Forme Farmaceutice Cu Aplicare Pe Mucoasa Vaginala

FORME FARMACEUTICE CU APLICARE PE MUCOASA VAGINALA
I.1 Definitie. Istoric
Definitie: preparatele vaginale sunt produse lichide, semisolide sau solide

destinate administrrii in vagin, in mod uzual cu scopul de a obtine un efect local. Ele pot
contine una sau mai multe substante active intr-un excipient corespunztor (Preparate
vaginale, Vaginalia, FR X, supl. 2004, Ph. Eur 6th).
Istoric
Preocuparea pentru tratamentul local al infectiilor vulvo-vaginale este citat inc

din timpul lui HERODOT (484 i.e.n.).
Pentru tratarea local a vaginitelor se prescriau diferite remedii cu efect astringent,

sub form de irigatii, pudre inerte sau astringente, badijonri.
Tratamentul local al leucoreei apela la irigatii simple cu ap si spun, cu infuzii din

foi de nuc, alaun, sulfat de cupru.
Dup splturi se mentinea in vagin subnitrat de bismut sau tampoane imbibate cu

glicerolat si tanin, care se schimbau la dou zile.
In Evul Mediu, substantele active aglomerate sub form de bastonase se introduceau

intr-un sculet de material textil si astfel erau introduse in vagin. Aceste preparate denumite
pessarii descrise de HIPPOCRATE aveau in partea inferioara un fir care facilita scoaterea lor
din vagin, dupa tratament.
Folosirea amestecurilor de cear cu untur de porc in diferite proportii a dus la

obtinerea unor preparate asemntoare ovulelor.
Introducerea de ctre DIEUDONNE in 1897 a masei gelatin-glicerin ca excipient

pentru ovule a marcat un progres in realizarea acestei forme, fiind utilizat cu succes si in
prezent, alturi de alti excipinti.
In 1898, masa glicerino-gelatinoas este oficializat de Farmacopeea Britanic, iar in

1908 de Farmacopeea Francez.
In prima editie a Farmacopeei Romane (1863) sunt inscrise supozitoarele vaginale-

globule camforate sau globulete pentru branch.
Pentru prima dat, editia a IV-a FR din 1926 oficializeaz si o monografie de

generalitti privind globulele, ca excipient fiind prevzut untul de cacao si masa de gelatin-
glicerin.
In FR editia a V-a din 1943 sunt inscrise trei monografii de generalitti, separat
pentru supozitoare rectale, vaginale si uretrale. Supozitoarele vaginale sunt denumite si globule
sau ovule si se prepar cu unt de cacao cu adaos de 3-4% cear sau din mas glicero-gelatinoas.
Se inscrie si o monografie de globule cu ihtiol.
In editia a VI-a a FR din 1948 se mentin cele 3 monografii de generalitti separate

(supozitoare, ovule si bujiuri).
FR ed. a VII-a (1956) inscrie o monografie de generalitti pentru supozitoarele

vaginale, dar se renunt la monografia de generalitti pentru supozitoarele uretrale.
In FR editiile a VIII-a (1965), a IX-a (1976) si a X-a (1993) este inscrisa o singur
monografia de generalitti cu cele trei tipuri de supozitoare. FR X supl. 2004 si Ph. Eur. 4 th 2004
incadreaz formele vaginale in : Prerarate farmaceutice administrate pe mucoase.
I.2. Clasificarea formelor farmaceutice cu aplicare pe mucoasa vaginal
Se pot distinge mai multe categorii de preparate vaginale :

1. comprimate vaginale;
2. capsule vaginale;
3. solutii, emulsii si suspensii vaginale;
4. comprimate si pulberi pentru solutii si suspensii vaginale;
5. preparate vaginale semisolide;
6. spume vaginale;
7. tampoane vaginale medicamentoase;
8. ovule.
Comprimate vaginale
Comprimatele vaginale sunt preparate unidoza solide. Acestea trebuie sa corespunda

cerintelor comprimatelor neacoperite sau comprimatelor filmate din monografia Comprimata
(FR X, supl. 2004 preparate vaginale. Vaginalia ; Ph. Eur. 4th Vaginal preparation Vaginal
tablets).
Comprimatele vaginale prezinta urmatoarele avantaje : permit o administrare usoara,

contin o cantitate mare de medicament intr-un volum redus de excipient, sunt stabile, se
administreaza usor comparativ cu supozitoarele, contin si introduc o cantitate redusa de substante
auxiliare. Ca dezavantaj se mentioneaza necesitatea fabricarii lor industriale.
Trebuie sa se dizolve intr-un volum mic de lichid, sa difuzeze in tot vaginul, sa patrunda
in toate vilozitatile mucoasei vaginale.
Comprimatele vaginale se prezinta in forme diferite fata de cele de uz oral si anume :
cilindrice, plate, hexagonale, convexe, rotunde, biconcave, cilindri ascutiti la o extremitate sau la
ambele. Greutatea lor este intre 0,5-5 g.
Se preapra dupa tehnologia generala de fabricare a comprimatelor. O atentie deosebita se

acorda selectarii excipientilor. Ei trebuie sa fie : solubili, sa nu modifice valoarea pH-ului
vaginal, sa asigure dezagregarea la locul de aplicare, sa nu fie iritanti pentru mucoasa vaginala.
Nu se va utiliza talcul.
Se deosebesc :
comprimate ginecologice cu dizolvare lenta, avantajoase pentru administrarea
substantelor antibacteriene ;
comprimate ginecologice efervescente, care, in cantitati mici de lichid, degaja
dioxid de carbon eliberand rapid substanta activa ;
comprimate ginecologice efervescente cu agenti spumanti, care permit
imprastierea rapida a substantei active. Dintre spumanti este preferabil
laurilsulfatul de sodiu care are actiune bactericida specifica bazata pe proprietatea
sa de a forma complecsi solubili cu substantele proteice si actioneaza ca
detergent.
Ca substante active se utilizeaza : antiseptice, antimicotice, contraceptive. Unele au si

actiune sistemica ca produsele hormonale (progesteron, foliculina, testosteron) si vitaminele.
Ca substante auxiliare se utilizeaza urmatorii excipienti:

excipenti diluanti ca : lactoza, care este preferata deoarece este un substrat natural
pentru microflora vaginala (bacili Dderlein), care o transforma in acid lactic,
asigurand un pH=4-4,5. Se mai folosesc : glucoza, zaharoza, manitolul, sorbitolul,
amidonul ;
excipienti dezagreganti : se folosesc amestecuri efervescente cum ar fi bicarbonat
de sodiu si un acid organic, care conduce la eliberarea de dioxid de carbon.
Efervescenta se mareste prin adaugarea peroxidului de magneziu care degaja
dioxid de carbon in prezenta acizilor din comprimat sau din aciditatea mediului
vaginal. Se utilizeaza agenti tensioactivi ca : laurilsulfat de sodiu, brij 4%, span,
tween.
excipienti lubrifianti: stearat de magneziu, stearat de calciu, acid stearic, benzoat
de sodiu, aerosil ;
ca suport pentru substante active se folosesc, ureea, acid boric, acid ascorbic,
aminoacizi (arginina, cisteina, lizina, prolina, glicina, tirozina, fenilalanina,
triptofan, metionina) ;
alti excipenti : amestecuri-tampon pentru asigurarea pH-ului, acizi organici
(succinic, adipic, piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, acsorbic, glutamic,
boric) ;
dintre conservanti : parabenii ;
se mai pot adauga coloranti si dezodorizanti.
Astazi comprimatele vaginale sunt mult utilizate si au inlocuit ovulele.

Farmacistul trebuie sa informeze pacientul, in momentul eliberarii medicamentului
despre modul de administrare a tabletelor vaginale inainte de a fi administrate in vagin,
comprimatul va fi umectat in apa 30 secunde, pentru a facilita introducerea si dezagregarea
acestuia.
Capsule vaginale
Capsulele vaginale (pesarii in invelis) sunt preparate unidoza solide. Sunt

asemanatoare capsulelor cu invelis moale, de care difera numai prin forma si dimensiuni.
Capsulele vaginale sunt de forme diferite, de obicei, ovoidale, netede, iar aspectul lor exterior
este uniform. Materia prima folosita la prepararea capsulelor vaginale este gelatina, la care se
adauga mici cantitati de agenti opacifianti, coloranti, plastifianti si conservanti.
Invelisul de gelatina pentru capsule se obtine din solutii apoase de gelatina 6 7% cu

o vascozitate de 25 -45 mPa.
Ca plastifianti se folosesc glicerolul si sorbitolul, raportul dintre plastifianti si

glicerina determinand obtinerea unor capsule mai tari sau mai moi, apa fiind eliminata in timpul
prepararii. Acest raport este de 0,3 :1 la capsulele cu invelisuri mai tari si de 0,8 :1 la capsulele
cu invelisuri mai moi.
Alti adjuvanti :
opacifianti : dioxid de titan 0,2-1, 2% ;
conservanti antimicrobieni : amestec nipagin nipasol 4 :1 conc. 0,2% ;
coloranti autorizati solubili in apa.
Continutul capsulelor gelatinoase poate fi lichid, semisolid sau chiar solid.
Formularea continutului are in vedere in primul rand alegerea corespunzatoare a

lichidului utilizat ca vehicul pentru substanta medicamentoasa dizolvata sau suspendata.
Vehiculul nu trebuie sa dizolve invelisul de gelatina a capsulei si nici sa modifice caracteristicile
conferite prin formulare.
Substantele medicamentoase sau vehiculele care pot dizolva, inmuia sau traversa
peretele de gelatina nu pot fi folosite la formularea continutului introdus in capsule. Nu pot fi
folosite apa, lichidele cu greutate moleculara mica solubile in apa, substantele volatile ca alcooli,
cetone, acizi organici, esteri, amine. Aldehidele sunt evitate din cauza efecului de intarire a
invelisului de gelatina.
Conditiile de calitate si control pe care trebuie sa le indeplineasca capsulele vaginale

trebuie sa corespunda conditiilor de dezagregare a supozitoarelor si ovulelor. Se examineaza
starea capsulelor cu exceptia cazurilor justificate si autorizate.
Se indica pastrarea capsulelor in flacoane bine inchise, ferite de lumina si umiditate.

Capsulele gelatinoase sunt higroscopice, absorb umiditatea din atmosfera permitand dezvoltarea
microorganismelor. Umiditatea de 40-50% este normala pentru o depozitare corespunzatoare;
sub aceste limite capsulele devin rigide, iar peste se deformeaza. In mod asemanator cu tabletele
vaginale si capsulele vaginale trebuie sa fie umectate inainte de a fi inserate in vagin.
Solutii, emulsii si suspensii vaginale
Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt preparate lichide administrate, in scopul

obtinerii unei actiuni locale, pentru irigatii sau pentru diagnostic. Pot contine excipienti destinati,
de exemplu, pentru ajustarea vascozitatii preparatului, ajustarii sau stabilizarii pH-ului, pentru
cresterea solubilitatii substantelor active sau stabilizarii preparatului. Acesti excipienti nu trebuie
sa aiba efecte nefavorabile, care sa afecteze actiunea medicamentoasa si concentratiile utilizate
sa nu provoace o iritatie locala suplimentara.
Emulsiile vaginale pot prezenta semne de separare a fazelor, dar trebuie sa se

redisperseze usor la agitare. Suspensiile pot prezenta un sediment usor redispersabil prin agitare,
obtinandu-se o suspensie suficient de stabila care sa permita administrarea unui preparat
omogen.
Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt conditionate in recipiente unidoza.

Recipientul are forma adecvata aplicarii preparatului in vagin sau este prevazut cu un dispozitiv
corespunzator.
In fabricarea suspensiilor vaginale trebuie luate masuri care sa asigure o marime a

particulelor controlata si adecvata modului de utilizare prevazut.
Conditii de calitate
Solutii
Descriere. Solutiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea si gustul

caracteristic componentelor.
pH-ul solutiilor apoase se determina potentiometric.
Masa totala pe recipient. Se deremina prin cantarirea individual a continutului din zece
recipient. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in
tabelul?.
Masa declarata pe recipient Abatere admisa
pana la 25 g 5%
25 g pana la 50 g 3%
50 g pana la 500g 2%
500g si mai mult de 500g %
Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in

substanta activa poate sa prezinte fata de valoarea declarata, daca nu se prevede aftfel, abaterile
procentuale prevazute in tabelul?
Continut declarat in substanta activa (%) Abatere admisa
pana la 0,1 % 7,5%
0,1% pana la 0,5% 5%
0,5% si mai mult de 0,5% 3%
Suspensii
Descriere. Suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dupa agitare. Culoarea,
mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor.
Marimea particulelor. Se determina prin examinare la microscop a unei mase de

preparat, care contine aproximativ 10mg substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire
pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult
50m; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 180m.
Stabilitate. Suspensiile pot sedimenta in timp; dupa o agitare de 1-2 minute trebuie sa se
disperseze si sa-si mentina omogenitatea pe durata administrarii.
recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale prevazute in
tabelul?.
pana la 25 g 5%

pana la 0,1 % 7,5%
0,1% pana la 0,5% 5%
Emulsii
Descriere. Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si gustul sunt

caracteristice componentelor. Diluate cu faza externa, in proportie de 1:10, emulsiile trebuie sa
ramana omogene (examinare cu lupa 4,5%).
tabelul?.
pana la 25 g 5%
50 g pana la 500g 2%
pana la 0,1 % 7,5%
0,1% pana la 0,5% 5%
Comprimate pentru solutii sau suspensii vaginale
Comprimatele destinate prepararii de solutii sau suspensii vaginale sunt preparate

unidoza, care trebuie dizolvate sau dispersate in apa in momentul administrarii. Pot contine
excipienti destinati sa faciliteze dizolvarea sau dispersatrea sau sa impiedice aglomerarea
particulelor.
Dupa dizolvare sau suspendare, preparatul trebuie sa corespunda prevederilor

referitoare la solutiile sau suspensiile vaginale.
Pe eticheta produsului se mentioneaza :

modul de preparare a solutiei sau suspensiei vaginale ;
conditiile si durata maxima de utilizare a solutiei sau suspensiei dupa
preparare.
Preparate vaginale semisolide
Preparatele vaginale semisolide sunt unguente de baze grase, creme sau geluri.
Preparatele vaginale semisolide sunt conditionate in recipiente unidoza. Recipientul este

prevazut cu un dispozitic corespunzator de aplicare.
Preparatele vaginale semisolide trebuie sa corespunda prevederilor din monografia

Preparate semisolide pentru aplicatii cutanate din FR X, supl. 2004 si PH. Eur. Ed. IV, si
monografiei UNGUENTA, din FR X.
Conditii de calitate
Descriere. Unguentele trebuie sa aibe un aspect omogen si sa prezinte culoarea si mirosul
caracteristic componentelor.
Omogenitete. Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat cu lupa

(4,5X) nu trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de particule.
Marimea particulelor. Se determina prin examinare la microscop a unei mase de
unguent, care contine aproximativ 10mg substanta activa suspendata, intinsa intr-un strat subtire
pe lama de microscop. 90% din particulele examinate trebuie sa prezinte un diametru de cel mult
50m; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100m.
pH-ul unguentelor trebuie sa fie cuprins intre 4,5 si 8,5; se determina potentiometric.
tabelul?.
pana la 10g 10%
10g pana la 25g 5%
50 g si mai mult de 50g 2%

pana la 0,1 % 7,5%
0,1% pana la 0,5% 5%
Spume vaginale
Spumele vaginale trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Spume

medicamentoase din FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4th.
Spumele se formeaza in timpul administrarii preparatuluiaflat intr-un recipient sub

presiune si au avantajul etalarii in toate pliurile mucoasei vaginale.
Spumele vaginale contin in general substante antimicrobiene si spermicide.
Tampoane vaginale medicamentoase
Tampoanele vaginale medicamentoase sunt preparate unidoza solide, destinate a fi

introduse in vagin pentru o durata limitata.
Tampoanele vaginale medicamentoase trebuie sa corespunda prevederilor din

monografia Tampoane medicamentoase din FR X supl. 2004 si Ph. Eur. 4th.
Bureti intravaginali
Sunt forme farmaceutice solide, fabricate sub forma de bureti porosi din poliuretan,
pentru o eliberare sistemica sau locala (contraceptie). Acestia pot fi usor introdusi intravaginal si
scosi dupa un program predeterminat.
Au forma de cilindri si tipul initial studiat cuprindea un burete din poliuretan

impregnat cu substanta activa, cu eliberare vaginala de progestin sau de fluorogestona, pentru uz
veterinar (fig. 4).
Fig. 4. Burete vaginal Syncro-Mate :

1. burete din poliuretan impregnat cu substanta medicamentoasa
2. banda de nylon
Noile tipuri dezvoltate prezinta o eliberare controlata a substantei active. Se

deosebesc doua tipuri :
tipul I : format din doua straturi :
- burete din poliuretan, fara substanta activa ;
- acoperit cu un dispozitiv siliconic impregnat cu substanta activa (fig.
5).
tipul II: format din :
- burete din poliuretan, fara substanta activa ;
- acoperit de o matrita polimerica cu substanta medicamentoasa
dispersata, de tip sandwich, intre doua folii de membrane polimerice
de silicona, pentru a forma trei straturi laminate.
Fig. 5. Pesarii vaginale cu eliberare controlata :
1. burete din poliuretan, fara substanta activa
2. rezervor de substanta activa (dispozitiv siliconic impregnat cu substanta
activa)
3. membrane
Bureti contraceptivi
Primul produs a fost introdus in 1983, ca OTC.
Acesta este fabricat din spuma de poliuretan, hidrofil, impregnat cu 9-nonxilon (1g)
ca spermicid, care actioneaza prin absorbtia spermei pe burete, dar si prin blocaj fizic, in cervix.
Prezinta o forma rotunda, usor concava, pentru a aluneca rapid, in partea superioara a
vaginului (fig 15). Spermicidul este activat prin umectarea cu apa a buretelui si apoi insertia in
vagin. Buretele ofera o protectie contraceptiva pe o perioada de 24 de ore. El trebuie mentinut cel
putin 6 ore dupa raportul sexual. O banda de nylon, atasata de burete, faciliteaza scoaterea
acestuia.
Fig. 6. Burete contraceptiv vaginal
Geluri dependente de stimuli

Sunt forme noi care folosesc polimeri hidrofili reticulati. Polimerii care sufera
transformari de baza, ca aceia care trec din starea de sol in cea de gel ca raspuns la temperatura
corpului, pH si ionii specifici prelungesc timpul de retentie a formei farmaceutice in vagin.
Formularile care contin copolimeri prelucrati termoplastic au fost elaborate pentru a

prelungi eliberarea substantei active cum ar fi 9-nonoxinol, progestativi, estrogeni, peptide si
proteine. Solutiile neapoase de copolimeri in excipienti lipofili provoaca gelificarea in situ, la
scurt timp dupa aplicare.
Aceste formulari care se gelifica in situ pot oferi :

posibilitatea de a acoperi zona vaginala si cea cervicala, datorita proprietatilor
lor de a fi fluide inainte de a se gelifica ;
retentie, datorita capacitatii de a forma geluri mucoadezive.
Lipozomii
Sunt sisteme noi de eliberare a medicamentelor, fiind mult aplicati in tratamentul

topic, inclusiv al afectiunilor vaginale.
La ora actuala se indica in diferite aplicatii :

sisteme contraceptive prin administrarea intravaginala a progesteronului ;
administrarea de - interferon ;
administrarea de metronidazol ;
infectii genitale cu virusul Papilloma.
Forme bioadezive intravaginale
Sistemele noi de eliberare intravaginala includ si pe acelea care utilizeaza materiale

bioadezive. Proprietatile bioadezive ale unor compusi ca hidrogelurile pot oferi unui sistem cu
eliberare controlata o rezidenta prelungita si un contact mai intim cu mucoasa vaginala.
Multi polimeri hidrofili si hidrogeluri au fost utilizate in produse vaginale ; acestia

includ : amidonul, colagenul, proteine, gelatine, derivati de celuloza (hidroxopropilmetilceluloza,
hidroxopropilceluloza, carboximetilceluloza sodica). Dintre polimerii sintetici s-au utilizat :
polietilenoxizii si acidul poliacrilic si derivati.
Cele mai noi forme bioadezive includ :

comprimate vaginale bioadezive, utilizate pentru tratamentul afectiunilor
vaginale, cu diferite substante antimicrobiene, cicatrizante, antifungice ;
emulsii cu proprietati bioadezive, pentru eliberarea de agenti antifungici ;
microparticule bioadezive.
Mai nou, a fost utilizat esterul benzilic al acidului hialuronic, cu proprietati

bioadezive pentru prepararea de microsfere cu eliberare intravaginala, de calcitonina.
geluri bioadezive fara substante active.
Astfel este produsul REPLENS, cu rol umectant si bioadeziv, care ramane 2-3 zile in
vagin, pe baza de 1-3% policarbofil, un polimer al acidului acrilic cu legaturi reticulate, ce
produce gel.
Un alt gel vaginal bioadeziv pe baza de policarbofil, Crinone, a determinat o

eliberare prelungita de progesteron la femei in perioada de post-menopauza.
Un gel acid cu caracter tampon, Acidform, care formeaza o pelicula bioadeziva pe

suprafata traectului genital este in prima faza a studiilor clinice. Cateva forme bioadezive reduc
timpul clasic al infectiilor fungice cu cel putin 25%. S-a observat ca insulina suspendata in gel de
acid poliacrilic micsoreaza absorbtia vaginala la sobolanii si iepurii cu diabet ;
filme bioadezive vaginale, cu substante antimicrobiene, pe baza de difetiti
polimeri.
Sisteme terapeutice cu eliberare controlata
Sunt reprezentate de dispozitive care elibereaza substanta medicamentoasa in

circulatia sistemica, cu o viteza controlata.
Sisteme vaginale contraceptive
Initial au fost dezvoltate in administrarea intravaginala, pentru contraceptie si

contineau : acetat de medroxiprogesteron, estradiol, norgestrel, levonorgestrel, combinatii de
progestine si estradiol si combinatii de progesteron si estrogeni.
Inele vaginale
Primele testari privind conceptul de contraceptie, prin absorbtia steroizilor pe

mucoasa vaginala, cu un inel din elastomer, ce continea aceasta substanta medicamentoas, au
fost efectuate in 1970, de D.R. MISHELL si col. Ulterior au fost efectuate studii cu alte substante
ca : acetat de clormadinon, gestrinon etc.
Primele inele vaginale au fost fabricate din elastomeri de silicona si constau din :
- nucleul inelului, fara substanta medicamentoasa ;
- un invelis care contine substanta medicamentoasa.
Inelul este inserat si pozitionat imprejurul cervixului. Acelea destinate contraceptiei

sunt pastrate 21 de zile intravaginal si apoi scoase pentru 7 zile, pentru a permite fluxul
menstrual.
Primele sisteme contraceptive au fost dezvoltate de laboratorul UPJOHN (California).

Hormonul era amestecat cu polimerul, apoi turnat intr-un mulaj cu diferite dimensiuni, plasta un
resort metalic cu rol de a mentine forma circulara. Datorita elasticitatii sale, inelul poate fi strans
usor in momentul insertiei, dupa care isi reia forma initiala.
Noile generatii de inele vaginale sunt de tip sandwich si contin :

- o matrita polimer siliconic cu substanta activa dispersata ;
- acoperita de o membrana din polimer siliconic fara substanta activa.
Un tip mai nou de inel contine doua compartimente tip rezervor cu substanta
activa ;
- un compartiment principal ce contine, de exemplu 3-keto-desogestrel, in
nucleu ;
- un compartiment minor, ce consta dintr-un nucleu incarcat cu o combinatie
intre 3-keto-desogestrel si etililestradiol.
Aceste rezervoare cu substante active sunt separate de doua inchideri de sticla

impermeabile pentru steroizi, pentru ca sa repartizeze si sa elibereze substantele, cu o viteza fixa,
prin membrana siliconica, limitanta a vitezei.
Un produs nou pe piata noastra este inelul contraceptiv numit NuvaRing produs de
Schering- Plough fig ?. inelul este flexibil, transparent, incolor, cu un diametru exterior de 54
mm si un diametru in sectiune de 4 mm.
Produsul inglobeaza un amestec de hormoni etonogestrel 11,7 mg si etinil estradiol

2,7, intr-o membrana de poli etilena acetat de vinil (EVA), supla si flexibila. Efectul contraceptiv
se bazeaza in principal pe inhibarea ovulatiei si modificarea mucusului cervical. Inelul elibereaza
o cantitate medie de etonogestrel si etinilestradiol de 0,120 mg si respectiv 0,015 mg in 24 de
ore, pe o perioada de trei saptamani.
Diafragme vaginale
Sunt dispozitive cu eliberare controlata pentru agenti spermicizi, ca 9-nonxilonul.

Suportul lor este un polimer bicompatibil, numit Estan (polimer poliuretan). In solutia
polimerilor se adauga si PEG cu masa moleculara medie, 1450, pentru a modifica viteza de
eliberare a substantei medicamentoase, dar si ca plastifiant. Din solutia polimerica se pot prepara
filme, prin injectia unui volum determinat, intr-un sistem rotativ la 3500 rpm. Filmele sunt uscate
apoi in etuva la 30-40C.
Solutiile polimerice pot fi utilizate pentru fabricarea de diafragme. Acestea se obtin

prin scufundarea, in mai multe reprize, a unor tuburi de sticla, de 38 mm, in amestec. Scoase
incet din solutie, ele sunt uscate intre fiecare imersie, apoi filmele sunt rulate spre baza tubului.
Dispozitive intrauterine
Dispozitivele intrauterine (DIU) din prima generatie nu contin substante active ; ele
se mai numesc si sterilete. Primele, au fost fabricate din metal (cupru singur sau cuplat cu Zn,
Ag, Mn) si apoi inlocuite cu polietilena.
Initial erau voluminoase si de forme diverse, apoi au fost fabricate in forma de T.

activitatea contraceptiva este data de comportamentul unui corp strain in cavitatea uterina,
care se manifesta prin mai multe procese.
Polietilena modifica tesuturile invecinate, deci endometrul, antrenand reactii

inflamatorii, enzimatice si hormonale.
In comert sunt disponibile diferite mode4le de sterilete din cupru, dar cel mai frecvent
utilizata este forma de T, dezvoltata prin analogie cu structura cavitatii uterine (fig. 7).
Fig. 7. Diferite modele de sterilete din cupru
Dispozitivul intrauterin cu progesteron are dublu scop : o securitate mai mare decat
cu contraceptivele orale dar si o mai mare continuitate in utilizarea sistemului decat cu
contraceptivele orale.
Sistemul Progestasert (fig. 8) are configuratie generala a un ui DIU in forma de T.
Fig. 8. Dispozitiv intrauterin Progestasert
Corpul sistemului este compus din copolimer de : etilena/acetat de vinil, ce ofera o

permeabilitate adecvata si mare flexibilitate. Axa centrala transversala este terminata cu o
protuberanta semisferica, pentru a facilita insertia, mai ales la femeile care au un col uterin mic.
Tija vericala servaste ca rezervor si contine progesteron, care este dispersat in ulei de silicona si
contine sulfat de bariu, pentru ca bratul principal al T sa fie radioopac, daca este necesara
localizarea DIU cu raze X.
Vehiculul inert este compatibil cu membrana care ramane nealterata pe toata durata
de utilizare. In copolimer se poate adauga oxid de titan, care va conferi o culoare alba. Baza
dispozitivului este prelungita prin doua fire de nylon. Unul de 55 mm permite pozitionarea
corecta in uter ; altul mai lung este retinut de introductor.
Introductorul este din polietilena, suplu si maleabil si are o curbura ce favorizeaza

orientarea DIU in uter. Hormonul are o mica solubilitate in vehicul, el ramane in stare
cristalizata, cu activitate termodinamica constanta. Membrana asigura o difuziune de 65 g/zi, cu
o abatere de 10 g. Poate functiona 1 an si nu este influentat de factori biologici sau subiectivi.
Studiile clinice arata o eficacitate egala cu terapia hormonala orala.
Substante utilizate in DIU :

hormoni : progesteron, levonorgestrel, estrogeni, acetat de
medroxiprogesteron ;
antiinflamatoare : indometacin ;
antifibrinolitice : aprotinina, acid tranexamic ;
alte substante : chinica, emetina, 9-nonxinol.
In adenocarcinoame endometriale, in hormonoterapie si profilaxie, se aplica sisteme

terapeutice intrauterine de silastic cu acetat de medroxiprogesteron. Acest hormon actioneaza
direct asupra tesutului neoplazic, impiedicand dezvoltarea tumorii, influentand secretia,
metaplazia epiteliala, producand atrofie, pana la disparitia tumorii.
Dispozitive intracervicale
Dispozitivele intracervicale (DIC) reprexinta o alta clasa de contraceptive; ele contin

hormoni. Au forme de rezervor compus din doua elemente:
un rezervor cu substanta activa, format dintr-o matrita de silastic, in care
hormonul este dispersat uniform (fig. 9) ;
un sistem de fixare.
Fig. 9. Dispozitiv intracervical
Rezervorul este fixat pe dispozitivul insusi printr-un tub de polipropilen despicat in

doua pe o parte a lungimii sale. Cele doua segmente sunt curbate la cald, prin imersie in
etilenglicol, la temperatura de 145C, timp de 30 secunde, apoi racite in apa rece.
Cele doua elemente sunt asamblate prin legaturi sau orificii existente in partea
inferioara a dispozitivului.
Durata de eliberare a levonogestrelului din rezervor este estimata la 7 ani, cu o doza

de 20-25 g/zi.
Alte substante administrate cu DIC sunt : clormadinona, noretisteronul, 9-nonxinolul

si altele. Sistemul cervical este plasat intre cavitatea uterina si colul uterin.
Sistemele DIC prezinta avantajul fata de DIU ca inserarea este mai usoara, iar
endometrul nu este expus direct unei iritatii mecanice a dispozitivului.
Supozitoarele vaginale se pot clasifica in functie de diferite criterii:

modul de formulare:
- supozitoare vaginale magistrale ;
- supozitoare vaginale oficinale;
- supozitoare vaginale industriale
forma, dimensiuni si greutate:
- supozitoare vaginale pentru adulti
o forma sferica sau ovoida;
o masa 2-4 g (ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice);
5-12 g (ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa), fig 1
Fig.1. Forma, dimensiunile si masa ovulelor preparate prin
turnare in matrite
- supozitoare vaginale pentru copii
o volum: 1 ml;
o forma: torpedo, cilindirica, conica;
o dimensiuni: lungime 26-27 mm
diametru 7-8,5 mm
o masa: 0,5-1 g fig 2
gradul de dispersie:
- supozitoare vaginale de tip solutie;
- supozitoare vaginale de tip emulsie;
- supozitoare vaginale de tip suspensie;
tehnologia de preparare:
- supozitoare vaginale obtinute prin modelare;
- supozitoare vaginale obtinute prin turnare;
Efectul terapeutic:
- supozitoare vaginale cu actiune locala;
- supozitoare vaginale cu actiune generala.
I.2.1. Preformulare. Formulare.
In terapia afectiunilor mucoasei vulvo-vaginale se utilizeaz diferite forme

farmaceutice: solutii, spume, capsule, comprimate, bureti, filme, unguente cu baze grase, creme
sau geluri, dar cel mai mult se prefer formele solide de tipul ovulelor, care retinute in locul de
administrare vor elibera treptat substantele medicamentoase si, in plus, excipientii vor exercita
actiunea lor emolient.
In dezvoltarea formelor farmaceutice vaginale se va tine seama de urmtoarele

aspecte:
mentinerea unui pH optim pentru epiteliul vaginal;
aplicare usoar a produsului;
s se topeasc, s se inmoaie sau s se dizolve la temperatura corpului;
distribuirea uniform a substantelor medicamentoase pe mucoasa vaginal;
retinerea formei farmaceutice in vagin;
compatibilitatea cu alte medicamente administrate concomitent;
stabilitate fizica, chimica si microbiologic.
In plus, nu sunt dorite : mirosuri neplcute, prurit, ptarea si iritarea tesuturilor sau
dureri in timpul raportului sexual.
Dezvoltarea formelor vaginale incepe cu procesul de preformulare, care furnizeaz

date privind caracterele fizico-chimice, farmaco-tehnologice, farmacologice si toxicologice ale
substantelor active.
In functie de caracterele substantelor medicamentoase se vor alege diferite formulri :

cel mai frecvent, pentru a obtine o actiune local ;
sau pentru o actiune sistemic.
De asemenea, propriettile fizico-chimice ale substantelor active vor determina tipul

de dispersie in baza de supozitoare vaginale : de tip solutie, suspensie sau polifazic.
Obiectivele formulrii supozitoarelor vaginale sunt urmtoarele :

alegerea substantelor medicamentoase, a bazei de supozitoare, a adjuvantilor si a
metodei de preparare;
dispersarea substantei medicamentoase in baza de supozitoare si realizarea
ovulelor;
asigurarea stabilittii fizice, chimice si microbiologice a ovulelor in timp;
inocuitate, tolerant si eficacitate terapeutic.
A. Alegerea materiilor prime si a metodei de preparare
Materiile prime utilizate pentru formularea si prepararea ovulelor sunt:

substante medicametoase;
baze de supozitoare vaginale;
adjuvanti si aditivi.
1. Selectarea substantelor medicamentoase
La baza formularii ovulelor stau proprietatile fizico-chimice ale substantei

medicamentoase, dintre care cele mai importante sunt: starea fizica, solubilitatea in excipient,
densitatea substantei in raport cu cea a excipientului.
Starea fizica a substantei medicamentoase, structura chimica adecvata dizolvarii in

apa sau in excipient, ca si cedarea, absorbtia substantei medicamentoase si respectiv, eficacitatea
terapeutica sunt factori care sunt luati in consideratie in alegerea substantei medicamentoase.
In formularea supozitoarelor vaginale cu actiune sistemica se va selectiona substanta

medicamentoasa care sa realizeze concentratii ridicate in sange. Uneori aceasta conditie este
posibila prin asocierea unui adjuvant care sa imbunatateasca absorbtia substantelor
medicamentoase.
Ca si in cazul supozitoarelor rectale si in alegerea substantei medicamentoase pentru

formularile de ovule se va tine seama de urmatoarele caracteristici ale acestora:
starea de agregare fizica;
proprietatile superficiale ale particulelor;
proprietatile dimensionale;
cantitatea de solid;
solubilitatea substantelor in excipienti;
densitatea substantelor
Substantele lichide se disperseaza in excipientul fluidificat, prin metoda de preparare

prin topire si turnare in forme sau prin modelare.
Subst hidrosolubile solide se disperseaza sub forma de suspensii fine in baze grase.
Substantele liposolubile, greu solubile in apa, se preteaza mai putin pentru prepararea
ovulelor. Asocierea unui emulgator la o baza grasa mareste absorbtia substantei
medicamentoase, printr-o umectare mai mare, care va influenta in bine cedarea acesteia.
Emulgatorii adecvati pentru bazele de supozitoare vaginale se vor selecta cu precautie, deoarece
unii dintre ei pot produce iritatii la nivelul mucoase vaginale. Modern se folosesc baze
preformulate, care contin asocieri de componente cu proprietati emulsive.
Dimensiunea prea mare a particulelor de pulbere poate influenta nefavorabil

vascozitatea amestecului de excipienti si substante active, cu consecinte privind curgerea in
matrite. In plus, particulele prea mari intarzie procesul de dizolvare si deci absorbtia, avand in
vedere ca biodisponibilitatea substantei active este influentata pozitiv de cresterea suprafetei
specifice a solidului dispersat.
Suspendarea substantei medicamentoase, sub forma solida impune asigurarea unei

marimi adecvate a particulelor solide, necesara atat in tehnologia de fabricare, cat si in aparitia si
manifestarea efectului terapeutic.
Solubilitatea substantelor in excipienti confera omogenitate preparatului si este

favorabila in conditiile terapiei locale, in care substanta este mentinuta la locul de actiune cat mai
mult timp. Afinitatea prea mare a substantei medicamentoase fata de excipient va diminua
procesul de eliberare a acesteia si se va constata o slaba actiune terapeutica.
Solubilitatea substantei in excipient va influenta punctul de topire a acestuia, ceea ce

impune folosirea unei baze cu punct de topire mai ridicat.
Diferentele de densitate intre substantele medicamentoase si excipient se pot rezolva

usor, atat prin reducerea dimensiunii particulelor, cat si prin cresterea vascozitatii excipientului,
cu ajutorul agentilor de vascozitate.
In unele cazuri se recurge la formulare ca suspensii concentrate, care se disperseaza

mai usor in excipientul fluidificat.
Interactiunile chimice intre substanta medicamentoasa si excipient, pot fi evitate in

faza de formulare a supozitoarelor.
2. Selectarea bazei de ovule
In procesul de formulare, excipientii se vor selecta pe baza corelarii cu proprietatile

fizico-chimice ale substantelor medicamentoase, a exigentelor de fabricatie si a caracteristicilor
de cedare a substantelor, la locul de absorbtie.
Actiunea locala a supozitoarelor vaginale este asigurata prin alegerea unei baze
adecvate, care sa permita o etalare uniforma a substantei medicamentoase pe toata mucoasa
vaginala si o aderenta la mucoasa hidrofila (umeda).
Din acest punct de vedere ovulele sunt preparate mai mult cu excipienti hidrofili ca
baze de glicerina-gelatina; in plus acest excipient este si foarte bine tolerat de mucoasa vaginala.
De asemenea, excipientii grasi sunt utilizati, de exemplu: untul de cacao, grasimile

hidrogenate, esteri ai acidului ftalic cu alcooli superiori saturati.
Pentru supozitoarele vaginale destinate tarilor cu clima tropicala, formula masei de

glicerina- gelatina se modifica prin cresterea cantitatii de gelatina.
Criterii de selectare a bazelor de ovule au in vedere si eventualele procese din timpul

depozitarii:
evitarea bazelor cu apa in compozitie, pentru a nu favoriza contaminarea
microbiologica si fungica;
selectarea excipientilor care nu se inmoaie in timpul transportului si depozitarii;
excipienti care nu sufera degradari sub influenta agentilor externi (apa, umiditate,
lumina)
3. Aditivi
In formulele de ovule alaturi de substante medicamentoase si excipienti se pot asocia

si diferite alte substante auxiliare ca: antioxidanti, conservanti, vascozifianti, diluanti,
emulgatori, promotori de desorbtie.
Emulgatori, surfactantii si conservantii se vor selecta cu atentie, deoarece pot produce

iritatii ale mucoasei vaginale.
Alegerea metodei de preparare a ovulelor
Aceasta va depinde de:

natura substantelor medicamentoase;
natura excipientilor;
numarul de ovule.
Se pot utiliza, urmatoarele metode de preparare:

modelare manuala;
topire si turnare in forme;
presarea in forme.
In farmacie, pentru un numar mic de ovule se utilizeaza metoda de modelare
manuala.
In farmacie si in industrie, pentru cantitati mai mari se prefera procedeul de topire si

turnare in forme sau direct in tipare-ambalaje, cu randament mare si dozaj exact.
In metoda de topire si turnare, in procesul de formulare, se studiaza diferite

caracteristici care intervin in fabricare:
vascozitate convenabila
interval optim intre punctul de topire si punctul de solidificare;
retractia supozitoarelor vaginale prin racire.
O metoda de asigurare a omogenitatii amestecului inainte de turnarea in forme

(matrite) consta in scaderea temperaturii amestecului, cat mai apropae de temperatura de
solidificare, cand fluiditatea scade, dar vascozitatea creste.
Cele mai multe forme de administrare vaginala necesita un dispozitiv auxiliar de

aplicare, cu scopul de a asigura o insertie adanca a sistemului de eliberare.
B. Dispersarea substantelor medicamentoase in excipienti si realizarea ovulelor.
In functie de proprietatile fizico-chimice ale substantelor medicamentoase se pot

obtine diferite sisteme de dispersie:
de tip solutie;
de tip emulsie L/H sau H/L;
de tip suspensie;
de tip mixt (polifazic).
Supozitoare vaginale de tip solutie
Aceste tip de ovule se obtin in cazul in care substantele medicamentoase sunt complet
solubile in excipient.
Substantele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate in apa cu care se va

prepara apoi masa glicerogelatinoasa. Alteori se pot dizolva in masa gelatinoasa obtinuta in
prealabil, incalzita in baie de apa, pentru a se fludifica si a permite dizolvarea substantelor solide.
In bazele hidrosolubile cu macrogoli, dizolvarea substantelor se va efectua dupa

topirea excipientilor in baie de apa.
In bazele lipofile se vor dizolva doar cantitati mici de substante medicamentoase;

cantitatile mai mari pot recristaliza la racirea amestecului. Unele substante active pot produce o
scadere a punctului de topire si o solidificare a excipientilor grasi.
Pentru a evita aceste situatii se adauga excipienti care pot corecta punctul de topire
ca: alcool cetilic, ceara, cetaceu sau aerosil 1-3%.
Din supozitoarele vaginale de tip solutie, absorbtia substantelor medicamentoase este
mai redusa decat din acealea in care substantele sunt dispersate tip suspensie.
Supozitoare vaginale tip emulsie
Substantele lichide sau substantele solide dizolvate ca solutii pot fi dispersate si sub
forma de emulsie in diferiti excipienti.
Astfe, in excipientii hidrofili se pot emulsiona diferite lichide lipofile, nemiscibile. De

exemplu, masa glicerogelatinoasa, excipient hidrofil, prezinta proprietati emulsive slabe; in ea se
pot emulsiona cantitati mici de solutii uleioase cu vitamine, prin agitare mecanica, la cald; se
formeaza emulsii de tip L/H.
Invers, bazele de supozitoare lipofile au de asemenea proprietati emulsive si pot

dispersa solutii apoase, solutii hidro-glicerinate, extracte vegetale, ca emulsii de tip H/L.
In cazul utilizarii masei Estarinum, apa si substantele hidrofile dizolvate in apa, la

aceeasi temperatura cu masa topita, se emulsioneaza prin triturare si agitare pana aproaoe de
temperatura de solidificare, apoi se toarna in forme.
Unele mase de supozitoare lipsite de proprietati emulsive, ca bazele cu macrogoli,

untul de cacao emulsioneaza cantitati reduse de lichide. Cantitatea emulsionata creste daca se
adauga emulgatori corespunzatori in cantitati mici: lanolina 2-3%, colesterol 3-5%, myrj 52,
tween 80, tween 60, span 40.
In supozitoarele de tip emulsie se semnaleaza separarea lichidului emulsionat. Uneori

se observa o cedare si absorbtie defectuasa. Supozitoarele pe baza de excipienti lipofili se
deshidrateaza, iar excipientii hidrofili pot pierde apa prin evaporare si prezinta o stabilitate si o
rezistenta mecanica mai scazuta decat supozitoarele de tip suspensie.
Supozitoarele vaginale de tip suspensie.
Acestea sunt mai avantajoase din punct de vedere al stabilitatii fizice, al cedarii si
absorbtiei substantei active. Pentru distributia uniforma, substanta activa, foarte fin pulverizata
va fi amestecata continuuu cu masa de excipient mentinuta la o temperatura cat mai apropiata de
punctul de solidificare in momentul turnarii. In acest fel se reduce gradul de sedimentare a
particulelor solide in excipientul fluid. Masa trebuie sa solidifice repede. Pentru a mari
vascozitatea se adauga: monostearat de gliceril, bentonita, aerosil 2-5%. Uneori aceste substante
auxiliare pot influenta negativ cedarea substantelor medicamentoase.
C. Asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a ovulelor
Ovulele sunt forme farmaceutice solide, care prezinta o stabilitate fizico-chimica si

microbiologica mai mare decat a formelor semisolide si lichide.
Stabilitatea presupune evitarea unor interactiuni:

fizice, care pot conduce la modificari ale aspectului, culorii, mirosului si
proprietatilor reologice;
chimice, cum ar fi reactii de hidroliza, oxidoreducere, acido-bazice, fotochimice;
se va urmarii evitarea contaminarii microbiene, cu efecte nedorite atat asupra
stabilitatii ovulelor, cat si asupra starii de sanatate a pacientului.
Stabilitatea fizica
Materialele de conditionare primara asigura o buna stabilitate a ovulelor in timpul
depozitarii, prin tehnologia de inchidere in folii sau turnare direct in tipare-ambalaje preformate
si prin pastrarea la o temperatura de cel mult 25C.
Intrucat PEG-urile au proprietatea de a dizolva unele materiale sintetice de ambalaj
(celuloid, clorura de polivinil si unele lacuri) trebuie sa se evite conservarea supozitoarelor
vaginale pe baza de PEG in aceste ambalaje.
Stabilitatea ovulelor poate fi influentata nefavorabil, in timpul procesului de fabricare, de
impurificarile mecanice sau de contaminarea microbiana.
In timpul depozitarii, calitatea ovulelor poate fi influentata de diferiti factori externi ca:
temperatura, umiditatea, lumina, oxigenul din aer cat si interni: polimorfismul gliceridelor,
substantele medicamentoase etc.
- Temperatura
Ovulele pastrate la temperaturi mai ridicate se pot deforma prin inmuiere. Ovulele cu
excipenti sintetici sunt mai stabile decat cele pe baza de unt de cacao. Ovulele tip emulsie pot
pierde apa la temperaturi mai ridicate.
- Umiditatea
Acest factor poate provoca o serie de modificari fizice, chimice si microbiologice, pe

perioada de pastrare. Ovulele pe baza de glicerina sunt higroscopice si usor alterabile.
- Polimorfismul gliceridelor
In timpul depozitarii se pot produce modificari fizice din cauza polimorfismului

gliceridelor; acestea se evidentiaza prin determinarea punctului de topire, care in general creste,
ceea ce influenteaza consistenta ovulelor, care devin mai tari, si comportarea lor la topire.
Bazele de ovule care contin gliceride partial esterificate in proportii mari prezinta
temperaturi de topire mai ridicate decat acelea pe baza de trigliceride. In timpul depozitarii de 6
saptamani la o temperatura de 22C, trigliceridele trec din forma amorfa in cea cristalina, care la
temperatura corpului nu se mai topeste. Aceste fenomen va avea consecinte nefavorabile asupra
etalarii masei de ovul pe mucoasa vaginala, a absorbtiei si a biodisponibilitatii substantelor
medicamentoase din ovule.
Fenomenul poate fi prevenit prin asocierea de substante auxiliare ca tween 20, tween 60,
lecitina, palmitat de izopropil.
Stabilitatea chimica
Modificarile chimice pot avea cauze diferite:

- procese de degradare a bazelor de supozitoare vaginale
Acestea sunt determinate de compozitia chimica a excipientilor si de stabilitatea lor.
Astfel, untul de cacao pastrat la temperatura de 15C si in recipiente bine inchise nu prezinta un
indice de peroxid modificat, in timp, prin depozitare la 30C si in recipiente deschise, indicele de
peroxid creste apreciabil (pana la 14). Prin comparatie masele de tip Adeps solidus au o tendinta
de rancezire mai redusa. Prin conservare la 30C timp de 3 luni nu s-a format peroxid sau la
probele cu o cifra de peroxid mixt aceasta a crescut in masura redusa (2,8-5).
- reactii de degradare a substantelor medicamentoase
Aceste reactii sunt influentate de :
natura chimica a substantelor medicamentoase;
baza de ovule folosita;
tehnologia de preparare;
materialul de conditionare primara;
temperatura si timpul de depozitare.
Interactiunile chimice intre substanta activa si excipient pot aparea atat la preparare, cat si
in timpul depozitarii ovulelor.
Reactiile de degradare trebuie studiate in etapa de formulare a ovulelor.
Astfel, in cazul unor substante termolabile, ca antibioticele, se va alege un excipient cu

punct de topire relativ scazut si substantele vor fi dispersate in baza de ovul la o temperatura pe
cat posibil apropiata de punctual de topire al bazei.
De asemenea, sunt posibile si diferite interactiuni intre substantele medicamentoase si

materialul de conditionare primara, atat in momentul prepararii, cat si in timpul depozitarii.
Tiparele-ambalaje realizate din polimeri termoplastici prezinta in general o

conductibilitate termica mica si prelungesc timpul de solidificare a supozitoarelor.
De asemenea, uleiurile volatile, camforul, mentolul si alte substante volatile, pot difuza
prin plastomerii care se utilizeaza pentru realizarea tiparelor preformate.
Stabilitatea antimicrobiana
Problemele de ordin microbiologic sunt determinate de masurile de igiena deficitare ale

procesului de productie al ovulelor, umiditatea existenta in ovule si de contaminarea cu
microorganisme a substantelor active, a maselor de ovule si a excipientilor adjuvanti.
Contaminarea cu microorganisme poate sa declanseze si instabilitati chimice; unele

microorganisme sunt capabile sa modifice, din punct de vedere chimic, substanta activa
dispersata in supozitoare sau sa produca scindari enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri,
respectiv, sa produca instabilitati fizice, adica modificari de vascozitate ale acestui tip de
excipienti.
Contaminarea microbiana a supozitoarelor vaginale este limitata de normele F.I.P. la 103-

10 bacterii aerobe, 102 fungi si absenta speciilor de Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
4
aureus si Escherichia coli. Posibilele contaminari in timpul prepararii si a conservarii
supozitoarelor se pot evita prin prezenta conservantilor nipaesteri- si ambalaje corespunzatoare
din folii de aluminiu, material plastic singure sau in asocieri cu hartie, acetat de celuloza.
Modificarile chimice, fizice si microbiologice pot determina si modificarea indicelui terapeutic al
ovulelor. Efectul terapeutic se modifica negativ, in special intensitatea si timpul de actiune.
D. Realizarea caracterelor subiective
Acest obiectiv al formularii are ca scop obtinerea unor caractere ca:
Aspect;
Omogenitate;
Eventual colorare, ce se asigura prin metode adecvate de preparare, in care
substantele medicamentoase sunt dispersate omogen.
Un caz aparte il constituie adaugarea de coloranti in supozitoare; acestia au mai multe

roluri:
Indica gradul de omogenitate;
Evita confuziile in timpul fabricarii, conditionarii si utilizarii;
Elimina diferentele de aspect intre loturi;
Confera un aspect estetic si atractiv si creste complianta.
La noi in tara, adaugarea de coloranti nu este prevazuta in formulari. In diferite tari se

utilizeaza coloranti organici naturali si mai putin cei hidrosolubili, care pot produce sensibilizari
si intoleranta, ci pigmenti insolubili si fotostabili.
E. Inocuitate, toleranta, eficacitate terapeutica
Din punct de vedere toxicologic putem remarca la ovule posibilitati de crestere a

toxicitatii, prin produsi de descompunere chimica a substantelor active sau cei rezultati prin
degradari enzimatice, prin produsi de metabolism microbian sau prin contaminarea eventuala cu
germeni patogeni.
Dupa stabilirea parametrilor de formulare, se determina toxicitatea (iritarea) si

disponibilitatea substantei medicamentoase pe animale de laborator, inainte de a se efectua studii
pe oameni.
Studiile clinice se efectueaza pe voluntari, prin administrari repetate, care dureaza mai
multe saptamani. Este important sa se verifice ca substanta medicamentoasa sa nu produca
leziuni histologice asupra mucoasei vaginale si sa nu cauzeze iritatii locale.
I.2.2. Excipienti utilizati in obtinerea supozitoarelor cu aplicare pe

mucoasa vaginala.
Alegerea materiilor prime
Pentru prepararea si formularea supozitoarelor vaginale se utilizeaza diferite materii

prime ca:
- Substante medicamentoase;
- Substante auxiliare;
- Excipienti si baze de supozitoare;
- Adjuvanti si aditivi;
- Materiale de conditionare.
Alegerea substantei medicamentoase
Avand in vedere diversitatea etiopatogeniei afectiunilor vaginale, se utilizeaza o gama

larga de substante medicamentoase, din diferite clase terapeutice.
Pe langa substantele medicamentoase clasice utilizate ca: antimicrobiene, vitamine si

hormoni, astazi sunt studiate diferite noi substante cu administrare pe calea vaginala ca:
anticanceroase, prostaglandine, spermicide, protein si polypeptide, vaccinuri si antigene.
O consideratie importanta de care se va tine seama in alegerea unui tratament pe cale

vaginala, fata de calea orala este contraindicatia administrarii medicamentelor pe calea
gastrointestinala, in timpul sarcinii.
Tratamentul vaginal, pentru mentinerea conditiilor vaginale normale poate fi o buna

alternativa in acest caz.
Principalele substante medicamentoase utilizate in terapia ginecologica apartin

urmatoarelor clase de medicamente:
antimicrobiene:
- Antibiotice: cloramfenicol, kanamicina, streptomicina, neomicina, polimixina B,
penicilina, tetracicline, ampicilina, clindamicina, gentamicina;
- Antifungice: nistatina, clotrimazol, econazol, ketoconazol, fenticonazol, iconazol,
terbinafina;
- Antitricomonazice: metronidazol, tinidazol, furazolidona;
antiinflamatoare: derivati cortizonici: hidrocortizon, prednison, betametazona,
ihtiol si mai nou benzidamina, bromocriptina;
prostaglandine: PGE1, PGE2;
anticanceroase: fenticonazol, ciclopiroxolamina, cisplatina;
spermicide: acid boric, acid lactic, acid citric, acid ascorbic, clorura de
benzalconiu, 9-nonoxinol, octoxinol, gramicidina;
hormoni: extrona, estriol, 17-beta-estradiol, etinilestradiol, progesterone,
medroxiprogesteron, norgestrel, prasteron;
antifibrinolitice: acidul tranexamic;
vitamine: A, D2, E, F;
proteine, polipeptide: insulina, gonadotrofina A, gonadotrofina B, leucina,
enkefalina, salmon calcitonina, relaxina recombinata umana, hormonal luteinizant, leuprolida;
vaccinuri, antigene: imunoglobuline, citokine, vaccinuri pe baza de ADN,
vaccinul contra hepatitei B, vaccine din Candida albicans si un ser din Escherichia coli.
In tabelul 1 sunt redate concentratiile principalelor substante medicamentoase folosite

in terapia vaginala.
Dintre aceste clase, antimicrobienele sunt o grupa de medicamente larg utilizata, de
mult timp, in tratamentul afectiunilor vaginale. Cele mai utilizate substante sunt: metronidazolul
(gel si comprimate vaginale), clindamicina (crema), gentamicina, ketoconazolul, clotrimazolul.
In ultimii ani, investigatiile intravaginale, in tratamentul local al cancerului cervico-

vaginal au inregistrat unele progrese. Astfel, fenticonazolul a fost evaluat pe mucoasa cervico-
vaginala normal, in carcionomul cervical si in candidozele vulvo-vaginale si s-a dovedit a fi fara
riscuri pentru paciente.
O alta substanta nou utilizata a fost ciclopiroxolamina, cu effect local si toleranta

sistemica buna. Au mai fost testate supozitoarele vaginale cu cisplatina pentru o chemoterapie
efectiva locala.
Tabeul 1. Substante medicamentoase utilizate in terapia vaginala

Substanta Concentratia
medicamentoasa pe 1 ovul (grame sau UI)
Acid boric 0,25-0,40
Acid lactic 0,025-0,03
Ampicilina sodica 0,10-0,50
Borat fenilmercuric 0,005-0,004
Cloramfenicol 0,25
Clorhidrat de tetraciclina 0,10
Clorura de benzalconiu sol. 50% 0,04
Clorura de cetilpiridum 0,03
Clotrimazol 0,10
Diacetat de hexestrol 0,05
Dietilstilbestrol propionat 0,001
Etinilestradiol 0,0001
Hidrocortizon 0,02-0,003
Ihtiol 0,16-0,30
Lactoza, glucoza 0,10
Metronidazol 0,25-0,50
Natamicina 0,025-0,05
Nistatin 0,075-0,15-0,10
Penicilina sodica 50.000 U.I.
Prednison 0,005
Sulfamerazina 0,50
Sulfamilamida 0,20-0,40
Sulfat de neomicina 0,05-0,10
Sulfat de keanamicina 0,10
Sintofolin 0,005-0,001-0,01
Tirotricina 0,01
Triamcinolon 0,02
Vitamina A 300.000U.I.
De multi ani, prostaglandinele si in primul rand PEG2 au fost studiate pentru
maturizarea cervicala si inductia travaliului, dar si ca abortiv.
Multe sisteme de eliberare au fost formulate sub forma de supozitoare vaginale sau
comprimate, iar mai recent ca geluri, oferind o alternativa la avortul chirurgical.
Activitatea spermicida in vagin este destinata pentru controlul fertilitatii in vederea

eliminarii miscarii spermei si distrugerii ei. Spermicidele sunt in prezent mult utilizate pentru
popularizarea in prevenirea afectiunilor transmise sexual. Multi compusi au fost evaluati pentru
actiunea spermicida. In prezent in SUA se utilizeaza: 9-nonxinol, octoxinol (ca filme, bureti si
geluri), iar in Rusia - gramicidina.
Un protector contra HIV in studiu este o proteaza serica: 44-acetamidofenol-4-

guanidinobenzoat.
Steroizii sunt utilizati de mult timp pentru simptomele urogenitale, pe cale locala,
decat pe cale orala sau parenterala: pentru terapia de inlocuire a hormonilor, in perioada peri- si
postmenopauza la femei cu simptome vasomotorii, uscaciune a vaginului si discomfort vaginal
din cauza atrofiei uro-genitale si a altor simptome legate de deficienta hormonala.
Cel mai utilizat este progesteronul sub forma de crema, pesarii, comprimate, inele
vaginale, lizozomi vaginali.
O substanta noua este prasteron sulfat de sodiu.
Alti agenti terapeutici noi studiati sunt: leucina, enkefelina, salmon calcitonina,
relaxina recombinata umana, hormonal luteinizant sau gonadotrofina B, leuprolida.
Un alt grup cu influenta in raspunsul imunitar il constituie vaccinurile si anticorpii,

care au fost utilizati pe cale vaginala si in sindromul SIDA: imunoglobulinele (Ig), citokinele,
hormoni ai reproducerii, vaccinuri pe baza de AND (acid dezoxiribonucleic).
S-au studiat de asemenea vaccinul contra hepatitei B, vaccinul din Candida albicans
si un ser din Eserichia coli.
Natura excipientiolor
Excipientii utilizati in obtinerea supozitoarelor trebuie sa indeplineasca

urmtoarele conditii generale:
sa fie inerti din punct de vedere fiziologic;
sa nu provoace iritatii la nivelul mucoasei, prin duritate prea mare sau prin
produsi de autooxidare;
sa se topeasca la temperatura corpului, cazul exceptiilor care cedeaza prin fuziune
substantele medicamentoase sau sa se dizolve in contact cu mucoasele;
sa prezinte un interval redus intre punctul de topire si punctul de solidificare;
aceasta permite o solidificare rapida in formele de turnare, buna capacitate de contractie;
sa fie indiferenti din puncu de vedere chimic;
sa nu prezinte modificari alotrope instabile;
sa aiba o vascozitate si o consistenta corespunzatoare pentru reducerea
sedimentarii subsantelor active suspendate si asigurarea exactitatii la dozare;
sa permita emulsionarea de fluide hidrofile si lipofile;
sa perimita o cedare si o absorbtie corespunzatoare a substantelor active
dispersate prin topire sau dizolvate intr-un timp scurt;
sa fie stabili; sa nu se altereze prin conservare; sa nu se coloreze, sa nu se
intareasca ulterior, sa-si pastreze forma si rezistenta mecanica, sa nu se autooxideze si sa asigure
stabilitatea substantelor active dispersate.
Excipientii pentru supozitoare pot fi clasificati in trei mari grupe: excipienti

liposolubili sau grasi, excipienti hidrosolubili, autoemulsionabili sau hidrodispersabili.
Excipientii liposolubili (grasi)
Sunt excipientii cei mai vechi si au fost reprezentati, pentru o lunga perioada de timp,
aproape exclusiv de untul de cacao care isi mentine si in prezent o importanta considerabila, mai
ales pentru prepararea supozitoarelor la receptura. In acelasi timp, numerosi alti excipienti pe
baza de trigliceride au fost introdusi in practica inlocuind untul de cacao mai ales in productia
industriala a supozitoarelor.
Prima conditie pe care trebuie sa o indeplineasca excipientii din aceasta grupa este
aceea de a avea un punct de topire apropiat de temperatura corpului (35-36), deoarece
substantele active dispersate nu sunt cedate decat din bazele topite. Topirea acestor mase este
precedata de un punct de inmuiere cand se produce deformarea supozitorului. Acest punct
trebuie sa fie cat mai apropiat de punctul de topire. Deoarece cei mai multi dintre excipientii
acestei categorii sunt constituiti din amestecuri de trigliceride, ei nu prezinta un punc de topire
bine definit, ci un interval de topire (sau comportare la topire).
Din punct de vedere tehnologic este important si punctul de solidificare al acestor

mase, care trebuie sa fie cat mai apropiat de cel de topire pentru a asigura solidificarea rapida a
supozitoarelor in cazul prepararii lor prin topire si turnare in forme. Este de asemenea important
sa existe un interval scurt intre punctul de topire initial si punctul de clarificare, pentru pastrarea
formei supozitoarelor la stocare, eventual la temperaturi mai ridicate.
Excipientii trebuie sa prezinte o vascozitate suficienta pentru a se evita procesul de

sedimentare a substantelor active suspendate in timpul prepararii prin turnare sau in timpul
solidificarii supozitoarelor. Excipientii trebuie sa aiba si o buna capacitate de contractie dupa
solidificare, pentru ca supozitoarele sa fie usor detasabile din formele de turnare.
Sub aspectul cedarii substantelor active dispersate, este necesar ca excipientii sa

posede o buna capacitate de etalare pe mucosa vaginala, proprietate asigurata de prezenta unor
componente cu calitati emulsive.
Reprezentantul clasei este untul de cacao Cacao oleum oficializat in toate
farmacopeele.
Untul de cacao a fost obtinut in 1692 de W. Homberg si introdus ca masa de

supozitoare de Baume in 1762.
Untul de cacao este obtinut prin presare la cald al semintelor decorticate si torefiate
de Theobroma cacao (fam. Sterculiaceae).
Din punct de vedere chimic reprezinta un amestec de trigliceride ale acizilor grasi
saturati (palmitic, stearic, arahidic) si nesaturati (acidul oleic).
Glicerida mixta a acidului palmitic, stearic si oleic este 2 palmito-oleo-stearina:
CH2-CO-(CH2)14-CH3
CHO-CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3
CH2-CO-(CH2)16-CH3
Ea reprezinta 52-57% din greutatea untului de cacao. Alaturi de aceasta glicerida mai
sunt prezente:
2-oleo-distearina 18-22%
2-stearo-dioleina 6-12%
2-palmito-dioleina 7-8%
2-oleo-dipalmitina 4-6%
Descriere:
- masa grasa solida, galbuie, cu miros de cacao si gust aromat;
Solubilitate:
- usor solubil in benzen, cloroform, eter, eter de petrol, putin solubil in alcool,
practice insolubil in apa;
Indice de aciditate: cel mult 2.25;
Indice de iod: 32-38;

Indice de saponificare: 188-195;
Punct de topire: 30-35 C;
Aciditate-alcalinitate:
- 5,0 g unt de cacao se incalzesc pe baia de apa timp de 5 min cu 25 ml apa proaspat
fiarta si racita; se raceste si se flitreaza prin hartie de filtru cu porii fini. La 10 ml solutie filtrata
se adauga 0.1 ml fenolftaleina-solutie; solutia trebuie sa ramana incolora. La adaugarea a cel
mult 0.2 ml hidroxid de sodiu 0.01 mol/l solutia trebuie sa se coloreze in roz;
Absortia luminii:
- 2,0 g unt de cacao se dizolva in 5 ml ciclohexan. Solutia se agita, timp de 3 min cu 3

ml hidroxid de sodiu 4 mol/l. Faza organica se separa, se spala de 7 ori cu cate 3 ml apa, se
filtreaza prin hartie de flitru cu porii fini pe sulfat de sodiu anhidru si se evapora pe baia de apa.
0,1 g reziduu se dizolva in 10 ml ciclohexan. Absorbanta solutiei determinata la 270 nm trebuie
sa fie de cel mult 0,18.
Datorita compozitiei sale chimice, untul de cacao se remarca printr-un polimorfism

accentuat, reprezentat prin existenta a 4 forme izomorfe, dintre care 3 sunt instabile, formele ,
, si forma stabila, caracterizate prin puncte de topire diferite: - 18, - 22, 28,
34,5.
Dupa unii autori untului de cacao I se atribuie 5 modificari datorate in special

prezentei 2 oleo-palmitinei.
Tabelul 2. Modificarea punctului de topire al untului de cacao si 2-oleo-palmitinei

Produsul
Untul de cacao 34 - 34 27 - 29 21 - 24 16 - 18
2-oleo-palmitina 37,5 35 29 21,5 12
Dupa alti autori untul de cacao prezinta 6 modificari cristaline cu urmatoarele puncte
de topire: I = 17,3, II = 23,3, III = 25,5, IV = 27,5, V = 33,8, VI = 36,3. In concordanta cu
parerea existentei a 6 modificari cristaline, se consider insa ca modificarea V are punctual de
topire de 34,5, iar modificarea VI 36,2.
Forma stabila are forma de cristale cu aspect de sferulite deschise, iar in lumina
polarizata se pot observa in masa cristale neregulate de tip . Formatiunea din masa topita se
cristalizeaza si apoi se observa sferulite care dupa 5 ore ating dimensiunea de 50 m.
Prezenta formelor alotrope confer untului de cacao dezavantajul aparitiei

fenomenuluide subfuziune, incalzit peste temperature critic de 36, se ajunge la formarea
modificatiunilor cu punct de solidificare scazut, ceea ce provoaca dificultati si limiteaza, din
punct de vedere tehnologic, obtinerea supozitoarelor vaginale prin topire si turnare in forme. De
aceea este necesar ca la prelucrarea untului de cacao prin topire sa nu se depaseasca temperature
de 34.
Daca incalzirea untului de cacao se face la 33 aspectul masei topite nu este clar,
exista insa o productie apreciabila a formei stabila care impiedica aparitia formelor nestabile.
Trecerea formelor nestabile in forma stabila se petrece si daca se adauga mici bucati de unt de
cacao in topitura care actioneaza ca si cristale de insamantare, evitanduse greutatile in procesul
de preparare. Se recomanda de asemenea ca numai 90% din untul de cacao necesar sa se
topeasca iar restul de 10% sa se adauge razuit in masa topita inainte de turnare.
Trebuie remarcat ca formele nestabile trec in forma stabila dupa un interval de 1 4

zile.
Untul de cacao poseda o mica capacitate de contractie, de aceea la solidificare,

ovulele adera de peretii tiparelor. Este necesar sa se lubrefieze formele de turnare cu spirt
saponat sau ulei de parafina.
Daca sunt prescrise substante solide intr-o cantitate relative mare, supozitoarele
preparate cu unt de cacao pot avea o consistenta necorespunzatoare, ele putand devein
sfaramicioase. In aceste cazuri, ca si in anotimpul rece, pentru o mai buna prelucrare se pot
asocial mici cantitati dintr-un ulei vegetal (ulei de ricin sau ulei de floarea soarelui).
Untul de cacao ca masa de supozitoare ofera urmatoarele avantaje:

- are un punct de topire apropiat de temperatura corpului uman; supozitoarele se
topesc in aproximativ 5 minute;
- nu reactioneaza cu substantele active;
- este usor modelabil prin malaxare, iar supozitoarele obtinute sunt prezentabile ca
aspect;
- desi este o grasime de natura vegetala, in conditii bune de conservare are o
stabilitate convenabila;
- avand un continut redus in acizi grasi nesaturati, rincezeste lent; indicele de
aciditate redus pe care il are face ca sa fie bine tolerat de mucoase;
- daca este cazul poate fi sterilizat, deoarece modificarile instabile care se produc
trec in forma stabila dupa 1-4 zile.
Untul de cacao prezinta si unele dezavantaje care se refera la:

- aparitia fenomenului de subfuziune la incalzirea peste 36, care creeaza dificultati
in procesul tehnologic de fabricatie industriala a supozitoarelor;
- modificarea consistentei la asocierea unor substante active care formeaza
eutectice;
- caracterul total hidrofob care nu permite etalarea necesara pe mucoase, precum si
incorporarea de solutii apoase;
- substantele active cedate sunt invelite cu o pelicula grasa care poate stanjeni
absorbtia.
Dezavantajele untului de cacao ca si mecanizarea productiei au impulsionat cercetari
si studii pentru obtinerea de mase de supozitoare cu calitati superioare untului de cacao pentru a-l
putea inlocui.
Uleiurile si grasimile hidrogenate
Uleiul de arahide hidrogenat este un reprezentant al acestui grup de excipienti, masa

cu p.t. 34-38 in functie de sortiment. Punctul de topire al acestor baze nu se modifica la asociere
cu cloralhidrat, camfor sau alte substante active care provoaca scaderea punctului de topire al
excipientilor.
Un amestec de ulei de arahide hidrogenat ulei de rapita si stearat de propilenglicol

reprezinta un excipient pentru supozitoare cu denumirea de Anolen.
Suppostal este un excipient pentru supozitoare constituit dintr-un amestec de grasimi

vegetale hidrogenate, acizi grasi nesaturati hidrogenati, oxicolesterol si alcool cetilic si miristic.
Se prezinta in trei forme: Suppostal N cu p.t.37-37.5, Suppostal Es cu p.t. 38.5-39 si Suppostal
O cu p.t. 57-62.
Neosuppostal este un excipient pentru supozitoare obtinut dintr-un amestec de

Suppostal si monostearat de polietilenglicol. Forma N are p.t. 38 iar forma Es are p.t. 39.5. In
acesti excipienti se pot incorpora atat substante active liposolubile, cat si hidrosolubile.
Gliceride semisintetice
Masele Witepsol din seria E sunt excipienti cu puncte de topire superioare

temperaturii corpului. Ele sunt indicate pentru prelucrarea substantelor active care datorita
liposolubilitatii lor scad punctual de topire al maselor, sau se utilizeaza pentru a corecta punctul
de topire al celorlalte mase.
Masele Witepsol pot fi prelucrate in supozitoare prin procedeul de presare, procedeul

de topire si presare si procedeul de topire si turnare in forme.
Masele Witepsol se pot asocia cu diferite proportii de unt de cacao, dar aceasta nu se
recomanda deoarece aceste amestecuri isi pierd avantajele pe care le poseda masele Witepsol in
raport cu untul de cacao.
Masele Estarinum sunt amestecuri de gliceride ale acizilor grasi saturati de

provenienta vegetala cu un lant al atomilor de carbon de la C12 la C18. Ele contin, corespunzator
indicelui hidroxil al fiecarui tip, cantitati variabile de gliceride partiale si corespund definitiei
Farmacopeii europene editia a 6-a pentru produsul Adeps solidus.
Adeps solidus reprezinta un amestec de trigliceride, digliceride si monogliceride, care

pot fi obtinute fie prin esterificarea acizilor grasi de origine vegetala cu glicerol sau prin
transesterificarea grasimilor natural.
Fiecare tip de Adeps solidus se caracterizeaza prin punct de topire, indice de hidroxil
si de saponificare.
Materia prima de preparare este uleiul de cocos si cel de palmier.
Masele Estarinum sunt realizate intr-o serie de sorturi grupate in:
Masa Estarinum grupa A sunt excipienti indicati in special pentru prepararea

industriala a supozitoarelor, la utilizarea de camere sau tuneluri de racire puternica au un
comportament elastic.
Masa Estarinum A are bune proprietati de emulsionare si de dispersare.
Masele Estarinum grupa B sunt indicate in special pentru prepararea industriala a

supozitoarelor in instalatii semiautomate sau automate. Se pot intrebuinta si in farmacie. Pot fi
supuse unei usoare raciri in timpul solidificarii.
Masele Estarinum din grupa C-D se caracterizeaza printr-un domeniu de topire mai
ridicat, superior temperaturii corpului. Se indica pentru incorporarea de substante active care
scad punctul de topire al maselor sau pentru fixarea unui interval de topire mai exact prin
asociere cu mase cu punct de topire mai scazut.
Masele Estarinum din grupa E sunt mase cu continut de substante tensioactive

neionogene, indicate pentru incorporarea substantelor active greu dispersabile si a celor cu
densitate mare.
Masa Estarinum speciala 299 cu un indice hidroxil foarte scazut, este folosita pentru
incorporarea substantelor active care pot da incompatibilitati cu gruparile libere hidroxil ale
maselor.
Masele Estarinum se prelucreaza in principal prin procedeul de topire si turnare in

forme, dar se pot transforma in supozitoare si prin presare cu untul de cacao.
Masele Suppocire reprezinta excipienti asemanatori cu masele Witepsol si Estarinum.

Se realizeaza intr-o serie de sortimente diferite prin punctul lor de topire si alte caracteristici.
Sunt mase de culoare alba, alb-galbuie, fara miros, solubile insolventi organici.
Masele de supozitoare Lasupol sunt excipienti sintetici constituiti in principal din

esterul cetilic al acidului ftalic. Incorporarea substantelor active se face prin procedeul de topire
si turnare in forme. Deoarece proprietatile fizice se pot modifica la incalzire peste 70C, fuziunea
masei trebuie facuta la cel mult 40-45C. Vascozitatea redusa a masei necesita, pentru asigurarea
unei dispersari omogene a substantei active, un adaos de 5% monostearat de glicerol sau 5% ulei
de parafina. In unele cazuri este recomandabila gresarea formelor si racirea lor dupa turnare.
Supozitoarele preparate cu aceasta masa se topesc la 37C in timp de 20 minute.
Butyrum Tego este un excipient pentru supozitoare cu aspect ceros de culoare alb
galbuie constituit din esteri ai mono-si dipropilenglicolului cu acid palmitic si stearic.
Butyrum Tego E are aceeasi compozitie ca Butyrum Tego dar contine in plus o mica
cantitate de emulgator neionogen care mareste capacitatea de incorporare a apei pana la 30%.
Excipienti hidrosolubili
Excipientii hidrosolubili sunt reprezentati in primul rand de geluri hidrosolubile, care

la temperatura camerei au o consistenta solida, iar la temperaturi mai ridicate, respectiv la
temperatura corpului se fluidifica. Ca substante formatoare de geluri servesc gelatina si
sapunurile in asociere cu glicerina, care imprima maselor flexibilitate si rezistenta necesara la
rupere. De asemenea, se pot utiliza ca mase hidrofile polietilenglicolii (mai rar, deoarece
provoaca iritatii si hipersecretie).
Masa de gelatina-glicerina
Pentru obtinerea de mase gelatinoase corespunzatoare ca baze de supozitoare este

absolut necesar ca materia prima, respectiv gelatina, sa corespunda conditiilor de calitate
prevazute de FR X, in special privind vascozitatea care trebuie sa fie de cel putin 6,5C sa posede
capacitate de gelificare, prevazuta si sa indeplineasca cerintele controlului microbiologic. Ea
poate contine cel mult 1000 germeni/g si nu trebuie sa contina microorganisme
patogene, Salmonella, Escherichia coli, Staphylococcus aureus si germeni anaerobi sporulati.
Gelatina, obtinuta prin hidroliza colagenului din tesuturile animale, se poate prezenta
in doua varietati in functie de metoda de preparare si anume: tipul A care rezulta prin hidroliza
acida si are un punct izoelectric de 7-8,3 si tipul B care rezulta prin hidroliza alcalina si are
punctul izoelectric 4,7-5. Gelatina sub punctul izoelectric se comporta cationactiv, iar peste
punctul izoelectric se comporta anionactiv. Gelatina se imbiba in prezenta apei, isi mareste
volumul si se dizolva la incalzire. Viteza de dizolvare a gelatinei creste in prezenta unor mici
cantitati de fosfati, citrati si sulfati. Gelatina este solubila in polialcooli. In concentratie de 1,5%
in apa, realizeaza geluri transparente si elastice la temperatura camerei, geluri care se
caracterizeaza printr-un comportament tixotrop si prin transformare termica reversibila sol-gel,
respectiv gelul la incalzire trece in sol, iar la scaderea temperaturii gelul se reface.
Este necesar sa se aiba in vedere si incompatibilitatile pe care le prezinta gelatina la

asociere cu unele substante care duc la o intarire sau la distrugerea structurii de retea a gelurilor.
Dintre incompatibilitati cele mai evidente sunt acelea cu acidul salicilic, metenamina, taninul si
produsele continand tanin, saruri de calciu, amoniu, aluminiu, saruri ale metalelor grele,
cloralhidrat, borax, penicilina, acizi si baze tari. Modificarile care apar nu sunt intotdeauna
vizibile; consistenta, forma si elasticitatea gelurilor se pot mentine, dar la conservare isi pierd
capacitatea de a se dizolva.
Masa glicerogelatinoasa este excipientul hidrosolubil cel mai folosit la prepararea

ovulelor. Se bazeaza pe asocierea in cantitati diferite a gelatinei, glicerinei si a apei (gelatina 2g,
glicerol 10g, apa distilata 4g) (FR ed. a X-a).
Tabelul 3. Formulari de mase glicerogelatinoase
Component g% FRX BP FF USP DAB AB
Gelatina 12,5 14 10 20 19 12,5
Apa 25 16 30 10 15 25
Glicerina 62,5 70 60 70 22 62,5
Continutul in glicerina al maselor de gelatina poate creste pana la 60-70% ca in

formula: gelatina 16g, apa 19g, glicerina 65g.
Metoda de preparare a acestor mase prevede imbibarea cu apa a gelatinei timp de 15-
30 minute, adaugarea glicerinei si incalzirea pe baia de apa la 50-60C, fara a incorpora aer prin
agitare si completarea apei pierdute prin evaporare.
Glicerolul inclus in formulele de preparare a maselor confera acestora flexibilitate si

favorizeaza formarea legaturilor tridimensionale incrucisate ale retelei gelurilor. In cazul in care
masa serveste pentru dispersarea de substante medicamentoase administrate rectal trebuie sa se
aleaga formule cu un continut redus in glicerol. In formulele in care cantitatea de glicerol este
mare, supozitoarele realizate produc un aflux de apa in lumenul intestinal prin actiune laxativ-
purgativa.
Pentru prepararea maselor de gelatina, intrucat glicerina confera o higroscopicitate

accentuata, s-a propus inlocuirea partiala sau totala a glicerinei cu propilenglicol, 2,3-
butilenglicol, sorbitol, manitol, sau polietilenglicoli fluizi.
Masele de gelatina-glicerina in special cele cu un continut mai redus in glicerina sunt

invadate de microorganisme si fungi. Pentru conservare se impune asocierea de 0,15%
nipaesteri.
Supozitoarele pe baza de gelatin-glicerina, datorita higroscopicitatii lor, se invelesc in

alveolele de mase plastice de tip Supponuva. Dupa administrare ele se dizolva in secretiile
cavitatilor in care se introduc. Timpul de dizolvare este dependent de proportia dintre cele trei
componente ca si de calitatea gelatinei utilizate.
In masa de gelatina se pot dispersa: 4-12% ihtiol, 10% sulfanilamida, 8% naftalen.

Pentru dispersarea de 6% oxid de zinc sau 6% galat bazic de bismut este necesar sa se utilizeze o
masa cu un continut mai mic de gelatina.
Masa de glicerina si sapunuri de sodiu
In locul gelatinei se pot utiliza, ca suport formator de gel, sapunuri ca sapunul

medicinal sau sapunul de stearina. Aceste mase se prepara prin dizolvarea de 10-30% sapun
medicinal in glicerina incalzita la 115-120C, iar dupa racirea masei la 80C se toarna in forme
metalice sau de material plastic. Asemenea mase sunt oficializate in unele farmacopei.
Ca excipient hidrofil, s-a propus colagenul inclus in masa glicerinogelatinoasa (tabel

4). Se poate utiliza hidrolizatul de colagen obtinut din colagen supus actiunii enzimelor
proteolitice purificat si liofilizat. Este biodegradabil si pastreaza proprietatile colagenului nativ.
Sorturile de colagen cu greutate moleculara mica prezinta un timp mai scurt de dezagregare a
masei gelatinoase (30 minute).
Tabelul 4. Masa de ovule glicerogelatinoase cu collagen
(Popovici I.- 1986)

Co Timp
mp de
on
ent
e Cantit dezagregare
(g) ati
Formula I, 33 min
I Formula II, 32 min

I
I II I Formula III, 30 min
Ge 1 1, 1
lati , 0 ,
na 0 0 0
0 0
Hi 0 0, 0
dro , 5 ,
liz 5 0 5
at 0 0
de
col
lag
en
Gli 1 9, 9
cer 0 0 ,
ina , 0 0
0 0
0
Ul - 1, -
ei 0
rici 0
n
Sol 4 4, 4
uti , 0 ,
e 0 0 0
co 0 0
nse
rva
nta
Le - - 0
citi ,
na 5
0
Excipient hidrofil poate fi si gelul de agar-agar. Gelul de agar-agar, in concentratie de

3,3%, se prepara prin dispersarea agar-agarului in apa distilata fiarta, in prezanta esterului
metilic al acidului hidroxibenzoic 0,10%.
Polietilenglicoli
Ca baze hidrosolubile pentru supozitoare se utilizeaza un grup important de produse

denumite polietilenglicoli, cunoscute sub denumiri diferite: Postonal, Scurol, Macrogali,
Carbowax-uri, Poliwacs-uri, Polyglicoli.
Aceste produse se obtin prin polimerizarea oxidului de etilen in prezenta de

catalizatori (metilat de sodiu si clorura de zinc) sau prin hidroliza oxidului de etilen la
etilenglicol, urmata apoi de condensarea acestuia in polietilenglicol.
Formula generala a acestor polimeri este:
HOCH2-(CH2-O-CH2)n-CH2OH
in care n variaza intre 3 si 200.
Primul reprezentant al aceste categorii de excipienti a fost Postonal-ul introdus cu

decenii in urma, un polimer al oxidului de etilen continand mici cantitati de acid ricinoleic ca
plastifiant si avand masa moleculara 4500, punct de topire 60C si punct de solidificare 52-54.
Polimerii cu greutate moleculara pana la 600 sunt de consistenta fluida, limpezi,

vascosi, higroscopici; cei cu greutate moleculara peste 600 sunt de consistenta solida de culoare
alba. Alb-galbuie, cu aspect ceros, higroscopici.
Polietilenglicolii sunt usor solubili in apa, cei cu greutate moleculara mare de 6000
numai la cald. Sunt de asemenea solubili in alcool, cloroform, acetona, glicoli sunt practic
insolubili in eter, uleiuri minerale, uleiuri grase si grasimi.
Hidrosolubilitatea polietilenglicolilor se datoreaza formarii puntilor de hidrogen intre

oxigenul eteric si moleculele de apa, rezultand combinatii care pot fi considerate ca hidroxizi de
polioxoniu. Hidrosolubilitatea, higroscopicitatea si presiunea de vapori a acestor excipienti
descreste odata cu cresterea masei moleculare.
Punctul de topire si solubilitatea in apa este redata in tabel 6.
Tabelul 5. Unele caracteristici ale polietilenglicolilor (DAB, DAB, FRX)

PEG Vascozitatea CP la 25C Punct de Indice de Greutate mol.
ca atare in sol 50%(g/g) solidificare hidroxil medie
200 45-65 535-590 190-210
300 60-85 356-394 285-315
400 80-115 267-295 380-420
600 120-170 15-25 178-197 570-630
1000 17-25 30-40 107-118 950-1050
1500 27-40 40-50 70-80 1400-1600
2000 38-60 45-50 51-63 1800-2200
3000 60-100 48-53 34-42 2700-3300
4000 90-200 53-55 25-32 3500-4500
6000 160-400 55-62 16-23 5000-7000
Tabelul 6. Punctual de topire si solubilitatea polietilenglicolilor

Masa moleculara 400 600 1000 1500 1540 4000 6000
Punct de topire 4-8 20-25 37-40 38-41 40-46 50- 60-63
56
Solubilitate in apa % 100 100 70 73 70 62 50
Pentru utilizarea ca mase de supozitoare vaginale se folosesc in general asocierea de

PEG-uri cu greutate moleculara mai mare cu PEG-uri cu greutate moleculara mai mica, uneori
chiar dintre cei de consistenta fluida. Formele de asocieri sunt numeroase si variate.
Astfel se utilizeaza un amestec de PEG 1000 (Suppogen ON) 9 parti cu PEG 4000
(Suppogen O) 1 parte care poseda un punct de topire de 47-49 C si o mai buna hidrosolubilitate.
Un amestec de PEG 5000 70% si PEG 6000 30% ofera o masa pentru supozitoare care se dizolva
in 30 minute.
A.P. Collins propune doua mase de supozitoare si anume masa 1 constituita din PEG
1000 96% si PEG 4000 4% si masa 2 in care se asociaza PEG 1000 75% si PEG 4000 25%.
Prima masa are un punct de topire mai scazut si se utilizeaza cand se solicita o dezagregare
rapida a supozitoarelor, iar masa 2 poate fi stocata la temperaturi mai ridicate si se prefera, cand
este necesara o cedare mai lenta a substantelor active dispersate. Alte posibile asocieri de diferite
PEG-uri pentru obtinerea de excipienti pentru supozitoare sunt redate in tabelele 7 si 8.
Tabelul 7. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor vaginale

Tipuri Formula
de PEG I II III IV V
400 - - 5% - -
1000 50% 65% - - 95%
1500 - - 95% 70% -
2000 50% - - - -
3000 - 35% - 30% 5%
Formulele I si II pot fi utilizate pentru dispersarea substantelor active solide care nu

influenteaza apreciabil consistenta masei, formula III serveste la prepararea ovulelor prin
presare, formula IV este indicata pentru asocierea componentelor fluide, iar formula V este
pentru supozitoare cu timp scurt de dezagregare.
Tabelul 8. Amestecuri de PEG-uri pentru prepararea supozitoarelor.

Tipuri de Formula
PEG I II III IV V VI
400 - - 20 - - -
1500 - - - 35 - 20
1540 - 33 33 65 100 -
4000 33 - - - - 20
6000 47 47 47 - - 40
Apa 20 30 - - - -
Supozitoarele cu excipienti din categoria PEG-urilor se prepara prin metoda de topire

si turnare in forme. Prepararea supozitoarelor prin modelare sau prin presare este mai dificila, dar
este posibila daca se asociaza ulei de ricin, sirop simplu sau ulei de parafina sau presare in forme
incalzite. O asociere care se preteaza foarte bine la preparare prin presare este masa constituita
din PEG 1540 cu 12%, PEG 4000 si 6%, 1,2,6-hexantriol.
Excipientii pentru supozitoare pe baza de PEG-uri cu toate avantajele pe care le ofera,

ca posibilitatea unor formulari foarte diferite privind punctul de topire si solubilitatea maselor,
faptul ca sunt excipienti consevabili, nu hidrolizeaza si nu se descompun, nu permit cresterea
microorganismelor si fungilor, sunt inerti din punct de vedere fiziologic, prezinta totusi o serie de
dezavantaje care le limiteaza utilizarea.
Excipientii constituiti din PEG-uri pot da unele incompatibilitati. Ei pot reactiona,

datorita grupelor hidroxil, cu formare de saruri de oxoniu, pot da reactii de reducere sau de
oxidare. Se semnaleaza incompatibilitati cu saruri de argint, taninuri, rezorcina, chinina, unele
sulfamide, ihtiol, balsam de Peru, oxiiodogalat de bismut, bacitracina, penicilina.
Supozitoarele preparate cu PEG-uri sufera in timpul conservarii o intarire apreciabila,

care se poate atenua prin asociere cu glicerol, lanolina, ulei de parafina, insa timpul de dizolvare
poate creste la 37C, la o ora.
Excipienti autoemulsionabili (hidrodispersabili)
Aceasta grupa de excipienti se caracterizeaza prin proprietatea lor de a realiza emulsii

si de a se dispersa in apa. Cei mai multi au caracter hidrofil si formeaza emulsii de tipul L/H.
Spre deosebire de celelalte doua grupe, se considera ca acesti excipienti exercita un

rol dinamic de favorizare a dispersarii si a absorbtieu substantelor active si nu reprezinta simple
baze.
Excipientii autoemulsionabili pot fi utilizati pentru dispersarea atat a substantelor

active hidrosolubile, cat si liposolubile. Se pot intrebuinta ca atare, sau se pot asocia cu alti
excipienti, pentru a se obtine baze cu puncte de topire si consistente dorite.
Utilizarea acestor excipienti ofera o seama de avantaje si anume: nu creeaza
incompatibilitati, se pot prelucra la temperaturi mai ridicate, se conserva bine, nu sunt
contaminate de microorganisme si nu favorizeaza dezvoltarea acestota, sunt lipsite de toxicitate
si sunt tolerabile fara sa provoace sensibilizari.
Se folosesc derivati ai PEG-urilor ca esterii stearici (Myrj), esterii laurici (Brij),

polisorbatii (Tween-uri) si esteri ai acizilor grasi cu sorbitanul (Span-uri), precum si amestecuri
de polimeri de oxid de etilen si oxid de propilen (Pluronici).
Polisorbatul 61,(tween 61) (monostearat de polioxietilensorbitan), propus si utilizat ca

masa de supozitoare autoemulsionabila, este o masa solida de culoare galbena, cu aspect ceros,
cu proprietati lipofile si hidrofile in egala masura. Prezinta urmatoarele caracteristici: punct de
topire 36-40C, densitate la 25C de 1,06, indice de aciditate 0-2, indice de saponificare 98-113,
indice de hidroxil 170-200. Este dispersabil in apa, solubil la cald in alcool si ulei de parafina.
Este compatibil cu majoritatea substantelor active administrate pe cale vaginala, nu rancezeste.
Tween-ul 61 se utilizeaza mai rar ca atare la prepararea supozitoarelor, se asociaza cu

alti emulgatori si excipienti ca grasimi hydrogenate, alcooli si acizi grasi, span 69, PEG-uri,
pentru imbunatatirea calitatii maselor.
Pluronicii sunt produse constituite din amestecuri de polimeri de oxid de etilen si oxid
de propilen avand formula generala:
HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH
Grupele polioxietilenice de la capetele lantului polioxietilenic (partea hidrofoba a

moleculei) confera produsilor hidrofilie si tensioactivitate. Produsele sunt neionogene. Tipurile
notate cu L sunt fluide, cele notate cu P sunt pastoase, semisolide, iar cele notate cu F sunt
solide. Solubilitatea in apa descreste pe masura ce creste proportia de polioxietilene.
Pentru prepararea supozitoarelor se poate utiliza Pluronic F68 paiete albe cu greutate
moleculara 6800-8975, cu punctul de topire 52C, care se asociaza cu tipuri de consistenta fluida
Pluronic L44, lichid uleios cu greutate moleculara 2000, d=1,05, L62, lichid vascos cu d=1,02-
1,03, greutate moleculara 2000.
Aditivi
Substante care cresc punctul de topire al excipientilor
In cazul dispersarii unor substante active care scad punctul de topire al excipientilor
se utilizeaza adjuvanti cu punct de topire mai ridicat. In general, excipientii, mai ales
semisintetici, sunt oferiti de firmele producatoare in tipuri foarte variate, cu pucte de topire
diferite, care permite alegerea sortului corespunzator, care sa compenseze scaderea punctului de
topire determinat de anumite substante active. Daca acestia nu rezolva scaderea punctului de
topire prin formarea de eutectice, atunci se pot utiliza alcool etilic, alcool stearilic, ceara,
cetaceu, stearina. Se intrebuinteaza o cantitate corespunzatoare din acesti adjuvanti in funtie de
gradul de scadere a punctului de topire a excipientilor care trebuie corectat.
Tabelul 9. Punctul de topire a amestecurilor unt de cacao si ceara.

Unt de cacao Ceara de albine P.t a amestecurilor C
95 5 34,2-34,8
90 10 35,5-36,3
85 15 34,7-37,9
80 20 38,5-39,2
75 25 39,8-40,5
Asocierea de ceara sub 5% duce la obtinerea amestecurilor cu puncte de topire mai

scazute decat al untului de cacao. Peste 6% ceara nu se recomanda sa se utilizeze. Cetaceul se
foloseste in cantitati de 20-28%.
Adjuvantii mentionati au o eficienta limitata, in masura in care sistemul lor de

cristalizare este foarte diferit de acela al trigliceridelor care constituie excipientul propriu-zis.
Substantele ajutatoare citate pot fi utilizate si ca adjuvanti de crestere a consistentei

unor mase de supozitoare, cand supozitoarele preparate nu au suficienta rezistenta mecanica in
urma unor formulari, fabricari sau conservari defectuase sau in anotimpul calduros, in perioada
de vara.
Substante care scad punctul de topire al excipientilor
In cazul dispersarii unor cantitati mari de substante active pulverulente poate creste
mult punctul de fuziune a supozitoarelor. In acest caz se alege un sort de masa de supozitoare cu
punct de topire mai scazut sau se poate utiliza cantitatile necesare de ulei de ricin, ulei de floarea-
soarelui sau alt ulei vegetal.
Emulgatori
Daca formula de preparare a supozitoarelor include o faza nemiscibila cu excipientul,

mai ales cand cantitatea acestei faze este mai mare de 5%, se utilizeaza un agent emulsionant.
Acesi agenti se folosesc cand excipientul selectat nu are proprietati emulsionante sau cand
excipientii, desi au in compozitia lor esteri partiali ai glicerolului si deci capacitate emulgatoare,
nu sunt in cantitate suficienta. Se utilizeaza lanolina, colesterol, lecitina, tween-uri, cromofori,
monooleat de glicerol, dar mai ales esteri grasi ai polietilenglicolilor, in general se utilizeaza
emulgatori neionici, uneori anionici si nu se recomanda emulgatori anionici.
Masele de supozitoare lipofile care nu contin componente cu calitati tensioactive pot

fi asociate cu agenti tensioactivi mai ales din categoria tween-urilor care imbunatatesc
proprietatile acestora. Prin scaderea tensiunii interfaciale determinata de acesti agenti se
realizeaza o buna umectare a substantelor active avand ca rezultat o dispersare mai omogena a
acestora in masa supozitoarelor, o mai buna exactitate de dozare si o posibila ameliorare a cedarii
si absorbtiei.
In present, se considera ca la formularea supozitoarelor, mai ales pentru productia
industriala, nu este avantajos sa se emulsioneze apa sau solutii apoase si deci prin emulsionare sa
se obtina supozitoare de tip emulsie, pentru a se evita hidroliza si oxidarea excipientilor grasi in
timpul stocarii, precum si contaminarea microbiologica sau fungica a acestora.
Asocierea de emulgatori este recomandabila, chiar si in lipsa unei faze apoase sau
nemiscibile cu excipientul, deoarece prezenta emulgatorului favorizeaza umectarea substantelor
active cu mucoasa vaginala si ca atare o promovare a absorbtiei.
Agenti pentru dispersarea unor substante active fluide in masa de supozitoare.
In cazul asocierii unor substante fluide sau de consistenta vascoasa ca: extracte moi,
ihtiol, gudroane, se indica utilizarea de adjuvanti de tipul : aerosil, carbonat de magneziu,
lactoza, pentru ameliorarea dispersarii si prelucrarii lor in masa de supozitoare.
Agenti consevanti si antioxidanti
Se utilizeaza agenti conservanti pentru protectia fata de contaminarea microbiana si

fungica a supozitoarelor preparate cu mase hidrosolubile de glicerina-gelatina, agar sau in cazul
supozitoarelor preparate cu mase grase continand extracte vegetale sau solutii medicamentoase
apoase. Se utilizeaza acidul sorbic, sarurile sale si nipaesteri.
Se asociaza antioxidanti pentru protectia substantelor active sensibile fata de

procesele de oxidare, precum si pentru protectia fata de autooxidare a excipientilor grasi. In acest
scop se intrebuinteaza tocoferoli, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, acid nordihidroguaiaretic
si esteri ai acidului galic, respectiv progaline.
Agenti de favorizare a penetratiei substantelor medicamentoase
Ca promotori de absorbtie a substantelor medicamentoase prin mucoasa vaginala s-au

utilizat: dezoxicolatul de sodiu, lizofosfatidilcolina, lizofosfatidilglicerolul, taurodihidrofusidat
de sodiu, clorura de palmitilcarnitina, lizofosfatidil-9-laurat.
I.2.3. Procedee tehnologice de obtinere a ovulelor
Formele farmaceutice vaginale sunt utilizate din cele mai vechi timpuri , ca si formele
rectale.
Se deosebesc doua directii principale:

prepararea in farmacie;
fabricarea in industria farmaceutica.
In ambele cazuri se vor respecta regulile generale de preparare indicate in FR

in monografia Suppositoria, in Reguli de buna practica farmaceutica, Reguli de buna
practica de fabricatie sau in fisa de fabricatie a produsului.
Prepararea in farmacie
Deoarece produsele industriale sub forma de ovule se fabrica in numar mic, ele fiind
inlocuite de comprimate vaginale, in farmacie, ovulele se prepara mult mai frecvent decat
supozitoarele rectale.
Metodele de preparare utilizate pentru obtinerea ovulelor sunt:

modelare manuala;
presare la rece si modelare;
topire si turnare in forme.
Metoda de modelare manuala
Este metoda de preparare cea mai veche a ovuleor in farmacie si se aplica frecvent
pentru preparearea unui numar mic de ovule: 10-20 doze, cand se utilizeaza un excipient lipofil,
ca untul de cacao.
Fazele de preparare sunt urmatoarele:

- verificarea retetei;
- verificarea dozelor terapeutice maxime;
- alegerea ustensilelor, eventual selectarea unor substante auxiliare, care nu sunt prescrise
in formulare; alegerea recipientului de conditionare;
- calcularea cantitatilor necesare de substante active si a bazei de supozitoare;
- cantarirea si pulverizarea substantelor medicamentoase; maruntirea untului de cacao;
- dispersarea (amestecarea) substantelor cu untul de cacao; malaxarea amestecului;
- transformarea masei plastice, moi, intr-un bol (sferic), apoi intr-un cilindru (magdaleon);
- divizarea magdaleonului in numarul de doze si modelarea manuala a fiecarui supozitor;
- acoperirea (conspergarea) fiecarui supozitor cu o pulbere inerta;
controlul organoleptic;
- conditionarea, aplicarea etichetei, ambalarea;
- transcrierea formulei in condica de receptura;
pastrarea si eliberarea supozitoarelor pacientului.
Aceste operatii se efectueaza in conditii de igiena si asepsie.
Verificarea retetei
La primirea retetei , farmacistul verifica daca aceasta a fost intocmita, scrisa corect si
cuprinde toate datele necesare.
Verificarea dozelor terapeutice maxime

Acest control se refera la substantele active (Separandum) si puternic active (Venenum).
In formularile de supozitoare, substantele medicamentoase nu trebuie sa depaseasca dozele
terapeutice maxime prevazute de FR X, pentru administrarea pe cale orala (uz intern).
Pentru verificarea dozelor maxime se utilizeaza aceleasi prevederi din FR X ; se va tine

seama de modul prescris de medic: formulare pe doza totala sau pe doza unitara. Dozele
calculate sunt notate pe reteta.
Alegerea ustensilelor, a eventualelor substante auxiliare, a recipientului de conditionare
Se alege un mojar cu pistil, corespunzator, in functie de numarul de supozitoare vaginale

care se vor prepara.
Eventual se aleg o serie de substante ca: diluanti (lactoza), plasticizanti (uleiul de ricin,
lanolina), care nu sunt prescrisi in formulare. Natura si cantitatea acestor substante auxiliare se
vor nota pe reteta; ele sunt folosite pentru a obtine supozitoare de calitate. Tot in aceasta etapa se
alege o cutie de plastomer opac, corespunzatoare pentru conditionarea numarului de supozitoare
preparate si eticheta rosie (uz extern).
Calcularea cantitatii de substante medicamentoase si a bazei de supozitoare
Formula de preparare poate fi prescrisa de medic in doua moduri:

- pe doza totala;
- pe doza unitara.
In ultimul caz este necesara calcularea cantitatii de substanta activa si de excipienti

pentru numarul total de supozitoare prescris. Daca nu se indica ce cantitate de baza de
supozitoare este necesara, aceasta se calculeaza de catre farmacist, cunoscandu-se ca
supozitoarele vaginale au masa de 2-4 g pentru ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi
semisintetice si 5-12 g pentru ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa.
Cantarirea si pulverizarea substantelor, maruntirea untului de cacao
Toate substantele se cantaresc dupa regulile cunoscute. Substantele solide se pulverizeaza

fin, in mojar. Untul de cacao se marunteste prin radere pe o razatoare din plastomer sau metal
inoxidabil si se cantareste cantitatea necesara; astfel se amesteca mai usor si se poate malaxa
bine.
Dispersarea (amestecarea) substantelor ca untul de cacao, malaxarea amestecului
Majoritatea substantelor active sunt insolubile in untul de cacao, iar o parte din
substantele solubile, sunt prescrise in cantitati care depasesc coeficientul de solubilitate, asa incat
acestea se vor dispersa tot prin suspendare in excipienti.
In acest caz, cel mai frecvent rezulta supozitoare vaginale tip suspensie.
Substantele lichide lipofile (vitamine, estrogeni etc.) prescrise in cantitati mici se dizolva
in untul de cacao; se obtin supozitoare tip solutie. Solutiile apoase, extractele vegetale , in
cantitati mici, pot fi emulsionate cu lanolina, in untul de cacao si rezulta supozitoare vaginale tip
emulsie H/L.
Dispersarea substantelor active consta in amestecarea in mojar cu untul de cacao maruntit

si malaxarea energica, cu pistilul cand masa devine moale, plastica se desprinde de pe peretii
mojarului.
In aceasta etapa, daca este necesar, mai ales in sezonul rece, se adauga plasticizanti ca:
ulei de ricin 1 g % ( sau ulei de floarea soarelui); lanolina 1 g %.
Amestecarea substantelor cu untul de cacao urmareste obtinerea sistemului dispers

corespunzator, uniform, omogen, amestec moale, vartos si plastic, care sa poata fi modelat
manual, usor, in supozitoare.
Transformarea amestecului in magdaleon
In momentul in care amestecul componentelor devine plastic, sub malaxarea puternica cu

pistilul, masa de supozitoare este scoasa din mojar cu ajutorul unei spatule metalice flexibile si
este transferata pe o coala de hartie cerata sau de hartie de filtru.
Cu miscari rapide ale mainilor i se da forma rotunda (bol, sferic), care este apoi adus pe o
placa de sticla sau de faianta, pe care se afla o hartie sau, dupa preferinta, pulbere de amidon.
Bolul este transformat intr-un cilindru sau paralelipiped, numit magdaleon, prin rulare
rapida cu degetele, acoperite de hartie. Prin modelarea direct cu mana, mai ales in anotimpul
cald, se produce topirea untului de cacao, care adera de degete, masa devine prea moale si se
prelucreaza dificil.
Frecvent se observa ca in aceasta etapa de formare a tubului cilindric, masa de

supozitoare are tendinta de a se crapa in centru, formand goluri.
Acest fenomen apare cand malaxarea nu a fost suficienta si masa nu este destul de moale,
sau cand presiunea exercitata la rularea marginilor cilindrului nu a fost uniforma.
Lungimea magdaleonului cilindric corespunde numarului de supozitoare. Unii practicieni

prefera forma paralelipipedica prin presare-lovire cu spatula.
In cazul unui numar mai mare de supozitoare, amestecul malaxat energic este transformat
in magdaleon cu ajutorul unei prese alcatuita dintr-un cilindru, prevazut cu un piston, care
impinge masa printr-o matrita, un orificiu cu diametrul potrivit pentru marimea supozitoarelor
care se prepara. Cilindrul este taiat in portiuni egale, in functie de numarul de supozitoare
preparate, apoi fiecare se modeleaza la un capat, dandu-i o forma sferica sau ovoidala. Pentru a
se evita lipirea materialului, supozitoarele se consperga cu amidon, ca mai sus.
Conspergarea supozitoarelor
Acoperirea fiecarui supozitor are ca scop pastrarea formei si evitarea lipirii intre ele. Se
utilizeaza pulberi inerte: amidon, lactoza.
Controlul organoleptic
Se observa aspectul supozitoarelor, uniformitatea formei.
Conditionare ambalare
In mod obisnuit, in farmacie, supozitoarele vaginale sunt repartizate, dupa conspergare,

in cutii de plastomer opac. Uneori sunt acoperite individual cu celofan sau staniol. Se aplica
eticheta rosie (uz extern), cu datele necesare. Cutia se introduce intr-o punga de hartie sau
plastic.
Transcrierea in condica de receptura
Prin aceasta operatie se mai verifica reteta inca o data.
Pastrarea si eliberarea preparatului pacientului
Supozitoarele se prepara si se elibereaza in aceeasi zi sau a doua zi. Se pastreaza la loc

racoros, ferit de lumina, in recipiente bine inchise, la o temperatura care sa nu
depaseasca 25C.
In momentul cand se elibereaza formula pacientului se verifica inca o data aspectul

supozitoarelor, eticheta.
Eliberarea preparatului este insotita de sfaturi privind modul si calea de

administrare, pastrarea medicamentului.
Metoda de preparare prin presare si modelare manuala
Pentru obtinerea magdaleonului se utilizeaza presa Bougie sau alte prese cu matrita
prevazuta cu orificii multiple. Cilindrii obtinuti (magdaleoane) se divizeaza si se modeleaza
manual, fiecare doza. Masa de ovule se poate initial topi si omogeniza, dupa care se introduce in
matrita si se preseaza pentru formarea de magdaleoane, care se divizeaza si se modeleaza
manual.
Prepararea prin topire si turnare in forme

In mod obisnuit, ovulele care au ca baza masa glicerogelatinoasa se prepara prin
procedeul de topire si turnare in forme. Acest procedeu se poate aplica si pentru excipientii
lipofili sau hidrofili (PEG-uri).
In acest caz este necesar sa se calculeze factorul de dislocuire (f`) a substantei

medicamentoase in masa glicero-gelatinoasa.
Teoretic, acest factor se poate calcula pe baza raportului dintre densitatea untului de
cacao (0,950) si densitatea masei glicero-gelatinoase:
f`=0,950/1,150=0,826
Factorul de dislocuire fata de masa glicero-gelatinoasa este egal cu produsul dintre

factorul de dislocuire fata de untul de cacao (f) si 0,826:
f`=f*0,826
Se aplica aceeasi formula de calcul pentru determinarea cantitatii de masa glicero-

gelatinoasa:
M=F-f`*S=F-(f*0,826)*S, in care:
M= cantitatea de masa glicero-gelatinoasa in grame;
F = factorul de calibrare (capacitatea formelor goale);
f`= factorul de dislocuire a substantei active, fata de masa glicero-gelatinoasa;
S= cantitatea de substanta medicamentoasa pentru un ovul.
Pentru a compensa pierderile prin contractie, la racire, se toarna un exces din

amestecul fluid, astfel ca in exteriorul formei metalice ramane un exces de masa. Acesta se va
elimina ulterior, dupa racire, prin taiere.
In general, pentru a evita pierderile, se calculeaza un exces de 10-20% atat pentru

excipient, cat si pentru substantele medicamentoase.
Fig. 3.Forme de turnare pentru supozitoare vaginale

Formele metalice au o capacitate de circa 2 ml. sunt fabricate din otel inoxidabil si se
prezinta sub forma unor blocuri metalice, formate din doua jumatati, care se pot apropia si se
suprapun perfect, realizand o forma sferica sau mai frecvent ovoida.
In farmacie se utilizeaza forme metalice cu 6, 12 sau 24 alveole.
Prepararea ovulelor decurge in urmatoarele etape:

Formele metalice se lubrefiaza pe suprafata interna si pe suprafata plata de
deasupra, cu parafina lichida, dupa care se asambleaza si se inchid bine cu ajutorul unor suruburi
laterale; se racesc la frigider.
Substantele solide hidroslolubile si termostabile se dizolva in apa, inainte de
prepararea masei; substantele solide insolubile in apa se pulverizeaza si eventual se cern
(180m);
Se prepara masa glicero-gelatinoasa, astfel:
- Se cantareste glicerolul intr-un vas adecvat si se incalzeste pe baia de apa, pana la
70C;
- Se cantareste apa intr-un vas tarat, apoi gelatina si se lasa la umectat impreuna, 30
minute;
- Se adauga glicerina fierbinte, in gelatin umectata cu apa, se omogenizeaza si se
incalzeste in baia de apa, agitand usor, pana la dizolvarea totala a gelatinei;
- In cazul unor preparate sterile, amestecul se va mentine in vas inchis, la
temperatura de 100C, timp de o ora, in baia de apa electrica;
- Se completeaza cu apa distilata fierbinte, la masa prevazuta, se indeparteaza
bulele de aer, prin strecurare, printr-un material textil;
Dispersarea substantelor medicamentoase:
- Substantele solubile, termostabile se dizolva intr-o cantiate mica de apa distilata
si se amesteca cu masa de gelatin fluida;
- Substantele insolubile se porfirizeaza cu glicerol si se aduc in masa glicero-
gelatinoasa fluida (la 40C), care se omogenizeaza usor, cu bagheta pentru a nu introduce aer.
Substantele se vor suspenda in masa glicero-gelatinoasa, usor racita, pentru a nu

sedimenta fie in recipientul de preparare, fie in forma de turnare;
- Substantele lichide se adauga direct in amestecul fluid, dupa care se toarna in

formele metalice.
Amestecul fluid, cu un exces suficient, se toarna in matrite, atat la rece, cat este
posibil sa ramana fluid;
Formele metalice pline sunt lasate in repaus ca amestecul sa se gelifice;
Se deschid formele metalice, se scot ovulele, se detaseaza excesul prin taiere; se
verifica espectul.
Ovulele se conditioneaza fiecare, individual, prin invelirea in ciolofan, staniol; se

introduc in cutii de aminoplast sau in recipient de sticla cu deschidere larga. In farmacie,
supozitoarele vaginale se prepara la cerere. Se pastreaza la loc racoros, ferit de umiditate si
lumina, la cel mult 25C.
Tot in farmacie se pot prepara si supozitoare vaginale destinate a fi utilizate in
ginecologia pediatrica, in tratamentul vulvo-vaginitelor, unde prezenta himenului la fetite
impiedica aplicarea formelor de tratament local, folosite la femeia adulta.
Formele lichide ca solutii, suspensii sau emulsii pot fi introduce cu seringi special.
Ca forme solide se pot aplica supozitoare vaginale de forma unor cilindri ascutiti la
un capat, obtinuti prin modelare, cu diametrul de 5 mm, lungimea de 25 mm si masa de 0,5-1 g.
Ca excipent se poate folosi untul de cacao, dar aceste are dezavantajul ca se topeste
repede si supozitorul poate aluneca spre exterior.
Prin adaos de ceara sau stearina 6% se poate creste punctul de topire al masei la 34-
36C.
Prin turnare se pot realiza si alte forme-torpedo sau conica; acestea sunt mai indicate
pentru tratamentul vulvo-vaginitelor de natura bacteriana sau micotica, la fetite.
Tehnologia de fabricare industriala a supozitoarelor vaginale
Astazi, supozitoarele vaginale se prepara in cantitati mai mici, in industria

farmaceutica, aceste forme au fost inlocuite prin comprimatele vaginale, care se fabrica mai usor
si totodata prezinta o stabilitate fizico-chimica mai mare.
De asemenea, prin includerea in formula comprimatelor a unor dezagreganti rapizi ca

bicarbonatul de sodiu si un acid organic, in mediul hidrofil din vagin, se elibereaza bioxid de
carbon, care imbunatateste dezintegrarea.
Se va asigura un control al marimii particulelor substantelor medicamentoase

insolubile. Daca este necesar, acestea se vor pulveriza si cerne prin sita adecvata.
Ca excipienti se indica: grasimi semisintetice solide, macrogoli, unt de cacao si

diferite amestecuri de masa glicero-gelatinoasa.
Masa de excipienti si substante medicamentoase, omogena si suficient de lichida se

va turna in formele adecvate. Ovulele se solidifica prin racire.
Supozitoarele se fabrica in spatii special destinate si amenajate numai pentru aceasta

forma farmaceutica. Spatiile sunt compartimentate in functie de ordinea operatiilor procesului
tehnologic. Spatiile de productie sunt dotate cu aparatura voluminoasa, cu instalatii pentru
circulatia vaporilor de apa, cu recipiente pentru topirea si omogenizarea excipientilor si, modern,
cu linii continue de umplere, racire, sigilare, conditionare si ambalare a supozitoarelor.
Spatiile de productie sunt urmatoarele:

- compartimentul de acces al personalului : cuprinde spatii pentru echipare si odihna ;
- compartimentul de receptie si depozitare a materiilor prime. Se depoziteaza separat
materiile prime solide, moi si fluide; materialele de conditionare: folii din aluminiu,
plastomeri, hartie, etichete, cutii de carton, prospecte, pliante etc.
Toate materiile prime trebuie sa corespunda conditiilor de calitate; ele se

reanalizeaza inainte de a fi introduse in procesul tehnologic;
- compartimentul de curatare, spalare, uscare: este dotat cu instalatii de spalare a
containelor; uscarea se efectueaza cu aer cald;
- compartimentul de preparare si pastrare a apei distilate: are 1-2 distilatoare de
capacitate mare.
- compartimentul de generare a vaporilor de apa: vaporii de apa sunt necesari pentru
incalzirea recipientelor cu manta dubla; ei pot preveni si de la un generator separat, din
fabrica;
- compartimentul de cantarire a materiilor prime cuprinde balante electronice si balante
zecimale;
- compartimentul de pulverizare a substantelor solide insolubile cuprinde mojare de
capacitate mare, cu pistil actionat electric sau diferite mori coloidale etc;
- compartiment de topire a excipientilor si de preparare propriu-zisa a masei de
supozitoare este prevazut cu 3-4 containere de 500 kg, fabricate din otel inoxidabil, cu
pereti dubli, prin care circula vapori supraincalziti. Sunt prevazute cu termometru,
manometru, instalatie de vid, stut pentru evacuare, la partea inferioara, diferite agitatoare
pentru omogenizarea amestecului.Tot in acest compartiment exista 1-2 mori coloidale in
care se introduce masa de supozitoare fluida.
- statia pilot compartiment destinat fabricarii unor cantitati mici de
5-25 kg masa de supozitoare, in instalatii asemanatoare cu acelea din spatiile de preparare, dar cu
o capacitate mica;
- compartimentul cu linia continua, automata de dozare preformare a alveolelor racire
sigilare ambalare a supozitoarelor: in unele fabrici sunt si 2 linii automate, computerizate;
- compartimentul de ambalare si stocare a supozitoarelor. Daca linia de dozare nu are si

masina de ambalare, supozitoarele sunt ambalate separat;
- compartimentul de control: se efectueaza un control macroscopic si unul privind greutatea;
- compartimentul de depozitare si expeditie;
- compartimentul pentru laboratorul de control al produselor finite.
Echipament de productie
Pentru fabricarea industriala a supozitoarelor se utilizeaza un echipament de

productie adecvat:
- sisteme de transport simple sau automate pentru materiile prime ;
- balante de cantarire si sisteme de masurare a lichidelor ;
- aparate de pulverizare si cernere ;
- containere din otel inoxidabil cu pereti dubli pentru topirea excipientilor si pentru
prepararea masei de supozitoare, fabricate din otel inoxidabil ;
- omogenizare ca moara coloidala.
Toate recipientele, containerele si instalatiile trebuie sa se poata curata si usor.
Fabricile moderne au 1-2 linii continue, automate si computerizate de dozare

conditionare ambalare.
Materiale de conditionare ambalare
Supozitoarele se conditionaeza individual in folii de aluminiu, hartie cerata, acetat de

celuloza, polietilena sau asocieri ale acestora.
Folosirea acetatului de celuloza este limitata, deoarece prezinta o permeabilitate

crescuta pentru vaporii de apa, ceea ce influenteaza stabilitatea substantelor active in atmosfera
umeda sau permite pierderea substantelor volatile.
Foliile din aluminiu asigura o buna stabilitate, mai ales daca sunt acoperite cu lac de
polietilena . Polietilena , policlorura de vinil ( PVC ) si polistirenul sunt frecvent utilizate in
tehnologiile moderne pentru obtinerea de tipare ambalaje in care masa de supozitoare se toarna
direct. Pentru ambalare se utilizeaza cutii de carton inscriptionate specific.
Fazele procesului tehnologic
In prezent, majoritatea supozitoarelor vaginale sunt fabricate prin procedeul de topire si

turnare: topirea excipientilor adaugarea substantelor active, turnarea masei in cavitatile unor
forme metalice sau, mai modern, direct in alveole ambalaje din plastomer si apoi solidificarea
preparatului, ambalarea.
Fazele procesului tehnologic sunt urmatoarele:

- livrarea materiilor prime;
- cantarirea materiilor prime, eventual pulverizarea substantelor solide insolubile in
excipient;
- topirea excipientilor;
- dispersarea substantelor active;
- turnarea in forme si racirea supozitoarelor;
- divizarea plachetelor, marcare, grupare, ambalare;
- depozitare; expeditie;
- controlul in cursul fabricarii si al produsului finit.
Livrarea materiilor prime
Substantele active si excipientii sau alte substante auxiliare sunt livrate din depozitul
fabricii in cantitatile inscrise in fisa de fabricare, pentru sarja respectiva care se va prepara.
Cantarirea materiilor prime
Se efectueaza cu balante de precizie; in general, excipientii se cantaresc cu balante

zecimale. Pentru a compensa eventualele pierderi, se utilizeaza un exces de 20 30 % din
fiecare, exces inscris in fisa de fabricatie.
Substantele solide insolubile in baza de supozitoare vor fi in prealabil pulverizate si
cernute inainte de cantarire ( 180 m ).
Topirea excipientilor
Aceasta operatie se efectueaza in containere din otel inoxidabil, cu pereti dubli, prin care
circula vapori de apa supraincalziti. Se aplica fuziunea clara pentru gliceridele semisintetice si
sintetice, care se topesc pina la lichefiere si clarificare (circa 50, dupa care se lasa sa se raceasca
la o temperatura de cateva grade deasupra punctului de solidificare ( de exemplu, la 40C ).
Topirea excipientului poate avea loc deodata sau treptat (fuziune discontinua), astfel
incat sa nu produca o incalzire inutila.
Dispersarea substantelor active
Ca si in cazul folosirii metodei de topire si turnare utilizata in farmacie, substantele active

sunt dispersate in functie de proprietatile lor fizico chimice;
- substantele solubile in excipienti se vor dizolva in masa de supozitoare topita; in
realitate, acest caz este rar, deoarece sunt putine substante suficient de solubile;
- substantele solide, insolubile se pulverizeaza fin, se amesteca cu o cantitate mica de
excipient fluid (ca o pasta); amestecul se trece de 2 3 ori prin moara coloidala,
pentru a se obtine gradul de dispersie necesar;
- dispersarea sub forma de suspensie sau emulsionarea substantelor active se realizeaza
cu ajutorul unor agitatoare cu viteza reglabila, astfel incat sa se poata ajunge la o
omogenizare perfecta a amestecului in limitele unei viscozitati convenabile .
In cazul dispersarii unor pulberi insolubile se iau masuri pentru a preveni sedimentarea.
Cand pulberile au incarcatura electrica si tendinta de aglomerare, omogenizarea se efectueaza in
mori cu valturi cu masa aproape racita, dupa care amestecul se aduce lent la fuziune sub forma
de pasta, pentru a fi turnat in forme.
Turnarea in forme si racirea supozitoarelor
Turnarea in forme se efectueaza mentinand masa la temperatura constanta, controlata. In

timpul divizarii, amestecul fluid sau aproape semifluid, daca este posibil, se amesteca,
imprimandu-se o miscare de la baza tancului catre suprafata, pentru a putea mentine
omogenitatea masei. O elice sau alt dispozitiv de amestecare actioneaza cat mai aproape de baza
rezervorului, care are de obicei forma de calota sferica. Un termoregulator mentine aceeasi
temperatura si in conducta de scurgere prevazuta cu un robinet, evitandu-se intarirea masei.
Formele metalice lubrifiate cu ulei de silicon, cu ajutorul unui spray, sunt de obicei racite.
In acest caz, realizarea in faza pilot sau fabricare industriala, umplerea cavitatilor
formelor are loc simultan in mai multe de o data, procedeul este numit turnare
colectiva sau in masa. Se utilizeaza 6 12 pompe dozatoare.
Se folosesc trei procedee:

- turnarea, urmata de racire si conditionare a supozitoarelor
Aceasta metoda se utilizeaza pentru prepararea supozitoarelor vaginale in statia pilot sau
pentru fabricarea unor loturi mici de supozitoare. Se folosesc aparate care:
- fie actioneaza ca masini de turnare;
- fie actioneaza ca masini de turnare, prevazute si cu tipare in acelasi timp.
Aceste masini pot fi simple si semiautomate, fara sistem de racire. Masina prezinta o
cuva de incalzire termostata, cu dispozitiv de agitare si de turnare in forme metalice.
Excipientii pentru supozitoare se pot topi in acest rezervor si se amesteca cu substante

active, apoi amestecul fluid este turnat in tipare metalice sau folii preformate, din plastomeri.
Instalatia poate fi folosita si in laboratorul farmaciei.

- turnarea si racirea in mod continuu, in masina in linie, urmata de conditionare
In aceste aparate, amestecul de substante active cu excipientul se efectueaza intr-o parte a

masinii, intr-un tanc cu agitator; el este apoi turnat in tipare metalice, cu ajutorul pompelor
dozatoare. Tiparele sunt racite, golite.
Tiparele sunt dispuse circular.
Acest tip de masini nu se mai utilizeaza frecvent, fiind inlocuite de masinile in intregime
automatizate .
- turnare si conditionare simultana, in mod continuu, pe masina, in linie
Aceasta se efectueaza cu masini in intregime automatizate si computerizate: ele

realizeaza preformarea tiparelor din 2 folii de plastomer sau aluminiu.
Dupa umplerea alveolelor, acestea trec pe o banda in tunelul de racire; temperatura de

racire este in general de la + 5C la - 10C, dependent de natura excipientului, cat si de durata
compatibila cu productia industriala ( 15 -30 minute ).
Timpul de racire trebuie sa fie suficient de scurt pentru a evita sedimentarea si destul de
lung pentru a nu antrena fisurarea supozitoarelor.
Materialele de ambalare rolele din aluminiu sau din plastomer: 2 benzi paralele sunt
desfasurate pe orizontala si plasate pe doua matrite din metal incalzite la 160C, pentru a lua
forma unei jumatati de supozitor vaginal, dupa care cele doua parti sunt sudate impreuna, pentru
a forma matrita, lasand deasupra, in varf, un orificiu prin care se injecteaza masa fluida.
Masa de supozitoare se afla intr-un recipient incalzit, sub agitare continua, din care este
injectata cu ajutorul a 8 16 pompe dozatoare, deodata in 8 16 alveole, in sir, una dupa alta.
Unele aparate sunt prevazute cu dispozitive de taiere a foliilor in 28 30 unitati lungime,

pentru a fi cantarite dupa racire, in scopul verificarii greutatii (a umplerii corecte).
Benzile umplute sunt introduse, cu o anumita viteza, in tunelul de racire la 4C si, la
iesire, supozitoarele sunt solidificate. Urmeaza inscriptionarea datei, codificarea codificarea,
divizarea in 6 10 unitati (plachete) si ambalarea automata, impreuna cu prospectul in cutii de
carton inscriptionate.
Randamentul unei astfel de masini ajunge la 30.000 supozitoare / ora.
Conditionarea supozitoarelor
In ultimii zece ani, modul de conditionare a supozitoarelor vaginale a suferit schimbari

majore, atat in practica de oficina, dar mai ales in industrie.
De fapt, toata productia de supozitoare a fost modificata prin interventia umana minima,
prin utilizarea liniilor automatizate si computerizate: operatorul deschide computerul folosind
cheia si masina incepe sa lucreze singura; daca de produce o defectiune, operatorul este imediat
anuntat printr-un semnal sonor, aprinderea becului rosu, si masina se opreste.
In industrie se utilizeaza 2 procedee de conditionare primara :

- procedeul mai vechi discontinuu: dupa racire si solidificare supozitoarele sunt scoase
din formele metalice si apoi introduse individual in benzi (engl. strips) formate din filme de
celofan sau aluminiu, acoperite cu un lac termocolant sau din polietilena.
- procedeul in flux continuu: amestecul fluid ce contine masa de supozitoare este divizat
direct in alveolele preformate (engl. blisters), constituite din plastomeri termoformabili ca :
polietilena, policlorura de vinil, acetat de celuloza. Acest procedeu este astazi utilizat curent in
fabricarea cu masini automate si computerizate a supozitoarelor; linia de fabricare contine si
masina integrata cu dispozitivul de termoformare a blisterelor.
Masinile utlizeaza folii de aluminiu/propilen laminate, lacuite, carora le imprima prin

sudare forma alveolelor, iar varful modelelor ramane deschis, pentru a lasa sa intre dozele de
umplere. Dupa ce s-a injectat masa de supozitoare, in mod obisnuit, cu pompe cu piston de
diferite doze, varfurile sunt sigilate la cald.
Benzile cu supozitoare sunt apoi trecute incet intr-o statie de racire.
Avantajele divizarii directe in tipare ambalaje includ:
- viteze mari de productie;
- dozare exacta;
- mentinerea unui control strict al temperaturii;
- nu se obtin deseuri;
- sigilarea completa a alveolelor cu supozitoare.
Dezavantaje :
- marimea alveolelor depinde de forma si formarea tiparelor;
- uneori, are loc formarea de cavitati in baza de supozitoare.
Exista modele disponibile cu avantaje in plus pentru supozitoarele destinate climatului

tropical.
Daca masa de supozitoare s-ar topi la temperaturile de depozitare, mai ridicate, tiparul
ramane cu forma sa neschimbata, in asa fel incat dupa racire el poate elibera supozitorul fara
deformare.
Divizarea plachetelor , marcare, grupare, ambalare
Blisterele sau benzile cu supozitoare sunt imprimate cu data de fabricare si codul sarjei.
Se efectueaza crestaturi pe traseul carora va avea loc ruperea ambalajului in vederea scoaterii
supozitorului vaginal, cat si perforatii, care sa permita separarea supozitoarelor intre ele.
Acestea sunt apoi divizate in numar de 3, 6 sau 10 plachete ( unitati ) si introduse

impreuna cu prospectul produsului in cutii de carton inscriptionate specific si, eventual, cu
accesorii de aplicare.
Cutiile sunt grupate cate 25 50 de bucati si ambalate in pachete, pe care se aplica

eticheta produsului.
Depozitare. Expeditie.
FR X prevede pastarea supozitoarelor vaginale in conditii adecvate de cel mult 25C.
Transportul acestor forme se efectueaza numai cu mijloace acoperite.
I.2.4.Controlul calittii ovulelor
Controlul calitatii se refera la controlul organoleptic, fizic, chimic si microbiologic,

avand in vedere in special unele caracteristici fizice specifice:
Supozitoarele vaginale sunt sisteme disperse complexe. Formularea, fabricarea,

conditionarea si depozitarea trebuie sa asigure calitatea acestora, in raport cu efectul local sau
sistemic, stabilitatea fizica, chimica si absenta contaminarii microbiene.
Examenul caracterelor macroscopice
Controlul formelor farmaceutice incepe cu studiul caracterelor macroscopice, pentru a

observa eventualele schimbari percepute la nivelul caracterelor vizuale olfactive, tactile.
Aceste modificari pot fi indicatori posibili ai unei degradari, cu diferite cauze:

oxidare, temperatura, umiditate etc.
Caractere vizuale
In primul rand se examineaza :

- aspectul : supozitoarele trebuie sa aiba un aspect omogen : luciu, matitate ; nu
trebuie sa prezinte : fisuri, marmoratii, puncte albe, pete mai inchise la culoare, goluri, bule de
aer etc.
Trebuie sa-si pastreze forma si consistenta la temperatura camerei ( FR X ).
Forma: se verifica daca forma supozitoarelor este aceeasi la toate supozitoarele,

dintr-o prescriptie magistrala sau dintr-un lot de fabricatie (sferica, ovoidala de torpedo).
- Masa : 2-4 g (ovule preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice); 5-12 g
(ovule preparate cu masa glicero gelatinoasa).
- Omogenitatea : se examineaza, conform FR X, simplu, prin sectionarea
supozitoarelor in lungime, iar cele doua suprafete formate se privesc printr-o lupa care mareste
de 4 -5 ori. Acestea trebuie sa aiba aspect uniform, fara aglomerari de particule, cristale, bule de
aer. Se obtin indicatii importante in cazul supozitoarelor de tip suspensie sau care contin
substante active colorate. De asemenea, se poate aprecia gradul de maruntire a excipientului,
daca supozitoarele s-au preparat prin presare.
- Culoarea: toate supozitoarele dintr-o prescriptie sau lot trebuie sa aiba culoarea
ceruta, sa fie omogene pe toata suprafata si in interiorul supozitoarelor si sa prezinte aceeasi
intensitate. Aceste conditii sunt necesare la prepararea supozitoarelor la care s-au utilizat
coloranti in scop de a facilita identificarea sau pentru o prezentare estetica a acestora.
- prezenta sau absenta de particule straine sau a unui exudat : apa, glicerina etc.
Caractere olfactive :
- mirosul : supozitoarele trebuie sa prezinte mirosul componentelor. Nu trebuie sa
se perceapa miros de ranced, care denota de autooxidarea bazelor grase de tip gliceridic.
Controlul mirosului permite evitarea confuziilor la fabricarea supozitoarelor (de exemplu:
eucaliptol, guaiacol, gomenol, creozot) in acelasi spatiu de lucru. Aplicarea necorespunzatoare a
metodelor de lucru poate sa duca la perceperea unui miros deosebit.
Examenul microscopic si distributia granulometrica
Acest examen fizic are ca scop:

- determinarea : - marimii
- formei si
- omogenitatii repartitiei substantelor
- verificarea absentei particulelor anormale in suspensie sau a bulelor de aer.
O examinare riguroasa se poate efectua cu un microscop prevazut cu un micrometru

ocular. Se pot pune in evidenta aglomerari de particule, cresteri de cristale, se poate stabili
dimensiunea particulelor sau diametrul picaturilor fazei emulsionate, in cazul supozitoarelor de
tip emulsie.
Controlul uniformitatii masei
Farmacopeea Romana editia a X - a stabileste greutatea supozitoarelor la 2-4 g (ovule

preparate cu unt de cacao sau grasimi semisintetice); 5-12 g (ovule preparate cu masa glicero
gelatinoasa). Se cantaresc 20 de supozitoare si se calculeaza masa medie. Aceleasi supozitoare se
cantaresc individual. Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte abateri.
Studiul comportarii excipientilor si supozitoarelor vaginale la topire, dizolvare si
solidificare
Comportarea la topire si solidificare a excipientilor intereseaza pentru etapa de

formulare si apoi pentru fabricarea si depozitarea supozitoarelor.
In literatura farmaceutica sunt descrise diferite metode de determinare a punctului de

topire si a punctului de solidificare a excipientilor pentru supozitoare, care sunt constante fizice
ale acestora, dar care se pot modifica uneori, prin dispersarea de diferite substante active.
Comportarea la topire a excipientilor
Cele mai multe metode de determinare a acestor constante utilizeaza fie:

- un tub capilar drept, deschis la ambele extremitati;
- un tub dublu in forma de U.
a ) metode cu tub capilar drept
Majoritatea farmacopeelor descrie procedeul cu tubul capilar drept, deschis la ambele

capete.
Aceste tuburi se umplu cu excipient, se introduc intr-un dispozitiv simplu, cu o baie

termostata; se determina temperatura la care excipientul urca in extremitatea superioara a
capilarului.
In toate cazurile, capilarul se umple cu excipient topit pina la o inaltime variabila, dar
nici intr-un caz, peste 1 cm. Se pastreaza 24 de ore in loc rece, la 10 C, sau sub 24 h, in contact
cu gheata, de exemplu 2 h ( USP ).
b ) metoda cu tub dublu in U
Se utilizeaza un tub dublu in U, deschis la ambele capete. Tubul se umple cu masa

grasa topita, se introduce in tubul in U si se plaseaza intr-o baie de apa. Se determina punctul de
topire temperatura la care excipientul se topeste din nou si devine clar, transparent.
Grasimea modelata in forma de cilindru ( 3 mm diametru si 1 cm lungime ) se

introduce in extremitatea superioara a tubului. Se considera ca p. t., temperatura la care masa
incepe sa coboare in partea dreapta a tubului dublu in U.
Comportarea la topire a supozitoarelor vaginale
Studiile privind comportarea supozitoarelor vaginale sub influenta temperaturii

intereseaza din mai multe puncte de vedere:
- punctul de topire este o caracteristica importanta pentru identificarea
excipientilor;
- de asemenea, punctul de topire este important pentru etapa de formulare,
conditionand cedarea substantei active ;
- mai importanta este comportarea formei farmaceutice in timpul inmuierii
topirii, care intereseaza din punct de vedere tehnologic, dar si din punct de vedere a cedarii
substantei active din baza de supozitoare, a difuziei prin membrana vaginala, a absorbtiei
substantei active si a modului de actiune a supozitoarelor;
- comportarea supozitoarelor in timpul depozitarii.
Din aceste considerente nu se determina punctul de topire ca o constanta fizica, mai

importanta este comportarea supozitorului in timpul perioadei de inmuiere- topire.
Aceasta comportare se poate masura prin durata intervalului de inmuiere-topire, la

temperatura fiziologica fara a determina p.t. Concret procedeele aplicabile, descrise in literatura
farmaceutica se pot clasifica in 2 grupe:
- la temperatura fixa (37 C): se studiaza timpul precis in care se produce topirea
supozitorului se observa vizual mersul de topire; de asemenea se poate determina consistenta
masei de supozitoare cu ajutorul penetrometrelor si rezistenta la deformare, provocata cu o
greutate determinata;
- la temperatura variabila: supozitorul se supune la o crestere progresiva,
uniforma, lenta a temperaturii, se determina variatiile consistentei supozitoarelor, in functie de
aceasta; se poate efectua o observare vizuala cu penetrometrul sau se verifica rezistenta la
deformare produsa de o greutate determinata.
Comportarea supozitoarelor la temperatura fixa.
Se pot utiliza diferite procedee:
a ) procedeul FLLER si MNZEL
Se determina timpul de lichefiere a supozitoarelor cu ajutorul unui dispozitiv care le

mentine scufundate total, in apa distilata la 37 C.
Acest dispozitiv este adaptat de Ph. Eur. pentru studiul dezagregarii supozitoarelor.
b ) procedeul KROWCZYNSKI
A fost propus in 1959: se determina timpul de deformare completa la o temperatura

fixa, sub o greutate constanta.
Dispozitivul este format dintr-un tub deschis la ambele capete, ingustat in partea
inferioara, pentru a permite fixarea supozitorului. Tubul este introdus intr-un recipient cu pereti
dubli, prin care circula apa termostatata la 37 C. Se introduce supozitorul in tub si se aplica o
bagheta de sticla cu capatul aplatizat, in greutate de 30 g si care are o crestatura pentru a putea
permite deplasarea in sus a masei de supozitoare, topite.
Dispozitivul este plasat intr-o baie termostatata. Se stabilizeaza temperatura la 37 C;
in acest moment se plaseaza supozitorul in interiorul tubului, cu varful in partea ingustata ( in jos
).
Pe baza supozitorului se plaseaza tubul, se introduc 15 ml apa, pentru ca nivelul

lichidului din tub sa se egalizeze cu acela din baia termostatata.
Se inregistreaza timpul dupa care, la 37 C, ca urmare a inmuierii supozitorului,

bagheta sufera o cadere cu 5 mm.
Se poate determina si timpul de topire totala, prin inregistrarea timpului dupa care
bagheta atinge nivelul gatuiturii tubului.
Metoda permite determinarea a 2 momente:

- timpul cand se desprinde prima picatura grasa;
- timpul cand se produce inmuierea brusca a supozitorului.
c ) procedeul SETNIKAR si FANTELLI
Se bazeaza pe procedeul propus de KROWCZYNSKI: peste supozitor se sprijina un

tub de 30 40 g la care in partea superioara se poate adapta o piesa care impreuna cu tubul
sumarizeaza 500 g.
Timpul de inmuiere se determina prin timpul scurs pina ce greutatea aplicata, face ca
lungimea supozitorului sa scada cu 5 mm; in acest moment se retrage piesa superioara.
Timpul de lichefiere se determina prin timpul scurs din momentul in care , sub
presiunea tubului, lungimea supozitorului scade cu 9 mm.
d ) procedeul Erweka
Se utilizeaza diferite aparate Erweka, fabricate de Chemische Werke Witten.
e ) timpul de inmuiere a supozitoarelor lipofile dupa FR X
Metoda se utilizeaza pentru a determina in conditii bine definite, timpul scurs pina
cand un supozitor introdus in apa devine suficient de moale, pentru a nu mai opune rezistenta
unei sarcini bine definite.
Comportarea supozitoarelor la temperatura variabila
Se utilizeaza procedee asemanatoare cu acelea descrise pentru determinarea punctului

de topire si se urmareste comportarea supozitoarelor in relatie cu excipientul si natura substantei
active dispersate.
Se utilizeaza urmatoarele procedee:

a ) procedeul A DEL POZO si CEMELI
A fost propus in 1953 si se utilizeaza si in prezent: supozitorul se plaseaza intr-un tub

de 13 X 80 mm care se fixeaza intr-un dop de plastic si apoi se introduce intr-o baie de apa
termostatata la 20 C.
Se ridica temperatura lent, cu o viteza de 2 C, la fiecare 15 minute.
Se noteaza temperatura pe care o marcheaza termometrul introdus in excipient, al

carui volum corespunde greutatii unui supozitor si plasat in conditii analoage.
Temperatura la care supozitorul se deformeaza in varful sau (inceputul topirii) se

noteaza cu p; cand este omogen topit cu x si cand este topit total cu xx:
- valoarea lui p corespunde la temperatura de topire pentru turnare, la care
excipientul poate ceda aproape total substanta activa in rect, cu o oarecare intarziere;
- valoarea lui x coincide practic cu temperatura de turnare;
- valoarea lui xx coincide cu temperatura topirii.
Pe baza superioara a unui cilindru de 12 X 15 mm, preparat din masa grasa de studiat,
se aplica o bagheta de 2 mm diametru si 70 mm lungime si o greutate de 1,8 g, intr-o baie de apa,
cu termometru.
c ) procedeul KROWCZYNSKI modificat
Subiectivitatea procedeului DEL POZO si CEMELI si dificultatile practice ale

metodei lui WEIS FOGH sunt eliminate cu aparatul KROWCZYNSKI modificat. Se pleaca de
la o temperatura initiala de 30C si se creste cu 1C, la fiecare 5 minute.
Se determina punctul de fuziune inmuiere a supozitoarelor in relatie cu o greutate

fixa de 30 g.
Comportamentul excipientilor grasi la solidificare
O alta constanta fizica utilizata pentru a caracteriza un excipient pentru supozitoare o

constituie punctul de solidificare.
In general, substanta grasa se introduce intr-un tub de studiu de 2-3 cm diametru, care
se plaseaza in alt tub drept mai mare, ce contine un agent refrigerat: apa sau amestec frigorific.
Alte farmacopei prevad un tub intermediar ( camera de aer ) intre cele 2 tuburi, pentru ca
substanta refrigerata sa nu vina in contact direct cu tubul ce contine excipientul gras.
Se considera punct de solidificare a substantei grase, temperatura corespunzatoare la

maximumul de tranzitie pe care il prezinta curba de solidificare, momentul in care incepe
cristalizarea.
Comportamentul supozitoarelor in timpul solidificarii

Acesta este un punct de vedere tehnologic, care se refera la supozitoarele
medicamentoase si care este de un interes major, dar face abstractie de agitarea efectuata in
timpul turnarii in formele tipar.
Punctul de soldificare se poate determina cu aparatul DEL POZO si CEMELI; in

tehnica descrisa anterior: se prevede topirea la 45 C timp de 10', fara agitarea masei, care se lasa
sa se solidifice. In general trebuie sa se utilizeze o baie refrigerenta cu o temperatura de 5-7 C.
Analiza reologica
Controlul diferitilor parametri reologici se efectueaza atat asupra excipientilor, cat si

asupra supozitoarelor si consta in determinarea :
- rezistentei mecanice la presiune si rupere;
- comportarii la curgere;
- vascozitatii;
- consistentei;
- capacitatii de penetratie;
- extensibilitatii supozitoarelor urmareste capacitatea de etalare pe mucoasa
rectala, dupa administrare;
- plasticitatii.
Rezistenta mecanica a supozitoarelor si ovulelor la presiune si rupere
Acest control urmareste comportarea supozitoarelor sub stres mecanic: mentinerea

formei in timpul ambalarii, transportului si al administrarii .
Rezistenta mecanica a supozitoarelor la presiune si rupere depinde de :

- metoda de preparare: supozitoarele preparate prin topire si turnare prezinta o
rezistenta mecanica mai mare;
- natura excipientilor: supozitoarele cu gliceride sintetice, dar mai ales cele pe
baza de PEG uri au o rezistenta mecanica mai mare;
- cantitatea de substante active solide: rezistenta mecanica a supozitoarelor creste
cu cantitatea de substante solide suspendate.
Metoda se utilizeaza pentru a determina, in conditii bine definite, rezistenta

supozitoarelor si ovulelor la rupere, masurata prin masa necesara pentru a provoca ruperea lor
prin strivire. Determinarea este oficializata de FR X (Suplimentul 2001 ).
Se aplica supozitoarelor si ovulelor pe baza de excipienti grasi.
Aparatul este format din :
- o camera termostatata inchisa in partea anterioara printr-o fereastra de sticla, in care

se gaseste un dispozitiv unde se plaseaza supozitorul sau ovulul.
- doua brate pozitionate fata in fata, bratul superior mobil se poate deplasa spre cel
inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafata de strivire a bratelor este plana, perpendiculara pe
directia de deplasare si mai mare decat zona de contact cu supozitorul sau ovulul. In centrul
bratelor este fixat un suport de plastic pentru proba de analizat (cate o jumatate de suport pe
fiecare brat). Bratul superior (bloc de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite
adaugarea unor discuri cum asa de 200 g.
Masa initiala a dispozitivului este de 600 g.
Strivirea se realizeaza prin adaugarea succesiva a discurilor de 200 g la masa initiala

de 600 g.
Mod de lucru
Se verifica verticalitatea aparatului si se aduce camera termostata la o temperatura de

25 C. Probele de analizat trebuie sa fie mentinute cel putin timp de 24 h la o temperatura de
masurare specificata.
Se plaseaza supozitorul sau ovulul in suport, in pozitie verticala si cu varful in sus. Se

pozitioneaza cu atentie blocul de presare montat la capatul superior al tijei de suspensie apoi se
inchide fereastra camerei termostatate. Pentru fiecare determinare se orienteaza supozitorul sau
ovulul in acelasi fel fata de directia de aplicare a fortei. Se asteapta 1 minut si se adauga primul
disc de 200 g. Se asteapta din nou 1 minut si se adauga inca un disc. Se continua astfel pina la
ruperea supozitorului sau ovulului . Masa necesara pentru a provoca ruperea supozitorului sau
ovulului se calculeaza prin insumarea maselor (inclusiv masa initiala a dispozitivului) care apasa
pe supozitor sau ovul in momentul ruperii, dupa urmatoarele principii :
- daca ruperea se produce in primele 20 s de la adaugarea ultimului disc, masa
acestuia nu se ia in considerare;
- daca ruperea se produce intre 20 40 s de la adaugarea ultimului disc, se va lua
in considerare numai 50 % din masa acestuia adica 100 g .
- daca ruperea se produce dupa mai mult de 40 s de la adaugarea ultimului disc, se
va lua in considerare 100 % masa acestuia.
Determinarea se efectueaza pe 10 supozitoare sau ovule avand grija sa se elimine

resturile inainte de fiecare determinare.
Determinarea caracterelor reologice
Aceste proprietati sunt definite de: comportarea la curgere si vascozitate.
a ) Comportarea la curgere a excipientului dupa topire
Aceasta este influentata de temperatura de topire de care sunt dependente diferitele

stari polimorfe, ce prezinta proprietati fizice diferite.
Dupa cum s-a prezentat la formulare, supozitoarele sunt considerate, ca si ungunetele,
corpuri cu o comportare reologica complexa, limita de curgere este insa mult mai inalta ca la
unguente.
Majoritatea supozitoarelor nu prezinta proprietati de curgere plastica, la temperatura

camerei, datorita formei lor solide, ci ele prezinta o forma friabila. De aceea, limita de curgere
prezinta o tensiune de rupere.
Reograma supozitoarelor la 37 C are o bucla de histereza pronuntata.
Proprietatile reologice sunt importante in primul rand in procesul de fabricare prin

topire si turnare, dar si dupa administrarea supozitoarelor.
Cand supozitorul se topeste la temperatura corpului, aceste proprietati reologice

specifice influenteaza etalarea pe mucoasa rectala, cedarea substantei active, viteza de absorbtie
si implicit actiunea terapeutica.
b ) Vascozitatea
Acest parametru depinde de vascozitatea excipientilor utilizati de natura substantelor

active solide suspendate in masa de supozitoare si influenteaza capacitatea de extensibilitate a
supozitoarelor dupa administrare .
In general, vascozitatea se determina cu reovascozimetrul rotational, de tip

Brookfield, de exemplu, la temperatura de 37 C.
Pentru o vascozitate inferioara de 100 m.Pas, acest aparat nu poate fi utilizat si in

locul lui se indica vascozimetrul cu bila, de tip HPPLER.
Determinarea vascozitatii ofera informatii asupra modificarilor ce pot interveni in

timpul depozitarii, mai ales la temperaturi superioare valorilor 20 22 c.
Modificarea vascozitatii, respectiv cresterea valorilor ei, poate influenta negativ

absorbtia substantelor active, prin intarzierea sau franarea difuziei acestora din baza de
supozitoare topita, spre mucoasa rectala.
Vascozitatea se determina cu ajutorul reoviscozimetrelor; masa de supozitoare, cu o

greutate de 500 g se introduce intr-un recipient de 1 litru; se incalzeste lent, pina se ajunge la 37
C; se mentine in baia termostatata; se are grija sa nu se treaca peste aceasta temperatura.
Se considera valorile fortei de forfecare, fata de viteza de deformare ( r. p. m.); se

obtin coeficientii de corelatie si ecuatia dreptei, pentru reprezentarea grafica a curbelor de
viscozitate.
Determinarea consistentei supozitoarelor ( capacitatea de penetratie a supozitoarelor

)
Consistenta este definita ca si in cazul unguentelor, ca proprietatea supozitoarelor de
a se opune la deformarile provocate de fortele exterioare.
Determinarea acestui parametru ofera indicatii privind caracterele reologice ale

supozitoarelor ca: rigiditatea, duritatea, plasticitatea, permeabilitatea. Aceste caractere
influenteaza:
- administrarea supozitoarelor in vagin;
- capacitatea de etalare , dupa topire , pe mucoasa vaginala;
- adeziunea de mucoasa vaginala;
- biodisponibilitatea: difuzia si absorbtia substantei active la locul de aplicare.
Consistenta supozitoarelor se determina cu ajutorul penetrometrelor.
Pentru excipientii liposolubili se utilizeaza dispozitive special concepute,

numite supoconsistometre, care indica rezistenta ce o opune supozitorul la deformare, sub
actiunea unei greutati determinate, la temperatura de 37 C.
Nu se utilizeaza penetrometre cu ac, ci cu bila.
Se stabileste gradul de consistenta a masei de supozitoare in functie de marimea

penetratiei in corp, cu o greutate si forma determinata, cu consistometrul HPPLER, descris la
controlul unguentelor.
Aspecte privind proprietatile de penetrare a supozitoarelor au fost descrise la

controlul timpului de deformare a supozitoarelor : aparatele ERWEKA , KROWCZYNSKI, care
utilizeaza corpuri sau sonde de penetrare, efectuarile se determina la 37 C.
In practica se pot obtine date interesante studiind mai intai valorile corespunzatoare
ale excipientilor si influenta substantelor dispersate in masa de supozitoare.
Se utilizeaza:
a ) Aparatul lui. BCHI si P.OESCH
Procedeul pentru determinarea consistentei supozitoarelor consta in aplicarea

succesiva de greutati crescatoare, pe platanul unui dispozitiv, plasat peste un supozitor introdus
vertical. Se determina greutatea necesara pentru a produce aplatizarea supozitorului, la o
temperatura determinata, care depinde de consistenta sa, fata de o presiune exterioara.
Valoarea consistentei va fi greutatea, care desi deformeaza supozitorul, nu este

capabila sa-l aplatizeze timp de 1 minut, in conditiile de lucru si la temperatura determinata.
Un supozitor cu suprafata bazei neteda si cu varful taiat se introduce intr-un tub

cilindric, cu diametrul de 2 cm, in pozitie verticala, fara sa se sprijine de peretii laterali, la o
temperatura constanta. Peste supozitor se aplica un al doilea cilindru, exact calibrat , din lemn
sau din plastomer, care are la partea superioara o platforma de aplicat greutati.
Cilindrul interior si placa au 100 g. Se adauga treptat la intervale de 1 minut, greutati
de 50 g sau 100 g pina cand supozitorul este zdrobit.
Rezistenta se exprima in grame sau cifre conventionale; o rezistenta de 100 g este

egala cu 1.
La temperatura de 22 C, supozitorul trebuie sa prezinte o rezistenta egala cu 5, deci

la o presiune de 500 g.
b ) Dispozitivul Erweka
Aparatul consta din 2 culise, una inferioara fixa si una superioara mobila, intre care se
plaseaza un supozitor, vertical.
Culisa mobila se poate apropia de cea fixa, prin aplicarea de greutati, pana la ruperea
supozitorului. Determinarile se pot efectua la diferite temperatur,aparatul fiind prevazut cu
termostat.
c ) Aparatul A. DEL POZO si CEMELI
Dispozitivul este utilizat si pentru studiul comportarii supozitoarelor la temperatura

variabila. Pentru a studia aplatizarea supozitoarelor, autorii au folosit temperaturi de 18 - 30 C.
d ) Aparatul lui J. BCHI modificat de FAULI I. TRILLO C.
Modificarea permite efectuarea determinarilor la o temperatura regulata, prin

incalzire cu aer sau un mediu lichid.
Aparatul se compune dintr-o parte metalica fixa la baza caruia se plaseaza

supozitorul, unita prin doua rame, cu partea superioara traversata de o parte mobila, formata
dintr-un platan, legat de un tub care are la o extremitate o concavitate, unde se plaseaza, in cutie,
varful supozitorului de examinat.
Acest ansamblu se introduce in recipientul , care poate fi incalzit.
Greutatea platanului si a tubului este de 70 g. Daca se efectueaza experienta in mediu

sec, se introduce un vas.
Determinare: supozitorul se mentine la cald 2 ore, la un minim al temperaturii de

studiu, apoi se incalzeste la temperatura indicata.
Dupa 1 minut se incepe determinarea: din minut in minut se aplica greutati progresive
crescatoare: 100, 250, 500, 1000, 2000, 4000 g.
Se noteaza greutatea la care supozitorul se deformeaza.

e ) penetrometrul MLLER H. 1986
Aparatul este utilizat pentru controlul deformarii supozitoarelor. El este constituit

dintr-o baie de apa la 37 C care are un capac cu 3 orificii pentru 3 tuburi de control. Peste
supozitor se aplica un tub de ghidare cu o sonda de penetrare de 2 mm diametru si o greutate de
7,5 g din otel inoxidabil. Tubul de control se inchide cu un dop sub gatuitura. Termometrul
inregistreaza temperatura apei. Se determina timpul necesar ca sonda sa strabata supozitorul si sa
ajunga sub nivelul gatuiturii tubului de control.
Determinarea plasticitatii supozitoarelor
Se efectueaza cu ajutorul plastometrelor, ce determina marimea sarcinii in g / cm,

care modifica structura supozitoarelor.
Determinarea extensibilitatii supozitoarelor
Reologia proprie a excipientului gras influenteaza cinetica de eliberare a substantei

active si determinarea sa experimentala ofera indicatii privind capacitatea de extensibilitate a
supozitorului, care va depinde de viscozitate excipientilor utilizati.
Acest studiu nu este inscris in nici o farmacopee, dar este foarte important.
Determinarea extensibilitatii confirma ca supozitorul, odata topit in rect, se va distribui in strat
continuu , acoperind membrana de absorbtie rectala, unde au loc mecanismele de transfer intre
diferitele straturi: rectal apos, stratul gras de excipienti si stratul lipidic al rectului.
Un studiu cu posibile corelatii in vitro este acela preconizat de VILLEMEY, care

depoziteaza o parte din masa de supozitoare, la 37C, intre 2 placi de sticla, de dimensiuni
determinate. Placa de sticla superioara care se aplica direct pe excipient are o greutate de 86,3 g.
Se calculeaza suprafata de masa fluida de excipient, intinsa intre cele 2 placi de sticla,
la temperatura fiziologica de 37C, care reprezinta extensibilitatea.
Extensibilitatea este invers proportionala cu punctul de topire si depinde de

vascozitate (cu cat vascozitatea este mai mare,extensia este mai mica).
Pentru a mari capacitatea de extensie a excipientilor grasi, in unele cazuri se adauga

agenti tensioactivi.
Determinarea densitatii
Densitatea este o constanta specifica a excipientilor sintetici. Pentru grasimile solide,

densitatea se determina la 40C, comparativ cu apa distilata, cu ajutorul picnometrului (FR X).
Studii chimice
Aceste studii cuprind:

- identificarea substantelor active;
- dozarea substantelor active si eventual a unor substante auxiliare (conservanti);
- stabilirea naturii bazei de supozitoare: masa liposolubila care se topeste
sau hidrosolubila; aceasta se poate obtine din studiul comportarii la topire sau dizolvare a
supozitoarelor. De asemenea, se detrmina constantele chimice ale masei de supozitoare sau, in
urma unei separari analitice, se determina natura acizilor grasi.
Pentru Adeps solidus se utilizeaza cromatografia in strat subtire.
Pentru identificarea si dozarea substantelor active dispersate in supozitoare se

efectueaza mai intai o extractie cu solventi adecvati, pentru separarea de excipienti.
Continutul in substanta activa pe supozitor poate sa prezinte, fata de valoare

declarata, daca nu se prevede altfel, diferite abateri procentuale.
Controlul microbiologic
Se controleaza dupa FR X si Eur. Ph :

- limita in germeni capabili de multiplicare :
10 - 104 bacterii aerobe / g ;
10 - drojdii si ciuperci / g.
- cerinte pentru anumiti germeni :
lipsa de Pseudomonos aeruginosa, Escherichia coli si Salmonela;
alte enterobacterii cel mult 10 / g.
Pot suferi o contaminare microbiologica mai ales supozitoarele tip emulsie sau cele
cu baze hidrofile.
Determinari farmacotehnice
Dezagregarea ovulelor
Metoda se utilizeaza pentru a determina capacitatea supozitoarelor sau a ovulelor de a

se inmuia sau de a se dezagrega in mediu lichid, in timpul prevazut ( FR X , Supliment 2001 ).
Supozitoarele preparate cu baze lipofile trebuie sa se topeasca in cel mult 30 minute,

iar cele preparate cu baza hidrosolubile trebuie sa se dizolve in cel mult 1 ora.
Aparatul pentru dezagregarea ovulelor este constituit dintr-un manson cu peretele

transparent, din sticla sau din material plastic, de grosime adecvata, in interiorul caruia este fixat
cu 3 carlige un suport metalic. Acesta cuprinde 2 discuri de metal inoxidabil, de forma circulara
avand cate 39 de orificii cu diametrul de 4 mm distantate una de alta la aproximativ 30 mm;
diametrul discurilor este foarte apropiat de diametrul interior al mansonului.
Determinarea se realizeaza cu 3 astfel de aparate care contin fiecare cate o singura

proba. Aparatele sunt introduse fiecare intr-o cuva de cel putin 4 l, umpluta cu apa a carei
temperatura este mentinuta la 36-37C, daca nu se prevede altfel. Aparatele pot fi asezate si
impreuna intr-o cuva de cel putin 12L. Cuva este prevazuta cu un agitator cu viteza mica si cu un
dispozitiv care sa permita mentinerea aparatului in pozitie verticala la cel putin 90 mm sub
suprafata apei si rotirea lui cu 180 in jurul unui ax orizontal, fara a-l scoate din lichid.
Mod de lucru: se analizeaza 3 ovule. Se plaseaza fiecare ovul pe discul inferior al

unui suport. Se introduce si se fixeaza fiecare suport in mansonul unui aparat. Se rotesc aparatele
cu 180 , din 10 in 10 minute. Se examineaza starea probelor dupa timpul indicat in monografie.
Determinarea este corespunzatoare daca toate probele sunt dezagregate.
Utilizand aparatul in conditiile experimentale descrise, dezagregarea este completa

atunci cand :
- dizolvarea este completa ;
- componentele ovulelor sunt separate: componentele liposolubile topite la
suprafata apei, pulberile insolubile depuse pe fund si componentele hidrosolubile sub forma de
solutie.
In functie de tipul preparatului, componentele se pot regasi sub una sau mai multe din
aceste forme.
- se produce o inmuiere, eventual insotita de o modificare a formei initiale a
ovulului, fara separarea completa a componentelor.
- Inmuierea se produce astfel incat ovulul sa nu mai contina nici un nucleu
rezistent la presarea cu o bagheta de sticla.
- invelisul din gelatina al capsulelor vaginale prezinta o ruptura si incepe sa
elibereze continutu;
- nu mai ramane nici un reziduu pe discul perforat sau, daca mai ramane un
reziduu, el este constituit dintr-o masa moale (care poate fi efervescenta) care nu contine nici un
nucleu rezistent la presarea cu o bagheta de sticla comprimate vaginale) .
Multe OTC vaginale sunt disponibile sub forma de : creme, spume, geluri, ce contin
antiseptic, antifungice, anestezice. Produsele commune include: creme contraceptive, spume,
geluri, supozitoare, bureti si filme, care contin agenti spermicizi ca: 9- nonxinol si octaxinol.
Pentru tratamentul simptomelor menopauzei sunt disponibile crme vaginale cu

estrogeni si mai nou forme bioadezive vaginale.
s-a demonstrate ca produsele vaginale sub forma de creme cu estrogeni cresc umiditatea
vaginala, volumul de fluid vaginal, elasticitatea peretilor si reduc pH-ul la valoarea din perioada
premenopauzala.
pH-ul scazut al gelurilor vaginale ca acid lactic a fost utilizat pentru tratamentul
vaginitelor bacteriene.
Aplicarea acestor geluri a condus la disparitia tulburarilor anormale si cu miros

neplacut, la restaurarea activitatii normale si a facilitat recolonizarea cu lactobacilli.
Tratamentul local al vaginitelor cu produse cu eliberare endovaginala este preferat

administrarii orale, mai ales in starea de graviditate.
Cerintele pacientelor si alegerea unei anumite formulari variaza cu caracterul fiecareia,

partenerul, educatia, varsta, conditiile economic-sociale, clima. Cunoasterea sistemelor
terapeutice vaginale este diferita printer femeile din diferite categorii si tari. De exemplu,
comprimatele sunt cele mai cunoscute forme farmaceutice in India, din considerente economice.
Gelurile sunt cele mai preferate formulari in New York, iar formularile sub forma de pelicule
sunt preferate in tari ca Zimbabwe, Thailanda si Coasta de Fildes.
Unlele tari prefer produsele pe care sa le poata folosi fara stirea partenerului, in special
in cazul unui partener necooperant. In studiile actuale sunt evaluate atitudinile si convingerile
partenerilor cu privire la utilizarea preparatelor vaginale. S-a aratat ca barbatii din Zimbabwe
prefer folosirea microbicidelor care au demonstrate siguranta si eficienta, in detrimental
prezervativului

Forme Farmaceutice Cu Aplicare Pe Mucoasa Vaginala

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Forme Farmaceutice Cu Aplicare Pe Mucoasa Vaginala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

FORME FARMACEUTICE CU APLICARE PE MUCOASA VAGINALA

I.1 Definitie. Istoric

Definitie: preparatele vaginale sunt produse lichide, semisolide sau solide

Preocuparea pentru tratamentul local al infectiilor vulvo-vaginale este citat inc

Pentru tratarea local a vaginitelor se prescriau diferite remedii cu efect astringent,

Tratamentul local al leucoreei apela la irigatii simple cu ap si spun, cu infuzii din

Dup splturi se mentinea in vagin subnitrat de bismut sau tampoane imbibate cu

In Evul Mediu, substantele active aglomerate sub form de bastonase se introduceau

Folosirea amestecurilor de cear cu untur de porc in diferite proportii a dus la

Introducerea de ctre DIEUDONNE in 1897 a masei gelatin-glicerin ca excipient

In 1898, masa glicerino-gelatinoas este oficializat de Farmacopeea Britanic, iar in

In prima editie a Farmacopeei Romane (1863) sunt inscrise supozitoarele vaginale-

Pentru prima dat, editia a IV-a FR din 1926 oficializeaz si o monografie de

In editia a VI-a a FR din 1948 se mentin cele 3 monografii de generalitti separate

FR ed. a VII-a (1956) inscrie o monografie de generalitti pentru supozitoarele

I.2. Clasificarea formelor farmaceutice cu aplicare pe mucoasa vaginal

Se pot distinge mai multe categorii de preparate vaginale :

Comprimatele vaginale sunt preparate unidoza solide. Acestea trebuie sa corespunda

Comprimatele vaginale prezinta urmatoarele avantaje : permit o administrare usoara,

Se preapra dupa tehnologia generala de fabricare a comprimatelor. O atentie deosebita se

Ca substante active se utilizeaza : antiseptice, antimicotice, contraceptive. Unele au si

Ca substante auxiliare se utilizeaza urmatorii excipienti:

Astazi comprimatele vaginale sunt mult utilizate si au inlocuit ovulele.

Capsulele vaginale (pesarii in invelis) sunt preparate unidoza solide. Sunt

Invelisul de gelatina pentru capsule se obtine din solutii apoase de gelatina 6 7% cu

Ca plastifianti se folosesc glicerolul si sorbitolul, raportul dintre plastifianti si

Formularea continutului are in vedere in primul rand alegerea corespunzatoare a

Conditiile de calitate si control pe care trebuie sa le indeplineasca capsulele vaginale

Se indica pastrarea capsulelor in flacoane bine inchise, ferite de lumina si umiditate.

Solutii, emulsii si suspensii vaginale

Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt preparate lichide administrate, in scopul

Emulsiile vaginale pot prezenta semne de separare a fazelor, dar trebuie sa se

Solutii, emulsii si suspensii vaginale sunt conditionate in recipiente unidoza.

In fabricarea suspensiilor vaginale trebuie luate masuri care sa asigure o marime a

Descriere. Solutiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea si gustul

pH-ul solutiilor apoase se determina potentiometric.

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in

Marimea particulelor. Se determina prin examinare la microscop a unei mase de

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in

Descriere. Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si gustul sunt

Comprimate pentru solutii sau suspensii vaginale

Comprimatele destinate prepararii de solutii sau suspensii vaginale sunt preparate

Dupa dizolvare sau suspendare, preparatul trebuie sa corespunda prevederilor

Pe eticheta produsului se mentioneaza :

Preparate vaginale semisolide

Preparatele vaginale semisolide sunt conditionate in recipiente unidoza. Recipientul este

Preparatele vaginale semisolide trebuie sa corespunda prevederilor din monografia

Omogenitete. Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat cu lupa

Dozare. Se efectueaza conform prevederilor din monografa respectiva. Continutul in

Spumele vaginale trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Spume

Spumele se formeaza in timpul administrarii preparatuluiaflat intr-un recipient sub

Spumele vaginale contin in general substante antimicrobiene si spermicide.

Tampoane vaginale medicamentoase

Tampoanele vaginale medicamentoase sunt preparate unidoza solide, destinate a fi

Tampoanele vaginale medicamentoase trebuie sa corespunda prevederilor din

Au forma de cilindri si tipul initial studiat cuprindea un burete din poliuretan

Fig. 4. Burete vaginal Syncro-Mate :

Noile tipuri dezvoltate prezinta o eliberare controlata a substantei active. Se

Primul produs a fost introdus in 1983, ca OTC.

Fig. 6. Burete contraceptiv vaginal

Geluri dependente de stimuli

Formularile care contin copolimeri prelucrati termoplastic au fost elaborate pentru a

Aceste formulari care se gelifica in situ pot oferi :

Sunt sisteme noi de eliberare a medicamentelor, fiind mult aplicati in tratamentul