficitelor motorii sau infeciilor (Gerstenbrand, 1977). Clasificarea LCTU Pentru descrierea i definirea LCTU au fost folosii muli termeni diferii (Frowein i Firsching 1990; Williams i colab., 1990; Evans, 1992; Pople i colab., 1993; Birbamer i colab., 1994; Stein i Spettell, 1995; Teasdale, 1995; Culotta i colab., 1996; Gomez i colab., 1996; Saab i colab., 1996; Arienta i colab., 1997; Ingebrigtsen i colab., 2000 Gerstenbrand i Stepan, 2001; von Wild i Terwey, 2001). n acest ghid este propus o clasificare bazat pe scorul GCS la internare, istoricul traumatismului [de ex. durata PC i a amneziei post-traumatice (APT) ], semnele neurologice i factorii de risc pentru complicaii intracraniene. Au fost propuse mai multe subclasificri care s faciliteze deciziile iniiale de management (recomandare de nivel B) (Tabelul 1, i apoi Figura 1). Recomandri: LCTU este definit ca o consecin a unui traumatism nchis (non-penetrant) cu accelerare, decelerare sau rotaie brusc a capului, cu un scor GCS la internare de 13-15. Dac durata episodului de pierdere a strii de contien este de maxim 30 minute i dac amnezia postraumatic dureaz mai puin de 60 minute, prognosticul pacientului este considerat bun (mortalitate < 1%), n special n absena factorilor de risc (mortalitatea se apropie de 0) (recomandare de nivel B) (Tabelul 1). Scorul GCS la internare Determinarea ct mai precis a GCS la internare este important, deoarece numrul de anomalii intracraniene i necesitatea interveniilor neurochirurgicale sunt invers proporionale cu acesta (Culotta i colab.,1996; Gomze i colab., 1996). Timpul scurs ntre momentul accidentului i momentul internrii n spital poate influena scorul GCS. Studiile recente au folosit limita de 24 ore ca ntrziere maxim admis a internrii n spital, dar aceast ntrziere nu este frecvent menionat (Jennett, 1996; Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Scorul GCS este de asemenea cel mai frecvent folosit i la populaia pediatric; totui el este mai puin adecvat pentru copiii foarte mici, ale cror activitate motorie i limbaj nu sunt nc dezvoltate complet; din acest motiv au fost dezvoltate scale alternative (Simpson i colab.,1991; Durham i colab., 2000). Scala GCS Pediatric folosete scoruri maximale ajustate n funcie de vrst, dar se bazeaz pe un punctaj de 14 fa de scara de 15 puncte GCS (Reilly i colab., 1988). Tabelul 1. Clasificarea leziunii traumatice a creierului. (GCS-scara de com Glasgow; PC-pierderea strii de contien; APT-amnezie post-traumatic.
Scorul GCS la internare i caracteristicile clinice modificate funcie de Clasificare sistemele de clasificare American, Olandez i Scandinav (Teasdale i Jennett, 1974; Stein i Spettell, 1995; Maas i colab., 1997; Ingebrigtsen i colab., 2000; Twijnstra i colab., 2001) Uor GCS = 13-15 Categoria 0GCS = 15, Nu exist PC, APT, = leziunea capului fr leziunea creierului Nu exist factori de risc. GCS = 15,PC < 30 min, APT < 1 ora Categoria 1Nu exist factori de risc Categoria 2GCS = 15 i exist factori de risc GCS = 13-14 Categoria 3PC < 30 min, APT < 1 or Cu sau fr factori de risc prezeni Moderat GCS = 9-12 Sever GCS < 8 Critic GCS = 3-4, lipsa reaciilor pupilare i reacii motorii absente sau rspuns prin decerebrare

185

Durata episodului de pierdere a contienei Este esenial ca dup un traumatism cranian s se evalueze prezenta unui episod de pierdere a strii de contien ca i durata acestui episod, pentru c pierderea contienei se asociaz cu un risc crescut de fractur a craniului i de complicaii intracraniene (EL = Clasa a III-a) (Teasdale i colab., 1999; Stein i Spettell, 1995; Gomez i colab., 1996). Nu exist un consens privind ct timp trebuie s dureze o pierdere a strii de contien traumatic pentru a fi definit ca LCTU. Au fost propuse durate de 5, 10, 15-20 sau 30 minute (Rimel i colab., 1981; Williams i colab., 1990; Evans, 1992; Hahn i McLone, 1993; Gomez i colab., 1996; Jennett, 1996; Haydel i colab., 2000; Ingebrigtsen i colab., 2000). n mod similar, nu exist o durata prestabilit a comei care s poat defini LCTU, i astfel fiecare limit este n mod necesar arbitrar. Scopul Grupului de Lucru este acela de a armoniza acest ghid cu alte clasificri internaionale (de ex. Comitetul pentru LCTU al Congresului American de Medicin Recuperatorie, 1993). Exist unele studii care demonstreaz c prognosticul nu este afectat negativ de prezena unui scurt episod de pierdere a strii de contien. La copii, s-a artat ca prognosticul este bun n 100% din cazurile n care episodul de pierdere a strii de contien a durat mai puin de 15 minute (Hahn i McLone, 1993) (dovada de clasa a II-a). ntr-un alt studiu, durata episodului de pierdere a contienei dup LCTU nu s-a corelat cu numrul acuzelor subiective post-traumatice, cu performana neurocognitiv i cu factorii de risc emoionali preexisteni (Ruff i Jurica, 1999) (dovada de clasa a II-a). Jennett (1996) a afirmat c o durat a strii de alterare a contienei mai mic de 15-30 minute poate fi considerat uoar (dovada de clasa a IV-a). Amnezia post-traumatic Amnezia post-traumatic (anterograd) reprezint perioada n care pacientul nu este capabil s nregistreze amintiri n mod continuu (amnezie pentru evenimentele n desfurare) i este adesea caracterizat prin confuzie (Levin i colab., 1979; Tate i colab., 2000). Trebuie fcut distincia ntre amnezie i dezorientare, deoarece cele dou simptome nu dispar ntotdeauna n acelai timp (Tate i colab., 2000). Prognosticul LCTU i reluarea activitii profesionale depind ntr-o mai mare msur de durata amneziei posttraumatice dect de scorul GCS la internare (dovada de clasa a III-a) (van der Naalt i colab., 1999a). Dac durata episodului de APT este mai mic de 24 de ore, prognosticul favorabil (msurat prin Glasgow Outcome Scale) se ntlnete la 100% din pacieni (dovada de clasa a II-a) (van der Naalt i colab., 1999). Amnezia retrograd se refer la pierderea memoriei pentru perioada dinaintea traumatismului. Recomandri: O durat a amneziei post-traumatice mai mic de 1 or i/sau o amnezie retrograd mai mic de 30 minute sunt compatibile cu LCTU i se asociaz cu un prognostic bun (recomandare de nivel B). Factorii de risc Au fost identificate o serie de simptome, semne i factori de risc care se coreleaz cu un risc crescut de leziuni intracraniene (nivele de eviden clasa II-III) (Masters i colab., 1987; Chan i colab., 1990; Arienta i colab., 1997; Haydel i colab., 2000). Recomandri: Recunoaterea acestor factori de risc este important; asemenea factori trebuie inclui ntr-un sistem de clasificare pentru evaluarea suplimentar a riscului de complicaii imediate (hematom extracerebral) (recomandare de nivel B). n plus, acesta permite evaluarea riscului de acuze pe termen lung. Complicaii Anomaliile intracraniene Variatele complicaii ale LCTU (craniene, extracerebrale i intracerebrale) pot fi clasificate n complicaii care necesit (adesea) intervenia neurochirurgical (hematom extracerebral, fractur prin nfundare, extinderea liniei de fractur) i n complicaii care nu pot fi tratate neurochirurgical (zonele de contuzie, edemul cerebral, leziunea difuz, micile hemoragii, hemoragia subarahnoidian posttraumatic, pneumocefalia) (Teasdale i colab., 1990; Lloyd i colab., 1997; Ingebrigtsen i colab., 2000). Examinarea CT cerebral este foarte sensibil n detectarea hematomului extracerebral i a altor anomalii intracraniene, dei nu exist nici o clasificare formal a LCTU bazat pe examenul CT cerebral, i nici nu se cunosc sensibilitatea i specificitatea i variabilitatea inter- i intraobservator a variatelor anomaliilor intracraniene observate la examenul CT cerebral. Procentul pacienilor cu anomalii intracraniene variaz n funcie de definiiile utilizate, criteriile de includere clinic i metoda radiologic folosit (Stein i Spettel, 1995; Cullota i colab., 1996). Aceste anomalii variaz ntre 3% i 13% la pacienii cu scor GCS la internare de 15 i ntre 25% i 37,5% la un pacient cu scor GCS la internare de 13 (Stein i Ross, 1992; Culotta i colab., 1996; Dunham i colab., 1996, Stiell i colab., 2001). Recomandri: termenul de complicaie intracranian cuprinde toate anomaliile craniene, extracerebrale i intracerebrale secundare traumatismului capului care sunt observate la examinarea CT cerebral i care sunt probabil rezultatul traumatismului cranian (recomandare de nivel C). Aceast definiie a complicaiilor intracraniene afecteaz managementul pe termen scurt i lung al pacienilor i face posibil raportarea complicaiilor pe termen scurt i lung ale anomaliilor intracraniene prezente dup LCTU. Rezultatele examinrii CT cerebrale pot de asemenea prognoza i absena progresiei tardive a bolii. ntr-un studiu pe 2032 pacieni, nu s-a observat nici o deteriorare neurologic i nu s-a evideniat nici un hematom, atunci cnd examinarea CT cerebral efectuat n primele 24 ore de la traumatism a fost n limite normale (nivel de eviden de clasa a II-a) (Dunham i colab., 1996). Recomandri: LCTU se poate solda cu o varietate de complicaii (intra) craniene care se pot trata sau nu neurochirurgical. Examenul CT cerebral reprezint "standardul de aur" pentru detectarea anomaliilor intracraniene i reprezint o metod sigur pentru trierea pacienilor care nu vor rmne internati (Livingston i colab., 1991; Dunham i colab., 1996) (recomandare de grad B).

186

Tabelul nr. 2
Factorii de risc pentru dezvoltarea Referine complicaiilor intracraniene dup LCTU Un istoric neclar sau ambiguu al Masters i colab. (1987), Vos i colab. (2000) traumatismului Amnezia posttraumatic continua* Haydel i colab. (2000), Stiell i colab. (2001) Amnezie retrograd cu durata peste 30 Stiell i colab. (2001) minute Traumatism deasupra nivelului claviculelor, Feuerman i colab. (1988), Haydel i colab. inclusiv semne clinice de fractur de craniu(2000), Masters i colab. (1987), Stiell i (fractura de baz de craniu sau fractur cu colab. (2001), Teasdale i colab. (1990) nfundare) Cefalee sever Haydel i colab. (2000) Vrsturi Nee i colab. (1999), Haydel i colab. (2000), Stiell i colab. (2001) Deficite neurologice focale Masters i colab. (1987), Teasdale i colab. (1990) Crize epileptice Masters i colab. (1987) Vrsta sub 2 ani Masters i colab. (1987), Levin i colab. (1992b) Vrsta peste 60 ani** Gomez i colab. (1996), Haydel i colab. (2000), Stiell i colab. (2001 Coagulopatii Saab i colab. (1996), Stein i colab. (1992), Volans (1998)

187

Energie mare a impactului traumatic*** American College of Surgeons (1997), Bartlett i colab. (1998), Stiell i colab. (2001) Intoxicaia cu alcool/medicamente Cardoso i Galbraith (1985), Boyle i colab. (1991), Kelly (1995)

* Amnezia post-traumatic persistent poate fi interpretat ca o reacie verbal de 4 la aprecierea scorului GCS i astfel poate fi definit ca avnd scor GCS < 15. ** Regula Canadian de CT cerebral a descoperit ca vrsta peste 65 ani poate fi un factor de risc (Stiell i colab., 2001). *** Un accident (de vehicul) cu energie de impact mare este definit ca un accident produs la viteza iniial > 64 km/h, cu deformarea major a autovehiculului, cu intruziune n compartimentul pasagerilor > 30 cm, timp de extragere din autovehicul > 20 min, cdere > 6 m, rostogolire, accidente autopietonale sau accidente de motociclet produse la > 32 km/h sau cu separarea motociclistului de motociclet [Ghidurile de Suport Vital Avansat ale Traumei - conform Comitetului de Traumatologie al Colegiului American de Chirurgie, 1997; Bartlett i colab., 1998) Intervenia neurochirurgical Probabilitatea unei intervenii neurochirurgicale dup LCTU variaz ntre 0,2 i 3,1%. n diferite studii, intervenia neurochirurgical este definit drept craniotomie sau craniectomie exploratorii sau pentru evacuarea hematomului, cu elevarea fracturii craniene nfundate, monitorizarea presiunii intracraniene, intubaia datorat leziunii cerebrale, tratament medical agresiv sau rmne nespecificat (Stein i Ross, 1992; Culotta i colab., 1996; Gomez i colab., 1996; Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Un hematom extradural sau epidural reprezint acumularea de snge ntre dur i osul cranian, fiind adesea rezultatul rupturii arterei meningee medii n strns legtur cu o fractur a osului temporal sau cu alte localizri, ca rezultat al torsiunii vaselor durale sau al dezlipirii de tblia osoas - inclusiv n fosa posterioar (Frowein i Firsching, 1990). Dei asemenea hematoame sunt probabil prezente din momentul impactului i se vizualizeaz pe examenul CT cerebral drept colecii hematice, exist adesea o ntrziere (perioad lucid) ntre traumatism i momentul n care hematomul extradural crete n dimensiuni i devine simptomatic (de obicei de pn la 6 ore de la impact) (Knuckey i colab., 1989; Smith i Miller 1991). Cu ct este mai mic scorul GCS la internare, cu att crete riscul unui hematom extracerebral intracranian (Teasdale i colab., 1990; Stein i Spettell, 1995; Gomez i colab., 1996). Frecvena hematomului extracerebral (extradural sau subdural) variaz de la 1/31370 pacieni contieni, fr istoric de pierdere de contien, pn la 1/8 (12,7%) din pacienii cu scor GCS de 13 la internare (Teasdale i colab., 1990; Culott i colab., 1996). O meta-analiz a 10 studii n care cel puin 50% din pacieni au efectuat examen CT cerebral a artat o frecvena medie ponderat de 0,083% a hemoragiei intracraniene dup LCTU [95% CI: 0,03-0,13%] (Hofman i colab., 2000). Mortalitatea dup LCTU, dup excluderea altor leziuni sistemice (multiple), este foarte redus i aproape exclusiv legat de un diagnostic tardiv sau ratat al deteriorrii secundare unei hemoragii intracraniene (n mod specific un hematom extradural) (nivel de eviden clasa II-III) (Mendelow i colab., 1979; Klauber i colab.,1989; Shackford i colab., 1992; Culotta i colab., 1996; Dunham i colab., 1996; Gomez i colab., 1996; Jennett, 1996; Servadei i colab., 2001; Stiell i colab., 2001). Prognosticul unui hematom extradural este bun, mai ales dac a fost detectat rapid la pacientul complet contient i dac se intervine chirurgical ct mai rapid posibil pentru evacuarea lui (Paterniti i colab., 1994; Servadei i colab., 1995; Servadei, 1997). Totui, atunci cnd deteriorarea neurologic este rapid sau cnd pacienii sunt deja n com, mortalitatea crete net n raport cu intervalul de timp dintre deteriorare i momentul interveniei neurochirurgicale (nivel de eviden clasa III) (Mendelow i colab., 1979; Seeling i colab., 1984; Servadei, 1997). Extinderea traiectului de fractur are o frecven foarte mic, de 0,05%-0,6%. Apare cel mai frecvent la copii mai mici de 6 ani, atunci cnd se produce o ruptur a durei sub un traiect de fractur cranian, iar pulsaiile sistolodiastolice duc la lrgirea marginilor fracturii i interpoziia leptomeningelui sau a creierului n traiectul de fractur. Reprezint o complicaie pe termen lung, ce poate apare atunci cnd diagnosticul precoce i intervenia sunt amnate. Recomandri: hemoragia extracerebral (hematomul extradural) care poate fi tratat neurochirurgical reprezint potenial cea mai sever complicaie dup LCTU (recomandare de nivel B). Un hematom extradural poate fi uor identificat prin examen CT cerebral, care trebuie efectuat n urgenta (recomandare de nivel B). Recomandri: Scopul principal al managementului iniial n LCTU este de a identifica pacienii cu risc de a dezvolta anomalii intracraniene i mai ales pe cei care pot necesita tratament neurochirurgical. Utilizarea unui algoritm de decizie clinica bazat pe factorii de risc poate facilita acest proces (recomandare de nivel B) (vezi figura 1). Crizele epileptice Pacienii cu LCTU au un risc doar uor crescut de a dezvolta crize epileptice posttraumatice, incluznd crizele posttraumatice precoce (crize ce apar n prima sptmn) (Schiehout i Roberts, 1997; Annegers i colab., 1998). Tratamentul antiepileptic profilactic nu este recomandat. O trecere n revista sistematic a studiilor randomizate controlate ce a inclus 2036 pacieni a artat c tratamentul antiepileptic profilactic nu scade mortalitatea, invaliditatea neurologic sau apariia tardiv a crizelor (nivel de eviden de clasa I) (Schierhout i Roberts, 1998). Dac apar crize

188

epileptice recurente, tratamentul este probabil necesar i trebuie luat n considerare o explicaie alternativa a acestor crize (hematomul tardiv, sindrom Wernicke-Korsakoff, sevraj la alcool sau tulburri electrolitice). Recomandri: Nu exist dovezi suficiente pentru necesitatea tratamentului antiepileptic profilactic dup o criza ce apare precoce dup LCTU (recomandare de nivel A). Fractura de baz de craniu Fractura de baz de craniu sau fractura osului temporal sau o fractura deschis cresc riscul de scurgere a LCR i de formare a unei fistule LCR (Dagi i colab., 1983; Brodie, 1997; Brodie i Thompson, 1997). Incidena raportat a fistulei LCR dup o fractur de baz de craniu variaz ntre 10% i 20%, iar incidena meningitei bacteriene ntre 2% pn la 50% (Leech i Paterson, 1973; Dagi i colab., 1983; Helling i colab.,1988; Marion, 1991; Brodie, 1997; Brodie i Thompson, 1997). Rolul profilaxiei antibiotice n fracturile de baz de craniu sau fracturile deschise rmne controversat; concluziile a dou metaanalize recente ce au evaluat rolul profilaxiei antibiotice au produs rezultate contradictorii (Demetriades i colab., 1992; Brodie, 1997; Villalobos i colab., 1998). Recomandri: nu exist dovezi suficiente care s recomande folosirea profilaxiei antibiotice a meningitei la pacienii cu semne clinice de fractur de baza de craniu. Este necesar studierea problemei utilizrii profilaxiei antibiotice pentru fistula LCR posttraumatic (recomandare de nivel C) (Grupul de Lucru al Societii Britanice de Chimioterapie Antimicrobian, 1994). Pacienii sub tratament anticoagulant Recomandri: toi pacienii cu traumatism cranian trebuie ntrebai dac folosesc tratament anticoagulant (recomandare de nivel C). Toi pacienii cu traumatism cerebral aflai sub tratament anticoagulant necesita verificarea valorii INR i revizuirea indicaiei de anticoagulare (recomandare de nivel C). Aceti pacieni trebuiesc internai i inui sub supraveghere neurologica (recomandare de nivel C) (Saab i colab., 1996).Dac examenul CT cerebral arat un hematom intracranian, valoarea INR trebuie corectat imediat. (Supra-) anticoagularea se corecteaz cel mai bine cu plasm proaspt congelat i vitamin K. Dac sunt prezente tulburri spontane de coagulare sau leziuni hemoragice suplimentare, trebuie consultat un specialist n probleme de coagulare (recomandare de nivel C).

189

IMAGINE 06 Figura 1. - Algoritm de decizie pentru managementul iniial al pacienilor cu LCTU (modificat dup ghidurile olandez i scandinav) (Ingebrigtsen i colab., 2000; Twijnstra i colab., 2001). GCS-Scala de Com Glasgow; LOC-pierderea strii de contien; PTA-amnezie posttraumatic; IRM-imagistic prin rezonan magnetic; CT-tomografia computerizat. * Factorii de risc sunt prezentai n tabelul 2. **dac disponibilitatea examenului CT cerebral este limitat, se poate efectua radiografie de craniu convenional, ns sensibilitatea i specificitatea ei n detectarea anomaliilor intracraniene este sczut. Investigaii auxiliare Radiografia de craniu vs. CT cerebral Valoarea diagnostic a radiografiei de craniu simple reprezint un subiect de dezbatere. Deoarece studii mai vechi au artat c prezena unei fracturi craniene pe radiografia simpl crete riscul de hemoragie intracranian, radiografia de craniu a fost folosit ca principala metod de triere a pacienilor pe care s-au bazat deciziile de management clinic (nivel de eviden clasa III) (Mendelow i colab., 1983; Teasdale i colab., 1990; Masters i colab., 1987; Nee i colab., 1990). Totui, studii recente care au comparat radiografia de craniu i CT cerebral au artat c prezena fracturii craniene pe radiografie are o sensibilitate i o specificitate reduse n evaluarea prezentei hemoragiei intracraniene (Borczuk, 1995). O meta-analiz a confirmat faptul c radiografia de craniu are puin valoare n bilanul iniial al LCTU (nivel de eviden clasa I) (Hofmann i colab., 2000). Pe baza studiilor n care cel puin 50% din pacieni au efectuat CT cerebral, sensibilitatea estimat a semnelor radiologice de fractur cranian n diagnosticul de hemoragie intracranian a fost de numai 0,38, cu o specificitate corespunztoare de 0,95 (Hofmann i colab., 2000).

190

Recomandri: Radiografia de craniu are valoare insuficient pentru detectarea anomaliilor intracraniene la pacienii cu LCTU (recomandare de Grad A). Tomografia computerizat Dou studii prospective mari au investigat rezultatele utilizrii examenului CT cerebral n evaluarea necesitii interveniei neurochirurgicale sau n evaluarea leziunilor cerebrale importante clinic, dup LCTU (Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Un studiu prospectiv efectuat pe 1429 pacieni cu traumatism cranian minor (definit n acest studiu 2 prin pierderea strii de contien i un scor GCS la internare de 15) a artat ca, n urma analizei statistice H i a determinrii raporturilor de probabilitate pentru fiecare, s-au identificat apte factori predictivi (cefalee, vom, crize epileptice, amnezie posttraumatic, traumatism deasupra nivelului claviculei, intoxicaii alcoolice sau medicamentoase acute i vrsta peste 60 ani). Acest model a demonstrat o sensibilitate de 100% (95% CI:95-100%) pentru prezena complicaiilor intracraniene. Aplicarea acestor criterii ar fi rezultat ntr-o folosire a examenului CT cerebral la 78% din pacieni, reducnd astfel nevoia de examinare prin CT cerebral la 22% din pacieni (Haydel i colab., 2000). Studiul Canadian de cohort prospectiv a evaluat 3121 de pacieni, din care 250 (8%) au avut leziuni cerebrale importante clinic i 31 pacieni (1%) au necesitat intervenie neurochirurgical. Au fost identificai cinci factori de risc nalt, cu sensibilitate de 100% (95% CI: 92-100%), care au valoare predictiv asupra necesitii interveniei neurochirurgicale (lipsa atingerii unui scor GCS de 15 n primele 2 ore, suspiciunea de fractur de craniu deschis, orice semne de fractur de baz de craniu, mai mult de dou episoade de vom, i vrsta peste 65 ani) (Stiell i colab., 2001). Interesant, aceti factori ar fi decis efectuarea de examen CT cerebral la 32% din pacieni. n plus, au fost identificai ali doi factori de risc cu valoare medie (amnezie pentru o perioad dinaintea impactului > 30 minute, mecanism periculos al traumatismului), care au avut o sensibilitate de 98,4% (95% CI: 96-99%) i o specificitate de 49,6% pentru predicia unei leziuni cerebrale clinic importante. Folosirea suplimentar a acestor doi factori de risc ar fi dus la creterea utilizrii examenului CT cerebral la 54% pacieni. Amndou studiile au stabilit c utilizarea examenului CT cerebral n LCTU se poate limita, n condiii de siguran, la pacienii care prezint anumite semne clinice (Haydel i colab., 2000; Stiell i colab., 2001). Recomandri: Examenul CT cerebral reprezint "standardul de aur" pentru detecia anomaliilor amenintoare de via (i a altor anomalii intracraniene) dup LCTU i este recomandat pacienilor cu pierdere de contien documentat i/sau amnezie posttraumatic; el este considerat obligatoriu pentru toi pacienii cu anumite trsturi clinice (scor GCS=13-14, factori de risc prezeni) (recomandare de grad B). IRM IRM cerebral nu este folosit de rutin la pacientul cu LCT, dei n faza acut (n primele 3 zile) este mult mai sensibil dect CT cerebral n descoperirea anomaliilor intracraniene (Wilson i colab., 1988; Yokota i colab., 1991; Levin i colab., 1992a; van der Naalt i colab., 1999b). Secvenele de difuzie (DWI) pot evidenia anomalii care nu sunt detectate de IRM convenional (Wieshmann i colab., 1999; Rugg-Gunn i colab., 2001). Relaia ntre anomaliile intracraniene observate la IRM i evoluia pacientului nu este n ntregime clar i este nevoie de studii suplimentare (Voller i colab., 2001). Cnd au fost comparate rezultatele IRM efectuate precoce (n primele 21 zile de la traumatism) i tardiv (ntre 5-18 luni de la traumatism) la pacieni cu LCT uoar, moderat sau sever, scorurile evoluiei neuropsihologice a pacienilor s-au corelat doar cu rezultatele IRM tardive (Wilson i colab., 1988). Recomandare: IRM poate fi util pentru detectarea anomaliilor cerebrale structurale la pacienii fr anomalii la examinarea CT cerebral, n special la cei cu simptomatologie persistent timp ndelungat (recomandare de grad B). PET i SPECT Folosirea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) i a tomografiei computerizate cu emisie de foton unic (SPECT) cu hexametilpropilenaminooxim-Tehneiu^99m pot arta anomalii n stadiile acute i cronice ale unui traumatism cerebral, la pacieni la care examenele CT i IRM cerebrale i examenul clinic nu evideniaz leziuni (Ichise i colab., 1994; Jacobs i colab., 1994; Ruff i colab., 1994). Un examen SPECT normal n primele 1-4 sptmni de la o LCT minor sau moderat prevede un prognostic bun dup 1 an, cu o valoare predictiv negativ de 97% (Jacobs i colab., 1994). Specificitatea anomaliilor cerebrale a fost ns pus sub semnul ntrebrii (Alexander, 1998). Un aspect asemntor de hipometabolism la nivelul cortexului fronto-polar i temporal lateral i n ganglionii bazali a fost raportat la pacieni cu depresie dar fr traumatism (Dolan i colab., 1994; Mayberg, 1994). Recomandare: Nu se poate da nici o recomandare de folosirea a PET sau SPECT cerebrale n faza iniial de dup o LCTU. Markeri biochimici ai LCT Dup o LCT pot fi eliberate n circulaie proteine specifice cerebrale cum ar fi S100B i enolaza specific-neuronal. Nivelele serice ale S100B sunt mai mari la pacienii cu patologie intracranian i se coreleaz cu evoluia clinica i cu severitatea leziunilor cerebrale primare i secundare (nivel de eviden II) (Raabe i colab., 1999; Romner i colab., 2000). Nivelele serice nedetectabile de S100B au valoare predictiv pentru un aspect normal al examinrii CT; astfel S100B poate fi folosit pentru selecia pacienilor ce vor efectua CT cerebral dup LCTU (nivel de eviden de clasa I) (Romner i colab., 2000). Totui, aceste rezultate trebuie confirmate n studii prospective mari. n viitor, aceti markeri pot fi importani n context medico-legal, pentru a dovedi ca simptomele i semnele acute i/sau invaliditatea pe temen lung sau afectarea neuropsihologic dup LCTU reprezint ntr-adevr consecina lezrii structurale a creierului sau se datoreaz stressului psihologic provocat de eveniment, intoxicaiei etilice, bolilor preexistente, leziunilor sistemice sau altor cauze (Romner i colab., 2000). Recomandare: Studiul markerilor biochimici ai LCTU este de interes considerabil (n special valoarea predictiv negativ a concentraiei lor serice normale pentru absena anomaliilor intracraniene), ns n prezent nu se poate face nici o recomandare i exist nevoie de studii suplimentare (recomandare de grad B). Managementul iniial al pacientului Conform ghidurilor de Suport Avansat al Vieii n Traumatisme (Advanced Trauma Life Support) emise de Comitetul de Traumatologie al Colegiului American de Chirurgie, orice pacient cu traumatism cranian trebuie evaluat chirurgical (nivel de eviden de clasa III). Triajul corect presupune evaluarea cilor aeriene, respiraiei i circulaiei i de asemenea evaluarea strii coloanei cervicale. Examenul neurologic este obligatoriu i trebuie s cuprind evaluarea strii de

191

contien, prezena amneziei anterograde sau retrograde i/sau a dezorientrii, evaluarea funciilor cerebrale superioare, prezena deficitelor neurologice focale (rspunsuri motorii sau reflexe asimetrice, pareza unilateral sau deficit de nervi cranieni), reflexele pupilare, tensiunea arterial i pulsul (Valadka i Narayan, 1996; Ingebrigtsen i colab., 2000; Tate i colab., 2000).n plus, trebuiesc cutate activ semne de suferin de lob frontal, semne cerebeloase i tulburri de sensibilitate. Recomandare: Toi pacienii cu LCT trebuie s fie examinai neurologic, pe lng examinarea chirurgical. n plus, obinerea unei anamneze detaliate (inclusiv a medicaiei), de preferat de la un martor al accidentului sau de la personalul care a acordat primul ajutor n afara spitalului este foarte important n evaluarea circumstanelor producerii accidentului i a duratei pierderii strii de contien i a amneziei (recomandare de grad C). Principala problem n practica medical curent o reprezint rspunsul la ntrebarea dac pacienii trebuie internati de rutin, fr s efectueze neaprat examen CT cerebral sau dac pacienii trebuie internai selectiv dar s efectueze CT cerebral. Pacienii cu LCTU din categoria 2 i 3 trebuie evaluai cu examen CT. (nivel de eviden de clasa a III-a) (Teasdale i colab., 1990; Shackford i colab., 1992; Stein i Ross, 1992). Figura 1 prezint un algoritm de management iniial al pacienilor. Recomandri: Spitalele trebuie s pregteasc un protocol de resuscitare i triaj al pacienilor cu LCTU (recomandare de grad C). Pacienii aflai n categoria 2 i 3 din clasificarea LCT trebuie internai ntr-un centru de neurotraumatologie. Toi copii cu LCTU trebuie examinai de un pediatru sau de un neurolog pediatru (recomandare de grad C). Examenul CT cerebral este recomandat pentru pacienii din categoria 1 i este obligatoriu pentru toi pacienii din categoria 2 sau 3 (a se vedea fig. 1) (recomandare de grad B). [Dac CT nu este disponibil, se poate efectua radiografie de craniu convenional, dar sensibilitatea i specificitatea acesteia pentru anomalii intracraniene este sczut.] Dac examenul CT cerebral este n limite normale, pacienii aduli din categoria 1 pot fi externai. Pacientul i membrii familiei trebuie s fie avertizai asupra semnalelor de alarm ce pot indica eventuale leziuni cerebrale. Compliana este mult mai bun dac se dau instruciuni att n scris ct i verbal (nivel de eviden de clasa III) (de Louw i colab., 1994; Valadka i Narayan, 1996; Ingebrigtsen i colab., 2000). Examenul CT cerebral poate fi repetat dac prima examinare a artat anomalii sau dac pacientul are factori de risc pentru complicaii ulterioare (tabelul 2) (recomandare de grad C). Supravegherea clinic O alt problem discutat o reprezint necesitatea i durata supravegherii neurologice a pacientului dup o LCTU. Pacienii din categoria 1 pot fi externai cu instruciuni de avertizare pentru traumatism cranian, dac examenul CT este normal (apendix publicat pe pagina web a E.F.N.S.: http://www.efns.org) (Waren i Kissoon, 1989; Ward i colab., 1992, Valadka i Narayan, 1996). Pacienii din categoriile 2 i 3 trebuie de preferin s fie internai pentru supraveghere, dei aceast necesitate este discutabil pentru unii pacienii din categoria 2 (de ex. cu vrsta peste 60 ani, fr tratament anticoagulant). Ghidurile scandinave recomand o perioad de supraveghere de minim 12 ore, n timp ce alte ghiduri recomand o perioad de 24 ore sau chiar mai mare (Masters i colab., 1987; Bartlett i colab., 1998; Academia American de Pediatrie, 1999; Ingebrigtsen i colab., 2000; Twijnstra i colab., 2001). Scopul principal al perioadei de observaie clinica const n identificarea precoce a semnelor de hematom extradural sau subdural sau a edemului cerebral difuz. Un obiectiv secundar este acela de a determina durata amneziei posttraumatice. Un hematom extradural se dezvolt de obicei n 6 ore de la traumatism i astfel examenul CT cerebral iniial poate fi fals negativ dac este efectuat foarte devreme (n prima or) (Frowein i colab.,1989; Smith i Miller, 1991; Servadei i colab., 1995). Examinarea neurologic repetat (a se vedea mai sus) este deci obligatorie pentru detecia n timp util a deteriorrii clinice sau a altor deficite neurologice (deficite senzoriale, semne de lob frontal, semne cerebeloase, etc). Recomandare: Examenul neurologic trebuie efectuat repetat, cu o frecven ce depinde de starea clinic a pacientului i de prezena anomaliilor CT. De exemplu, pacientul trebuie examinat la fiecare 15-30 minute i, dac nu apar nici o complicaie sau deteriorare, la fiecare 1-2 ore. Folosirea unei liste de semne neurologice este util n documentarea strii neurologice a pacientului i a evoluiei acesteia. Dac apare o deteriorare, cauzele intracraniene posibile trebuie evaluate prin examen CT cerebral (repetat) (recomandare de grad C). Repaosul la pat Nu exist studii clinice randomizate care s evalueze valoarea i durata repaosului la pat sau durata concediului medical dup o LCTU. O evaluare a practicii din diferite spitale europene a artat diferene majore privind recomandarea de repaos la pat i durata acestuia, supravegherea la domiciliu, concediul medical i controalele ulterioare (de Kruijk i colab., 2001). Un studiu n care pacienii au fost randomizai pentru repaos complet la pat (6 zile) fa de lipsa repaosului la pat nu a artat nici o eficacitate terapeutic n privina reducerii numrului de acuze posttraumatice i asupra calitii vieii la 6 luni de la traumatism (de Kruijk i colab., 2001). Renceperea gradat a activitilor dup externare i controlul ulterior pot influena pozitiv procesul de recuperare (nivel de eviden de clasa IV) (Alexander, 1995; Kibby i Long, 1997; Ingebrigtsen i colab., 1998). Recomandare: Nu se pot da recomandri cu privire la necesitatea i durata perioadei de repaos la pat. Reluarea gradat a activitilor (inclusiv rentoarcerea la serviciu) este probabil cea mai bun strategie (recomandare de grad B). Urmrirea pacienilor S-a demonstrat c evaluarea de specialitate n regim de vizite ambulatorii regulate scade eficient morbiditatea social i severitatea simptomelor dup LCTU (Wade i colab., 1998). Un studiu randomizat controlat mare a artat c pacienii cu amnezie posttraumatic mai scurt de 7 zile i care au primit o intervenie de specialitate au prezentat semnificativ mai puin invalidare social i mai puine simptome posttraumatice la 6 luni de la traumatism dect cei care nu au fost supui acestui protocol (Wade i colab., 1998) (nivel de eviden de clasa II). Recomandare: Se recomanda ca toi pacienii cu LCTU din categoria 3 care au fost internai n spital s fie evaluai ulterior n regim ambulator cel puin 1 dat, la aproximativ 1-2 sptmni de la externare (recomandare de grad C) (Wade i colab., 1998). Pacienii care sunt externai imediat, cu instruciuni de avertizare pentru traumatismul cranian, trebuie isi contacteze medicul de familie. Acesta trebuie s ndrume pacientul spre medicul neurolog dac simptomele persist (recomandare de grad C). Majoritatea pacienilor i reiau activitatea n ciuda prezentei unor simptome (van der Naalt i colab., 1999a). Simptomele tipice posttraumatice constau n cefalee, ameeal, oboseal, iritabilitate, anxietate, insomnie, fotofobie,

192

fonofobie, tulburri de memorie i de concentrare (Dikmen i colab., 1986; Evans, 1992; Binder, 1997). Aceste simptome apar de obicei n primele 6-12 sptmni de la traumatism i tind s dispar la 6 luni; totui, pentru 7-8% dintre pacieni simptomele posttraumatice devin cronice (Fenton i colab., 1993; Bohnen i colab., 1994; Dikmen i colab., 1994, 1995; Binder, 1997). Aceti pacieni se adreseaz neurologului pentru reevaluri succesive din cauza prezenei i persistenei simptomatologiei posttraumatice ce const n cefalee, ameeal, scderea capacitii de concentrare i tulburri de memorie. Recomandare: Pentru pacienii cu simptome persistente, examinarea neuropsihologic este util dup 6 luni pentru a determina dac aceste simptome sunt de natur organic sau reprezint consecina unei personaliti premorbide, a anxietii, a stressului psihologic reactiv la eveniment, a altor tulburri preexistente sau a altor cauze (recomandare de grad C) (Alexander, 1995). Concluzii Aceste ghiduri propun o folosire extensiv a examenului CT cerebral. n plus, folosirea unei reguli clinice de efectuare a CT i internare n spital dup LCTU poate crete utilizarea CT cerebral, comparativ cu alte protocoale existente. n prezent nu exist consens n literatura dac pacienii cu LCTU trebuie internati selectiv n spital dar supui examenului CT cerebral, sau dac toi pacienii trebuie internati i doar un numr limitat dintre ei s fie examinai prin CT (Stiell i colab., 2001; Twijnstra i colab., 2001). O strategie care utilizeaz examenul CT cerebral pentru toi pacienii cu LCTU, indiferent de semnele clinice, nu este probabil cost-eficient. Factorii de risc consacrai ai sechelelor intracraniene se bazeaz predominant pe studii retrospective, care nu au folosit ntotdeauna examenul CT cerebral ca "standard de aur". Astfel, valoarea factorilor clinici de risc ca predictori ai sechelelor precoce i tardive (simptome, tulburri neuropsihologice) trebuie validat prin studii europene prospective. De asemenea, trebuie evaluat dac este posibil ca, prin folosirea unei reguli de predicie clinic, s se reduc utilizarea examinrii CT cerebrale, fr ca evoluia clinica a pacienilor s fie afectat negativ. Dac aceast abordare este posibil, va crete eficacitatea investigaiilor din punct de vedere al timpului i costului. n studiile viitoare, prognosticul pacientului va trebui s includ nevoia de intervenie neurochirurgical, anomaliile CT i evoluia clinica pe termen lung (6 luni - 1 an), msurat prin scale neuropsihologice i/sau scale neurologice i de apreciere a calitii vieii. Examinarea prin tomografie computerizat este metoda imagistic preferat pentru LCTU, dei examinarea IRM este mai sensibil. Odat cu creterea disponibilitii IRM, aceast metod poate avea un rol mai mare n detectarea anomaliilor intracraniene mai subtile ale pacienilor cu LCTU (Haydel i colab., 2000; Voller i colab., 2001). n final, este de interes explorarea n continuare a utilitii marker-ilor biochimici ca indicatori ai leziunii cerebrale dup LCTU. Referine bibliografice Alexander MP (1995). Mild traumatic brain injury: pathophysiology,natural history, and clinical management.Neurology 45:1253-1260. Alexander MP (1998). n the pursuit of proof of brain damage after whiplash injury. Neurology 51:336-340. American Academy of Pediatrics (1999). The management of minor closed head injury in children. Committee on Quality Improvement, American Academy of Pediatrics. Commissionon Clinical Policies and Research, American Academy of Family Physicians. Pediatrics 104:1407-1415.American College of Surgeons Committee on Trauma (1997). Advanced Trauma Life Support for Doctors 6th edn.pp. 1-444. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA (1998). A population-based study of seizures after traumatic brain injuries. N Engl J Med 338:20-24.Arienta C, Caroli M, Balbi S (1997). Management of head injured patients in the emergency department: a practical protocol. Surg Neurol 48:213-219. Bartlett J, Kett-White R, Mendelow AD et al. (1998).Recommendations from the Society of British Neurological Surgeons. Br J Neurosurg 12:349-352. Bayston R, de Louvois J, Brown EM et al. (2000). Use of antibiotics in penetrating craniocerebral injuries. "Infection in Neurosurgery" Working Party of British Society forAntimicrobial Chemotherapy. Lancet 355:1813-1817. Binder LM (1997). A review of mild head trauma. Part II:clinical implications. J Clin Exp Neuropsychol 19:432-457. Birbamer G, Gerstenbrand F, Aichner F et al. (1994).Imaging of inner cerebral trauma. Acta Neurol (Napoli) 16:114120. Bohnen N, Van Zutphen W, Twijnstra A et al. (1994). Late outcome of mild head injury: results from a controlled postal survey. Brain Inj 8:701-708. Borczuk P (1995). Predictors of intracranial injury in patients with mild head trauma. Ann Emerg Med 25:731-736. Boyle MJ, Vella L, Moloney E (1991). Role of drugs and alcohol in patients with head injury. J Royal Soc Med84:608610. Brodie HA (1997). Prophylactic antibiotics for posttraumatic cerebrospinal fluid fistulae. A meta-analysis. Arch OtolaryngolHead Neck Surg 123:749-752. Brodie HA, Thompson TC (1997). Management of complications from 820 temporal bone fractures. Am J Otol 18:188197. Bullock R, Chesnut RM, Clifton G et al. (1996). Guidelines for the management of severe head injury. Brain Trauma Foundation. Eur J Emerg Med 3:109-127. Cardoso ER, Galbraith S (1985). Posttraumatic hydrocephalus-a retrospective review. Surg Neurol 23:261-264. Chan KH, Yue CP, Mann KS (1990). The risk of intracranial complications in pediatric head injury. Results of multivariate analysis. Childs Nerv Syst 6:27-29. Culotta VP, Sementilli ME, Gerold K, Watts CC (1996). Clinico-pathological heterogeneity in the classification of mild head injury. Neurosurgery 38:245-250. Dagi TF, Meyer FB, Poletti CA (1983). The incidence and prevention of meningitis after basilar skull fracture. Am JEmerg Med 1:295-298.Demetriades D, Charalambides D, Lakhoo M, PantanowitzD (1992). Role of prophylactic antibiotics in open and basilar fractures of the skull: a randomized study. Injury23:377-380. Denny-Brown D, Russell WR (1941). Experimental cerebral concussion. Brain 64:93-163.

193

Dikmen SS, McLean A, Temkin N (1986). Neuropsychological and psychosocial consequences of minor head injury.J Neurol Neurosurg Psychiatry 49:1227-1232. Dikmen SS, Temkin NR, Machamer JE et al. (1994).Employment following traumatic head injuries. Arch Neurol51:177-186. Dikmen SS, Ross BL, Machamer JE, Temkin NR (1995).One year psychosocial outcome in head injury. J Int Neuropsychol Soc 1:67-77. Dolan RJ, Bench CJ, Brown RG, Scott LC, Frackowiak RS (1994). Neuropsychological dysfunction in depression: the relationship to regional cerebral blood flow. Psychol Med24:849-857.216 P. E. Vos et al.^a 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219 Dunham CM, Coates S, Cooper C (1996). Compelling evidence for discretionary brain computed tomographic imaging in those patients with mild cognitive impairment after blunt trauma. J Trauma 41:679-686. Durham SR, Clancy RR, Leuthardt E et al. (2000). CHOPinfant coma scale ("Infant Face Scale"): a novel coma scale for children less than two years of age. J Neurotrauma17:729-737. Evans RW (1992). The postconcussion syndrome and the sequelae of mild head injury. Neurol Clin 10:815-847. Fenton G, McClelland R, Montgomery A, MacFlynn G,Rutherford W (1993). The postconcussional syndrome:social antecedents and psychological sequelae. Br J Psychiatry162:493-497. Feuerman T, Wackym PA, Gade GF, Becker DP (1988).Value of skull radiography, head computed tomographic scanning, and admission for observation in cases of minorhead injury. Neurosurgery 22:449-453. Frowein RA, Firsching R (1990). Classification of head injury.n: Brackman R, ed. Handbook of Clinical Neurology.Elsevier Science Publishers, pp. 101-122. Frowein RA, Schiltz F, Stammler U (1989). Early posttraumatic intracranial hematoma. Neurosurg Rev 12:184-187. Gennarelli TA (1983). Head injury in man and experimental animals: clinical aspects. Acta Neurochir Suppl (Wien) 32:1-13. Gennarelli TA, Thibault LE, Adams JH et al. (1982). Diffuseaxonal injury and traumatic coma in the primate. AnnNeurol 12:564-574. Gerstenbrand F (1977). The symptomatology of the apallic syndrome. n: Dalle Ore G, Gerstenbrand F, Lucking CH,Peters G, Peters WH, eds. The Apallic Syndrome. Springer-Verlag, Berlin, pp. 14-21. Gerstenbrand F, Lucking CH (1970). Acute traumatic brainstem lesions. Arch Psychiatrie Nervenkrankheit 213:264281. Gerstenbrand F, Stepan CH (2001). Mild traumatic brain injury. Brain Inj 15:95-97. Gomez PA, Lobato RD, Ortega JM, De La Cruz J (1996).Mild head injury: differences in prognosis among patients with a Glasgow Coma Scale score of 13-15 and analysisof factors associated with abnormal CTfindings. Br JNeurosurg 10:453-460. Grcevic N (1988). The concept of inner cerebral trauma.Scand J Rehabil Med Suppl 17:25-31. Hahn YS, McLone DG (1993). Risk factors in the outcome of children with minor head injury. Pediatr Neurosurg 19:135-142. Haydel MJ, Preston CA, Mills TJ et al. (2000). Indications for computed tomography in patients with minor head injury[see comments]. N Engl J Med 343:100-105. Helling TS, Evans LL, Fowler DL, Hays LV, Kennedy FR (1988). Infectious complications in patients with severe head injury. J Trauma 28:1575-1577. Hofman PA, Nelemans P, Kemerink GJ, Wilmink JT (2000).Value of radiological diagnosis of skull fracture in the management of mild head injury: meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68:416-422. Houlbourn AHS (1943). Mechanics of head injuries. Lancet1:438-441. Hsiang JN, Yeung T, Yu AL, Poon WS (1997). High-risk mildhead injury [see comments]. J Neurosurg 87:234-238. Hughes RA, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001).Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol8:549-550. Ichise M, Chung DG, Wang P et al. (1994). Technetium-99m-HMPAO SPECT, CT and MRI in the evaluation of patients with chronic traumatic brain injury: a correlation with neuropsychological performance. J Nucl Med 35:217-226. Ingebrigtsen T, Romner B, Kock-Jensen C (2000). Scandinavian guidelines for initial management of minimal, mild,and moderate head injuries. The Scandinavian Neurotrauma Committee. J Trauma 48:760-766. Ingebrigtsen T, Waterloo K, Marup Jensen S, Attner E,Romner B (1998). Quantification of post-concussion symptoms3 months after minor head injury in 100 consecutive patients. J Neurol 245:609-612. Jacobs A, Put E, Ingels M, Bossuyt A (1994). Prospective evaluation of technetium-99m-HMPAO SPECT in mild and moderate traumatic brain injury. J Nucl Med 35:942-947.Jennett B (1996). Epidemiology of head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:362-369. Kelly DF (1995). Alcohol and head injury: an issue revisited. J Neurotrauma 12: 883-890. Kibby MY, Long CJ (1997). Effective treatment of minorhead injury and understanding its neurological consequences.Appl Neuropsychol 4:34-42. Klauber MR, Marshall LF, Luerssen TG et al. (1989).Determinants of head injury mortality: importance of thelow risk patient [see comments]. Neurosurgery 24:31-36. Knuckey NW, Gelbard S, Epstein MH (1989). The management of "asymptomatic" epidural hematomas. A prospective study. J Neurosurg 70:392-396. Kraus JF, McArthur DL, Silverman TA, Jayaraman M (1996). Epidemiology of brain injury. Neurotrauma: McGraw-Hill, New York, pp. 13-30. de Kruijk JR (2001). Effectiveness of bed rest after mildtraumatic brain injury. Mild traumatic brain injury: intervention and prognosis. Thesis: Maastricht, pp. 103-119. de Kruijk JR, Twijnstra A, Meerhoff S, Leffers P (2001).Management of mild traumatic brain injury: lack of consensus in Europe. Brain Inj 15:117-123.

194

Leech PJ, Paterson A (1973). Conservative and operative management for cerebrospinal-fluid leakage after closed head injury. Lancet 1:1013-1016. Levin HS, O'Donnell VM, Grossman RG (1979). The Galveston orientation and amnesia test. A practical scaleto assess cognition after head injury. J Nerv Ment Dis167:675-684. Levin HS, Williams DH, Eisenberg HM, HighWMJr, GuintoFC Jr (1992a). Serial MRI and neurobehavioural finding safter mild to moderate closed head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:255-262. Levin HS, Aldrich EF, Saydjari C et al. (1992b). Severe head injury in children: experience of the Traumatic Coma DataBank. Neurosurgery 31:435-443. Livingston DH, Loder PA, Koziol J, Hunt CD (1991). The use of CTscanning to triage patients requiring admission following minimal head injury. J Trauma 31:483-487. Lloyd DA, Carty H, Patterson M, Butcher CK, Roe D (1997). Predictive value of skull radiography for intracranial injury in children with blunt head injury. Lancet349:821-824. de Louw A, Twijnstra A, Leffers P (1994). Lack of uniformity and low compliance concerning wake-up advice following head trauma. Ned Tijdschr Geneeskd 138:2197-2199. Guideline on mild traumatic brain injury 217 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219 Maas AI, Dearden M, Teasdale GM et al. (1997). EBIC guidelines for management of severe head injury in adults.European Brain Injury Consortium. Acta Neurochir (Wien) 139:286-294. Marion DW (1991). Complications of head injury and their therapy. Neurosurg Clin N Am 2:411-424. Masters SJ, McClean PM, Arcarese JS et al. (1987). Skull x-ray examinations after head trauma. Recommendationsby a multidisciplinary panel and validation study. N Engl JMed 316: 84-91. Mayberg HS (1994). Frontal lobe dysfunction in secondary depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 6:428-442. Meerhoff SR, de Kruijk JR, Rutten J, Leffers P, Twijnstra A (2000). De incidentie van traumatisch schedel - of hersenletselin het adherentie gebied van het Academisch Ziekenhuis Maastricht in 1997. Ned Tijdschr Geneeskd144:1915-1918. Mendelow AD, Karmi MZ, Paul KS, Fuller GA, GillinghamFJ (1979). Extradural haematoma: effect of delayed treatment.Br Med J 1:1240-1242. Mendelow AD, Teasdale GM, Jennett B et al. (1983). Risks of intracranial haematoma in head injured adults. Br Med JClin Res Ed 287:1173-1176. Mild Traumatic Brain Injury Committee (1993). Definition of mild traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil8:8687. van der Naalt J, van Zomeren AH, Sluiter WJ, Minderhoud JM (1999a). One year outcome in mild to moderate head injury: the predictive value of acute injury characteristics related to complaints and return to work [n Process Citation]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:207-213. van der Naalt J, Hew JM, van Zomeren AH, Sluiter WJ,Minderhoud JM (1999b). Computed tomography and magnetic resonance imaging in mild to moderate head injury: early and late imaging related to outcome. AnnNeurol 46:70-78. Nee PA, Hadfield JM, Yates DW, Faragher EB (1999).Significance of vomiting after head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:470-473. Paterniti S, Fiore P, Macri E et al. (1994). Extraduralhaematoma. Report of 37 consecutive cases with survival.Acta Neurochir (Wien) 131:207-210. Pople IK, Stranjalis G, Nelson R (1993). Anticoagulant related intracranial haemorrhage [see comments]. Br J HospMed 49:428-429. Pudenz RH, Shelden CH (1946). The lucite calvarium - amethod for direct observation of the brain. J Neurosurg3:487505. Raabe A, Grolms C, Sorge O, Zimmermann M, Seifert V (1999). Serum S-100B protein in severe head injury [see comments]. Neurosurgery 45:477-483. Reilly PL, Simpson DA, Sprod R, Thomas L (1988).Assessing the conscious level in infants and young children:a paediatric version of the Glasgow Coma Scale. Childs Nerv Syst 4:30-33. Rimel RW, Giordani B, Barth JT, Boll TJ, Jane JA (1981).Disability caused by minor head injury. Neurosurgery9:221228. Romner B, Ingebrigtsen T, Kongstad P, Borgesen SE (2000).Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings [in process citation]. J Neurotrauma 17:641-647. Ruff RM, Crouch JA, Troster AI et al. (1994). Selected cases of poor outcome following a minor brain trauma: comparing neuropsychological and positron emission tomography assessment. Brain Inj 8:297-308. Ruff RM, Jurica P (1999). In search of a unified definition formild traumatic brain injury. Brain Inj 13:943-952. Rugg-Gunn FJ, Symms MR, Barker GJ, Greenwood R,Duncan JS (2001). Diffusion imaging shows abnormalities after blunt head trauma when conventional magnetic resonance imaging is normal. J Neurol Neurosurg Psychiatry70:530-533. Saab M, Gray A, Hodgkinson D, Irfan M (1996). Warfarinand the apparent minor head injury. J Accid Emerg Med13:208-209. Schierhout G, Roberts I (1997). The cochrane brain and spinal cord injury group [editorial]. J Neurol Neurosurg Psychiatry63:1-3. Schierhout G, Roberts I (1998). Prophylactic antiepileptic agents after head injury: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 64:108-112. Seelig JM, Marshall LF, Toutant SM et al. (1984). Traumatic acute epidural hematoma: unrecognized high lethality incomatose patients. Neurosurgery 15:617-620. Sellier K, Unterharnscheidt F (1963). Hefte zur Unfallheilkunde;Mechanik und Pathomorphologie der Hirnschadennach stumpfer gewalteinwirkung auf den schade l8-111. Servadei F (1997). Prognostic factors in severely head injured adult patients with epidural haematoma's. Acta Neurochir Wien) 139:273-278.

195

Servadei F, Vergoni G, Staffa G et al. (1995). Extraduralhaematomas: how many deaths can be avoided? Protocol for early detection of haematoma in minor head injuries.Acta Neurochir (Wien) 133:50-55. Servadei F, Teasdale G, Merry G (2001). Defining acute mildhead injury in adults: a proposal based on prognostic factors, diagnosis, and management. J Neurotrauma18:657-664. Shackford SR, Wald SL, Ross SE et al. (1992). The clinical utility of computed tomographic scanning and neurologic examination in the management of patients with minor head injuries [see comments]. J Trauma 33:385-394. Simpson DA, Cockington RA, Hanieh A, Raftos J, Reilly PL (1991). Head injuries in infants and young children: the value of the Paediatric Coma Scale. Review of literature and report on a study. Childs Nerv Syst 7:183-190. Smith HK, Miller JD (1991). The danger of an ultra-early computed tomographic scan in a patient with an evolving acute epidural hematoma. Neurosurgery 29:258-260. Spatz H (1936). Pathologie der gedeckten Hirnverletzungunter besonderer Beruecksichtigung der Rindkontusion.Z Fur die Gesamte Neurologie Psychiatrie 78:615-616. Stein SC, Ross SE (1992). Mild head injury: a plea for routine early CTscanning. J Trauma 33:11-13. Stein SC, Spettell C (1995). The Head Injury Severity Scale (HISS): a practical classification of closed-head injury.Brain Inj 9:437-444. Stein SC, Young GS, Talucci RC, Greenbaum BH, Ross SE (1992). Delayed brain injury after head trauma: significance of coagulopathy. Neurosurgery 30:160-165. Stepan CH, Binder H, Gerstenbrand F (2001). Terminology of mild traumatic brain injury, results of a survey in Austria2000 (abstract). World Congress on Traumatic Brain Injury, Torino, p. 209. Stiell IG, Wells GA, Vandemheen K et al. (2001). The Canadian CTHead Rule for patients with minor head injury. Lancet 357:1391-1396.218 P. E. Vos et al.^a 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219 Tate RL, Pfaff A, Jurjevic L (2000). Resolution of disorientation and amnesia during post-traumatic amnesia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68:178-185. Teasdale GM (1995). Head injury [see comments]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 58:526-539. Teasdale GM, Jennett B (1974). Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet 2:81-84. Teasdale GM, Murray G, Anderson E et al. (1990). Risks of acute traumatic intracranial haematoma in children and adults: implications for managing head injuries. Br Med J300:363-367. Trotter W (1924). Annual oration on certain minor head injuries of the brain. Lancet 1:935-939. Twijnstra A, Brouwer OF, Keyser A et al. (2001). Richtlijnenvoor de diagnostiek en behandeling van patienten met lichtschedel-hersenletsel. Commissie Kwaliteitsbevordering van deNederlandse Vereniging voor Neurologie 1-26. Valadka AB, Narayan RK (1996). Emergency room management of the head injured patient. Neurotrauma. McGrawHill, New York, pp. 119-135. Villalobos T, Arango C, Kubilis P, Rathore M (1998). Antibiotic prophylaxis after basilar skull fractures: a metaanalysis. Clin Infect Dis 27:364-369. Volans AP (1998). The risks of minor head injury in the warfarinised patient. J Accid Emerg Med 15:159-161. Voller B, Auff E, Schnider P, Aichner F (2001). To do or notto do? Magnetic resonance imaging in mild traumatic brain injury. Brain Inj 15:107-115. Vos PE, Zwienenberg M, O'Hannian KL, Muizelaar JP (2000). Subarachnoid haemorrhage following rupture of anophthalmic artery aneurysm presenting as traumatic brain injury. Clin Neurol Neurosurg 102:29-32. Wade DT, King NS, Wenden FJ, Crawford S, Caldwell FE (1998). Routine follow up after head injury: a second randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 65:177-183. Ward AB, Boughey AM, Aung TS, Barrett K (1992). Use of head injury instruction cards in accident centres. ArchEmerg Med 9:314-316. Warren D, Kissoon N (1989). Usefulness of head injury instruction forms in home observation of mild head injuries.Pediatr Emerg Care 5:83-85. Wieshmann UC, Symms MR, Clark CA et al. (1999). Blunt head trauma associated with widespread water-diffusion changes [letter]. Lancet 353:1242-1243. von Wild K, Terwey S (2001). Diagnostic confusion in mildtraumatic brain injury (MTBI). Lessons from clinical practice and EFNS - inquiry. European Federation of Neurological Societies. Brain Inj 15:273-277. Williams DH, Levin HS, Eisenberg HM (1990). Mild head injury classification. Neurosurgery 27:422-428. Wilson JT, Wiedmann KD, Hadley DM et al. (1988). Earlyand late magnetic resonance imaging and neuropsychological outcome after head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:391-396. Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (1994). Infection in neurosurgery. Antimicrobial prophylaxis in neurosurgery and after head injury. Lancet 344:1547-1551. Yokota H, Kurokawa A, Otsuka T, Kobayashi S, NakazawaS (1991). Significance of magnetic resonance imaging inacute head injury. J Trauma 31:351-357.

196

ANEXA Nr. 17

GRUPURILE DE LUCRU EFNS GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR I VENELOR CEREBRALE (septembrie 2005) K. Einhaupl^a, M.-G. Bousser^b, S.F.T.M. de Bruijn^c, J.M. Fero^d, I. Martinelli^e, F. Masuhr^a and J. Stam^f. ___________ ^a Department of Neurology, Charite, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany; ^b Department of Neurology, Hopital Lariboisiere, Paris, France; ^c Department of Neurology, Haga Hospital The Hague and LUMC, Leiden, The Netherlands; ^d Department of Neurology, Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal; ^e Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, IRCCS Maggiore Hospital, University of Milan, Milan, Italy; and ^f Department of Neurology, Academic Medical Centre Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands. Cuvinte cheie: tromboz venoas cerebral, diagnostic, heparin, tromboliz, prognostic. Tromboza sinusurilor i venelor cerebrale (Cerebral Venous and Sinus Thrombosys-CVST) este o boal rar responsabil pentru mai puin de 1% din totalul accidentelor vasculare cerebrale. Diagnosticul corect este frecvent trecut cu vederea din cauza spectrului larg de manifestri clinice i adesea din cauza debutului subacut i evoluiei trenante. Msurile terapeutice actuale folosite n practica medical includ administrarea de heparin ajustat funcie de APTT i heparine cu greutate molecular mic (LMWH) ajustate funcie de greutatea corporal; tratament trombolitic; tratament simptomatic ce const n controlul crizelor epileptice i al hipertensiunii intracraniene. Grupul de lucru al acestui ghid a folosit baza de date MEDLINE (National Lybrary of Medicine), Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRALCochrane Central Register of Controlled Trials) i Librria Cochrane, studii care s confere semnificaie statistica interveniilor terapeutice i s elaboreze recomandri de tratament pe baz de dovezi. Deasemenea, s-a fcut revizuirea unor capitole din tratate importante i articole publicate n reviste de mare impact. Recomandrile au fost fcute pe baza consensului experilor. n situaiile n care nu exist dovezi semnificative dar a existat un consens al experilor s-au elaborat recomandri de buna practic medical. Pacienii cu CVST, fr contraindicaii pentru anticoagulante, trebuie s primeasc fie heparine cu greutate molecular mic (LMWH) ajustate pe kg/corp, fie heparin ajustat pe baza APTTului (conform recomandrilor de bun practic medical). Hemoragia cerebral secundar trombozei venoase sau ale sinusurilor cerebrale nu reprezint o contraindicaie de anticoagulare cu heparin. Durata optim a tratamentului anticoagulant oral dup episodul acut rmne o controvers n continuare. Tratamentul anticoagulant oral poate fi prescris timp de 3 luni la pacienii cu un factor de risc tranzitor, 6-12 luni la un pacient cu CVST idiopatic i la cei cu trombofilie "uoar". Tratamentul pe termen nedefinit poate fi prescris la un pacient cu dou sau mai multe episoade de CVST sau la pacienii cu un episod de CVST i trombofilie sever (recomandare de bun practic medical). Nu exist dovezi consistente care s justifice folosirea de trombolitice fie local fie sistemic n tromboza sinusurilor i venelor cerebrale. Dac starea clinic a unui pacient se deterioreaz sub tratament anticoagulant corect condus i eficient i alte cauze de deteriorare dect CVST au fost excluse se poate ncerca tromboliza la pacieni atent selecionai fr hemoragie intracranian (recomandare de bun practic medical). Nu exist date din studii controlate care s evalueze riscurile i beneficiile unor msuri terapeutice asupra hipertensiunii intracraniene (cu herniere secundar) la un pacient cu CVST sever. Tratamentul edemului cerebral (hiperventilaie, diuretice osmotice i craniotomie de decompresiune) trebuie folosit ca prima intenie la pacienii ce prezint hipertensiune intracranian (recomandare de bun practica medical). Introducere i obiective Tromboza sinusurilor i venelor cerebrale reprezint o boal rar responsabil pentru sub 1% din totalul cauzelor de accidente vasculare cerebrale. Incidena real a bolii n populaia general nu este cunoscut pentru c nu exist studii populaionale dar ntr-un centru teriar ne putem atepta la aproximativ cinci-opt cazuri pe an[1,2]. Un studiu efectuat n Canada arat o inciden de 0,67 cazuri la 100.000 copii sub 18 ani, i dintre acetia 43% din cazuri au aprut n perioada neonatal[3]. Vrful de inciden la aduli este n a treia decad cu un raport brbai/femei de 1,5/5 pe an[2,4]. Diagnosticul reprezint n continuare o provocare din cauza manifestrilor clinice multiple i din cauza debutului subacut i evoluiei trenante. Cefaleea este cea mai frecvent manifestare a unei tromboze a sistemului venos cerebral i apare la aproximativ 90% din pacieni[5]. Debutul cefaleei poate fi supraacut ("thunderclap headache") n acest caz diferenierea fa de o hemoragie subarahnoidian fiind practic imposibil[6]. Crizele epileptice focale sau generalizate din tromboza sistemului venos cerebral (CVST) apar cu o frecven mai mare dect ntr-un accident vascular cerebral de cauza arterial, n procent de 40% din cazuri, putnd crete pn la 76% la pacientele aflate n perioada perinatal[5]. Deficitele neurologice focale (incluznd crize epileptice focale) sunt cele mai frecvente semne ntlnite n tromboza sistemului venos cerebral. Aceste semne neurologice includ deficite motorii sau senzoriale, afazie i hemianopsie i apar n 40-60% din cazuri. La un pacient cu deficite neurologice focale i crize epileptice focale nsoite de cefalee i modificri ale strii de contien trebuie s ne gndim ntotdeauna i la o tromboz n sistemul venos cerebral. Un sindrom de hipertensiune intracranian manifestat prin cefalee, vom i vedere nceoat reprezint o simptomatologie uor de recunoscut n cazul trombozei sistemului venos cerebral i reprezint aproximativ 20-40% din totalul manifestrilor acestei boli. Alterarea strii de contien manifestat prin stupor cu evoluie pn la com poate aprea la 15-19% din pacieni la momentul internrii[5,7] i apare de obicei n cazurile severe cu tromboz extensiv sau n tromboza sistemului venos profund cu afectarea bilateral a talamusului[4,5]. Dintre toate manifestrile trombozei

197

sistemului venos cerebral, starea de com la momentul internrii reprezint cel mai important factor de prognostic negativ[4,5]. Angiografia cerebral "4 vase" s-a impus nc de la dezvoltarea metodei ca "gold-standard" pentru diagnosticul bolii, dar astzi imagistica prin rezonan magnetic (MRI) i angiografia prin rezonan magnetic (MRA) sunt considerate ca cele mai bune metode imagistice pentru diagnosticul i evaluarea trombozei sistemului venos cerebral[8]. Tomografia computerizat cerebral nu este suficient pentru stabilirea diagnosticului ns n combinaie cu angio-CT-ul poate defini un diagnostic pozitiv; folosirea substanelor de contrast iodate i expunerea la radiaii limiteaz examinarea prin tomografie computerizat pentru urmrirea n timp. Msurile terapeutice actuale cuprind administrarea de heparin sau heparine cu greutate molecular mic, trombolitice i tratament simptomatic ce const n controlul crizelor epileptice i al hipertensiunii intracraniene. n mod particular folosirea heparinei a strnit multe controverse. Cu toate c anticoagulantele sunt eficiente n tratamentul trombozelor venoase intracraniene, rata crescut de transformare hemoragic spontan ntlnit la aceti pacieni a fcut pe muli clinicieni s ezite n a administra heparina din motive de siguran. Recent introducerea tratamentului trombolitic local a complicat i mai mult discuiile privind managementul optim al trombozelor venoase intracraniene[9]. Scopul acestui grup de lucru a fost acela de a cuta dovezile care susin acest tratament i de a elabora recomandri bazate pe cele mai puternice evidene de eficien i siguran ale tratamentului anticoagulant, trombolitic i simptomatic. Materiale i Metode Strategia de cutare S-a efectuat o cercetare n baza de date MEDLINE i EMBASE ntre 1996 i 2004 cu urmtorii termeni: 1, tromboz venoas cerebral i sinusuri; 2, tromboz venoas cerebral; 3, tromboz venoas cortical; 4, tromboz intracranian. Termenii de la 1-4 au fost combinai cu urmtorii termeni de cutare: 7, tratament; 8, medicamente; 9, terapie; 10 studiu clinic controlat; 11, studiu clinic randomizat; 12, studiu multicentric; 13, meta-analiz; 14, anticoagulare; 15, tromboliz; 16, tromboliz local; 17, tratament antiepileptic; 18, presiune intracranian; 19, steroizi; 20, hiperventilaie; 21 diuretice osmotice; 22, craniectomie; 23, chirurgie decompresiv. Deasemenea s-a efectuat o cutare n Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) i n Librria Cochrane pentru articole legate de subiectul acestui ghid. Au fost examinate articolele i capitolele de cri dedicate acestui subiect, dac s-a considerat c acestea conin informaii importante i exhaustive. Cutarea informaiilor necesare s-a efectuat numai n literatura publicat n limba englez i au fost vizate numai studiile cu subieci umani. Revizuirea literaturii a fost efectuat de ctre K.E. i F.M. care au elaborat un document, care mai departe a fost transmis tuturor membrilor grupului de lucru. Acetia din urm au reexaminat documentul i au trimis completrile i sugestiile lor. Recomandrile acestui ghid au fost elaborate prin consensul tuturor membrilor, fiecare membru al comisiei a contribuit personal conform experienei clinice acumulate. Dac nu au existat dovezi clare, recomandarea a fost fcut prin consens i clasificat ca fiind de bun practic medical. Documentul final poart semntura i avizul tuturor membrilor grupului de lucru. Clasarea evidenelor privind tratamentul s-a fcut conform ghidului de elaborare a recomandrilor de tratament neurologic emis de ctre un grup de lucru desemnat de ctre EFNS[10]. Tratamentul trombozelor venoase intracraniene Tratamentul cu heparin Motivele administrrii tratamentului anticoagulant n tromboza venoas intracranian sunt: prevenirea extinderii trombului, favorizarea resorbiei spontane a trombului i prevenirea unui eveniment embolic pulmonar n special la cei cu tromboze venoase profunde extracraniene. Pe de alt parte administrarea de anticoagulante n trombozele venoase intracraniene pot agrava sau induce o eventual sngerare intracranian, aceasta din urm poate aprea la aproximativ 40-50% din pacieni [5,11] i este principalul motiv pentru care se oprete tratamentul anticoagulant. n plus administrarea de anticoagulante se asociaz cu creterea riscului de sngerare extracranian. Pentru analiza eficienei i siguranei administrrii de anticoagulante n tromboza venoas intracranian s-au efectuat pn n prezent doar dou studii randomizate mici. Eficacitatea acestor dou studii a fost evaluat folosind ca i criteriu principal evoluia nefavorabil a pacientului i nu s-a folosit drept criteriu de evaluare evoluia favorabil (scorul Rankin 01, de exemplu), criteriu care s-ar fi putut dovedi mult mai bun mai ales c tromboza venoas intracerebral are un prognostic mai bun dect un eveniment cerebro-vascular arterial. Pe lng aceast deficien, urmrirea pacienilor s-a fcut pe o perioad de trei luni, o durat mult prea scurt avnd n vedere faptul c ameliorarea i recuperarea dup un asemenea eveniment poate depi un interval de trei luni. Primul studiu evaluat [12] a comparat heparina ajustat funcie de APTT versus placebo la douzeci de pacieni (cte 10 pacieni n fiecare grup). Opt pacieni din grupul celor care au primit heparin i-au revenit complet la starea iniial i nu a fost raportat nici un deces, pe cnd n grupul celor care au primit placebo numai un pacient din zece i-a revenit complet i trei au decedat. Eficacitatea tratamentului a fost evaluat folosind o scal special dezvoltat pentru acest studiu, scal care evalua cefaleea, deficitele neurologice focale, crizele epileptice i starea de contien. Folosind aceast scal s-a observat un beneficiu semnificativ la pacienii care au primit medicaie activa la trei zile de la debut, iar acest beneficiu a rmas semnificativ dup trei luni de evoluie. n grupul pacienilor ce au primit medicaie activa au existat trei pacieni care aveau hemoragie intracerebral nc de la debutul bolii i nici un alt eveniment hemoragic intracerebral nou nu a aprut, pe cnd n grupul placebo doi pacieni cu hemoragie cerebral la debut au murit i nc alte dou noi evenimente hemoragice intracerebrale au aprut. Nu a existat nici un episod de sngerare extracerebral n grupul farmacologic activ iar n cadrul grupului placebo a aprut un eveniment probabil de trombembolism pulmonar fatal. Evaluarea obiectivelor studiului a fost criticat [13] pentru c aceast nou scal de severitate nu i-a dovedit utilitatea n evaluarea prognosticului la pacienii cu tromboz venoas intracranian. Folosind gradul de invaliditate i mortalitatea ca principale obiective ale studiului diferenele semnificative dintre cele dou grupuri nu s-au meninut. Cu toate aceste inconveniente studiul a demonstrat un oarecare beneficiu al anticoagulantelor n tromboza venoas intracerebral, i poate cel mai important lucru a demonstrat sigurana administrrii heparinei nefracionate la aceti pacieni.

198

Un al doilea studiu randomizat a comparat heparinele cu greutate molecular mic (LMWH) cu placebo la 60 pacieni cu tromboz venoas intracerebral[11]. Evoluia nefavorabil n studiu a fost definit ca numrul de decese i un index Barthel mai mic de 15 evaluat la trei sptmni i la trei luni de la iniierea studiului. La trei sptmni la ase din 30 pacieni din grupul activ terapeutic s-a observat un prognostic prost (20%) comparativ cu un prognostic prost la apte pacieni din totalul de 29 (21%) ai grupului de control. La trei luni de urmrire trei pacieni din braul activ (10%) i ase pacieni din grupul placebo (21%) au avut un prognostic prost ceea ce corespunde unei scderi nesemnificative a riscului absolut de 11% n favoarea LMWH. Nu a aprut nici o hemoragie intracerebral sau agravarea unei hemoragii preexistente la cei 15 pacieni cu hemoragie intracerebral (aprut naintea iniierii tratamentului) din braul activ. n braul activ a existat o hemoragie extracerebral major iar n grupul de control a existat un posibil eveniment tromboembolic fatal. O meta-analiz a acestor dou studii a artat c folosirea anticoagulantelor heparinice a dus la o scdere absolut a riscului de deces i invaliditate de 13% (CI:-30-+3) cu o reducere relativ a riscului de moarte i invaliditate de 54%[14]. Cu toate c diferena nu a atins semnificaie statistic amndou studiile au demonstrat eficien i un efect clinic important al anticoagulantelor, n plus au dovedit c anticoagulantele sunt sigure n tromboza venoas intracerebral. Astfel anticoagulantele pot fi folosite la pacienii cu tromboz venoas intracerebral deoarece ele ar putea s reduc riscul de deces i de invaliditate i nu cresc riscul de hemoragie intracerebral, cel puin aa au demonstrat aceste studii. La pacienii cu sindrom de hipertensiune intracranian i tromboz venoas intracerebral care au risc de pierdere permanent a vederii trebuie adoptat o atitudine prudent. Aceti pacieni necesit puncii lombare repetate pentru extragerea de lichid cefalorahidian n vederea scderii presiunii intracerebrale i tratamentul anticoagulant cu heparin nu trebuie administrat dect dup 24 ore de la ultima puncie. Nu exist dovezi clare care s precizeze dac heparina nefracionat sau LMWH sunt egal eficiente n tratamentul trombozelor venoase intracraniene. O meta-analiz care a comparat eficiena dozelor fixe de LMWH versus heparin nefracionat ajustat dup valoarea APTT-ului n tromboembolismul venos extracranian a demonstrat superioritatea heparinelor cu mas molecular mic i un risc mai mic de complicaii hemoragice fa de heparina nefracionat[15]. Avantajele LMWH constau ntr-o mobilitate mai mare a pacientului datorit cii de administrare subcutanate i lipsa nevoii de monitorizare i ajustare permanent a dozelor. Avantajul heparinelor nefracionate apare n special la pacienii gravi la care normalizarea APTT-ului dup 1-2 ore de la oprirea infuziei poate fi benefic mai ales n caz de sngerare sau nevoia unei intervenii chirurgicale. Indicaii de bun practic medical Dovezile actuale susin c la pacienii cu tromboz venoas intracerebral fr contraindicaii de tratament anticoagulant se poate administra fie LMWH ajustate funcie de greutate, fie heparin nefracionat ajustat pn la de cel puin dou ori valoarea APTT-ului. Hemoragia intracerebral secundar trombozei venoase intracraniene nu este o contraindicaie pentru tratamentul anticoagulant al trombozei. Din cauza motivelor menionate mai sus LMWH sunt preferate la pacienii cu tromboz venoas cerebral necomplicat. Tratamentul trombolitic n prezent nu exist dovezi provenite din studii randomizate care s evalueze eficacitatea i sigurana tratamentului trombolitic administrat fie sistemic fie local la pacienii cu tromboz venoas cerebral. Tratamentul trombolitic are potenialul de a restabili rapid fluxul venos cerebral iar acest efect a fost evideniat recent n diverse serii de cazuri[1619]. Aceti pacieni au primit heparin nefracionat combinat fie cu urokinaz fie cu activator recombinant al plasminogenului tisular (rtPA), acesta din urm avnd mai puine complicaii hemoragice datorit selectivitii crescute i a timpului de njumtire plasmatic redus. Dou studii nerandomizate ce au folosit heparin nefracionat i rtPA au fost fcute pn n prezent pe un total de 21 pacieni[17,18]. Primul studiu fcut n Corea [17] a inclus apte pacieni i a folosit o doz medie de 135 mg rtPA (doza a variat ntre 50-300 mg) pe cnd cel de-al doilea studiu efectuat n Statele Unite[18] a folosit o doz medie de 46 mg (23128 mg) i a inclus 12 pacieni. n amndou studiile s-a folosit un microcateter introdus n sistemul venos intracerebral n zona trombozei, prin abordul venei femurale, prin care s-a administrat rtPA iniial n bolus ulterior folosindu-se infuzie continu. n urma analizei celor dou studii s-a observat c reperfuzia complet a fost obinut la 15 pacieni din totalul de 22 ntr-un timp rapid (timpul mediu a fost de 20 ore n primul studiu i 29 ore n al doilea studiu) urmat de mbuntire clinic complet. Cu toate c rezultatul a fost foarte bun au aprut dou complicaii hemoragice extracraniene n studiul corean,iar n studiul american la doi pacieni cu hemoragie cerebral prezent anterior trombolizei a urmat o deteriorare clinic important prin expansiunea hematomului intracerebral. Astfel dei recanalizarea vasului a fost obinut rapid, tromboliza local se asociaz cu un risc crescut de complicaii hemoragice mai ales la pacienii care se prezint cu hemoragie intracerebral secundar trombozei venoase[9]. Nu exist studii randomizate care s compare tromboliza local intracerebral cu administrarea de anticoagulante heparinice i nu avem dovezi care s confirme c tratamentul trombolitic produce o mbuntire clinic mai important dect anticoagulantele. Actual tromboliza se poate folosi n cazurile la care administrarea de heparin nu a mbuntit starea clinic a pacientului. Colaborarea Internaional pentru Studiul Trombozei Venoase intracerebrale (ISCVT) a identificat dou noi criterii de prognostic negativ pe lng cauza primar a trombozei venoase i anume tromboze concomitente n sistemul venos profund extracerebral i coma ca manifestare la debutul trombozei intracerebrale. Se pare c aceste dou criterii sunt cei mai importani factori de prognostic negativ n tromboza venoas intracerebral[5]. n cadrul acestui studiu mai mult de 80% din totalul de 624 pacieni aduli au primit tratament anticoagulant i pacienii comatoi au alctuit un subgrup cu risc crescut de mortalitate[7]. n cazul acestui subgrup efectul anticoagulantelor nu a putut preveni leziunile cerebrale ireversibile i aceti pacieni ar putea beneficia de administrarea tratamentului trombolitic. O analiz sistematic a folosirii tromboliticelor n tromboza venoas intracerebral sugereaz c acestea pot avea un efect benefic la pacienii gravi aflai n com[20]. 38% din cazurile analizate au fost n stare de com la debutul tratamentului trombolitic, din acetia ase (13%) au murit chiar n condiiile administrrii tratamentului trombolitic. Hemoragia intracerebral a aprut la 17% din cazuri i a avut o evoluie negativ la 5% din acetia. Prin comparaie o analiz retrospectiv efectuat la pacieni aflai n com la debut i care au primit tratament anticoagulant arat c opt pacieni (53%) din totalul de 15 au murit n

199

condiiile administrrii heparinei [7]. n studiul ISCVT 12 pacieni (38%) din totalul de 31 au decedat[5]. Cu toate ca au fost rezultate favorabile, aceast analiz retrospectiv nu poate stabili cu certitudine beneficiul trombolizei pentru c au fost analizate studii de caz, serii de cazuri necontrolate placebo i nu a fost stabilit o indicaie precis pentru folosirea trombolizei. Pentru a demonstra eficiena i sigurana trombolizei n tromboza venoas intracerebral este necesar efectuarea de studii clinice randomizate controlate placebo. Cu toate c este necesar acest studiu, el nu poate fi realizat ntr-un singur centru din cauza numrului mic de cazuri grave n special n centrele unde se asigur un diagnostic rapid. Numai un studiu internaional multicentric poate s traneze rolul trombolizei n tromboza venoas intracerebral. Indicaii de bun practic medical Exist dovezi insuficiente care s specifice rolul trombolizei la pacientul cu tromboz venoas intracerebral. Dac un pacient se agraveaz n ciuda folosirii eficiente i corecte a heparinei i alte cauze de deteriorare nelegate de tromboz au fost excluse se poate ncerca tromboliz n special la pacienii care nu au hipertensiune intracranian. Nu se cunoate ce trombolitic se poate folosi (urokinaz sau rtPA), dozele, calea de administrare (sistemic sau local) i nici metoda de administrare (bolusuri repetate sau bolusuri urmate de infuzie continu). Anticoagularea oral Nu exist date din studii controlate placebo care s arate beneficiul i durata optim a anticoagulrii orale dup o tromboz venoas intracranian, ns majoritatea experilor recomand acest tratament dup faza acut a bolii. n studiul ISCVT durata medie de anticoagulare oral a fost de 7,7 luni [5]. Un studiu publicat recent, n care 33 de pacieni cu tromboze venoase intracraniene au fost evaluai folosind imagistica prin rezonan magnetic (IRM), a artat c recanalizarea trombului apare la o durat de aproximativ 4 luni indiferent dac anticoagulantul a fost continuat i dup aceast perioad. Aceste date pot fi folosite pentru a opta pentru durata tratamentului anticoagulant oral dar nu se tie dac absena recanalizrii sau recanalizarea incomplet cresc riscul de retromboz. Nu a aprut nici o recidiv a trombozei la pacienii din cele dou studii de urmrire, care aveau semne de recanalizare incomplet sau absent n mai mult de 40% din cazuri[21,22]. n mod asemntor trombozelor venoase extracraniene, intervalul INR int trebuie s fie situat ntre 2-3. Durata tratamentului anticoagulant oral poate fi de 3 luni dac tromboza venoas intracerebral a fost secundar unui trigger tranzitor sau reversibil i timp de 6-12 luni dac a fost idiopatic [23]. Riscul de recidiv poate fi mai mic dect la pacienii cu tromboz venoas extracerebral. Studiul ISCVT arat c 2,2% din pacieni au avut o recidiv a trombozei intracraniene n timpul unui interval mediu de urmrire de 16 luni [5]. Prelungirea tratamentului anticoagulant oral crete riscul unor evenimente hemoragice ns conform ISCVT pacientul cu tromboz venoas intracerebral are un risc de 4,3% de a dezvolta alte evenimente trombotice extracraniene i asociaz un risc de 2,5% de a dezvolta tromboz venoas profund la nivelul membrelor inferioare i venele pelvisului i un risc de 0,5% de a dezvolta trombo-embolism pulmonar. Tratamentul anticoagulant oral este folosit timp de 6-12 luni la un pacient cu tromboz venoas extracerebral i o tulburare de coagulare de tipul deficitului de protein C i S, heterozigot pentru factorul V Leiden i mutaie de tipul G20210A a trombinei. Anticoagularea pe termen nedefinit se folosete la un pacient care asociaz un deficit sever de coagulare cum ar fi deficitul de antitrombin III i fenotipul homozigot pentru factorul V Leiden precum i la un pacient cu dou sau mai multe episoade de tromboz venoas extracerebral idiopatic [23]. Decizia de anticoagulare oral i durata acestui tratament trebuie s fie una individualizat i trebuie s in cont de factorii precipitani, deficitele ereditare de coagulare i de riscul hemoragic al pacientului. Un pacient cu tromboz venoas intracerebral trebuie urmrit frecvent dup un asemenea episod i trebuie s fie avertizat asupra semnelor incipiente ale unui nou episod (cefaleea). Indicaii de bun practic medical Nu exist date care s arate durata optim de anticoagulare oral dup un episod de tromboz venoas intracerebral. n mod similar trombozelor venoase extracraniene, anticoagulantul oral poate fi folosit timp de 3 luni la un pacient cu un factor favorizant tranzitor, 6-12 luni la un pacient ce asociaz deficite uoare de coagulare. Anticoagularea oral pe termen nedefinit trebuie iniiat la un pacient ce asociaz dou sau mai multe episoade de tromboz venoas sau care asociaz un deficit ereditar sever de coagulare. Tratamentul simptomatic Acesta presupune utilizarea antiepilepticelor, managementul hipertensiunii intracraniene i tratamentul antialgic. Controlul crizelor epileptice Nu exist date care s arate eficiena utilizrii profilactice a antiepilepticelor la un pacient cu tromboz venoas intracerebral. Unii autori recomand utilizarea profilatic a antiepilepticelor [24] din cauza incidenei crescute a crizelor epileptice (crize multiple sau chiar status epileptic), pe cnd alii nu recomanda asocierea acestui tratament [25]. Un studiu recent publicat demonstreaz c prezena de edem localizat sau infarcte ischemice sau hemoragice la examinarea prin tomografie computerizat sau RM reprezint un important predictor pentru crizele epileptice aprute precoce [26]. Cu toate c acest studiu are dovezi insuficiente pentru a da recomandri de tratament, el sugereaz un beneficiu al profilaxiei crizelor la un pacient cu leziunile descrise mai sus. Dac nu exist astfel de leziuni i nici deficite neurologice focale nu putem lua n considerare o concluzie privind iniierea profilaxiei crizelor. Dac nu a fost iniiat un tratament antiepileptic profilactic, acesta trebuie iniiat i trebuie atinse concentraii plasmatice efective n mod rapid dup prima criz. Riscul de a dezvolta crize epileptice recurente dup o tromboz venoas intracerebral este mic comparativ cu riscul crescut din timpul episodului de boal. Incidena epilepsiei simptomatice dup un asemenea episod a fost raportat de la 5% pn la 10% [5,26,27]. Un studiu de urmrire arat c aceste crize apar n primul an dup episodul acut [26]. Cel mai important predictor al epilepsiei simptomatice a fost prezena revrsatelor hemoragice la internare. n toate cele trei serii de cazuri epilepsia simptomatic a aprut dac crizele epileptice din cadrul episodului acut au fost precoce n evoluia bolii. Astfel tratamentul antiepileptic prelungit mai mult de un an dup o tromboz venoas se poate justifica doar dac pacientul a prezentat crize precoce n evoluia bolii sau dac a prezentat revrsate hemoragice la internare. La pacientul care nu are factorii de risc descrii mai sus, tratamentul antiepileptic poate fi ntrerupt gradat dup episodul acut. Indicaii de bun practic medical

200

Profilaxia crizelor epileptice poate fi nceput la un pacient cu deficite neurologice focale sau n cazul prezenei leziunilor focale la imagistica cerebral n momentul internrii. Durata optim de tratament la aceti pacieni nu este cunoscut. Tratamentul hipertensiunii intracraniene Edemul cerebral apare la aproximativ 50% din pacienii cu tromboz venoas cerebral, ns edemul cerebral minim nu necesit tratament ntruct prin mbuntirea fluxului sangvin venos dup administrarea de anticoagulante, hipertensiunea intracranian poate fi redus la majoritatea pacienilor [24,25]. La un pacient cu hipertensiune intracranian i tulburri de vedere secundare trebuie efectuat o puncie lombar i trebuie extras suficient lichid cefalorahidian pentru a obine o presiune la nchidere normal. Dup efectuarea acestei manevre, anticoagulantele injectabile nu trebuie iniiate ntr-un interval de timp mai mic de 24 ore de la manevr. Dei nu exist date suficiente acetazolamida poate fi administrat dac pacientul are edem papilar. La unii pacieni deteriorarea vederii continu chiar dac s-a administrat acetazolamid i s-au efectuat puncii lombare evacuatorii repetate. n aceste cazuri trebuie luat n considerare oportunitatea plasrii unui unt (lombo-peritoneal, ventriculo-peritoneal sau fenestrarea nervului optic). Tratamentul antiedematos cerebral trebuie iniiat doar la aproximativ 20% din pacienii cu tromboze venoase intracerebrale i el trebuie administrat conform principiilor generale de tratament ale acestei afeciuni: ridicarea capului la 30, hiperventilaie cu atingerea unei PaCO2 de 30-35 mmHg, diuretice osmotice administrate intravenos. Trebuie avut n vedere faptul c diureticele osmotice pot fi duntoare n cazul unei obstrucii a fluxului sangvin venos deoarece eliminarea din circulaia intracerebral poate fi deficitar. Utilizarea tri-hidroxi-metil-aminometanul (THAM) cu administrarea intravenoas la un pacient ventilat mecanic scade presiunea intracranian prin vasoconstricie mediat de alcaloz. Restricia de lichide pentru tratamentul edemului cerebral trebuie evitat pentru c poate determina o cretere adiional a vscozitii sngelui. Tratamentul cu corticosteroizi nu se recomand n general la aceti pacieni deoarece eficacitatea lor nu este dovedit i n plus pot avea efect protrombotic. Recent n cadrul ISCVT, ntr-o serie de cazuri nu a fost observat nici un beneficiu al administrrii de steroizi [28]. n cazurile foarte grave cu hemoragii cerebrale masive i semne de herniere transtentorial, craniectomia decompresiv poate salva viaa pacientului. n acest caz tromboliza local nu poate fi efectuat din cauza riscului mare de expansiune a hematomului. Stefini a raportat o serie de trei cazuri cu pupile cu midriaz fix datorat unei hernieri transtentoriale la care a efectuat craniotomie de decompresiune; doi din aceti pacieni i-au revenit cu deficite neurologice minime [29]. Hematomul intracranian secundar unei tromboze venoase cerebrale nu trebuie ndeprtat chirurgical deoarece distrucia neuronal este adesea mai mic dect ntr-o hemoragie cu surs arterial ceea ce explic reversibilitatea deficitelor neurologice chiar i n cazurile grave [30]. Indicaii de bun practic medical La pacienii cu tromboz venoas cerebral i hipertensiune intracranian manifestat prin pierderea acuitii vizuale se poate ncerca extragerea de lichid cefalo-rahidian prin puncii lombare repetate, administrare de acetazolamid i proceduri chirurgicale de drenare a LCR-ului. Nu exist date care s confirme eficiena i sigurana administrrii de corticosteroizi sau efecturii craniotomiei de decompresiune la un pacient cu hipertensiune intracranian. Tratamentul hipertensiunii intracraniene trebuie condus dup principiile generale de management ale acestei afeciuni. La pacienii cu hemoragii intracerebrale masive i semne de herniere, craniotomia de decompresiune trebuie privit ca una experimental, i este nevoie de cercetare suplimentar. Conflicte de interese Nici unul declarat. Einhanupl KM a fost principalul investigator al studiului privind eficiena LMWH [12]. J. Stam i S.T.F.M. de Bruijn au fost principalii investigatori ai CVST Study Grup Trial [11].

Bibliografie: 1. Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis a review of 38 cases. Stroke 1985; 16: 199-213. 2. Einhanupl KM, Villringer A, Haberl RL et al.. Clinical spectrum of sinus venous thrombosis. n: EinhaAN upl K, Kempski O, Baethmann A, eds. Cerebral Sinus Thrombosis. Experimental and Clinical Aspects. New York: Plenum Press, 1990: 149-155. 3. deVeber G, Andrew M, Adams C for the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. New England Journal of Medicine 2001; 345: 417-423. 4. De Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Clinical features and prognostic factors of cerebral venous and sinus thrombosis in a prospective series of 59 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 105-108. 5. Ferro JM, Canha o P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F for the ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004; 35: 664-670. 6. De Bruijn SFTM, Stam J, Kapelle LJ for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Thunderclap headache as first symptom of cerebral venous sinus thrombosis. Lancet 1996; 348: 1623-1625. 7. Mehraein S, Schmidtke K, Villringer A, Valdueza JM,Masuhr F. Heparin treatment in cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 17-21. 8. Masuhr F, Mehraein S, EinhaAN upl K. Cerebral venous and sinus thrombosis. Journal of Neurology 2004; 251: 1123. 9. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Nothing, heparin, or local thrombolysis? Stroke 1999; 30: 481-483. 10. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al.. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11:577-581. 11. De Bruijn SFTM, Stam J for the Cerebral Venous SinusThrombosis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke1999; 30: 484488.

201

12. EinhaAN upl KM, Villringer A, Meister W, et al.. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338:597-600. 13. Stam J, Lensing AWA, Vermeulen M, Tijssen JGP.Heparin treatment for cerebral venous and sinus thrombosis.Lancet 1991; 338: 1154. 14. Stam J, de Bruijn SFTM, deVeber G. Anticoagulation for cerebral sinus thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; issue 4. art. no.: CD002005. 15. Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin forvenous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; issue 4. art. no.: CD001100. 16. Horowitz M, Purdy P, Unwin H, et al.. Treatment of dural sinus thrombosis using selective catheterisation andurokinase. Annals of Neurology 1995; 38: 58-67. 17. Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytictherapy for dural sinus thrombosis: infusion of alteplase. American Journal of Neuroradiology 1997; 18: 639-645. 18. Frey IL, Muro GJ, McDougall CG, Dean BL, Jahnke HK. Cerebral venous thrombosis. Combined intrathrombusrt PA and intravenous heparin. Stroke 1999; 30:489-494. 19. Wasay M, Bakshi R, Kojan S, Bobustuc G, Dubey N,Unwin DH. Nonrandomized comparison of local urokinasethrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32: 2310-2317. 20. Canha o P, Falca o F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis. A systematic review. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 159-166. 21. Strupp M, Covi M, Seelos K, Dichgans M, Brandt T.Cerebral venous thrombosis: correlation between recanalization and clinical outcome - a longterm follow-up of40 patients. Journal of Neurology 2002; 249: 1123-1124. 22. Baumgartner RW, Studer A, Arnold M, Georgiadis D.Recanalisation of cerebral venous thrombosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 459-461. 23. BuAN ller HR, Agnelli G, Hull RH, Hyers TM, Prins MH,Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The seventh ACCP conference onantithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 401S-428S. 24. EinhaAN upl KM, Masuhr F. Cerebral venous and sinusthrombosis - an update. European Journal of Neurology1994; 1: 109-126. 25. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis.Neurological Clinics 1992; 10: 87-111. 26. Ferro JM, Correia M, Rosas MJ, Pinto AN, Neves Gfor the Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study Group. Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovascular Diseases 2003;15: 78-83. 27. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-termprognosis in cerebral venous thrombosis - follow-up of 77patients. Stroke 1996; 27: 243-246. 28. Canha o P, Cortesa o A, Cabral M, et al.. Are steroids useful for the treatment of cerebral venous thrombosis?ISCVT results. Cerebrovascular Diseases 2004; 17 (Suppl.5): 16. 29. Stefini R, Latronico N, Cornali C, Rasulo F, Bollati A.Emergent decompressive craniectomy in patients with fixed dilated pupils due to cerebral venous and dural sinusthrombosis: report of three cases. Neurosurgery 1999; 45:626-629. 30. Villringer A, Mehraein S, EinhaAN upl KM. Pathophysiological aspects of cerebral sinus venous thrombosis.Journal of Neuroradiology 1994; 21: 72-80. Cerebral sinus and venous thrombosis 559 2006

ANEXA Nr. 18 Ghidul EFNS de tratament farmacologic n durerea neuropatic

N. Attal^a,b, G. Cruccu^a,c, M. Haanpaa^a,d, P. Hansson^a,e, T.S. Jensen^a,f, T. Nurmikko^g, C. Sampaio^h, S. Sindrup^i, P. Wiffen^j ___________ ^a EFNS Panel Neuropathic Pain; ^b INSERM U-792, Centre d'Evaluati on et de Traitement de la Douleur, Hopital Ambroise Pare, AP-HP and Universite Versailles-Saint-Quenti n, Boulogne-Billancourt, France; ^c Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy; ^d Departments of Anaesthesiology and Neurosurgery, Pain Clinic, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; ^e Department of Molecular Medicine and Surgery, Section of Clinical Pain Research and Pain Center, Department of Neurosurgery, Karolinska Institute, University Hospital, Stockholm, Sweden; ^f Department of Neurology and Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; ^g Pain Research Institute, Division of Neurological Science, School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK; ^h Instituto de Farmacologia e Terapeutica Geral, Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, Lisbon, Portugal; ^i Department of Neurology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; and ^j Cochrane Pain & Palliati ve Care Review Group, Oxford, UK

202

Cuvinte cheie: durere central, durere neuropatic, simptome de durere, neuropatie dureroas, tratament farmacologic, nevralgie postherpetic, calitatea vieii, nevralgie trigeminal. Tratamentul durerii neuropatice rmne nesatisfctor, dei a crescut mult numrul studiilor n acest domeniu. Comitetul de Redacionare EFNS a urmrit s evalueze dovezile deja existente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate dup etiologia afeciunilor. S-a apelat la studii de clasa I i II, dar s-au luat n considerare i studii de clas mai mic n condiiile n care nu existau alte dovezi. Au fost evaluate doar terapiile realizabile pentru un pacient ambulator. Au fost cutate efectele asupra semnelor i simptomelor durerii, calitii vieii i comorbiditilor. Majoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacieni cu nevralgie postherpetic i polineuropatie dureroas, n special de cauz diabetic. Aceste studii au oferit dovezi de nivel A pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, gabapentinei, pregabalinei i opioidelor, cu un numr mare de studii de clasa I, urmate de Lidocaina topic i antidepresivele mai noi, Venlafaxina i Duloxetina. Un numr mic de studii controlate s-au concentrat asupra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de durere neuropat i durerii neuropate de etiologie multipl. Principalele cauze periferice de durere neuropat rspund similar la antidepresive triciclice, gabapentin i pregabalin, dar unele afeciuni, cum ar fi neuropatia HIV sunt mai refractare. Sunt prea puine studii despre durerea central, terapia de combinare i comparaii directe. Pentru studiile viitoare, noi recomandm urmrirea calitii vieii i a semnelor i simptomelor durerii cu metode standardizate. GENERALITI I OBIECTIVE n ciuda numrului n cretere de studii randomizate placebo-controlate despre durerea neuropat n ultimii ani, tratamentul medical al acesteia este departe de a fi satisfctor, mai puin de jumtate dintre pacieni atingnd un beneficiu semnificativ sub terapie farmacologic [1,2]. Studiile controlate randomizate (RC) n general au inclus pacieni clasificai n funcie de etiologie. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe nevralgia postherpetic i polineuropatia dureroas, n timp ce foarte puine s-au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi: nevralgia trigeminal, durerea central, radiculopatii dureroase (despre aceast ultim patologie nu exist nici un studiu randomizat controlat). Recent au fost propuse terapii care vizeaz mecanismele durerii [3,4], dar rmn n continuare destul de dificil de aplicat n practica clinic [5-7]. Dei meta-analizele sau bilanurile sistematice despre tratamentul n durerea neuropat au fost recent publicate [1,2,8-11], exist nc o lips a consensurilor privind ghidurile de terapie n durerea neuropat. Acest lucru se poate datora heterogenitii acestui tip de durere datorit etiologiei, simptomelor, semnelor i mecanismelor de producere. Obiectivele Comitetului de Redacionare au fost: (1) s examineze toate studiile randomizat controlate efectuate n diferite condiii privind durerea neuropat; (2) s evalueze efectele medicamentelor asupra simptomelor, calitii vieii i somnului determinate de durere, precum i reaciile adverse; (3) s propun recomandri bazate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii n alegerea lor terapeutic pentru diferite tipuri de durere neuropat; (4) s propun noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate. METODE Am consultat biblioteca Cochrane, iar atunci cnd aceasta nu ne-a putut furniza informaiile necesare legate de o anumit condiie a durerii neuropate sau un medicament presupus a fi activ n durerea neuropat, am extins cutrile cu MEDLINE verificnd meta-analize, articole i raportri clinice. Pentru a ne folosi de cele mai noi informaii, am cerut companiilor farmaceutice productoare de medicamente cu importan n aceast patologie s ne furnizeze studii nc nepublicate (Anexa A). Pentru a putea furniza neurologilor indicaii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropat, Comitetul de Redacionare a decis s redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetic, nevralgia trigeminal, durerea de tip central, injuriile mduvei spinrii, durerea poststroke i scleroz multipl, dar s furnizeze informaii i despre celelalte tipuri de durere neuropat mai puin studiate (posttraumatic, postchirurgical, durerea membrului fantom, sindromul Guillan-Barre). Fiecare capitol a fost atribuit pentru doi autori ai Comitetului de Redacionare. Clasificarea dovezilor Clasificarea dovezilor i recomandrilor au fost n acord cu standardele EFNS [12]. n particular, clasa I se refer nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci i la bilanuri sistematice. Criterii de includere i excludere Studiile incluse au ndeplinit urmtoarele criterii: (1) studii randomizate sau nonrandomizate controlate de clasa I sau II; (2) diminuarea durerii a fost considerat scopul primar i a fost evaluat cu scale de validitate; (3) minim 10 pacieni inclui; (4) durata tratamentul i urmrirea pacienilor clar specificate; (5) evaluarea tratamentului pentru cel puin 1 sptmn; (6) tratament fezabil pentru un pacient ambulator (administrarea intravenoas, subcutanat sau intratecal sau blocurile nervoase nu au fost luate n considerare); (7) evaluarea medicamentelor utilizate curent sau a celor aflate n faza clinic III de dezvoltare; (8) includerea pacienilor cu durere secundar unei leziuni/boli definite a sistemului nervos [13] sau nevralgie trigeminal idiopatic; (9) traducerea complet a lucrrii n englez, francez, danez, finlandez, german, italian, portughez, spaniol. Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacieni, studii necontrolate, durere fr evidenierea unei leziuni nervoase (cum ar fi durerea facial atipic, CRPS tip I sau lombalgia), rezultate nevalidate sau neconvenionale, intervenii nonfarmacologice, terapii care acioneaz direct asupra bolii. Informaii selectate din studii Am extras din articolele care au ndeplinit criteriile noastre de cutare, informaii despre eficacitatea terapiilor i reaciile adverse, dar i efectele lor asupra simptomelor i semnelor durerii, calitii vieii, strii afective. Am fcut referin la metaanalizele recente atunci cnd aceste studii nu au furnizat informaii legate de aceste aspecte. Am folosit numrul necesar de pacieni ce trebuie tratai (NNT) pentru a obine rspunsul la un medicament, cu un interval de confiden de 95% pentru studiile de clasa I sau II pentru a ctiga informaii privind eficacitatea unui medicament. Aceste valori au fost calculate pentru noile studii sau extrase din metaanalizele recente realizate de membrii Comitetului

203

de Redacionare [2,9,14] sau din baza de date Cochrane [11,15-17]. Nu am utilizat i numrul de pacieni ce trebuie vtmai datorit lipsei de criterii uniforme pentru stabilirea evenimentelor de lezare [2]. REZULTATE Polineuropatia dureroas Polineuropatia dureroas este o cauz comun de durere neuropat. Polineuropatia diabetic este exemplul clasic. Pacienii se prezint n general cu dureri spontane sau provocate de diveri stimuli cu o distribuie simetric i distal [18]. Dei unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacienilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profund [18]. Polineuropatia dureroas diabetic i non-diabetic au simptomatologie i rspuns terapeutic asemntoare (clasa I) [19]. Singurele excepii sunt neuropatia HIV i neuropatia indus de chimioterapie, care sunt descrise separat. Antidepresivele Antidepresivele au fost recent revizuite n dou meta-analize de clasa I pentru durerea neuropat, incluznd polineuropatia dureroas. Dovezi legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice (Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Tabelul 1) exist nc de acum 30 de ani, cnd au fost introduse pentru prima dat n terapia plineuropatiei dureroase. Majoritatea datelor survin din studii mici ncruciate de clasa I sau II, care pot supraestima eficacitatea lor. Tabelul 1. Mecanismele de aciune predominante ale principalelor medicamente
Medicament Mecanism de aciune Amitriptilina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea demonoamine Capsaicina (topic)Depolarizeaz membrana nervoas printr-un receptor vaniloid de tip 1, iniial stimuleaz apoi blocheaz fibrele nervoase din piele Carbamazepina Blocheaz canalele de sodiu voltaj-dependente Clomipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea demonoamine Desipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea de noradrenalin Dextrometorfan Antagonist NMDA Duloxetina Inhib recaptarea de serotonin-noradrenalin Gabapentina Se leag de subunitatea alpha(2delta) a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberrii presinaptice de mediatori Imipramina Antidepresiv triciclic, inhib recaptarea demonoamine Lidocaina (topic) Blocheaz canalele de sodiu periferice Lamotrigina Inhib canalele de sodiu voltaj-dependente presinaptice i reduce eliberarea presinaptic de mediatori

204

 Memantina Antagonist NMDA Nortriptilina Inhib recaptarea de noradrenalin Oxcarbazepina Blocheaz canalele de sodiu i calciu voltaj-dependente Oxicodona Agonist al receptorilor opioizi Pregabalina Se leag de subunitatea alpha(2delta) a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberrii presinaptice de mediatori TetrahidrocanabinoAgonist al receptorilor canabinoizi CB1 i CB2 Topiramat Blocheaz canalele de sodiu voltaj-dependente i inhib eliberarea glutamatului prin aciune asupra receptorilor AMPA/kainat Tramadol Agonist al receptorilor opioizi i inhibitor al recaptrii demonoamine Valproat Crete eliberarea de GABA la nivelul creierului Venlafaxina SNRI, inhib recaptarea de serotonin-noradrenalin

NNT pentru antidepresivele triciclice n polineuropatia dureroas este 2.1 (CI 1.8-2.6) pentru medicamente care inhib recaptarea de serotonin i noradrenalin i 2.5 (CI 1.9-3.6) [14]. ntr-un studiu, Amitriptilina a fost uor, dar semnificativ mai eficient dect Maprotilina (clasa I) [20], n timp ce un alt studiu a euat s arate diferene ntre Clomipramina i Desipramina (clasa I) [21]. Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) sau Mianserina determin efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii n 4 studii de clasa I [11,14], n timp de inhibitorii de recaptare de serotonin-noradrenalin (SNRI), cum ar fi Venlafaxina (150-225 mg/zi) (clasa I:22,23) sau Duloxetina (60-120 mg/zi) (clasa I:24,25), sunt eficieni, dei efectele lor sunt moderate. ntr-un studiu comparativ de 33 de pacieni, Venlafaxina a fost mai puin eficient dect Imipramina n ceea ce privete proporia de pacieni ce au rspuns (clasa I: 23). Cu doze adecvate, NNT a fost 4.6 (CI 2.9-10.6) pentru Venlafaxina (150-225 mg/zi) i 5.2 (CI 3.7-8.5) pentru Duloxetina (60-120 mg/zi). Antiepilepticele Dou studii mici dublu-orb ncruciate, publicate acum 30 de ani, au raportat un important efect al Carbamazepinei n polienuropatia dureroas diabetic, dar metodele nu se ridic la standardele de astzi (clasa III: 26,27). Un studiu mic dublu-orb cu 16 pacieni raporteaz eficacitate similar ntre Carbamazepina i Nortriptilin-Flufenazina, dar numrul de pacieni este prea mic pentru a arta o diferen (clasa II: 28). Datele despre Oxcarbazepina au fost evazive n polineuropatia dureroas judecnd dup abstractele congresului EFNS din 2004, cu cteva studii negative nepublicate. Cu toate acestea, un studiu recent dublu-orb controlat placebo cu durata de 16 sptmni, arta c Oxcarbazepina (300-1800 mg/zi) a avut un efect benefic modest, dar semnificativ pentru pacienii cu polineuropatie dureroas diabetic cu NNT=5.9 (CI 3.2-42.2) (clasa II:29). Lamotrigina are eficien semnificativ cu NNT=4.0 (CI 2.1-42) la pacienii cu polineuropatie dureroas diabetic (clasa I: 30). Topiramatul a euat n a ameliora durerea din polineuropatia diabetic n 3 studii controlate mari (clasa I: 31), iar un altul a artat un efect modest cu NNT=7.4 (4.2-28.5) (clasa I: 32).

205

Pentru ca datele despre Valproat sunt controversate cu 2 studii pozitive (NNT=1.5; CI 1.2-2.2) (clasa II: 33,34) i unul negativ (clasa I: 35), potenialul lui n polineuropatia dureroas trebuie clarificat. Antiepilepticele cu cele mai bune dovezi pentru eficacitatea n polineuropatia dureroas sunt Gabapentinul (1200-3600 mg/zi) i Pregabalinul (150-600 mg/zi) (clasa I:36-39]. Aceste medicamente amelioreaz durerea din polineuropatia diabetic consistent de-a lungul mai multor studii (NNT=3.9, CI 3.2-5.1). Majoritatea studiilor iniiale despre Pregabalin au fost negative pentru c ele au inclus pacieni neresponsivi la Gabapentin, dar alte 2 studii recente de clasa I randomizate controlate, fr acest criteriu, au raportat eficacitate similar [40,41]. Un singur studiu a comparat Gabapentinul (1800 mg/zi) cu Amitriptilina (75 mg/zi). Datorit numrului prea mic de pacieni, diferena de eficacitate i tolerabilitate ntre aceste dou medicamente nu a putut fi stabilit (clasa II: 42). ntr-un studiu nepublicat care a comparat Pregabalina i Amitriptilina cu placebo, Amitriptilina, i nu Pregabalina, a fost semnificativ mai eficient dect placebo (clasa II). Opioidele Oxicodona (doza medie 37-60 mg/zi cu limite 10-99 mg/zi), singurul opioid folosit n polineuropatia dureroas, este eficient cu NNT=2.6 (CI 1.9-4.1) (clasa I: 43,44). Pacienii care au mai primit opioide n antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posibil s fi crescut proporia de rspunsuri pozitive i s fi redus rata efectelor adverse. Tramadolul 200-400 mg/zi, cu efecte opioide i monoaminergice, are eficacitate n polineuropatia dureroas cu NNT=3.4 (CI 2.3-6.4) (clasa I: 45,46). Altele Mexiletina (antiaritmic) nu a artat un efect semnificativ n 4 studii de clasa I-II n polineuropatia dureroas. Capsaicina aplicat local a furnizat rezultate discrepane de-a lungul a 5 studii de clasa I-II care nu au evideniat ameliorarea durerii semnificativ [2]. Senzaia intens de arsur la locul aplicrii scade destul de mult compliana. Memantina (anatagonist NMDA) nu a artat eficacitate convingtoare n polineuropatia dureroas (clasa I: 47), n timp ce ameliorare n durere a artat Dextrometorfanul n 2 studii mici (clasa II: 47,48). Eficacitatea Levodopei a fost raportat ntr-un studiu mic randomizat controlat (clasa II: 49). Alte medicamente ncercate n polineuropatia dureroas (Aspirina, AINS, Clonidina aplicat local) au eficacitate limitat sau absent pe baza studiilor de clas I-II. Neuropatia asociat cu infecia HIV i neuropatia indus de chimioterapie Dou studii randomizate controlate nu au artat beneficiu terapeutic din parte Lamotriginei (300-600 mg/zi) la pacienii cu neuropatie HIV-asociat, exceptnd subgrupurile de pacieni care primeau concomitent agent antiretroviral (clasa I/II: 50,51): studiul cu cel mai mare numr de pacieni (227) care a folosit randomizare stratificat, a artat eficacitate pentru grupul care primea agent antiretroviral i a artat efect placebo nalt n grupul care nu primea agent antiretroviral [51], n timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte benefice n grupul care nu primea agent antiretroviral [50]. ntr-un studiu ncruciat randomizat controlat, Gabapentina (pn la 2400 mg/zi) a ameliorat durerea i somnul n aceeai msur ca i placebo (clasa II: 52). Exist dovezi, din studii de clasa I/II, c Amitriptilina [53,54], Lidocaina local [55], Mexiletina [54,56] i Capsaicina nu au eficacitate. Un studiu de clasa II randomizat controlat, efectuat pentru pacienii cu neuropatie indus de Cisplatin, a raportat un mic beneficiu din partea Notriptilinei (100 mg/zi) asupra durerii i paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distincia dificil ntre durere i parestezii [58]. Terapii combinate Dou studii randomizat controlate au studiat terapia combinat. Cel mai mare, care a inclus i pacieni cu nevralgie postherpetic, a demonstrat efectele sinergice ale Gabapentinului i Morfinei, cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul adiional al combinaiei a fost sczut (clasa I: 59). Un alt studiu a artat superioritatea combinaiei Gabapentin-Venlafaxin asupra durerii, strii afective i calitii vieii n comparaie cu Gabapentin plus placebo, dar studiul a avut un numr prea mic de pacieni (11) (clasa II: 39). Recomandri Terapiile cu eficacitate stabilit pe baza studiilor de clasa I n polineuropatia dureroas (exceptnd neuropatia HIVasociat) sunt antidepresivele triciclice, Duloxetina, Venlafaxina, Gabapentinul, Pregabalinul, opioidele i Tramadolul (nivel A de recomandare). Antidepresivele triciclice (Amitriptilina i Imipramina) n doze adecvate par s aib cea mai mare eficacitate pe baza NNT, dar multe dintre studiile mici pot supraaprecia eficacitatea. Noi recomandm antidepresivele triciclice sau Gabapentinul c prima alegere. SNRI (Duloxetina i Venlafaxina) sunt considerate terapii de linia a doua pentru c au eficacitate moderat, dar sunt mai sigure i au mai puine contraindicaii dect antidepresivele triciclice i ar trebui preferate acestora la pacienii cu factori de risc cardiovascular. Opioidele i Lamotrigina sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minim sunt: Capsaicina, Mexiletina, Oxcarbazepina, SSRI, Topiramatul (nivelul A), Memantina, Mianserina i Clonidina local (nivelul B). n ceea ce privete Carbamazepina, oveile sunt limitate (nivelul C), la fel i pentru Dextrometorfan i Levodopa. Pentru Valproat pn acum s-au obinut rezultate discrepante. Polineuropatia HIV-asociat a fost refractar la majoritatea acestor medicamente. Acest aspect probabil c se datoreaz unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui rspuns placebo nalt, observat n majoritatea studiilor. Doar Lamotrigina a fost raportat ca fiind eficient la pacienii care primesc agent antiretroviral ntr-un studiu de clasa I, dar un alt studiu mai mic de clasa II a raportat rezultate total opuse (nivel B). Nevralgia postherpetic Nevralgia postherpetic este o consecin dureroas a herpesului zoster. Cei mai importani factori de risc pentru nevralgia postherpetic sunt vrsta naintat i durerea acut sever. Pacienii cu nevralgie postherpetic descriu durere cu caracter de arsur constant, durere intermitent cu caracter lancinant i alodinie (n peste 90% dintre cazuri). Pentru fiecare individ, oricare din componente poate fi mai evident [60]. Antidepresivele Amitriptilina (65-100 mg/zi), Nortriptilina (89 mg/zi), Desipramina (65-73 mg/zi) sunt eficiente n nevralgia postherpetic pe baza a trei studii de clasa I-II placebo-controlate cu NNT=2.6 (CI 2.1-3.5) (clasa I: 8,9). n dou studii mici comparative, antidepresivul Maprotilina a fost gsit ca fiind mai puin eficient dect Amitriptilina (clasa II: 61) i

206

Nortriptilina la fel de eficient c Amitriptilina, dar mai bine tolerat (clasa II: 62). Nu exist studii randomizate controlate despre eficacitatea SSRI sau SNRI n nevralgia postherpetic. Antiepilepticele Gabapentina (1800-3600 mg/zi) (clasa I: 63,64) i Pregabalina (150-600 mg/zi) (clasa I: 65,66) s-au artat constant a fi eficiente n nevralgia postherpetic cu un NNT de 4.4 (CI 3.3-6.1) pentru Gabapentin i 4.9 (CI 3.7-7.6) pentru Pregabalin (clasa I: 9). Recent, au fost raportate foarte bune rezultate cu Valproatul cu un NNT = 2.1 (CI 1.4-4.2) (clasa II:66). Terapii topice Aplicaii repetate de Lidocain patch (5%) au demonstrat eficacitate n nevralgia postherpetic cu alodinie n trei studii placebo-controlate, toate cu durat scurt de desfurare (pn la 3 sptmni) (clasa II: 68-70). Un studiu cu 32 de pacieni nu a raportat nivelele bazale de durere i a utilizat o nrolare mbogit (doar pacienii cu ameliorare clinic la tratamentul deschis ("open-label") cu lidocain topic au fost i recrutai). Dou studii [69,70] au fost analize post-hoc cu informaii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere neuropat (clasa II: 71) inclusiv nevralgia postherpetic [68]. Capsaicina aplicat topic 0.075% a fost gsit ca fiind eficient, dei ntr-un grad mic, n dou studii paralele randomizate controlate i cauzeaz frecvent senzaie de arsur (clasa I: 72,73). Opioide Oxicodona, Morfina i Metadona au avut eficacitate n nevralgia postherpetic n dou studii ncruciate placebocontrolate randomizate (clasa I: 74,75). Un studiu paralel necontrolat placebo a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de Levorfanol comparativ cu dozele mici la pacienii cu nevralgie postherpetic (clasa I:76). NNT pentru opioidele puternice n nevralgia postherpetic este 2.7 (CI 2.1-3.7) (clasa I: 9). ntr-un studiu care a comparat Morfina cu eliberare lent (91 mg/zi, limite 15-225 mg/zi) i Metadon (15 mg/zi) cu antidepresivele triciclice i placebo, ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu Morfina comparativ cu Nortriptilina, n timp ce efectul analgezic al Metadonei a fost asemntor cu al antidepresivelor triciclice [75]. Au fost mai multe ntreruperi de tratament pentru opioide dect pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea cognitiv a fost observat doar pentru antidepresivele triciclice. Tramadolul (doz medie 275 mg/zi pn la 400 mg/zi) a artat eficacitate moderat cu NNT=4.8 (CI 2.6-26.9) (clasa I: 77), studiu n care au fost inclui doar pacienii cu durere de mai puin de un an, de aceea unii pacieni s-au ameliorat spontan, ceea ce a crescut rata de rspuns placebo. Alte terapii Antagonitii NMDA (Dextrometorfan, Memantina) i benzodiazepinele (Lorazepam) sunt ineficiente n nevralgia postherpetic (clasa I/II: 47,48,78,79). Recomandri Medicamentele eficiente n nevralgia postherpetic sunt: antidepresivele triciclice, Gabapentina, Pregabalina i opioidele (nivel A, clasa I). Medicamente cu eficacitate mai mic sunt: Capsaicina, Tramadolul, Lidocaina topic i Valproatul (nivel B). Noi recomandm antidepresivele triciclice sau Gabapentina/Pregabalina ca prima linie terapeutic. Lidocaina aplicat topic a fost evaluat doar la pacienii cu alodinie n studii de scurt durat, care au utilizat o recrutare mbogit sau au fost analize posthoc derivate din studii mai mari. Datorit tolerabilitii foarte bune, acest tratament poate fi preferat la vrstnici, mai ales la cei cu alodinie i arie restrns de durere. Opioidele ar trebui recomandate c terapie de linia a doua din cauza reaciilor adverse. Mexiletina, Lorazepamul i antagonitii NMDA au eficacitate slab sau sunt ineficiente (nivel A). Nevralgia trigeminal Nevralgia trigeminal (NT) tipic se caracterizeaz prin durere paroxistic cu atacuri scurte, aprute brusc, asemntoare ocurilor electrice. Durerea poate fi spontan sau determinat de diferii stimuli care acioneaz la nivel facial sau intraoral (zone trigger). NT se mparte n: clasic (cnd este secundar unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cerebelopontin sau cnd nu se poate depista o cauz a durerii) i simptomatic (cnd exist o leziune la nivelul unghiului cerebelopontin: mas tumoral, scleroz multipl). Pacienii cu NT simptomatic rspund mai puin la terapie [80] Antiepilepticele Fenitoina a fost primul medicament folosit n NT, cu rezultate pozitive, dar exist doar studii de clasa IV despre acest aspect [81]. Carbamazepina (200-1200 mg/zi) a fost studiat n urm cu 40 de ani n trei studii placebo-controlate, care au inclus un total de 150 de pacieni, cu un NNT=1.8 (1.3-2.2), studii de clasa II-III [16,81] i a avut efect att pe frecvena, ct i pe intensitatea paroxismelor [82]. Utilizarea Carbamazepinei este complicat de farmacocinetica ei i uneori de reaciile adverse severe, n special la vrstnici. Cu toate acestea, eficacitatea ei foarte bun n NT compenseaz tolerabilitatea sczut. Oxcarbazepina este folosit ca tratament iniial n NT [83]. Este preferat Carbamazepinei datorit tolerabilitii mai mari (clasa I: 84). Trei studii dublu-orb randomizate controlate au comparat Oxcarbazepina (doza medie 1083 mg/zi) cu Carbamazepina (doza medie 734 mg/zi) (Novartis, Basel, Switzerland). Doar unul din ele a fost publicat n extenso (clasa II: 85). n meta-analizele acestor studii, incluznd 130 de pacieni, rezultatele au fost similare pentru cele dou medicamente (88% dintre pacieni au obinut o reducere a atacurilor cu > 50%) (clasa II: 86). Aceste studii nu au fost controlate placebo i doar unul publicat n extenso este n acord cu criteriile EFNS. Eficacitatea Carbamazepinei i Oxcarbazepinei scade cu timpul (clasa I: 81). Lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficient ca terapie adiional pe un index compozit de eficacitate la 14 pacieni (clasa II: 87). Nu s-au obinut rezultate statistice n ceea ce privete intensitatea i frecvena paroxismelor. Alte antiepileptice (Clonazepam, Gabapentin, Valproat) au fost raportate ca fiind eficiente n studii mici necontrolate de clasa IV. Alte medicamente

207

Studii mici de clasa II (10-15 pacieni) au artat c Baclofenul reduce numrul de atacuri [88,89]. Tocainida i Pimozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente dect Carbamazepina (clasa II: 90,91), dar ele nu se mai folosesc. Terapii ineficiente Include anestezia topic oftalmic (clasa I: 92) i Capsaicina topic (clasa III: 93). Tizanidina este mai puin eficient dect Carbamazepina (clasa II/III: 94,95). Terapii de combinare Terapiile combinate pot fi eficiente, dar nu exist studii care s compare politerapia cu mono-terapia [96]. Nevralgia trigeminal simptomatic Lamotrigina, Gabapentina i Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente n studii de clasa IV n NT asociat cu SM. Toate studiile legate de NT sn-dar unei tumori de unghi cerebelopontin au indicat tratamentul chirurgical. Recomandri Cele dou medicamente cel mai frecvent folosite n NT idiopatic sunt Carbamazepina (200-1200 mg/zi) (nivel A) i Oxcarbazepina (600-1800 mg/zi) (nivel B). Oxcarbazepina are mai puine dovezi dect Carbamazepina, dar este mai sigur. Baclofenul i Lamotrigina au doar dovezi de nivel C. Noi recomandm ca prim opiune terapeutic Carbamazepina sau Oxcarbazepina. Pentru c NT de obicei dureaz toat viaa cu perioade de remisiune complet sau parial i perioade de recurent, pacienii trebuie educai s-i adapteze dozele frecvenei atacurilor. Nu exist dovezi c terapia de combinare este avantajoas. La pacienii non-responsivi la tratamentul medical, interveniile chirurgicale au avut rezultate excelente. Muli pacieni nu tolereaz testarea farmacologic cu durata de cteva sptmni i au nevoie de tratament neurochirurgical. Baclofenul i Lamotrigina sunt recomandate atunci cnd pacienii sunt refractari la Carbamazepina sau Oxcarbazepina sau cnd refuz intervenia chirurgical. ncurajm studiile controlate n NT simptomatic. Durerea central Durerea central sau durerea neuropatic de tip central se datoreaz unei leziuni n sistemul nervos central. Poate fi consecina unui accident vascular cerebral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii [97]. Durerea poate avea diferite caractere: arsur, neptur, apsare i deseori se nsoete de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece [97,98]. Antidepresivele triciclice Amitriptilina a fost studiat n durerea post-AVC i post-traumatisme spinale. La 15 pacieni cu durere post-AVC, Amitriptilina 75 mg/zi a fost superioar efectului placebo (NNT=1.7; CI 1.2-3.1) i Carbamazepinei (800 mg/zi), aceasta din urm avnd efect asemntor cu cel placebo (clasa I:99). ntr-un studiu larg de pacieni cu durere posttraumatisme spinale (n=84), Amitriptilina (doza medie de 55 mg/zi) a fost ineficient, dar lipsa efectului se poate datora evalurii inadecvate a durerii neuropatice (clasa I: 100): scopul primar a fost durerea global, i doar analiza prin regresie s-a utilizat pentru a aprecia dac efectul amitriptilinei a fost influenat de prezena durerii neuropatice. Antiepilepticele ntr-un studiu de clasa I cu 30 de pacieni cu durere post-AVC, Lamotrigina (200 mg/zi) a redus semnificativ intensitatea durerii comparativ cu placebo [101]. La pacienii cu traumatisme ale mduvei spinrii, Lamotrigina (pn la 400 mg/zi) nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost observat ntro analiz post-hoc la pacienii cu traumatisme incomplete ale mduvei spinrii (clasa I: 102). ntr-un studiu mic ncruciat de 20 de pacieni cu durere n urma traumatismelor mduvei spinrii, Gabapentina (pn la 3600 mg/zi) a avut eficien semnificativ (clasa II: 103). Pregabalina (doza medie 460 mg/zi) a fost semnificativ eficient ntr-un studiu larg (n=137) de clasa I paralel randomizat controlat (Pfizer). ntr-un studiu randomizat controlat legat de traumatismele mduvei spinrii, nu a fost vreo diferen ntre Valproat (pn la 2400 mg/zi timp de 3 sptmni) i placebo (clasa II: 104). Opioidele Exist un singur studiu randomizat controlat despre opioide, n afeciuni ale sistemului nervos central sau periferic care determin durere (etiologii multiple); Levorfanol n doz mare (8.9 mg/zi) a fost mai eficient dect n doza mic (2.7 mg/zi) la pacienii cu durere central, dar nu a existat un grup placebo (clasa I: 76). Nu au existat diferene pentru pacienii cu traumatisme spinale, scleroz multipl, nevralgia postherpetic sau polineuropatia dureroas, dar pacienii cu leziuni cerebrale au renunat mai frecvent la medicaie din cauza efectelor adverse. Altele ntr-un studiu mic ncruciat cu 11 pacieni cu traumatisme spinale, Mexiletina (450 mg/zi) nu a fost mai bun dect placebo (clasa II: 105). Dozele prea mici i numrul redus de pacieni ar putea juca un rol n rezultatele acestui studiu. Tratamentul canabinoid a fost studiat recent n dou studii randomizate controlate despre durere la pacienii cu scleroz multipl. ntr-un studiu cu 24 de pacieni, Dronabinol (tetrahidrocanabinol, THC) 5-10 mg/zi, timp de 3 sptmni, a fost superior efectului placebo cu un NNT=3.4 (CI 1.8-23.4) (clasa I: 106) asupra durerii i paroxismelor dureroase, dar nu i asupra mecanismelor alodiniei. Canabinoidele administrate sub form de spray oral (2.7 mg THC i 2.5 mg Canabidiol) sunt ntr-un studiu clinic de faza III pentru durerea din SM. Un studiu paralel placebo-controlat care a inclus 66 de pacieni a artat efecte benefice asupra durerii i somnului (doza medie de administrri ale spray-ului 9.6, limite 2-25) cu un NNT=3.7 (CI 2.2-13) (clasa I: 107). Pacienii inclui au avut fie durere neuropatic, fie durere determinat de spasm, iar analizele post-hoc au indicat un efect mai bun pentru pacienii cu spasme musculare dureroase. Recomandri Lund n considerare numrul mic de studii randomizat-controlate n durerea central i numrul mic de pacieni inclui, tratamentul se bazeaz pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. Exist dovezi de nivel B pentru utilizarea Lamotriginei, Gabapentinei, Pregabalinei (studiu nepublicat) sau antidepresivelor triciclice pentru durerea postAVC sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de eviden este sczut pentru opioide n lipsa studiilor cu control placebo (nivel C). Exist dovezi de nivel B n ceea ce privete ineficiena Valproatului i Mexiletinei n durerea din traumatismele spinale. n durerea central asociat cu SM, canabinoidele au artat eficien semnificativ (nivel A), dar

208

pot ridica probleme legate de siguran. De aceea, noi recomandm ncercarea iniial a altor medicamente eficiente n durerea central. Condiii de durere neuropatic mai puin studiate Studiile randomizat controlate despre condiiile neuropatice mai puin studiate s-au referit la cancere infiltrative, membrul fantom, leziune nervoas postchirurgical sau posttraumatic, sindromul Guillan-Barre sau etiologii multiple ale durerii neuropatice. Dei multe studii randomizate controlate au fost efectuate n domeniul lombalgiei, nici unul nu a considerat durerea radicular ca obiectiv primar. n ceea ce privete sindroamele cronice de durere radicular, majoritatea studiilor au inclus pacieni cu CRPS I sau au utilizat blocada nervilor simpatici (clasa I: 108). Durerea neuropatic datorat infiltrrii canceroase Gabapentina (pn la 1800 mg/zi) asociat cu opioide au indus efecte benefice modeste asupra durerii i disesteziei ntr-un studiu mare (n=121) de clasa I randomizat controlat [109]; Gabapentina a fost n general bine tolerat, fr diferene fa de placebo atunci cnd a fost retras. Un studiu RC cu doz mic de Amitriptilin (30-50 mg/zi) n combinaie cu opioide pentru 10 zile a raportat un efect modest asupra durerii maxime dar nu i asupra durerii medii. Durerea neuropatic postchirurgical sau posttraumatic Trei studii au fost efectuate n durerea postmastectomie i unul n durerea mixt postchirurgical legat de cancer. Un studiu mic (n=15) de clasa II a artat eficiena Amitriptilinei (25-100 mg/zi) n durere, somn i activit zilnice [111]; efectele adverse au cauzat patru retrageri i majoritatea pacienilor au ntrerupt tratamentul dup studiu. ntr-un studiu mic (n=13) de clasa II RC, caracterizat printr-un remarcabil rspuns placebo, doze mici de Venlafaxin (37.5-75 mg/zi) a avut efect pe durerea maximal, dar nu pe durerea medie [112]. Capsaicina topic (0.075%) a fost raportat ca fiind n general eficient ntr-un studiu larg de clasa I n durerea postchirurgical [113], n timp ce ntr-un studiu mic de clasa II cu pacieni cu durere post-mastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente i efecte pozitive asupra durerii exacerbate i intensitii durerii [114]. Amndou studiile au folosit placebo, ceea ce poate determina o eroare sistematic datorit senzaiei de arsur pe care o induce Capsaicina. Exist dovezi n ceea ce privete ineficiena Propranololului n leziunile nervoase posttraumatice (clasa II: 115) sau a spray-ului canabinoid n durerea din leziunile prin smulgere a plexului brahial (clasa I: 116). Durerea membrului fantom ntr-un studiu mic (n=19) de clasa II TC, Gabapentina titrat pn la 2400 mg/zi a fost eficiena pe durere, dar nu i pe starea afectiv, somn sau activiti zilnice [117]. Morfina sulfatat (70-300 mg/zi) a fost eficient ntr-un studiu mic (n=12) de clasa II RC, dar majoritatea pacienilor i terapeuilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul orb al studiului. Exist dovezi n ceea ce privete ineficiena Memantinei 30 mg/zi (clasa I: 119) sau Amitriptilinei 125 mg/zi (clasa II: 120). Sindromul Guillan-Barre Dou studii de clasa II RC de durat scurt (7 zile) au utilizat Gabapentina combinat cu opioidele. Gabapentina a fost superioar efectului placebo ntr-un studiu (n=18; 121) i superior Carbamazepinei ntr-un altul (n=36; 122), cu reducere rapid (2-3 zile) a durerii i consumului de opioide. O cercetare sistematic a unui grup de consens susine utilizarea Gabapentinei sau Carbamazepinei n unitile de terapie intensiv n faz acut a bolii, n timp ce opioidele pot fi folosite, dar necesit monitorizare atent a efectelor adverse [123] Durerile neuropatice de etiologie multipl Studii despre durerea neuropatic de etilogie multipl au inclus o proporie mare de pacieni cu CRPS (complex regional pain syndrome) sau radiculopatie. Pentru pacienii cu durere neuropatic periferic exist dovezi pentru eficacitatea antidepresivelor Bupropion 150 mg (clasa I: 124), Clomipramina (clasa II: 125,126), Nortriptilina (clasa II: 125); Carbamazepina (clasa II: 127) i Lidocaina topic [71]. Rezultate discrepante au fost raportate pentru Mexiletina (clasa I: 128,129) cu efecte pozitive asupra mecanismelor alodiniei [129]. Rezultatele cu anatagonistul NMDA, Riluzol, au fost negative ntr-un studiu (clasa II: 130). Un alt studiu a artat rezultate negative pentru doze fixe de Morfin (clasa II: 127). Patru studii RC au examinat efectele opioidelor [76], Dextromorfanului (rezultate negative; clasa II: 131), Gabapentinei (clasa II: 132) sau canabinoidului CT3 (rezultate pozitive; clasa I: 133) la pacienii cu durere neuropatic de etiologie multipl periferic sau central. Studiul cu Gabapentin a fost pozitiv doar n unele aspecte ale durerii cu caracter de arsur i hiperalgeziei, dar nu i asupra durerii lancinante; aceste rezultate slabe se pot datora includerii unui grup larg de pacieni fr dovezi de leziune nervoas (CRPS tip I), care pot fi refractari la acest medicament. n dou studii de clasa III, n care etiologia nu a fost menionat deloc, unul cu Lamotrigina 200 mg/zi a fost negativ, iar cellalt cu Capsaicina singur sau n combinaie cu Doxepina topic a avut rezultate pozitive pe cteva dintre simptomele dureroase [134,135]. Recomandri Cele cteva condiii neuropatice mai puin studiate (durerea membrului fantom, durerea neuropatic postchirurgical, sindromul Guillan-Barre) par s aib rspuns terapeutic similar pentru majoritatea medicamentelor folosite n celelalte condiii neuropatice (ex: antidepresivele triciclice, Gabapentina, opioidele), dar rezultatele se bazeaz pe un numr mic de studii de clasa IIRC cu puini pacieni (nivel B). Durerea neuropatic datorat infiltrrii canceroase pare a fi cea mai refractar la terapia medicamentoas, probabil pentru c este o afeciune progresiv. Efecte asupra semnelor i simptomelor durerii Dei majoritatea studiilor iniiale au considerat durerea neuropatic ca fiind o entitate uniform, studiile noi au evaluat diferite simptome i semne ale durerii provocate. Antidepresivele triciclice i SNRI au aciune similar asupra durerii persistente i paroxistice n polineuropatia dureroas i nevralgia postherpetic (clasa I/II: 23,24,61,62). Efectele antidepresivelor asupra semnelor i simptomelor durerii provocate sunt controversate, cu efecte slabe asupra alodiniei comparativ cu durerea spontan (clasa I/II: 23,25,136,137), dar efecte pozitive asupra durerii provocate de periat (clasa II: 61,62) sau presiune (clasa I: 23). Oxicodona i Tramadolul au fost raportate ca ameliornd durerea continu, durerea paroxistic i simptomele durerii provocate (de atingere) n trei studii controlate n polineuropatia dureroas i nevralgia postherpetic (clasa I: 43,46,74).

209

Lamotrigina a fost raportat ca fiind eficiena pe alodinia provocat de frig, dar nu i asupra alodiniei mecanice din durerea central post-AVC (clasa I: 101). Efectele Gabapentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate ntr-un studiu larg cu pacieni cu multiple etiologii de durere neuropat, dar studiul a avut mai multe limitri (vezi Condiiile de durere neuropat mai puin studiate). n nevralgia trigeminal, Carbamazepina a fost eficient att n atacurile spontane, ct i n cele provocate (clasa II: 82), iar Carbamazepina i Oxcarbazepina au avut eficien egal asupra durerii determinat de triggeri, cum ar fi mncatul sau butul (clasa I: 138). Un bilan sistematic al studiilor RC raporteaz c dei Oxcarbazepina a redus numrul de atacuri spontane la majoritatea pacienilor, nu a influenat durerea provocat de triggeri n 42% dintre cazuri (clasa I SR: 139). Eficacitatea Lidocainei topice a fost raportat pentru diverse simptome (arsur, durere surd, durere provocat de stimuli tactili) (clasa II: 69), cu un efect slab pe semnele alodiniei mecanice comparai cu durerea n desfurare (clasa II: 71). Surprinztor, acest medicament s-a dovedit recent ca fiind mai eficient n alodinia pacienilor cu nevralgie postherpetic i afectarea funciei nociceptive comparativ cu cei fr afectare senzitiv (clasa II: 70). Din moment ce numeroase medicamente par s aib eficacitate diferit pe variate simptome i semne ale durerii neuropatice (date obinute n general din studii mici), aceste date trebuie confirmate de studii largi cu metode de validare standardizate [140]. Efecte asupra calitii vieii i comorbiditilor n general, calitatea vieii este afectat la pacienii cu durere neuropatic. Doar studii recente au examinat adecvat efectele diferitelor medicamente asupra calitii vieii, somnului i comorbiditilor (Fig. 1). Efecte semnificative asupra calitii vieii, inclusiv somnul, au fost raportate pentru Gabapentina i Pregabalina ntr-un studiu larg de clasa I n polineuropatia dureroas, nevralgia post-herpetic sau traumatismele spinale [36-39,59,63-66,132; Pfizer], pentru Duloxetina n polineuropatia dureroas [24], (clasa I) i pentru canabinoide n SM [106, clasa I] (nivel A). Un alt studiu nu a nregistrat efecte semnificative asupra calitii vieii prin utilizarea Pregabalinei, dar a notat efecte pozitive asupra somnului [40, clasa I]. Pregabalina)

IMAGINE 07 Figura 1. - Calitatea vieii/comorbiditi. Numrul studiilor randomizate, controlate de clasa I i II, care au artat rezultate pozitive (alb) sau negative (negru) cu privire la msurtori ale calitii vieii/dispoziiei. Dou studii cu pregabalin (40) sau oxcarbazepin (29) au avut rezultate negative privind cele mai multe modaliti de msurare ale calitii vieii/dispoziiei, dar au artat efecte pozitive asupra somnului. Trei studii adiionale cu lidocain aplicat topic (71), pregabalin (41) sau canabinoizi (107) au evaluat doar somnul (nu sunt artate aici. Gabapentina au avut efecte pozitive asupra strii afective (clasa I: 36,38,63,66) (nivel A). Opioidele puternice sau Tramadolul nu au mbuntit calitatea vieii sau starea afectiv n studii RC (clasa I: 44,45,74,76,77) cu excepia a dou studii (clasa I: 43,59) (nivel B). Un studiu cu Oxicodon n polineuropatia dureroas nu a raportat efecte asupra calitii vieii sau strii afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului [29, clasa II]. Un studiu cu Lidocaina topic [71, clasa II] nu a nregistrat efecte benefice asupra calitii somnului n durerea neuropatic de etiologie multipl (nivel B). Reacii adverse i indicaii de utilizare n aceast seciune, am prezentat cele mai importante efecte adverse ale medicamentelor utilizate observate n mai multe studii despre durerea neuropatic i indicaii practice pentru utilizare. Antidepresivele triciclice Cele mai comune reacii adverse sunt: uscciunea mucoasei bucale, constipaie, transpiraie, ameeal, tulburri de vedere, palpitaii, hipotensiune ortostatic, sedare i tulburri de miciune. Antidepresive triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai bine tolerate dect cele neselective, cu mai puine efecte anticolinergice i sedative (clasa II; 62). A fost semnalat o posibil legtur ntre antidepresivele triciclice i moarte subit cardiac; un studiu epidemiologic recent a artat o uoar cretere a riscului de moarte subit la cei care au primit antidepresive triciclice peste 100 mg/zi [141]. De aceea, se recomand atenie n utilizarea acestora la vrstnici i la cei cu factori de risc cardiovascular [1,14]. Antidepresivele triciclice ar trebui iniiate la doze mici (10-25 mg/zi n doz unic seara la culcare) i titrate lent, pe msura toleranei. Dozele eficiente variaz de la un pacient la altul, doza medie pentru Amitriptilin fiind de 75 mg/zi. Exist controverse n ceea ce privete dozarea nivelului plasmatic al antidepresivelor triciclice (clasa I SR: 14,137, clasa II: 142).

210

SNRI Inhibitorii recaptrii de serotonin i noradrenalin (Duloxetina, Venlafaxina) sunt mai siguri dect antidepresivele triciclice i sunt o opiune mai bun dect acestea la pacienii cu boal cardiac. Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic i nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic. Cele mai comune reacii adverse ale Duloxetinei au fost: grea, vrstur, constipaie, somnolen, uscciunea mucoasei bucale, transpiraie, anorexie, slbiciune [24,25, clasa I]. Dei imediata eliberare a Venlafaxinei este asociat cu reacii adverse ale SNC i simptome somatice, cum ar fi agitaie, diaree, creterea enzimelor hepatice, hipertensiune, hiponatremie (clasa I SR: 143), formulele cu eliberare prelungit sunt mai uor de tolerat, principalele reacii secundare fiind cele gastrointestinale (clasa I: 22,23). ntr-un studiu de comparaie, Venlafaxina (225 mg/zi) nu a fost superioar Imipraminei (150 mg/zi) innd cont de tolerabilitate i reacii adverse [23]. Doza optim pentru Duloxetina este 60 mg/zi; doza de 120 mg/zi nu este mai eficient dect cea de 60 mg/zi, iar doza de 20 mg/zi este ineficient [24,25]. Doze mari de Venlafaxin (150-225 mg/zi) au fost raportate ca fiind eficiente n timp ce dozele mici (75 mg/zi) nu au eficien (clasa I/II: 76,112). Carbamazepina/Oxcarbazepina Carbamazepina determin frecvent reacii adverse care include sedare, ameeal, tulburri de mers. Enzimele hepatice, celulele sangiune, plache ele i natremia trebuie monitorizate cel puin n primul an de terapie din cauza riscului de hepatit, de reacii anaplazice sau de hiponatremie. Inducia sistemului enzimatic microzomal poate influena metabolizarea altor medicamente. n contrast cu Carbamazepina, Oxcarbazepina nu determin inducie enzimatic i exist risc sczut de alergie cutanat ncruciat. n primele luni de tratament trebuie monitorizat natremia, pentru c i Oxcarbazepina induce hiponatremie, mai ales la btrni (6% din 54 de pacieni) (clasa I SR: 84). n ceea ce privete alte efecte adverse, dei Oxcarbazepina are o toleran mai bun [86,138, 139] nu exist dovezi consistente de clasa I. ntr-un studiu recent cu pacieni cu polineuropatie dureroas diabetic, 27,5% dintre pacienii care primeau Oxcarbazepin au ntrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare centrale i gastrointestinale (comparativ cu 8% n grupul placebo) (clasa II: 29). Ambele medicamente trebuie iniiate n doze mici i lent crescute pn devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. Dozele eficiente sunt: 200-1200 mg/zi pentru Carbamazepin i 600-1800 mg/zi pentru Oxcarbazepin. Gabapentina/Pregabalina Cele mai comune reacii adverse sunt: ameeal, somnolen, edemul periferic, uscciunea mucoaselor (frecvena similar pentru ambele medicamente). n timp ce Gabapentina este tolerat i la doze mari (> 2400 mg/zi) (clasa I SR: 15,17), efectele secundare ale Pregabalinei se schimb mult cu doza: la 150-300 mg/zi are acelai efect ca i placebo (clasa I: 37,40), n timp ce la 600 mg/zi rata de ntrerupere a terapiei ajunge la 20% (clasa I: 42,65). Dozele eficiente pentru Gabapentin sunt 1200-3600 mg/zi, iar pentru Pregabalina 150-600 mg/zi. Gabapentina necesit titrare individual lent cu o doz iniial de 300 mg/zi (sau mai puin la vrstnici), n timp ce Pregabalina poate fi titrat mai rapid i are un debut mai precoce al efectului (< 1 sptmn). Gabapentina se administreaz de 3 ori/zi, n timp de Pregabalina se administreaz de 2 ori/zi. Lamotrigina Lamotrigina este n general bine tolerat. Reaciile adverse includ: ameeal, grea, cefalee i oboseal (clasa I:30,39,101,102). Poate produce reacii alergice cutanate severe. ntr-o meta-analiz ce a colectat informaii de la 572 de pacieni, 9% au ntrerupt medicaia din cauza efectelor adverse majore (cel mai comun rash-ul) (clasa I: 144). Pentru a minimaliza apariia rash-ului cutanat, se recomand titrarea lent a dozelor i trebuie evitat asocierea cu Valproatul. Terapia se ncepe cu 25 mg/zi i se crete cu 25 mg/sptmn. Dozele analgezice ale Lamotriginei sunt 200-400 mg/zi. Opioidele/Tramadolul Cele mai comune reacii adverse ale opioidelor sunt constipaia, sedarea, greaa, ameeala i vrstura. Riscul de deteriorare cognitiv a fost raportat c fiind neglijabil (clasa I: 75,76), dei Morfina afecteaz atenia la doze foarte mari (pn la 300 mg/zi) (clasa II: 118). Profilul reaciilor adverse ale opioidelor n durerea neuropat a fost raportat ca fiind bun, mai ales pentru Oxicodon (clasa I: 43,44,74-76), uneori, n mod surprinztor, cu o rat de ntrerupere a medicaiei similar cu cea a grupului placebo. Cu toate acestea, mai puin de 20% dintre pacieni continu opioidele dup 1 an, din cauza balanei nefavorabile ntre eficacitate i efecte adverse (clasa I SR: 5), iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza dovezi despre toleran i dependen. n acord cu recomandrile europene recente, opioidele trebuie considerate terapie de a doua linie pentru pacienii cu durere cronic non-canceroas [145]. Dozele trebuie titrate individual n funcie de eficien i reacii secundare. Dozele eficiente au fost de 10-120 mg/zi pentru Oxicodon i 15300 mg/zi pentru Morfin. Tramadolul poate determina ameeal, uscciunea mucoaselor, grea, constipaie, somnolen, cu mult mai multe ntreruperi de terapie dect placebo (clasa I: 46,76). Exist un risc crescut de crize epileptice la pacienii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicaie antiepileptic. Sindromul serotoninergic (variate combinaii de mioclonus, rigiditate, hiperreflexie, tremor, confuzie, agitaie, com, instabilitate autonom, febr, grea, diaree, flush i rar rabdomioliz i moarte) poate aprea dac Tramadolul este utilizat n combinaie cu alte medicamente serotoninergice (n particular SSRI). Tramadolul trebuie iniiat n doze mici, mai ales la pacienii vrstnici (50 mg/zi) i apoi titrat n limita toleranei. Dozele eficiente sunt de 200-400 mg/zi. Utilizarea Lidocainei patch este foarte sigur cu absorbie sistemic redus i efecte adverse locale uoare (reacii cutanate) (clasa II: 68,69). Pentru a acoperi aria dureroas pot fi folosite pn la 4 patchuri/zi. Titrarea nu este necesar. Canabinoidele au fost n general bine tolerate n doze mici (10 mg/zi pentru Dronabinol) i cu titrare lent. Reaciile adverse sunt ameeal, uscciunea mucoaselor i sedarea (clasa I: 106,107). Exist un studiu care a nregistrat afectarea semnificativ a memoriei dup utilizarea canabinoidelor sub form de spray [107]. Prin utilizarea pe termen lung, crete riscul de dependen fizic i toleran. Recomandri finale Alegerea medicaiei de prim linie n durerea neuropat trebuie s in seama nu numai de eficacitatea relativ bazat pe studiile de comparaie direct ntre medicamente, dar i de raportul eficien/siguran. Efectul asupra diferitelor

211

simptome ale durerii, comorbiditilor i calitii vieii trebuie documentat. Aceste aspecte au fost studiate n puine studii i pentru puine medicamente, iar evaluarea semnelor i simptomelor a folosit uneori metode inadecvate i nevalidate [140]. Efectele medicamentelor n afeciuni periferice neuropate diferite pot avea similariti, exceptnd polineuropatia HIV i nevralgia trigeminal. Durerea central a fost mai puin studiat. De aceea, urmtoarele recomandri se refer n special la durerea neuropatic periferic. Recomandrile privind alte condiii pot fi gsite n Tabelul 2. Medicamentele recomandate ca prim linie de terapie sunt antidepresivele triciclice, gabapentina i pregabalina (nivel A, mai multe studii de clasa I). Antidepresivele triciclice par mai eficiente judecnd dup NNT, dar este posibil ca aceste date s fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confirmat de studii comparative. Ele pot avea efecte secundare cardiace i trebuie folosite cu atenie la pacienii vrstnici. Terapia de linia a doua include: Lidocaina topic, SNRI (Venlafaxina i Duloxetina), Lamotrigina i Tramadolul. Lidocaina topic poate fi preferat la unii pacieni cu nevralgie postherpetic sau neuropatie focal, mai ales la vrstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor slab n durerea neuropatic [147], opioidele s-au dovedit eficiente n mai multe studii de clasa I n diferite condiii neuropate (nivel A), dar ar trebui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia n durerea cronic non-canceroas [145]. Nu exist suficiente dovezi despre utilizarea Carbamazepinei, Oxcarbazepinei (cu excepia nevralgiei trigeminale), Capsaicinei (exceptnd nevralgia postherpetic), Mexiletinei, antagonitilor NMDA, SSRI, Topiramatului. n ciuda folosirii de lung durat a Valproatului n epilepsie, studii RC recente de clasa II au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui n durerea neuropat. Valproatul are nevoie de alte studii pentru a stabili nivelurile de recomandare. n ceea ce privete comorbiditile i calitatea vieii, doar Gabapentina, Pregabalina i Duloxetina au fost adecvat studiate cu efecte pozitive i de aceea ar putea fi recomandate pacienilor cu impact sever al durerii asupra calitii vieii sau comorbiditilor (nivel A). Opioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. n ceea ce privete semnele i simptomele durerii, doar antidepresivele i opioidele/ Tramadolul au fost eficiente pe durerea continu sau paroxistic, n timp ce efecte pe alodinia indus de periaj au fost raportate pentru Lidocaina topic i opiozi/Tramadol (nivel B). Utilizarea Lidocainei topice poate fi preferat la pacienii cu alodinie mecanic. Terapiile combinate pot fi propuse atunci cnd monoterapia nu este satisfctoare i trebuie preferate medicamentele cu mecanisme de aciune complementare. Pn acum s-a dovedit eficient combinaia Gabapentin/Morfin (nivel A). Am propus urmtoarele strategii pentru studiile viitoare: (1) Eficacitatea ar trebui urmrit prin criterii standardizate i acceptate internaional [138]; (2) trebuie obinute criterii universale i identice n ceea ce privete efectele duntoare; (3) studii comparative pentru diferite medicamente i diferite mecanisme i tipuri de durere permit alctuirea unui algoritm pentru terapia durerii; (4) raiunea terapiei combinate urmeaz a fi stabilit. Vrem s mulumim urmtoarelor companii pentru c ne-au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse medicamente: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwartz Pharma, UCB Pharma i Wyeth. Avem cunotin c mai multe studii importante sunt n curs de desfurare i se ateapt apariia unor noi medicamente cu dovezi adecvate. Ne propunem s rennoim aceste ghiduri peste 2 ani. Tabelul 2. Clasificarea dovezilor despre medicamentele folosite n polineuropatia dureroas, nevralgia postherpetic, nevralgia trigeminal i durerea central, cu recomandrile de prima i a doua linie terapeutic
Nivelul C sau Recomandri Recomandri Condiia Nivelul A Nivelul B rezultate slabe/ de prim linie de linia a doua dureroas discrepante pentru terapeutic terapeutic nivelul A/B PolineuropatiaGabapentina Lamotrigina Capsaicina topic Gabapentina Lamotrigina dureroas Opioide Pregabalina Carbamazepina Pregabalina ATCOpioide SNRI ATC Tramadol Levodopa Mexiletina SNRI Antagoniti NMDA Tramadol Oxcarbazepina SSRI Topiramat Valproat Nevralgia Gabapentina Capsaicina Antagoniti NMDA Gabapentina Capsaicina postherpetic Opioide topic LidocainaLorazepam, Pregabalina Opioide Pregabalina ATC topic Tramadol,Mexiletina Lidocaina

212

topicTramadol Valproat ATC Valproat Nevralgia Carbamazepina Oxcarbazepina Baclofen LamotriginaOxcarbazepina Chirurgie trigeminal Carbamazepina Durerea Canabinoide Mexiletina, Opioide Amitriptilina Canabinoide central Gabapentina Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Pregabalina Opioide Amitriptilina Lamotrigina

DECLARAIA CONFLICTELOR DE INTERESE Urmtorii autori au efectuat studii sau au fost consultai de urmtoarele companii farmaceutice: NA: GlaxoSmithKline, Grunenthal, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis; GC: GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen, Novartis, Pfizer; MH: Janssen-Cilag, Merck, Mundipharma, Organon, Orion, Pfizer, Sanofi; PH: Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer; TSJ: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Neurosearch, Pfizer; TN: Allergan, Astra-Zenaca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwartzPharma; SS: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Novartis, Pierre Fabre, UCB Pharma. Ceilali autori nu au nimic de declarat. Anexa A: Monitorizarea companiilor farmaceutice care au fost contactate (v. metodologie): Cephalon, Elan, Endo, Forest Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen & Johnson, Lilly, Lundbeck, Newron, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, SigmaTau, UCB Pharma, Wallace Laboratories, Wyeth. Companii care au avut materiale relevante pe care le-au trimis autorilor: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, UCB Pharma, Wyeth. Anexa B: Lista de acronime AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; CBZ,carbamazepine; CI, confidence intervals; CP, central pain; CRPS, complex regional pain syndrome; EMLA, eutectic mixture of local anaesthetics (lidocaine and prilocaine); GABA, gammaaminobutyric acid; GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; MS, multiple sclerosis; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NNH, number needed to harm; NNT, number needed to treat; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; OXC, oxcarbazepine; PHN, postherpetic neuralgia; PPN, painful polyneuropathy; RCT, randomized controlled trial; SCI, spinal cord injury; SNRI, serotoninnoradrenalin reuptake inhibitor antidepressants; SR, systematic review or metaanalysis; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants; TCA, tricyclic antidepressants; TN, trigeminal neuralgia; VAS, visual analogue scale.

BIBLIOGRAFIE 1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Archives of Neurology 2003a; 60: 1524-1534. 2. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305. 3. Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Anaesthetist 2000; 49: 373-386. 4. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241-249. 5. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clinical Journal of Pain 2000; 16 (Suppl. 3): S118S130. 6. Hansson P. Difficulties in stratifying neuropathic pain by mechanisms. European Journal of Pain 2003; 7: 353-357. 7. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1-8. 8. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 63: 959-965. 9. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Medicine 2005; 2: 628-644. 10. Adriaensen H, Plaghki L, Mathieu C, et al. Critical review of oral drug treatments for diabetic neuropathic painclinical outcomes based on efficacy and safety data from placebo-controlled and direct comparative studies. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2005; 21: 231-240.

213

11. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005; 20: CD005454. 12. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 13. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004; 110: 461-469. 14. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Therapy 2005; 96: 399-409. 15. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005a; 20: CD005452. 16. Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451. 17. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005c; 20: CD001133. 18. Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187-192. 19. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915-920. 20. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, et al. A comparison a amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997; 13: 313-323 (class I). 21. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. British Journal of Clinical Pharmacology 1990; 30: 683-691 (class I). 22. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697-706 (class I). 23. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284-1289 (class I). 24. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109-118 (class I). 25. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346-356 (class I). 26. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215-218 (class III). 27. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. South African Medical Journal 1974; 48: 869-872 (class III). 28. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, et al. Nortriptyline-fluphenazine vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Archives of Medical Research 1996; 27: 525-529 (class II). 29. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al. Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: a randomized, placebocontrolled study. European Journal of Pain 2005; 9: 543-554 (class II). 30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505-509 (class I). 31. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 110: 221-231. 32. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al. Topiramate vs placebo in painful diabetic polyneuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865-873 (class I). 33. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al. Sodium valproate in the management of painful polyneuropathy in type 2 diabetes - a randomized placebo controlled study. Acta Neurologica Scandinavica 2002; 106: 248-252 (class II). 34. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomised doubleblind placebo-controlled study. The Quarterly Journal of Medicine 2004; 97: 33-38 (class II). 35. Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285-288 (class I). 36. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 1998; 280: 1831-1836 (class I). 37. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63: 2104-2110 (class I). 38. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-638 (class I). 39. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 3: 53-62 (class II). 40. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo-controlled trial. Journal of Pain 2005; 6: 253-260 (class I). 41. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible - and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254263 (class I). 42. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159: 1931-1937 (class II).

214

43. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-78 (class I). 44. Gimbel JS, Richrds P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy. A randomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927-934 (class I). 45. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-1846 (class I). 46. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90 (class I). 47. Sang CN, Booher S, Gilron I, et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-1061 (class I). 48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-1218 (class I). 49. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257-259 (class II). 50. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV associated neuropathy. Neurology 2000; 54: 2115-2119 (class II). 51. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: a placebocontrolled trial. Neurology 2003; 60: 1508-1514 (class I). 52. Hahn K, Arendt G, Braun JS. German Neuro-AIDS Working Group. A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. Journal of Neurology 2004; 251: 1260-1266 (class II). 53. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1590-1595 (class I). 54. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Protocol Team. Neurology 1998; 242: 1682-1688 (class I). 55. Estanislao L, Carter K, McArthur J, et al. The Lidoderm-HIV Neuropathy Group. Lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric polyneuropathy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2004; 5: 1584-1586 (class II). 56. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover treatment trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1998; 19: 367-372 (class I). 57. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, et al. Topical capsaicin in the management of HIV-associated peripheral neuropathy. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 19: 45-52 (class I). 58. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cisplatinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002; 98: 195-203 (class II). 59. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1324-1334 (class I). 60. Nurmikko T, Bowsher D. Somatosensory findings in postherpetic neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 135-141. 61. Watson CP, Chipman M, Reed K, et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 29-36 (class II). 62. Watson CP, Vernich L, Chipman M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 1166-1171 (class II). 63. Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1837-1843 (class I). 64. Rice ASC, Maton S. Post Herpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia; a randomised, double-blind, controlled study. Pain 2001; 94: 215-224 (class I). 65. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003b; 60: 1274-1283 (class I). 66. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35 (class I). 67. Kochar DK, Garg P, Bumb RA et al. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. Quarterly Journal of Medicine 2005; 98: 29-34 (class II). 68. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533-538 (class II). 69. Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clinical Journal of Pain 2002; 5: 297-301 (class II). 70. Wasner G, Kleinert A, Binder A, et al. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective in nociceptor deprived skin. Journal of Neurology 2005; 252: 677-686 (class II). 71. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain 2003; 106: 151-158 (class II). 72. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, et al. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. Journal of the American Academy of Dermatology 1989; 21: 265-270 (class II). 73. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, et al. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993; 15: 510-526 (class I). 74. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-1841 (class I).

215

75. Raja SN, Haythornwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia. Neurology 2002; 59: 1015-1021 (class I). 76. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2003; 348: 1223-1232 (class II). 77. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104: 323-331 (class I). 78. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al. The NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a doubleblind, placebo-controlled study. European Journal of Pain 1998; 2: 321-327 (class II). 79. Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-1432 (class II). 80. Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. n: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. New York: McGraw-Hill, 2005: 401-414. 81. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clinical Journal of Pain 2002; 18: 22-27. 82. Campbell FG, Graham JG, and Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1966; 29: 265-267. 83. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain 2002; 6 (Suppl. A): 61-68. 84. Kutluay E, McCague K, D'Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine in elderly patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2003; 4: 175-180. 85. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461-465 (class II). 86. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, doubleblind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S-158S. 87. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230 (class II). 88. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Annals of Neurology 1984; 15: 240-244 (class II). 89. Fromm GH, Terrence CF. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen in trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 1725-1728 (class II). 90. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45-50 (class II). 91. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Archives of Neurology 1989; 46: 960-963 (class II). 92. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized doubleblind placebo-controlled trial. Journal of Neurosurgery 1994; 80: 993-997 (class I). 93. Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 1994) 77: 135-140 (class III). 94. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 1986; 6: 181182 (class III). 95. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265-271 (class I). 96. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia -pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001; 87: 117-132. 97. Boivie J. Central pain. n: MacMahon SB, Koltzenburg M (eds), Wall and Melzack's Textbook of Pain. Churchill Livingstone: Elsevier, 2005: 1057-1075. 98. Attal N, Bouhassira D. Central neuropathic pain. n: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. McGrawHill, New York, 2005: 301-319. 99. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain - a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36 (class I). 100. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA, et al. Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365-373 (class I). 101. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-190 (class I). 102. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375-383 (class I). 103. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743-751 (class II). 104. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565-569 (class II). 105. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1996; 75: 84-87 (class I). 106. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabinol reduces central pain in Multiple Sclerosis. A randomised double-blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253-261 (class I). 107. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabis based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 812-819 (class I). 108. Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123-139.

216

109. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 2909-2917. 110. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: 239-242 (class II). 111. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293-302 (class II). 112. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. European Journal of Pain 2002; 6: 17-24 (class II). 113. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, et al. Phase III placebo-controlled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patients. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2974-2980 (class I). 114. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375-379 (class II). 115. Scadding JW, Wall PD, Parry CB, et al. Clinical trial of propranolol in posttraumatic neuralgia. Pain 1982; 14: 283292 (class II). 116. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004; 112: 299-306 (class I). 117. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin in postamputation phantom limb pain: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002; 27: 481-486 (class II). 118. Huse E, Larbig W, Flor H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain 2001; 90: 47-55. Journal of Clinical Oncology; 22: 2909-2917 (class II). 119. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, et al. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain - results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: 277-283 (class I). 120. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, et al. Trial of amitriptyline for relief of pain in amputees: results of a randomized controlled study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1-6 (class II). 121. Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain in Guillain-Barre syndrome: a double blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesthesia and Analgesia 2002; 95: 1719-1723 (class II). 122. Pandey CK, Raza M, Tripathi M, et al. The comparative evaluation of gabapentin and carbamazepine for pain management in Guillain-Barre syndrome patients in the intensive care unit. Anesthesia and Analgesia 2005; 101:220225 (class II). 123. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al. Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Archives of Neurology 2005; 62: 1194-1198. 124. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583-1588 (class I). 125. Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, crossover, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline in central pain. Acta Neurologica Scandinavica 1990; 82: 34-38 (class II). 126. Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and doubleblind cross-over study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) in patients with painful mono- and polyneuropathies. European Neurology 1982; 21: 309-317 (class II). 127. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain in complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesthesia and Analgesia 2001; 92: 488-495 (class II). 128. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-517 (class I). 129. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a doubleblind, placebo-controlled, crossover study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2000; 25: 459-467 (class I). 130. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2005; 55: 971-975 (class II). 131. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a doubleblind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127-133 (class II). 132. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557-566 (class II). 133. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy I, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 17571762. 134. McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, doubleblind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105-107 (class III). 135. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Clinical Pharmacology 2000; 49: 574-579 (class III). 136. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, et al. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled trial. Pain 1991; 45: 3-9 (class I). 137. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clinical Pharmacology and therapeutics 1990; 47: 305-312 (class II). 138. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy & Behavior 2002; 3: S18-S22. 139. Carrazana E, Mikoshiba E. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25: S31-S35.

217

140. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162. 141. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 75: 234-241. 142. Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitryptiline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671-673 (class II). 143. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (Suppl. 1): S39-S45. 144. Betts T, Goodwin G, Withers RM, et al. Human safety of lamotrigine. Epilepsia 1991; 32 (Suppl. 2): S17-S21. 145. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003; 7: 381-386. 146. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of action. Pain 1999; 83: 389-400. 147. McQuay HJ. Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6 (Suppl. A): 11-18.

ANEXA Nr. 19 Ghidul EFNS pentru diagnosticul i managementul sindromului postpolio. Raportul comitetului EFNS.

E. Farbu^a,1, N.E. Gilhus^a, M.P. Barnes^b, K. Borg^c, M. de Visser^d, A. Driessen^e, R. Howard^f, F. Nollet^g, J. Opara^h and E. Stalberg^i ___________ ^a Department of Neurology, Haukeland University Hospital, University of Bergen, Bergen, Norway; ^b Academic Unit of Neurological Rehabilitation, Hunters Moor Hospital, Newcastle upon Tyne, UK; ^c Department of Public Health Sciences, Division of Rehabilitation Medicine, Danderyds University Hospital, Karolinska Institutet, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; ^d Department of Neurology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ^e Lt. Gen. Van Heutzlaan, Baarn, The Netherlands; ^f Department of Neurology, St Thomas_ Hospital, Lambeth Palace Road, London, UK; ^g Department of Rehabilitation Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ^h Repty Rehab Centre, ul. Sniadeckio 1, Tarnowskie Gory, Poland; and ^i Department of Clinical Neurophysiology, University Hospital, Uppsala, Sweden. Sindromul post-polio (SPP) este caracterizat de scderea forei musculare instalat brusc sau progresiv, atrofie, dureri musculare i fatigabilitate la civa ani dup o infecie acut cu virusul polio. Scopul acestui articol este de a oferi criterii de diagnostic pentru SPP i de a evalua dovezile existente n ceea ce privete manevrele terapeutice. Au fost cercetate bazele de date Medline, EMBASE i ISI. S-a ajuns la un consens dup discuii prin pota electronic. Se recomand ca i criterii de diagnostic, definiia Halstead pentru SPP ce dateaz din 1991. Antrenamentul aerobic supravegheat de ntreinere muscular, att izokinetic ct i izometric, reprezint o metod sigur i eficient pentru a preveni declinul pacienilor cu scdere moderat a forei musculare (nivel B). Antrenamentul determin, deasemenea, diminuarea oboselii musculare i durerii i mbuntirea forei musculare. Recunoaterea disfunciei respiratorii i nceperea ventilaiei non-invazive previne sau ntrzie declinul funciei respiratorii i necesitatea de ventilaie invaziv (nivel C). Antrenamentul n grup, cu urmrirea regulat i educaia pacientului, sunt utile pentru statusul mental i bunstarea pacientului. Scderea n greutate, ajustarea i introducerea unor dispozitive de asisten mulate pe necesitile pacientului sunt de luat n considerare (indicii de practic clinic corect). S-a desfurat un numr mic de studii controlate pentru tratamentul potenial specific al SPP, ns nu a fost raportat nici un efect terapeutic definit pentru agenii terapeutici evaluai (piridostigmina, corticosteroizi, amantadina). Viitoarele studii randomizate ar trebui s se adreseze n principal tratamentului durerii, care este raportat n mod obinuit de pacienii cu SPP. Sunt necesare deasemenea studii care evalueaz efectele pe termen lung ale antrenamentului muscular. Obiective Scopul este de a defini sindromul post-polio (SPP) i de a evalua dovezile existente pentru eficacitatea clinic a manevrelor terapeutice i pe aceast baz s asigure ghiduri clinice pentru managementul SPP. Istoric Muli pacieni care anterior au prezentat o infecie cu virusul polio prezint la civa ani dup episodul acut noi episoade de scdere de for muscular, atrofie, fatigabilitate, dureri articulare i musculare precum i intoleran la frig. n anul 1875 a fost descris de ctre Raymond [1] un caz de atrofie i scdere muscular instalate la muli ani dup episodul acut, paralitic. Termenul de sindrom post-polio a fost introdus n 1985 de ctre Halstead pentru a cuprinde toate problemele medicale, ortopedice i psihologice n legtur posibil sau indirect cu dizabilitatea pe termen lung ce apare la muli ani dup episodul acut. Criteriile pentru SPP sunt urmtoarele: 1. Istoric confirmat de infecie cu virus polio. 2. Recuperare neurologic i funcional parial sau complet dup episodul acut.

218

3. Perioade de minim 15 ani de stabilitate neurologic i funcional. 4. Apariia a dou sau mai multe dintre urmtoarele probleme de sntate dup o perioad stabil: fatigabilitate prelungit, dureri musculare i/sau articulare, agravarea sau instalarea scderii forei musculare, noi atrofii musculare, inabilitate funcional i intoleran la frig. 5. Nu exist alte explicaii medicale. [2] Halstead a revizuit criteriile n 1991 i a adugat la acestea ca fiind criteriu necesar pentru diagnosticul SPP, cu sau fr alte simptome coexistente, "debutul brusc sau progresiv al unei noi scderi de for muscular" [3]. Dalakas a redefinit i ngustat folosirea termenului de SPP n anul 1995. Acesta a combinat criteriile pentru atrofia muscular post-polio (AMPP), de exemplu atrofia muscular nou instalat la cel puin 15 ani dup infecia acut i simptomele urmtoare: fatigabilitate i tolerana sczut, deformri scheletale progresive i dureri articulare [4]. A fost introdus un al treilea termen n 1996 i anume disfuncia muscular postpolio (DMPP) care respect criteriile urmtoare: 1. Istoric de poliomielit paralitic confirmat sau nu; recuperare funcional complet sau parial. 2. Dezvoltarea unor noi disfuncii musculare: scderea forei musculare, atrofie muscular, durere muscular i fatigabilitate dup o perioad de minim 15 ani de stabilitate muscular. 3. Examen neurologic compatibil cu antecendentele de infecie cu virus polio: leziuni de neuron motor periferic, reflexe osteotendinoase diminuate sau absene, fr afectare de sensibilitate, modificri compatibile la examinarea electromiografic (EMG) i/sau imagistic, prin rezonan magnetic [5]. Simptomele raportate pentru SPP sunt aceleai n toate prile lumii, ns predomin scderea forei musculare, atrofia, fatigabilitate generalizat, fatigabilitate dup efort, dureri musculare, fasciculaii, crampe, intoleran la frig i dureri articulare [2,6-13]. Se pare c istoricul de poliomielit paralitic crete mortalitatea pe termen lung [14]. Prevalena SPP a fost raportat ca fiind ntre 15 i 80% dintre toi pacienii cu infecii anterioare cu virus polio, aceasta depinznd de criteriile aplicate pentru populaia studiat [4,6,11,15-18]. n multe studii populaionale au fost folosii termeni ca "instalare tardiv a simptomelor de poliomielit", n loc de se folosi termenul de SPP. Studiile desfurate n mediul intraspitalicesc au folosit termenul de SPP ns este discutabil dac lotul de pacieni alei este reprezentativ. Din aceste motive prevalena exact a SPP este greu de stabilit. n cazul populaiei europene un studiu olandez a raportat o prevalen de aproximativ 46% a simptomelor cu debut tardiv dup o infecie cu virus polio, iar un studiu desfurat n Edinburgh a raportat o prevalen mai mare de 60%, n Estonia s-a raportat o prevalen de 52%, n Norvegia 60% i n Danemarca 63% [6,12,19,90]. n ceea ce privete tratamentul simptomatic i obiectivele clinice, diferena dintre scderea de for muscular, neevolutiv dup o infecie cu virus polio i SPP este de obicei nesemnificativ. ns ar exista un mare beneficiu att pentru uzul clinic ct i pentru cercetare dac s-ar ajunge la un consens n ceea ce privete termenul de SPP. Toate cele trei definiii sunt bazate pe principiul excluderii unor alte cauze pentru deteriorarea i simptomatologia recent instalat. Halstead susinea c este suficient prezena a dou simptome diferite cum ar fi durerea articular sau intolerana la frig pentru diagnosticul de SPP, ns mai trziu a redefinit SPP i a introdus ca i criteriu obligatoriu pentru diagnostic scderea forei musculare recent aprut. Dalakas a propus o abordare neuromuscular mult mai intit n care este esenial prezena atrofiei recente. Marea majoritate a pacienilor acuz scdere de for muscular nainte ca aceasta s fie decelabil la examenul clinic. Aceste constatri pot fi confirmate de evaluarea forei musculare izometrice i de imagistica prin tomografie computerizat ([21,22], observaii nepublicate). Atrofia reprezint stadiul terminal al deteriorrii neuromusculare i prin folosirea acesteia ca i criteriu necesar vor fi exclui pacienii aflai ntr-un stadiu precoce al afeciunii. Sugerm s fie utilizat definiia lui Halstead din 1991 pentru criteriile SPP folosite n Europa i de ctre European Federation of Neurological Society (EFNS), cu meniunea c trebuie luat n considerare scderea de for muscular recent instalat. Diagnosticul de SPP este un diagnostic de excludere, fr a exista o analiz sau test specific pentru SPP, iar rolul investigaiilor este de exclude a orice alt cauz capabil s determine apariia de noi simptome i deteriorare clinic [4,23]. Rolul neurofiziologiei clinice Neurofiziologia clinic este folosit din 4 motive. n primul rnd, pentru a stabili afectarea tipic a neuronului motor periferic (obiectivat electromiografic, cu determinri senzitive i motorii normale, cu excepia parametrilor ce reflect atrofia muscular). n al doilea rnd, pentru a exclude alte cauze, aceasta fiind parte a definiiei SPP i nu este neobinuit s gsim pacieni la care diagnosticul iniial trebuie revizuit. n al treilea rnd, pentru a descoperi tulburri nervoase sau musculare, cum ar fi compresiuni sau radiculopatii. n al patrulea rnd, pentru a evidenia gradul de pierdere a neuronilor motori. Aceasta nu poate fi cuantificat clinic, deoarece pierderea neuronal poate fi mascat de sprouting-ul (nmugurirea) nervos compensator i de hipertrofia fibrelor musculare [24]. Studiile macro EMG au artat ca pierderea neuronal de pn la 50% poate fi compatibil cu un tablou clinic normal. n studii longitudinale cu macro EMG s-a demonstrat o pierdere neuronal continu cu vitez exagerat comparativ cu degenerarea normal specific vrstei. Scderea de for muscular apare atunci cnd mecanismele compensatorii nu mai sunt suficiente i cnd Macro MUP depete de 20 ori dimensiunea normal [25]. Strategia de cercetare Au fost cercetate n perioada 1966-2004: Medline via Pubmed, EMBASE, ISI i Cochrane Library. Cuvintele cheie au fost SPP/postpoliomyelitis/ PPMA/PPMD/poliomyelitis n combinaie cu termenii management, therapy, treatments, medicaments, physiotherapy i intervention. n bazele de date cercetate nu exist metaanalize n ceea ce privete interveniile pentru SPP. Datele au fost clasificate n conformitate cu nivelul tiinific de eviden ca i clase I-IV [26]. Recomandrile sunt date conform schemei pentru ghidurile EFNS ca nivel A-C. Cnd au fost disponibile doar evidene de clasa IV dar a existat un consens, recomandrile sunt fcute ca indicaii de practic clinic corect [26]. Consensul a fost atins n principal prin corespondena prin pota electronic. Membrii grupului din Olanda, Norvegia, Polonia, Suedia i Marea Britanie au rspuns la un chestionar despre diagnostic, management i tratament al pacienilor cu SPP. Rezultate Registrele naionale Nici una dintre rile reprezentate n comitet nu aveau anterior ghiduri pentru diagnosticul sau tratamentul SPP. Criteriile de diagnostic aplicate au fost cele ale lui Halstead (Suedia), Borg (Olanda), i Dalakas (Norvegia). Nu exist centre naionale competente n domeniu n nici una dintre ri. Specialitile medicale implicate erau n principal medicina

219

fizic i recuperatorie, neurologie, neurofiziologie clinic, pneumologie i ortopedie. Neurologii erau implicai n diagnostic, iar medicii de recuperare medical n managementul i ngrijirea pe termen lung. n Marea Britanie, pacienii cu SPP erau n principal ngrijii de ctre medicii de familie, cu un contact redus cu asistena medical de nivel secundar. Intervenii terapeutice Inhibitorii de acetilcolinesteraz, steroizii i amantadin Efectul piridostigminei n SPP a fost investigat n patru studii accentul fiind pus pe fatigabilitate, for muscular i calitatea vieii. Dou studii pilot, deschise, au indicat un efect pozitiv asupra fatigabilitii [27, 28], ns acest lucru nu a fost confirmat n dou studii dublu orb randomizate n care s-a folosit 180 mg de piridostigmina [29, 30]. Horemans i colaboratorii au raportat o mbuntire semnificativ a mersului, dar diferena n ceea ce privete fora cvadricepsului nu a fost semnificativ dup cum au raportat Trojan i colaboratorii. Aadar exist evidene de clasa I c piridostigmina nu este eficient n managementul fatigabilitii i forei musculare din SPP. Exist dou studii randomizate placebo cotrolate care investigheaz efectul dozelor crescute de prednisolon (80 mg/zi) i amantadin (200 mg/zi) asupra forei musculare i fatigabilitii [31,32]. n aceste studii au fost inclui un numr mic de pacieni, 17 i respectiv 23, i doar Stein i colaboratorii au folosit calcule cu putere statistic. Nu a existat efect semnificativ asupra mbuntirii forei musculare sau fatigabilitii n oricare dintre aceste studii de clasa I. Antrenamentul muscular Se pare c folosirea excesiv a musculaturii i antrenamentul pot agrava simptomele SPP i pot determina scderea forei musculare [33]. Marea majoritate a pacienilor au fost sftuii s evite suprasolicitarea muscular i antrenamentul intensiv [34,35]. Studii ale morfologiei musculare i capacitii oxidative n muchiul tibial anterior sugereaz o activitate muscular crescut datorit tulburrilor de mers i a greutii corporale ce trebuie susinut [36,37]. Cnd a fost urmrit prospectiv, potenialul de aciune motorie macro EMG (MOP), n muchiul tibial anterior, s-a descoperit a fi crescut, ns nu au fost modificri n ceea ce privete amplitudinea Macro MUP n muchiul biceps brahial [38]. Acesta indic un proces de denervare-reinervare mai pronunat n muchiul tibial, care poate fi datorat utilizrii zilnice a acestuia i a faptului c activitatea muscular este mai mare la nivelul membrelor inferioare. ns nu exist studii prospective care s demonstreze c activitatea muscular crescut sau antrenamentul pot determina pierderea forei musculare comparativ cu lipsa antrenamentului sau activitate muscular minim. Dimpotriv, pacienii cu activitate fizic regulat au prezentat mai puine simptome i un nivel funcional crescut fa de pacienii fizic inactivi [12,39]. Un studiu randomizat a evideniat mbuntirea semnificativ a forei musculare dup 12 sptmni de antrenament de tip izometric al muchilor minii [40]. Studiile nerandomizate cu programe de antrenament cu durat ntre 6 sptmni i 7 luni, implicnd att antrenament izokinetic, izometric i de anduran, au demonstrat o cretere semnificativ a forei musculare izokinetice i izometrice [41-44]. Nu au fost raportate efecte secundare. Exist evidene de clas II i III c antrenamentul supravegheat crete fora muscular la pacienii cu SPP, ns efectele pe termen lung (ani) nu sunt documentate i ar necesita studii prospective. n cazul pacienilor ce nu prezint boala cardio-vascular un studiu randomizat raporteaz mbuntirea tonusului cardiovascular dup programe de exerciii supravegheate folosind biciclete ergometrice [45] (clasa I). Antrenamentul aerobic al extremitilor superioare a avut efecte benefice asupra consumului de oxigen, ventilaiei pe minut, timpului i forei exerciiului [46] (clasa II). Exerciiile de mers aerobic sunt utile la economisirea micrilor i creterea anduranei fr mbuntirea tonusului cardio-vascular [47]. Ernstoff i colaboratorii au raportat o cretere n performana de lucru prin reducerea frecvenei cardiace pe parcursul exerciiilor; aadar, antrenamentul de anduran pare s mbunteasc tonusul cardiovascular (clasa IV). Este important s subliniem c majoritatea studiilor bazate pe exerciiul fizic au fost executate sub supraveghere, cu efort submaximal depus, pauze intermitente i perioade de odihn ntre sesiunile de exerciii pentru a preveni apariia efectelor de suprasolicitare. Acesta este un aspect important pentru orice pacient cu SPP. Supravegherea presupune terapeui specializai care pot sftui participanii la antrenament n ceea ce privete efortul necesar, tehnica, timpul efortului i perioadele de odihn. Majoritatea participanilor la aceste studii aveau vrsta sub 60 ani. Efectul programelor de exerciii pentru subieci cu vrsta mai mare de 60 ani este mai puin documentat. Un studiu randomizat al pacienilor cu SPP ce prezentau durere, slbiciune muscular i fatigabilitate la nivelul umerilor, a comparat efectul exerciiilor, cu efectul exerciiilor combinate cu modificarea stilului de via i cu modificarea stilului de via [48]. Toate cele trei grupuri au nregistrat mbuntiri, ns exist o diferen semnificativ la cele dou grupuri care au practicat exerciii (clasa II). Obiectivele primare ale acestor studii au fost o combinaie de mai multe simptome. Sunt necesare mai multe studii pentru a identifica mbuntirea unor anumite simptome nainte de a fi trase concluziile n ceea ce privete modificrile stilului de via. Tratamentul n climat cald i antrenamentele n ap Raportrile pacienilor indic un efect pozitiv al climatului cald i al antrenamentului n ap n ceea ce privete durerea i fatigabilitatea. Un studiu randomizat a evideniat reducerea semnificativ a durerii, a problemelor legate de sntate i a depresiei pentru ambele grupuri dup programe de antrenament identice att n Norvegia ct i n Tenerife [49]. Nu au existat diferene semnificative ntre testele fcute pentru mers. Ambele grupuri i-au mbuntit abilitatea la mers, i-au redus nivelul fatigabilitii, depresiei, i problemele legate de starea de sntate. ns efectul a avut o durat semnificativ mai lung n grupul Tenerife (clasa I). Exerciiile dinamice n ap, exceptnd notul, reduc durerea, mbuntesc statusul cardiovascular ntr-un studiu controlat dar nerandomizat (clasa III) [50]. Un studiu-interviu calitativ (clasa IV) a indicat un efect pozitiv al ncrederii n sine dup antrenamentul n ap [51]. Suportul respirator Funcia respiratorie redus datorat slbiciunii muchilor respiratori i/sau deformrilor cutiei toracice poate aprea la pacienii cu antecedente de infecie polio [52,53]. Pacienii cu deformri ale cutiei toracice au un risc crescut de hipoventilaie nocturn i tulburri respiratorii n somn [52,54,55]. Prevalena disfunciei respiratorii este mai mare n cazul pacienilor tratai cu respiraie artificial n faza acut [52]. Dificultatea n respiraie este o acuz obinuit la pacienii cu SPP dar nu este neaprat relaionat cu disfuncia respiratorie. Dou studii intraspitaliceti au artat c funcia respiratorie a fost normal la majoritatea pacienilor care au acuzat dificultate n respiraie, iar decondiionarea

220

cardiovascular i suprapoderalitatea au fost cele mai obinuite cauze ale acestui simptom [11,56]. Disfuncia respiratorie poate aprea fr scurtarea respiraiei i se poate nsoi de somnolen diurn, cefalee matinal i fatigabilitate [57]. Nu exist studii randomizate care s evalueze efectul suportului respirator. Rapoartele arat c introducerea precoce a antrenamentelor respiratorii noninvazive, cum ar fi ventilaia intermitent cu presiune pozitiv (VIPP) sau ventilatoarele bifazice cu presiune pozitiv (BIPAP) cu piesa bucal sau nazal, pot stabiliza situaia i preveni complicaii precum infeciile respiratorii, declinul funciei respiratorii, sau pot amna necesitatea ventilaiei invazive (traheostomie) [54,58] i deasemenea mbuntesc capacitatea de exerciiu [59] (Clasa IV). Dac este necesar suportul respirator invaziv, pacienii cu SPP cu traheostom i ventilaie mecanic la domiciliu percep o stare bun de sntate n ciuda dizabilitii fizice severe [60] (Clasa III). n cazul pacienilor care folosesc deja suport respirator intermitent este util antrenamentul musculaturii respiratorii [61] (clasa IV), fiind benefice precauii generale cum ar fi renunarea la fumat, mobilizarea secreiilor i asistarea tusei. Simptome bulbare n cazul pacienilor cu SPP, slbiciunea musculaturii bulbare determin disfagie, disfonie, modificri ale vocii [62,65]. Studii de caz arat c logopedia i antrenamentul musculaturii laringiene sunt utile pentru aceti pacieni [65] (clasa IV). Controlul greutii, dispozitive de asistare i modificarea stilului de via A fost subliniat importana scderii n greutate, adaptarea la dispozitivele de asistare i modificarea activitii zilnice [35,66,67]. Dovezile tiinifice pentru aceste recomandri sunt limitate dar a existat un consens n grupul nostru c pacienii cu scdere de for muscular beneficiaz n urma scderii n greutate, ortezelor, crjelor i crucioarelor mobile, care le faciliteaz activitatea zilnic (indicaii de practic clinic corect). Participarea n programele de antrenament muscular i antrenamentul de anduran duce n multe cazuri la scderea n greutate, dar nu exist nici o dovad c scderea n greutate poate ameliora simptomatologia. Pacienii cu IMC (indice de mas corporal) mai mare de 25, obezi, nu au raportat mai multe simptome dect cei cu greutate normal [11]. Pe de alt parte creterea recent n greutate reprezint un factor predictiv pentru SPP [68]. Tulburrile de somn sunt frecvente la pacienii cu SPP [11], i pot fi reprezentate de apnee obstructiv n somn, fatigabilitate la trezire i pe parcursul zilei, cefalee matinal, somnolen diurn, sindromul picioarelor nelinitite i hipoventilaie [69,71]. Este universal acceptat faptul c obezitatea este corelat cu apneea obstructiv de somn, iar controlul greutii corporale este crucial [72]. A crescut numrul pacienilor ce necesit suport ventilator la domiciliu datorit hipoventilaiei indus de obezitate [73]. Din aceast perspectiv se consider necesar scderea n greutate n cazul pacienilor cu SPP (clasa IV). Un studiu pilot a demonstrat c folosirea crjelor metalice i a ortezelor din carbon cu greutate mic pot fi utile n mbuntirea calitii mersului [74]. Analiza biomecanic a modului n care pacientul se deplaseaz poate determina proiectarea unor orteze optime i mbuntirea funcionalitii membrelor inferioare (clasa IV) [75]. Perioadele frecvente de odihn, conservarea energiei i simplificarea sarcinilor de serviciu sunt utile n cazul pacienilor cu fatigabilitate [76]. Acceptarea disabilitilor, mijloace educaionale Pierderea funcionalitii, creterea dizabilitii i handicapului sunt frecvent ntlnite la pacienii cu SPP [6,11,77]. Acestea au ca urmare o alterare a bunstrii pacientului i stress emoional. Antrenamentul n grup cu ali pacieni ce sufer de SPP, urmrirea regulat a pacienilor n clinici specializate previne declinul status-ului mental i determin o experien proprie pozitiv [51,78] (Clasa III). Acceptarea dispozitivelor de asistare, suportul social i implicarea n activitile zilnice pot facilita ndeletnicirile zilnice (Clasa III) [79]. Recomandri Nivel A Au fost finalizate un numr mic de studii controlate n ceea ce privete potenialul tratament specific pentru SPP, ns nu a fost raportat nici un beneficiu terapeutic pentru agenii medicamentoi evaluai (piridostigmina, steroizii i amantadina). Nivel B Antrenamentul muscular supravegheat, att izokinetic ct i izometric, reprezint o cale sigur i eficient de prevenire a declinului forei musculare n cazul pacienilor cu scdere de for muscular uoar-moderat, i poate reduce fatigabilitatea muscular, scderea forei musculare i durerii. Nu exist studii care s evalueze efectul antrenamentului muscular la pacienii cu impoten funcional sever i nici efectele pe termen lung ale acestuia nu sunt nc explorate. Trebuie luate msuri pentru a evita suprasolicitarea muscular precum pauze intermitente, perioade de odihn ntre seriile de exerciii fizice precum i efectuarea unor exerciii submaximale. Antrenamentul n climat cald i exerciiile acvatice (altele dect notul), sunt utile n mod particular. Nivel C Recunoaterea disfunciei respiratorii i introducerea precoce a suportului ventilator non-invaziv previne sau ntrzie declinul funciei respiratorii i necesitatea suportului ventilator invaziv. Antrenamentul musculaturii respiratorii poate mbunti funcia respiratorie. Antrenamentul n grup, urmrirea regulat a pacienilor i educaia acestora sunt utile pentru statusul mental al pacienilor i bunstarea acestora. Indicaii de practic clinic corect: scderea n greutate, ajustarea i introducerea unor dispozitive de asistare potrivite; pentru toate acestea nu exist dovezi tiinifice semnificative. Necesitatea revizuirii ghidurilor Exist studii n desfurare care evalueaz efectul terapiei imunomodulatoare n SPP [80], rezultatele acestora fiind disponibile n urmtorii 2 ani. Este util ca revizuirea acestor ghiduri s se fac n acelai interval de timp. Studiile clinice prospective care s evalueze fora muscular i statusul funcional pe parcursul evoluiei naturale a bolii, sunt binevenite. Sunt necesare, deasemenea, studii care s evalueze efectele antrenamentului muscular asupra pacienilor cu scdere de for muscular sever i n plus ar fi necesare studii prospective care s evalueze efectele pe termen lung ale antrenamentului muscular. Sunt necesare studii clinice prospective suplimentare care s evalueze mijloacele terapeutice, cu focalizare asupra durerii i fatigabilitii deoarece acestea reprezint simptome des ntlnite i foarte incapacitante, iar dovezile privind modalitatea de tratament a acestora sunt limitate. Conflict de interese Autorii nu au raportat nici un conflict de interese.

221

Bibliografie 1. Raymond M. Paralysie essentielle de l'enfance, atrophie musculaire consecutive. Comptes Rendus de la Societe de la Biologie et de ses Filiales 1875; 27: 158. 2. Halstead LS, Rossi CD. New problems in old polio patients: results of a survey of 539 polio survivors. Orthopedics 1985; 8: 845-850. 3. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991; 14: 1209-1217. 4. Dalakas MC. The post-polio syndrome as an evolved clinical entity. Definition and clinical description. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 68-80. 5. Borg K. Post-polio muscle dysfunction 29th ENMC workshop 14-16 October 1994, Naarden, the Netherlands. Neuromuscular Disorders 1996; 6: 75-80. 6. Ivanyi B, Nollet F, Redekop WK, et al. Late onset polio sequelae: disabilities and handicaps in a population-based cohort of the 1956 poliomyelitis outbreak in the Netherlands. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1999; 80: 687-690. 7. Jubelt B, Agre JC. Characteristics and management of postpolio syndrome. JAMA 2000; 284: 412-414. 8. Chang C-W, Huang S-F. Varied clinical patterns, physical activities, muscle enzymes, electromyographic and histologic findings in patients with post-polio syndrome in Taiwan. Spinal Cord 2001; 39: 526-531. 9. Farbu E, Gilhus NE. Polio as a socioeconomic and health factor. A paired sibling study. Journal of Neurology 2001; 249: 404-409. 10. Farbu E, Gilhus NE. Education, occupation, and perception of health amongst previous polio patients compared to their siblings. European Journal of Neurology 2002; 9: 233-241. 11. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE. Post polio syndrome and total health status in a prospective hospital study. European Journal of Neurology 2003; 10: 407-413. 12. Rekand T, Korv J, Farbu E, et al. Lifestyle and late effects after poliomyelitis. A risk factor study of two populations. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 109: 120-125. 13. Takemura J, Saeki S, Hachisuka K, Aritome K. Prevalence of post-polio syndrome based on a cross-sectional survey in Kitakyushu, Japan. Journal of Rehabilitation Medicine 2004; 36: 1-3. 14. Nielsen NM, Rostgaard K, Juel K, Askgaard D, Aaby P. Long-term mortality after poliomyelitis. Epidemiology 2003; 14: 355-360. 15. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Disability and Rehabilitation 2000; 22: 318-322. 16. Halstead LS, Rossi CD. Post-polio syndrome: clinical experience with 132 consecutive outpatients. Birth Defects Original Article Series 1987; 23: 13-26. 17. Halstead LS. Post-polio syndrome. Scientific American 1998; 278: 42-47. 18. Ramlow J, Alexander M, LaPorte R, Kaufmann C, Kuller L. Epidemiology of the post-polio syndrome. American Journal of Epidemiology 1992; 136: 769-786. 19. Lonnberg F. Late onset polio sequelae in Denmark -presentation and results of a nation-wide survey of 3 607 polio survivors. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine Supplementum 1993 28: 7-15. 20. Pentland B, Hellawel D, Benjamin J, Prasad R, Ainslie A. Health Bulletin 2000; 58: 267-275. 21. Ivanyi B, Redekop W, De Jongh R, De Visser M. Computed tomographic study of the skeletal musculature of the lower body in 45 postpolio patients. Muscle & Nerve 1998; 21: 540-542. 22. Lygren H, Jones KO, Grenstad T, Dreyer V, Farbu E, Rekand T. Disability, Fatigue, Pain and Muscle Strength in Poliosurvivors. Submitted. 23. Cashman NR, Maselli R, et al. Late denervation in patients with antecedent paralytic poliomyelitis. New England Journal of Medicine 1987; 317: 7-12. 24. Stalberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle & Nerve 1995; 18: 699-707. 25. Grimby G, Stalberg E, Sandberg A, Sunnerhagen KS. An 8-year longitudinal study of muscle strength, muscle fiber size, and dynamic electromyogram in individuals with late polio. Muscle & Nerve 1998; 21: 1428-1437. 26. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 1-6. 27. Trojan DA, Gendron D, Cashman NR. Anticholinesterase-responsive neuromuscular junction transmission defects in post-poliomyelitis fatigue. Journal of Neurological Sciences 1993; 114: 170-177. 28. Trojan DA, Cashman NR. An open trial of pyridostigmine in post-poliomyelitis syndrome. Canadian Journal of Neurological Sciences 1995; 22: 223-227. 29. Trojan DA, Collet J-P, Shapiro S, et al. A multicenter, randomized, double-blinded trial of pyridostigmine in postpolio syndrome. Neurology 1999; 53: 1225-1233. 30. Horemans HLD, Nollet F, Beelen A, et al. Pyridostigmine in postpolio syndrome: no decline in fatigue and limited functional improvement. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2003; 74: 1655-1661. 31. Dinsmore S, Dambrosia J, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of high-dose prednisone for the treatment of post-poliomyelitis syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 303-313. 32. Stein DP, Dambrosia JM, Dalakas MC. A double-blind, placebo-controlled trial of amantadine for the treatment of fatigue in patients with the post-polio syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 296-302. 33. Bennett RL, Knowlton GC. Overwork weakness in partially denervated skeletal muscle. Clinical Orthopedics 1958; 15: 22-29. 34. Halstead LS, Gawne AC. NRH proposal for limb classification and exercise prescription. Disability & Rehabilitation 1996; 18: 311-316.

222

35. March of Dimes. March of Dimes International Conference on Post Polio Syndrome. Identifying Best Practices in Diagnosis and Care. White Plains, NY, USA: March of Dimes, 2000. 36. Borg K, Henriksson J. Prior poliomyelitis-reduced capillary supply and metabolic enzyme content in hypertrophic slow-twitch (type I) muscle fibres. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1991; 54: 236-240. 37. Grimby L, Tollback A, Muller U, Larsson L. Fatigue of chronically overused motor units in prior polio patients. Muscle & Nerve 1996; 19: 728-737. 38. Sandberg A, Stalberg E. Changes in macro electromyography over time in patients with a history of polio: a comparison of 2 muscles. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1174-1182. 39. Veicsteinas A, Sarchi P, Mattiotti S, Bignotto M, Belleri M. Cardiorespiratory and metabolic adjustments during submaximal and maximal exercise in polio athletes. Medicina Dello Sport 1998; 51: 361-373. 40. Chan KM, Amirjani N, Sumrain M, Clarke A, Strohschein FJ. Randomized controlled trial of strength training in post-polio patients. Muscle & Nerve 2003; 27: 332-338. 41. Einarsson G. Muscle conditioning in late poliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1991; 72: 1114. 42. Ernstoff B, Wetterqvist H, Kvist H, Grimby G. Endurance training effect on individuals with postpoliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1996; 77: 843-848. 43. Spector SA, Gordon PL, Feuerstein IM, Sivakumar K, Hurley BF, Dalakas MC. Strength gains without muscle injury after strength training in patients with postpolio muscular atrophy. Muscle & Nerve 1996; 19: 1282-1290. 44. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Strength, endurance, and work capacity after muscle strengthening exercise in postpolio subjects. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1997; 78: 681-686. 45. Jones DR, Speier J, Canine K, Owen R, Stull A. Cardiorespiratory responses to aerobic training by patients with postpoliomyelitis sequelae. JAMA 1989; 261: 3255-3258. 46. Kriz JL, Jones DR, Speier JL, Canine JK, Owen RR, Serfass RC. Cardiorespiratory responses to upper extremity aerobic training by postpolio subjects. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1992; 73: 49-54. 47. Dean E, Ross J. Effect of modified aerobic training on movement energetics in polio survivors. Orthopedics 1991; 14: 1243-1246. 48. Klein MG, Whyte J, Esquenazi A, Keenan MA, Costello R. A comparison of the effects of exercise and lifestyle modification on the resolution of overuse symptoms of the shoulder in polio survivors: a preliminary study. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2002; 83: 708-713. 49. Strumse YAS, Stanghelle JK, Utne L, Ahlvin P, Svendsby EK. Treatment of patients with postpolio syndrome in a warm climate. Disability & Rehabilitation 2003; 25: 77-84. 50. Willen C, Sunnerhagen KS, Grimby G. Dynamic water exercise in individuals with late poliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2001; 82: 66-72. 51. Willen C, Scherman MH. Group training in a pool causes ripples on the water: Experiences by persons with late effects of polio. Journal of Rehabilitation Medicine 2002; 34: 191-197. 52. Howard RS, Wiles CM, Spencer GT. The late sequelae of poliomyelitis. The Quarterly Journal of Medicine 1988; 66: 219-232. 53. Kidd D, Howard RS, Williams AJ, Heatley FW, Panayiotopoulos CP, Spencer GT. Late functional deterioration following paralytic poliomyelitis. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians 1997; 90: 189-196. 54. Bergholtz B, Mollestad SO, Refsum H. Post-polio respiratory failure. New manifestations of a forgotten disease. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1988; 108: 2474-2475. 55. Howard R. Late post-polio functional deterioration. Practical Neurology 2003; 3: 66-77. 56. Stanghelle JK, Festvag L, Aksnes AK. Pulmonary function and symptom-limited exercise stress testing in subjects with late sequelae of poliomyelitis. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine 1993; 25: 125-129. 57. Dean E, Ross J, Road DJ, Courtenay L, Madill KJ. Pulmonary function in individuals with a history of poliomyelitis. Chest 1991; 100: 118-123. 58. Bach JR. Management of post-polio respiratory sequelae. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 96-102. 59. Vaz Fragoso CA, Kacmarek RM, Systrom DM. Improvement in exercise capacity after nocturnal positive pressure ventilation and tracheostomy in a postpoliomyelitis patient. Chest 1992; 101: 254-257. 60. Markstrom A, Sundell K, Lysdahl M, Andersson G, Schedin U, Klang B. Quality-of life evaluation of patients with neuromuscular and skeletal diseases treated with noninvasive and invasive home mechanical ventilation. Chest 2002; 122: 1695-1700. 61. Klefbeck B, Lagerstrand L, Mattsson E. Inspiratory muscle training in patients with prior polio who use part-time assisted ventilation. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2000; 81: 1065-1071. 62. Sonies BC, Dalakas MC. Dysphagia in patients with the post-polio syndrome. New England Journal of Medicine 1991; 324: 1162-1167. 63. Ivanyi B, Phoa SS, de Visser M. Dysphagia in postpolio patients: a videofluorographic follow-up study. Dysphagia 1994; 9: 96-98. 64. Driscoll BP, Gracco C, Coelho C, et al. Laryngeal function in postpolio patients. Laryngoscope 1995; 105: 35-41. 65. Abaza MM, Sataloff RT, Hawkshaw MJ, Mandel S. Laryngeal manifestations of postpoliomyelitis syndrome. Journal of Voice 2001; 15: 291-294. 66. Halstead LS, Gawne AC, Pham BT. National rehabilitation hospital limb classification for exercise, research, and clinical trials in post-polio patients. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 343-353. 67. Thorsteinsson G. Management of postpolio syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1997; 72: 627-638. 68. Trojan DA, Cashman NR, Shapiro S, Tansey CM, Esdaile JM. Predictive factors for post-poliomyelitis syndrome. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1994; 75: 770-777. 69. Steljes DG, Kryger MH, Kirk BW, Millar TW. Sleep in postpolio syndrome. Chest 1990; 98: 133-140.

223

70. Van Kralingen KW, Ivanyi B, Van Keimpema ARJ, Venmans BJW, De Visser M, Postmus PE. Sleep complaints in postpolio syndrome. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1996; 77: 609-611. 71. Hsu AA, Staats BA. _Postpolio_ sequelae and sleep-related disordered breathing. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73: 216-224. 72. Gami AS, Caples SM, Somers VK. Obesity and obstructive sleep apnea. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2003; 32: 869-894. 73. Janssens J-P, Derivaz S, Breitenstein E, et al. Changing patterns in long-term noninvasive ventilation: a 7-year prospective study in the Geneva Lake Area. Chest 2003; 123: 67-79. 74. Heim M, Yaacobi E, Azaria M. A pilot study to determine the efficiency of lightweight carbon fibre orthoses in the management of patients suffering from post-poliomyelitis syndrome. Clinical Rehabilitation 1997; 11: 302-305. 75. Perry J, Clark D. Biomechanical abnormalities of postpolio patients and the implications for orthotic management. Neurorehabilitation 1997; 8: 119-138. 76. Packer TL, Martins I, Krefting L, Brouwer B. Activity and post-polio fatigue. Orthopedics 1991; 14: 1223-1226. 77. Nollet F, Beelen A, Prins MH, et al. Disability and functional assessment in former polio patients with and without postpolio syndrome. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1999; 80: 136-143. 78. Stanghelle JK, Festvag LV. Postpolio syndrome: a 5 year follow-up. Spinal Cord 1997; 35: 503-508. 79. Thoren-Jonsson A-L. Coming to terms with the shift in one's capabilities: a study of the adaptive process in persons with poliomyelitis sequelae. Disability & Rehabilitation 2001; 23: 341-351. 80. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, et al. Prior poliomyelitis-IvIg treatment reduces proinflammatory cytokine production. Journal of Neuroimmunology 2004; 150: 139-144.

ANEXA Nr. 20

Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice: Raportul Grupului Comun de Lucru al EFNS i al Peripheral Nerve Society R.D.M. Hadden^a, E. Nobile-Orazio^b, C. Sommer^c, A. Hahn^d, I. Illa^e, E. Morra^f, J. Pollard^g, R.A.C. Hughes^h, P. Bouche^i, D. Cornblath^j, E. Evers^k, C.L. Koski^l, J.M. Leger^m, P. Van den Bergh^n, P. van Doorn^o, I.N. van Schaik^p ___________ ^a Department of Neurology, King's College Hospital, London, UK; ^b Department of Neurological Science, University of Milan, Milan, Italy; ^c Department of Neurology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany; ^d Department of Clinical Neurological Sciences, University of Western Ontario, London, Canada; ^e Department of Neurology, Hospital Sta. Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; ^f Department of Haematology, Niguarda Hospital, Milan, Italy; ^g Department of Medicine, University of Sydney, Sydney, Australia; ^h Department of Clinical Neurosciences, King's College, London School of Medicine, London, UK; ^i Department of Neurophysiology, CHU Pitie-Salpetriere, Paris, France; ^j Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; ^k Lay Member, Guillain-Barre Syndrome Support Group of the UK, Sleaford, UK; ^l Department of Neurology, University of Maryland, Baltimore, MD, USA; ^m Department of Neurology, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, Paris, France; ^n Department of Neurology, Clinique Universitaire St-Luc, Brussels, Belgium; ^o Department of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rott erdam, The Netherlands; and ^p Department of Neurology, Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands. Cuvinte cheie: demielinizare, ghiduri, MAG (glicoproteina asociat mielinei), gamapatie monoclonal, neuropatie, paraprotein, POEMS, tratament. GENERALITI Neuropatiile asociate cu paraproteine au heterogenitate clinic, neurofiziologic, neuropatologic i hematologic. Obiective: Redactarea ghidurilor de consens bazate pe dovezi pentru managementul clinic al pacienilor cu neuropatie demielinizant paraproteinemic. Metode: Cutarea n MEDLINE i biblioteca Cochrane pentru revizuirea datelor de eviden i consens despre acest subiect. RECOMANDRI n absena datelor adecvate, recomandrile bazate pe evidene nu s-au putut stabili, dar au fost emise recomandri de bun practic medical: (1) Pacienii cu NDP trebuie investigai pentru o discrazie celular plasmatic malign. (2) Paraproteina este mai probabil s cauzeze neuropatia dac este IgM, iar anticorpii sunt prezeni n ser sau la biopsie, sau dac fenotipul clinic este de neuropatie senzitiv distal cronic. (3) Pacienii cu NDP IgM de obicei au afectare predominant distal i senzitiv, cu prelungirea latenelor motorii distale i frecvent anticorpi antiMAG. (4) NDP IgM rspunde uneori la imunoterapie. Beneficiul trebuie pus n balan cu reaciile adverse i progresia de obicei lent a bolii. (5) NDP IgG i IgA nu pot fi difereniate de polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant (PCID) din punct de vedere clinic, electrofiziologic i al rspunsului terapeutic. (6) Pentru sindromul POEMS trebuie luate n considerare iradierea

224

local sau rezecia unui plasmocitom izolat i administrarea de Melfalan cu sau fr corticosteroizi, mpreun cu sfatul hemato-oncologic. OBIECTIVE Conceperea ghidurilor clinice de diagnostic, investigaii i tratament pentru pacienii cu neuropatie demielinizant i paraproteinemie (neuropatie demielinizant paraproteinemic, NDP) bazate pe date de eviden, iar unde acestea lipsesc, pe consensuri. GENERALITI Neuropatiile asociate cu prezena paraproteinelor (gamapatie monoclonal, imunoglobulin monoclonal) sunt dificil de clasificat datorit heterogenitilor clinice i electrofiziologice ale neuropatiei, datorit clasei, imunoreactivitii i patogenicitii paraproteinei i datorit malignitii discraziei plasmatice celulare [1-3]. n absena unei clasificri diagnostice recunoscute, nu este nc posibil s se furnizeze criterii specifice de diagnostic i tratament. Muli pacieni cu NDP au o neuropatie care nu poate fi difereniat de polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant (PCID) i nu exist un consens dac aceste dou afeciuni ar trebui considerate aceeai boal sau nu. Am concentrat acest ghid pe neuropatiile demielinizante. Neuropatiile axonale asociate cu paraproteinemie nu fac parte din scopul acestui ghid, dar sunt menionate pe scurt la alte neuropatii cu paraprotein. Pentru c paraproteinele i neuropatiile sunt frecvente, este incert dac paraproteina cauzeaz neuropatia sau este o simpl coinciden. STRATEGIA DE CUTARE Am cutat n MEDLINE, din 1980 pn n iulie 2004, articole despre NDP (diagnostic, tratament, ghiduri) i n biblioteca Cochrane n septembrie 2004. METODE PENTRU STABILIREA CONSENSULUI Membrii Comitetului de Redacionare au pregtit declaraiile despre clasificare, investigaii i tratament, care au fost luate n considerare la edina din septembrie 2004. Evidenele au fost clasificate n clasele I-IV, iar recomandrile n nivelurile A-C [4]. Cnd doar clasa IV de eviden a fost disponibil, s-au oferit recomandri de bun practic medical. Declaraiile au fost colectate ntr-un singur document, care a fost revizuit pn cnd a putut fi stabilit un consens unanim. REZULTATE Orice clasificare de diagnostic a NDP trebuie s in cont de: fenotipul clinic, clasa de imunoglobuline, prezena malignitii, prezena anticorpilor antiMAG, fenotipul electrofiziologic i relaia cauzal ntre paraprotein i neuropatie (Tabelul 1). Nu exist consens n literatur care s indice o clasificare precedent menit a fi luat n considerare. n aceast lucrare facem distincie ntre NDP cu IgM i NDP cu IgG sau IgA, pentru c NDP cu IgM tinde s aib fenotip clinic tipic, anticorpi patogeni, o relaie cauzal ntre paraprotein i neuropatie, iar evidenele despre tratament sunt diferite. Cu toate acestea, exist numeroase trsturi comune clinice i electrice ntre neuropatiile cu diferite tipuri de paraprotein. Siteurile web furnizeaz un tabel care rezum evidenele publicate despre investigaiile n NDP (Anexa S1). Tabelul 1. Aspecte n clasificarea neuropatiilor paraproteinemice
Fenotipul clinic Clasa de Imunoglobuline Gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat sau discrazia plasmatic celular malign Prezena anticorpilor antiMAG Electrofiziologia Probabilitatea ca paraproteina s cauzeze neuropatie

Investigaii i clasificarea paraproteinelor Generaliti Dei unele paraproteine pot fi detectate prin electroforez seric a proteinelor, imunoelectroforeza seric i electroforeza seric prin imunofixare sunt tehnici mult mai sensibile n a detecta concentraii mici de paraprotein [5,6]. Trebuie identificate lanurile grele i uoare. Prezena paraproteinei indic o afectare a celulelor plasmatice din mduva osoas, care poate fi malign (i s necesite la rndul ei tratament) sau gamapatie monoclonal cu semnificaie nedeterminat (Tabelul 2) [7]. Pentru detectarea leziunilor de mielom, examinarea osoas cu raze X are sensibilitate asemntoare cu examinarea cu Tc99m sesta-2-metoxiizobutil-izonitril i amndou sunt superioare scintigrafiei cu radionuclid convenional [8-10], dei aceste investigaii nu au putut diferenia forma osteolitic de cea osteosclerotic a mielomului. Tabelul 2. Clasificarea afeciunilor hematologice asociate cu paraproteinemie
(1) Gamapatie monoclonal malign (a) Mielom multiplu (evident, asimptomatic, nesecretant sau osteosclerotic) (b) Plasmacitom (solitar, extramedular, solitar multiplu) (c) Boala limfoproliferativ malign (i) Macroglobulinemia Waldenstrom (ii) Limfomul malign (iii) Leucemia limfatic cronic (d) Boala lanurilor grele (e) Amiloidoz primar (cu sau fr mielom) (2) Gamapatie monoclonal de semnificaie nedeterminat

225

Investigaii recomandate Tabelul 3 recomand investigaiile ce trebuie luate n considerare la pacienii cu paraproteinemie. Electroforeza seric prin imunofixare trebuie efectuat pentru toi pacienii cu paraproteinemie cunoscut pentru a defini tipul de lan greu i uor, n toate neuropatiile demielinizante dobndite, sau dac paraproteinemia este suspectat, dar nu a fost detectat prin electroforez seric. Definiia gamapatiei monoclonale cu semnificaie nedeterminat (GMSN) Definiia GMSN este diferit pentru IgM i IgG sau IgA (Tabelul 4). Pacienii cu GMSN IgM au fost clasificai ca avnd afeciune IgM relaionat dac au caracteristici clinice ce pot fi atribuite paraproteinei (exemplu: neuropatia) sau gamapatie mono-clonal asimptomatic cu IgM [11]. Factori de bun prognostic care sugereaz un risc sczut de transformare malign sunt urmtorii: i. GMSN cu IgM: HLG normal (Hb > 12.5 g/dl, limfocite < 4x109/l), absena sau doar urme de proteine Bence-Jones n urin, VSH < 40 mm/h, proteine monoclonale < 30 g/l [12] ii. GMSN cu IgG sau IgA: absena sau doar urme de protein Bence-Jones n urin, absena diminurii concentraiilor serice de imunoglobuline policlonale, VSH < 40 mm/h, < 5% infiltrat celular plasmatic n mduva osoas, proteine monoclonale < 20 g/l [13, 14] Sindroamele tipice de NDP Cele mai comune tipuri de NDP sunt cele care asociaz neuropatia demielinizant i GMSN fr simptome nonneurologice. Neuropatia este considerat de tip demielinizant, dac satisface criteriile electrofiziologice pentru PCID [15]. Dac sunt semne de demielinizare, dar nu sunt ntrunite criteriile, trebuie luate n calcul alte investigaii pentru a confirma demielinizarea (examinarea LCR i biopsia nervoas). NDP cu IgM Fenotipul clinic: Majoritatea pacienilor cu NDP IgM au fenotipul clinic cu predominan distal simetric a demielinizrii, cu evoluie cronic (peste 6 luni), lent progresiv, cu afectare predominant senzitiv, cu ataxie i slbiciune muscular uoar sau absent i frecvent tremor (clasa IV de eviden) [1,16-20]. Acest fenotip se asociaz mai ales cu IgM antiMAG i unii pacieni au mai ales ataxie cu afectarea sensibilitii vibratorii i mioartrokinetice. Tabelul 3: Investigarea paraproteinemiei
(a) Electroforeza prin imunofixare seric (b) Examinare fizic pentru limfadenopatie, hepatoslenomegalie, macroglosie sau semne de sindrom POEMS (vezi Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie) (c) Hemoleucograma, funcia renal i hepatic, calciul, fosforul, VSH, proteina C reactiv, acidul uric, beta2-microglobulin, lactat-dehidrogenaz, factorul reumatoid, crioglobulinele serice (d) Concentraia de IgG, IgA i IgM (e) Detectarea proteinei Bence-Jones n urin pe 24 de ore (lanuri uoare) i proteinuria din urin pe 24 de ore (f) Examinarea scheletal cu raze X (craniu, pelvis, coloan vertebral, coaste i oase lungi) pentru a cuta leziuni litice sau sclerotice. Dac aceasta este negativ, atunci se recomand scanarea cu Tc99m sestaMIBI, dac exist suspiciune de mielom (IgA lamda i IgG lamda sunt mai frecvent asociate cu mielomul osteosclerotic) (g) Ecografie abdominal sau tomografie computerizat de abdomen i torace (pentru a detecta limfadenopatia sau hepatoslenomegalia) (h) Consult hematologic i examinarea mduvei osoase (morfologie, imunofenotipare i biopsie)

226

Tabelul 4. Definirea gamapatiei monoclonale cu semnificaie nedeterminat

(1) GMSN cu IgM: (a) Nu exist infiltrare limfoplasmacitar la biopsia de mduv osoas sau infiltrare negativ cu studii fenotipice negative (b) Nu exist semne sau simptome care s sugereze infiltrare tumoral (exemplu: simptome constituionale, sindrom de hipervscozitate sau organomegalie) (c) Nu exist evoluie ctre boala limfoproliferativ care s necesite tratament n 12 luni de la detectarea paraproteinei (2) GMSN cu IgG sau IgA: (a) Componena monoclonal < 30 g/l (b) Proteinurie < 1 g/24 de ore (c) Fr leziuni litice osoase (d) Fr anemie, hipercalcemie sau insuficien renal cronic (e) Infiltrare medular cu celule plasmatice < 10% (f) Fr evoluie ctre mielom sau alt boal limfoproliferativ n primele 12 luni de la detectarea paraproteinei

Caracteristicile clinice nu corespund n totalitate cu tipul paraproteinei: o minoritate de pacieni cu NDP IgM au slbiciune muscular proximal (cu fenotip asemntor NDP IgG/IgA), iar alii cu fenotip clinic tipic de NDP IgM nu au paraproteinemie i de aceea sunt clasificai ca avnd PCID [21]. Electrofiziologie: pacienii cu fenotipul clinic de demielinizare dobndit distal simetric ntrunesc de obicei criteriile electrofiziologice propuse pentru PCID. Ei pot avea caracteristici electrofiziologice adiionale care indic scderea vitezei de conducere predominant distal simetric i uniform, de obicei fr blocuri de conducere (Tabel 5) [17,22,23]. Anticorpi antiMAG i alte anti gene neurale: Aproape 50% dintre pacienii cu NDP IgM au titruri mari de anticorpi antiMAG [24], mai frecvent asociate cu lanuri uoare tip kappa i acesta este cel mai bine definit sindrom de NDP [25]. Testarea anticorpilor anti-antigene neurale trebuie luat n considerare la pacienii cu NDP IgM (Tabelul 6). Tabelul 5. Caracteristici electrofiziologice asociate cu fenotipul clinic de demielinizare dobndit distal simetric
(a) Reducerea uniform i simetric a vitezelor de conducere (afectarea senzitiv mai important dect cea motorie) (b) Latene distale motorii prelungite disproporionat (indexul latenei finale < 0.25) (c) Afectarea sever a nervilor peronieri (d) Absena potenialului sural (puin probabil s avem potenial de aciune senzitiv "median anormal i sural normal") (e) Blocul motor de conducere parial (indexul CMAP amplitudine proximal/distal < 0.5) este foarte rar.

NDP cu IgG sau IgA Pacienii cu NDP cu IgG sau IgA de obicei au slbiciune muscular proximal i distal cu afectare senzitiv i motorie ce nu poate fi difereniat de cea din PCID tipic. De obicei, au progresie mai rapid dect cei cu demielinizare simetric distal dobndit [19,20,26]. La pacienii cu paraprotein IgG sau IgA nu s-a nregistrat un anticorp specific asociat cu neuropatia demielinizant i de aceea nu se face testare de Ac

227

Tabelul 6: Anticorpi anti-antigene neurale la pacienii cu NDP IgM

(A) La pacienii cu NDP IgM trebuie efectuat testarea pentru anticorpi antiMAG. Aceti Ac pot fi considerai a fi: (i) Definii, dac titrul Western Blot anti MAG uman este > 1/6400 (j) Probabili titrul ELISA anti MAG uman sau paraglobozid glucuronil-sulfatat > 1/6400 (k) Posibili dac: complementul fixeaz Ac; IgM care leag mielina detectate prin imunohistochimie sau imunofluorescen n seciunile nervoase (nu sunt metode specifice i pot fi pozitive i la cei cu titru mare de Ac antisulfatide tip IgM) sau titruri joase de (i) sau (ii) (B) La pacienii cu NDP IgM, dar fr anticorpi antiMAG trebuie luat n considerare pentru anticorpi antiantigene neurale (gangliozidele GQ1b, GM1, GD1a, GD1b i sulfatidele). Prezena acestor Ac crete probabilitatea (dar nu o dovedete) unei legturi patogene ntre paraproteinemie i neuropatie. (C) n suspiciunile de CANOMAD trebuie luat n considerare testarea pentru Ac antigangliozide (preferabil prin cromatografie n strat subire sau ELISA pentru Ac antiGQ1b).

Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie Aceast seciune menioneaz pe scurt alte tipuri de neuropatie asociate cu paraproteine, incluzndu-le pe cele cu afectare malign hematologic, simptome sistemice sau electrofiziologie axonal, dei acestea nu fac parte din ghidurile discutate detaliat n aceast lucrare. POEMS Polineuropatie, organomegalie, afectare endocrin, banda m i modificri cutanate, toate reprezint componentele sindromului POEMS, care de obicei se asociaz cu un mielom multiplu osteosclerotic (cu paraprotein lamda IgG sau IgA) sau cu boala Castleman. Neuropatia POEMS seamn cu PCID. Muli dintre pacienii cu POEMS sunt diagnosticai iniial ca avnd PCID sau NDP, pn cnd devin evidente manifestri sistemice, cum ar fi: leziuni osoase sclerotice, hepatoslenomegalie, limfadenopatie, endocrinopatie, edem papilar, afectare cutanat (hipertricoz, hiperpigmentare, ngroare difuz a pielii, hemangioame, pat unghial alb, rigidizarea degetelor) i edem [27]. Deseori, electrofiziologia arat un tablou mixt demielinizant i axonal [28]. Aspecte care ajut la diferenierea ntre POEMS i PCID sunt: reducerea vitezelor de conducere motorie mai mult n segmentele intermediare dect distale (indexul latenei finale=0.35-0.5, exact invers dect n fenotipul cu demielinizare dobndit simetric distal); raritatea blocurilor de conducere; amplitudine CMAP mai mic la nivelul membrelor inferioare dect superioare [29]. Nu exist un test diagnostic specific pentru POEMS, dar n cazul n care acesta este suspectat, trebuie efectuate urmtoarele investigaii: teste serice endocrinologice (hormoni tiroidieni, FSH, LH, glucoz, prolactin, cortizol); ecografie sau tomografie abdominal i toracal (organomegalie i limfadenopatie); biopsie de piele (poate evidenia hemangioame glomeruloide n derm) [30]; factorul de cretere endotelial vascular n ser [31]; biopsie nervoas (poate evidenia lamele necompactate de mielin) [32]. Macroglobulinemia Waldenstrom Macroglobulinemia Waldenstrom este definit de prezena unei paraproteine IgM (de obicei kappa) (independent de concentraie) i de limfom limfoplasmocitic infiltrativ cu pattern predominant intra-trabecular la biospia mduvei osoase (susinut de testele imunofenotipice) [11]. Neuropatia asociat este heterogen, dar uneori se caracterizeaz prin reactivitate antiMAG i fenotip clinic de neuropatie IgM cu anticorpi antiMAG [33]. CANOMAD CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia, IgM Monoclonal gammopathy, cold Agglutinins and Disialoganglioside antibodies) este o neuropatie rar similar sindromului cronic Fisher, cu electrofiziologie mixt demielinizant i axonal [34]. Alte neuropatii cu paraproteine Neuropatia axonal este frecvent prezent la pacienii cu GMSN, dar patogeneza i relaia cauzal variaz i nu vor fi discutate n acest capitol. Civa pacieni cu crioglobulinemie [35] sau amiloidoz primar [36] au neuropatie demielinizant, dei mai muli au neuropatie axonal. Amiloidoza primar trebuie suspectat cnd predomin durerea neuropat sau disautonomia, i poate fi demonstrat prin biopsia de rect, mduva osoas, nerv sau aspirat de esut adipos. La pacienii cu mielom multiplu litic (n general asociat cu paraproteina IgA sau IgG kappa sau lambda), neuropatia poate fi cauzat de mecanisme heterogene, inclusiv amiloidoz, toxice, afeciuni metabolice, compresii de rdcini spinale sau mduva spinrii (prin colaps vertebral din cauza leziunilor litice) [37]. Infiltrarea extins a nervilor sau rdcinilor nervoase din limfom sau leucemie poate determina slbiciune muscular subacut asemntoare cu cea din sindromul Guillan-Barre [38]. Paraproteina cauzeaz neuropatia?

228

O relaie cauzal ntre paraprotein i neuropatie este mai probabil cu paraproteina IgM dect cu IgG sau IgA [15]. Comitetul de Redacionare a clasificat PCID cu paraproteina separat de PCID fr paraprotein, dar nu exist un consens printre experi dac NDP IgG/IgA reprezint PCID cu paraprotein. Paraproteinele maligne pot cauza neuropatie, dar mecanismul este incomplet elucidat. Singurele criterii publicate n legtur cu cauzalitatea paraproteinneuropatie au fost ntr-un studiu n care toi pacienii aveau fenotipul cu demielinizare distal simetric i GMSN IgM sau IgG [23]. Noi am modificat aceste criterii i am propus factori care sugereaz dac paraproteina poate cauza neuropatie (Tabelul 7). Tabelul 7. Relaia cauzal ntre paraprotein i neuropatia demielinizant:
(1) Foarte probabil dac se evideniaz, paraproteina IgM (GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom) i (a) Titruri mari de anticorpi antiMAG sau antiGQ1b (b) Biopsia nervoas arat depozite de IgM sau complement pe mielina sau lamele de mielin larg spaiate la microscopia electronic (2) Probabil dac (a) Paraproteina IgM cu titruri mari de anticorpi IgM anti-alte antigene neurale (GM1, GD1a, GD1b, GM2, sulfatide) i neuropatie senzitiv simetric predominant distal progresiv (b) Paraproteina IgG sau IgA i biopsie nervoas ca n 1 (b) dar fr depozite de IgG sau IgA (3) Puin probabil cnd unul dintre urmtoarele aspecte sunt prezente la un pacient cu GMSN fr anticorpi antiMAG (diagnosticul poate fi descris ca PCID cu coincidena prezenei de paraprotein) (a) Timpul pn la vrful neuropatiei < 6 luni (b) Evoluie recurent-remisiv sau monofazic (c) Implicarea nervilor cranieni (excepie CANOMAD) (d) Asimetrie (e) Istoric de infecie (f) Potenial de aciune senzitiv anormal median i normal sural (g) Paraproteina IgG sau IgA fr caracteristici de biopsie 2 (b).

LCR i biopsia de nerv Examinarea LCR i biopsia nervoas pot fi de ajutor n anumite circumstane (Tabelul 8, recomandare de bun practic medical), dar n general nu sunt necesare dac fiziologia demielinizant este clar i asociaz GMSN. Proteinorahia este crescut n 75-86% dintre pacienii cu NDP [17,23]. Prezena lamelelor de mielin spaiate la microscopia electronic este nalt sugestiv i specific pentru neuropatie antiMAG. Depozitele de imunoglobuline pot fi identificate la nivelul structurilor nervoase [39,40].

229

Tabelul 8. Examinarea LCR i biopsia de nerv:

(1) Examinarea LCR poate fi de ajutor n urmtoarele situaii (a) La pacienii cu patologie borderline electrofiziologic demielinizant sau axonal, sau fenotip atipic, unde prezena proteinorahiei crescute ar putea indica patologia imun-mediat a neuropatiei (b) Prezena celulelor maligne care ar confirma infiltrarea limfoproliferativ (2) Biopsia nervoas (de obicei nervul sural) poate fi de ajutor n urmtoarele situaii (a) Amiloidoza (b) Vasculit (Ex: datorat crioglobulinemiei) (c) Infiltrare limfoproliferativ malign a nervilor (d) NDP IgM cu anticorpi antiMAG negativi sau NDP IgG sau IgA cu progresie cronic, unde evidenierea lamelelor de mielin spaiate la microscopia electronic sau a depozitelor de imunoglobuline i/sau complement legate de mielin ar putea susine relaia cauzal ntre paraprotein i neuropatie. De cele mai multe ori, decizia clinic i terapeutic se ia fr biopsie.

Tratamentul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice Monitorizarea bolii hematologice Pacienii cu GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatic nu au nevoie de tratament dect dac este necesar tratarea neuropatiei sau a altor condiii legate de IgM, conform unui consens de ghiduri [41]. Indiferent dac au sau nu neuropatie, aceti pacieni trebuie evaluai frecvent din punct de vedere hematologic pentru detectarea precoce a unei transformri maligne, care apare la aproximativ 1.3% pe an. Trebuie msurate urmtoarele: concentraia de paraprotein, proteina Bence-Jones n urin, concentraia de imunoglobuline serice, VSH, creatinina, calciu, beta2microglobulina i hemoleucograma complet, cu o frecven de o dat pe an pentru GMSN i o dat la 6 luni pentru macroglobulinemia Waldenstrom asimptomatic sau la fiecare 3 luni dac exist risc crescut de transformare malign [12-14] (recomandare de bun practic medical). NDP IgM Un bilan recent Cochrane al neuropatiilor para-proteinemice antiMAG a concluzionat c nu exist date de eviden suficiente pentru a recomanda un anumit tip de imunoterapie [42]. Aceeai concluzie poate fi extins la neuropatiile paraproteinemice fr anticorpi antiMAG. Bazndu-se pe evidenele privind patogenicitatea anticorpilor antiMAG, terapia a fost direcionat pentru a ndeprta din circulaie aceti anticorpi (plasmafereza), a-i inhiba (imunoglobuline iv) sau a reduce sinteza lor (corticosteroizi, imunosupresoare, ageni cititoxici sau interferon alfa). Au fost efectuate doar 5 studii controlate cu un total de 97 de pacieni [42]. Plasmafereza: Prin revizuirea studiilor necontrolate i raportrilor de caz [43] s-a constatat c plasmafereza a fost eficient la aproximativ jumtate din pacieni (singur sau n combinaie cu alt terapie) (clasa IV de eviden). Cu toate acestea, nu s-a confirmat i n 2 studii controlate. Unul a fost un studiu comparativ randomizat cu 44 de pacieni cu neuropatie asociat cu gamapatie monoclonal IgM (33 aveau anticorpi antiMAG) i a demonstrat c asocierea plasmaferez-Clorambucil nu a fost mai eficient dect monoterapia cu Clorambucil [44] (clasa III de eviden). ntr-un studiu controlat dublu-orb cu 39 de pacieni cu neuropatie (axonal i demielinizant) asociat cu toate clasele de GMSN, plasmafereza a fost semnificativ eficient n subgrupurile cu IgG i IgA, dar nu i pentru cei 21 de pacieni cu IgM [45] (clasa II de eviden). n acest studiu, reactivitatea antiMAG nu a fost examinat. Corticosteroizii: ntr-o analiz a studiilor necontrolate i raportrilor de caz [43], aproximativ jumtate dintre pacieni au rspuns la corticosteroizii administrai n asociere cu alte terapii, dar n monoterapie au fost rareori eficieni (clasa IV de eviden). Imunoglobuline iv n doz mare: IgIv au fost eficiente la 2 din 11 pacieni dintr-un studiu randomizat dublu-orb placebocontrolat [46] (clasa II de eviden). Un studiu multicentric ncruciat dubluorb care a inclus 22 de pacieni cu NDP IgM (din care jumtate aveau anticorpi antiMAG) a artat ameliorare semnificativ la 4 sptmni dup IgIv comparativ cu placebo [47] (clasa II de eviden). Din pcate, intervalul prea scurt de urmrire a pacienilor nu permite a se stabili dac ameliorarea a fost util din punct de vedere clinic. ntr-un alt studiu, 20 de participani au fost randomizai pentru IgIv sau Interferon alfa i doar 1 din 10 pacieni tratai cu IgIv s-a ameliorat [48] (clasa II de eviden). Interferonul alfa: ntr-un studiu comparativ mpotriva IgIv, 8 din 10 pacieni cu NDP i anticorpi antiMAG s-au ameliorat cu Interferon alfa [48], dar ameliorarea s-a rezumat doar la simptomele senzitive (clasa II de eviden). Aceste rezultate nu au fost confirmate de aceiai autori ntr-un studiu randomizat placebo-controlat cu 24 de pacieni cu NDP i anticorpi antiMAG IgM [49] (clasa II de eviden). Terapii imunosupresoare: ntr-o analiz a studiilor necontrolate i raportrilor de caz [42,43], Clorambucilul a fost eficient la o treime dintre pacieni, cnd a fost utilizat singur, i la o proporie uor mai mare cnd a fost utilizat n

230

combinaie cu alte terapii (clasa IV de eviden). Ciclofosfamida a fost rar eficient cnd a fost utilizat n monoterapie, dar a fost eficient la 40-100% dintre pacieni n dou studii care au utilizat doze mari ciclice de Ciclofosfamid (oral sau intravenos) mpreun cu plasmafereza [51] sau corticosteroizi [50] (clasa IV de eviden). Exist raportri recente despre eficacitatea altor terapii: Fludarabina [52,53], Cladribina [54], chimioterapie n doz mare urmat de transplant autolog de mduva osoas [55] la pacienii cu NDP IgM. Aceste studii au fost limitate la un numr foarte mic de pacieni i trebuie s fie confirmate de studii mai largi. Rituximab: Anticorpul monoclonal anti CD20 a fost testat n mai multe studii pilot. ntr-un studiu prospectiv, peste 80% dintre cei 21 de pacieni cu neuropatie cu IgM anti-antigene neurale (inclusiv antiMAG) au prezentat creterea forei musculare dup 1 i 2 ani, comparativ cu nici unul dintre cei 13 pacieni netratai [56] (clasa III de eviden). Rata de mbuntire a forei a fost de 13% n primul an i 23% n al doilea an. Nu s-a raportat ci pacieni cu anticorpi antiMAG s-au ameliorat sau dac Rituximab a mbuntit ataxia senzitiv (cea mai dizabilitant trstur a bolii). Nu s-a nregistrat rspuns la Rituximab la 2 pacieni, din care unul cu neuropatie motorie cronic cu gamapatie monoclonal IgM cu anticorpi anti-gangliozide [57]. ase din nou pacieni cu polineuropatie cronic cu gamapatie monoclonal IgM i IgM antiMAG tratai cu Rituximab ntr-un studiu deschis de faza II au avut ameliorare clinic (>= 2 puncte pe scala de ameliorare n neuropatie), doi au rmas stabili i unul s-a nrutit [58]. Doar 2 au avut ameliorare clinic semnificativ (>=10 puncte), iar 4 ameliorare moderat (< 5 puncte) (clasa IV de eviden). Recomandri de bun practic medical n tratamentul NDP IgM: i. La pacienii fr dizabilitate semnificativ, se recomand tratament simptomatic pentru tremor i parestezii, informnd pacientul c este puin probabil ca starea lui s se nruteasc semnificativ urmtorii ani (se amn terapia imunosupresoare sau imunomodulatoare). ii. La pacienii cu dizabilitate semnificativ sau nrutire rapid trebuie luate n considerare ca terapie de prim linie IgIv sau plasmaferez, dei eficacitatea lor nu a fost demonstrat. iii. La pacienii cu dizabilitate moderat sau sever, tratamentul imunosupresor trebuie luat n considerare, dei eficacitatea pe termen lung nu a fost demonstrat. Rapoarte preliminarii sugereaz c Rituximab poate fi o terapie promitoare. iv. Este nevoie de alte studii de cercetare. NDP IgG i IgA ntr-o analiz a studiilor necontrolate cu serii mici de pacieni, 80% dintre cei cu neuropatie PCID-like au rspuns la aceleai terapii ca i cele utilizate n PCID (corticosteroizi, plasmaferez i IgIv) comparativ cu 20% dintre cei cu neuropatie axonal [59] (clasa IV de eviden). Singurul studiu randomizat controlat, cu 39 de pacieni cu neuropatie asociat cu GMSN (18 cu IgG sau IgA, iar 21 cu IgM) [45], a artat c plasmafereza a fost eficient comparativ cu placebo doar la pacienii cu IgG sau IgA (clasa II de eviden). Nu au existat diferene ntre patologia demielinizant sau axonal a neuropatiei n rspuns la terapie. Recomandri de bun practic medical n tratamentul NDP IgG sau IgA: La pacienii cu neuropatie PCID-like, detecia IgG sau IgA nu justific o alt abordare terapeutic dect n PCID fr paraprotein. POEMS Nu exist studii controlate despre tratamentul neuropatiei din POEMS. Pacienii cu plasmocitom solitar pot beneficia de iradiere local sau excizie chirurgical. ntr-un studiu retrospectiv recent cu 99 de pacieni cu sindrom POEMS (inclusiv o revizuire a studiilor precedente) [27], 74% dintre pacieni au avut oarecare rspuns la terapie (clasa IV de eviden). Iradierea local, aplicat pacienilor cu plasmocitom local sau dominant, a fost eficient n 58% dintre 70 de pacieni (54% s-au mbuntit iar 4% au rmas stabili) (clasa IV de eviden). O combinaie de Melfalan i corticosteroizi a fost eficient n 56% dintre 48 de pacieni (44% s-au mbuntit i 12% au rmas stabili), n timp ce corticosteroizii n monoterapie au fost eficieni la 22% dintre 41 de pacieni (clasa IV de eviden). Plasmafereza, Azatioprina i Ciclosporina au fost eficiente doar n combinaie cu corticosteroizii. Nu exist evidene c plasmafereza, IgIv sau alte droguri imunosupresoare sunt eficiente n monoterapie. Recomandri de bun practic medical n tratamentul POEMS: i. Pacienii trebuie manageriai mpreun cu un hemato-oncolog ii. Iradierea local sau chirurgia trebuie luate n considerare ca tratament iniial la cei cu plasmacitom izolat. iii. Melfalanul (cu sau fr corticosteroizi) trebuie luat n considerare la pacienii cu leziuni multiple sau fr leziuni detectabile osoase. Alte sindroame n neuropatia asociat cu mielom multiplu nu exist studii controlate i evidenele legate de rspunsul terapeutic sunt prea puine. Nu exist studii controlate despre tratamentul pacienilor cu neuropatie asociat cu macroglobulinemie Waldenstrom. MATERIAL SUPLIMENTAR Urmtorul material este disponibil online: www. blackwell-synergy.com. Este disponibil Anexa S1 de eviden a investigaiilor n neuropatia demielinizant paraproteinemic. CONFLICTE DE INTERES Urmtorii autori au raportat conflicte de interes: D. Cornblath, onorariu personal de la Aventis Behring i Baxter; R. Hughes, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare onorariu de la Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB i Kedrion; C. Koski, onorariu personal de la American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring; J.M. Leger, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare, onorariu de la Biogen-Idec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma; E. Nobile-Orazio, onorariu personal de la Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost renumerat de Kedrion i Baxter pentru opinii acordate Ministerului Italian de Sntate despre utilizarea IgIv n neuropatiile autoimune); J. Pollard, onorariu n numele departamentului de cercetare de la Biogen-Idec, Schering; P.van Doorn, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare, onorariu de la Baxter i Bayer. Ceilali autori nu au nimic de declarat. i mulumim Dr. Michaeal Lunn pentru comentariile asupra textului.

231

BIBLIOGRAFIE 1. Yeung KB, Thomas PK, King RHM, Waddy H, Will RG, Hughes RAC, et al. The clinical spectrum of peripheral neuropathies associated with benign monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinaemia. Comparative clinical, immunological and nerve biopsy findings. Journal of Neurology 1991; 238: 383-391. 2. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Annals of Neurology 1995; 37 (Suppl. 1): S32-S42. 3. Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia [Review]. New England Journal of Medicine 1998; 338: 1601-1607. 4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 5. Keren DF. Procedures for the evaluation of monoclonal immunoglobulins. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 1999; 123: 126-132. 6. Vrethem M, Larsson B, von Schenck H, Ernerudh J. Immunofixation superior to plasma agarose electrophoresis in detecting small M-components in patients with polyneuropathy. Journal of the Neurological Sciences 1993; 120: 93-98. 7. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. British Journal of Haematology 2003; 121: 749-757. 8. Ludwig H, Kumpan W, Sinzinger H. Radiography and bone scintigraphy in multiple myeloma: a comparative analysis. British Journal of Radiology 1982; 55: 173-181. 9. Alper E, Gurel M, Evrensel T, Ozkocaman V, Akbunar T, Demiray M. 99mTc-MIBI scintigraphy in untreated stage III multiple myeloma: comparison with X-ray skeletal survey and bone scintigraphy. Nuclear Medicine Communications 2003; 24: 537-542. 10. Balleari E, Villa G, Garre S, Ghirlanda P, Agnese G, Carletto M, et al. Technetium-99m-sestamibi scintigraphy in multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica 2001; 86: 78-84. 11. Owen RG. Developing diagnostic criteria in Waldenstrom's macroglobulinemia. Seminars in Oncology 2003; 30: 196-200. 12. Morra E, Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Varettoni M, Cavanna L, et al. Clinical characteristics and factors predicting evolution of asymptomatic IgM monoclonal gammopathies and IgM-related disorders. Leukemia 2004; 18: 1512-1517. 13. Gregersen H, Mellemkjaer L, Ibsen JS, Dahlerup JF, Thomassen L, Sorensen HT. The impact of M-component type and immunoglobulin concentration on the risk of malignant transformation in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Haematologica 2001; 86: 1172-1179. 14. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Nosari AM, Crugnola M, Pungolino E, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 1625-1634. 15. Hughes RAC, Bouche P, Cornblath DR, Evers E, Hadden RDM, Hahn A, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Journal of Peripheral Nervous System 2005; 10: 220-228. 16. Chassande B, Leger JM, Younes-Chennoufi AB, Bengoufa D, Maisonobe T, Bouche P, et al. Peripheral neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy: correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features in 40 cases. Muscle and Nerve 1998; 21: 55-62. 17. Capasso M, Torrieri F, Di MA, De Angelis MV, Lugaresi A, Uncini A. Can electrophysiology differentiate polyneuropathy with anti-MAG/SGPG antibodies from chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Clinical Neurophysiology 2002; 113: 346-353. 18. Maisonobe T, Chassande B, Ve'rin M, Jouni M, Le'ger JM, Bouche P. Chronic dysimmune demyelinating polyneuropathy: a clinical and electrophysiological study of 93 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 36-42. 19. Simovic D, Gorson KC, Ropper AH. Comparison of IgM-MGUS and IgGMGUS polyneuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1998; 97: 194-200. 20. Magy L, Chassande B, Maisonobe T, Bouche P, Vallat JM, Leger JM. Polyneuropathy associated with IgG/IgA monoclonal gammopathy: a clinical and electrophysiological study of 15 cases. European Journal of Neurology 2003; 10: 677-685. 21. Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G, Amato AA, Barohn RJ. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology 2000; 54: 615-620. 22. Kaku DA, England JD, Sumner AJ. Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain 1994; 117: 941-947. 23. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M, van der Graaf Y, Wokke JH. Diagnostic criteria for demyelinating polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle and Nerve 2000; 23: 73-79. 24. Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, Meucci N, Monaco S, Ferrari S, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Annals of Neurology 1994; 36: 416-424. 25. Van den Berg LH, Hays AP, Nobile-Orazio E, Kinsella LJ, Manfredini E, Corbo M, et al. Anti-MAG and anti-SGPG antibodies in neuropathy. Muscle and Nerve 1996; 19: 637-643.

232

26. Di Troia A, Carpo M, Meucci N, Pellegrino C, Allaria S, Gemignani F, et al. Clinical features and anti-neural reactivity in neuropathy associated with IgG monoclonal gammopathy of undetermined significance. Journal of the Neurological Sciences 1999; 164: 64-71. 27. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM, Larson DR, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101: 2496-2506. 28. Kelly JJ. The electrodiagnostic findings in peripheral neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle and Nerve 1983; 6: 504-509. 29. Sung JY, Kuwabara S, Ogawara K, Kanai K, Hattori T. Patterns of nerve conduction abnormalities in POEMS syndrome. Muscle and Nerve 2002; 26: 189-193. 30. Chan JK, Fletcher CD, Hicklin GA, Rosai J. Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman's disease associated with POEMS syndrome. American Journal of Surgical Pathology 1990; 14: 1036-1046. 31. Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, Kitajima I, Arimura H, Hanatani M, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative in Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle and Nerve 1998; 21: 1390-1397. 32. Vital C, Vital A, Bouillot S, Favereaux A, Lagueny A, Ferrer X, et al. Uncompacted myelin lamellae in peripheral nerve biopsy. Ultrastructural Pathology 2003; 27: 1-5. 33. Baldini L, Nobile-Orazio E, Guffanti A, Barbieri S, Carpo M, Cro L, et al. Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and Waldenstrom's macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with low MAG-reactive serum monoclonal component. American Journal of Hematology 1994; 45: 25-31. 34. Willison HJ, O'Leary CP, Veitch J, Blumhardt LD, Busby M, Donaghy M, et al. The clinical and laboratory features of chronic sensory ataxic neuropathy with anti-disialosyl IgM antibodies. Brain 2001; 124 (Pt 10): 1968-1977. 35. Vital A, Lagueny A, Julien J, Ferrer X, Barat M, Hermosilla E, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy associated with dysglobulinemia: a peripheral nerve biopsy study in 18 cases. Acta Neuropathologica 2000; 100: 63-68. 36. Vital C, Vital A, Bouillot-Eimer S, Brechenmacher C, Ferrer X, Lagueny A. Amyloid neuropathy: a retrospective study of 35 peripheral nerve biopsies. Journal of Peripheral Nervous Systems 2004; 9: 232-241. 37. Kelly JJ, Kyle RA, Miles JM, O'Brien PC, Dyck PJ. The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. Neurology 1981; 31: 24-31. 38. Diaz-Arrastia R, Younger DS, Hair L, Inghirami G, Hays AP, Knowles DM, et al. Neurolymphomatosis: a clinicopathologic syndrome re-emerges. Neurology 1992; 42: 1136-1141. 39. Vallat JM, Tabaraud F, Sindou P, Preux PM, Vandenberghe A, Steck A. Myelin widenings and MGUSIgA: an immunoelectron microscopic study. Annals of Neurology 2000; 47: 808-811. 40. Mehndiratta MM, Sen K, Tatke M, Bajaj BK. IgA monoclonal gammopathy of undetermined significance with peripheral neuropathy. Journal of the Neurological Sciences 2004; 221: 99-104. 41. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, Barlogie B, Bjorkholm M, Dhodapkar M, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Seminars in Oncology 2003; 30: 116-120. 42. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-Myelin-Associated Glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 1: CD002827. 43. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di TA, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with antiMAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000; 123 (Pt 4): 710-717. 44. Oksenhendler E, Chevret S, Le'ger JM, Louboutin JP, Bussel A, Brouet JC. Plasma exchange and chlorambucil in polyneuropathy associated with monoclonal IgM gammopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 59: 243-247. 45. Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, Jaradeh SS, Gosselin S, Bourque P, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine 1991; 325: 1482-1486. 46. Dalakas MC, Quarles RH, Farrer RG, Dambrosia J, Soueidan S, Stein DP, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin in demyelinating neuropathy with IgM gammopathy. Annals of Neurology 1996; 40: 792-795. 47. Comi G, Roveri L, Swan A, Willison H, Bojar M, Illa I, et al. A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. Journal of Neurology 2002; 249: 1370-1377. 48. Mariette X, Chastang C, Clavelou P, Louboutin JP, Le'ger J-M, Brouet JC, et al. A randomised clinical trial comparing interferon-a and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 28-34. 49. Mariette X, Brouet JC, Chevret S, Leger JM, Clavelou P, Pouget J, et al. A randomised double blind trial versus placebo does not confirm the benefit of alpha-interferon in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 69: 279-280. 50. Notermans NC, Lokhorst HM, Franssen H, van der Graaf Y, Teunissen LL, Jennekens FG, et al. Intermittent cyclophosphamide and prednisone treatment of polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Neurology 1996; 47: 1227-1233. 51. Blume G, Pestronk A, Goodnough LT. Anti-MAG antibody-associated polyneuropathies: Improvement following immunotherapy with monthly plasma exchange and IV cyclophosphamide. Neurology 1995; 45: 1577-1580. 52. Sherman WH, Latov N, Lange DE, Hays RD, Younger DS. Fludarabine for IgM antibody-mediated neuropathies. Annals of Neurology 1994; 36: 326-327. Ref. type: Abstract. 53. Wilson HC, Lunn MP, Schey S, Hughes RA. Successful treatment of IgM paraproteinaemic neuropathy with fludarabine. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 575-580. 54. Ghosh A, Littlewood T, Donaghy M. Cladribine in the treatment of IgM paraproteinemic polyneuropathy. Neurology 2002; 59: 1290-1291.

233

55. Rudnicki SA, Harik I, Dhodapkar M, Barlogie B, Eidelberg D. Nervous system dysfunction in Waldenstrom's macroglobulinemia: response to treatment. Neurology 1998; 51: 1210-1213. 56. Pestronk A, Florence J, Miller T, Choksi R, Al-Lozi MT, Levine TD. Treatment of IgM antibody associated polyneuropathies using rituximab. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 485-489. 57. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, de Luna N, Juarez C, Sanchez P, et al. Chronic neuropathy with IgM antiganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814-1816. 58. Renaud S, Gregor M, Fuhr P, Lorenz D, Deuschl G, Gratwohl A, et al. Rituximab in the treatment of polyneuropathy associated with anti-MAG antibodies. Muscle and Nerve 2003; 27: 611-615. 59. Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Revue Neurologique (Paris) 2002; 158 (10 Pt 1): 979-987. 60. Dispenzieri A, Moreno-Aspitia A, Suarez GA, Lacy MQ, Colon-Otero G, Tefferi A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood 2004; 104: 3400-3407.

ANEXA Nr. 21 Recomandrile AAN-EFNS privind managementul nevralgiei de trigemen

G. Cruccu^a, G. Gronseth^b, J. Alksne^c, C. Argoff^d, M. Brainin^e, K. Burchiel^f, T. Nurmikko^g, J.M. Zakrzewska^h ___________ ^a Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy; ^b Department of Neurology, University of Kansas, Kansas City, USA; ^c Division of Neurosurgery, School of Medicine, University of California, San Diego, USA; ^d New York University School of Medicine and Cohn Pain Management Center, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; ^e Clinical Neurosciences, Department of Clinical Medicine and Prevention, Donau-Universitat Krems, Krems, Austria; ^f Department of Neurological Surgery, Oregon Health & Science University, Portland, USA; ^g Pain Research Institute, Division of Neurological Science, School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK; ^h University College London Hospitals Eastman Dental Hospital, London, UK. Cuvinte cheie: nevralgie de trigemen, diagnostic, contact neurovascular, IRM, reflex trigeminal, tratament, medicamente antiepileptice, decompresie microvascular, gamma-knife. Diferite probleme privind diagnosticul, tratamentul medicamentos i tratamentul chirurgical al nevralgiei de trigemen (TN) sunt nc nerezolvate. Societatea American de Neurologie i Federaia European a Societilor Neurologice a investit un grup de lucru pentru a pregti recomandrile generale referitoare la aceast afeciune. Dup o cercetare sistematic a literaturii de specialitate, grupul de lucru a alctuit o serie de recomandri bazate pe dovezi. La pacienii cu nevralgie de trigemen ar trebui s fie utilizat examinarea prin rezonan magnetic pentru a identifica pacienii ce prezint modificri structurale. Prezena tulburrilor de sensibilitate n sfera nervului trigemen, implicarea bilateral i reflexele trigeminale anormale ar trebui considerate utile pentru diagnosticul nevralgiilor trigeminale simptomatice, n timp ce vrsta tnr de instalare a simptomelor, implicarea primei diviziuni, lipsa rspunsului la tratament i potenialele evocate trigeminale anormale nu sunt utile pentru diferenierea ntre nevralgiile trigeminale clasice i cele simptomatice. Carbamazepina (clas de eviden superioar) sau oxcarbazepina (tolerabilitate mai bun) ar trebui administrate ca prim linie terapeutic pentru controlul durerii. Pentru pacienii cu NT refractar la tratament medicamentos ar putea fi luat n considerare terapia chirurgical precoce. Ar putea fi ncercate abordul percutan al Ganglionului Gasser, gamma knife i decompresia microvascular. Decompresia microvascular ar putea fi considerat superioar celorlalte tehnici, ea oferind cea mai lung durat de control al durerii. Superioritatea tratamentului chirurgical sau a celui medicamentos la pacienii cu scleroz multipl rmne nc incert. INTRODUCERE Societatea American de Neurologie i Federaia European a Societilor Neurologice au decis s formuleze recomandri cu o baz tiinific solid, relevante clinic, care s ajute att medicii specialiti, ct i pe cei de alte specialiti, s trateze nevralgia de trigemen (TN), recomandri ce privesc diagnosticul, tratamentul medicamentos i tratamentul chirurgical. Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (IASP) definete TN ca episoade dureroase recurente severe, cu debut brusc, de obicei unilaterale, de scurt durat, lancinante, n teritoriul de distribuie al uneia sau mai multor ramuri ale nervului trigemen[54]. Incidena anual a TN este de 4-5 cazuri la 100.000 [34]. TN este cea mai frecvent nevralgie. n ultima clasificare a Societii Internaionale a Cefaleei [29] se face o difereniere ntre TN clasic i cea simptomatic: TN clasic (CTN) include toate cazurile la care nu s-a gsit o etiologie, adic idiopatice, fiind inclui i pacienii cu o potenial compresie vascular a nervului cranian V, n timp ce diagnosticul de TN simptomatic (STN) este rezervat cazurilor secundare tumorilor, sclerozei multiple, anomaliilor structurale de baz de craniu i altor afeciuni. Subliniem c TN sunt considerate forme tipice sau atipice be baza constelaiei simptomelor i nu a etiologiei, iar acest subiect nu este discutat n prezentul document. Primul lucru cu care se confrunt clinicianul ce are n fa un pacient cu TN este diferenierea ntre forma simptomatic i cea clasic a TN, motiv pentru care se vor lua n considerare urmtoarele ntrebri:

234

1. Ct de des identific examinrile neuroimagistice obinuite (CT, IRM) o cauz (excluznd contactul neurovascular) a TN? 2. Ce trstur clinic sau imagistic identific cu acuratee pacienii cu TN? 3. La pacienii cu TN clasic, examinarea prin IMN de nalt rezoluie i identific cu acuratee pe cei cu contact neurovascular? Prima linie de tratament n nevralgia de trigemen este farmacologic, chiar dac nu din alt motiv dect acela c n cele mai multe cazuri este cea mai la ndemn i este de obicei eficace. Descoperirea fenitoinei n anul 1940 i a carbamazepinei n anul 1960 a schimbat n mod considerabil opiunile de tratament n TN, opiuni care anterior erau aproape exclusiv chirurgicale. Urmtoarele ntrebri sunt de luat n eviden: 4. Care medicamente s-au dovedit eficiente n tratamentul CTN? 5. Care medicamente s-au dovedit eficiente n tratamentul STN? 6. Exist dovezi ale eficacitii medicamentelor de uz parenteral n exacerbrile acute ale TN? Atunci cnd tratamentul medicamentos eueaz, fie din cauza ameliorrii insuficiente a durerii, fie din cauza efectelor adverse intolerabile, urmtoarea opiune de tratament ce trebuie avut n vedere este chirurgia. Ulterior trebuie determinate momentul optim al efecturii unei intervenii chirurgicale i care tehnic chirurgical este cea mai potrivit. Exist diferite tipuri de intervenii chirurgicale care sunt cel mai bine clasificate n funcie de inta principal: tehnici periferice ce intesc segmente ale nervului trigemen distal de ganglionul Gasser; tehnici percutanate ce intesc ganglionul Gasser; radiochirurgia gamma knife ce intete trunchiul nervului trigemen i tehnici de decompresie vascular la nivelul fosei posterioare. 7. Cnd ar trebui efectuat una dintre aceste tehnici? 8. Care tehnic ofer cea mai lung perioad fr durere, cu cele mai puine complicaii i cu o calitate bun a vieii? 9. Care tehnic ar trebui utilizat la pacienii cu scleroz multipl? METODE DE CERCETARE AAN i EFNS au constituit un panel de experi compus din specialiti n domeniul NT i neurologi generaliti cu expertiz metodologic. Au fost dezvluite conflictele de interese. Membrii panelului nu au fost remunerai. S-au cercetat bazele de date MEDLINE, EMBASE i biblioteca COCHRANE. Cutarea a cuprins documente publicate ntre momentul nfiinrii i anul 2006. Pentru cutare s-au utilizat urmtoarele sinonime pentru TN: nevralgie de trigemen, tic douloureux, durere facial sau neuropatie trigeminal. Termenii de cutare au fost utilizai ca text word sau ca antet MESH. Prima cutare a fost suplimentat de o a doua care a folosit bibliografia ce includea articole actualizate i datele suplimentare cunoscute de membrii panelului de experi. Nu au fost acceptate dect comunicrile originale complete. Membrii panelului au verificat relevana rezumatelor i titlurilor. Ulterior, cel puin doi membri ai panelului au verificat lucrrile ce ntruneau criteriile de includere. Un membru adiional al panelului a arbitrat nenelegerile. Metodele AAN i EFNS de clasificare a dovezilor sunt foarte asemntoare; acelea ce vizeaz recomandrile - dei n mare proporie compatibile - difer n privina ctorva aspecte. Appendixu-ul 1 prezint comparaia detaliat a celor dou metode de clasificare i stadializare (material suplimentar). Att autorii americani, ct i cei europeni au fost de acord cu clasificarea studiilor identificate (detaliile pot fi vzute n tabelele de dovezi 1-9). Nu s-a ntmplat acelai lucru i cu clasificarea recomandrilor. Prezentul articol, scris pentru European Journal of Neurology, se bazeaz pe clasificarea EFNS a recomandrilor. REZULTATE 1. Diagnostic ntrebarea numrul 1 La pacienii cu nevralgie de trigemen, fr alte semne sau simptome neurologice dect cele din sfera nervului trigemen, ct de des identific explorrile neuroimagistice (CT, IRM) o cauz (excluznd contactul neurovascular)? Dovezi. Cinci articole (unul inclus n clasa IV) au raportat rezultatele explorrilor imagistice cerebrale la pacieni consecutivi diagnosticai cu TN (Tabelul 1). Patru studii au inclus cohorte de pacieni diagnosticai cu TN, din centre universitare i teriare oarecum specializate n TN. Din cauz c n aceste centre tind s fie tratai pacieni cu o patologie mai complex i n consecin mai puin reprezentativi, aceste studii au fost considerate cu risc pentru stabilirea gradului de eviden, i de aceea au fost catalogate drept studii de clas III [16,27,50,69]. Limitele studiilor de imagistic cerebral s-au ncadrat ntre 10% i 18%. Combinarea studiilor de clasa III conduce la o estimare global n limita a 15% (CI 95%, ntre 11-20). Concluzii. La pn la 15% dintre pacienii cu nevralgie de trigemen, fr simptome neurologice n alte sfere dect cea trigeminal, explorarea neuroimagistic de rutin poate identifica o cauz (patru studii de clas III). ntrebarea numrul 2 La pacienii cu nevralgie de trigemen, ce trstur clinic sau de laborator i identific cu acuratee pe cei cu STN? Dovezi. S-au gsit apte lucrri (una inclus n clasa IV) care au studiat acurateea trsturilor clinice n diferenierea ntre STN i CTN (Tabelul 2). Potenialele manifestri clinice incluse n studii au fost: prezena tulburrilor de sensibilitate, vrsta de debut, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen, afectarea trigeminal bilateral, lipsa rspunsului la tratament. Un studiu a fost inclus n clasa III din cauza designului de tip caz-control i a unui spectru ngust de pacieni (DeSimone et al. 2005) [19]. Din cauza unui design de tip cohort, pe un spectru larg de pacieni, patru studii au fost considerate a avea un risc moderat sczut de alterare statistic. Totui, dat fiind c aceste studii au colectat datele n mod retrospectiv, au fost incluse n clasa II [27,59,62,69]. Am gsit un studiu prospectiv de clas I [16]. n aceste studii, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen i lipsa rspunsului la tratament nu s-au asociat cu un risc crescut de STN. Vrsta mai tnr s-a asociat semnificativ cu un risc crescut de STN. Totui, n aceste studii grupele de vrst ale pacienilor cu CTN i STN s-au suprapus n mare msur. Astfel, dei vrsta mai tnr crete riscul de STN, acurateea diagnostic a vrstei ca predictor a STN a fost prea sczut pentru a fi semnificativ clinic. Tulburrile de sensibilitate i afectarea trigeminal bilateral au fost semnificativ mai frecvente la pacienii cu STN. Totui, la muli pacieni fr tulburri de sensibilitate, cu afectare unilateral a nervului trigemen s-a gsit o cauz a TN (Figura 1).

235

Nou studii au urmrit acurateea diagnostic a explorrilor electrofiziologice n diferenierea STN de CTN. Cinci studii au vizat acurateea testrii reflexului trigeminal (Tabelul 3); un studiu a avut un design prospectiv i a fost inclus n clasa I [16]; celelalte studii fie au avut un design caz-control cu un spectru ngust de pacieni, fie au fost retrospective, motiv pentru care au fost incluse n clasele II i III [17,37,38,63]. Acurateea diagnostic a reflexelor trigeminale pentru identificarea pacienilor cu STN a fost, n cele mai multe studii, ridicat (sensibilitate ntre 59 i 100%, specificitate ntre 93 i 100%); sensibilitatea medie 94% (95% CI, 91-97); specificitatea medie 87% (95% CI, [77-93). Patru studii s-au adresat acurateii potenialelor evocate (Tabelul 4), dou fiind incluse n clasa II i dou n clasa III [17,18,41,58]. Acurateea diagnostic a potenialelor evocate n identificarea pacienilor cu STN a fost moderat (sensibilitate ntre 60 i 100%, specificitate ntre 49 i 76%); sensibilitate medie 84% (95% CI, 73-92), specificitate medie 64% (95% CI; 56-71). Concluzii. La pacienii cu TN, afectarea primei diviziuni a nervului trigemen i lipsa rspunsului la tratament probabil nu sunt asociate cu un risc crescut de STN (un studiu de clas I, dou studii de clas II). Vrsta mai tnr de debut (un studiu clas I, trei studii clas II) i potenialele evocate trigeminale anormale (dou studii de clas II i dou studii de clas III) sunt probabil asociate cu un risc crescut de STN. Totui, exist o prea mare suprapunere a acestor caracteristici la pacienii cu CTN i STN pentru a fi considerate semnificative clinic. Prezena tulburrilor de sensibilitate i implicarea bilateral a nervilor trigeminali crete probabil riscul de STN. Totui, absena acestor manifestri clinice nu exclude STN (un studiu de clas I, dou studii de clas II). Avnd o specificitate mare (94%) i o sensibilitate mare (87%), reflexele trigeminale anormale sunt probabil utile n diferenierea STN de CTN (un studiu de clas I i dou studii de clas II). ntrebarea numrul 3 La pacienii cu nevralgie de trigemen clasic, examinarea prin IRM de nalt rezoluie identific cu acuratee pacienii cu compresie neurovascular? Dovezi. aisprezece lucrri au studiat rezultatele explorrii pacienilor cu nevralgie de trigemen prin IRM de nalt rezoluie ca explorare efectuat de obicei anterior decompresiei microvasculare. Nou studii au fost incluse n clasa IV din cauz c s-au bazat pe abilitatea chirurgului de a detecta prezena contactelor vasculare; n aceste studii, chirurgul a gsit ntotdeauna un vas n contact cu nervul trigemen. n Tabelul 5 sunt prezentate apte studii de calitate nalt i caracteristicile lor metodologice. Un studiu a fost de tip caz-control pe un spectru ngust de pacieni i un altul a fost retrospectiv (clasa III) [23,50]. Cinci studii au fost de tip cohort prospectiv (clasa I) [1,60,40,52,79]. Cea mai comun referire standard a acestor studii a fost comparaia ntre aspectul RM al prii ipsilaterale simptomelor cu cel contralateral. Analiza statistic a artat o asociere foarte semnificativ ntre prezena imaginii RM sugestive pentru contactul vascular i prezena TN (p < 0,0001). Specificitile i sensibilitile au variat ns mult n studiile de clas I-III (sensibilitate ntre 52 i 100%; specificitate ntre 29 i 93%), iar n trei studii de clas I asocierea a fost nesemnificativ. Heterogenitatea rezultatelor se poate datora diferenei ntre variatele tehnici RM utilizate. Deocamdat nu putem stabili care tehnic RM este mai de ncredere. Concluzii. Din cauza inconsecvenei rezultatelor, nu exist dovezi suficiente pentru a accepta sau a respinge utilitatea examinrii IRM n identificarea contactelor vasculare la pacienii cu CTN sau pentru a indica cea mai de ncredere tehnic. Totui, avnd n vedere rezultatele analizei statistice, sugerm ca orice pacient la care se intenioneaz efectuarea decompresiei vasculare s se efectueze o examinare RM. Recomandri privind diagnosticul La pacienii cu nevralgie de trigemen, fr alte simptome neurologice dect cele din sfera trigeminal, ar trebui efectuat de rutin o explorare imagistic pentru a identifica STN (nivel C). Vrsta tnr de debut, afectarea primei diviziuni a nervului trigemen, lipsa rspunsului la tratament i potenialele evocate trigeminale anormale nu ar trebui s fie luate n considerare pentru a detecta STN (nivel B). Prezena tulburrilor de sensibilitate n teritoriul trigeminal sau afectarea bilateral a nervului trigemen ar trebui considerate folositoare n diferenierea ntre STN i CTN. Totui, absena acestor manifestri clinice nu ar trebui considerat util n diferenierea celor dou tipuri de nevralgie (nivel B). Msurarea reflexelor trigeminale ntr-un laborator calificat de electrofiziologie ar trebui, de asemenea, considerat util n diferenierea celor dou tipuri de nevralgie de trigemen (nivel B). Nu exist suficiente dovezi pentru a accepta sau a respinge utilitatea examinrilor RM n identificarea pacienilor cu CTN care au anse de a rspunde la decompresie vascular. 2. Tratamentul medicamentos ntrebarea numrul 4 Care medicamente s-au dovedit eficiente n tratamentul neralgiei clasice de trigemen (CTN), n general? Dovezi. Cercetarea noastr a identificat 15 studii randomizate controlate care au studiat eficacitatea diferitelor medicamente n TN. n trei dintre acestea numrul de pacieni (de la 3 la 6) a fost prea mic. Din cele 12 rmase, opt au fost studii placebo controlate i trei au folosit carbamazepina ca termen de comparaie (Tabelele 6 i 7). Fenitoina este primul medicament eficient folosit n CTN, dar nu au fost niciodat publicate studii controlate randomizate (patru studii deschise de clas III, cf. Sindrup i Jensen) [71]. Patru studii placebo-controlate (de clas I sau II), pe un total de 147 de pacieni, au demonstrat eficacitatea carbamazepinei (CBZ) [14,36,58,68]. n aceste studii, rspunsul la tratament a fost robust, cu un numr de pacieni tratai (NNT) pentru a obine o ameliorare important a durerii de 1,7-1,8 [71,77,78]. CBZ a redus att frecvena, ct i intensitatea paroxismelor dureroase i a fost la fel de eficient n atacurile spontane i n cele declanate de factori specifici [14]. Eficacitatea CBZ este diminuat de tolerabilitatea sczut, astfel c numrul pacienilor tratai la care au aprut efecte adverse a fost de 3,4 pentru cele minore i de 24 pentru cele serioase [53,77,78]. Utilizarea antiepilepticelor mai vechi, cum este carbamazepina, este adesea complicat de factori farmacocinetici i de frecvente efecte adverse [77,78]. Balana ntre efectul terapeutic i efectele adverse este n mod particular important la vrstnici. Oxcarbazepina (OXC) este des utilizat n tratamentul iniial al TN [32]. Preferina ei, n detrimentul CBZ, se datoreaz n principal eficacitii documentate n epilepsie, tolerabilitii superioare i potenialului sczut de interaciune cu alte medicamente (clasa I) [41]. Trei studii randomizate controlate (RCTs), toate dublu orb, pe un total de 130 de pacieni, au comparat oxcarbazepina 600-1800 mg/zi cu CBZ, la pacieni cu CTN (clas II i meta-analize) 7,8,45]. Reducerea numrului atacurilor i ameliorarea durerii au fost bune att pentru CBZ, ct i pentru OXC (la 88% dintre pacieni s-a

236

redus numrul atacurilor cu peste > 50%). Aceste studii au folosit CBZ drept comparaie i nu placebo, i de aceea nu poate fi calculat NNT pentru OXC. Au fost cercetate i alte medicamente n studii singulare: baclofenul a fost superior placebo n reducerea numrului de paroxisme dureroase (clasa II) [26]; lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficient ca terapie adjuvant conform unui indice compozit de eficacitate (clasa II) 81]; pimozide a fost mai eficient dect CBZ (clasa II) [44]; tocainida a fost mai eficient dect CBZ (clasa III) [46]. ntr-un studiu pe un grup mic de pacieni (majoritatea suferiser deja o procedur chirurgical n sfera trigeminal sau primeau alt medicaie), tizanidina a fost superioar placebo, dar efectul ei s-a atenuat dup 1-3 luni (clasa III) [25]. Studii mici deschise (de clas IV) au sugerat c i alte clase de medicamente au efecte benefice (clonazepam, gabapentin, valproat); n general ns proporia pacienilor a cror stare s-a mbuntit a fost mai mic dect cea obinut cu CBZ. ntr-un studiu randomizat placebo-controlat de clas I, anestezicele oftalmice topice s-au dovedit ineficiente [39]. Concluzii. S-a stabilit c CBZ este eficient n ameliorarea durerii la pacienii cu TN (mai multe studii de clas I i II). Oxcarbazepina (o meta-analiz i un studiu de clas II) este probabil eficient, iar baclofenul, lamotrigina i pimozidul sunt posibil eficiente n ameliorarea durerii la pacienii cu TN (clas II). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente n controlul durerii la pacienii cu TN. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficiena clonazepamului, gabapentinului, fenitoninei, tizanidinei, capsaicinei topice i valproatului n controlul durerii la pacienii cu TN. Avnd n vedere mecanismul relativ ngust de aciune al medicamentelor disponibile, tratamentele combinate ar putea fi utile. Totui, nu sunt studii publicate care s compare n mod direct politerapia cu monoterapia [61]. ntrebarea numrul 5 Ce medicamente s-au dovedit eficiente n tratamentul STN Dovezi. Nu exist studii placebo-controlate pentru pacieni cu STN. Toate studiile existente sunt de mici dimensiuni, deschise i au n vedere TN asociat cu scleroz multipl (clasa IV). S-a raportat c lamotrigina a fost mai eficient dect CBZ la 18 pacieni [43]. Trei studii pe un total de 19 pacieni au raportat un efect al gabapentinului, administrat singur sau n asociere cu CBZ [35,72,73]. Un studiu a raportat eficiena topiramatului la ase pacieni [86]. Dou studii de clas IV au raportat eficiena misoprostolului (analog de prostaglandin E1) la un total de 25 de pacieni [21,26]. Concluzii. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficiena gabapentinului, lamotriginei, misoprostolului i topiramatului n tratamentul durerii la pacienii cu STN (studii de clas IV). ntrebarea numrul 6 Exist dovezi de eficien ale medicamentelor de uz parenteral n exacerbrile acute ale TN? Dovezi. Nu am gsit studii randomizate, controlate, publicate despre utilizarea parenteral a opioidelor, TCAs, benzodiazepinelor, medicamentelor antiepileptice i analgezicelor non-opioide. Tratatele fac remarci pasagere despre administrarea intravenoas a medicamentelor antiepileptice n tratamentul urgent al tn, iar cheshire [15] a raportat c trei pacieni au rspuns rapid la administrarea intravenoas a fosfenitoinului (clasa iv) Concluzii. Nu exist suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficiena fosfenitoinului administrat intravenos sau a altor medicamente i.v. n tratamentul acut al durerii din TN (clasa IV). Recomandri referitoare la tratamentul medicamentos S-a stabilit c CBZ este eficient (nivel A), iar oxcarbazepina probabil eficient (nivel B) n controlul durerii la pacienii cu CTN. Pot fi luate n considerare n controlul durerii la pacienii cu CTN i baclofenul, lamotrigina i pimozidul (nivel C). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente n controlul durerii la pacienii cu CTN (nivel B). Nu exist suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficacitatea altor medicamente la pacienii cu CTN, a oricrui tip de medicament la pacienii cu STN i a medicamentelor de uz parenteral n tratamentul acut al pacienilor cu TN. Dovezi transpuse n context clinic. n conformitate cu recentele ghiduri EFNS [3], cele dou medicamente ce pot fi utilizate ca prim linie de tratament sunt CBZ (200-1200 mg/zi) i OXC (600-1800 mg/zi). Dei CBZ beneficiaz de dovezi mai puternice, OXC pune mai puine probleme legate de siguran. Dac nici unul dintre aceti blocani ai canalelor de Na nu este eficient, atunci urmtorul pas de urmat este consultarea unui chirurg. Dac intervenia chirurgical este improbabil (de ex. din cauza fragilitii pacientului), nu exist suficiente dovezi pentru a sugera care ar trebui s fie urmtorul pas. Dovezi limitate susin terapia suplimentar cu lamotrigin sau nlocuirea medicamentului iniial cu baclofen (pimozidul nu mai este n uzul curent). Efectul altor medicamente folosite frecvent pentru durerea neuropat, ca gabapentinul, pregabalinul, SSRIs sau antidepresivele triciclice este necunoscut. Pacienii ar trebui ncurajai s ajusteze dozele n funcie de frecvena atacurilor, dat fiind c ameliorarea spontan n CTN este rar i c aceast afeciune este ciclic, cu perioade de remisiune parial sau complet i recurene. 3. Tratamentul chirurgical Din analiza literaturii am gsit trei studii randomizate controlate prospective de clas I, un studiu de tip cohort prospectiv de clas II i numeroase studii de clas III n care rezultatele au fost analizate independent (explicit menionate). Majoritatea dovezilor a fost de clas IV. ntrebarea numrul 7 Cnd ar trebui s se recurg la chirurgie? Dovezi. Nu exist studii care s se fi ocupat exclusiv de aceast problem. S-au gsit unele ndrumri n dou studii (clas III) n care pacienii au fost ntrebai n mod explicit dup operaie dac ar fi ales intervenia chirurgical [82,83]. Zakrzewska i Patsalos [83] au urmrit pe o perioad de 15 ani o cohort de 15 pacieni care iniial au fost tratai cu medicamente i ulterior, cnd acestea nu au mai fost eficiente n controlul durerii, li s-a propus intervenia chirurgical. Doisprezece pacieni au suferit diferite tipuri de intervenii chirurgicale i opt dintre acetia au declarat c ar fi preferat s fac operaia mai devreme. ntr-un studiu larg pe pacieni supui interveniilor chirurgicale la nivelul fosei posterioare, mai mult de 70% dintre cei 245 de pacieni tratai prin decompresie vascular au declarat c ar fi preferat s fac operaia mai devreme [82].

237

Concluzii. Este posibil ca pacienii cu TN refractar la tratamentul medicamentos s prefere o intervenie chirurgical precoce (dou studii de clas III). ntrebarea numrul 8 Care tehnic chirurgical ofer cea mai lung perioad fr durere, cu cele mai puine complicaii i o calitate bun a vieii? Dovezi. Dovezile provenite din comparaia direct ntre diferite tehnici chirurgicale sunt insuficiente [2,13,30]. Datele demografice ale pacienilor inclui n analiza noastr pot fi gsite n Tabelul 8, iar complicaiile n Tabelul 9 i Figura 2. Tehnici periferice. Aceste tehnici implic blocul sau distrucia unor segmente ale nervului trigemen distal de ganglionul Gasser. Dou studii mici randomizate controlate (clas I) au artat c utilizarea streptomicinei i lidocainei comparativ cu utilizarea lidocainei singur nu are nici un efect asupra durerii [9,74]. Sunt raportate serii de cazuri n care s-au studiat alte tehnici periferice (ce includ: crioterapia, neurectomiile, injectarea de alcool, injectarea de fenol, acupunctura periferic, termocoagularea prin radiofrecven), dar nu exist o evaluare independent a rezultatelor (clas IV). Aceste studii au artat c la 50% dintre pacieni durerea a reaprut dup un an. Morbiditatea asociat tehnicilor periferice a fost mic. Nu exist date despre calitatea vieii pacienilor. Tehnici percutanate ce vizeaz ganglionul Gasser. Aceste tehnici [48] (denumite i rizotomii percutane) implic traversarea foramen ovale cu o canul i ulterior lezarea controlat a ganglionului trigeminal sau a rdcinii cu diverse mijloace: termice (termocoagularea prin radiofrecven, RFT) [75], chimice (injectarea de glicerol) [28] sau mecanice (compresia cu un balon umflat n cavitatea Meckel) [56]. n ciuda faptului c exist mii de pacieni care au efectuat sau efectueaz aceste proceduri percutane, nu am gsit dect serii necontrolate de cazuri. Doar dou rapoarte despre RFT, unul despre injectarea de glicerol i unul despre compresia cu balon, au publicat rezultate independente (clas III) [20,55,60,84]. La 90% dintre pacieni procedurile au dus la ameliorarea durerii. Eecul se datoreaz de obicei dificultilor tehnice. La urmrirea pe o perioad de un an, 68-85% dintre pacieni nu prezentau durere, dar dup trei ani acest procent a sczut la 54-64%. Dup o perioad de cinci ani, aproximativ 50% dintre pacieni nu prezentau nc durere. Dup efectuarea acestor proceduri, pierderea sensibilitii apare la aproape jumtate din pacieni (Figura 2). Mai puin de 6% dezvolt disestezii suprtoare. Incidena anesteziei dureroase (anesthesia dolorosa) este de aproximativ 4%. Post operator, 12% dintre pacieni au afirmat un discomfort cu caracter de arsur, apsare, durere uoar sau oboseal. La 4% dintre pacieni apare pierderea sensibilitii la nivelul corneei, cu risc de apariie a cheratitei. Afectrile n sfera celorlali nervi cranieni sunt rare. Complicaia perioperatorie major este meningita, n principal aseptic (0,2%). Pn la 50% dintre pacienii care sufer o tehnic prin compresie cu balon prezint probleme de masticaie temporare i rareori cronice [20]. Mortalitatea este extrem de mic [80]. Chirurgia gamma-knife. Aceasta este singura tehnic neinvaziv, tehnic ce const n focalizarea unui fascicul de radiaii pe rdcina nervului la nivelul fosei posterioare. Exist un studiu controlat randomizat de clas I ce compar dou regimuri diferite [24]. Acest studiu a artat c nu exist diferene majore ntre cele dou tehnici gamma-knife folosite. S-au gsit i trei serii de cazuri (clas III) care au evaluat rezultate independente i au urmrit pacienii pe termen lung [49,64,67]. La un an dup terapia prin gamma-knife 69% dintre pacieni, care nu luau nici un medicament, nu aveau durere. Acest procent a sczut la 52% la trei ani. Ameliorarea durerii poate aprea i la o lun (n medie) dup terapia prin gamma-knife [47]. ntr-un studiu de clas III, tulburrile de sensibilitate apar n medie la 6% dintre pacieni. Totui, ntr-o serie larg de cazuri (clasa IV) sunt raportate parestezii la nivelul feei la 9-37% dintre pacieni (care tind s se amelioreze n timp) i pierderea suprtoare a sensibilitii sau/i parestezii suprtoare la 6-13% dintre pacieni (totui anestezia dureroas este practic absent) [30,47, 70,76]. Nu au fost raportate complicaii n alte teritorii dect cel al nervului trigemen. Calitatea vieii s-a mbuntit i 88% dintre pacieni au fost mulumii de rezultat. Decompresia microvascular. Aceasta este o procedur neurochirurgical major ce impune craniotomie pentru a aborda nervul trigemen n fosa posterioar. Sunt identificate i mutate vasele ce comprim nervul. Procedura presupune pstrarea funciei nervului trigemen. Au fost identificate cinci rapoarte care au evaluat rezultate independente (clas III) [4,11,65,82,85]. La 99% dintre pacieni se obine ameliorarea durerii. La un an dup operaie peste 80% dintre pacieni nu au durere, la trei ani 75% i la cinci ani 73%. Mortalitatea medie asociat acestei operaii este de 0,2%, dei n unele rapoarte crete pn la 0,5% [33,80]. Cea mai mic morbiditate postoperatorie se nregistreaz n centrele medicale mari [33]. Pn la 4% dintre pacieni prezint probleme majore ca fistule ale lichidului cefalo-rahidian, infarcte sau hematoame. Meningita aseptic este cea mai comun complicaie (11%). Diplopia datorat lezrii nervilor abducens sau trohlear este tranzitorie, iar pareza facial este rar. Pierderea sensibilitii apare la 7% dintre pacieni [5]. Hipoacuzia ipsilateral este complicaia major pe termen lung i poate aprea la pn la 10% dintre pacieni, n funcie de modul de evaluare (audiometrie sau acuze subiective) (Figura 2). Recurena durerii dup procedurile chirurgicale. Recurena durerii la cinci ani dup diferitele operaii, n special proceduri ablative, este o acuz comun la pn la 50% dintre pacieni. S-au gsit cteva studii referitoare la aceste recurene, dar au fost de calitate slab i nici unul nu a folosit observatori independeni [80] Concluzii. Tehnicile percutanate ce intesc ganglionul Gasser, gamma-knife i decompresia microvascular sunt posibil eficiente n tratamentul TN (multe studii de clas III). Decompresia microvascular ofer cea mai lung perioad fr durere, comparativ cu alte tehnici chirurgicale (multe studii de clas III). Dovezile despre tehnicile periferice par s fie negative (dou studii de clas I referitoare la utilizarea streptomicinei/lidocainei), fie insuficiente (studii de clas IV pentru toate celelalte tehnici chirurgicale periferice). ntrebarea numrul 9 Ce tehnici chirurgicale ar trebui utilizate la pacienii cu scleroz multipl? Dovezi. Exist numai serii mici de cazuri care au raportat rezultatele tratamentului la pacienii cu scleroz multipl, rezultate care arat o tendin general de eficacitate mai sczut la aceti pacieni. Dac la examinarea RM nu este identificat o compresie vascular permanent a nervului trigemen, atunci majoritatea autorilor recomand utilizarea procedurilor ce vizeaz ganglionul Gasser. Rapoartele de cazuri referitoare la beneficiul decompresiei microvasculare la pacienii cu scleroz multipl sugereaz o eficacitate mai sczut dect n cazul pacienilor fr scleroz multipl [12,22].

238

Concluzii. Nu exist dovezi suficiente pentru a afirma sau a nega eficacitatea tratamentului chirurgical la pacienii cu scleroz multipl. Datorit incertitudinii rezultatului postoperator, considerm c la aceti pacieni terapia medicamentoas trebuie evaluat cu atenie i cei cu dovezi de rezisten la medicamente trebuie ndrumai ctre proceduri chirurgicale. RECOMANDRI REFERITOARE LA TRATAMENTUL CHIRURGICAL La pacienii cu nevralgie de trigemen refractar la tratamentul medicamentos poate fi luat n considerare terapia chirurgical precoce (nivel C). Pot fi luate n considerare tehnicile percutane ce vizeaz ganglionul Gasser, gamma-knife i decompresia microvascular (nivel C). Decompresia microvascular poate fi considerat superioar celorlalte tehnici chirurgicale, oferind cea mai lung perioad fr durere (nivel C). Dei exist dovezi insuficiente referitoare la tratamentul chirurgical al TN la pacienii cu scleroz multipl, recomandm o explorare amnunit a mijloacelor farmacologice nainte de tratamentul chirurgical (recomandare de bun practic medical). CONCLUZII I RECOMANDRI PENTRU CERCETRIILE VIITOARE n ceea ce privete diagnosticul, concluzionm c tulburrile de sensibilitate, afectarea bilateral sau reflexele trigeminale anormale sunt indicatori utili pentru STN, n timp ce vrsta tnr de debut, afectarea primei diviziuni, lipsa rspunsului la tratament i potenialele evocate trigeminale anormale nu sunt. Recomandm n nevralgia clasic de trigemen utilizarea carbamazepinei sau oxcarbazepinei ca medicamente de prim linie i a baclofenului i lamotriginei ca medicamente de linia a II-a. Dei tehnicile chirurgicale beneficiaz de dovezi de nivel sczut, rezultatele obinute la mii de pacieni arat c aceste tehnici sunt eficace n nevralgia de trigemen i c au un nivel de siguran acceptabil. Este deocamdat imposibil o comparaie direct bazat pe dovezi ntre diferitele tehnici chirurgicale. Totui, pentru a le diferenia succint, putem spune c tehnicile percutane ce vizeaz ganglionul Gasser pot fi efectuate n siguran la vrstnici, dar duc frecvent la amorirea feei. Decompresia microvascular ofer cea mai lung perioad de ameliorare a durerii, dar are un risc de complicaii neurologice majore, gamma-knife este tehnica cea mai puin invaziv i cea mai sigur, dar efectul asupra durerii poate ntrzia s apar cu pn la o lun. Pentru a mbunti managementul TN ar fi util un numr de studii: studii populaionale pe pacieni cu TN pentru a determina adevrata prevalen a STN la cei cu TN fr simptome n alt sfer dect cea trigeminal; mai multe studii de tip cohort prospectiv pe pacieni cu TN pentru a determina care caracteristici clinice i care studii electrofiziologice identific pacienii cu STN; studii de cohort pe pacieni cu STN la care se intenioneaz efectuarea unei decompresii microvasculare, cu descrierea contactului vascular (dac exist unul) evideniat de examinarea RM anterioar operaiei; studii randomizate controlate referitoare la noi medicamente comparate cu CBZ, cu o sensibilitate adecvat a probelor i cu urmrire pe toate rezultatele relevante, ce includ: tolerabilitatea, sigurana, calitatea vieii; studii care s se adreseze direct definirii farmacorezistenei i a selectrii pacienilor pentru ndrumare ctre chirurgie; studii randomizate controlate pe pacieni cu nevralgie de trigemen simptomatic; studii randomizate controlate care s compare diferitele tehnici chirurgicale; studii de cohort pe termen lung care s determine ct de repede devine ineficient tratamentul medicamentos. n final, privim aceast prim ncercare de formulare a unor recomandri comune AAN-EFNS drept un succes. Toate aspectele specifice legate de nevralgia de trigemen i toate rezultatele cutrii specificate n acest document au fost agreate att de autorii americani, ct i de cei europeni. Au aprut divergene legate de nivelul recomandrilor, dar, n final, acestea au dus la formularea a dou documente ce difer puin. Credem c AAN i EFNS ar trebui s fac eforturi suplimentare pentru a prentmpina problemele rmase nerezolvate. DECLARAIA CONFLICTELOR DE INTERESE Urmtorii autori (iniiale) au confereniat sau au oferit consultan pentru urmtoarele companii farmaceutice: G.C.: Lundbeck, Novartis, Pfizer; G.C.: Bohringer, GlaxoSmithKline, Pfizer; TN: Allergan, Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwaryPharma, Wyeth; JMZ: UCB Pharma. Autorii nu au alte conflicte de interese de declarat. MATERIAL SUPLIMENTAR Urmtorul material suplimentar este disponibil pentru articolul online: Appendix S1. Comparaia ntre metodele AAN i EFNS de clasificare a dovezilor i de formulare a claselor de recomandri. Appendix S2. Bibliografia complet. Acest document este disponibil online ca parte a articolului online la adresa: http://www.blackwellsynergy. com/doi/abs/10.1111/j.1468-1331.2008. 02185.x Not: Blackwell Publishing nu sunt responsabili pentru coninutul sau funcionalitatea oricrui material suplimentar al autorilor. Orice nelmuriri (mai puin lipsa materialului) trebuie adresate autorului corespunztor al articolului.

239

Tabelul 1. Diagnostic: Frecvena cu care tehnicile neuroimagistice au identificat pacienii cu TN simptomatic

Primul autor/ Colectarea Nr. total Pacieni cu Anul Clasa Eantion Populaia datelor Criterii TN Modalitatede pacieni STN (CI) cu TN Cruccu 2006 [16] III Pacieni Centre prospectiv IHS RMN 120 16 cu SM consecutivi de 6 cu tumori cu TN adresare Sato 2004 [69] III Pacieni Universitateretrospectiv IASP RMN sau CT 61 7 cu tumori consecutivi cu TN i RMN Goh 2001 [27] III Pacieni Centrul retrospectiv Nu sunt RMN 40^a 4 consecutivi naional menionate cu TN i RMN dentar Majoie 1998 [50] III Pacieni Universitateretrospectiv Nu sunt RMN 22 3 cu tumori consecutivi menionate 1 cu anevrism cu TN Nomura 1994 [59] IV Pacieni Universitateretrospectiv Nu sunt RMN sau CT 164 22 leziuni consecutivi menionate cu efect de cu TN (sgn. mas neurologice n alt sfer dect cea trigeminal) Toate datele din Limite 37/243 15% studiile de clasa III (11-20) ^a pacieni cu simptome sau semne n alt sfer dect cea trigeminal excluse; CI: 95% interval de ncredere; SM scleroz multipl

240

Tabelul 2. Acurateea n diferenierea TN simptomatice de TN clasic

diagnostic

manifestrilor

clinice

Primul CTN/ Vrsta Tulburri de Prima Rspuns autor ClasaDesignSpectruSTN Numr medie sensibilitatediviziune Bilateral slab la Anul SD radioterapie Cruccu I CO P larg CTN 96 6212 0/96 28/136 0/96 2006 [16] STN 24 (mixt) 5110 2/24 9/33 0/24 De Simone III CC P ngust CTN 13 6012 4/13 8/25 0/13 2005 [19] STN 15 (MS) 4311 10/15 3/23 0/15 Sato 2004 II CO R larg CTN 43 3/43 STN 7 (cu tumori) 2/7 Ogutcen II CO R larg CTN 31 0/31 Toller 2004 STN 7 (leziuni cu 1/7 [62] efect de mas) Goh 2001 II CO R larg CTN 36 6013 0/36 0/36 10/35 [27] STN 6 (leziuni cu 5411 2/6 0/6 3/6 efect de mas) Hooge IV CS R ngust CTN 0 1995 [31] STN 35 (MS) 51 3/35 5/35 2/20 Nomura II CO R larg CTN 142 4713 1/142 11/58 0/58 1994 [59] STN (n=58) 22 (leziuni cu 4816 11/22 6/22 0/22 efect de mas) Analiza Claselor I-III P assoc < 0,0001 < 0,001 NS < 0,001 NS Sen% (CI) 37 (27-49) 23 (15-34) 1,4 (0-7) 39 (18-65) Spe% (CI) 98 (96-99) 79 (73-84)100 (98-100) 83 (74-9) Pos LR 18,5 1,1 larg 2,3

241

CO: studiu de cohort. CC.: caz control. CS: serii de cazuri. P: prospectiv. R: retrospectiv sau nedescris. CI: 95% interval de ncredere. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic ntre prezena caracteristicilor i prezena TN simptomatic. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. Sensibiliti calculate pentru prezena caracteristicilor n TN simptomatic. Specificiti calculate pentru absena caracteristicilor n TN clasic. Pos LR: positive likelihood ratio

Tabelul 3. Acurateea diagnostic pentru diferenierea ntre TN simptomatic i TN clasic

testrii

reflexelor

trigeminale

Primul autor/Anul ClasaDesignSpectru Ref. STN A/TCTN A/TP assoc Spe (CI)Sen (CI) standard Kimura 1970 [38] III CC P ngust Clinic 1/1 1/14 NS 93% 100% Ongerboer de Visser 1974 [63] III CC R ngust Clinic 16/16 0/11 < 0,0001 100% 100% Kimura 1983 [37] II CC P larg Clinic 10/17 4/93 < 0,0001 96% 59% Cruccu 1990 [17] II CC P larg Clinic imagistic 4/4 2/30 < 0,0003 93% 100% Cruccu 2006 [16] I CC P larg Clinic RMN 23/24 7/96 < 0,0001 93% 96% Analiza claselor I-III 54/62 14/244 < 0,0001 94% 87% (91-97) (77-23) Testarea reflexelor trigeminale: R1 clipit precoce dup stimulare supraorbital (ptr ram oftalmic), SP1 reflex inhibitor masseterian precoce dup stimulare infraorbital (ptr ram maxilar), SP1 reflex inhibitor masseterian precoce dup stimulare mental sau reflexul tendonului mandibular (ptr ram mandibular). A/T:anormal/total. CO: studiu de cohort. CC: caz control. P: colectare prospectiv a datelor. R: colectare retrospectiv sau nedescris a datelor. CI: 95% interval de ncredere. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic ntre prezena caracteristicilor i prezena TN simptomatic. Sensibiliti calculate pentru prezena reflexelor trigeminale anormale la pacienii cu TN simptomatic. Specificiti calculate pentru absena reflexelor trigeminale anormale la pacienii cu TN clasic.

242

Tabelul 4. Acurateea diagnostic pentru diferenierea ntre TN simptomatic i TN clasic

potenialelor

evocate

Autor/Anul Clasa Metoda DesignSpectruRef. StandardSTN A/TCTN A/TP assoc Sen (CI)Spe (CI) Leandri 1988 [43] III Electric-TEPs CC P ngust imagistic 18/23 9/38 < 0,0001 78% 76% Cruccu 1990 [17] III Electric-TEPs CC P larg imagistic 4/4 9/30 < 0,05 100% 70% Cruccu 2001 [18] II Laser-TEPs CC P larg RMN 20/20 24/47 < 0,0001 100% 49% Mursch 2002 [57] II Electric-TEPs CO R larg nespecificat 6/10 13/37 NS 60% 65% Analiza claselor I-III 48/57 55/152 < 0,0001 84% 64% (73-92) (56-71) TEPs, poteniale evocate trigeminale; A/T: anormal/total. CO: studiu de cohort. CC caz control. P: colectare prospectiv a datelor. R: colectare retrospectiv sau nedescris a datelor. CI: 95% interval de ncredere. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic ntre prezena caracteristicilor i prezena TN simptomatic. Sensibiliti calculate pentru prezena potenialelor evocate anormale la pacieni cu TN simptomatic. Sensibiliti calculate pentru absena potenialelor evocate anormale la pacieni cu TN clasic.

Tabelul 5. Acurateea diagnostic contactelor vasculare anormale la pacienii cu TN clasic

explorrii

RMN

pentru

identificarea

Autor/Anul Clasa Metoda DesignSpectruMascateRef. StandardSimptomaticAsimptomaticP asoc. Sen Spe NVC/T NVC/T (CI) (CI) Korogi 1995 40] I 3D-TOF CO P larg Da Partea 12/16 4/16 < 0,012 75% 75% simptomatic Masur 1995 52] I 3D-FLASH CO P larg Da Partea 12/18 10/18 NS 67% 44% simptomatic Majoie 1997 51] III 3D-FISP CC P ngust Da Clinic 10/13 8/113 < 0,0001 77% 93% MP-RAGE Yamakami 2000 79] I CISS-3D-TOF CO P larg Da Partea 14/14 7/30 < 0,0001 100% 77% simptomatic

243

 Benes 2005 6] I 3D-Fiesta CO P larg Da Partea 11/21 10/21 NS 52% 52% 3D-FSPGR simptomatic Anderson 2006 1] I 3D-TOF CO P larg Da Partea 42/48 34/48 NS 88% 29% 3D-Gad simptomatic Erbay 2006 23] III CISS-MPR CO P larg Da Partea 30/40 10/40 < 0,0001 75% 75% simptomatic Analiza claselor I-III 131/170 83/286 < 0,0001 77% 71% (70-83)(65-76) NVC/T:neurovascular contact/total. CO: studiu de cohort. CC: caz control. P: colectare prospectiv a datelor. R: colectare retrospectiv sau nedescris a datelor. CI: 95% interval de ncredere. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic ntre prezena caracteristicilor i prezena TN. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. Sensibiliti calculate pentru prezena contactului neurovascular pe partea simptomatic. Sensibiliti calculate pentru absena contactului neurovascular pe partea asimptomatic.

Tabelul 6. Tratamentul medicamentos. Studii placebo controlate

Durata Autor/an Clasa Nr. pacieni Intervenie Design Tip de alocareNr. de renunri Rezultate AmeliorriAmeliorritratamentului cu activ cu placebo i urmrirea pe termen lung Campbell et al. I 70 (77 de CBZ R,D-B, dublu C-O Nespecificat Nespecificat, Severitatea 58% 26% 4 sptmni 1966 [14] pacieni 300-800 mg/zi posibil nici durerii Fr F/U recrutai); una Lipsa 68% 26% vrste ntre paroxismelor 20-84 Trigger 68% 40% inactiv Killian&Fromm II 24 (30 de CBZ R,D-B, iniial C-O, Nespecificat 3 la activ, la Rspunsul 24/24 0/24 ("la C-O, 5 zile 1968 [36] pacieni 400-1000 mg/zi urmat de extensie placebo global la (complet toi Extensie, 2 recrutai); "closed label" nemenionat durere sau f. rspuns luni-36 de vrste ntre bun) minim sau sptmni

244

 36-83 absent") Nicol 1969 [58] II 44 (din 54 CBZ R,D-B, modificat CO, Nespecificat 10 Rspunsul 15/20 6/7 (bun C-O, 2 inclui) 100-2400 mg/zi urmat de extensie urmrire global la (bun sau sau sptmni "closed label" insuficient durere excelent) excelent) F/U pn la 46 de luni Rockcliff et II 9; vrste ntre CBZ R,D-B, C-O, Farmacist Nici o Preferina 8/9 0/9 3 zile al. 1984 [26] 37-81 600 mg/zi design independent renunare pacientului F/U 7-10 luni, secvenial media 9 luni Fromm et al. II 10; vrste ntre Baclofen Randomizare Nespecificat Nici o Fr 7/10 1/10 O sptmn 1984 [26] 59-78 40-80 mg/zi neclar, D-B, C-O renunare paroxisme reducere reducere Fr F/U Zarkrzewska et II 14; vrste ntre Lamotrigina R,D-B, C-O, Nespecificat 1 la placebo Index 7/13 1/14 2 sptmni al. 1997 [81] 44-75 400 mg/zi "add on" compozit, Fr F/U Fromm 1993 III 11; vrste ntre Tizanidina Randomizare Nespecificat 1 la placebo Frecvena 8/10 4/10 0 sptmn [25] 41-83; 12 mg/zi neclar, D-B, C-O paroxismelor reducere reducere F/U ase majoritatea pacieni pacienilor (dispariia fuseser operai efectului n sau luau 1/3 luni) medicamente concomitente Kondziolka et I 47; vrste ntre Proparacaina R,D-B, C-O Nespecificat Nici o Scorul 6/25 6/25 30 de al. 1994 [39] 26-82 0,5% picturi renunare durerii, zile, Fr oculare frecvena F/U R, randomizat; D-B, dublu orb; C-O cross-over; PG, grup paralel; CBZ carbamazepina; NK necunoscut

245

Tabelul 7. comparaia cu CBZ

Tratamentul

medicamentos.

Studii

ce

folosesc

mbuntiri mbuntiri Durata Autor/an Clasa Nr. de Intervenie Design Tip de Nr. de Rezultate n cazul n cazul tratamentului pacieni alocare renunri medicamentuluicomparatoruluii urmrirea pe de studiu termen lung Lindstrom&Lindstrom III 12; vrste Tocainida R, Nespecificat TOC 0 Durerea 9/12 10/12 2 sptmni 1987 [46] ntre 41- 20 mg/kg/zi D-B, C-O CBZ 0 global fr F/U Lechin et. Al. 1989 II 48; vrste Pimozid R, Nespecificat PMZ 0 "Scorul 48/48 27/48 8 sptmni [44] ntre 48-684-12 mg/zi vs. CBZD-B, C-O CBZ compozit durata F/U 0,3-1,2 g/zi nespecificat TN" nespecificat Liebel 2001 [45] II 48; vrste OXC 600 mg/zi R, Nespecificat OXC 0 Reducerea 24/24 19/20 6-32 sptmni ntre 38-83 crescut la doza D-B, PG CBZ 2 atacurilor "optim" vs. CBZ cu 50% 400 mg/zi pn la "optim" Beydoun et al. II 130 (meta- OXC 700-900 R, Nespecificat Nr. de 63/69 54/61 6-8 sptmni 2000, 2002 [7,8] analiza a mg/zi vs. CBZ D-B, PG atacuri 3 studii) 500-1200 mg/zi sptmnale (eficacitatea global pe durerea evocat) R, randomizat; D-B, dublu orb; C-O cross-over; PG, grup paralel; CBZ carbamazepina; OXC, oxcarbazepina; PMZ, pimozid; TOC, tocainida; NK, necunoscut.

246

Tabelul 8. Tratament inclui n studiile de clasa III

chirurgical:

date

demografice

ale

pacienilor

Mittal et Zakrzewska North et de Barker et Broggi et Piatt at Zakrzewska Zakrzewska Maesawa Petit et Regis et al. 1986 et al.1999 al.1990 Siqueira al.1996 [4]al. 2000 al. 1984 et al. 1993et al. 2005 et al. al. 2003 al. 2006 [55] [84] [60] 2006 [20] [11] [65] [85] [82] 2001 [49] [64] [67] Tehnica RFT RFT GR BC MVD MVD MVD MVD MVD GKS GKS GKS Nr. pacienilor 229 48 85 105 1185 250 104 65 245 220 112 110 Nr. 280 48 109 105 1204 105 66 245 interveniilor Brbai% 42,9 40 42 40 48,6 42 37 34 42 37,5 57 Femei% 57,1 60 57 60 51,4 63 63 66 66 62,5 43 Partea dreapt% 57 58 59 69 61 54,7 60 65 60,9 48 53 Partea stng% 43 38 41 29 37 45,3 43 33 39,1 49 47 Bilateral% 2,8 4 0 1 2 1,4 1 2 3 0 Durata medie 7,5 9,2 9,5 8 8,5 4 6,7 8 6 (ani) Durata 1-5 ani% 50 65 Durata > 6 ani% 50 35 limitele 0,4-32 1-50 .05-30 1-44 1-44 0,4-47 0,2-40 0,7-44 duratei (ani) Media/mediana 60,5 62 61 57 56 56,7 54 59 70 64 68 vrstei op Limitele de 18-91 30-89 35-85 5-87 20-74 25-78

247

 21-75 26-92 24-95 29-90 vrst Atipic% 0 35,4 12,9 0 0 ns 7,3 30 SM% 5,6 0 4,7 0 4 0 0 0 7 Simptomatic% 5 0 0 6 0 Interv. ns 0 39 28 45 32 ns 20 61,4 31 44 chirurgical anterioar% Tulburri de ns ns 37 ns ns 37,8 64 sensib. pre. op.% Media/median 44 30 36 7 74 48,3 45 5,3 22 30 perioadei de urmrire (luni) Limitele 4-96 7-55 0,5-4,5 0-7 26-246 12-94 37-53 6-240 6-78 8-66 12-? duratei de urmrire (luni) Pierdui n 7 10 ns 10 10 4,8 8 5 10 0 14 8 perioada de urmrire (%) Colectarea interogativinterogativinterviuInterogativinterogativtelefonicinterogativinterogativin terogativtelefonictelefonicInterogativ datelor interviu examinare

248

IMAGINE 08

IMAGINE 09

249

Tabelul 9. Tratament chirurgical: complicaii

Re- Deficit Alte Edem/Trom- inter-Menin-Menin- sen- Tulb. Alt com- Proce- Morta-Peri-hema-boza Fis-venie gita gita Nerv Nerv Di- Nerv Al- zitiv Sensi- Di- Nerv 5sen- du- pli- Referine dura Nr. litateope- tom de tula pt. asep- bacte-tro- abdu-plofacialtele n. bili- ses- Ad motor sib. Ochirere caii ratorcere-sinusLCR fis- tic rian hlearcens pie acust.-tate- tezii cor- faci- mi- belos tula vestib. nean al nore LCR Mittal RFT 265 1 1 2 1 1 135 15 22 2 16 10 28 Thomas 1985 [55] Zakrzewska RFT 31 0 2 24 2 0 2 0 2 3 et al. 1999 [84] Zakrzewska RFT 17 0 1 14 4 0 4 0 4 12 et al. 1999 [84] North et GR 85 0 4 1 3 3 0 5 33 al. 1990 [60] de BC 105 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 3 7 ? 5 0 2 3 ? 6 Siqueira et al. 2006 total PGL 503 1 5 0 0 0 0 1 0 0 2 1 1 3 11 178 29 22 10 21 19 48 34 procent 0,2 1 0 0 0 0 0,2 0 0 0,5 0,2 0,2 0,6 2 45 5,8 4,4 2 4,2 3,8 12 6,8 Barker MVD 1185 2 31 82 0 17 198 4 13 2 6 1 15 7 0 1996 [4]

250

 Barker MVD 78 48 39 1997 [5] Broggi et MVD 250 0 14 1 1 12 5 6 3 1 8 16 0 2 ? al. 1999 [11] Piatt & MVD 104 1 13 2 2 2 3 0 0 0 2 4 15 9 2 0 0 0 0 ? 1 Wilkins 1984 [65] Zakrzewska MVD 66 0 6 12 3 0 4 0 2 7 25 1993 [85] Zakrzewska MVD 245 0 24 9 10 0 5 0 10 57 2005 [82] total MVD 1850 3 58 11 3 31 5 201 4 13 2 6 11 6 68 124 70 2 9 0 12 46 83 procent 0.2 3.1 0.6 0.2 1.7 0.3 10.9 0.2 0.7 0.1 0.3 0.6 0.3 3.7 6.7 3.8 0.1 0.5 0 0.6 3.1 4.5 Maesawa GKS 220 0 17 1 0 0 et al. 2001 [49] Petit GKS 112 7 2003 [64] Regis GKS 100 0 0 6 4 0 0 2006 [67] total GKS 432 0 0 30 5 0 0 procent 0 0 6.9 0.3 0 0 BC: compresie cu balon; GKS: chirurgie gamma-knife; GR: rizoliza cu glicerol; MVD: decompresie microvascular; PGL: tehnici percutanate ce intesc

251

Ganglionul Gasser; RFT: termocoagulare prin radiofrecven; ad: anestezie dureroas; complicaiile perioperatorii includ: pneumonia, tromboza venoas profund; sngerare gastrointestinal, acele complicaii ateptate dup orice manevr chirurgical i nu sunt specifice acestor tehnici; numrul 0 n csue = textul specific absena oricrei complicaii; csuele libere = complicaiile nu sunt menionate n text; am presupus c autorii au raportat toate complicaiile; n calculul procentelor am considerat csuele

BIBLIOGRAFIE 1. Anderson VC, Berryhill PC, Sandquist MA, et al. High resolution three-dimensional magnetic resonance angiography and three-dimensional spoiled gradient-recalled imaging in the evaluation of neurovascular compression in patients with trigeminal neuralgia: a double-blind pilot study. Neurosurgery 2006; 58: 666-673. 2. Aryan HE, Nakaji P, Lu DC, Alksne JF. Multimodality treatment of trigeminal neuralgia: impact of radiosurgery and high resolution magnetic resonance imaging. J Clin Neurosci 2006; 13: 239-244. 3. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169. 4. Barker FG, Jannetta PJ, Bissonette DJ, et al. The longterm outcome of microvascular decompression for trigeminal neuralgia. N Engl J Med 1996; 334: 1077-1083. 5. Barker FG, Jannetta PJ, Bissonette DJ, et al. Trigeminal numbness and tic relief after microvascular decompression for typical trigeminal neuralgia. Neurosurgery 1997; 40: 39-45. 6. Benes L, Shiratori K, Gurschi M, et al. Is preoperative high-resolution magnetic resonance imaging accurate in predicting neurovascular compression in patients with trigeminal neuralgia? A single-blind study. Neurosurg Rev 2005; 28: 131-136. 7. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy Behav 2002; 3: S18-S22. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, double-blind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S-158S. 9. Bittar GT, Graff-Radford SB. The effects of streptomycin/lidocaine block on trigeminal neuralgia: a double blind crossover placebo controlled study. Headache 1993; 33: 155-160. 10. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577-581. 11. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, et al. Microvascular decompression for trigeminal neuralgia: Comments on a series of 250 cases, including 10 patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 59-64. 12. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, et al. Operative findings and outcomes of microvascular decompression for trigeminal neuralgia in 35 patients affected by multiple sclerosis. Neurosurgery 2004; 55: 830-839. 13. Burchiel KJ, Steege TD, Howe JF, et al. Comparison of percutaneous radiofrequency gangliolysis and microvascular decompression for the surgical management of tic douloureux. Neurosurgery 1981; 9: 111-119. 14. Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 265-267. 15. Cheshire WP Jr. Fosphenytoin: an intravenous option for the management of acute trigeminal neuralgia crisis. J Pain Sympt Manage. 2001; 21: 506-510. 16. Cruccu G, Biasiotta A, Galeotti F, et al. Diagnostic accuracy of trigeminal reflex testing in trigeminal neuralgia. Neurology 2006; 60: 139-141. 17. Cruccu G, Leandri M, Feliciani M, et al. Idiopathic and symptomatic trigeminal pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 1034-1042. 18. Cruccu G, Leandri M, Iannetti GD, et al. Small-fiber dysfunction in trigeminal neuralgia: carbamazepine effect on laser-evoked potentials. Neurology 2001; 56: 1722-1726. 19. De Simone R, Marano E, Brescia Morra V, et al. A clinical comparison of trigeminal neuralgic pain in patients with and without underlying multiple sclerosis. Neurol Sci. 2005; 26 (Suppl 2): s150-151. 20. de Siqueira SR, da Nobrega JC, de Siqueira JT, et al. Frequency of postoperative complications after balloon compression for idiopathic trigeminal neuralgia: prospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102: e39-e45. 21. DMKG study group. Misoprostol in the treatment of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250: 542-545. 22. Eldridge PR, Sinha AK, Javadpour M, et al. Microvascular decompression for trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis. Stereotact Funct Neurosurg 2003; 81: 57-64. 23. Erbay SH, Bhadelia RA, Riesenburger R, et al. Association between neurovascular contact on MRI and response to gamma knife radiosurgery in trigeminal neuralgia. Neuroradiology 2006; 48: 26-30. 24. Flickinger JC, Pollock BE, Kondziolka D, et al. Does increased nerve length within the treatment volume improve trigeminal neuralgia radiosurgery? A prospective double-blind, randomized study Int J Radiation Oncol Biol Physics 2001; 51: 449-454. 25. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265-271. 26. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Ann Neurol 1984; 15: 240-244. 27. Goh BT, Poon CY, Peck RH. The importance of routine magnetic resonance imaging in trigeminal neuralgia diagnosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 92: 424-429.

252

28. Hakanson S. Trigeminal neuralgia treated by the injection of glycerol into the trigeminal cistern. Neurosurgery 1981; 9: 638-646. 29. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 (Suppl 1): 9-160. 30. Henson CF, Goldman HW, Rosenwasser RH, et al. Glycerol rhizotomy versus gamma knife radiosurgery for the treatment of trigeminal neuralgia: an analysis of patients treated at one institution. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 82-90. 31. Hooge JP, Redekop WK. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Neurology 1995; 45: 1294-1296. 32. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. Eur J Pain 2002; 6 (Suppl A): 6168. 33. Kalkanis SN, Eskandar EN, Carter BS, et al. Microvascular decompression surgery in the United States, 1996 to 2000: mortality rates, morbidity rates, and the effects of hospital and surgeon volumes. Neurosurgery 2003; 52: 12511261. 34. Katusic S, Williams DB, Beard CM, et al. Epidemiology and clinical features of idiopathic trigeminal neuralgia and glossopharyngeal neuralgia: similarities and differences, Rochester, Minnesota, 1945-1984. Neuroepidemiology 1991; 10: 276-281. 35. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 611-614. 36. Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Arch Neurol 1968; 19: 129-136. 37. Kimura J. Clinical uses of the electrically elicited blink reflex. Adv Neurol 1983; 39: 773-786. 38. Kimura J, Rodnitzky RL, Van Allen MW. Electrodiagnostic study of trigeminal nerve. Orbicularis oculi reflex and masseter reflex in trigeminal neuralgia, paratrigeminal syndrome, and other lesions of the trigeminal nerve. Neurology 1970; 20: 574-583. 39. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Neurosurg 1994; 80: 993-997. 40. Korogi Y, Nagahiro S, Du C, et al. Evaluation of vascular compression in trigeminal neuralgia by 3D time-of-flight MRA. J Comput Assist Tomogr 1995; 19: 879-884. 41. Kutluay E, McCague K, D_Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine in elderly patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2003; 4: 175-180. 42. Leandri M, Lundardi G, Inglese M, et al. Lamotrigine in trigeminal neuralgia secondary to multiple sclerosis. J Neurol 2000; 247: 556-558. 43. Leandri M, Parodi CI, Favale E. Early trigeminal evoked potentials in tumours of the base of the skull and trigeminal neuralgia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 71: 114-124. 44. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1989; 46:960963. 45. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461-465. 46. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide in trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45-50. 47. Lopez BC, Hamlyn PJ, Zakrzewska JM. Stereotactic radiosurgery for primary trigeminal neuralgia: state of the evidence and recommendations for future reports. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1019-1024. 48. Lopez BC, Hamlyn PJ, Zakrzewska JM. Systematic review of ablative neurosurgical techniques for the treatment of trigeminal neuralgia. Neurosurgery 2004; 54: 973-982. 49. Maesawa S, Salame C, Flickinger JC, et al. Clinical outcomes after stereotactic radiosurgery for idiopathic trigeminal neuralgia. J Neurosurg 2001; 94: 14-20. 50. Majoie CB, Hulsmans FJ, Castelijns JA, et al. Symptoms and signs related to the trigeminal nerve: diagnostic yield of MR imaging. Radiology 1998; 209: 557-562. 51. Majoie CB, Hulsmans FJ, Verbeeten B, et al. Trigeminal neuralgia: comparison of two MR imaging techniques in the demonstration of neurovascular contact. Radiology 1997; 204: 455-460. 52. Masur H, Papke K, Bongartz G, et al. The significance of three-dimensional MRdefined neurovascular compression for the pathogenesis of trigeminal neuralgia. J Neurol 1995; 242: 93-98. 53. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311: 1047-1052. 54. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms, IASP Press, Seattle 1994, pp. 59-71. 55. Mittal B, Thomas DG. Controlled thermocoagulation in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 932-936. 56. Mullan S, Lichtor T. Percutaneous microcompression of the trigeminal ganglion for trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1983; 59: 1007-1012. 57. Mursch K, Schafer M, Steinhoff BJ, et al. Trigeminal evoked potentials and sensory deficits in atypical facial pain-a comparison with results in trigeminal neuralgia. Funct Neurol 2002; 17: 133-136. 58. Nicol CF. A four year double blind study of tegretol in facial pain. Headache 1969; 9: 54-57. 59. Nomura T, Ikezaki K, Matsushima T, et al. Trigeminal neuralgia: differentiation between intracranial mass lesions and ordinary vascular compression as causative lesions. Neurosurg Rev 1994; 17: 51-57. 60. North RB, Kidd DH, Piantadosi S, et al. Percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy. Predictors of success and failure in treatment of trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1990; 72: 851-856. 61. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia-pathophysiology, diagnosis and current treatment. Br J Anaesth 2001; 87: 117-132. 62. Ogutcen-Toller M, Uzun E, Incesu L. Clinical and magnetic resonance imaging evaluation of facial pain. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97:652-658.

253

63. Ongerboer de Visser BW, Goor C. Electromyographic and reflex study in idiopathic and symptomatic trigeminal neuralgias: latency of the jaw and blink reflexes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974; 37: 1225-1230. 64. Petit JH, Herman JM, Nagda S, et al. Radiosurgical treatment of trigeminal neuralgia: evaluating quality of life and treatment outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 1147-1153. 65. Piatt JH Jr, Wilkins RH. Microvascular decompression for tic douloureux. Neurosurgery 1984; 15: 456. 66. Reder AT, Arnason BG. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis relieved by a prostaglandin E analogue. Neurology 1995; 45: 1097-1100. 67. Regis J, Metellus P, Hayashi M, et al. Prospective controlled trial of gamma knife surgery for essential trigeminal neuralgia. J Neurosurg 2006; 104: 913-924. 68. Rockcliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials od carbamazepine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1996; 15: 129-136. 69. Sato J, Saitoh T, Notani K, et al. Diagnostic significance of carbamazepine and trigger zones in trigeminal neuralgia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 2004; 97:18-22. 70. Shehan J, Pan H-C, Stroila M, et al. Gamma knife surgery for trigeminal nerulagia: outcomes and prognostic factors. J Neurosurg 2005; 102: 434-441. 71. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clin J Pain 2002; 18: 22-27. 72. Solaro C, Lunardi GL, Capello E. An open-label trial of gabapentin treatment of paroxysmal symptoms in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 609-611. 73. Solaro C, Messmer Uccelli M, et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. Eur Neurol. 2000; 44: 45-48. 74. Stajcic Z, Juniper RP, Todorovic L. Peripheral streptomycin/lidocaine injections versus lidocaine alone in the treatment of idiopathic trigeminal neuralgia. A double blind controlled trial. J. Craniomaxillofac. Surg 1990; 18:243-246. 75. Sweet WH, Wepsic JG. Controlled thermocoagulation of trigeminal ganglion and rootlets for differential destruction of pain fibers. 1. Trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1974; 40: 143-156. 76. Tawk RG, Duffy-Fronckowiak M, Scott BE, et al. Stereotactic gamma knife surgery for trigeminal neuralgia:detailed analysis and treatment response. J Neurosurg 2005; 102: 442-449. 77. Wiffen P, Collins S, Carroll D, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.:CD001133. - pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001133. 78. Wiffen P, McQuay H, Moore R Carbamazepine for acute and chronic pain. The Cochrane Database for Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD005451. DOI:10.1002/14651858.CD005451. 79. Yamakami I, Kobayashi E, Hirai S, et al. Preoperative assessment of trigeminal neuralgia and hemifacial spasm using constructive interference in steady state three dimensional Fourier transformation magnetic resonance imaging. Neurol Med Chir (Tokyo) 2000; 40: 545-556. 80. Zakrzewska JM. Trigeminal neuralgia. n: Zakrzewska JM, Harrison SD, eds. Assessment and management of orofacial pain. Amsterdam: Elsevier, 2002: 267-276. 81. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (Lamictal) in refractory trigeminal neuralgia:results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230. 82. Zakrzewska JM, Lopez BC, Kim SE, et al. Patient reports of satisfaction after microvascular decompression and partial sensory rhizotomy for trigeminal neuralgia. Neurosurgery 2005; 56: 1304-1311. 83. Zakrzewska JM, Patsalos PN. Long-term cohort study comparing medical (oxcarbazepine) and surgical management of intractable trigeminal neuralgia. Pain 2002; 95: 259-266. 84. Zakrzewska JM, Sawsan J, Bulman JS. A prospective, longitudinal study on patients with trigeminal neuralgia who underwent radiofrequency thermocoagulation of the Gasserian ganglion. Pain 1999; 79: 51-58. 85. Zakrzewska JM, Thomas DG. Patient_s assessment of outcome after three surgical procedures for the management of trigeminal neuralgia. Acta Neurochir (Wien) 1993; 122: 225-230. 86. Zvartau-Hind M, Din MU, Gilani A, et al. Topiramate relieves refractory trigeminal neuralgia in MS patients. Neurology 2000; 55: 1587-1588. ANEXA Nr. 22

Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare

G.O. Skeie^a, S. Apostolski^b, A. Evoli^c, N.E. Gilhus^d, I.K. Hart^e, L. Harms^f, D. Hilton-Jones^g, A. Melms^h, J. Verschuuren^i, H.W. Horge^j ___________ ^a Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; ^b Institute of Neurology, School of Medicine, University of Belgrade, Serbia and Montenegro; ^c Neuroscience Department, Catholic University, Rome, Italy; ^d Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; ^e University Department of Neurological Science, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool, UK; ^f Universitatsmedizin Berlin Charite, Neurologische Klinik Berlin, Germany; ^g Radcliff e Infirmary, Oxford, UK; ^h Neurologische Klinik, Universitat Tubingen, Germany; ^i Department of Neurology, LUMC, Leiden, The Netherlands; and ^j Pati ent advocate, The Norwegian Muscularly Disorders Associati on, Norway.

254

Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mistenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromuscular, neuromiotonie n ultimii ani s-au fcut progrese importante n ceea ce privete nelegerea mecanismelor celulare i moleculare care stau la baza bolilor jonciunii neuromusculare de natur autoimun (miastenia gravis - MG), sindromul miastenic EatonLambert (LEMS) i neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoas periferic, sindromul Isaacs). Pentru a pregti ghidurile de tratament n bolile autoimune ale jonciunii neuromusculare, s-au fcut referine la materialele publicate n MEDLINE, EMBASE i Biblioteca Cochrane i la declaraii pregtite i acceptate de experii n domeniu i de reprezentanii pacienilor. Ghidurile terapeutice au fost stabilite n consens de comitetul de autori: (i) anticolinesterazicele sunt de prima intenie n managementul MG (good practice point); (ii) plasmafereza este recomandat ca terapie de scurt durat n MG, mai ales n cazurile severe pentru a induce remisiunea sau a pregti pacientul pentru chirurgie (nivelul B de recomandare); (iii) imunoglobulinele administrate intravenos (IvIg) i plasmafereza sunt echivalente ca eficacitate terapeutic n tratamentul exacerbrilor MG (nivelul A de recomandare); (iv) pentru pacienii cu miastenie gravis autoimun fr patologie timic (timom) asociat, timectomia este recomandat ca opiune pentru a crete probabilitatea de remisiune sau ameliorare (nivelul B de recomandare); (v) dac a fost diagnosticat o tumor timic, timectomia trebuie practicat indiferent de severitatea MG (nivelul A de recomandare); (vi) corticosteroizii administrai oral sunt de prima linie atunci cnd se impune imunosupresia n MG (good practice point); (vii) pentru pacienii la care este necesar imunosupresia de lung durat se recomand asocierea Azatioprinei cu corticoterapia, ceea ce permite scderea treptat a dozei de steroizi pn la doza minim eficient (nivelul A de recomandare); (viii) 3,4-diaminopiridina este recomandat ca tratament simptomatic, iar IgIv au efect pozitiv pe termen scurt n sindromul miastenic Eaton-Lambert (good practice point); (ix) toi pacienii cu neuromiotonie trebuie tratai simptomatic cu droguri antiepileptice care reduc hiperexcitabilitatea nervoas periferic; (x) managementul definitiv al neuromiotoniei paraneoplazice i al sindromului miastenic Eaton-Lambert este tratamentul cancerului subiacent (good practice point); (xi) pentru tratamentul imunosupresor al sindromului miastenic Eaton-Lambert i a afeciunilor de jonciune neuromuscular se poate face o analogie terapeutic ntre acestea i tratamentul MG (good practice point). GENERALITI I OBIECTIVE Bolile cu transmitere neuromuscular (NMT) de natur autoimun sunt afeciuni destul de rare, dar cu grad mare de handicap. Miastenia gravis (MG) este determinat de autoanticorpi direcionai mpotriva receptorilor de acetilcolin de la nivelul jonciunii neuromusculare (AChR). Atacul autoimun de la nivelul plcii motorii determin transmitere neuromuscular deficitar i slbiciune muscular consecutiv. Sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) este cauzat de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de calciu voltaj-dependente (VGCC) situate la nivelul membranei presinaptice din jonciunea neuromuscular. Aceti anticorpi inhib eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic ceea ce determin transmitere neuromuscular deficitar i slbiciune muscular. Neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoas periferic, sindromul Isaacs) este cauzat de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente (VGKC), ceea ce determin hiperexcitabilitate i hiperactivitate spontan i continu la nivelul muchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare dureroase i rigiditate. nelegerea mecanismelor fiziopatologice ale transmiterii neuromusculare i autoimune a crescut posibilitatea dezvoltrii unor noi posibiliti terapeutice. De aceea, n prezent, bolile neuromusculare sunt tratabile i au prognostic bun. Metodele de tratament folosite n alte boli autoimune cu patogenie asemntoare bolilor neuromusculare au fost aplicate i n acestea din urm. Dei strategiile de terapie sunt n cretere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazeaz ns n special pe experiena clinic. n aceast lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuromusculare autoimune i ghidurile din medicina bazat pe dovezi. MATERIALE I METODE Strategie de cutare S-a fcut documentare n MEDLINE 1966-2004 i EMBASE 1966-2004 dup urmtorii termeni: 1 - miastenie; 2 miastenie gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - sindromul miastenic Eaton-Lambert; 5 - neuromiotonie; 6 - sindromul Isaacs. Termenii 1-6 au fost combinai cu termenii: 7 - tratament; 8 - medicaie; 9 - terapie; 10 - studiu clinic controlat; 11 - studiu clinic randomizat; 12 - studiu clinic; 13 - studiu multicentric; 14-meta-analiza; 15 - studii ncruciate (cross-over); 16 timectomie; 17 - imunosupresie. Au fost incluse i articole n englez gsite n CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) n legtur cu managementul terapiei bolilor neuromusculare. S-au luat n considerare articole scrise n englez care au putut fi evaluate conform ghidurilor EFNS. S-au folosit informaii ale pacienilor sau ale altor organizaii voluntare i ghiduri de tratament deja existente (inclusiv cele ale Academiei Americane de Neurologie). S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau n desfurare n ceea ce privete tratamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din miastenia gravis, utilizarea imunoglobulinelor n MG, plasmafereza n MG, asocierea ntre corticoterapie i timectomie n MG. Metode pentru atingerea consensului Patru membri ai comitetului autor au pregtit prile acestei lucrri i principiile de tratament ale MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert i neuromiotoniei. Evidenele au fost clasificate de la I la IV i recomandrile de la nivelul A la C, n acord cu schema stabilit de ghidurile EFNS [1]. Atunci cnd au fost disponibile numai dovezi de clasa IV, comitetul a recomandat sfaturi ca - recomandri de bun practic medical - "good practice points". Declaraiile au fost revizuite i colectate ntr-un singur document, care a fost revizuit n mod repetat pn s-a obinut un consens. Conflicte de interese Nu au existat. MIASTENIA GRAVIS Miastenia gravis (MG) este caracterizat de slbiciune muscular scheletal fluctuant cu remisiuni i exacerbri [2]. La 85% dintre pacienii cu MG, boala este cauzat de anticorpi contra receptorilor de acetilcolin (AchR) situai pe membrana post-sinaptic a jonciunii neuromusculare care afecteaz transmiterea impulsului la acest nivel i distrugerea

255

plcii motorii. Din cei 15% pacieni care nu au aceti anticorpi AchR, 20-50% au anticorpi MuSK, direcionai contra tirozinkinazei muscular specifice [3]. Restul pacienilor, cel mai probabil, au anticorpi direcionai contra unor antigene necunoscute de la nivelul jonciunii neuromusculare. MG se afl n strns corelaie cu patogenia timic. 15% dintre pacienii cu MG au o tumor timic i frecvent au anticorpi direcionai mpotriva unor antigene adiionale din muchiul striat, cum ar fi titina sau receptorii rianodinici [5]. Aceti anticorpi sunt mai frecveni la pacienii cu timoame i MG sever i sunt considerai markeri utili pentru aceste condiii [6,7]. 60% dintre pacienii cu MG au hipertrofie de timus, n special femeile tinere, n comparaie cu pacienii cu debutul bolii la peste 50 ani, care au un timus normal sau atrofic. n trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabilitate cronic i sever i mortalitate destul de mare. n prezent, datorit mbuntirii strategiilor terapeutice i a terapiei intensive, prognosticul i sperana de via se apropie de normal [8]. Tratamentul simptomatic Inhibitorii de acetilcolinesteraz (dintre care Piridostigmina este cea mai folosit) inhib liza acetilcolinei (Ach) la nivelul jonciunii neuromusculare, ceea ce crete disponibilitatea Ach de a stimula receptorii pentru Ach (AchR) i astfel este facilitat transmiterea impulsului la nivelul plcii motorii i mai departe contracia muscular. Aceste preparate fac parte din tratamentul simptomatic i sunt folosite la debutul bolii (la pacienii nou diagnosticai cu MG) i n formele uoare, lent progresive, mai ales oculare. Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de pn la 60 mg mprite n 5 doze zilnice. Reaciile adverse sunt cauzate de creterea concentraiei de Ach la nivelul sinapselor muscarinice i nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate gastrointestinal (epigastralgii, diaree), creterea secreiei sudorale, creterea secreiilor bronice i gastrointestinale [9,10] i bradicardie. Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de fasciculaii i crampe musculare. Nu exist studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportrile de cazuri, seriile de cazuri i experien clinic demonstreaz c au un efect clinic important (clasa IV de eviden). Comitetul autor a hotrt c anticolinesterazicele trebuie s fie medicamentele de prima linie terapeutic n toate formele de MG (clasa IV de eviden). Doza optim este determinat de o balan ntre mbuntirea clinic i efectele adverse i poate varia cu timpul i cu medicaia asociat. Exist un raport despre efectul adiional al Piridostigminei administrat intranazal, dei acest preparat nu este disponibil n comer [11] (clasa III de eviden). Un alt agent simptomatic, Efedrina, care crete eliberarea de Ach, are aciune mai slab i reacii adverse mai multe dect Piridostigmina [12] (clasa III de eviden). Piridostigmina este preferat Efedrinei n tratamentul simptomatic al MG (nivelul C de recomandare). 3,4-diaminopiridina elibereaz Ach din poriunea terminal a nervului i se folosete n tratamentul sindromului EatonLambert. ntr-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demonstrat a fi eficient la pacienii cu miastenie congenital (ereditar i non-imun). Pacienii cu MG juvenil nu au rspuns [13] (clasa III de eviden). Produsul nu este recomandat pacienilor cu MG autoimun dei poate fi folositor n unele forme de miastenie congenital (nivelul C de recomandare). Tratamentul imunomodulator Terapia n MG urmrete supresia produciei de anticorpi sau a efectelor acestora. Scopul imunoterapiei este de a induce i menine remisiunea. Pacienii cu MG i timoame sau cei cu anticorpi antititin sau anti-RyR, de obicei, au o boal sever [6,14] (clasa III de eviden) i astfel ei au nevoie de un tratament mai agresiv (nivelul C de recomandare). Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoate ci pacieni au avut timoame i nu se poate extrage din datele studiului - pe braul de tratament - ci dintre pacieni au avut timom i ci nu. La pacienii neoperai nu se cunoate ci dintre ei au avut timom. n studiile efectuate nainte de 1980, nu se cunoate ci pacieni aveau AchR i ci nu, iar anticorpii anti MuSK au fost detectai foarte recent. Nu exist studii controlate sau prospective n ceea ce privete imunosupresia la copii i adolesceni. Datele de pn acum sugereaz c fiecare subtip imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestri clinice i asociaz patologii timice diferite care trebuie luate n considerare n stabilirea tratamentului optim. Plasmafereza Anticorpii pot fi ndeprtai din serul pacienilor prin filtrare membranar sau centrifugare. Debutul ameliorrii clinice apare din prima sptmn i dureaz 1-3 luni. Beneficiile pe termen scurt ale plasmaferezi au fost revizuite de Gajdos [15] care a concluzionat: "Nu exist studii randomizate adecvate, dar multe serii de cazuri raporteaz beneficii pe termen scurt ale plasmaferezei n MG, mai ales n criza miastenic." Numeroase rapoarte susin aceast afirmaie [16-18] (clasa IV). Consensul NIH din 1986 a stabilit c "plasmafereza e util a se efectua la pacienii cu MG nainte de timectomie i postoperator" i c "poate avea valoare n ameliorarea simptomelor n timpul perioadei de iniiere a terapiei imunosupresoare i n criza miastenic" (clasa IV de eviden). Plasmafereza este recomandat n cazurile severe pentru inducerea remisiunii i n pregtirea pentru chirurgie (nivelul B de recomandare). Exist un raport despre folosirea repetat a plasmaferezei pentru o lung perioad de timp n MG refractar. Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei n combinaie cu imunosupresia fa de imunosupresie n monoterapie [19] (clasa II de eviden). Rezumatul Cochrane concluzioneaz c: "nu exist studii randomizate adecvate pentru a determina dac plasmafereza mbuntete prognosticul pe termen lung n MG" [15] (clasa I de eviden). De aceea, plasmafereza nu este recomandat pentru obinerea imunosupresiei de lung durat n MG (nivelul B de recomandare). Imunoglobuline administrate intravenos Imunoglobulinele administrate intravenos au un efect pozitiv n mai multe studii ale fazei acute de MG [20] (clasa IV de eviden). Au fost folosite pentru aceleai indicaii ca i plasmafereza: boal rapid progresiv, pregtirea pacienilor severi pentru timectomie i adjuvant n minimalizarea reaciilor adverse pe termen lung ale terapiei imunosupresoare [21]. Un studiu recent Cochrane a comparat eficacitatea IgIv cu plasmafereza, alte terapii sau placebo. Concluzia a fost c nu exist diferene semnificative ntre IgIv i plasmaferez n tratamentul exacerbrilor MG. Studii non-randomizate arat c ele au eficacitate egal n aceste situaii [22] (clasa I de eviden) (nivelul A de recomandare). Dou studii

256

randomizate multicentrice sugereaz c, dei eficacitatea este egal, IgIv au efecte adverse mai reduse. De aceea, sunt de preferat [23] (clasa I de eviden). Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat un volum de plasm pentru plasmaferez mai mic dect de obicei pentru tratamentul crizelor MG i concluzia a fost c mbuntirea clinic a aprut prea trziu pentru a putea stabili corect care terapie este mai eficient. Exist rezumate (dar nu i articole n extenso) publicate, care menioneaz c plasmafereza ar aciona mai rapid n criza miastenic. n formele uoare sau moderate de MG nu exist diferen ntre IgIv i placebo dup 6 sptmni. n exacerbrile uoare, nu s-au evideniat diferene ntre IgIv i Metilprednisolon. Studii controlate-randomizate nu au artat o ameliorare funcional semnificativ pe termen lung prin utilizare repetat a IgIv n formele moderate sau severe de MG [22] (clasa I de eviden). Experiena clinic, ns, sugereaz c IgIv pot fi folositoare pacienilor cu forme severe de MG, care nu rspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare. Timectomia Exist mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie total sau parial, transcervical sau toracoscopic. Nu exist studii controlate randomizate pentru timectomie n MG. Este dificil s se fac o comparaie ntre rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale. Cu toate acestea, timectomia se practic frecvent n MG att la pacienii cu timoame, ct i la cei fr timoame. Ameliorarea clinic postoperatorie apare n luni sau ani, ceea ce face dificil de difereniat efectele timectomiei de cele ale imunosupresiei (de obicei, se practic concomitent). ntr-un studiu controlat sa obinut o rat de remisiune de 34% i o rat de ameliorare de 32% dup timectomie, n comparaie cu 8% i respectiv 16% la pacienii fr intervenie chirurgical [24] (clasa III de eviden). Pentru ca timectomia s se poat practica, pacientul cu MG trebuie s fie ntr-o faz clinic stabil de boal. Morbiditatea perioperatorie este foarte sczut i const n probleme legate de cicatrizare, bronhopneumonie, afectarea nervului frenic, instabilitatea sternului dup procedurile transsternale. Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de articole publicate n perioada 1953-1998 care descriu rezultatele n 21 de cohorte de pacieni cu MG care asociaz sau nu timectomia (clasa II de eviden). n majoritatea cazurilor s-au folosit proceduri transsternale i s-au urmrit pacienii timp de 3-28 de ani. Sunt numeroase probleme metodologice n aceste studii care includ definiia remisiunii, criteriile de selecie, terapia aplicat i datele legate de prezena anticorpilor. n orice caz, 18 din cele 21 de cohorte au demonstrat ameliorarea clinic a pacienilor cu MG care au fost supui timectomiei n comparaie cu cei care nu au suferit aceast procedur. Se pare c aceti pacieni cu MG i timectomie au anse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici i de 1,7 ori mai mari de a se mbunti clinic. Nici un studiu nu a demonstrat influena negativ a timectomiei asupra cursului bolii. Un alt studiu a artat urmtoarele: pacienii cu miastenie ocular pur nu au beneficiat de pe urma timectomiei; prognosticul pacienilor tineri cu timectomie nu a fost diferit fa de al celor fr timectomie; MG uoar (gradul 1-2 Osserman) nu beneficiaz de chirurgie, n timp ce cazurile severe (gradul 2b-4 Osserman) cu timectomie au avut probabilitate de 3,7 ori mai mare de a atinge remisiunea dect cele fr timectomie (p < 0.0077). Opinia general este c timectomia precoce crete ansele de remisiune rapid n cursul bolii (acest lucru nu a putut fi ns verificat prin meta-analiza). Din considerente patogenice se prefer o timectomie precoce uneia tardive. Gronseth et al. menioneaz c "pentru pacienii cu MG autoimun ce nu asociaz patologie timic, timectomia este recomandat ca opiune terapeutic de a crete probabilitatea de remisiune sau ameliorare". Recomandrile lor sunt susinute de comitetul autor al acestei lucrri cu specificaia c pacienii cu MG i anticorpi AchR reprezint grupul care beneficiaz cel mai mult de pe urma unei astfel de intervenii (nivelul B de recomandare). Un studiu randomizat viitor urmeaz s stabileasc eficacitatea timectomiei n diferite subgrupuri clinice i imunologice de pacieni cu MG. Indicaia timectomiei la pacienii cu MG, dar fr anticorpi AchR este controversat. Un studiu retrospectiv care a urmrit pacienii timp de minim 3 ani a artat rezultate similare la cei cu Ac AchR pozitivi sau negativi supui timectomiei [27]. Remisiunea sau ameliorarea clinic a aprut n 57% dintre cei AcAchR pozitivi i la 51% dintre cei AcAchR negativi. Un alt studiu [28] nu a putut demonstra vreun efect al timectomiei la pacienii cu anticorpi antiMuSK, dar aceste date nu au fost suficiente pentru a putea face o recomandare n prezent n ceea ce privete timectomia la pacienii cu MG fr AcAchR. La pacienii cu MG i o tumor timic are prioritate tratarea tumorii. Odat ce timomul a fost diagnosticat, timectomia este indicat indiferent de severitatea MG. Timomul este o tumor cu grad de cretere lent i de aceea nainte de timectomie trebuie atins o faz de stabilitate a MG. Dup timectomie, n general titrul AcAchR scade (mai puin la pacienii cu timoame dect la cei cu hiperplazie timic) [29]. Prognosticul acestor pacieni este legat de prococitatea i completa rezecie a tumorii [30]. Corticosteroizii n studiile observaionale, remisiunea sau mbuntirea clinic apare la 70-80% dintre pacienii cu MG tratai cu corticoizi, de obicei prednisolon [31] (clasa IV de eviden), dar eficacitatea nu a fost studiat n studii controlate dubluorb. Steroizii au numeroase efecte adverse: cretere n greutate, retenie de lichide, HTA, diabet zaharat, anxietate/depresie/insomnie/psihoz, glaucom, cataract, hemoragii sau perforaii gastrointestinale, miopatie, susceptibilitate crescut la infecii, necroz avascular articular. Riscul de osteoporoz este redus prin administrarea concomitent de bifosfonai [32] (clasa IV de eviden), iar antiacidele pot preveni complicaiile digestive. Comitetul autor a fost de acord c Prednisolonul trebuie s fie prima opiune terapeutic atunci cnd imunosupresia este necesar n MG. Unii pacieni prezint o nrutire a tabloului clinic dac Prednisolonul se ncepe n doze mari. Ameliorarea simptomatologiei ncepe s apar dup 4-10 zile i uneori poate fi urmat de o criz miastenic. De aceea, se recomand ca tratamentul cortizonic s se nceap cu doze mici, 10-25 mg n zile alternative, care sunt apoi crescute lent pn la 60-80 mg n zile alternative. Dac ns pacientul este ntr-o stare grav, se ncepe terapia cortizonic cu doze mari zilnice. Cnd apare remisiunea (de obicei dup 4-16 sptmni), dozele sunt sczute lent pn la doza minim eficient administrat n zile alternative. Azatioprina

257

Azatioprina este unul dintre principalele droguri folosite n imunosupresie. Este metabolizat la 6-mercaptopurina, care inhib sinteza AND i ARN i interfer cu funcia limfocitelor T. Rspunsul terapeutic poate fi ntrziat timp de 4-12 luni, iar efectul maximal apare dup 6-24 luni. Azatioprina este n general bine tolerat, dar pot aprea reacii idiosincrazice de tip pseudogripal sau complicaii gastrointestinale (cum ar fi: pancreatita n 10% dintre cazuri, apare n primele zile de tratament sau hepatit). Leucopenia, anemia, trombocitopenia sau pancitopenia, atunci cnd apar, rspund la scderea dozelor sau oprirea Azatioprinei. Efectele adverse hematologice i hepatice, de obicei, nu reapar dup reintroducerea medicamentului n schema terapeutic. Monitorizarea hemoleucogramei i a enzimelor hepatice este obligatorie n timpul terapiei i n funcie de ele se stabilete doza optim. Aproximativ 11% din populaie sunt heterozigoi i 0,3% sunt homozigoi pentru mutaii ale genei tiopurin-metiltransferazei i acetia au un risc crescut de mielosupresie indus de Azatioprin. Un studiu larg dublu-orb randomizat a demonstrat eficacitatea mai mare a combinaiei Azatioprin - steroizi fa de monoterapia cu steroizi [33] (clasa I de eviden). Efectul imunosupresor este prezent i n monoterapia cu Azatioprin [34] (clasa III de eviden). ntr-un studiu randomizat de mici dimensiuni, Prednisonul s-a asociat cu o ameliorare mai semnificativ i mai precoce a forei musculare dect Azatioprina [35] (clasa III de eviden). Pentru pacienii la care este necesar imunosupresia de lung durat, noi recomandm ca Azatioprina s se asocieze cu steroizii (care ulterior vor fi sczui pn la doza minim eficient, meninnd Azatioprina) (nivelul A de recomandare). Metotrexatul Metotrexatul poate fi folosit la pacienii cu MG care nu rspund la imunosupresorul de prim intenie. Este o medicaie bine studiat n alte boli autoimune, dar exist puine date despre utilizarea lui n MG. Ciclofosfamida Ciclofosfamida este un agent alchilant cu proprieti imunosupresoare. Are un efect supresor important asupra limfocitelor B i sintezei de anticorpi, iar n doze mari afecteaz i limfocitele T. ntrun studiu randomizat dublu-orb care a inclus 23 de pacieni cu MG, cei care au primit Ciclofosfamida asociat cu steroizi au prezentat o ameliorare semnificativ a forei muscular n comparaie cu cei care au primit placebo. Pulsurile intravenoase de Ciclofosfamid au permis scderea dozelor de steroizi cu pstrarea efectelor clinice i, de asemenea, au sczut riscul reaciilor adverse [36] (clasa II de eviden). Efectele secundare ale Ciclofosfamidei (mielosupresie, infecii oportuniste, toxicitate la nivelul vezicii urinare, sterilitate, neoplazii) limiteaz destul de mult utilizarea ei la pacienii cu MG (se folosete la pacienii care nu au rspuns la asocierea steroizilor cu alte droguri imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexat, Ciclosporina sau Micofenolat mofetil (nivelul B de recomandare). Ciclosporina Ciclosporina este un imunosupresor folosit n transplantul de organe i boli autoimune. Este un inhibitor al celulelor T prin inhibarea calcineurinei [37]. Tindall et al. a condus un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 20 de pacieni, timp de 6 luni, [38] (clasa II de eviden) [39,40] (clasa III de eviden). Grupul care a primit Ciclosporina a prezentat n comparaie cu cel care a primit placebo o important ameliorare a forei musculare i o reducere a titrului de AcAchR. Alte dou studii n desfurare i unul retrospectiv susin efectul benefic al Ciclosporinei [41-44] (clasa III de eviden). Efectele adverse sunt reprezentate de nefrotoxicitate i hipertensiune arterial, de aceea trebuie luat n considerare ca opiune terapeutic atunci cnd pacientul nu rspunde la Azatioprina (nivelul B de recomandare). Micofenolatul mofetil Metabolitul sau activ, acidul micofenolic, este un inhibitor al sintezei de purine, ceea ce intervine cu proliferarea selectiv a limfocitelor. Un studiu dublu-orb placebo controlat care a inclus 14 pacieni a artat c acest drog este eficient la pacienii cu MG slab controlat terapeutic i a permis scderea dozelor de steroizi [45-51] (clasa III, IV de eviden). Micofenolatul mofetil poate fi ncercat la pacienii care nu rspund la Azatioprin (nivelul B de recomandare). FK506 (Tacrolimus) Tacrolimus este un macrolid molecular din aceeai clas cu Ciclosporina. Inhib proliferarea celulelor T activate pe calea calcium-calcineurin. FK506 modific eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic (prin activarea receptorilor ryanodinici) potennd astfel cuplarea excitaiei cu contracia i crescnd consecutiv fora muscular [52]. Un studiu restrns a artat o mbuntire clinic semnificativ cu reacii adverse minime la pacienii cu MG [53-56] (clasa III de eviden). Pacienii cu anticorpi antiRyR au avut un rspuns terapeutic rapid [53]. FK506 poate fi ncercat la pacienii cu MG insuficient controlat terapeutic i n special la cei cu prezena n ser de anticorpi anti-RyR (nivelul C de recomandare). Anticorpi direcionai mpotriva antigenelor leucocitare Au fost raportate cazuri de mbuntire clinic a pacienilor cu MG refractar n urma terapiei cu anticorpi monoclonali direcionai mpotriva mai multor seturi de antigene leucocitare, cum ar fi CD20 (Rituximab) (inhibitor al celulelor B) 57] (clasa IV de eviden) sau CD4 (inhibitor al celulelor T0 [58] (clasa IV de eviden). Deocamdat ns nu exist date suficiente pentru a stabili recomandri ale terapiei cu anticorpi monoclonali n MG. Educaia, controlul greutii i stilul de via S-a sugerat scderea greutii pacienilor cu MG i modificarea activitilor zilnice pentru a susine ameliorarea clinic, dar nu exist date concludente care s susin aceste ipoteze. Exist raportri care susin efectul benefic al gimnasticii respiratorii [59] (clasa III de eviden) i generale [60] (clasa III de eviden) n MG. Exerciiul fizic uor practicat zilnic mbuntete fora muscular (nivelul C de recomandare). MG este asociat cu o rat uor crescut fa de populaia general a complicaiilor n timpul travaliului i n timpul interveniilor chirurgicale [61] (clasa II de eviden). 10-20% dintre nou-nscuii mamelor cu MG prezint simptome tranzitorii de miastenie. Prezena bolii la mam crete riscul de artrogrifoz congenital i avorturi spontane [62]. Inhibitorii de acetilcolinesteraz i medicamentele imunosupresoare ar trebui continuate i pe parcursul sarcinii atunci cnd este necesar (exceptnd Metotrexatul i Micofenolatul mofetil, precum i medicamentele nou aprute pentru care nc nu exist date n ceea ce privete folosirea lor la gravide) [63]. Imunosupresia poate ameliora MG fetal sever (clasa III de eviden). Femeile cu MG nu trebuie descurajate n ceea ce privete concepia, iar sarcina nu agraveaz prognosticul bolii pe termen lung [64] (clasa II de eviden). Recomandri pentru miastenia gravis

258

Dup ce diagnosticul de MG este stabilit, se ncepe terapia cu un inhibitor de acetilcolinesteraz. Pacienii cu timoame trebuie supui timectomiei. Pacienii AcAchR pozitivi cu debutul bolii la vrst tnr, cu boal generalizat care nu rspunde la Piridostigmina, trebuie luai n considerare pentru timectomie n primul an de la debut. Medicaia imunosupresoar trebuie iniiat la toi pacienii cu boal progresiv. Noi recomandm s se nceap cu Prednisolon asociat cu bifosfonai i antiacide. Dac rezultatele nu sunt satisfctoare, atunci se asociaz i Azatioprina. Pacienii care nu rspund sau nu tolereaz Azatioprina pot ncerca unul dintre celelalte imunosupresoare. SINDROMUL MIASTENIC EATON-LAMBERT 85% dintre pacienii cu acest sindrom au anticorpi anti canale voltaj-dependente tip P/Q [65]. Boala se caracterizeaz prin slbiciune muscular predominant proximal asociat cu simptome senzitive i autonome. Ptoza palpebral i oftalmoplegia sunt mai uoare dect n MG [66]. Rareori cauzeaz insuficien respiratorie [66]. n jumtate din cazuri, boala este de fapt o manifestare paraneoplazic a cancerului pulmonar cu celule mici [67]. Tratamentul simptomatic i imunomodulator S-a demonstrat c 3,4-diaminopiridina i IgIv mbuntesc fora muscular i aspectul potenialelor compuse de unitate motorie n sindromul Eaton-Lambert [68] (clasa I de eviden). Prima opiune terapeutic este 3,4-diaminopiridina [69]. Uneori poate fi obinut un efect terapeutic mai bun dac se asociaz Piridostigmina. Cnd tratamentul simptomatic nu este suficient, se ncepe terapia imunosupresoare (de obicei o combinaie ntre Prednison i Azatioprina). Pot fi ncercate i alte droguri, cum ar fi Ciclosporina sau Micofenolatul mofetil, dei exist puine date despre beneficiul lor n sindromul miastenic (clasa IV de eviden) (nivelul C de recomandare). Pentru pacienii la care sindromul Eaton-Lambert reprezint un sindrom paraneoplazic, tratarea tumorii este esenial. Chimioterapia este de prim intenie n cancerul pulmonar cu celule mici. Prezena sindromului miastenic la un pacient cu neoplasm pulmonar cu celule mici crete sperana de via [70]. Pentru o mai bun informare asupra sindromului Eaton-Lambert poate fi consultat Ghidul EFNS de Management al Afeciunilor Paraneoplazice. NEUROMIOTONIA (HIPEREXCITABILITATEA NERVOAS PERIFERIC)/SINDROMUL ISAACS Cea mai comun form de hiperexcitabilitate nervoas periferic este de natur autoimun i este cauzat de anticorpi direcionai contra canalelor de K voltaj-dependente [71], dei aceti anticorpi apar doar la 30-50% dintre pacieni [71]. Neuromiotonia poate fi paraneoplazic n 25% dintre cazuri i poate preceda diagnosticul tumorii (de obicei de timus sau pulmonar) cu pn la 4 ani [72]. Se manifest clinic prin hiperactivitate muscular scheletal spontan i continu care determin crampe musculare dureroase, rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie i slbiciune muscular [73]. O treime dintre pacieni au i simptome senzitive i pn la 50% au hiperhidroz, ceea ce sugereaz afectare autonom. Pot aprea i manifestri nervoase centrale (sindromul Morvan) [72,74]. Tratamentul simptomatic i imunomodulator n general, neuromiotonia se mbuntete sub tratament simptomatic [73] (clasa IV de eviden). Carbamazepina, Fenitoina, Lamotrigina i Valproatul de sodiu pot fi folosite, dac este necesar chiar n combinaie. Neuromiotonia se amelioreaz n urma tratamentului cancerului subiacent [73]. Pentru pacienii cu boal refractar la tratamentul simptomatic se poate ncerca terapia imunomodulatoare. [73,75]. Plasmafereza poate produce ameliorarea simptomatologiei pentru 6 sptmni asociat cu o reducere a activitii electromiografice [73] i a scderii titrului de anticorpi antiVGKC [76]. Un singur studiu de caz a artat c IgIv pot avea eficien [77]. Nu exist studii pe termen lung n ceea ce privete imunosupresia n neuromiotonie. Cu toate acestea, Prednisolonul asociat cu Azatioprina sau Metotrexat, s-a demonstrat a fi util pentru pacienii selectai [78] (clasa IV de eviden). BIBLIOGRAFIE 1. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 2. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nature Reviews. Immunology 2002; 2: 797-804. 3. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Medicine 2001; 7: 365368. 4. Aarli JA, Stefansson K, Marton LS, Wollmann RL. Patients with myasthenia gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clinical and Experimental Immunology 1990; 82: 284-288. 5. Mygland A, Tysnes OB, Matre R, Volpe P, Aarli JA, Gilhus NE. Ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Annals of Neurology 1992; 32: 589-591. 6. Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations. Autoimmunity 1995; 20: 99-104. 7. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA, Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis. European Journal of Neurology 1999; 6: 555-563. 8. Gerber NL, Steinberg AD. Clinical use of immunosuppressive drugs: part II. Drugs 1976; 11: 90-112. 9. Szathmary I, Magyar P, Szobor A. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1984; 130: 145. 10. Shale DJ, Lane DJ, Davis CJ. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1983; 128: 618-621. 11. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Benvenuti C, et al. Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients. Journal of Neurology 1992; 239: 165-169. 12. Sieb JP, Engel AG. Ephedrine: effects on neuromuscular transmission. Brain Research 1993; 623: 167-171. 13. Anlar B, Varli K, Ozdirim E, Ertan M. 3,4-diaminopyridine in childhood myasthenia: double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Child Neurology 1996; 11: 458-461. 14. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The severity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies. Archives of Neurology 2000; 57: 1596-1600.

259

15. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; 4: CD002275. 16. Perlo VP, Shahani BT, Huggins CE, Hunt J, Kosinski K, Potts F. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 709-724. 17. Dau PC. Plasmapheresis therapy in myasthenia gravis. Muscle and Nerve 1980; 3: 468-482. 18. Olarte MR, Schoenfeldt RS, Penn AS, Lovelace RE, Rowland LP. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis 1978-1980. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 725-728. 19. Gajdos P, Simon N, de Rohan-Chabot P, Raphael JC, Goulon M. Longterm effects of plasma exchange in myasthenia. Results of a randomized study. Presse Medicale 1983; 12: 939-942. 20. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG. High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1: 848-849. 21. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: present status and practical therapeutic guidelines. Muscle and Nerve 1999; 22: 1479-1497. 22. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD002277. 23. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Annals of Neurology 1997; 41: 789-796. 24. Buckingham JM, Howard FM Jr, Bernatz PE, et al. The value of thymectomy in myasthenia gravis: a computer assisted matched study. Annals of Surgery 1976; 184: 453-458. 25. Gronseth GS, Barohn RJ. Thymectomy for myasthenia gravis. Current Treatment Options in Neurology 2002; 4:203-209. 26. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 715. 27. Guillermo GR, Tellez-Zenteno JF, Weder-Cisneros N, et al. Response of thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis patients. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 109: 217-221. 28. Evoli A, Tonali PA, Padua L, et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126 (Pt 10):2304-2311. 29. Reinhardt C, Melms A. Normalization of elevated CD4)/CD8) (double negative) T cells after thymectomy parallels clinical remission in myasthenia gravis associated with thymic hyperplasia but not thymoma. Annals of Neurology 2000; 48: 603-608. 30. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinico-pathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95: 420-429. 31. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis: report of 116 patients. Annals of Neurology 1984; 15: 291-298. 32. Saag KG. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Southern Medical Journal 2004; 97: 555-558. 33. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 1998; 50: 1778-1783. 34. Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ, Lisak RP, Schatz NJ. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. Annals of Neurology 1984; 15: 602-605. 35. Bromberg MB, Wald JJ, Forshew DA, Feldman EL, Albers JW. Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: 59-62. 36. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA. Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2002; 26: 31-36. 37. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000; 47: 119-125. 38. Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT, Greenlee RG, Wells L, Belendiuk G. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis. New England Journal of Medicine 1987; 316: 719-724. 39. Tindall RS. Immunointervention with cyclosporin A in autoimmune neurological disorders. Journal of Autoimmunity 1992; 5 (Suppl. A):301-313. 40. Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K. A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1993; 681: 539-551. 41. Goulon M, Elkharrat D, Gajdos P. Treatment of severe myasthenia gravis with cyclosporin. A 12-month open trial. Presse Medicale 1989; 18: 341-346. 42. Goulon M, Elkharrat D, Lokiec F, Gajdos P. Results of a one-year open trial of cyclosporine in ten patients with severe myasthenia gravis. Transplantation Proceedings 1988; 20 (Suppl. 4):211-217. 43. Bonifati DM, Angelini C. Long-term cyclosporine treatment in a group of severe myasthenia gravis patients. Journal of Neurology 1997; 244: 542-547. 44. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55: 448-450. 45. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an openlabel pilot study. Neurology 2001; 56: 97-99. 46. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Brien R, Drachman DB. Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001; 56: 94-96. 47. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV. Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthenia gravis. European Neurology 2001; 46: 79-82.

260

48. Hauser RA, Malek AR, Rosen R. Successful treatment of a patient with severe refractory myasthenia gravis using mycophenolate mofetil. Neurology 1998; 51: 912-913. 49. Meriggioli MN, Rowin J. Single fiber EMG as an outcome measure in myasthenia gravis: results from a doubleblind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Neurophysiology 2003; 20: 382-385. 50. Meriggioli MN, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil: a case report. Muscle and Nerve 2000; 23: 1287-1289. 51. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003; 61:1438-1440. 52. Timerman AP, Ogunbumni E, Freund E, Wiederrecht G, Marks AR, Fleischer S. The calcium release channel of sarcoplasmic reticulum is modulated by FK-506-binding protein. Dissociation and reconstitution of FKBP-12 to the calcium release channel of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Journal of Biological Chemistry 1993; 268: 2299222999. 53. Takamori M, Motomura M, Kawaguchi N, et al. Antiryanodine receptor antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology 2004; 62: 1894-1896. 54. Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M, Yagi K, Mukai E, Saida T. Clinical study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2003; 28: 570-574. 55. Yoshikawa H, Mabuchi K, Yasukawa Y, Takamori M, Yamada M. Lowdose tacrolimus for intractable myasthenia gravis. Journal of Clinical Neuroscience 2002; 9: 627-628. 56. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle and Nerve 2002; 25: 111-114. 57. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. Journal of Pediatrics 2003; 143: 674-677. 58. Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, et al. Treatment of myasthenia gravis with anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity. Neurology 1994; 44: 1732-1737. 59. Weiner P, Gross D, Meiner Z, et al. Respiratory muscle training in patients with moderate to severe myasthenia gravis. Canadian Journal of Neurological Sciences 1998; 25: 236-241. 60. Lohi EL, Lindberg C, Andersen O. Physical training effects in myasthenia gravis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 74: 1178-1180. 61. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003; 61: 1362-1366. 62. Vincent A, Newland C, Brueton L, et al. Arthrogryposis multiplex congenita with maternal autoantibodies specific for a fetal antigen. Lancet 1995; 346: 24-25. 63. Ferrero S, Pretta S, Nicoletti A, Petrera P, Ragni N. Myasthenia gravis: management issues during pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2005; 121: 129-138. 64. Batocchi AP, Majolini L, Evoli A, Lino MM, Minisci C, Tonali P. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology 1999; 52: 447-452. 65. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85-87. 66. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768. 67. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237. 68. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD003279. 69. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567-1571. 70. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117-118. 71. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125 (Pt 8): 1887-1895. 72. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238-246. 73. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116 (Pt 2):453-469. 74. Liguori R, Vincent A, Clover L, et al. Morvan's syndrome: peripheral and central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltagegated potassium channels. Brain 2001; 124 (Pt 12):2417-2426. 75. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38-43. 76. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, Leys K, Zheng W, van den Berg RJ, et al. Acquired neuromyotonia: evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714-722. 77. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175. 78. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-273.

261

ANEXA Nr. 23 Ghidul EFNS pentru utilizarea imunoglobulinelor cu administrare intravenoas n tratamentul bolilor neurologice

I. Elovaara^a, S. Apostolski^b, P. van Doorn^c, N.E. Gilhus^d, A. Hietaharju^e, J. Honkaniemi^f, I.N. van Schaik^g, N. Scolding^h, P. Soelberg Sorensen^i, B. Udd^j ___________ ^a Department of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital and Medical School, University of Tampere, Tampere, Finland; ^b Institute of Neurology, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; ^c Department of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands; ^d Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; ^e Department of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital, Tampere, Finland; ^f Department of Neurology, Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland; ^g Department of Neurology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ^h University of Bristol Institute Of Clinical Neuroscience, Frenchary Hospital UK Bristol, UK; ^i Department of Neurology, National University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; and ^j Department of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital and Medical School, University of Tampere, Tampere, Finland. Cuvinte cheie: encefalomielit acut diseminat, scleroz concentric Balo, epilepsia refractar a copilului, polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, dermatomiozit, sindromul Guillan-Barre, imunoglobuline intravenoase, neuropatie motorie multifocal, scleroz multipl, miastenie gravis, neuromielit optic, encefalit Rasmussen, sindromul stiffman, sindromul post-polio. Dei doze mari de IgIv sunt larg folosite n tratamentul numeroase boli neurologice mediate imun, consensul n ceea ce privete utilizarea lor optim este insuficient. Eficacitatea IgIv a fost demonstrat n sindromul Guillan-Barre (nivelul A), mononeuropatia multifocal (nivelul A), exacerbri acute ale miasteniei gravis sau forme severe de MG pe termen scurt (nivelul A) i unele neuropatii paraneoplazice (nivelul B). IgIv se recomand ca terapie de linia a doua n combinaie cu Prednisonul n dermatomiozit (nivelul B) i polimiozit (nivelul C). IgIv trebuie considerate ca terapie de linia a doua sau a treia n scleroza multipl recurentremisiv, dac terapia convenional imunomodulatoare nu este tolerat (nivelul B) i n recderile din timpul sarcinii sau postpartum (recomandare de bun practic medical). IgIv par a avea efect favorabil n bolile neurologice paraneoplazice (nivelul A), sindromul stiffman, unele boli demielinizante acute i epilepsia refractar a copilului (recomandare de bun practic medical). GENERALITI Imunoglobulinele administrate intravenos (IgIv) au fost utilizate cu succes n tratamentul a numeroase boli autoimune care intereseaz sistemul nervos central sau periferic. Dei mecanismele de aciune ale Imunoglobulinelor nu au fost pe deplin elucidate, se tie c ele interfer cu sistemul imunitar la mai multe niveluri. Efectul lor ntr-o anumit boal nu apare printr-un singur mecanism de aciune, ci prin mai multe. IgIv reprezint terapia de prim linie n sindromul GuillanBarre, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, neuropatia motorie focal i dermatomiozit. De asemenea,pot fi folosite n bolile neuromusculare, scleroza multipl i boli rare neurologice ale adultului sau copilului, cum ar fi encefalit Rasmussen, sindromul "stiff-man", sindromul post-polio. n acest capitol am revizuit toat literatura n ceea ce privete utilizarea IgIv n bolile neurologice i astfel am stabilit recomandrile utilizrii lor n aceste boli, recomandri bazate pe dovezi. MATERIAL I METODE Strategia de cutare S-au efectuat cutri sistematice n MEDLINE. Documentarea final s-a fcut n decembrie 2007. Au fost revizuite articole relevante recente. Consensul a fost stabilit n urma unei edinte a comitetului autor. Evidenele au fost clasificate n clase de la I la IV, iar recomandrile n nivele de la A la C n acord cu ghidurile EFNS [1]. Cnd doar clasa IV de eviden a fost disponibil, s-au oferit sfaturi din practic clinic. MECANISMELE DE ACIUNE ALE IgIv N BOLILE NEUROLOGICE Dei IgIv sunt utilizate de peste 25 de ani, efectele lor clinice nu sunt cunoscute pe deplin. Dei au multe mecanisme poteniale de aciune [2], nu se tie dac importana terapeutic o are unul, toate sau doar cteva din aceste mecanisme. Cel mai probabil, diferite efecte au importan n diferite boli. n aceast lucrare am luat n considerare mecanismele de aciune ale IgIv cu relevan n bolile neurologice. Posibilitatea ca IgIv s acioneze i prin mecanisme non-imune [3] - legarea i ndeprtarea toxinelor microbiene sau interaciunea cu antigenele de suprafa a acestora - are importan mai mic n bolile neurologice. Aciunea direct asupra precursorilor oligodendrocitelor poate explica inducerea remielinizrii [4,5], dei au fost descrise i mecanisme alternative [6-9]. Relevante din punct de vedere neurologic sunt n special efectele imunomodulatoare. IgIv reduc proliferarea celulelor T [10], suprim activitatea citokinelor proinflamatorii (Il-1, TNFalpha, IFNgamma), induc apoptoza limfocitelor i monocitelor [11], scad producia endogen de Ig, accelereaz catabolismul Ig [3], suprim diferenierea celulelor B. Imunoglobulinele terapeutice exercit un efect de inhibare a produciei de anticorpi mediat de regiunea Fc; de asemenea, moduleaz reelele antiidiotipice vitale n tolerana imun.

262

IgIv conin anticorpi antiidiotipici care se leag de regiunea F (ab) pentru a neutraliza autoanticorpii (mecanism implicat n neuropatia GM1 i probabil sindromul Guillan-Barre) [12,13]. IgIv sunt considerate efectori imuni citopatici care interfer cu sistemul complementului: efectele benefice ale IgIv se asociaz cu dispariia complementului din muchi [14], supresia macrofagelor prin inducerea expresiei de FCgammaRII-B i reducerea activitii fagocitare. SINDROMUL GUILLAN-BARRE Etiologia autoimun a bolii a permis introducerea n practic a imunoterapiei. nainte ca aceasta s fie introdus, 10% dintre pacieni mureau i 20% rmneau cu dizabiliti semnificative [15]. Plasmafereza a fost introdus n 1978 i s-a dovedit a avea un beneficiu important ntr-un studiu randomizat publicat n 1985 [16,17]. De atunci a devenit un standard de msurare a eficacitii altor metode terapeutice [18]. Imunoglobulinele au nceput s fie folosite n sindromul Guillan-Barre n 1988 [19]. n 1992, un studiu randomizat a comparat IgIv cu plasmafereza, artnd efecte terapeutice similare [20]. n 5 studii cu un total de 582 de pacieni, mbuntirea gradului de dizabilitate a fost foarte asemntor comparnd terapia cu IgIv i plasmafereza, WMD 20,02 (95% CI 20.25-0.20) [20-24]. Eficacitatea IgIv a fost demonstrat la pacienii cu sindrom Guillan-Barre incapabili s mearg fr sprijin (scor de dizabilitate >= 3), care au nceput s primeasc IgIv n primele 2 sptmni de la debutul bolii. Plasmafereza este i ea eficient atunci cnd este aplicat pacienilor moderat-sever afectai [25] i celor aflai n primele 4 sptmni de la debut [17]. Acest aspect nu a fost studiat pentru terapia cu IgIv. Exist un studiu care a comparat terapia cu plasmafereza i cea cu plasmaferez urmat de administrarea de IgIv: cei 128 de pacieni care au primit a doua variant de terapie nu au avut un beneficiu semnificativ dup 4 sptmni de tratament, n comparaie cu cei 121 care au fost tratai doar prin plasmaferez [22]. La copii, care au de obicei un prognostic mai bun al bolii dect adulii, datele de eviden se bazeaz pe trei studii n desfurare care sugereaz c IgIv grbesc recuperarea n comparaie cu tratamentul suportiv [26-28], ceea ce este susinut de un studiu observaional [29]. Un studiu recent raporteaz posibile efecte benefice minore ce pot fi obinute din asocierea Metilprednisolonului intravenos n doze mari la terapia cu IgIv [30]. Semnificaia acestui studiu a fost controversat [31]. Comparaiile ntre IgIv i plasmaferez nu au artat vreo diferen nici n prognosticul pe termen lung al bolii. Nici IgIv, nici plasmafereza i nici alte terapii nu reduc semnificativ mortalitatea, care este de la 5 la 15% n spital [32]. Prea puine informaii sunt disponibile n ceea ce privete dozajul IgIv. Doza uzual este de 0,4 g/kg/zi timp de 5 zile. ntr-un studiu francez s-a artat c terapia de 3 zile de 0,4 g/kg/zi IgIv a avut eficien uor mai mic (dar nu semnificativ statistic) dect terapia de 6 zile de 0,4 g/kg/zi IgIv [25]. n studiile retrospective, pacienii cu anticorpi antigangliozide (GM1 sau GM1b) tratai cu IgIv au avut o recuperare mai rapid dect cei tratai cu plasmaferez [33-35]. Nu exist date de eviden care s susin c este mai bine a se administra IgIv (2 g/kg) n 2 sau 5 zile. Exist unele date care susin c administrarea IgIv n 2 zile ar crete rata de recdere [28]. Deocamdat lipsesc informaiile despre cum trebuie tratai pacienii care nu rspund la IgIv sau plasmaferez. n general, n cazurile n care pacienii prezint o mbuntire sau stabilizare a bolii i apoi o recdere, se ncearc retratarea lor cu IgIv (2 g/kg n 2-5 zile) sau cu plasmaferez. Exist date care susin c o recdere care apare dup 9 sptmni reprezint debutul acut al polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante [36]. Unele centre trateaz pacienii care nu prezint ameliorare clinic dup 2-3 sptmni cu o nou cur de IgIv [37]. Nu s-au fcut studii despre utilizarea sau nu a IgIv n formele uoare de sindrom Guillan-Barre sau sindromul Miller-Fisher. De asemenea, nu exist studii care s indice dac o nou cur de IgIv, pentru pacienii neresponsivi la prima cur, este justificat. Recomandri: IgIv 0,4 g/kg/zi, 5 zile, sau plasmafereza sunt terapii de prim linie i sunt considerate a avea eficien similar (nivel A). IgIv au mai puine efecte secundare dect plasmafereza, ceea ce ar favoriza terapia cu IgIv (nivel B). Administrarea de IgIv dup plasmaferez nu aduce beneficii suplimentare i de aceea nu este recomandat (nivel B). Combinaia ntre Metilprednisolon iv n doze mari i IgIv poate aduce un beneficiu minor pe termen scurt (nivel C). Copii, care n general au un prognostic mai bun, trebuie tratai cu IgIv ca prima opiune terapeutic (nivel C). Pacienii care prezint ameliorare clinic dup IgIv, iar apoi fac o recdere, ar trebui s primeasc a doua cur de IgIv (recomandare de bun practic medical). Pentru pacienii care nu rspund la o prim cur de IgIv, ar trebui ncercat a doua cur, dar nu exist date care s susin acest lucru (recomandare de bun practic medical). Nu exist recomandri n ceea ce privete administrarea de IgIv pacienilor cu forme uoare de boal sau cu sindrom Miller-Fisher. POLINEUROPATIA CRONIC INFLAMATORIE DEMIELINIZANT apte studii controlate randomizate care au inclus 284 de pacieni tratai cu IgIv au fost rezumate n bilanul sistematic Cochrane [38-44]. Patru studii au comparat 2 g/kg IgIv administrate n 2 sau 5 zile cu placebo, unul a comparat IgIv cu o terapie de 6 sptmni de Prednison oral (sczut treptat de la 60 la 10 mg) zilnic [41], iar unul a comparat terapia cu IgIv 1,8 g/kg cu plasmaferez de 2 ori pe sptmn, timp de 3 sptmni, i apoi o dat pe sptmn timp de 3 sptmni [38]. Meta-analiza a cinci studii placebo-controlate cu un total de 232 de pacieni a artat c IgIv produc o ameliorare semnificativ pentru dizabilitile cu durat de 2-6 sptmni cu un beneficiu relativ de ea ce determin un numr de tratat de 3,7, 95% CI 2,36-6,4. Dou studii ncruciate au comparat plasmafereza asociat cu IgIv cu Prednisolonul asociat cu IgIv i nu au artat o diferen semnificativ, dar numrul de pacieni nu a fost suficient (clasa II de eviden) [39]. Cele dou studii au avut tehnici metodologice diferite. Oricum exist multe studii observaionale care raporteaz un efect benefic prin utilizarea corticosteroizilor exceptnd forma pur motorie a PCID (n care s-a artat c pot avea efect negativ) (clasa III i IV de eviden) [46,47]. n afar de tratamentul formei pur motorie de PCID nu exist date care s justifice o alt abordare terapeutic n celelalte variante PCID [46]. Datele de control de lung durat n ceea ce privete dizabilitatea sunt disponibile dintr-un studiu larg de 117 pacieni [45]. Doza iniial de ncrcare a fost de 2 g/kg urmat de o doz de 1 g/kg la fiecare 3 sptmni. Dup 24 de sptmni, media diferenei fa de linia de baz a dizabilitii a fost -1,1 (SD 1,8) n grupul tratat cu IgIv i -0,3 (SD1,8) n grupul tratat cu placebo (diferena medie de-0,8 (95% CI -1,37 la -0,23). n a doua parte a studiului, dup ce pacienii au fost rerandomizai pentru IgIv sau placebo, s-a constatat un efect similar. Un studiu de lung durat n desfurare,

263

care a inclus 84 de pacieni cu PCID responsivi la IgIv a raportat remisiunea la majoritatea pacienilor. 73 de pacieni (87%) au avut nevoie de dou cure. Timpul mediu pentru remisiune a fost de 2,1 ani, iar 10% dintre pacieni au avut nevoie de IgIv peste 8,7 ani [48]. Recomandri Pacienii cu forme foarte uoare de boal care interfer foarte puin cu activitile zilnice pot fi doar monitorizai, fr terapie (recomandare de bun practic medical). Tratamentul trebuie luat n considerare pentru pacienii cu forme moderate sau severe de boal. IgIv (2 g/kg n 2-5 zile) (nivelul A) sau corticosteroizii (1 mg/kg sau 60 mg/zi) (nivelul B) pot fi utilizai ca prima linie terapeutic n formele senzitivo-motorii de PCID. Prezena contraindicaiilor relative ar trebui s indice care dintre cele dou opiuni terapeutice trebuie aplicat (recomandare de bun practic medical). Pentru forma pur motorie de PCID trebuie alese IgIv, iar dac pacienii primesc deja corticosteroizi, pacienii trebuie monitorizai atent pentru o posibil deteriorare clinic (recomandare de bun practic medical). Dac un pacient rspunde la IgIv, la urmtoarele administrri trebuie fcute tentative de a scdea doza pentru a descoperi dac pacientul mai are nevoie de IgIv i n ce doz (recomandare de bun practic medical). Este important de evitat deteriorarea clinic ce apare naintea urmtoarei cure de IgIv. Intervalele dintre curele de IgIv trebuie stabilite astfel nct aceast deteriorare s nu apar. Dac un pacient cu PCID devine stabil n timpul terapiei cu IgIv, nti se ncearc scderea dozei de IgIv i apoi frecvena administrrii (recomandare de bun practic medical). Aceste recomandri sunt n acord cu ghidurile EFNS de tratament n PCID publicate [46]. NEUROPATIA MOTORIE MULTIFOCAL Exist puine opiuni terapeutice pentru pacienii cu neuropatie motorie multifocal (NMM). NMM, de obicei, nu rspunde la steroizi sau plasmaferez i pacienii chiar pot prezenta nrutirea bolii dac aceste terapii sunt aplicate [49-52]. Eficacitatea IgIv n NMM a fost sugerat de mai multe studii deschise necontrolate; n 94 de cazuri raportate, publicate ntre 1990 i 2004, o mbuntire a forei musculare a fost observat la 81% dintre pacieni i o ameliorare a dizabilitii n 74% (clasa IV de eviden) [53]. Exist patru studii controlat randomizate care au studiat administrarea IgIv n NMM [54-57], care au inclus 45 de pacieni. 34 de pacieni au fost randomizai s primeasc IgIv sau placebo [53]. Au fost utilizate scale diferite de dizabilitate. Tratamentul cu IgIv a fost superior celui cu placebo n inducerea creterii de for muscular i diferena a fost semnificativ (P = 0,0005; NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8) (clasa I de eviden). Pentru c slbiciunea muscular este singurul factor determinant al dizabilitii la pacienii cu NMM, se poate presupune c ameliorarea forei musculare va determina i scderea dizabilitii dup tratamentul cu IgIv. Titrul mare de anticorpi antigangliozide GM1 i evidenierea blocurilor de conducere bine definite s-au corelat cu rspunsul favorabil la administrarea IgIv (clasa IV de eviden) [58]. Aproximativ o treime din pacieni au o remisiune susinut (> 12 luni) sub tratamentul cu IgIv; aproximativ jumtate din pacieni au nevoie de infuzii repetate de IgIv, iar dintre ei, jumtate au nevoie i de tratament imunosupresor [59]. Efectul benefic al IgIv scade dup folosirea ndelungat, chiar i atunci cnd dozele sunt crescute, probabil datorit degenerrii axonale continue [60,61]. Cu toate acestea, ntr-un studiu retrospectiv, terapia cu doze de meninere mai mari de IgIv dect normal (1,6-2 g/kg 4-5 zile) a promovat reinervarea, a sczut numrul de blocuri de conducere i a prevenit degenerarea axonal pentru 10 pacieni cu NMM timp de 12 ani [62]. Recomandri Cum nu exist alte posibiliti terapeutice cu efect benefic demonstrat, se recomand ca prima linie de tratament IgIv (2 g/kg n 2-5 zile) (nivelul A). n cazul n care prima cur este eficient, trebuie luate n considerare i alte cure (nivelul C). Un numr considerabil de pacieni au nevoie de tratament prelungit, dar trebuie fcute ncercri de a scdea dozele pentru a afla dac pacientul are ntr-adevr nevoie de IgIv (recomandare de bun practic medical). Frecvena administrrilor trebuie reglat n funcie de rspunsul individual, n timp ce regimul tipic de tratament este de 1 g/kg la fiecare 2-4 sptmni sau 2 g/kg la fiecare 4-8 sptmni (recomandare de bun practic medical). Un ghid recent european de tratament despre managementul NMM precizeaz i alte opiuni terapeutice [63]. NEUROPATIA DEMIELINIZANT PARAPROTEINEMIC Paraproteinemia sau gamapatia monoclonal se caracterizeaz prin prezena n ser de imunoglobuline anormale (proteina M) produse de mduva osoas. Diferitele tipuri de imunoglobuline sunt clasificate n funcie de tipul de lan greu: IgG, IgA sau IgM. Paraproteinemiile non-maligne sunt numite gamapatii monoclonale cu semnificaie necunoscut (GMSN). Paraproteinele apar la 10% dintre pacienii cu neuropatie periferic ce nu este secundar unei boli primare [64]. n 60% dintre pacienii cu neuropatie legat de GMSN, paraproteina face parte din clasa IgM [65]. La aproape 50% dintre pacienii care au paraprotein IgM i neuropatie periferic, proteina M reacioneaz mpotriva glicoproteinei asociate mielinei [66]. Cea mai comun neuropatie periferic cu GMSN tip IgM are manifestare distal i este de tip demielinizant cu distribuie simetric. Pacienii cu neuropatie paraproteinemic cu IgG sau IgA au, de obicei, afectare proximal i distal, imposibil de distins de PCID. Exist dou studii randomizate placebo-controlate n care s-au administrat IgIv la 33 de pacieni cu neuropatie demielinizant paraproteinemic IgM [67,68] (clasa II de eviden). Un alt studiu randomizat care a inclus 20 de pacieni a comparat IgIv i inteferonul alpha [69] (clasa II de eviden). Rezultatele acestor studii au fost rezumate n bilanul Cochrane [70], care a concluzionat c IgIv sunt relativ sigure i pot aduce beneficiu pe termen scurt. Exist 6 studii de clasa IV [71-76] care totalizeaz 56 de pacieni tratai cu IgIv. Dintre acetia, 26 au avut o ameliorare clinic semnificativ. n ghidurile EFNS de tratament, IgIv au fost indicate n neuropatia demielinizant paraproteinemic IgM doar pacienilor cu dizabilitate importana sau deteriorare clinic rapid [77]. Nu exist studii controlate despre terapia cu IgIv n neuropatia paraproteinemic IgG sau IgA. Exist un singur studiu retrospectiv de 20 de pacieni cu neuropatie IgG tratai cu IgIv; beneficiul terapeutic a fost nregistrat la 8 dintre ei [78] (clasa IV de eviden). Un studiu prospectiv a demonstrat ameliorare clinic la 2 din 4 pacieni cu neuropatie pararoteinemic IgG [72] (clasa IV de eviden). ntr-o analiz care a inclus 124 de pacieni cu neuropatie paraproteinemic IgG, 81% dintre cei 67 de pacieni cu neuropatie predominant demielinizant au rspuns la imunoterapiile utilizate n PCID (inclusiv IgIv) n comparaie cu 20% dintre cei cu neuropatie axonal [79] (clasa IV de

264

eviden). O analiz Cochrane a stabilit c exist un suport limitat pentru imunoterapie (inclusiv IgIv) la pacienii cu neuropatie paraproteinemic IgG sau IgA [80]. Ghidurile de tratament EFNS concluzioneaz c detecia IgG sau IgA nu justific o abordare terapeutic diferit de cea din PCID fr paraproteinemie [77]. Recomandri IgIv trebuie considerate ca tratament iniial n neuropatia demielinizant paraproteinemic IgM (nivelul B de recomandare). Att timp ct efectele pe termen lung i raportul cost-beneficiu nu se cunosc, nu se recomand utilizarea IgIv pacienilor fr dizabilitate semnificativ (recomandare de bun practic medical). Pentru pacienii cu dizabilitate important sau deteriorare rapid, IgIv pot fi ncercate, dei eficacitatea lor nu a fost demonstrat (recomandare de bun practic medical). Pentru pacienii cu neuropatie PCID-like, detecia paraproteinemiei nu justific o abordare terapeutic diferit de cea a pacienilor cu PCID fr paraprotein. SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice reprezentate de sindromul miastenic Eaton-Lambert i neuromiotonia sunt considerate cele care rspund cel mai bine la terapie imunosupresoare. Exist un singur raport care arat beneficiul pe termen scurt al IgIv n ceea ce privete fora muscular [81] (clasa II de eviden). O analiz Cochrane recent a artat c date limitate dintr-un studiu placebo-controlat au indicat mbuntirea forei musculare dup IgIv [82]. Rspunsul la IgIv probabil nu este diferit la pacienii cu sindrom Eaton-Lambert paraneoplazic i la cei cu sindrom Eaton-Lambert nonparaneoplazic. Un singur raport de caz descrie mbuntirea clinic dup IgIv n neuromiotonie [83], n timp ce altul demonstreaz nrutirea bolii dup IgIv [84]. Simptomele din sindromul paraneoplazic opso-clonus-ataxie la copiii cu neuroblastom se pare c se mbuntesc la terapia cu IgIv, dei nu exist date despre beneficiile pe termen lung [85] (clasa IV de eviden). La pacienii aduli, rspunsul imunosupresor este mai diminuat, dei se pare c IgIv grbesc recuperarea (clasa IV de eviden) [86]. Exist prea puine date despre utilizarea IgIv n degenerescen cerebeloas paraneoplazic, encefalit limbic sau neuropatia senzitiv paraneoplazic. n rapoartele publicate, pacienii au fost tratai cu o combinaie de imunosupresoare sau imunomodulatoare, inclusiv IgIv, cu rspuns slab [87] (clasa IV de eviden). Recomandri IgIv pot fi ncercate n sindromul miastenic Eaton-Lambert paraneoplazic i n sindromul opso-clonus-ataxie la pacienii pediatrici cu neuroblastom (recomandare de bun practic medical). Nu se pot face recomandri clare despre utilizarea IgIv n neuromiotonia paraneoplazic, degenerescen cerebeloas paraneoplazic, encefalit limbic sau neuropatia senzitiv paraneoplazic. MIOPATIILE INFLAMATORII Trei categorii de miopatii inflamatorii sunt revizuite n ceea ce privete terapia cu IgIv: dermatomiozit, polimiozit i miozit cu corpi de incluzie. Dermatomiozita Datele publicate aici se bazeaz pe un studiu randomizat controlat, pe un studiu nonrandomizat controlat, unul retrospectiv i patru serii de cazuri. Un studiu randomizat pe 3 luni a comparat terapia cu IgIv i Prednison cu placebo i Prednison la 15 pacieni rezisteni terapeutic [88]. Pacienii care au primit IgIv au prezentat o ameliorare semnificativ pe scara simptomelor (P=0.035) i o modificare a scalei MRC (P=0.018) (clasa II de eviden). Un studiu retrospectiv [89] i dou serii de cazuri [90,91] au ncercat IgIv ca terapie adiional (clasa III de eviden), 82% dintre aceti pacieni prezentnd ameliorare clinic. Un studiu non-randomizat i o serie de cazuri au inclus pacieni cu dermatomiozit sau polimiozit [92,93]. Rezultatele au fost pozitive n ambele situaii (clasa IV de eviden). Recomandri IgIv sunt recomandate ca opiune terapeutic secundar n combinaie cu Prednisonul la pacienii cu dermatomiozit care nu au rspuns suficient la terapia cu steroizi (nivelul B de recomandare). IgIv sunt recomandate mpreun cu medicaia imunosupresoare ca o msur de a putea scdea doza de corticosteroizi n dermatomiozit (nivelul C de recomandare). IgIv nu sunt recomandate ca monoterapie n dermatomiozit (recomandare de bun practic medical). n formele severe de dermatomiozit, IgIv pot fi considerate ca opiune terapeutic de prima linie n asociere cu medicaie imunosupresoare (recomandare de bun practic medical). MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIE Trei studii randomizat controlate cu numr mic de pacieni au fost publicate. Dou au fost studii ncruciate care au comparat IgIv cu placebo la 19 pacieni [94] i 22 de pacieni [95] (clasa II de eviden). Rezultatele au fost negative chiar dac efecte pozitive simptomatice au fost nregistrate. ntr-un alt studiu randomizat controlat, IgIv plus Prednison au fost comparate cu placebo plus Prednison la 35 de pacieni [96] (clasa II de eviden). Rezultatele au fost, de asemenea, negative. Recomandri IgIv nu sunt recomandate n tratamentul miozitei cu corpi de incluzie sporadic (nivelul A de recomandare). POLIMIOZITA Un singur studiu non-randomizat [97] (clasa III de eviden) i dou serii de caz (clasa IV de eviden) despre terapia IgIv n polimiozit au fost publicate. Doar primul a folosit IgIv exclusiv la pacienii cu polimiozit. Acest studiu a raportat ameliorare clinic la 71% dintre pacieni, cu mbuntirea semnificativ a forei musculare, a dizabilitii musculare i a nivelului de CK (P < 0.01). Dozele de steroizi au putut fi sczute dup terapia cu IgIv (P < 0.05). IgIv pot fi considerate ca terapie alternativ la pacienii care nu rspund la terapia imunosupresoare convenional. Dozele i durata sunt cele recomandate pentru dermatomiozit. Recomandri IgIv pot fi considerate o opiune terapeutic pentru pacienii cu polimiozit care nu rspund la tratamentul imunosupresor (nivelul C de recomandare). MIASTENIA GRAVIS Miastenia gravis este cauzat de autoanticorpi direcionai mpotriva unor antigene situate pe membrana postsinaptic a jonciunii neuromusculare; pentru majoritatea pacienilor, aceti anticorpi sunt direcionai contra receptorilor de acetilcolin (AchR), n 5% dintre cazuri sunt direcionai contra tirozin-kinazei muscular specifice (MuSK), iar n alte 5%

265

mpotriva unor antigene necunoscute. S-a demonstrat c aceti anticorpi au o influena direct asupra slbiciunii musculare. Plasmafereza cu ndeprtarea autoanticorpilor are un efect pozitiv bine documentat [98]. O ameliorare a slbiciunii musculare n MG a fost indus de IgIv, fapt documentat de 5 studii controlate, prospective, cuprinznd 338 de pacieni (cele 3 studii mai mari reprezint clasa I de eviden [99-101], iar cele 2 mai mici reprezint clasa II de eviden [102,103]). Un singur studiu placebo-controlat, care a inclus 51 de pacieni cu evoluie progresiv, a studiat efectul IgIv pe termen scurt. S-a obinut o mbuntire cantitativ important a forei musculare. Efectul pozitiv a aprut dup 2 sptmni i a durat 4 sptmni. Celelalte patru studii au artat c IgIv au aceeai eficacitate terapeutic n faza acut de exacerbare a bolii, ca i plasmafereza (clasa I de eviden). S-a nregistrat o uoar ntrziere a instalrii efectului n terapia cu IgIv fa de plasmaferez, dar cu mai puine reacii adverse. Nu s-a dovedit a fi o diferen important ntre doza de 2 g/kg timp de 2 zile fa de 1 g/kg ntr-o zi (doza mai mare are ns o uoar superioritate) [100]. Variaia titrului de anticorpi antiAchR nu a fost semnificativ [99,102]. Exist cteva rapoarte retrospective sau prospective la pacienii cu MG tratai cu IgIv n fazele de exacerbare, unele dintre ele fcnd comparaia cu alte terapii (clasa III de eviden i clasa IV de eviden). Doza utilizat cel mai frecvent a fost de 2 g/kg. Aceste studii au artat o important ameliorare clinic dup IgIv n toate grupele musculare, ameliorarea ncepnd dup 3-6 zile [104-109]. Exist raportri despre efectul pozitiv al IgIv i la pacienii cu MG i anticorpi antiMuSK [110,111]. n singurul studiu prospectiv placebo-controlat au fost inclui 14 pacieni cu anticorpi antiMuSK i 13 pacieni fr anticorpi decelabili [101]. Nu au fost raportate rezultatele n funcie de tipul de anticorpi, dar s-a demonstrat c IgIv au avut efect benefic la pacienii cu anticorpi nonAchR (clasa IV de eviden). Un ghid EFNS recent i dou analize Cochrane au concluzionat c utilizarea IgIv este bine documentat n terapia de scurt durat pentru exacerbrile acute i formele severe de MG [98,112]. S-a pus n discuie dac plasmafereza are un efect mai rapid dect IgIv n criza miastenic, dar acest lucru nu a putut fi dovedit n studiile controlate. IgIv sunt frecvent folosite la pacienii cu MG nainte de timectomie sau alte intervenii chirurgicale. Aceast terapie se recomand celor cu slbiciune muscular sever, simptome bulbare, funcie respiratorie deprimat sau cu timoame. Nu exist ns studii controlate pentru aceast practic. Efectul pozitiv bine documentat al IgIv n exacerbrile acute de boal este util i n strile postoperatorii (recomandare de bun practic medical). IgIv sunt recomandate n MG sever sau n exacerbrile acute ale MG la gravide, sau nainte de natere. IgIv au fost recomandate i pentru MG neonatal [113] (recomandare de bun practic medical). IgIv au fost propuse i pentru terapia de lung durat a MG severe. Exist ns prea puine studii care au inclus un numr prea mic de pacieni; aceste studii au nregistrat mbuntire clinic important care a aprut dup cteva zile i s-a meninut pn la 2 ani [114-116] (clasa IV de eviden). Doza de ntreinere de IgIv a fost administrat la 1-4 luni. Majoritatea pacienilor din aceste studii au primit simultan i terapie imunosupresoare sau simptomatic. De aceea, se consider c nu exist suficiente date pentru a recomanda utilizarea IgIv n terapia de lung durat a pacienilor cu MG 98, [112,113]. Recomandri IgIv au efect pozitiv n tratamentul exacerbrilor acute ale MG i n formele severe de boal (nivelul A de recomandare). Au efect similar cu plasmaferez. Terapia cu IgIv este singura care se poate folosi la copii, gravide i vrstnici cu alte patologii importante. Nu exist suficiente date pentru a recomanda IgIv n terapia cronic a MG (asociate sau nu cu alte imunomodulatoare). SINDROMUL POST-POLIO Sindromul post-polio (SPP) se caracterizeaz prin slbiciune muscular nou, atrofie muscular, fatigabilitate i durere, aprute la civa ani dup poliomielita acut. Alte cauze de slbiciune muscular nou instalat trebuie excluse [117,118]. Prevalena sindromului post-polio la pacienii cu antecedente de poliomielit a fost de 20-60% (depinde de regiunea geografic). n Europa, ultima mare epidemie a fost n anii '50 i a afectat mai ales copiii mici. Prevalena sechelelor poliomielitei este de 50-200/100.000. Sindromul post-polio este cauzat de degenerarea unitilor motorii, iar neuronii motori nu pot menine toate terminaiile lor nervoase. Markeri imunologici i inflamatori au fost depistai n LCR i esutul nervos central [119]. Exist dou studii randomizate controlate n ceea ce privete tratamentul cu IgIv n SPP (clasa I de eviden) [120,121] care au inclus 155 de pacieni. n plus, mai exist un studiu necontrolat de 14 pacieni [122] i un raport de caz [123] (clasa IV de eviden). n studiul cel mai important, s-a remarcat mbuntirea forei musculare n 8,3% dintre cazuri dup dou cure de IgIv timp de 3 luni. S-a nregistrat, de asemenea, creterea activitii fizice i mbuntirea clinic subiectiv [121]. Cel mai mic studiu a inclus 20 de pacieni i un singur ciclu de IgIv care a sczut durerea, dar nu a mbuntit fora muscular i fatigabilitatea [120]. Exist un raport de caz al unui pacient cu progresie rapid a slbiciunii musculare care a prezentat o ameliorare marcat dup administrarea de IgIv [123]. IgIv reduc citokinele proinflamatorii din LCR [119,120]. Sindromul post-polio este o afeciune cronic. Dei a fost descris efectul modest al IgIv n evoluia bolii pe termen scurt, nu se tie nimic despre efectul lor pe termen lung. Nu se cunosc relaiile dintre rspunsul clinic la tratamentul cu IgIv i severitatea SPP, modificrile inflamatorii din LCR sau modificrile LCR dup administrarea IgIv. Doza optim de IgIv i frecvena administrrii nu au putut fi stabilite. Nu a putut fi evaluat raportul cost/beneficiu. n ghidurile EFNS au fost evaluate terapii non-IgIv pentru SPP [117]. Recomandri IgIv au un efect pozitiv minor pn la moderat asupra forei musculare i calitii vieii n SPP (clasa I de eviden). Efectul de lung durat, doza i raportul cost/beneficiu nu se cunosc, de aceea utilizarea de rutin a IgIv n SPP nu este recomandat (recomandare de bun practic medical). La civa pacieni cu o progresie rapid a slbiciunii i atrofie muscular (mai ales dac s-a evideniat o inflamaie la nivelul mduvei spinrii) IgIv pot fi ncercate n cazul n care pot fi urmrite riguros fora muscular i calitatea vieii (recomandare de bun practic medical). SCLEROZA MULTIPL Pn de curnd, patru studii randomizate dublu-orb au artat un efect benefic pe activitatea bolii n scleroz multipl forma recurent-remisiv (SMRR) [124-127]. Toate cele 4 studii au fost incluse n clasa II de eviden din cauza limitrilor

266

n metodologie sau dimensiune. IgIv n doza de 0,15-0,2 g/kg la fiecare 4 sptmni timp de 2 ani au determinat o scdere pronunat n rata de recdere n dou studii placebo-controlate (59% n studiul lui Fazekas et al. [125] i 63% n studiul lui Achion et al.) [124]. Cel mai mare studiu, cu o durat de 2 ani, care a inclus 150 de pacieni, a artat un efect benefic semnificativ pe scala EDSS fa de baz, comparnd cu placebo (P=0.008) [125]. Un studiu mic ce a utilizat dou doze diferite de IgIv (0,2 g/kg i 0,4 g/kg la fiecare 4 sptmni) a artat o scdere semnificativ a ratei de recdere n comparaie cu placebo, dar nici o diferen ntre cele dou doze de IgIv [126]. Un studiu ncruciat ce a inclus pacieni cu SMRR a artat un efect benefic al IgIv (2 g/kg la fiecare 4 sptmni) fa de placebo, pe leziunile captante de gadoliniu evideniate la RM [127]. O meta-analiz ce a cuprins 4 studii a artat o reducere important a ratei anuale de recdere (P=0,00003) i a progresiei bolii (P=0,04) (clasa I de eviden) [128]. Bazndu-ne pe aceste date, recomandm utilizarea IgIv ca opiune terapeutic secundar, dac alte terapii injectabile nu au fost tolerate [129]. IgIv nu au putut fi incluse n terapia de prim linie datorit datelor limitate de eviden a eficacitii clinice i pentru c doza optim de IgIv nu a putut fi stabilit. Recent, studiul PRIVIG (127 de pacieni cu SMRR) de preventie a recderilor prin terapia cu IgIv 0,2 g/kg i 0,4 g/kg lunar a euat s demonstreze efectul pozitiv asupra ratei de recdere i a activitii leziunilor evideniate prin RM [130]. ntr-un studiu cu 91 de pacieni cu sindroame clinice izolate, IgIv au redus semnificativ rata de conversie la scleroza multipl clinic definit (P=0,03) i au sczut leziunile noi T2 evideniate la RM, comparativ cu placebo (clasa II de eviden) [131]. n scleroza multipl secundar-progresiv, un studiu larg placebo-controlat cu 318 pacieni care au primit IgIv 1 g/kg lunar, a euat s demonstreze un efect pozitiv asupra ratei de recdere, deteriorrii scalei EDSS i volumului leziunilor T2 (clasa I de eviden). Singurul efect benefic a fost reducerea atrofiei cerebrale [132]. Foarte recent, un studiu placebo-controlat cu 231 de pacieni (cu scleroz multipl primar-34 sau secundar-197 progresiv) care au primit 0,4 g/kg lunar timp de 2 ani, a artat o ntrziere n progresia EDSS (P=0,04) dei efectul a fost limitat la pacienii cu scleroz multipl primar progresiv (clasa II de eviden) [133]. Studii mici au artat c IgIv pot reduce rata de recdere la femei dup natere (clasa IV de eviden) [134-136]. Dou studii de 76 i 19 pacieni cu exacerbri acute de boal au artat c IgIv nu au avut efect asupra recuperrii din fazele acute de boal cnd au fost asociate Metilprednisolonului iv. (clasa II de eviden) [137,138]. Deficitele cronice vizuale sau motorii nu au fost afectate de administrarea de IgIv comparativ cu placebo (clasa I de eviden) [139-141]. Recomandri IgIv pot fi considerate ca opiune terapeutic secundar sau teriar n SMRR dac terapia convenional imunomodulatoare nu este tolerat din cauza efectelor adverse sau patologiei asociate (nivelul B de recomandare) i, n mod particular, n sarcin, unde alte terapii nu pot fi utilizate (recomandare de bun practic medical). IgIv nu sunt recomandate pentru tratamentul SM secundar progresiv (nivelul A de recomandare). IgIv nu par s aib valoare ca terapie adiional Metilprednisolonului n exacerbrile acute (nivelul B de recomandare) i nu sunt recomandate pentru simptomele cronice ale SM (nivelul A de recomandare). Pentru sindroamele clinice izolate i SM primar progresiv nu exist suficiente date pentru a face recomandri. ALTE BOLI DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Neuromielita optic (boala Devic) este o boal demielinizant a mduvei spinrii i nervilor optici, care se manifest prin atacuri recurente i tendin la prognostic prost. Exist un singur studiu de caz care sugereaz c administrarea lunar de IgIv a fost asociat cu reducerea recderilor (clasa IV de eviden) [142]. Scleroza concentric Balo este o boal sever demielinizant cu prognostic prost. Exist un raport de caz care sugereaz c IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile) i Interferonul beta-1a administrat postpartum pot determina ameliorare neurologic parial (clasa IV de eviden) [143]. Encefalomielita acut diseminat (EMAD) este o boal demielinizant monofazic, mediat imun, care afecteaz sistemul nervos central i se asociaz cu morbiditate i mortalitate importante. Studii controlate despre terapia n EMAD nu exist. Tratamentul standard este cu corticosteroizi n doze mari. Utilizarea IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile sau 1 g/kg/zi timp de 2 zile) a fost raportat ca putnd avea efect favorabil cnd este terapie iniial, att la adult ct i la copil (clasa IV de eviden) [144-148]. IgIv pot avea efecte benefice ca terapie de a doua linie (clasa IV de eviden) [149152], mai ales la pacienii care nu au rspuns la terapia cu steroizi (clasa IV de eviden) [153-155] sau la pacienii cu implicarea sistemului nervos periferic i euarea terapiei cortizonice (clasa IV de eviden). Combinaia alternativ de IgIv i steroizi (clasa IV de eviden) [156-161] sau de IgIv, plasmaferez i steroizi ar putea avea efect favorabil dac este administrat precoce n cursul bolii (clasa IV de eviden) [162,163]. Recomandri IgIv pot avea efect favorabil n EMAD i de aceea ar trebui ncercate (0,4 g/kg/zi timp de 4-5 zile) la pacienii care nu rspund la doze mari de steroizi (recomandare de bun practic medical). Curele pot fi repetate. Plasmafereza trebuie i ea luat n considerare la pacienii care nu rspund la corticoterapie. SINDROMUL STIFF-PERSON Datele publicate sunt valabile dintr-un studiu randomizat dublu-orb, placebo-controlat, ncruciat (clasa I de eviden) [164], din opiniile unor experi naionali (clasa IV de eviden) [165], din 3 studii necontrolate (clasa IV de eviden) [166168], dou serii de caz (clasa IV de eviden) [169,170], 16 raportri de caz (clasa IV de eviden) i 5 analize retrospective din studii clinice randomizate controlate (clasa I de eviden) [171-175]. Studiul randomizat [164] a nrolat 16 pacieni care au fost tratai cu 2 g/kg de IgIv (mprite n dou doze timp de 2 zile) sau placebo pentru 3 luni. Dup o lun fr terapie, fiecare pacient a trecut la terapia alternativ pentru nc 3 luni. Toi pacienii au fost urmrii cel puin 3 luni dup infuzii. Rezultatele au artat un declin semnificativ al scorului de rigiditate pentru cei care au primit IgIv i rebound cnd au fost trecui la terapia cu placebo. 11 dintre cei 16 pacieni care au primit IgIv au fost capabili s mearg fr ajutor. Durata beneficiului a fost de 6-12 sptmni pn la un an. Titrul seric de anticorpi antiGAD a sczut dup administrarea de IgIv, dar nu i dup placebo. Acest studiu a demonstrat c terapia cu IgIv este sigur i eficient pentru pacienii cu sindrom stiff-man.

267

Studiile necontrolate au artat c IgIv au mbuntit calitatea vieii la 6 pacieni cu sindrom stiffman [166], iar la alte 2 grupuri (compuse fiecare din 3 pacieni) au determinat ameliorare obiectiv [167,168]. Dou serii de caz au artat ameliorare clinic la 5 din 6 pacieni tratai cu IgIv [169,170]. Recomandri Se recomand a se folosi IgIv (2 g/kg n 2-5 zile) la pacienii cu sindrom stiffman care rspund incomplet la Diazepam sau Baclofen i au dizabilitate important din cauza rigiditii trunchiului (nivelul A de recomandare) (clasa I de eviden). EPILEPSIA REZISTENT LA TRATAMENT Epilepsia infantil rezistent la tratament include mai multe boli, cum ar fi: sindromul Landau-Kleffner, sindromul West, sindromul Lennox-Gastaut, epilepsia mioclonic sever sau epilepsii rezistente care se manifest tipic n copilrie sau adolescen i se caracterizeaz prin disfuncie neurologic progresiv. Tratamentul standard pentru epilepsia rezistent const n antiepileptice, doze mari de steroizi sau plasmaferez. Tratamentul chirurgical trebuie luat n considerare. Raportri de cazuri au artat c uneori epilepsia rezistent poate rspunde la IgIv (clasa IV de eviden) [176,177]. Aproximativ 100 de pacieni cu sindrom West sau Lennox-Gastaut au fost tratai cu IgIv cu rezultate variabile [177,178]. Terapia a determinat reducerea crizelor cu mbuntirea aspectului EEG n aproape jumtate dintre cazuri. Efectele pozitive au durat de la cteva zile la cteva sptmni sau luni. Recderile au fost frecvente. Utilizarea cu succes ca monoterapie iniial n sindromul Landau-Kleffner a fost raportat n cteva studii de caz [179,180], iar la civa pacieni dup terapia iniial cu steroizi sau antiepileptice cu steroizi [182,183,184]. Studiile de caz despre folosirea IgIv n epilepsia rezistent au sugerat c administrarea lunar de IgIv (0,4 g/kg pentru 5 zile la interval de 4 sptmni) poate ameliora boala n cazul pacienilor refractari la antiepileptice, steroizi sau plasmaferez [186]. Recomandri IgIv par s aib un efect favorabil n epilepsia rezistent i pot fi ncercate la pacienii refractari la alte terapii (recomandare de bun practic medical). IgIv au fost administrate n doze de 0,4 g/kg/zi, timp de 4-5 zile, iar curele pot fi repetate la 2-6 sptmni. EFECTE SECUNDARE ALE IgIV Efectele secundare ale plasmaferezei i terapiei cu IgIv au fost raportate n mai multe studii. Acestea au evideniat mai frecvent pneumonia, atelectazia, tromboza i efectele hemodinamice n terapia prin plasmaferez. Reaciile adverse ale IgIv au inclus: hipotensiunea, dispneea, febra, hematuria, greaa, vrstura, meningismul, acutizarea insuficienei renale cronice, infarctul miocardic acut, eritemul dureros. Efectele adverse ale IgIv n tratamentul bolilor autoimune neurologice au fost studiate prospectiv n timpul a 84 de cure terapeutice, cu un total de 341 de administrri, n condiii clinice de rutin [187]. Cefaleea a aprut n 30% dintre cazuri. Efecte adverse severe care s nu permit continuarea terapiei au aprut n 4% dintre cazuri. Acestea au inclus: tromboza de vena jugular, reacii alergice i senzaie de presiune retrosternal. Modificrile de laborator au inclus: anomalii ale enzimelor hepatice i modificri de hemoleucogram (leucocite, eritrocite, hematocrit, hemoglobin). Nici una dintre acestea nu a avut relevan clinic. Pe baza acestor date, se consider terapia cu IgIv ca fiind relativ sigur. Pentru a evita complicaiile, se recomand monitorizarea atent a hemoleucogramei, funciei hepatice i funciei renale [187]. CONFLICTE DE INTERESE Irina Elovaara a participat la un studiu despre eficacitatea IgIv n exacerbrile sclerozei multiple sponsorizat de Baxter. Nici un alt membru al comitetului de autori nu a raportat vreun conflict de interese.

BIBLIOGRAFIE 1. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581. 2. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. New England Journal of Medicine 2001; 345: 747-755. 3. Masson PL. Elimination of infectious antigens and increase of IgG catabolism as possible modes of action of IVIG. Journal of Autoimmunity 1993; 6: 683-689. 4. Asakura K, Miller DJ, Murray K, Bansal R, Pfeiffer SE, Rodriguez M. Monoclonal autoantibody SCH94.03, which promotes central nervous system remyelination, recognizes an antigen on the surface of oligodendrocytes. Journal of Neuroscience Research 1996; 43: 273-281. 5. Ciric B, Van Keulen V, Paz Soldan M, Rodriguez M, Pease LR. Antibody mediated remyelination operates through echanism independent of immunomodulation. Journal of Neuroimmunology 2004; 146: 153-161. 6. Asakura K, Pogulis RJ, Pease LR, Rodriguez M. A monoclonal autoantibody which promotes central nervous system remyelination is highly polyreactive to multiple known and novel antigens. Journal of Neuroimmunology 1996; 65: 11-19. 7. Miller DJ, Rodriguez M. A monoclonal autoantibody that promotes central nervous system remyelination in a model of multiple sclerosis is a natural autoantibody encoded by germline immunoglobulin genes. Journal of Immunology 1995; 154: 2460-2469. 8. Stangel M, Compston A, Scolding NJ. Oligodendroglia are protected from antibody-mediated complement injury by normal immunoglobulins ("IVIG"). Journal of Neuroimmunology 2000; 103: 195-201. 9. Stangel M, Compston DAS, Scolding NJ. Polyclonal immunoglobulins for intravenous use do not influence the behaviour of cultured oligodendrocytes. Journal of Neuroimmunology 1999; 96: 228-233. 10. Aktas O, Waiczies S, Grieger U, Wendling U, Zschenderlein R, Zipp F. Polyspecific immunoglobulins (IVIG) suppress proliferation of human (auto) antigen-specific T cells without inducing apoptosis. Journal of Neuroimmunology 2001; 114: 160-167. 11. Prasad NK, Papoff G, Zeuner A, et al. Therapeutic preparations of normal polyspecific IgG (IVIG) induce apoptosis in human lymphocytes and monocytes: a novel mechanism of action of IVIG involving the Fas apoptotic pathway. Journal of Immunology 1998; 161: 3781-3790.

268

12. Yuki N, Miyagi F. Possible mechanism of intravenous immunoglobulin treatment on anti-GM1 antibody-mediated neuropathies. Journal of the Neurological Sciences 1996; 139: 160-162. 13. Buchwald B, Ahangari R, Weishaupt A, Toyka KV. Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies in Guillain-Barre syndrome. Annals of Neurology 2002; 51: 673-680. 14. Basta M, Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. Journal of Clinical Investigation 1994; 94: 1729-1735. 15. Winer JB, Hughes RAC, Osmond C. A prospective study of acute idiopathic neuropathy. I. Clinical features and their prognostic value. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1988; 51: 605-612. 16. Brettle RP, Gross M, Legg NJ, Lockwood M, Pallis C. Treatment of acute polyneuropathy by plasma exchange. Lancet 1978; 2: 1100. 17. The Guillain-Barre' Syndrome Study Group. Plasmapheresis and acute Guillain-Barre' syndrome. Neurology 1985; 35: 1096-1104. 18. Consensus Conference. The utility of therapeutic plasmapheresis for neurological disorders. NIH Consensus Development. The Journal of the American Medical Association 1986; 256: 1333-1337. 19. Kleyweg RP, Van der Meche' FGA, Meulstee J. Treatment of Guillain-Barre' syndrome with high-dose gammaglobulin. Neurology 1988; 38: 1639-1641. 20. Van der Meche' FGA, Schmitz PIM, The Dutch Guillain-Barre' Study Group. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre' syndrome. New England Journal of Medicine 1992; 326: 1123-1129. 21. Bril V, Ilse WK, Pearce R, Dhanani A, Sutton D, Kong K. Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchange in patients with Guillain-Barre' syndrome. Neurology 1996; 46: 100-103. 22. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre' Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barre' syndrome. Lancet 1997; 349: 225-230. 23. Nomura K, Hamaguchi K, Hattori T, et al. A randomized controlled trial comparing intravenous immunoglobulin and plasmapheresis in Guillain-Barre' syndrome. Neurological Therapeutics 2001; 18: 69-81. 24. Diener HC, Haupt WF, Kloss TM, et al. A preliminary, randomized, multicenter study comparing intravenous immunoglobulin, plasma exchange, and immune adsorption in Guillain-Barre' syndrome. European Neurology 2001; 46: 107-109. 25. Raphael JC, Chevret S, Harboun M, Jars-Guincestre MC, French Guillain-Barre' Syndrome Cooperative Group. Intravenous immune globulins in patients with Guillain-Barre' syndrome and contraindications to plasma exchange: 3 days versus 6 days. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 71: 235-238. 26. Gurses N, Uysal S, Cetinkaya F, Icslek I, Kalayci AG. Intravenous immunoglobulin treatment in children with Guillain-Barre' syndrome. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1995; 27: 241-243. 27. Wang R, Feng A, Sun W, Wen Z. Intravenous immunoglobulin in children with Guillain-Barre' syndrome. Journal of Applied Clinical Pediatrics 2001; 16: 223-224. 28. Korinthenberg R, Schessl J, Kirschner J, Montning JS. Intravenous immunoglobulin in the treatment of childhood Guillain-Barre' syndrome. Pediatrics 2005; 116: 8-14. 29. Kanra G, Ozon A, Vajsar J, Castagna L, Secmeer G, Topaloglu H. Intravenous immunoglobulin treatment in children with Guillain-Barre' syndrome. European Journal of Paediatric Neurology 1997; 1: 7-12. 30. van Koningsveld R, Schmitz PIM, Van der Meche' FGA, et al. Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome: randomised trial. Lancet 2004; 363: 192-196. 31. Hughes RAC. Treatment of Guillain-Barre' syndrome with corticosteroids: lack of benefit? Lancet 2004; 363: 181. 32. Hughes RAC, Cornblath DR. Guillain-Barre' syndrome. Lancet 2005; 366: 1653-1666. 33. Jacobs BC, Van Doorn PA, Schmitz PI, et al. Campylobacter jejuni infections and anti-GM1 antibodies in Guillain-Barre' syndrome. Annals of Neurology 1996; 40: 181-187. 33. Jacobs BC, Van Doorn PA, Schmitz PI, et al. Campylobacter jejuni infections and anti-GM1 antibodies in GuillainBarre' syndrome. Annals of Neurology 1996; 40: 181-187. 34. Yuki N, Ang CW, Koga M, et al. Clinical features and response to treatment in Guillain-Barre' syndrome associated with antibodies to GM1b ganglioside. Annals of Neurology 2000; 47: 314-321. 35. Kuwabara S, Mori M, Ogawara K, Hattori T, Yuki N. Indicators of rapid clinical recovery in Guillain-Barre' syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 560-562. 36. Ruts L, van Koningsveld R, Van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre' syndrome with treatment related fluctuations. Neurology 2005; 65: 138-140. 37. Hughes RAC, Swan AV, Raphael JC, Annane D, van Koningsveld R, Van Doorn PA. Immunotherapy for GuillainBarre' syndrome:a systematic review. Brain 2007; 130: 2245-2257. 38. Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, et al. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Annals of Neurology 1994; 36: 838-845. 39. van Schaik N, Winer JB, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; 2: CD001797. 40. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne DW, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Brain 1996; 119: 1067-1077. 41. Hughes RA, Bensa S, Willison HJ, et al. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Annals of Neurology 2001; 50:195-201. 42. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, et al. Randomized controlled trial of IVIG in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001; 56: 445-449. 43. Thompson N, Choudhary PP, Hughes RAC, Quinlivan RM. A novel trial design to study the effect of intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Journal of Neurology 1996; 243: 280285.

269

44. Vermeulen M, Van Doorn PA, Brand A, Strengers PFW, Jennekens FGI, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1993; 56: 36-39. 45. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurology 2008; 7: 136-144. 46. Hughes RAC, Bouche P, Cornblath DR, et al. EFNS/PNS guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2006; 13: 326-332. 47. Donaghy M, Mills KR, Boniface SJ, et al. Pure motor demyelinating neuropathy: deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57: 778-783. 48. Van Doorn PA, Dippel DWJ, Vermeulen M. Longterm iv immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System 2007; 12 (Suppl.): 89. 49. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115: 4-18. 50. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480-1482. 51. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis in multifocal motor neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 533-535. 52. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not effective in patients with multifocal motor neuropathy [comment]. Neurology 1997; 48: 1135. 53. van Schaik N, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 2: CD004429. 54. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1994; 44:429-432. 55. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor neuropathy improved by IVIG: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 55: 1256-1262. 56. Le'ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy: a doubleblind, placebo-controlled study. Brain 2001; 124: 145-153. 57. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 59: 248-252. 58. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919-926. 59. Leger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Intravenous immunoglobulin as short and long-term therapy of multifocal motor neuropathy: a retrospective study of response to IVIG and of its predictive criteria in 40 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008; 79: 93-96. 60. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Barbieri S, Nobile-Orazio E. How long is IVIG effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666-668. 61. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121: 421-428. 62. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease in conduction blocks and reinnervation with long-term IVIG. Neurology 2004; 63: 1264-1269. 63. van Schaik N, Bouche P, Illa I, et al. EFNS/PNS guideline on management of multifocal motor neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2006; 13: 802-808. 64. Kelly JJ, Kyle RA, O_Brien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonal protein in peripheral neuropathy. Neurology 1981; 31: 1480-1483. 65. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Annals of Neurology 1995; 37 (S1): S32-S42. 66. Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Annals of Neurology 1994; 36: 416-424. 67. Dalakas MC, Quarles RH, Farrer RG, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin in demyelinating neuropathy with IgM gammopathy. Annals of Neurology 1996; 40: 792-795. 68. Comi G, Roveri L, Swan A, et al. A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. Journal of Neurology 2002; 249: 1370-1377. 69. Mariette X, Chastang C, Louboutin JP, Leger JM, Clavelou P, Brouet JC. A randomised clinical trial comparing interferon-a and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 28-34. 70. Lunn MPT, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006: CD002827. 71. Cook D, Dalakas MC, Galdi A, Biondi D, Porter H. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of demyelinating neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Neurology 1990; 40: 212-214. 72. Leger JM, Ben Younes-Chennoufi A, Chassande B, et al. Human immunoglobulin treatment of multifocal motor neuropathy and polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57 (Suppl.): 46-49. 73. Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron JM, Vital C, Julien J. Neuropathy associated with "benign" anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy: clinical, immunological, neurophysiological pathological findings and response to treatment in 33 cases. Journal of Neurology 1996; 243: 34-43.

270

74. Gorson KC, Allam G, Ropper AH. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology 1997; 48: 321328. 75. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di Troia A, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000; 123: 710-717. 76. Gorson KC, Ropper AH, Weinberg DH, Weinstein R. Treatment experience in patients with anti-myelin associated glycoprotein neuropathy. Muscle and Nerve 2001; 24: 778-786. 77. Hadden RDM, Nobile-Orazio E, Sommer C, et al. Paraproteinaemic demyelinating neuropathy. n: Hughes R, Brainin M, Gilhus NE, eds. European Handbook of Neurological Management. Blackwell Publishing, 2006: 362-375. 78. Gorson KC, Ropper AH, Weinberg DH, Weinstein R. Efficacy of intravenous immunoglobulin in patients with IgG monoclonal gammopathy and polyneuropathy. Archives of Neurology 2002; 59: 766-772. 79. Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Revista de Neurologia (Paris) 2002; 158: 979-987. 80. Allen D, Lunn MPT, Niermeijer J, Nobile-Orazio E. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007: CD005376. 81. Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996; 47: 678-683. 82. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; (2): CD003279. 83. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175. 84. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with Isaacs_ syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57: 840842. 85. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98. 86. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ, Spanish Opsoclonus-Myoclonus Study Group. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 2: 437-443. 87. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482. 88. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, et al.: A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. New England Journal of Medicine 1993; 329: 1993-2000. 89. Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositisEfficacy and safety. Journal of Rheumatology 2000; 27: 2498-2503. 90. Sansome A, Dubowitz V. Intravenous immunoglobulin in juvenile dermatomyositis-Four year review of nine cases. Archives of Disease in Childhood 1995; 72: 25-28. 91. Tsai MJ, Lai CC, Lin SC, et al. Intravenous immunoglobulin therapy in juvenile dermatomyositis. Zhonghua Min Guo Xiao Erke Yi Xue Hui Za Zhi 1997; 38: 111-115. 92. Cherin P, Piette JC, Wechsler B, et al.: Intravenous gamma globulin as first line therapy in polymyositis and dermatomyositis: an open study in 11 adult patients. Journal of Rheumatology 1994; 21: 1092-1097. 93. Danieli MG, Malcangi G, Palmieri C, et al. Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Annals of the Rheumatic Diseases 2002; 61: 37-41. 94. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, et al.: Treatment of inclusion-body myositis with IVIG: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1997; 48: 712-716. 95. Walter MC, Lochmuller H, Toepfer M, et al. High-dose immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Neurology 2000; 247: 22-28. 96. Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology 2001; 56: 323-327. 97. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, et al. Results and longterm follow up of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients. Arthritis and Rheumatism 2002; 46: 467474. 98. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for the treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Journal of Neurology 2006; 13: 691-699. 99. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Annals of Neurology 1997; 41: 789-796. 100. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, et al. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin - a randomized double-blind clinical trial. Archives of Neurology 2005; 62: 1689-1693. 101. Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis - a randomized controlled trial. Neurology 2007; 68: 837-841. 102. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artificial Organs 2001; 25: 967-973. 103. Wolfe GI, Barohn RJ, Foster BM, et al. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2002; 26: 549-552. 104. Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Namba T, Grob D. High-dose intravenous immunoglobulin in the management of myasthenia-gravis. Archives of Internal Medicine 1986; 146: 1365-1368. 105. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A. Treatment of myasthenia-gravis with high-dose intravenous immunoglobulin. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 81-84.

271

106. Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myastheniagravis. Italian Journal of Neurological Sciences 1993; 14: 233-237. 107. Perez-Nellar J, Dominguez AM, Llorens-Figueroa JA, et al. A comparative study of intravenous immunoglobulin and plasmapheresis preoperatively in myasthenia. Revista de Neurologia 2001; 33: 413-416. 108. Qureshi AI, Choudhry MA, Akbar MS, et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. Neurology 1999; 52: 629-632. 109. Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hoffmann L, et al. Long-term effects of a multimodal approach including immunoadsorption for the treatment of myasthenic crisis. Artificial Organs 2006; 30: 597-605. 110. Hain B, Hanisch F, Deschauer M. Seronegative myasthenia with antibodies against muscle-specific tyrosine kinase. Nervenarzt 2004; 75: 362. 111. Takahashi H, Kawaguchi N, Nemoto Y, Hattori T. High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment of MUSK antibody-positive seronegative myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 2006; 247: 239-241. 112. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; (2). 113. Feasby T, Banwell B, Benstead T, et al. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions. Transfusion Medicine Reviews 2007; 21: S57-S107. 114. Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2000; 23: 551-555. 115. Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy in myasthenia gravis. Clinical Neuropharmacology 2001; 24: 173-176. 116. Wegner B, Ahmed I. Intravenous immunoglobulin monotherapy in long-term treatment of myasthenia gravis. Clinical Neurology and Neurosurgery 2002; 105: 3-8. 117. Farbu E, Gilhus NE, Barnes MP, et al. EFNS guideline on diagnosis and management of post-polio syndrome. Report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2006; 13: 795-801. 118. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991; 14: 1209-1217. 119. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, et al. Prior poliomyelitis - IVIG treatment reduces proinflammatory cytokine production. Journal of Neuroimmunology 2004; 150: 139-144. 120. Farbu E, Rekand T, Vik-Mo E, Lygren H, Gilhus NE, Aarli JA. Post-polio syndrome patients treated with intravenous immunoglobulin: a double-blinded randomized controlled pilot study. European Journal of Neurology 2007; 14: 60-65. 121. Gonzalez H, Sunnerhagen KS, Sjoberg I, Kaponides G, Olsson T, Borg K. Intravenous immunoglobulin for postpolio syndrome: a randomised controlled trial. Lancet Neurology 2006; 5: 493-500. 122. Kaponides G, Gonzalez H, Olsson T, Borg K. Effect of intravenous immunoglobulin in patients with post-polio syndrome - an uncontrolled pilot study. Journal of Rehabilitation Medicine 2006; 38: 138-140. 123. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE, et al. [Intravenous immunoglobulin in postpolio syndrome]. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 2004; 124: 2357-2358. 124. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402. 125. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1997; 349: 589-593. 126. Lewanska M, Zajdal MS, Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS: Clinical and MRI assessment. European Journal of Neurological 2002; 9: 565-572. 127. Sorensen PS, Wanscher B, Jensen CV, et al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 1273-1281. 128. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. European Journal of Neurology 2002; 9: 557-563. 129. Rieckmann P, Toyka KV, Bassetti C, et al. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis - new aspects and practical application. Journal of Neurology 2004; 251: 1329-1339. 130. Fazekas F, Strasser-Fuchs S, Hommes OR. Intravenous immunoglobulin in MS: promise or failure? Journal of the Neurological Sciences 2007; 259: 61-66. 131. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Archives of Neurology 2004; 61: 1515-1520. 132. Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F, et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 1149-1156. 133. Pohlau D, Przuntek H, Sailer M, et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Multiple Sclerosis 2007; 13: 1107-1117. 134. Achiron A, Rotstein Z, Noy S, Mashiach S, Dulitzky M, Achiron R. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. Journal of Neurology 1996; 243: 25-28. 135. Haas J. High dose IVIG in the post partum period for prevention of exacerbations in MS. Multiple Sclerosis 2000; 6 (Suppl. 2): S18-S20. 136. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2007; 13: 900-908. 137. Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS. Neurology 2004; 63: 2028-2033.

272

138. Visser LH, Beekman R, Tijssen CC, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS. Multiple Sclerosis 2004; 10: 89-91. 139. Noseworthy JH, O'Brien PC, Weinshenker BG, et al. IV immunoglobulin does not reverse established weakness in MS. Neurology 2000; 55: 1135-1143. 140. Noseworthy JH, O'Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of intravenous immunoglobulin in inflammatory demyelinating optic neuritis. Neurology 2001; 56: 1514-1522. 141. Stangel M, Boegner F, Klatt CH, Hofmeister C, Seyfert S. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 89-92. 142. Bakker J, Metz L. Devic's neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG). Canadian Journal of Neurological Sciences 2004; 31: 265-267. 143. Airas L, Kurki T, Erjanti H, Marttila RJ. Successful pregnancy of a patients with Balo's concentric sclerosis. Multiple Sclerosis 2005; 11: 346-348. 144. Nishikawa M, Ichiyama T, Hayashi T, Ouchi K, Furukawa S. Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated encephalomyelitis. Pediatric Neurology 1999; 21: 583-586. 145. Finsterer J, Grass R, Stollberger C, Mamoli B. Immunoglobulins in acute parainfectious disseminated encephalomyelitis. Clinical Pharmacology 1998; 21: 256-261. 146. Revel-Viik S, Hurvitz H, Klar A, Virozov Y, Korn-Lubetzki I. Recurrent acute disseminated encephalomyelitis associated with acute cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection. Journal of Child Neurology 2000; 15:421-424. 147. Unay B, Sarici U, Bulakbasi N, Akin R, Gokcay E. Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated encephalomyelitis associated with hepatitis A infection. Pediatrics International 2004; 46: 171-173. 148. Yokoyama T, Sakurai M, Aota Y, Wakabayashi Y, Ohyashiki K. An adult case of acute disseminated encephalomyelitis accompanied with measles infection. Internal Medicine 2005; 44: 1204-1205. 149. Sahlas DJ, Miller SP, Guerin M, Veilleux M, Francis G. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis with intravenous immunoglobulin. Neurology 2000; 54: 1370-1372. 150. Kleinman M, Brunquell P. Acute disseminated encephalomyelitis: response to intravenous immunoglobulin. Journal of Child Neurology 1995; 10: 481-483. 151. Hahn JS, Siegler DJ, Enzmann D. Intravenous gammaglobulin therapy in recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 1996; 46: 1173-1174. 152. Andersen JB, Rasmussen LH, Herning M, Parregaard A. Dramatic improvement of severe acute disseminated encephalomyelitis after treatment with intravenous immunoglobulin in a three-year-old boy. Developmental Medicine Child Neurology 2001; 43: 136-140. 153. Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin treatment in adult patients with steroid resistant monophasic or recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Journal of Neurology 2002; 249: 100-104. 154. Chandra SR, Kalpana D, Anilkumar TV, Kabeer KA, Chitra P, Bhaskaran R. Acute disseminated encephalomyelitis following leptospirosis. The Journal of the Association of Physicians of India 2004; 52: 327-329. 155. Marchioni E, Ravaglia S, Piccolo G, Furione M, Zardini E, et al. Postinfectious inflammatory disorders: subgroups based on prospective followup. Neurology 2005; 65: 1057-1065. 156. Strassberg R, Schonfeld T, Weitz R, Karmazyn B, Harel L. Improvement of atypical acute disseminated encephalomyelitis with steroids and intravenous immunoglobulins. Pediatric Neurology 2002; 24: 139-143. 157. Au WY, Lie AKW, Cheung RTF, et al. Acute disseminated encephalomyelitis after para-influenza infection post bone arrow transplantation. Leukemia and lymphoma 2002; 43: 455-457. 158. Krishna Murthy SN, Faden HS, Cohen ME, Bakshi R. Acute disseminated encephalomyelitis in children. Pediatrics 2002; 110; e1-e7. 159. Nakamura N, Nokura K, Zettsu T, et al. Neurologic complication associated with influenza vaccination: two adult cases. Internal Medicine 2003; 42: 191-194. 160. Sonmez FM, Odemis E, Ahmetoglu A, Ayvaz A. Brainstem encephalitis and acute disseminated encephalomyelitis following mumps. Pediatric Neurology 2004; 30: 132-134. 161. Bangsgaard R, Larsen VA, Milea D. Isolated bilateral optic neuritis in acute disseminated encephalomyelitis. Acta Ophthalmologica Scandinavica 2006; 84: 815-817. 162. Lu RP, Keilson G. Combination regimen of methylprednisolone, IVIG immunoglobulin and plasmapheresis earlyin the treatment of acute disseminated encephalomyelitis. Journal of Clinical Apheresis 2006; 21: 260-265. 163. Khurana DS, Melvin JJ, Kothare SV, et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: discordant neurologic and neuroimaging abnormalities and response toplasmapheresis. Pediatrics 2005; 116: 431-436. 164. Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B. High-dose intravenous immune globulin for stiff person syndrome. New England Journal of Medicine 2001; 345:1870-1876. 165. Feasby T, Banwell B, Benstead T, et al. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions. Transfusion Medicine Reviews 2007; 21 (Suppl. 1): S57-S107. 166. Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with stiff-person syndrome. Movement Disorders 2002; 17: 590-593. 167. Amato AA, Corman EW, Kissel JT. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immunoglobulin. Neurology 1994; 44: 1652-1654. 168. Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immune globulin. Arthritis and Rheumatism 1994; 37: 915-918. 169. Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Poget J, Attarian S. Stiff man syndrome: clinical forms, treatment and clinical course. Revista de Neurologia (Paris) 2006; 162: 832-839.

273

170. Vieregge P, Branczyk B, Berrnet W, Stocker W, Soyka D, Kompf D. Stiffman syndrome. Report of 4 cases. Nervenarzt 1994; 65: 712-717. 171. Gurcan HM, Ahmed AR. Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in autoimmune and chronic inflammatory disorders. Annals of Pharmacotherapy 2007; 41: 812-823. 172. Gold R, Strangel M, Dalakas MC. Drug insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology-therapeutic considerations and practical issues. Nature Clinical Practice. Neurology 2007; 3: 36-44. 173. Fergusson D, Hutton B, Sharma M, et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of neurological conditions: a systematic review. Transfusion 2005; 45: 1640-1657. 174. Dalakas MC. The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile. Pharmacology and Therapeutics 2004; 102: 177-193. 175. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in autoimmune neuromuscular diseases. The Journal of the American Medical Association 2004; 291: 2367-2375. 176. Villani F, Avanzini G. The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy. Neurological Sciences 2002; 23 (Suppl. 1): s33-37. 177. Billiau An D, Witters P, Ceulemans B, Kastan A, Wouters C, et al. Intravenous immunoglobulins in refractory childhood-onset epilepsy: effects on seizure frequency, EEG activity and cerebrospinal fluid cytokine profile. Epilepsia 2007; 48: 1739-1749. 178. Cavazzuti GB. Infantile encephalopathies. Neurological Sciences 2003; 24: S244-S245. 179. Mikati MA, Saab R. Successful use of intravenous immunoglobilin as initial monotherapy in Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia 2000; 41: 880-886. 180. Mikati M, Saab R, Fayad MN, Choueiri RN. Efficacy of intravenous immunoglobulin in Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Neurology 2002; 26: 298-300. 181. Lagae LG, Silberstein J, Gillis PL, Caesaer PJ. Successful use of intravenous immunoglobulins in Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Neurology 1998; 18: 165-168. 182. Fayad MN, Choueiri R, Mikati M. Landau-Kleffner syndrome: consistent response to repeared intravenous gamma-globulin doses: a case report. Epilepsia 1997; 38:489-494. 183. Tutuncuo_glu S, Serdaro_glu G, Kadto_glu B. Landau-Kleffner syndrome beginning with stuttering: case report. Journal of Child Neurology 2002; 17: 785-788. 184. Mikati MA, Shamseddine AN. Management of Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Drugs 2005; 7: 377-389. 185. Topcu M, Turanlt G, Aynact FM, et al. Rasmussen_s encephalitis in childhood. Child_s Nervous System 1999; 15: 395-403. 186. Villani F, Spreafico R, Farina L, et al. Positive response to immunomodulatory therapy in an adult patient with Rasmussen_s encephalitis. Neurology 2001; 56: 248-250. 187. Stangel M, Kiefer R, Pette M, Smolka MR, Marx P, Gold R. Side effects of intravenous immunoglobulin in autoimmune neurological diseases. Journal of Neurology 2003; 250: 818-821 ANEXA Nr. 24

Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante: Raportul Grupului Comun de Lucru al EFNS i al Peripheral Nerve Society - prima revizuire (2010) P.Y.K. Van den Bergh^a, R.D.M. Hadden^b, P. Bouche^c, D.R. Cornblath^d, A. Hahn^e, I. Illa^f, C.L. Koski^g, J.M. Leger^h, E. Bobile-Orazio^i, J. Pollard^j, C. Sommer^k, P.A. van Doorn^l, I.N. van Schaik^m ___________ ^a Centre de Reference Neuromusculaire, Cliniques Universitaires St-Luc, Brussels, Belgium; ^b Department of Neurology, King's College London School of Medicine, London, UK; ^c Consultati on de Pathologie Neuromusculaire, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere, Paris, France; ^d Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; ^e Division of Neurology, London Health Sciences Centre, London, ON, Canada; ^f Servei Neurologia, Hospital Universitari de la Sta Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; ^g Department of Neurology, School of Medicine, University of Maryland, Baltimore, MD, USA; ^h Consultati on de Pathologie Neuromusculaire Groupe Hospitalier, Pitie-Salpetriere, Paris, France; ^i Department of Translational Medicine, University of Milan IRCCS Humanitas Clinical Institute, Milan, Italy; ^j Neurology Department, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; ^k Department of Neurology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany; ^l Erasmus Medical Centre Rott erdam, Department of Neurology, Rotterdam, The Netherlands; and ^m Department of Neurology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands. Cuvinte cheie: poliradiculoneuropatie cronic inflamatorie demielinizant, definiie, diagnostic, ghid, tratament OBIECTIVE Intenia este de a adapta ghidul EFNS de management al polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante (PCID) (2005) prin noi date de eviden disponibile.

274

GENERALITI Au fost create mai multe seturi de criterii de diagnostic pentru PCID, dar sensibilitatea i specificitatea lor variaz [1]. Pacienii care ndeplinesc criteriile Academiei Americane de Neurologie [2] au cu siguran PCID, dar muli pacieni diagnosticai cu PCID nu ndeplinesc aceste criterii. Ghidul de diagnostic EFNS a fost creat pentru a balansa specificitatea (care trebuie s fie mai mare n cercetare dect n practica medical) i sensibilitatea (care dac este prea mare poate determina pierderea diagnosticului n unele cazuri). De la primul studiu cu Prednison n PCID al lui Dyck et al. [4] s-au acumulat suficiente date bazate pe dovezi pentru a putea face recomandri de tratament n PCID. Studiile randomizate au fost subiectul analizei Cochrane pe care s-a bazat elaborarea recomandrilor terapeutice. STRATEGIE DE CUTARE Am cutat n MEDLINE i biblioteca Cochrane, din august 2004 pn n iulie 2009, articole despre PCID care au coninut cuvintele "diagnostic", "tratament" sau "ghid". METODE Comitetul autor a strns declaraiile legate de definiii, diagnostic i terapie n PCID. Dovezile i recomandrile au fost clasificate conform ghidurilor EFNS [5]. Cnd doar clasa IV de dovezi a fost disponibil, comitetul autor a oferit recomandri de bun practic medical [5]. REZULTATE Criterii de diagnostic n PCID n aproape toate seturile de criterii diagnostice pentru PCID, diagnosticul se bazeaz pe o combinaie de caracteristici clinice, electrice i de laborator, excluznd alte afeciuni care pot simula PCID. n practic, criteriile pentru diagnosticul PCID sunt foarte asemntoare cu cele de demielinizare nervoas periferic. Au fost publicate cel puin 12 seturi de criterii electrodiagnostice n PCID pentru a detecta demielinizarea primar [1]. Criteriile EFNS [3], care includ criterii clinice i electrice, propun noi criterii electrofiziologice care au fost utilizate cu succes n studii clinice [6]. Rajabally et al. [7] a aplicat criteriile EFNS la 151 de pacieni cu PCID din centre europene i a raportat o sensibilitate de 81% i specificitate de 96%. Koski et al. [8] a stabilit recent alte criterii de diagnostic. Experii au revizuit cazurile, incluznd urmrirea longitudinal a pacienilor diagnosticai cu PCID, excluzndu-i pe cei cu paraproteinemii, neuropatii genetice, polineuropatie cronic demielinizant secundar. Dou seturi de criterii au fost stabilite: unul include criteriile electrice (nregistrarea potenialului de aciune compus motor n peste 75% din nervi i fie latent distal anormal sau vitez de conducere motorie anormal sau latent undei F anormal n peste 50% din nervi), iar cellalt include criterii clinice (debut simetric, slbiciune muscular n toate membrele, slbiciune proximal n cel puin un membru). Criteriile diagnostice au fost validate i ele au putut s diferenieze PCID de sindromul Lewis-Summer, neuropatia motorie multifocal i alte neuropatii cronice. Autorii raporteaz o sensibilitate de 83% i o specificitate de 97%. Dei criteriile Koski et al. au avantajul diagnosticrii PCID cnd nu sunt nc prezente criteriile electrice, toate seturile de criterii anterioare includ criteriile electrice n diagnostic. Dei majoritatea pacienilor cu PCID au o evoluie cronic progresiv a bolii sau perioade de recdere cu durat de peste 8 sptmni, exist pacieni cu debut acut al bolii, simulnd sindromul Guillan-Barre (ceea ce poate aprea n pn la 16% dintre pacieni). Un pacient cu debut acut al bolii, diagnosticat iniial cu sindrom Guillan-Barre, are probabil PCID dac deteriorarea clinic continu peste 2 luni de la debut sau apar peste 3 episoade de fluctuaii n rspunsul terapeutic [9]. PCID cu debut acut trebuie suspicionat la pacienii diagnosticai cu sindrom Guillan-Barre cu predominana semnelor i simptomelor senzoriale la prezentare [10]. Diferite prezentri de caz au asociat PCID cu afectarea nervoas pur motorie sau pur senzitiv. Comitetul autor consider aceste forme ca fiind atipice. Att formele tipice, ct i cele atipice de PCID se asociaz rar cu demielinizare multifocal a sistemului nervos central, simulnd scleroza multipl [11,12]. Bazndu-se pe raportri de caz, numeroase boli au fost asociate cu PCID: diabetul zaharat, gamapatia monoclonal IgG sau IgA cu semnificaie nedeterminat, gamapatia monoclonal IgM fr anticorpi anti-glicoproteina asociat mielinei, infecia HIV, hepatit cronic activ, lupusul eritematos sistemic i alte boli de esut conjunctiv, sarcoidoz, boal tiroidian, boal inflamatorie intestinal [13], glomerulonefrita membranar [14], transplantul de organe sau mduv osoas [15]. Nu exist date suficiente pentru a considera PCID asociat cu aceste boli diferite de PCID idiopatic. Strategia recomandat pentru diagnosticul PCID PCID trebuie luat n considerare pentru orice pacient care se prezint cu poliradiculoneuropatie progresiv simetric sau asimetric la care evoluia clinic este cu perioade de recdere i remisiune ori progresiv peste 2 luni, mai ales dac sunt simptome senzitive pozitive, slbiciune proximal, areflexie, afectarea sensibilitii vibratorii i mioartrokinetice. Testele electrodiagnostice sunt foarte importante i ele sunt rezumate n Tabelul 1. Sensibilitatea criteriilor electrice pentru nervii motori poate fi crescut dac se examineaz peste 4 nervi, incluznd i stimularea proximal n membrele superioare [7,18] i examinnd i nervii senzitivi [19,20]. Potenialele evocate somatosenzitive pot fi utile pentru a de,monstra conducerea senzitiv proximal anormal mai ales n form senzitiv de PCID [21,22] (recomandare de bun practic medical). n cazul n care criteriile electrice pentru diagnosticul de PCID sigur nu sunt ntrunite, un alt studiu electrofiziologic mai tardiv trebuie luat n considerare. Examinarea LCR, rezonan magnetic cu gadoliniu pentru rdcinile spinale i plexurile nervoase brahial i lombar, precum i testarea rspunsului la imunoterapie [23], pot susine diagnosticul de PCID. Biopsia de nerv poate fi un suport de diagnostic, dar aspectele pozitive nu sunt specifice, iar cele negative nu exclud diagnosticul. Nervul ales pentru biopsie trebuie s fie afectat clinic i electrofiziologic (n general este nervul sural, dar pot fi i: peronier, radial superficial, gracil motor). Aspecte care susin diagnosticul sunt: demielinizarea asociat cu macrofage, formaiuni n "bulb de ceap", fibre nervoase demielinizate i remielinizate, edem endoneurial, infiltrat celular mononuclear endoneurial i variaii ntre fascicule. Toate aceste caracteristici fac parte din clasa IV de eviden. Trebuie luate n considerare i investigaii pentru descoperirea posibilelor boli asociate cu PCID (Tabelul 2) (recomandare de bun practic medical).

275

Tabelul 1. Criterii electrofiziologice

(1) Definit: cel puin unul dintre urmtoarele (a) Prelungirea latenei motorii distale >/= 50% peste limita superioar a normalului n 2 nervi (excluznd neuropatia de median din sd. de tunel carpian), sau (b) Reducerea vitezei de conducere motorie cu >/= 30% sub limita inferioar a normalului n 2 nervi, sau (c) Prelungirea latenei undei F >/= 30% peste limita superioar a normalului n 2 nervi (>/= 50% dac amplitudinea vrfului negativ distal al CMAP < 80% fa de limita inferioar a normalului), sau (d) Absena undelor F n 2 nervi dac aceti nervi au amplitudini ale vrfurilor negative distale ale CMAP >/= 20% fa de limita inferioar a normalului + >/= 1 alt parametru de demielinizarea n > /= 1 alt nerv, sau (e) Bloc parial de conducere motorie: >/= 50% reducere a amplitudinii a vrfului negativ proximal al CMAP fa de distal. Dac vrful negativ distal al CMAP >/= 20% fa de valoarea inferioar a normalului n 2 nervi, sau n 1 nerv + >/= 1 alt parametru de demielinizare n > /= 1 alt nerv, sau (f) Dispersie temporal anormal (> 30% creterea duratei ntre vrful negativ proximal i cel distal al cMAP n >/= 2 nervi), sau (g) Durata CMAP distal (intervalul ntre nceputul primului vrf negativ i revenirea la linia de baz a ultimului vrf negativ) crescut n >/= 1 nerv (median >/= 6,6 ms, ulnar >/= 6,7 ms, peronier >/= 7,6 ms, tibial >/= 8,8 ms)^b + >/= 1 alt parametru de demielinizare^a n >/= 1 alt nerv (2) Probabil Reducerea cu >/= 30% a amplitudinii vrfului negativ proximal al CMAP fa de cel distal, excluznd n. tibial posterior, dac vrful negativ distal al CMAP este cu >/= 20% fa de limita inferioar a normalului, n 2 nervi, sau n 1 nerv + >/= 1 alt parametru de demielinizare a n >/= 1 alt nerv (3) Posibil Ca la (1), dar numai ntr-un singur nerv

^a Orice nerv care ndeplinete criteriile (a-g); ^b Isose S, et al Pentru a aplica aceste criterii se testeaz nn. median, ulnar (stimulare sub cot), peronier (stimulare sub capul fibulei) i tibial de aceeai parte. Dac nu se ndeplinesc criteriile, aceiai nervi se testeaz i de cealalt parte, i/sau nn. ulnar i median sunt stimulai bilateral n axil i n punctul Erb. Nu se consider bloc de conducere motorie n n. ulnar la cot i trebuie s fie cel puin 50% reducere a amplitudinii ntre punctul Erb i articulaia pumnului pentru un bloc de conducere probabil. Temperatura trebuie meninut la cel puin 33C la nivelul palmei i 30C la nivelul maleolei externe (dovezi de bun practic). CMAP: potenial compus de aciune muscular

276

Tabelul 2: Investigaii ce trebuie luate n considerare

Pentru a diagnostica PCID - Studiu electrodiagnostic de conducere senzitiv i motorie, care poate fi repetat, se face bilateral sau poate include stimularea proximal pentru nervii motori - Examinarea LCR (celule+proteine) - RM de rdcini spinale i plexuri nervoase (brahial i lombar) - Biopsie nervoas Pentru a detecta boli concomitente Studii recomandate: - Paraproteine serice i urinare (detectate prin imunofixare) - Glicemia a jeun - Hemoleucogram - Funcia renal i hepatic - Factorul antinuclear - Funcia tiroidian Studii efectuate dac exist indicaie clinic: - Examinare osoas - Test de toleran la glucoz - Serologia Borrelia burgdorferi - Proteina C reactiv - Anticorpi antinucleari - Radiografie pulmonar - Enzima de conversie a angiotensinei - HIV Studii pentru a detecta neuropatii ereditare: - Examinarea familiei - Teste genetice (mai ales duplicarea PMP22 i mutaiile conexinei 32) - Biopsia de nerv

Tratamentul n PCID Corticosteroizii ntr-un studiu controlat randomizat non-orb cu 28 de participani, Prednisonul a fost superior fa de lipsa terapiei [4,24] (clasa II de eviden). Nu s-au remarcat diferene semnificative ntre terapia de ase sptmni de Prednison oral ncepnd cu 60 mg/zi i o singur cur de IgIv 2 g/kg [25,26] (clasa II de eviden). Multe studii observaionale raporteaz un efect benefic al steroizilor exceptnd forma pur motorie de PCID, n care pot agrava boala [27, 28]. Nu exist evidene sau consens n legtur cu ce terapie este mai eficient: oral zilnic, oral n zile alternative sau pulsterapia. n general, Prednisonul se administreaz n doze de 60 mg/zi (1-1.5 mg/kg la copii) iniial, urmnd a se scdea dozele pn la doza de meninere timp de luni sau ani [29]. Plasmafereza Dou studii mici dublu-orb cu un total de pacieni de 47 au artat c plasmafereza a adus beneficiu pe temen scurt n 2/3 dintre pacieni urmat ns de deteriorare rapid pn la urm [30-32] (clasa I de eviden). Plasmafereza poate fi

277

considerat tratament iniial ntruct dizabilitatea neurologic se mbuntete rapid (nivelul A de recomandare). Pentru stabilizarea bolii, plasmafereza trebuie combinat cu alte terapii. Deoarece reacii adverse legate de dificultatea accesului venos sau reacii hemodinamice date de utilizarea citratului nu sunt rare, trebuie luate n considerare corticoterapia sau IgIv (recomandare de bun practic medical). Imunoglobulinele administrate intravenos Meta-analiza a 4 studii randomizate dublu-orb, cu un numr de 235 de pacieni, a artat c IgIv 2 g/kg produc ameliorare important ce dureaz 2-6 sptmni [26,33-37] (clasa I de eviden) (nivelul A de recomandare). Un studiu recent internaional cu 117 participani din 33 de ri a artat c eficacitatea IgIv (2 g/kg n 2-4 zile, urmat de 1 g/kg n 1-2 zile la fiecare 3 sptmni) s-a meninut 24-48 de sptmni cu reducerea dizabilitii i a recderilor, n comparaie cu placebo [38]. Pentru c efectul IgIv este de scurt durat, curele trebuie repetate, iar dozele stabilite individual [29]. Studii ncruciate au artat c nu exist diferen pe termen scurt ntre IgIv i plasmaferez [39] sau ntre IgIv i Prednisolon [25], dar au fost prea mici pentru a stabili echivalena (clasa II de eviden). Agenii imunosupresori Au fost raportate studii controlat randomizate pentru Azatioprina i Metotrexat. Azatioprina (2 mg/kg) nu s-a artat a avea beneficii atunci cnd a fost adugat terapiei cu Prednison pentru 14 pacieni timp de 9 luni [40,41], dar studiul a fost probabil prea scurt i doza prea mic pentru a se nregistra un beneficiu. Nu s-au observat efecte benefice ale Metotrexatului administrat 15 mg/zi 24 de sptmni n comparaie cu placebo, pentru 62 de pacieni tratai cu IgIv sau steroizi [6]. Agenii imunosupresori (Tabelul 3) sunt frecvent folosii mpreun cu steroizii pentru a reduce nevoia de IgIv sau plasmafereza sau sunt folosii la pacienii care nu au rspuns la IgIv sau plasmafereza (clasa IV de eviden) [29,41]. De aceea, este nevoie de mai multe date de cercetare pentru a face recomandri n aceast direcie. ntre timp, tratamentul imunosupresor poate fi luat n considerare cnd rspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmaferez este inadecvat (recomandare de bun practic medical). Tabelul 3. Medicamente a fi benefice n PCID (clasa IV de eviden) imunosupresoare i imunomodulatoare raportate

Alemtuzemab Azatioprina Ciclofosfamida Ciclosporina Etanercept Interferon alpha Micofenolat mofetil Metotrexat Rituximab Transplant de celule stem

Interferonii Un studiu ncruciat al Interferonului BETA1a, timp de 12 sptmni, nu a detectat un beneficiu semnificativ [42], dar studiul a inclus doar 10 pacieni. ntr-un studiu mai recent non-randomizat de administrare intramuscular de Interferon BETA1a 30g sptmnal a artat mbuntire clinic la 7 din 20 de pacieni, 10 au rmas stabili, iar 3 s-au agravat [43]. Un studiu al Interferonului alpha a artat beneficiu la 9 din 14 pacieni rezisteni la alte terapii [44]. n absena evidenelor, tratamentul cu interferon poate fi luat n considerare doar cnd rspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmaferez este inadecvat (recomandare de bun practic medical). Management iniial (recomandare de bun practic medical) Pacienii cu simptome foarte uoare care nu interfer sau interfer foarte puin cu activitile zilnice pot fi doar monitorizai fr tratament. Tratamentul cu corticosteroizi sau IgIv trebuie aplicat pacienilor cu dizabilitate moderat sau sever. Plasmafereza are efect similar, dar este mai puin tolerat. IgIv sunt de multe ori prima opiune terapeutic pentru c ameliorarea poate surveni rapid. Prima doza de IgIv este de 2 g/kg (timp de 2-5 zile). Contraindicaiile la corticosteroizi vor nclina balana ctre terapia cu IgIv i viceversa. Pentru forma pur motorie de PCID, IgIv trebuie s fie prima opiune, iar dac sunt administrai steroizii, pacientul trebuie ndeaproape monitorizat pentru c o eventual deteriorare este posibil. Terapia pacienilor cu PCID necesit individualizare n funcie de rspunsul terapeutic. Pentru pacienii care ncep cu corticosteroizi, o perioad de tratament de 12 sptmni este necesar nainte de a decide dac exist beneficii sau nu. Dac exist rspuns pozitiv, atunci se ncepe scderea lent a dozelor pn la doza minim eficient meninut timp de 1-2 ani, dup care oprirea medicaiei poate fi luat n considerare. Pacienii care ncep cu IgIv trebuie monitorizai pentru a aprecia durata i amploarea ameliorrii clinice i astfel a decide dac se mai continu tratamentul. ntre 15 i 30% dintre pacieni au nevoie doar de o singur cur de IgIv. Managementul pe termen lung (recomandare de bun practic medical) Nu exist ghiduri bazate pe evidene n aceast situaie. IgIv administrate n doza de 1 g/kg 1-2 zile la fiecare 3 sptmni s-au artat eficiente n peste 24 de sptmni (uneori 48) cu reducerea dizabilitii i creterea calitii vieii [38,45], dar doza trebuie individualizat (0.4-1.2 g/kg la fiecare 2-6 sptmni) [29]. Dac un pacient devine stabil cu un regim intermitent de IgIv, atunci trebuie ncercat reducerea periodic a dozelor pentru a stabili dac pacientul are nevoie n continuare de IgIv. ntr-un studiu recent internaional, IgIv au putut fi reduse cu 20% fr deteriorare clinic la aproape jumtate dintre pacieni [6]. Dac sunt necesare doze mari de IgIv, atunci trebuie luat n considerare asocierea corticosteroizilor sau imunosupresoarelor (nu exist suficiente evidene pentru un anumit drog). Pacienii care

278

beneficiaz de pe urma terapiei de lung durat cu IgIv i care devin refractari la IgIv pot rspunde din nou dup o scurt cur de plasmaferez [46]. Aproximativ 15% dintre pacieni nu rspund la nici unul dintre tratamentele menionate. Tabelul 4. Criterii clinice de diagnostic
1. Criterii de includere (a) PCID tipic Slbiciune muscular cronic progresiv sau recurent, simetric, proximal i distal asociat cu disfuncie senzitiv la nivelul tuturor extremitilor, care se dezvolt de peste 2 luni; nervii cranieni pot fi implicai; Absena sau reducerea reflexelor osteotendinoase n toate extremitile (b) PCID atipic Predominant distal (neuropatie demielinizant distal simetric) Asimetric (neuropatie senzitiv i motorie demielinizant multifocal, sindromul LewisSummer) Focal (implicarea plexului brahial sau ombosacrat, sau unul, sau mai muli nervi periferici ntr-un membru) Pur motorie Pur senzitiv (incluznd polineuropatia senzitiv imun cronic ce afecteaz procesul central al neuronului senzitiv primar) 2. Criterii de excludere Infecie cu Borrelia burgdorferi, difterie, expunere la medicamente sau toxine care pot cauza neuropatie Neuropatie demielinizant ereditar Disfuncie sfincterian important Diagnosticul de neuropatie motorie multifocal Gamapatie monoclonal IgM cu titru mare de anticorpi anti-glicoprotein asociat mielinei Alte cauze de neuropatie demielinizant: sindromul POEMS, mielomul osteosclerotic, radiculopatii lombosacrate diabetice sau nondiabetice, amiloidoz

Tabelul 5: Criterii suportive

1. Proteinorahie crescut cu celularitate, 10 mm3 (nivelul A de recomandare) 2. RM cu cptare de gadoliniu i/sau hipertrofia la nivel de coad de cal, rdcini lombosacrate sau cervicale, plexul brahial sau lombosacrat (nivelul C de recomandare) 3. Studii electrofiziologice anormale n cel puin un nerv (recomandare de bun practic medical): a) Sural normal cu median anormal (excluznd neuropatia de nerv median datorat sindromului de tunel carpian) sau amplitudini anormale ale potenialelor de aciune senzitive ale nervului radial; sau b) Viteza de conducere < 80% din limita inferioar a normalului (< 70% dac amplitudinea SNAP < 80% din limita inferioar a normalului) c) Poteniale somatosenzitive ntrziate fr boala de sistem nervos central 4. Ameliorare clinic important dup terapia imunomodulatoare (nivelul A de recomandare)

279

 5. Biopsia nervoas care arat semne de demielinizare i/sau remielinizare la microscopia electronic (recomandare de bun practic medical)

Tratamentul general Nu exist evidene n ceea ce privete aspectele generale legate de simptomele din PCID, cum ar fi fatigabilitatea sau durerea. De asemenea, exist o lips de informaie legat de terapia fizic i ocupaional n managementul PCID. n ceea ce privete imunizrile, datele sunt de asemenea limitate. Tabelul 6. Categorii de diagnostic
PCID definit Criteriu clinic 1 (a sau b) i 2 cu criteriu electrodiagnostic 1 sau PCID probabil + cel puin un criteriu suportiv sau PCID posibil + cel puin 2 criterii suportive PCID probabil Criteriu clinic 1 (a sau b) i 2 cu criteriu electrodiagnostic 2 sau PCID posibil + cel puin 1 criteriu suportiv PCID posibil Criteriu clinic 1 (a sau b) i 2 cu criteriu electrodiagnostic 3 PCID (definit, probabil sau posibil) asociat cu boli concomitente

RECOMANDRI Recomandri de bun practic medical pentru definirea criteriilor de diagnostic n PCID: 1. Clinic: PCID tipic sau atipic (Tabelul 4) 2. Electrodiagnostic: PCID definit, probabil sau posibil (Tabelul 1) 3. Suportiv: LCR, RM, biopsie nervoas, rspuns terapeutic (Tabelul 5) 4. Categorii: PCID definit, probabil sau posibil (Tabelul 6) Recomandri de tratament Pentru nceperea tratamentului: 1. IgIv (nivelul A de recomandare) sau corticosteroizii (nivelul C de recomandare) trebuie considerai n PCID senzitiv i motorie n prezena simptomelor dizabilitante. Plasmafereza are un efect similar (nivelul A de recomandare) dar este mai greu tolerat. Prezena contraindicaiilor relative, influeneaz alegerea (recomandare de bun practic medical). Avantajele i dezavantajele trebuie explicate pacientului care trebuie s fie implicat n luarea deciziei terapeutice (recomandare de bun practic medical). 2. Avantajele i dezavantajele trebuie explicate pacientului care trebuie s fie implicat n decizia terapeutic (recomandare de bun practic medical). 3. IgIv trebuie considerate ca prima linie terapeutic n forma pur motorie de PCID (recomandare de bun practic medical). Pentru meninerea tratamentului: 1. Dac prima linie de tratament este eficient, continuarea trebuie considerat pn se atinge beneficiul maxim, dup care doza este lent redus pn la doza minim eficient (recomandare de bun practic medical). 2. Dac rspunsul este inadecvat ori dozele de meninere ale tratamentului iniial (IgIv, steroizi sau plasmafereza) declaneaz reacii adverse, se ncearc alt tratament de prim linie terapeutic nainte de a ncerca combinarea lor i nainte de a aduga un imunosupresor (recomandare de bun practic medical). 3. Trebuie luate n considerare sfaturi legate de diet, exerciii fizice, ngrijirea picioarelor, condus i stil de via. Durerea neuropat trebuie tratat conform ghidurilor EFNS [47]. n funcie de necesitile pacientului, pot fi luat n considerare: orteze, fizioterapie, terapie ocupaional, psihoterapie (recomandare de bun practic medical). 4. Trebuie oferite informaiile legate de ajutorul pacienilor (recomandare de bun practic medical DECLARAIA CONFLICTELOR DE INTERESE Urmtorii autori au raportat conflicte de interese: D. Cornblath, onorariu personal de la Merck, Pfizer, Mitsubishi, Pharma, Sangamo, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Octapharma, Sun Pharma, Acorda, DP Clinical, Geron, Exelixis, Johnson&Johnson, Genzyme, Cebix, Abbott, CSL Behring, Pfizer, Scwartz Biosciences, Avigen, FoldRx; R.D.M., onorariu personal de la Janssen-Cilag i Talecris; A. Hahn, onorariu personal de la Baxter, Bayer, Biogen-Idec, Talecris; I.Illa, personal nimic, departamentul de cercetare onorariu de la Grifols; C.Kpski, onorariu personal de la Biogen-Idec, Baxter, LFB, Octapharma; E. Nobile-Orazio, onorariu personal; de la Kedrion, Grifols, Baxter i LFB; J.Pollard, personal nimic; departamentul de cercetare onorariu de la Biogen-Idec, Schering; P.van Doorn personal nimic, departamentul de cercetare onorariu de la Baxter, Talecris i Bayer. BIBLIOGRAFIE Bibliografie 1. Van den Bergh PYK, Pie' ret F. Electrodiagnostic criteria for acute and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve 2004; 29: 565-574.

280

2. Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Research criteria for the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP). Neurology 1991; 41: 617-618. 3. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol 2006; 13: 326-332 and J Peripher Nerv Syst 2005; 10: 220-228. 4. Dyck PJ, O_Brien PC, Oviatt KF, et al. Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol 1982; 11: 136-141. 5. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577-581. 6. RMC Trial Group. Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (RMC trial): a pilot, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: 158-164. 7. Rajabally YA, Nicolas G, Pie' ret F, Bouche P, Van den Bergh PYK. Validity of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a multicentre European study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1364-1368. 8. Koski CL, Baumgarten M, Magder LS, et al. Derivation and validation of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Sci 2009; 277: 1-8. 9. Ruts L, van Koningsveld R, van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre' syndrome with treatment-related fluctuations. Neurology 2005; 65: 138-140. 10. Dionne A, Nicolle MW, Hahn AF. Clinical and electrophysiological parameters distinguishing acute-onset CIDP from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2009; Oct 30 [Epub ahead of print]. 11. Thomas PK, Walker RW, Rudge P, et al. Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multifocal central nervous system demyelination. Brain 1987; 110: 53-76. 12. Ze'phir H, Stojkovic T, Latour P, et al. Relapsing demyelinating disease affecting both the central and peripheral nervous systems. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1032-1039. 13. Gondim FA, Brannagan TH III, Sander HW, Chin RL, Latov N. Peripheral neuropathy in patients with inflammatory bowel disease. Brain 2005; 128: 867-879. 14. Smyth S, Menkes DL. Coincident membranous glomerulonephritis and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: questioning the autoimmunity hypothesis. Muscle Nerve 2008; 37: 130-135. 15. Echaniz-Laguna A, Anheim M, Wolf P, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) in patients with solid organ transplantation: a clinical, neurophysiological and neuropathological study of 4 cases. Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 1213-1220. 16. Isose S, Kuwabara S, Kokubun N, et al. Utility of the distal compound muscle action potential duration for diagnosis of demyelinating neuropathies. J Peripher Nerv Syst 2009; 14: 151-158. 17. Rajabally YA, Jacob S, Hbahbih M. Optimizing the use of electrophysiology in the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a study of 20 cases. J Peripher Nerv Syst 2005; 10: 282-292. 18. Rajabally YA, Jacob S. Proximal nerve conduction studies in of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clin Neurophysiol 2006; 117: 2079-2084. 19. Rajabally YA, Narasimhan M. The value of sensory electrophysiology in of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clin Neurophysiol 2007; 118: 1999-2004. 20. Bragg JA, Benatar MG. Sensory nerve conduction slowing is a specific marker for CIDP. Muscle Nerve 2008; 38: 1599-1603. 21. Sinnreich M, Klein CJ, Daube JR, Engelstad J, Spinner RJ, Dyck PJB. Chronic immune sensory polyradiculoneuropathy: a possibly treatable sensory ataxia. Neurology 2004; 63: 1662-1669. 22. Yiannikas C, Vucic S. Utility of somatosensory evoked potentials in chronic acquired demyelinating neuropathy. Muscle Nerve 2008; 38: 1447-1454. 23. French CIDP Study Group. Recommendations on diagnostic strategies for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 115-118. 24. Mehndiratta MM, Hughes RAC. Corticosteroids for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3: CD002062. 25. Hughes RAC, Bensa S, Willison HJ, et al.; and the Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 2001; 50: 195-201. 26. Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik N. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1: CD001797. 27. Sabatelli M, Madia F, Mignogna T, Lippi L, Quaranta L, Tonali P. Pure motor chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol 2001; 248: 772-777. 28. Molenaar DS, van Doorn PA, Vermeulen M. Pulsed high dose dexamethasone treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 388-390. 29. Kuitwaard K, van Doorn PA. Newer therapeutic options for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Drugs 2009; 69: 987-1001. 30. Dyck PJ, Daube J, O_Brien P, et al. Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. N Engl J Med 1986; 314: 461-465. 31. Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, et al. Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP): a double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain 1996; 119: 1055-1066. 32. Mehndiratta MM, Hughes RAC, Agarwal P. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD003906.

281

33. van Doorn PA, Brand A, Strengers PF, Meulstee J, Vermeulen M. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1990; 40: 209-212. 34. Vermeulen M, van Doorn PA, Brand A, Strengers PFW, Jennekens FGI, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double blind, placebo-controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 36-39. 35. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment (IVIg) in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP): a double-blind placebo-controlled cross-over study. Brain 1996; 119: 1067-1078. 36. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, et al. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001; 56: 445-449. 37. Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008; 15: 893-908. 38. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 136-144. 39. Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, et al. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 1994; 36: 838-845. 40. Dyck PJ, O_Brien P, Swanson C, Low P, Daube J. Combined azathioprine and prednisone in chronic inflammatorydemyelinating polyneuropathy. Neurology 1985; 35: 1173-1176. 41. Hughes RAC, Swan AV, van Doorn PA. Cytotoxic drugs and interferons for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Update). Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD003280. 42. Hadden RD, Sharrack B, Bensa S, Soudain SE, Hughes RAC. Randomized trial of interferon beta-1a in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 1999; 53: 57-61. 43. Vallat JM, Hahn AF, Leger JM, et al. Interferon beta-1a as an investigational treatment for CIDP. Neurology 2003; 60: S23-S28. 44. Gorson KC, Ropper AH, Clark BD, Dew RB III, Simovic D, Allam G. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with interferon-alpha 2a. Neurology 1998; 50: 84-87. 45. Merkies IS, Bril V, Dalakas MC, et al. Health-related quality-of-life improvements in CIDP with immuneglobulin IV 10%: the ICE Study. Neurology 2009; 72: 1337-1344. 46. Berger AR, Herskovitz S, Scelsa S. The restoration of IVIg efficacy by plasma exchange in CIDP. Neurology 1995; 45: 1628-1629. 47. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; 11: 153162. EFNS/PNS CIDP guideline - first revision 363 ANEXA Nr. 25 Raportul grupului de lucru EFNS privind managementul tulburrilor de somn la pacienii cu boli neurologice (boli neurodegenerative i accidente vasculare cerebrale) - august 2007 P. Jennum(a), J. Santamaria(b) and Members of the Task Force* ___________ (a) Department of Clinical Neurophysiology, Glostrup Hospital, Faculty of Health Science, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark and (b) Servicio de Neurologia, Hospital Clinic of Barcelona, Barcelona, Spain Federaia Societilor Neurologice Europene a desemnat un grup de lucru care s analizeze i s elaboreze recomandri de diagnostic i tratament pentru tulburrile de somn asociate cu bolile neurodegenerative i accidentele vasculare cerebrale. Pacienii cu boli neurologice prezint adesea tulburri ale somnului de tipul: tulburri ale respiraiei asociate cu somnul (SBD-sleep breathing disorder), insomnie, tulburri comportamentale motorii i tulburri asociate cu somnul REM, ce afecteaz somnul nocturn i funcionarea individului n cursul zilei. Polisomnografia este investigaia minim ce trebuie efectuat la pacientul cu tulburri ale somnului n bolile neurologice. Un examen complet videopolisomnografic sau video-electroencefalografie-polisomnografie trebuie efectuat la un pacient cu tulburri motorii sau de comportament n cursul somnului. Polisomnografia respiratorie are o specificitate i o sensibilitate medie la un pacient cu SBD fr patologie neurologic, ns la un pacient cu boli neurologice aceti indici nu au fost evaluai pn n prezent. Oximetria are o specificitate i sensibilitate mic n evaluarea unei SBD. Dispozitivele de respiraie cu presiune pozitiv continu sau intermitent sunt cel mai eficient tratament al SBD la un pacient cu boli neurologice. Nu exist nevoia unor studii suplimentare pentru analiza procedurilor diagnostice i modalitilor de tratament la un pacient cu tulburri de somn i boli neurodegenerativi i accidente vasculare cerebrale. Obiective: Analizarea tipurilor de tulburri de somn care apar la pacienii cu boli neurologice (AVC i boli neurodegenerative) Analizarea procedurilor de evaluare diagnostic la aceti pacieni Raportarea nivelului de eviden al procedurilor diagnostice i tratamentelor menite s amelioreze aceast patologie.

282

Introducere Somnul este un proces activ, generat i modulat la nivelul sistemului nervos central, aflat sub controlul unor numeroase sisteme neuronale localizate la nivelul hipotalamusului, trunchiului cerebral i talamusului. Somnul este perturbat n multe boli neurologice prin mai multe mecanisme: leziuni ale zonelor ce controleaz mecanismul somnului, leziuni ale sistemului nervos ce produc durere, deficite motorii sau tulburri ale motilitii (tremor, rigiditate, distonie, etc) sau medicamente folosite pentru controlul simptomelor neurologice. Hipersomnolena, atacurile de somn, fragmentarea somnului, stridorul nocturn, tulburrile comportamentale asociate somnului REM (RBD), crizele epileptice nocturne, sindromul picioarelor nelinitite, micrile periodice ale picioarelor n somn sunt manifestri din ce n ce mai des ntlnite i asociate unor boli neurologice. n plus sindromul apneei obstructive n somn este cea mai frecvent tulburare a somnului cu o prevalen de 2-4% n populaia general adult. La pacienii cu AVC, demene, boal Parkinson, boli ale neuronului motor, sindroame parkinsoniene atipice, mielopatii, polineuropatii, miopatii i boli ale plcii neuro-musculare sindromul apneei obstructive n somn (OSAS) i alte SBD apar foarte frecvent i au o prevalen ce depete adesea 30% (tabelul 1). Apneea obstructiv n somn se asociaz frecvent cu un risc crescut cardiovascular sau cerebrovascular i creaz frecvent probleme familiale i sociale i este o cauz important de accidente de munc sau de main. Nu exist nici o dovad care s ateste ca tulburrile de respiraie asociate somnului reduc funcionarea diurn a pacientului i cresc mortalitatea. Procedurile diagnostice i de tratament ale tulburrilor somnului s-au dezvoltat foarte mult n ultimii ani. Electroencefalografia digital, polisomnografia, nregistrrile audio-vizuale, nregistrarea respiraiilor scurtate, actigrafia reprezint cteva exemple de astfel de proceduri. Tratamente noi au fost dezvoltate pentru multe din tulburrile somnului i includem aici hipersomnia din boala Parkinson, micrile anormale n timpul somnului i fragmentarea somnului. La fel pentru tulburrile de respiraie asociate somnului au fost dezvoltate diverse dispozitive pentru respiraie: ventilaie cu presiune pozitiv continu (CPAP), CPAP auto-ajustat, presiune pozitiv variabil (VPAP), presiune pozitiv pe dou nivele la pacienii cu apnee obstructiv, pe cnd la pacienii cu paralizii diafragmatice au fost dezvoltate dispozitive de ventilaie barometrice sau volumetrice neinvazive. CPAP reduce anomaliile respiraiei, amelioreaz anomaliile somnului, reduce simptomele diurne i riscul cardiovascular i cerebrovascular. La un pacient cu scleroz lateral amiotrofic sau atrofie multisistem datele recente sugereaz c ventilaia non invaziv poate mbuntii calitatea vieii i poate crete supravieuirea. Dei tulburrile de somn reprezint o patologie important asociat bolilor neurologice acestea nu au fost evaluate n studii care s determine beneficiul dup diagnosticarea i tratamentul specific al acestor tulburri. Deoarece managementul tulburrilor de somn n bolile neurologice au mai fost evaluate i de alte grupuri de lucru ale EFNS (sindromul picioarelor nelinitite, narcolepsie, epilepsie) acest document se va axa n principal pe dou patologii: boli neurodegenerative i accidente vasculare cerebrale. Principalele obiective urmrite sunt prevalena acestor afeciuni, procedurile diagnostice, tehnici de evaluare i modaliti de tratament. Acest ghid nu i propune s evalueze tulburarea de somn din boli precum epilepsia, boli neuro-oncologice, cefalee, boli prionice, etc. Ghidul enumereaz principalele tulburri ale somnului i prevalena lor n bolile neurologice-insomnii, hipersomnii, parasomnii i tulburri ale ritmului circadian. Obiectivul secundar este acela de a prezenta pe scurt principalele proceduri folosite n patologia somnului i a clasa dovezile de eficien a diverselor intervenii terapeutice. Grupul de lucru a revizuit literatura din urmtoarele domenii: 1. Taupatii [Boal Alzheimer, Paralizie Supranuclear Progresiv i Degenerescen Cortico-Bazal] 2. Synucleinopatii [Boal Parkinson, Atrofie Multisistem, Demena cu Corpi Lewy] 3. AVC, SLA, miastenia gravis, ataxii spino-cerebeloase, distrofie miotonic. Strategia de cutare S-au cutat date din literatur n mai multe baze de date incluznd MEDLINE, PubMed, EMBASE, WEB OF SCIENCE, Cochrane, Clinical Trials, National LIbrary of Medicine i National Guideline Clearinghouse. Cutarea s-a bazat pe date scrise pn n octombrie 2004, n cazul diverselor patologii neurologice cu afectare a somnului cele mai importante fiind bolile neurodegenerative i AVC-urile. n plus date suplimentare au fost colectate din tratatele de neurologie, articole sau prin contactarea diverselor centre de Medicin Paliativ i companii farmaceutice. Literatura revizuit a fost cea publicat n limbile europene.

283

 Insomnie Anamnestic Parasomnie fragmentarea tulburri de RBD somnului/ Hipersomnie SBD somn tulburri circadiene Boala 42-98 [132-135] 30-50 [136] 30-80 15-51 20-66 Parkinson [132,137,138] [139,140] [133,134] MSA 70 [141,142] 70-100 [78,141,142] 52 [152] 50 [132] 19-69 [30,132] Boal > 25 [143,144] 2 [145] Frecvent [146] Frecvent [146] 43-84 Alzheimer [24,147] AVC NR 38 [148] 20-40 [149] 60-70 [149] Boli neuro- NR NR NR 40-77 Musculare [150,151] PSP NR 13-27 [152] 40-100 27 [152] 60 [152] [152,153] Demena cu 53 [154] 80-90 [145] 18 [154] Frecvent [154] NR Corpi Lewy

Tabelul 1. Frecvena de apariie a tulburrilor de somn n bolile neurologice. NR-ne-raportate Criterii de selecie Au fost analizate pe ct posibil studii clinice randomizate la adulii cu boli neurodegenerative (boli de neuron motor, PD, MSA, CBD, AD/demene) adresate tulburrilor de somn cum ar fi insomnia, parasomnia sau hipersomnia. Pe lng aceste studii randomizate s-au analizat i studii observaionale. Diverse tulburri de somn au fost descrise n bolile neurodegenerative, ns grupul de lucru a decis s nu le includ n acest ghid pentru c majoritatea studiilor sunt serii de cazuri iar unele din aceste serii nu au avut nregistrri polisomnografice. S-a efectuat o cutare suplimentar n august 2007 ns nu au fost identificate studii suplimentare n acest domeniu, care s afecteze substanial concluziile acestui ghid. Analiza i colectarea datelor Abstractele au fost selectate de ctre preedintele grupului de lucru i studiile au fost analizate individual de ctre membrii grupului; unde a fost necesar s-au obinut textele complete ale acestor articole. Aceste studii au fost clasificate i ordonate conform nivelului de eviden pentru intervenii terapeutice i metode de diagnostic [1]. Metodele de diagnostic i interveniile terapeutice vor fi discutate individual pentru fiecare afeciune. Metodele de asigurarea a unui consens Acolo unde datele din literatur difer au avut loc discuii ntre membrii grupului de lucru pentru un consens. Datele i puterea lor de eviden au fost analizate individual de ctre membrii acestui grup de lucru. Tulburrile de somn Clasificarea tulburrilor de somn n clasificarea internaional a tulburrilor de somn (ICSD-2) sunt descrise 95 de tulburri specifice [2]. ICSD-2 are opt categorii distincte: 1. Insomnii 2. Tulburri de respiraie asociate somnului 3. Hipersomii care nu sunt secundare tulburrilor de respiraie asociate somnului 4. Tulburri ale ritmului circadian 5. Parasomnii 6. Tulburri de motilitate asociate somnului 7. Simptome izolate 8. Alte tulburri de somn. n continuare vor fi descrise doar cteva din aceste tulburri de somn asociate bolilor neurologice. Insomnia Insomniile sunt definite ca dificulti repetate pentru iniierea, durata, consolidarea sau calitatea somnului n ciuda existenei timpului necesar i oportunitii de a dormi i se soldeaz cu afectarea funcionrii diurne. Simptomele insomniei includ n mod tipic dificultatea iniierii sau meninerii somnului i presupun perioade nocturne n care pacientul nu doarme sau perioade insuficiente alocate somnului. Insomniile tipice includ insomnia acut i insomniile psihofiziologice cronice. Aceast tulburare de somn este frecvent asociat bolilor neurologice deoarece poate avea loc degenerarea sau lezarea ariilor sistemului nervos central implicate n controlul somnului, simptome motorii sau senzitive prezente n patologia neurologic (durere, reducerea motilitii nocturne, activitate motorie nocturn, etc). Aceste tulburri produc scderea pragului de trezire din somn cu treziri frecvente sau efectele secundare ale tratamentului din bolile neurologice care pot crete gradul de alert al pacientului. Tulburri de respiraie asociate somnului-SBD

284

Acestea se caracterizeaz prin anomalii ale respiraiei ce apar n timpul somnului. O clasificare uniform a acestor tulburri a fost efectuat de Academia American a Somnului i a fost inclus n ICSD-2: 1. Sindromul de apnee obstructiv n somn (OSAS) 2. Sindromul de apnee/hipopnee central n somn (CSAHS) 3. Sindromul respiraiilor tip Cheyne-Stokes (CSBS) 4. Sindroame de hipoventilaie/hipoxemie asociate somnului. Sindromul de apnee obstructiv n somn Acest sindrom se caracterizeaz prin episoade recurente de obstrucie parial (ce produce hipopnee) sau complet (ce produce apnee) aprute n cursul somnului terminate adesea cu trezirea pacientului. Pentru a defini acest sindrom sunt necesare cel puin cinci episoade obstructive n cursul unei ore (index apnee hipopnee AHI > 5). Apneea este definit ca o ncetare a ventilaiei pe o perioad mai mare de 10 secunde. Hipopneea se definete astfel: 1. O scdere evident de peste 50% a fluxului aerian n timpul somnului 2. O scdere evident n amplitudine a respiraiei asociat cu o desaturare n sngele periferic de peste 3% sau care produce o trezire din somn 3. Acest eveniment trebuie s dureze peste 10 secunde. Sindromul de apnee obstructiv n somn se asociaz cu somnolen diurn exagerat, sforit excesiv, treziri repetate din somn, somn neodihnitor, oboseal diurn, i/sau scderea capacitii de concentrare i insomnie. OSAS apare la mai mult de 2% din femeile i peste 4% din brbaii peste vrsta de 30 ani [4] i incidena lui crete cu vrsta. Acest sindrom se asociaz frecvent cu obezitatea, anomalii cranio-faciale sau de ci respiratorii superioare, boli cardiace, pulmonare, endocrine (acromegalie, mixedem, diabet) i boli cerebrovasculare. La polisomnografie se nregistreaz o desaturare a oxihemoglobinei, fragmentarea somnului, scderea perioadelor de somn REM i scderea stadiillor 3 i 4 ale somnului non-REM. Sindromul de apnee/hipopnee central n somn (CSAHS) Acest sindrom este definit prin episoade recurente de apnee n timpul somnului fr prezena obstruciei cilor respiratorii. Apneea/hipopneea central este definit prin: 1. scderea fluxului aerian cu peste 50% 2. absena triggerului respirator determinat prin activarea respiratorie 3. durat mai mare de 10 secunde Aceste episoade se pot asocia cu desaturarea oxihemoglobinei, treziri frecvente i somnolen diurn. Sindromul de apnee central poate fi mprit n: normocapnic (apneea central n cursul somnului idiopatic, respiraii Cheyne- Stokes i apnee central n cursul somnului indus de altitudine) i hipercapnic [acesta se suprapune parial cu sindromul de hipoventilaie asociat somnului]. Sindromul de apnee central n cursul somnului se asociaz cu somnolen diurn excesiv, treziri nocturne frecvente i episoade frecvente de apnee centrala n somn cu frecven de peste 5 pe or. La trezirea din somn pacientul ar trebui s fie normocapnic. Factorii predispozani includ creterea rspunsului ventilator la dioxidul de carbon care poate aprea n leziuni ale trunchiului cerebral din infarcte, hemoragii, demielinizare, tumori, etc. Nu se cunosc date epidemiologice despre acest sindrom dar se pare c frecvena lui este destul de mic. nregistrarea polisomnografic arat episoade de apnee sau hipopnee fr activare respiratorie a micrilor toracoabdominale; aceste episoade se asociaz cu treziri. Apneea central apare mai frecvent n somnul superficial, mai puin n stadiul 2 al somnului NREM i somnul REM, rar n stadiul 3 i 4 al somnului NREM. Apneea central poate aprea i la un pacient cu apnee obstructiv n timpul somnului. Sindromul respiraiilor tip Cheyne-Stokes (CSBS) Acest sindrom se caracterizeaz prin fluctuaii ciclice ale respiraiei cu perioade de apnee sau hipopnee ce alterneaz cu perioade de hiperpnee. Frecvena lui este de aproximativ 50% la pacienii cu insuficien cardiac sever sau boli neurologice n special boli cerebrovasculare acute. De obicei el apare n timpul somnului ns n cazurile grave apare i n perioada de veghe. Frecvent se asociaz cu modificri cardiovasculare, fragmentarea somnului, somnolen diurna excesiv i un rspuns anormal la CO2. La examinarea polisomnografic apare un pattern respirator tipic n special n cursul somnului NREM. Sindroame de hipoventilaie/hipoxemie asociate somnului Sindromul de hipoventilaie/hipoxemie asociat somnului se definete ca hipoventilaia asociat scderii ventilaiei alveolare care se soldeaz cu creterea presiunii arteriale a CO2 i hipoxemie. Se asociaz frecvent cu eritrocitoz, hipertensiune arterial pulmonar, cord pulmonar cronic, insuficien respiratorie i somnolen diurn excesiv. Pe lng aceste manifestri pot aprea hipertensiune arterial sistemic i aritmii cardiace. Factorii predispozani includ obezitatea morbid (BMI:35 kg/m 2), boli restrictive ale cutiei toracice, boli neuromusculare (SLA), leziuni ale mduvei cervicale sau bulbului, leziuni de nerv frenic, polineuropatii cronice sau acute poliradiculo/ polineuropatii demielinizante acute inflamatorii, hipoventilaie alveolar central idiopatic, boli pulmonare obstructive cronice i mixedem. La nregistrarea polisomnografic se observ o cretere nocturn a PaCO2 i desaturarea sngelui arterial. Hipoventilaia i hipoxemia apar mai frecvent n cursul somnului REM dect NREM. n timpul perioadei de veghe presiunea arterial a oxigenului i a dioxidului de carbon nu reflect modificrile din timpul somnului. Hipersomnii neasociate tulburrilor de respiraie din timpul somnului Hipersomnia i somnolena diurn excesiv se definesc ca incapacitatea individului de a rmne alert i treaz n cursul zilei rezultnd n accese involuntare de somn. Cele mai frecvente manifestri de acest gen includ narcolepsia, sindromul picioarelor nelinitite i sindromul micrilor periodice ale picioarelor n cursul somnului. Hipersomnia apare frecvent n bolile neurologice i poate aprea prin degenerarea centrilor somnului, fragmentarea somnului sau secundare medicaiei. Tulburrile ritmului circadian Anomaliile ritmului circadian se refer la nealinierea ntre pattern-ul de somn al pacientului i pattern-ul de somn dorit sau privit ca norm social acceptat. Majoritatea acestor tulburri se asociaz cu factori externi sociali, ns n bolile

285

neurologice care distrug aferenele nucleului suprachiasmatic (leziuni bilaterale ale retinei, nervilor opici, chiasmei sau leziuni hipotalamice) pot aprea anomalii ale ritmului circadian. Parasomniile Reprezint evenimente externe sau fizice nedorite asociate somnului i apar la trezire, trezirea parial i tranziia din stadiile somnului. Ele nu cauzeaz modificri de genul insomniei sau somnolen excesiv ns presupun comportamente anormale aprute n somn cu frecven mai mare de apariie la copii, dar pot aprea i la aduli. Aceste tulburri se pot clasifica n: 1. tulburri de trezire (din somnul NREM): confuzie la trezire, mers n somn, terorile nocturne ("sleep terror") 2. parasomnii asociate somnului REM: tulburri de comportament-RBD, paralizie recurent asociat somnului, comaruri. 3. Alte parasomnii: enuresis, catatrenie-zgomote anormale aprute n cursul somnului. Dintre toate aceste manifestri, RBD sunt cele mai frecvente n bolile neurodegenerative. Tulburrile comportamentale asociate somnului REM-RBD Se caracterizeaz prin micri anormale puternice aprute n timpul somnului REM din cauza lipsei de inhibiie a tonusului muscular i activitii asociate somnului REM. Pentru diagnostic sunt necesare urmtoarele criterii: 1. Prezena somnului REM fr atonie: efectuarea unei electromiografii n cursul somnului arat activitate electric susinut sau cu cretere intermitent a tonusului muscular sau micri fazice submentale i torsiuni ale membrelor. 2. Cel puin una din urmtoarele manifestri: a. Traumatisme asociate somnului, comportamente cu potenial traumatic b. Anomalii ale somnului REM documentate polisomnografic c. Absena activitii epileptiforme pe EEG-ul nregistrat n cursul somnului doar dac RBD poate fi distins cu uurin de alte modificri paroxistice aprute n somnul REM d. Dac modificarea somnului nu poate fi explicat printr-o alt patologie a somnului sau boli neurologice, medicale, psihiatrice, utilizarea de medicamente sau alte substane. Pacientul sau partenerul de somn pot avea diverse traumatisme din cauza anomaliei somnului. RDB apar la o proporie important din pacienii cu boal Parkinson [5], MSA i demena cu corpi Lewy [6-9], boala Machado-Joseps [10-12]. n plus pacienii cu RBD au un risc crescut de a dezvolta mai trziu boal Parkinson, demen cu corpi Lewy sau atrofie multisistem [13]. Prezena halucinaiilor n boala Parkinson a fost asociat cu prezena RDB [5] din cauza transportului redus de dopamin la nivelul striatului [14]. Un diagnostic pus corect presupune examinare polisomnografic complet asociat de preferin cu nregistrarea audiovizual concomitent. Dei exist un numr impresionant de comportamente motorii n RDB secundare unei boli neurologice majoritatea lor sunt minore i numrul comportamentelor cu potenial violent este redus [15]. Tulburri de micare asociate somnului Se caracterizeaz prin micri anormale relativ simple de obicei stereotipice ce apar n somn. Acestea sunt de obicei PLM, RLS, crampe ale piciorului, bruxism, tulburri de micare ritmic i alte micri anormale. Dintre acestea RLS i PLM apar n special n bolile neurologice ns nu vor fi discutate aici pentru c fac obiectul de studiu al altor ghiduri [16]. Tulburrile de somn care apar n bolile neurologice Taupatiile Pacienii cu PSP, boal Alzheimer-AD, i degenerescen cortico-bazal prezint adesea tulburri ale ritmului circadian, ale somnului, probleme la trezirea din somn i probleme diurne cauzate de disfuncia somnului [17-24]. 1. n boala Alzheimer apar tulburri ale somnului sau probleme la trezirea din somn de genul atacurilor de somn, episoade de micro-somn (episoade scurte involuntare de pierdere a ateniei asociate cu evenimente ale somnului) i somnolen diurn. 2. Insomnia (fragmentarea somnului, dificultate n meninerea somnului) este un fenomen comun nsoit de confuzie nocturn i nelinite nocturn, psihoze la apariia soarelui, nicturie. 3. Somnolena diurn excesiv, atacurile de somn i episoadele de micro-somn din timpul zilei se asociaz cu probleme cognitive la aceti pacieni. 4. Tulburrile asociate somnului cum ar fi RBD, RLS, PLM, micri distonice nocturne sau crampele pot aprea n paralizia supranuclear progresiv, boala Alzheimer i degenerescena corticobazal ns acestea apar cu o frecven mai mare n sinucleinopatii. 5. Tulburrile de respiraie asociate somnului apar frecvent n boala Alzheimer i se asociaz cu o progresie a bolii i un prognostic negativ. Apneea obstructiv a somnului apare frecvent n AD ns importana clinic este discutabil. Recomandri: Tulburrile somnului apar frecvent la pacienii cu taupatii i clinicianul trebuie s fie contient de aceste probleme (nivel C-V). Este o nevoie evident de studii controlate i elaborarea unor tratamente pentru a putea trage o concluzie n privina acestui subiect. Sinucleinopatii Boala Parkinson-PD, atrofia multisistem-MSA i demena cu corpi Lewy-DLB se asociaz cu tulburri majore ale somnului i pacienii sufer probleme frecvente n timpul somnului sau n cursul zilei datorate tulburrii somnului [25-31]: 1. Tulburrile motorii din boala Parkinson afecteaz somnul i constau n akinezie nocturn, distonie aprut dimineaa, crampe dureroase, tremor i dificulti la ntoarcerea n pat. 2. Tulburri ale somnului legate de tratamentul PD de exemplu insomnie, halucinaii i anomalii ale motilitii. 3. Simptome aprute n somn de genul halucinaiilor, comaruri, insomnie (fragmentarea somnului, dificultate n meninerea somnului), nicturie, atacuri de panic, psihoze. 4. Somnolen diurn excesiv, atacuri de somn, micro-somn n timpul orelor dimineii. 5. Tulburri asociate somnului ce include RBD, RLS, PLM, crampe, tulburri de respiraie asociate somnului, micri distonice nocturne. 6. Stridorul laringian i apneea obstructiv de somn apare frecvent la pacienii cu atrofie multisistem; prezena stridorului se asociaz cu un prognostic prost.

286

Recomandri: Exist dovezi importante c la majoritatea pacienilor cu sinucleinopatii apar una sau mai multe tulburri ale somnului. Evaluarea polisomnografic asociat de preferin cu nregistrare audio-video trebuie efectuat la aceti pacieni mai ales cnd exist suspiciunea unei tulburri de comportament asociate somnului REM sau tulburri de respiraie n somn (Nivel C-V). Este nevoie n continuare de studii randomizate i noi tratamente de investigat pentru a ajunge la o concluzie. Accidente vasculare cerebrale Un pacient cu un AVC, n special ischemic, sufer de tulburri de somn diferite cu o frecven diferit funcie de deficitele neurologice aprute [32-41]. 1. Tulburri ale respiraiei asociate somnului n special apneea obstructiv i desaturarea nocturn apar frecvent (peste 50%) la pacienii cu AVC. Dup recuperarea unui accident vascular cerebral SBD apar secundar unei leziuni ale centrilor respiratori din bulb sau unei leziuni de trunchi cerebral. Este posibil ca apneea obstuctiv care precede un AVC s predispun ca acest pacient s fac un eveniment cerebrovascular, pentru c apneea obstructiv a fost propus ca un factor de risc cardiovascular. Deoarece apneea obstructiv se asociaz frecvent cu obezitatea, diabetul zaharat, boala cardiac ischemic i hipertensiunea arterial, rmne s se stabileasc dac aceast relaie este una de cauzalitate sau factor de comorbiditate. Exist modificri ale hemodinamicii cerebrale ce apar n apneea obstrutiv ce pot avea un rol n patogeneza unui AVC. SBD i AVC sunt patologii frecvente i se asociaz cu o mortalitate i morbiditate crescut. 2. Un pacient cu AVC poate prezenta alte tulburri de somn cum ar fi micrile periodice n cursul somnului-PLMS. 3. Insomnia post-AVC este frecvent raportat. 4. Somnolena sau oboseala apar frecvent, mai ales n cadrul unei afectri talamice. Recomandri: Tulburrile de somn i n special anomaliile respiraiei sunt frecvent ntlnite la un pacient cu AVC. Relaia dintre SBD i un accident vascular cerebral i efectul tratamentului tulburrii de somn nu este complet elucidat. Este necesar o atenie deosebit pentru a identifica tulburarea de respiraie ntr-un AVC (Nivel IIIC). Relaia dintre aceste patologii este incomplet elucidat i este nevoie de studii suplimentare. Boli musculare, boli ale jonciunii neuro-musculare, boli ale neuronului motor Tulburri ale respiraiei asociate somnului apar n cteva boli neuro-musculare cum ar fi distrofia muscular, distrofia miotonic, miastenia gravis, SLA i sindromul post-polio. Dei exist anumite diferene, cteva caracteristici generale se pot identifica: hipoxemia n special n cursul somnului REM, hipoventilaia din cursul somnului este de obicei nonobstructiv i severitatea se asociaz cu deficitul de fora a musculaturii respiratorii [42,43]. Pacienii cu SLA prezint o deteriorare motorie progresiv cu scderea forei respiratorii progresiv care se manifest iniial n timpul somnului cnd stimularea motorie este redus. Aceast manifestare apare la pacienii cu forma bulbar a bolii ce afecteaz coarnele anterioare C3-C5 [44,45]. Prognosticul este frecvent legat de fora musculaturii respiratorii [46] i moartea nocturn subit apare adesea n cursul somnului. Indicii respiratori, cum ar fi saturaia nocturn n oxigen sczut, sunt indicatori de prognostic negativ [47,48] i afectarea muchiului diafragm se asociaz frecvent cu scderea perioadei somnului REM [49]. Tulburarea primar de respiraie n cursul somnului la un pacient cu SLA este un sindrom de hipoventilaie asociat somnului pe cnd apneea obstructiv este rar [45]. Pentru evaluarea unui astfel de pacient este necesar identificarea i evidenierea activ, nc din anamnez, a tulburrilor de somn. Hipoventilaia nocturn se asociaz frecvent cu oboseal, insomnie, somn neodihnitor, cefalee aprut dimineaa i somnolena diurn [50]. Se consider c oximetria este necesar pentru identificarea sau screening-ul pacienilor cu SLA [48,51]. Trebuie avut n vedere faptul c presiunea CO2 poate crete nainte de a scdea saturaia oxigenului la un pacient cu boal obstructiv cronic concomitent. Oximetria nocturn a fost propus pentru screening-ul i evaluarea tratamentului [48,45], ns nu exist studii care s compare eficacitatea diagnostic a polisomnografiei, poligrafia respiratorie i oximetria nocturn la aceti pacieni. Recomandri: Polisomnografia cu nregistrarea i monitorizarea dioxidului de carbon (expirator sau transcutanat) trebuie avut n vedere la un pacient cu hipoventilaie asociat somnului. Rolul oximetriei n identificarea tulburrilor de somn asociate somnului n bolile neuro-musculare nu este stabilit [45,52] (Nivel C). Alte boli Diverse boli neurodegenerative sau boli genetice pot cauza tulburri ale somnului. Pacienii cu SCA3 (MachadoJoseph) pot avea manifestri ce sugereaz RLS, PLM, paralizie de corzi vocale, i RBD [10-12,53,54]. n boala Huntington micrile involuntare tind s diminueze n timpul somnului [55], pe de alt parte apar alte tulburri de somn cum ar fi perturbarea pattern-ului obinuit al somnului cu laten crescut n iniierea somnului, eficien redus a somnului, treziri nocturne frecvente i scderea somnului cu unde lente cu un timp crescut de stare de veghe. Aceste anomalii se coreleaz parial cu durata de evoluie a bolii, severitatea formei clinice i gradul de atrofie al nucleului caudat [56]. Cu toate acestea alte studii nu au observat o tulburare specific a somnului la pacienii cu boal Huntington [57]. Recomandri: Unele studii sugereaz c tulburri ale somnului apar n boli neurologice genetice (Nivel C-V). Nu se pot emite alte recomandri de tratament sau de diagnostic fr studii clinice suplimentare. Metode de diagnostic n tulburrile somnului Metodele diagnostice includ: polisomnografia, polisomnografia parial, poligrafia parial i poligrafia cu canale limitate: oximetria pentru determinarea SaO2 i actimetria. Somnul diurn poate fi evaluat prin "multiple sleep latency testMSLT" sau prin testul de meninere a strii de veghe-MWT i electroencefalografie. Aceste teste sunt trecute n revist n tabelul 2. Monitorizarea supravegheat sau nesupravegheat Monitorizarea supravegheat presupune prezena n laboratorul de investigaie a unei persoane sau grup de persoane instruite n momentul examinrii. Avantajele constau n faptul c pacientul este monitorizat permanent, sunt posibile intervenii terapeutice, pacienii cu handicap fizic sau mental pot fi monitorizai i este posibil monitorizarea simultan a mai multor persoane. Dezavantajele constau n creterea costurilor prin necesitatea de echipamente speciale, asigurarea cazrii n spital i este necesar asigurarea de personal i timp acestor nregistrri.

287

Monitorizarea nesupravegheat presupune lipsa unui personal calificat pentru monitorizarea pacientului i a nregistrrii. Acest tip de nregistrare se efectueaz ambulator sau ntr-un spital. Pacienii sunt instruii cu privire la nregistrare i se monteaz echipamentul n cursul dup-amiezei zilei respective. Datele sunt analizate n ziua urmtoare. Avantajele acestei tehnici constau n scderea necesarului de personal calificat i economisirea timpului i dezavantajul principal al metodei este faptul c se pot pierde date importante. Interveniile i nregistrarea video nu se pot efectua, i n practica medical numrul de variabile fiziologice urmrite este limitat. Pe lng aceste dezavantaje este necesar ca pacientul s neleag i s colaboreze pentru a obine informaiile necesare i pentru a manipula materialul tehnic. Tehnici de nregistrare Polisomnografia reprezint "gold-standard-ul" de diagnostic n medicina somnului [58-61]. Prin definiie polisomnografia evalueaz stadiile somnului i presupune urmtoarele proceduri: Polisomnografia de rutin evalueaz electroencefalograma, electro-oculograma i electromiografia brbiei pentru msurarea prezenei i profunzimii somnului. n plus poate nregistra intervalul PR i electromiografia muchiului tibial anterior. Polisomnografia extins presupune derivaii suplimentare pentru nregistrarea electromiografic, electroencefalografic, a presiunii intraesofagiene, PaCO2 i a altor variabile fiziologice. Video-polisomnografia presupune nregistrare audio-video sincron cu polisomnografia. Electroencefalografia i polisomnografia complet. n cazuri particulare se poate obine o nregistrare electroencefalografic pe 21 de canale cu polisomnografie i nregistrare video. Poligrafie parial. Este o tehnic care presupune msurtori selecionate fr nregistrarea stadiilor somnului prin EEG, electro-oculogram i EMG. Se monitorizeaz un surogat al nregistrrii standard (lipsa artefactelor de micare, sforit, folosirea unui chestionar) i astfel exist o limitare a metodei n nregistrarea corect a stadiilor somnului. Poligrafie respiratorie i monitorizare cardio-respiratorie. Tehnica msoar o combinaie de mai multe variabile: efortul respirator (toracic i/sau abdominal), fluxul aerian, puls-oximetria, electrocardiografia i sforitul. Principala aplicaie a acestei tehnici a fost investigat n sindromul de apnee obstructiv n somn fr a fi evaluat n alte tulburri de respiraie asociate somnului. O meta-analiz efectuat pentru determinarea rolului acestei tehnici la pacienii fr boli neurologice a demonstrat c specificitatea i sensibilitatea metodei n diagnosticul OSAS comparat cu metoda "goldstandard" - PSG sunt moderate, i variaz ntre 82-94% respectiv 82- 100% (clasa I). Pn n prezent nici un studiu nu a comparat aceast tehnic cu polisomnografia la pacienii cu boli neurologice. Oximetria msoar valoarea saturaiei oxihemoglobinei (SaO2) folosind un senzor plasat de obicei pe un deget sau la nivelul lobului urechii n timpul somnului. Utilitatea metodei poate fi subdivizat astfel: 1. Pentru identificarea sindromului de apnee obstructiv n somn valoarea diagnostic este sczut cu o sensibilitate i specificitate ce variaz ntre 36-100%, respectiv 23-99%. Sensibilitatea i specificitatea sunt moderate doar n identificarea apneei de somn moderate (AHI:10/h) cu valori de 92%, respectiv 97%. 2. Oximetria singur nu poate face diferena dintre apneea obstructiv i apneea central. 3. Oximetria este insuficient pentru identificarea stridorului din atrofia multisistem pentru c aceti pacieni prezint rar desaturare n timpul stridorului; desaturarea apare dac exist un fenomen de apnee de somn. 4. A fost evaluat oximetria n hipoventilaia alveolar ntr-un studiu la pacieni cu SLA i s-a descoperit c oximetria trebuie efectuat de rutin pentru a evalua saturaia nocturn (dovezi de clasa II) pentru a identifica hipoventilaia alveolar i pentru identificarea oportunitii de tratament cu ventilaie non-invaziv cu presiune pozitiv-NIPPV [48]. Un consens stabilit n 1999 de ctre Asociaia Respiratorie European recomand iniierea NIPPV la pacienii cu boli neuromusculare (incluznd aici SLA), cnd una din urmtoarele condiii sunt ndeplinite: a. Simptomatologie (oboseal, dispnee, cefalee matinal, ortopnee) i b. Un criteriu din urmtoarele: i. PaCO2 peste 45 mmHg; ii. Oximetrie nocturn ce demonstreaz o desaturare mai mic de 88% pentru mai mult de 5 minute; iii. Pentru boli neuro-musculare progresive (nu este cazul SLA) presiuni maximale inspiratorii mai mici de 60 cmH 2O sau iv. Capacitate vital forat < 50% din valoarea prezis [62]. Au fost definite alte criterii pentru a crete sensibilitatea identificrii insuficienei respiratorii la pacienii cu SLA, de exemplu o saturaie medie nocturn mai mic de 93%, valoare care se asociaz cu o supravieuire mai mic, ceea ce sugereaz ca valoarea poate avea importan n iniierea tratamentului [47]; n plus s-au folosit pe lng desaturare indexul apnee-hipopnee i simptomatologia. Utilizarea oximetriei n screeningul SBD la un pacient cu patologie neurologic este complex. Valoarea diagnostic n diferenierea ntre apnee obstructiv i apnee central este mic-moderat i insuficient pentru evaluarea stridorului. Pe de alt parte este nevoie de o metod de screening rapid pentru a identifica hipoventilaia alveolar; oximetria se coreleaz n studiile efectuate pn n acest moment cu severitatea bolii [48] dar este nevoie de studii suplimentare pentru a documenta rolul oximetriei n bolile neurologice. Actimetria presupune prezena unui senzor situat la nivelul unui membru de obicei cel nondominant ce msoar prezena i intensitatea micrilor pe un timp relativ lung de obicei sptmni. Aceast metod permite msurarea gradului de activitate (n cursul zilei) sau inactivitate (n cursul nopii) pe parcursul acestei perioade [64-66]. Actimetria are o valoare minor n diagnosticul bolilor de somn primare ns poate avea un rol important la pacienii cu perturbri ale ciclului somn-veghe sau modificri ale motilitii i determinarea micrilor membrelor n cursul somnului [67]. Numrul de nopi de nregistrare necesare stabilirii sau excluderii unui diagnostic de tulburare de somn nu a fost definit clar. Pentru diagnosticul unei tulburri de respiraie asociate somnului nu exist diferene de nregistrare ntre prima i a doua noapte. Acest lucru sugereaz c pentru diagnosticul unei tulburri de respiraie asociate somnului este necesar o nregistrare pozitiv ns este necesar atenie sporit dac nregistrarea este negativ mai ales dac nregistrarea a fost perturbat de procedura de nregistrare [68]. Fa de SBD nu exist informaii importante pentru a

288

determina de cte nopi de nregistrare este nevoie pentru a diagnostica alte anomalii ale somnului la pacienii cu patologie neurologic cum ar fi PLM, RBD sau crizele epileptice nocturne. nregistrarea n cursul zilei presupune monitorizarea PSG, MSLT/MWT i EEG standard. Polisomnografia diurn are ca scop nlocuirea PSG nocturne care este costisitoare. Testul este efectuat n cursul zilei ntr-o perioad de somn i are o sensibilitate i o specificitate slab-moderat de 66-100% respectiv 66-100% (clasa II). Pn n prezent nu exist date care s determine valoarea PSG diurne la un pacient cu patologie neurologic i lipsa de dovezi nu indic faptul c testul diurn poate nlocui nregistrarea nocturn la un pacient cu patologie neurologic i tulburri de somn. Astfel polisomnografia diurn la un pacient cu patologie neurologic se bazeaz pe dovezi puine i nu este recomandat. Test de laten multipl a somnului - "multiple sleep latency test-MSLT" i testul de meninere a strii de vegheMWT. Aceste teste msoar timpul necesar pacientului s adoarm cnd este plasat ntr-un mediu adecvat somnului. n cadrul testului MSLT pacientul este plasat ntr-o camer ntunecat i ferit de zgomote fiind instruit s nu se opun somnului. Cnd efectueaz testul MWT pacientul e plasat ntr-o camer cu iluminare uoar i cu pacientul ntins la aproximativ 30 grade i este instruit s se opun somnului. Prin examen EEG este monitorizat debutul somnului cu un protocol de 4-5 perioade de somn efectuate la dou ore ncepnd n mod tipic la ora 9:30-10:00 dup o nregistrare polisomnografic prealabil. Testul MSLT determin capacitatea pacientului de a adormi, pe cnd testul MWT determin capacitatea de a rmne n stare de veghe. Aceste dou teste nu sunt asemntoare ceea ce explic i corelaia slab dintre ele (0,41-0,52) [69]. Criteriile de definire ale debutului i duratei fiecrei perioade de somn ct i valorile normale ale testului MSLT nu sunt uniforme, dei o laten medie mai mic de 5 minute este considerat anormal. Valorile normale ale testului MWT sunt mai bine stabilite: n varianta de 20 de minute o laten mai mic de 11 minute este considerat anormal [69] (clasa III). n ciuda acestor limitri testele neuro-fiziologice pot fi efectuate la pacienii cu patologie neurologic (nivel C). Totui majoritatea recomandrilor bazate pe dovezi elaborate pn n acest moment nu au inclus pacieni cu patologie neurologic i este nevoie de studii suplimentare la aceti pacieni. EEG standard - aceast metod are o indicaie limitat n diagnosticul patologiei somnului asociat unei boli neurologice cu excepia epilepsiei (nivel C).

289

 Tipul metodei Definiie Indicaie Avantaje/ dezavantaje PSG Multicanal, EEG, Screening de rutin Gold-Standard EOG, EMG pentru tulburri de Poate fi efectuat n submentonier, ECG, somn: SBD, PLM, sau n afara respiraie +/- EMG insomnia spitalului. tibial Consumator de timp, pre moderat, personal calificat PSG extins PSG de rutin plus Refux esofagian, canal pt EMG, mioclonii, depinde de presiune esofagian, canalele selectate CO2 Video-PSG PSG plus nregistrare Comportamente sau Prezena nregistrrii video micri n timpul video, se obine o somnului nregistrare funcional complet, este limitat de numrul de canale, scump, consumatoare de timp, personal calificat PSG-EEG complet EEG complet (21 Tulburri de canale) + PSG comportament n somn, micri n somn, epilepsie Poligrafie parial Poligrafie respiratorieMonitorizarea OSAS Uor de realizat, respiraiei, SaO2 ieftin, sensibilitate +parametrii cardiaci i specificitate moderat pt OSAS, nu a fost validat pt alt patologie Oximetrie Monitorizare SaO2 SBD-screening/ Uor de realizat, monitorizare ieftin, sensibilitate i specificitate sczut pt SBD Actigrafie Determinarea Tulburri de somn Ieftin, utilitate clinica activitii motorii limitat diurne sau nocturne

Tabelul 2 - Metodele diagnostice folosite pentru explorarea tulburrilor de somn n bolile neurologice Tratamentul tulburrilor de somn Tratamentul tulburrilor de respiraie asociate somnului n bolile neurologice Tratamentul sindromului de apnee obstructiv n somn 1. Presiunea pozitiv continu - CPAP este un tratament foarte bine documentat pentru apneea obstructiv din somn (AHI > 15/h) i mbuntete anomaliile respiratorii nocturne, funcionarea diurn i anomaliile cognitive [70-72] (nivel A). Nu exist o diferen semnificativ privind efectele tratamentului sau modificri ale parametrilor respiratori ntre CPAP cu presiune fix sau CPAP cu presiune autoajustat [73] (nivel A). La unii pacieni de exemplu cei cu boli neuromusculare CPAP este greu de acceptat i se poate folosi bi-level PAP [74] (nivel B). 2. CPAP i bi-level PAP pot fi benefice la un pacient cu AVC i cu anomalii de respiraie [75], dar dovezile c aceasta influeneaz calitatea vieii, simptomele diurne, reabilitarea, mortalitatea i morbiditatea sunt limitate. Studii recente sugereaz c tratamentul cu CPAP la un pacient cu AVC i apnee de somn poate reduce riscul unor noi evenimente vasculare [76]; totui un studiu controlat arat c acest efect este limitat cu excepia pacienilor simptomatici [77] (nivel C). 3. Tulburarea sever de respiraie asociat somnului incluznd aici stridorul laringian din MSA poate fi tratat cu CPAP sau bi-level PAP. Un studiu recent sugereaz c CPAP la un pacient cu stridor laringian i MSA are o toleran bun, nu

290

au aprut recurene ale stridorului, mbuntire simptomatic a calitii somnului i o cretere a supravieuirii la pacienii cu MSA ce nu asociaz stridor [78,79] (Nivel C). 4. Pentru un pacient cu OSAS fr patologie neurologic sunt dovezi limitate c administrarea oral de oxigen (OA) mbuntete simptomele de somnolen i tulburri de respiraie aprute n somn comparativ cu cazurile de control (nivel B). nCPAP este aparent mai eficient dect aplicarea oral de oxigen n ameliorarea tulburrilor respiratorii asociate somnului (nivel B). Pn n momentul n care nu vor exista dovezi privind eficiena aplicrii orale de oxigen trebuie s fim precaui cnd administrm OA la un pacient cu OSAS i patologie neurologic. OA trebuie folosit doar la pacienii care nu accept sau nu sunt compliani la tratamentul cu nCPAP [80,81] (Nivel C). 5. Cu toate c tratamentul chirurgical poate fi folosit n cazuri selecionate atent, numrul de studii controlate ce se adreseaz tratamentului chirurgical n OSAS este limitat [82] (nivel C). Nu exist nici un studiu care s arate c tratamentul chirurgical are vreun efect n OSAS i boli neurologice (nivel C) i este posibil s fie contraindicat. 6. Tratamentul medicamentos nu are nici un efect pozitiv n OSAS [83] (nivel A). Nu exist nici un studiu disponibil care s demonstreze vreun efect al medicaiei asupra OSAS i patologiei neurologice (nivel C). 7. Unii pacieni cu OSAS prezint o greutate crescut i un profil negativ al stilului de via (fumat, alcool, exerciiu fizic), cu toate acestea nici un studiu nu a evaluat efectul interveniei asupra acestor factori [84] (nivel C). Nici un studiu nu a evaluat efectul interveniei asupra stilului de via la pacienii cu OSAS i patologie neurologic. (nivel C) Tratamentul sindromului de apnee - hipopnee central n somn Diferite serii de cazuri au artat c tratamentul cu CPAP nu influeneaz rspunsul CO2 n acest sindrom cu toate c a aprut o reducere a perioadelor de apnee, o cretere a PaO2 i reducere a somnolenei [85-87] (clasa IV). Probabil c din cauza raritii acestei boli nu exist nici un studiu randomizat care s evalueze tratamentul acestui sindrom. A fost ncercat tratament medical cu acetazolamid i teofilin [88] dar dovezile privind eficiena lor sunt limitate (nivel C). Tratamentul sindromului respiraiilor tip Cheyne-Stokes Iniial CPAP a fost folosit la pacienii cu apnee central/CSBS i insuficien cardiac [89-92], dar recent a fost dovedit c ventilaia adaptativ are efect benefic prin creterea presarcinii la pacientul cu insuficien cardiac semnificativ i reducerea anomaliilor respiratorii [93] (clasa IV). Un studiu recent randomizat controlat placebo arat c folosirea ventilaiei adaptative noninvazive mbuntete funcionarea diurn i parametrii cardiaci i respiratori [94] (clasa II). Experiena folosirii ventilaiei adaptative, CPAP sau bi-level CPAP la pacienii cu respiraie tip Cheyne-Stokes datorate insuficienei respiratorii centrale prin leziunea bulbului este limitat, i nivelul de eviden este slab (nivel C). Tratamentul sindromului de hipoventilaie n somn Tratamentul presupune NIPPV cu bi-level PAP (bi-PAP, PAP variabil - VPAP), ventilaie volumetric noninvaziv, i eventual ventilaie invaziv sub controlul parametrilor respiratori nocturni [95] (clasa IV). CPAP nu este tratamentul recomandat pentru c efortul motor al respiraiei este redus la aceti pacieni i CPAP poate nruti tulburarea respiratorie. NIPPV poate reduce anomaliile somnului, crete funcia cognitiv i poate alungi perioada de timp pn cnd traheostomia este necesar [96,97] (clasa IV). Tratamentul acestui sindrom necesit implicarea unei echipe specializate i necesit discutarea aspectelor etice ale management-ului pacientului legate n special de timpul i necesitatea traheotomiei. (nivel C) Urmrirea pacientului Dei nu exist nici o dovad privind modul n care se face urmrirea pacientului cu CPAP i NIPPV noi recomandm evaluare frecvent cu controlul aderenei i eficacitatea tratamentului (nivel C). Aspecte etice Tratamentul pacienilor cu boli neurologice severe cum ar fi SLA i MSA cu NIPPV prezint probleme medicale i etice care trebuie evaluate. Implicarea corect a familiei i pacientului i folosirea tratamentului i limitrile acestuia trebuie discutate cu atenie. Este important s se clarifice limitele tratamentului i trebuie discutat oportunitatea acestuia, iniierea i oprirea lui. Apar adesea probleme etice importante cum ar fi cnd trebuie iniiat, oprit sau dac trebuie aplicat ventilaia invaziv[63,98]. Tratamentul medical Tratamentul somnolenei diurne excesive n bolile neurologice Cteva grupuri de pacieni cu boli neurologice prezint somnolen diurn. Etiologia acestora poate fi secundar bolii de baz, medicaiei (dopaminergice sau benzodiazepine), tulburri ale somnului cum ar fi apneea de somn, fenomene motorii nocturne, etc. La pacienii la care aceti factori nu pot fi modificai, modafinilul-un medicament care promoveaz trezirea, poate fi folosit. Modafinilul a fost introdus iniial pentru tratamentul somnolenei excesive diurne secundare narcolepsiei [99-104]. Serii de cazuri [105,106] i studii clinice controlate dublu orb [107,108] sugereaz c modafinilul reduce somnolena diurn excesiv la pacienii cu boal Parkinson (clasa IIB). Modafinilul a fost studiat n SLA [109], n depresia post AVC [110,111], ns nici un studiu clinic controlat nu a fost efectuat (clasa IV). n plus modafinilul a fost folosit pentru tratamentul hipersomnolenei secundare OSAS fr boli neurologice concomitente [112]. Nu exist studii care s evalueze dac celelalte medicamente cu aciune central precum metilfenidatul pot avea efecte similare. Alte tratamente ale tulburrilor somnului n bolile neurologice Tratamentul tulburrilor de somn n bolile neurodegenerative este adesea complex i implic strategii terapeutice diferite. Tratamentul unor tulburri nocturne la pacienii cu boal Parkinson poate nruti simptomele nocturne datorate altor cauze i pot crete EDS. Simptomele motorii din boala Parkinson pot fi tratate cu agoniti dopaminergici cu durat lung de aciune pentru a obine o stimulare continu a receptorilor dopaminergici n cursul nopii; att simptomele nocturne ct i simptomele psihiatrice pot fi secundare acestui tratament i astfel n ambele cazuri este necesar reducerea dozelor sau oprirea tratamentului. Din moment ce pacienii cu taupatii prezint diferite probleme ale somnului i au deficite cognitive i motorii severe evaluarea polisomnografic este necesar pentru evaluarea acestor simptome legate de somn. Acest lucru pune probleme clinice importante pentru c unele tulburri de somn cum ar fi RLS i PLMS pot fi ameliorate cu agoniti dopaminergici i alte tulburri cum ar fi insomnia i EDS se pot ameliora prin reducerea medicaiei dopaminergice (nivel C). Clonazepamul i donepezilul probabil asociate cu melatonina au fost folosite pentru tratamentul RBD n serii de cazuri ns nu exist studii controlate [28,113]. Pacienii cu demen prezint adesea anomalii ale ritmului circadian care se pot mbunti prin administrarea de melatonin i sau fototerapie [114-131]. n

291

cazuri selecionate tratamentul cu hipnotice poate fi folosit dar nu exist dovezi privind eficiena lor i n plus exist riscul abuzului cronic sau al nrutirii SBD. Pentru a ajunge la o concluzie este nevoie de studii controlate privind eficiena unor noi intervenii terapeutice. Recomandri 1. Pacienii cu boli neurologice prezint adesea tulburri ale somnului semnificative care pot afecta att somnul nocturn ct i funcionarea diurn cu o cretere a morbiditii ct i a mortalitii. Multe din aceste tulburri sunt tratabile i de aceea o cunoatere mai bun a acestora trebuie s ndrume clinicianul s le caute activ la pacienii cu boli neurodegenerative, neuromusculare i cerebrovasculare. Aceste recomandri nu sunt urmare a unor studii de gradul A sau B n acest domeniu. 2. Polisomnografia reprezint modalitatea minim de diagnostic a celor mai comune tulburri de somn la pacienii cu boli neurologice. 3. La pacienii cu tulburri motorii sau comportamentale nocturne este necesar un examen video-PSG/video-EEGPSG. 4. Poligrafia respiratorie are o sensibilitate i specificitatea moderat pentru diagnosticul de OSAS, dar valoarea acesteia pentru diagnosticul SBD sau OSAS n boli neurologice nu a fost evaluat comparativ cu "gold-standard"-ul PSG. 5. Oximetria are o sensibilitate-specificitate mic pentru identificarea OSAS n bolile neurologice deoarece nu poate diferenia ntre apneea central sau obstructiv i este insuficient n identificare stridorului. Este posibil ca oximetria s aib un rol n screening-ul hipoventilaiei din bolile neuromusculare i s fie folositoare n controlul tratamentului cu CPAP. 6. Pacienii cu tulburri de respiraie asociate somnului i slbiciune muscular i/sau comorbiditi cardiace sau pulmonare, pot prezenta un sindrom de hipoventilaie n somn care se manifest devreme n cursul evoluiei prin creterea CO2, prin urmare PaCO2 trebuie evaluat i controlat n cursul nregistrrii din timpul somnului. 7. CPAP cu presiune fix/CPAP autoajustat este cel mai eficient tratament al pacienilor cu OSAS i probabil este eficient i n cazul pacienilor cu OSAS concomitent cu boli neurologice. Este nevoie pentru evaluarea suplimentar a efectului CPAP la acetia din urm. 8. Bi-level PAP/VPAP, NIPPV i ventilaia volumetric sunt utile pentru sindromul de apnee central n somn, respiraiile de tip Cheyne-Stokes i hipoventilaiei alveolare. 9. Este nevoie evident pentru efectuarea unor studii viitoare care s se adreseze procedurilor diagnostice i modalitilor de tratament la pacienii cu tulburri de somn i patologie neurologic. Conflicte de interese Nu s-au raportat. Bibliografie Este disponibil la adresa: http://blacwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1468-1331.2007.01965.x

292