See: www.veterinarypharmacon.

com

Prof. Dr. Romeo T. Cristina

C.1.11-1.12 Factorii
care influenteaza efectul medicamentelor

Schimbarile
produse n organism sub influenta medicamentelor

Teoria dozei

Doza
cantitatea de medicament folosit la o administrare. unul din factorii decisivi ai efectului medicamentos. in functie de cantitatea administrat, medicamentele pot avea actiuni diferite. Prin doz: ntelegem cantitatea de medicament care produce un anumit efect farmacodinamic.

Din punct de vedere al intensittii efectelor se disting trei tipuri principale de doze: doz eficace (DE)(sin. doza terapeutic) care produce efectul farmacodinamic util, eficient; doz toxic (DT) care determin aparitia fenomenelor toxice; doz letal (DL) care produce moartea animalului. Se cunoaste si doza prag (sin. doz subliminal) cantitatea de medicament ce nu produce efecte vizibile (eventual la nivel celular).

Intervalul terapeutic

Indicele terapeutic al unui medicament este msura securittii medicamentului. Termenul de: domeniu de sigurant pe care un medicament l garanteaz n utilizarea sa, nseamn de fapt intervalul terapeutic.

Msurile cantitative pentru intervalul terapeutic, sunt reprezentate de raportul dintre diferitele puncte de pe curba de letalitate si de pe curba dozefect. Indicele terapeutic se defineste ca: DL50 I.T. = ------; DE50

Cu ct valoarea acestui raport este mai mare, respectiv cu ct sunt mai ndeprtate curbele una de cealalt, cu att intervalul terapeutic este mai mare. Aceast mrime are un dezavantaj pentru c red exact doar relaiile existente cnd curbele sunt paralele. n cazul n care curbele nu au exact aceeasi nclinatie, indicele I.T. definit mai sus nu mai reprezint o msur exact a intervalului terapeutic.

Factorii
care determin stabilirea dozei

Un rspuns satisfctor poate fi asteptat doar: - n cazul cnd medicamentul atinge locul unde va actiona, - ntr-o concentratie adecvat.

Talia animalului
n cadrul unei specii, talia este un criteriu practic pentru atingerea unei anumite concentratii tisulare de medicament la fiecare individ. n orice caz, trebuie estimat si starea de ngrsare a animalului.

Variatia dozei n functie de calea de administrare (dup W. Cooke, 1994)

Calea Etalon de administrare Oral (p.o.) Rectal (p.r.) Subcutanat (s.c.) Intramuscular (i.m.) Intravenoas (i.v.) Intraperitoneal (i.p.) Intratraheal (i.t.) Doza majorat (%) Doza micsorat (%)

1 -

150-200 -

75-50 75-50 50 50 50

Tot n acest context, individualitatea animalului poate influenta efectul tratamentelor Exemple: uzul stricninei la indivizii nervosi poate induce intoxicatii, apomorfina la porci, rasele: Landrace, Duroc poate induce voma, iar la altele nu.

Factorii genetici
Unele rase pot fi sensibile la actiunea medicamentelor. Acest fapt poate fi explicat prin absenta unor enzime specifice (ex: deficienta n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz la unele rase asociat cu toxicitatea). Astfel de anomalii au condus la aparitia unei noi ramuri, farmacogenetica. Atunci cnd rspunsul la un medicament este anormal din punct de vedere calitativ sau cantitativ, se spune c intervine idiosincrazia.

Cteodat idiosincrazia poate fi explicat genetic.

Susceptibilitatea
este termenul utilizat pentru a descrie un rspuns anormal cantitativ si este demonstrat de asa-numitul hiperreactiv (adic pacientul deosebit de sensibil la actiunea unui medicament). Astfel de variatii depind frecvent si de ratele de eliminare atipice.

Specia
ntre speciile de animale exist cteva exemple de rezistent sau sensibilitate extrem la medicamente. Specia influenteaz efectul fiind incriminati mai ales factori: genetici sau morfopatologici. Sunt specii care reactioneaz diferit la acelasi medicament Exemple: - cinele la morfin prin hipnoz sau vom, n timp ce - pisica si rumegtoarele mari vor reactiona la acelasi medicament prin surescitare/hiperreactivitate

La vac alcoolul este bine suportat ca narcotic, n timp ce calul este sensibil, cloralhidratul, e foarte eficient la cal, dar este greu suportat de ctre vac. Apomorfina la cine produce vom n mod constant, n timp ce la porc actiunea este inconstant. Medicamente vomitive la omnivore si carnivore pot deveni ruminatorii la rumegtoare.

Sensibilittile de specie: - porc si psri la sare, - rumegtoare mari la mercuriale - pisica la fenolice. Dozele la rumegtoare, mrite cu 20-40% comparativ cu cele de la cabaline, (medicamentele stagneaz si sufer chiar descompuneri n prestomace.

n cazul raselor perfectionate, efectul medicamentelor poate fi modificat datorit factorilor genetici sensibilizanti Exemple: caii Pur snge arab, iepurii Supercuni, cinii Cocker etc. Cabalinele, unele rase de cini sunt sensibile la Ivomec injectabil, datorit permeabilittii barierei hematomeningeale frecvent ntlnite la unii indivizi.

n cazul utilizrii unor medicamente comune uzului: uman si veterinar, dozele pentru animale vor fi:

Specia Majorarea dozei animalului de la om Vac x 24 Cal x 16 Oaie x 3 Capr x 3 Porc gras x 3 Corespondena dozelor animalom (dup Suciu, 1990) Cine Egal cu cea de la om Pisic din doza de la om

Exemple: dac s-ar lua etalon un om adult (aprox. 70 kg) atunci doza necesar este echivalent cu doza pentru un cine de 10 kg. Desi rumegtoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele dect cinele de mai sus, acestea vor avea nevoie de doze doar de dou ori mai mari.

Un porc (aprox. 100 kg) va primi o doz, nu de zece ori mai mare ci doar de patru ori mai mare comparativ cu cinele de 10 kg. Un cal (aprox. 400 kg) va suporta doze mrite doar de zece ori mai mari dect pentru cinele din exemplu, iar rumegtoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10-15 ori mai mari.

Deci, cu ct speciile au talie mai mic pot suporta doze mai mari raportate per kg corp. De exemplu, o pisic de 2 kg nu va primi, asa cum ar fi de ateptat, 20% din doza cinelui (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel si psrile (2 kg) care vor primi 40-50% din doza cuvenit cinelui.

Anatomia aparatului digestiv

La rumegtoare, rata pasajului alimentar este lent, rumegtoare lent iar continutul intestinal este mare, n comparatie cu rata de absorbtie. Ca atare, timpul disponibil pentru absorbtie este foarte mare, n timp ce volumul mare al continutului mare intestinal dilueaz mult medicamentul administrat pe cale oral, ncetinindu-i astfel rata de absorbtie.

O problem o constituie compartimentul n care ptrunde medicamentul administrat p.o. ptrundere influentat de activitatea gutierei esofagiene. Medicamentele cu caracter slab alcalin tind s se acumuleze n sucul ruminal slab acid, care are un volum foarte mare la speciile rumegtoare.

Vrsta
Animalele foarte btrne si cele foarte tinere necesit n general administrarea unor doze diminuate datorit posibilittii prezentei disfunctiilor organice. La btrne disfunctiile sunt de ordin degenerativ, la nivel hepatic si renal. La animalele tinere functiile excretorie si metabolic nu sunt nc dezvoltate (ex: cloramfenicolul, toxic pentru purceii sugari datorit absentei unui echipament enzimatic adecvat).

tineretul, sugarii, vor beneficia de doze diminuate 30-40% (animale de talie mic) sau chiar cu 50-70% (tineret pn la 1 an al animalelor de talie mare). Sunt situaii cnd, n comparaie cu adulii, tineretul este mai rezistent la doze terapeutice (ex: barbiturice la purcei). acestea vor primi doze diminuate cu 20-40% fiind cunoscut (ca si la tineret), c unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite.

Dozele pe categorii de vrst (dup Balaci)

Specia Categoria 3 - 15 ani 15 - 20 ani 20 25 ani Mnji 2 ani Mnji 1 an Mnji 2-6 luni 3-8 ani 1015 ani 15-20 ani Viei 4 8 luni Viei 1-4 luni Peste doi ani 1-2 ani Miei i iezi 6-12 luni Peste 1,5 ani 8 18 Tineret 4-9 luni Doza preconizat 1 doz doz doz doz 1/12 doz 1/24 doz 1 doz doz doz 1/8 doz 1/16 doz 1 doz doz doz 1 doz doz doz

Cabaline

Bovine

Ovine si caprine

Suine

Sexul
Gestatia presupune contraindicatii n utilizare (ex: purgativele sau corticosteroizii, ce pot induce avortul). Efectele teratogene sunt cercetate si luate n considerare n procesul de evaluare a fiecrui nou medicament (si de uz veterinar). Eliminarea unor medicamente prin lapte de consum constituie un alt exemplu al riscului de toxicitate legat de sexul animalului.

Momentul
administrrii si patologia

Un medicament administrat p.o. este mult mai rapid si complet absorbit dac segmentul digestiv anterior este gol, dar de multe ori, acesta este iritant pentru gol tesut. Recunoasterea existentei ritmului circadian n cadrul unor functii fiziologice si-a gsit deja aplicarea n administrarea medicamentelor.

n general, animalul bolnav are diminuat capacitatea de detoxifiere a medicamentelor Rata marita sau diminuata a pasajului intestinal va modifica: - perioada absorbtiei si, implicit, - proportia de doz absorbit.

Hipoalbuminemia scade rata cuplarii. Insuficienta cardiac va fi insuficienta hepatic si renal. acompaniat de

Enteritele reduc perioada de tranzit intestinal si deci, poate reduce absorbtia medicamentelor. Circulatia periferic e inadecvat n strile de soc de orice origine mpiedicnd absorbtia injectiilor s.c.

Toleranta si intoleranta

toleranta la un medicament dispare odat cu ntreruperea tratamentului (ex: cinii pot manifesta tolerant la efectul narcotic al barbituricelor). rezistenta la actiunea medicamentelor poate apare din numeroase motive ex.: - cnd un medicament este un antigen specific, iar anticorpii pentru acesta pot fi produsi, inactivndu-l; rezistenta (metabolic) a populatiilor de trichostrongili de a rezista la doze terapeutice de benzimidazolice.

Indicatiile terapeutice

Aceast apreciere este pur terapeutic si include: - ajustarea dozei n functia de natura bolii si - n functie de agentul cauzal (ex: terapia fasciolozei acute necesit doze mai mari ale aceluiasi medicament ca n forma cronic).

De multe ori utilizarea dozelor crescute este similar cu cresterea pericolului de toxicitate, n detrimentul efectelor benefice mrite. Anumite antibiotice sunt asa de toxice nct administrarea lor sistemic se face doar n caz de urgent (ex: polimixina).

Terapia
medicamentoas concomitent

Utilizarea concomitent a mai multor remedii necesit introducerea mai multor variabile n calculul dozelor, datorit posibilittii aparitiei interactiunilor dintre componente administrate si pacient. Utilizarea produselor de tip shot-gun sau polifarmacia (substante active asociate fr un diagnostic de certitudine) e un simplu substituent al diagnosticului cert, profesionist, avnd adesa implicatii nedorite.

Rspunsul amplificat

Pentru a reduce incidenta toxicittii se pot administra concomitent unul sau mai multe medicamente Rspunsul final poate fi cantitativ = cu suma rspunsurilor asteptate n cazul unor administrri independente = nsumare medicamentoas n cazul n care rspunsul este mai mare dect cel explicabil prin simpla nsumare, avem de-a face cu efectul potentrii sau sinergismului.

Rspunsul diminuat

n terapia plurimedicamentoas se ntmpl ca rspunsul observat s fie mai mic dect suma rspunsurilor componentelor = antagonism ntre medicamentele utilizate. Uneori antagonismul poate fi explicat prin faptul c un medicament interfereaz sau chiar determin actiunea contrar a celuilalt, adic antagonismul e de multe ori dependent de un mecanism care implic o incompatibilitate de ordin farmacologic sau fiziologic.

Incompatibilittile

Componentele asocierii pot fi incompatibile: - fizic sau - chimic, cnd reactioneaz ntre ele De multe ori, necesitatea unei administrri, tenteaz clinicianul s combine remediile. Atta timp ct nu se cunoaste dac remediile interactioneaz, administrarea concomitent este contraindicat.

Toxicitatea amplificat

Toxicitatea unui medicament poate creste de mai multe ori, n functie de situatie. Dou medicamente ale cror ci de degradare sunt identice, pot intra n competitie n cazul n care, calea metabolic are capacitti limitate. Dac unul dintre ele prezint un interval terapeutic mic, este favorizat toxicitatea. Competitia pentru situsurile de cuplare este un alt mecanism ce poate determina cresterea riscului de toxicitate pentru medicamentele care se cupleaz masiv la proteine.

Medicamente al cror timp de njumttire plasmatic e mult mai scurt dect timpul de njumttire biologic, asa-numitele: hit-and-run (loveste si fugi) (care ating niveluri plasmatice rapid, dar se elimin la fel de rapid) determin aparitia unor rspunsuri mrite la alte medicamente. incompatibilitate farmacodinamic este utilizarea adrenalinei ca stimulant cardiac la un animal anesteziat cu un medicament care sensibilizeaz cordul la actiunea adrenalinei (ex: ciclopropanul).

Toxicitatea diminuat

Un exemplu obisnuit de toxicitate sczut poate fi premedicatia cu tranchilizante nainte de inducerea anesteziei. Aceasta simplific procesul de inductie si va reduce doza de barbituric necesar, deci are valoare n reducerea riscului anesteziei. Antidotismul n intoxicatii exploateaz att interactiunile farmacocinetice ct si farmacodinamice (antagonismul competitiv) n beneficiul pacientului.

Factorii
care determin frecventa administrrilor

n tratamentul bolilor, problema initial este atingerea unui rspuns adecvat. Acest fapt depinde de concentratia potrivit de medicament din biofaz. Un efect terapeutic adecvat cere de multe ori ca medicamentul s actioneze pe o perioad mai lung de timp.

Clearance-ul medicamentelor
Cu ct timpul de njumttire este mai scurt, cu att medicamentul va fi eliminat mai rapid din organism si cu att mai scurt va fi intervalul dintre administrri (atunci cnd e necesar mentinerea unui nivel constant al efectului). Deoarece, prerea c exist un interval standard ntre administrri este eronat, mrimea dozelor administrate repetat va fi variabil n functie de avantajele pe care le presupune.

De exemplu, o doz de atac initial, urmat de doze zilnice de ntretinere e regimul utilizat des n terapia cu sulfamide

Concentratia plasmatic

timp

Nivelul plasmatic probabil obtinut initial prin administrarea unei doze de atac, care atinge concentratia plasmatic dorit, iar apoi, prin administrarea unor doze de ntretinere mai mici; mici

Concentratia plasmatic

timp

Atunci cnd nivelul obtinut prin administrarea unei doze nu revine la valoarea initial pn la administrarea urmtoarei doze, concentratia poate creste succesiv cu fiecare doz astfel se poate produce fenomenul de toxicitate cumulativ.

Cuplarea la proteinele plasmatice va deprima: - rata de inactivare si excretie, extensivitatea sau puterea de cuplare pot varia considerabil pentru acelasi medicament la mai multe specii sau n cadrul unei familii de medicamente, atunci cnd se testeaz pe indivizi diferiti.

Toxicitatea cumulativ e proprie compusilor cu timp de njumttire care depseste intervalul dintre administrri si atunci cnd mrimea dozei i permite fenomenului de cumulare s progreseze peste nivelul terapeutic, (intrnd astfel n intervalul de concentratie toxic).

Stabilitatea concentratiei

Pe lng factorii amintiti, frecventa administrrilor poate exercita o influent considerabil nu numai asupra duratei de actiune a medicamentelor ci si asupra calittii actiunii medicamentelor. n general, stabilitatea mai mare a concentratiei este atins atunci cnd doza pro die este administrat n mai multe reprize pe parcursul a 24 h dect dac este administrat n doze unice.

Stabilirea
ratelor de dozare amedicamentelor

Rata de: absorbtie, distributie si eliminare se poate cuantifica experimental si prin intermediul volumului aparent de distribuire, unde se poate estima nivelul medicamentului n organism, n orice moment n care este cunoscut concentratia plasmatic. Utiliznd acesti parametri farmacocinetici si pe baza calculelor este posibil emiterea unor recomandri rationale cu privire la mrimea si frecventa dozelor.

Stabilirea mrimii dozei

Dac un medicament actioneaz rapid si exercit efecte observabile imediat la un animal, determinarea dozei e posibil doar prin continuarea administrrii de medicament pn la atingerea nivelului dorit al rspunsului. Titrarea dozei n funcie de rspuns este uoar, de pild, n cazul administrrii anestezicelor i.v. Singura cerint este cunoasterea exact a intensittii efectului dorit, nainte de nceputul administrrii.

n cazul unui medicament al crui efect se manifest ncet sau nu poate fi cuantificat clinic, pozitia adoptat va fi diferit. Pentru unele grupe, concentratiile pot fi prevzute pe baza studiilor in vitro (ex: identificarea concentratiei la care agentii antimicrobieni inhib dezvoltarea culturilor bacteriene).

Aceasta, multiplicat cu un factor de siguran adecvat (n general = 5) = concentraia necesar n fluidele organismului Pentru alte grupe de medicamente, studiul se bazeaz pe msurarea concentratiei plasmatice, n momentul n care se presupune c s-a atins nivelul dorit al rspunsului. n fiecare caz calculul dozei care ar presupune atingerea acestei concentratii se face dup relaia: D = Cpd x Vd
unde: D = doza (mg), Cpd = concentraia plasmatic dorit (mg l-1), concentra lVd = volumul aparent de distribuire (l.).

ec. 1

cnd medicamentul nu se administreaz i.v., s-ar putea s fie necesar aplicarea unui factor de corectie care s ia n calcul biodisponibilitatea incomplet a dozei.

Stabilirea frecventei de administrare

Doza unic are durata de actiune determinat de:
- mrimea dozei, - constanta ratei de eliminare si de - volumul aparent de distribuire.

Dac se cunoaste si concentratia plasmatic minim necesar pentru efect terapeutic, va fi posibil calcularea: timpului necesar scderii concentratiei initiale pn la acest nivel.

Eliminarea a jumtate din cantitatea de medicament din organism pn la sfrsitul unei perioade de njumtire va conduce la scderea exponenial drastic, a procentului din doz care mai exist n organism (dup Brander, 1991)
doza (%)

100 50 25 12,5 6,25 3,12

timp

Stabilirea ratei de perfuzare intravenoas

Cnd e necesar un efect terapeutic de intensitate constant, cerinta poate fi satisfcut prin perfuzarea i.v., la o rat potrivit de dozare. Rata la care medicamentul e pierdut din organism poate fi cel mai util exprimat drept clearance total, atunci cnd se cunoaste sau se poate afla concentratia plasmatic dorit (Cpd): R = Cpd x Vd x
Unde: R = rata de pierdere a medicamentului (mg h-1). h-

ec. 2

Deci,
pentru a mentine la nivel constant o concentratie deja atins a medicamentului n organism este necesar doar perfuzarea medicamentului cu o rat orar egal cu rata de eliminare.

Efectul de platou
Atingerea unei concentratii de platou stabile e posibil si fr administrarea dozei de atac. Dezavantajul este c, timpul necesar pentru terapie poate fi incompatibil cu dezideratul unui rezultat favorabil terapeutic. Cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp creste progresiv atta timp ct perfuzarea continu a medicamentului va determina cresterea progresiv a concentratiei plasmatice.

Timpul necesar atingerii concentratiei platou si cel necesar eliminrii complete sunt aproximativ egali cu = 6 x t . Atingerea progresiv a concentratiei de platou este ilustrat n figur, unde: cantitatea total a medicamentului din organism reprezentat pe fiecare interval de njumttire este egal cu cantitatea perfuzat pe durata de njumttire plus reziduul din perfuzarea de pn atunci.

Acumularea unui medicament n organism atunci cnd este injectat la o rat constant de 100 unitti / perioad de njumttire (dup Brander, 1991)
doza(%)

100 75 50 87,5

96,9 93,7 96,9

timp

Efectul
administrrilor repetate

Se cunoaste si posibilitatea atingerii unui efect de platou aproximativ prin administrri repetate, iar dac: mrimea dozei si intervalul de administrare sunt mentinute constante, concentratia plasmatic medie dorit poate fi atins si mentinut pe o perioad dorit. Deci, cantitatea de medicament din organism si concentratia plasmatic vor fi maxime, imediat dup fiecare administrare si minime imediat nainte de urmtoarea doz.

Pornind de la ideea c nivelul concentratiei minime nu este incompatibil cu scopul terapeutic si c peak-ul concentratiei nu implic risc toxicologic, oscilatiile concentratiei plasmatice sunt acceptabile. Oscilatiile pot fi micsorate prin divizarea dozei de ntretinere zilnice n doze egale mai mici, administrate la intervale fixe mai scurte, adic, o apropiere de principiul perfuzrii.

Concentraia plasmatic n intervalul de stabilitate va fi dat de formula:

1,44 fD Cp = -----------Vd
conc.(%)

ec. 3

Unde: Cp = concentraia plasmatic medie n platou, iar fD = doza biodisponibil.

timp

Fluctuaiile concentraiei plasmatice a unui medicament care este administrat cu o rat constant la intervale egale cu timpul de njumtire. Se observ c dup circa patru administrri se obine o concentraie medie relativ constant (dup Brander, 1991)

Administrarea la intervale mai mari dect timpul de njumttire elimin virtual posibilitatea de cumulare. La intervale mai mici dect timpul de njumttire, indicele creste rapid, cumularea se produce ntr-un grad mai mare, iar concentratia n platou are un nivel mai mare, atta timp ct nu se reduce mrimea dozei.

Consecinta practica ale acestor caracteristici: Medicamentele care au timp de njumttire scurt (4 h) pot fi administrate n doze de ntretinere recomandate si pe baza unui interval conventional fix (ex: o dat la 8 ore) astfel nct nu vor conduce la cumulare sau vor atinge o concentratie platou insuficient de ridicat pentru a produce efecte toxice;

Tendinta de acumulare a medicamentelor se exprim prin valoarea denumit: raport de cumulare Acesta este definit de raportul:
cantitatea de medicament din organism dup prima administrare cantitatea din timpul peak-ului (vrful plasmatic) din platou

Atunci cnd opereaz cinetica de prim ordin, o dublare a duratei efectului se obtine prin mrirea de patru ori a dozei administrate (Brander, 1991)
doza

perioada de activitate

Administrarea la intervale mai mari dect timpul de njumttire elimin virtual posibilitatea de cumulare. La intervale mai mici dect timpul de njumttire, indicele creste rapid, cumularea se rapid produce ntr-un grad mai mare, iar concentratia mare n platou are un nivel mai mare, atta timp ct nu se reduce mrimea dozei

medicamentele cu timp de njumttire mare (ex: fenobarbital, oxitetraciclin etc.), dac sunt administrate n doza de ntretinere si la aceeasi frecvent (mai mic dect timpul de njumttire) se vor acumula la niveluri periculoase sau vor necesita un timp ndelungat pentru a atinge un nivel n platou acceptabil n cazul administrrii lor la intervale egale cu cel de njumttire.

Aceast problem e rezolvat prin abandonarea dozei fixe si administrarea dozei initiale, mai mare, care ridic rapid nivelul plasmatic pn la concentratia terapeutic care va fi urmat de doza conventional (de ntretinere) care va mentine concentratia la nivelul dorit. Sulfamidele si antibioticele sunt grupe pentru care instalarea rapid a efectului este necesar, dar care au un timp de njumttire lung si limite de sigurant nguste si, ca atare, sunt administrate dup aceast schema: doz de atac + doze de ntretinere.

Dac se cunoaste doza de ntretinere, doza de atac poate fi calculat dup relatia: Dm Dl =------------ x tint
unde: Dl = doza de atac, Dm = doza de ntreinere, ntre = constanta ratei de eliminare, tint = intervalul dintre administrri. intervalul administrri.

ec.4

Stereospecificitatea
actiunii medicamentului

Presupusa actiune a unui anumit medicament se bazeaz pe legarea preferential a unei substante la un anumit partener molecular de reactie, adic la un receptor. Afinitatea deosebit a unui farmacon la receptorul propriu presupune c el are o configuratie care se potriveste foarte bine, adic ntre cei doi parteneri exist complementaritate.

O form de stereoizomerie e enantiomeria. Este izomeria n care structurile spatiale a dou substante (enantiomeri) sunt simetrice fat de un plan = imagine n oglind, iar imaginile lor nu sunt congruente. Enantiomeria se bazeaz pe faptul c ntr-o molecul exist un atom de carbon care poart patru substituenti diferiti.

Stereoselectivitatea ocuprii receptorilor. Doar unul din cei doi enantiomeri (stnga) detine caracteristici de complementaritate cu situsul de cuplare al receptorului. (dup Kuschinsky)

Distantele dintre un anumit atom si atomii nvecinati sunt identice la enantiomeri. Enantiomerii sunt comparabili ntre ei n aproape toate propriettile chimice si fizice. Se diferentiaz ns din punct de vedere al activittii lor optice, deoarece ei rotesc planurile de polarizare al unui fascicul de lumin polarizat n sensuri diferite.

Fasciculul de lumin polarizat va fi rotit: - ctre dreapta de forma (+, dextrogir) si - ctre stnga de forma (-, levogir). Independent de sensul rotirii luminii polarizate, este posibil caracterizarea ambilor enantiomeri cu ajutorul a dou sisteme de clasificare. Clasificarea se face raportnd substantele la: - D-(dextrogire) si - L-(levogire) glicerinaldehid, obtinndu-se seria D si seria L.

Lund n consideratie situarea substituentilor la atomul de carbon asimetric precum si numrul lor, este posibil o clasificare dup sistemul R -S. La sinteza chimic a unei substane cu atom de carbon asimetric, rezult de cele mai multe ori un amestec (racem), n care enantiomerii au proporia de 1:1 si care, n mod corespunztor, nu produc rotirea planului luminii polarizate.

n natur, sintezele controlate enzimatic se desfsoar stereoselectiv, astfel nct este sintetizat numai unul dintre enantiomeri: (-),D,R-adrenalin, (-),L,S- hiosciamin). Cnd centrul asimetric al unei molecule - farmacon se gseste n zona de cuplare a acestuia cu receptorul, iar la legare particip trei grupri legate de acest carbon asimetric, atunci doar unul dintre enantiomeri va prezenta complementaritate optim cu receptorul

Structura spatial diferit, influenteaz si complementaritatea la enzimele care particip la metabolizarea medicamentului, astfel nct transformarea metabolic a enantiomerilor se va desfsura pe diferite ci, n mod stereoselectiv.

Exemplu: Enantiomerul (mai activ) (-), S al varfarinei (anticoagulant oral) care va fi descompus n ficat, la nivelul ciclului cumarinic, n acest timp enantiomerul (+), R va fi modificat mai ales la nivelul lantului de atomi de carbon. Astfel, eliminarea formei S se produce mai rapid.

Cinetica
de ordinul zero

n descrierea cineticii absorbtiei si eliminrii si a consecintelor acestora asupra mrimii dozei si asupra frecventei, s-a pornit de la ideea c acestor procese li se aplic cinetica de ordinul I. Una dintre caracteristicile acesteia este aceea c timpul de njumttire pentru procesul influentat (uzual eliminarea) este dependent de doz.

Cnd se aplic cinetica de ordin zero, se vehiculeaz mai degrab o cantitate constant dect o fractiune constant n unitatea de timp. S-a presupus de asemenea c n momentul n care constanta ratei pentru un anumit medicament si la un anumit individ s-a stabilizat, atunci ea va rmne nemodificat

O astfel de schimbare n timpul unui tratament ar produce inevitabil o deviere semnificativ a conc. plasmatice initiale, cu consecinte nedorite (ex. absorbtia inadecvat, actiunea medicamentoas excesiv sau toxicitatea). E posibil ca un medicament a crui eliminare este dependent de procesele de transport prin carrier, s fie manevrat printr-o cinetic de ordin I pn cnd carrier-ul se satureaz, moment n care cinetica devine de ordin zero.

Reziduurile
medicamentoase

Existenta reziduurilor medicamentoase n lapte sau n tesuturile comestibile ale animalelor de rent constituie o preocupare de interes sanitar public. Pentru a reduce pericolul implicat de reziduuri in alimente de origine animal, conform legislatiei domeniului s se defineasc o perioad numit perioad de asteptare, de interzicere sau de retragere.

initial problemele create de persistenta O.C. n depozitele adipoase si de efectele nedorite asupra speciilor de rent a initiat domeniul. O.C. au un coeficient de partaj mare, astfel cantitti mari ptrund n grsimile corpului unde rmn stabile si pot fi puse n libertate n timp. Persistenta substantelor chimice si realizarea faptului c laptele care contine antibiotice (ex: betalactamine) induce fenomene de sensibilizare la om, au concentrat atentia asupra potentialului toxic al reziduurilor.

Reziduurile de pesticide n produsele lactate, a antibioticelor, promotorilor de crestere, hormonilor n carne au fost depistate frecvent. Acestea si preocuparea pentru siguranta consumatorilor expusi regulat la substante chimice au condus la definirea unei mrimi denumit: Limit Zilnic Admis, original: ADI = acceptable daily intake

Valoarea acestei cantitti pentru om, reprezint consumul zilnic al unei substante prin intermediul alimentelor care, pe termen nelimitat, nu poate produce efecte nedorite. Acesta depinde de toxicitatea cunoscut a substantei si se calculeaza dup relatia: NEL x 70 ADI = -----------100 ec. 5

Unde: NEL = cantitatea ineficace (mg kg-1) kgNEL = no-effect level dedus din administrri p.o. a substantei la roztoare, pe termen lung. nolevel p.o. roztoare, Factorul 70 = derivat din media greutii corporale umane (omul adult este considerat la 70 kg), greut 100 = factor arbitrar de securitate (poate creste pn la 2000 n cazul substanelor cancerigene) substan

Reziduurile pot apare, nu doar datorit propriettilor fizico-chimice ale substantelor n sine ci si datorit eficacittii dispozitivelor farmaceutice si bio-ingineresti care ncearc s mreasc timpul de njumttire plasmatic al medicamentelor n cauz (boluri cu eliminare secvenial sau continu, implanturi etc).

Raportul
risc beneficiu

nainte de nceperea tratamentului, medicul trebuie s aleag medicamentul despre care va produce modificarea favorabil a strii de sntate. De asemenea, el trebuie s fie sigur c stie s utilizeze corect medicamentul pentru a obtine nu doar tipul ci si nivelul rspunsului pe care doreste s-l obtin.

Trebuie s cunoasc dezavantajele pe care le-ar putea implica terapia cu medicamentul n cauz sau ntreruperea tratamentului. Dac medicul dispune informatii, el poate decide dac avantajele utilizrii depsesc dezavantajele produse de administrarea sau neadministrarea medicamentului. Acesta constituie raportul risc beneficiu.

Dac medicul veterinar hotrste n favoarea terapiei, el poate lua o decizie si cu privire la raportul costbeneficiu, n cazul animalelor de rent. Evident, aceast decizie implica cunoasterea adecvat a informatiilor disponibile precum si capacitatea de a lua n considerare acestia precum si alti factori

Termenul de: pericol e utilizat pentru a descrie natura oricrui dezavantaj al utilizrii medicamentului (ex: hipersensibilizarea la penicilin) Termenul de: risc este utilizat pentru a descrie probabilitatea ca pericolul s apar n cazul respectiv

Exemple: Ocazional, fenilbutazona cauzeaz moartea la cai Dietilstilbestrolul (DES) hormon, utilizat ca promotor de crestere, s-au raportat cazuri de inducere a cancerului la om si animale (la fel si clenbuterolul). Anticanceroasele pot produce cancer si, n toate cazurile prezint numeroase efecte secundare. Oxitetraciclina a produs colit fatal la cai.

Estimarea situatiei riscbeneficiu necesit date numeroase si, n trile europene s-a nceput din anii 2000 nregistrarea tuturor efectelor adverse care pot aprea la animale sau: Farmacovigilenta veterinar

Farmacovigilenta veterinar

Semnalrile despre reactiile adverse la medicamente ca urmare a terapiei la animale a ndemnat medicii s clasifice principalele cauze ale acestor neajunsuri. ncercnd o definitie, farmacovigilenta veterinar este operatiunea de nregistrare, urmrire si evaluare sistematic a reactiilor adverse care apar ca urmare a medicatiei intempestive cu unele medicamente de uz veterinar.

motivele instalrii reactiilor nedorite sunt: experimentarea (faza clinic) deficitar n cazul medicamentelor promovate agresiv de ctre firme productoare de medicamente. prescrierea excesiv a doar ctorva grupe de medicamente (polipragmazia) pe acelasi efectiv (ex. sulfamide, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare). agresivitatea mrit a noilor sinteze; particularitti biologice ale fiecrui caz n parte; interactiuni ale medicamentelor din asocieri.

Farmacovigilenta veterinar are dou obiective: detectarea n cel mai scurt timp a unor reactii neasteptate (la animale); determinarea frecventei si incidentei reactiilor adverse cunoscute mai de mult sau recente, produse de medicamentele veterinare.

Relatia
doz-efect

Investigarea variatiei rspunsului n functie de doz, a reprezentat unul din punctele de plecare ale farmacoterapeuticii. acesta relatie fundamentala a fcut posibil dezvoltarea biodeterminrii cantitative si a stimulat propunerile de descriere a consecintelor cantitative ale cuplrii dintre medicament si receptor.

Se cunosc dou tipuri de rspuns: n primul caz, rspunsul este un eveniment al crui frecvent de aparitie ntr-o populatie este dependent de doz; n al doilea, intensitatea rspunsului la un individ este dependent de doz. Dependenta efectului unui medicament de doza sau de concentratia lui este o functie caracteristic pentru fiecare substant.

n testarea medicamentelor, un rezultat pozitiv reprezint, n mod conventional, aparitia unui rspuns de intensitate bine stabilit dinainte, n timp ce o crestere a dozei va determina ca un procent mai mare din efectivul tratat s rspund cu aceeasi intensitate

Aceast functie este reprezentat grafic printr-o curb doz - efect din care se pot extrage urmtoarele trei valori: - afinitatea, - efectul maxim posibil (activitatea intrinsec) si - partea ascendent a curbei. pe abscis se va trece: doza sau concentratia, n exprimare logaritmic, pe ordonat: reactia exprimat n procente din efectul maxim posibil.

Curba concentraie-efect pentru acetilcolin (curba punctat) i pentru arecolin (curba continu) ntr-un experiment executat pe ileon de cobai. Pe abscis: concentraia molar exprimat logaritmic; pe ordonat: efectul reprezentat n procente din efectul maxim posibil. (dup Kuschinsky)
% 100 75 50 25

Conc.

10-9

10-8

10-7

Potenta unui medicament: proprietatea determinat de comportamentul farmacocinetic, de capacitatea sa de a ocupa si apoi activa receptori, reprezentat de distanta dintre axa vertical si piciorul curbei. Potenta are important practic doar cnd se ia n considerare ca relatie cu intervalul dintre curba doz efect si curba curba dozletalitate (unde e nregistrat ca efect moartea animalului) pt. acelasi medicament.

Curbele dozefect (A si C) si doz letalitate (B si D) pentru dou anestezice care au aceeasi DE50 si aceeasi DL50, dar ale cror curbe au nclinatii diferite. Aceste medicamente trebuie s aib acelasi indice terapeutic, ns este evident superioritatea medicamentului A care are un raport terapeutic mai bun. (dup Brander,1991) A
100

50

15

DE50

DL50

Transformarea ocuprii receptorilor n efect. Interactiunea dintre acetilcolin i receptorii specifici se traduce prin procese n lant care conduc la scurtarea celulei (dup Kuschinsky)
ACETILCOLI A + RECEPTORI Formarea complexelor ACh - Receptori Modificarea permeabilitii membranei celulare pentru ionii de sodiu ( a+) Scderea potenialului de membran Creterea concentraiei de ioni de calciu (Ca2+) n citosol Activarea actomiozinei Scurtarea celulei

Latenta si intensitatea

Perioada de latent este intervalul de timp scurs de la ncheierea administrrii si momentul n care concentratia de medicament la locul de actiune este suficient de mare pentru ca medicamentul s fie capabil s-si exercite efectul caracteristic.

Timpul necesar pentru a atinge aceea concentratie va depinde de factorii: doza, concentratia la locul administrrii influentnd mrimea gradientului de concentratie n compartimentul central. constanta ratei, fractiunea de medicament care este absorbit de la locul de administrare n unitatea de timp. absorbtia prin difuzie, urmeaz cinetica de prim ordin, adic absorbia maxim va apare la scurt timp dup administrare. Cu ct cantitatea la locul administrrii scade cu att se va reduce cantitatea absorbit n unitatea de timp.

efect

i.v.
i.m. s.c.

timp

Exist o interdependent ntre: a) calea de administrare a unei doze standard de medicament, b) perioada de latent, c) concentratia maxim ce poate fi atins si d) durata actiunii.

Durata
actiunii unui farmacon

n urma unei administrri i.v. unice, ntreaga doz va fi prezent n compartimentul central si, ca atare, va fi expus procesului de eliminare de prim ordin. Cu ct concentratia ntr-un asemenea proces e mai nalt, cu att proportia eliminat pe unitatea de timp este mai mare (concentratia scade exponential si rapid). Durata mai mare pentru alte ci injectabile si concentratiile maxime mai mici reflect perioada necesar absorbtiei complete.

Att pentru calea s.c. ct si i.m., peak-ul (vrful) plasmatic coincide cu perioada n care rata introducerii medicamentului n compartimentul central coincide cu rata eliminrii prin procesele de disponibilizare. Aplicnd constanta ratei de eliminare la cantitatea de medicament din organism se poate calcula fractiunea eliminat n unitatea de timp.

Durata efectului medicamentos dependent de timpul necesar pentru a scdea concentratia plasmatic sub valoarea minim activ. Aceasta la rndul ei este determinat de volumul de distributie al medicamentului (cu ct volumul este mai mare, cu att si timpul de eliminare va fi mai mare) si de contributiile relative ale diferitelor mecanisme ale procesului de eliminare

Exprimarea inconstantei n contributia metabolismului si excretiei se poate remarca n variatia timpului de njumttire plasmatic, la o anumit specie si un anumit medicament. Exemplu: Oxitetraciclina are timp de njumtire (t1/2) de 6h la cine si 10h la cal, n timp ce cal t1/2 al cloramfenicolului este de 6h la cine si doar de 1h la cal Aceasta subliniaz lipsa sigurantei cnd se extrapoleaz doze de la o specie la alta pe baza greuttii corporale.

Influenta aspra duratei aciunii medicamentului, a distributiei si a mecanismului de excretie (dup Brander, 1991)
Volum Mecanism distribuire excreie
Plasm Glomerular + tubular activ SEC Glomerular + tubular activ Glomerular + tubular activ Apa total Glomerular Glomerular dar cu 99% reabsorbtie SEC Glomerular + tubular activ (afinitate de cuplare ridicat)

Timp njumttire
3 minute 15 minute 50 minute 4 5 ore 25 zile 50 zile

Concentratia plasmatic este frecvent msurat ca un indicator al duratei de viat util a unui medicament n organism si este de retinut c fortele care tind s altereze acest nivel opereaz n permanen. Aceste forte pot fi mprite n: - cele care tind s mreasc concentratia (absorbia, biotransformrile de activare si eliberarea medicamentului cuplat) respectiv, - cele care tind s scad concentratia (biotransformrile de inactivare, stocare n tesuturi si excretia medicamentului.

Efectul
de prim pasaj

Acest efect contribuie n aproape toate cazurile, la aparitia diferentelor de biodisponibilitate ale unui medicament administrat. Absorbtia intestinal (exceptia celei sublinguale sau rectale), nainte de a ajunge n circulatia sistemic, antreneaz pasajul medicamentului prin circulaia port. Ca atare, el va fi expus extragerii din circulatie si inactivrii. Pentru unele medicamente (ex: griseofulvina) chiar si un singur pasaj hepatic, poate conduce la o pierdere extensiv de substant

Aciditatea gastric - distruge penicilina G, - enzimele proteolitice atac medicamentele de natur polipeptidic (ex: insulina). - tetraciclinele formeaz chelatati cu calciul din lapte, iar - penicilinaza secretat de E. coli, reduce disponibilitatea unor peniciline (ex: benzilpenicilina)

Mucoasa intestinal poate inactiva ntr-o msur semnificativ unele medicamente administrate pe cale oral prin: - hidroliz (ex: trinitratul de glicerin), - decarboxilare (ex: levodopamina), sau - formarea sulfatilor (ex: izoprenalina).

V multumesc pentru atentie!