Supozitoare

Mențini FR X și Supliment FR X
- sunt preparate farmaceutice solide, care conţin doze unitare
din una sau mai multe substanţe active, destinate
administrării pe cale rectală, vaginală sau uretrală.
- FR X include sub denumirea de “supozitoare” atât formele
farmaceutice solide pentru aplicare rectală (supozitoare) cât
şi pe cele cu aplicare vaginală (ovule) sau uretrală (bujiuri).
În Ph. Eur. și în suplimentul FR X din 2004, supozitoarele apar în diferite monografii:
• ,,Preparate rectale” - supozitoare = preparate unidoză solide, cu forma, volumul și
consistența adaptate administrării rectale, în vederea obţinerii unui efect local sau
sistemic.
• ,,Preparate vaginale” - supozitoare vaginale, ovule = preparate unidoză solide, de forme
diferite, în general ovoide, cu volumul și consistența adaptate administrării vaginale în
general pt acţiune locală. Conţin una sau mai multe s.a. dispersate sau dizolvate într-o
baza adecvată.
• ,,Creioane” sau ,,Styli” - supozitoare uretrale, bujiuri = prep solide destinate aplicării
locale, de formă cilindrică, sterile.
- Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau formă de
torpilă cu lungime, diametru şi greutate variabilă: 1-2g pentru copii și 2-3g pentru adulţi.
- Preparatele vaginale sunt produse lichide, semisolide sau solide destinate administrării
în vagin, în mod uzual cu scopul de a obţine un efect local. Ele pot conţine una sau mai
multe substanţe active într-un excipient corespunzător (Preparate vaginale, Vaginalia,
FRX supl 2004)
- Supoz. vaginale sunt forme farmaceutice solide constituite din doze unitare
din una sau mai multe substanţe active, destinate administrării vaginale.
Sunt obţinute prin turnare în forme, presare (pînă la magdaleon) sau
modelare manuală. Pot avea forma sferică sau ovoidală și o masă de 2-4
grame (preparate cu unt de cacao sau grăsimi semisintetice neutre) sau 5-
12 grame (masa gelatinoasă).
- Supozitoarele uretrale (bujiuri) au formă de cilindri ascuțiți la un capăt cu
masa 2 -3 g.
- 2 monografii:
- Supoz. cu glicerol
- Supoz. cu metronidazol
FORMULAREA SUPOZITOARELOR RECTALE
Diferite formulări pentru:
• acțiune locală
• acțiune generală
Tipul de supozitoare depinde de proprietățile substanței active - hidrofilia
sau lipofilia acestora:
• tip soluție
• tip emulsie
• tip suspensie
• tip mixt (supozitoare polifazice - în cazul asocierii mai multor substanțe
active).
Tipul de supozitoare ales va determina:
• selectarea substan­țelor auxiliare: a excipienților care vor forma baza de supozitoare și a
diferiților adjuvanți
• variabilelor tehno­logice de preparare, în farmacie sau în industrie
• tipurile de condiționare primară
• ambalarea
• depozitarea.

O formulare adecvată trebuie să conducă Ia supozitoare care trebuie să îndeplinească

următoarele condiții :
• aspect omogen, cu forma, dimensiuni și consistența adecvate, care să nu se modifice în timp,
prin depozitare la temperatura camerei
• să se topească, să se înmoaie sau să se dizolve la tem­peratua corpului (37 °C)
• să nu fi iritante sau să producă disconfort la administrare
• să fie stabile din punct de vedere fizic, chimic și micro­biologic
• să fie bine tolerate, netoxice și cu eficacitate terapeutică.
Aceste condiții principale se asigură printr-o formulare care are următoarele
obiective:
• alegerea substanțelor medicamentoase, a bazei de supozitoare, a
adjuvanților și a metodei de preparare
• dispersarea substanței medicarnentoase în baza de supozitoare și
realizarea supozitoarelor
• asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologice a supozitoarelor în
timp
• realizarea caracterelor subiective
• inocuitate, toleranță și eficacitate terapeutică.
Alegerea materiilor prime
Materiile prime utilizate pentru forrnularea și prepararea supozitoarelor
sunt:
• substanțele medicamentoase
• baza de supozitoare
• adjuvanții.
Calitățile fizico-chimice ale supozitoarelor, comporta­mentul la locul de
adrninistrare, cedarea, absorbția și bio­disponibilitatea substanței active sunt
determinate de
- carac­teristicile fizico-chimice ale substanței active alese în formulare:
• starea fizică a particulelor
• solubilitatea și viteza de dizolvare în apa sau/și ulei, în excipient
- caracte­risticile fizico-chimice ale excipienților, ale adjuvanților.
Alegerea substanței medicamentoase
• În alegerea substanței medicamentoase în formulările de supozitoare se va
ține seama de următoarele caracteristici:
1. starea de agregare fizică
• lichide (moi) - pot fi miscibile cu excipientul, obținându-se supozitoare tip
soluție, sau se dispersează în excipient, realizându-se supozitoare tip
emulsie.
• solide (pulberi) – tip soluție sau suspensie
• substanțele dizolvate în excipient sunt eliberate lent, dar continuu,
comparativ cu cele dispersate
• și în cazul formulării tip emulsie eliberarea este lentă.
 2. proprietățile superficiale ale particulelor
• intervin în transferul particulelor dintr-o fază în alta, care are loc când
substanța activă este adusă în con­tact cu baza de supozitoare
• aerul este deplasat de la suprafața particulelor, care sunt umectate de
vehicul
• în caz contrar, particulele formează aglomerate, ceea ce afectează
uniformitatea finală a masei de supozitoare, cu creșterea tendinței de
separare a fazelor
• după administrarea supozitoarelor și etalarea pe mucoasa rectală,
umectarea particulelor este înlocuită cu aceea realizată de fluidul rectal,
pemru a permite trecerea substanței active în soluție, în vederea
absorbției.
• din aceste considerente, uneori este necesară adaugarea de surfactant în
formula supozitoarelor
 3. proprietăți dimensionale
• mărimea particulelor are importanță în cazul supozi­toarelor tip suspensie, atât din punct de
vedere tehnologic cât și biofarmaceutic
Granulometria influențează parametrii fizici și terapeu­tici ai supozitoarelor:
• Pentru a preveni o sedimentare necorespunzatoare in timpul sau dupa prepararea
supozitoarelor, marimea particulelor substantei active trebuie limitata.
• se pot lua in considerare indicațiile date de FR X în monografia de generalități: ,,Suspensiones":
• 90% din particule sa prezinte un diametru de cel mult 50 µm
• pentru 10%, de cel mult 180 µm
• reducerea mărimii particulelor poate determina și un efect secundar, prin creșterea
vâscozității amestecului de substață activă/excipient, ceea ce determină o curgere mai lentă în
forma metalică, dar și o absorbție retard a substanței
• s.m. sub formă de cris­tale mari sau de formă aciculară poate produce iritația mucoasei rectale
• aglomerările de particule solide nu sunt favorabile, ele conduc la supozitoare neomogene
• reducerea mărimii particulelor poate determina o creștere a biodisponibilității prin creșterea
suprafeței de contact și prin aceasta o creștere a cineticii de dizolvare
 4. cantitatea de solid
• influențează omogenitatea supozi­toarelor
O cantitate mare determină:
• creșterea vitezei de formare a aglomeratelor
• creșterea vâscozității bazei de supozi­toare topite și împiedică turnarea în
tipare
Creșterea temperaturii amestecului intensifică fenomenul de îngroșare
datorită gelificarii sale, care se produce cu atât mai ușor, cu cât pulberile
sunt mai fine. Acest fenomen se ameliorează prin asocierea de fosfolipide, cu
HLB redus, care sa acționeze ca un anticristalizant.
 5. densitate
• dacă există o diferență semnificativă între densitatea substanței active și a
excipientului, obținerea unei forme omogene este dificilă.
Aceasta problemă poate fi rezolvată:
• prin reducerea mărimii particulelor de substanță activă
• prin adăugarea unor agenți viscozifianți (de îngro­șare) care produc:
• scăderea temperaturii amestecului, la bazele hidrofile
• scăderea punctului de solidificare în cazul bazelor lipofile.
6. solubilitate
• solubilitatea crescută a substanței active în excipient determină obținerea
de produse omogene, dar în același timp scade viteza de eliberare
deoarece substanța medica­mentoasă are tendința de a rămâne în
excipient, având afinitate mai mare pentru acesta.
• substanțele dizolvate în excipient sunt eliberate lent, dar continuu, în comparație cu cele
dispersate tip emulsie sau suspensie
• pentru a mări cedarea și deci biodisponibilitatea, este bine să se folosească o bază lipofilă
pentru o substanță activă hidrofilă
• cedarea substanței active este mai lentă din excipienții hidrofili decât excipienții grași (lipofili)
• solubilitatea substanței active în excipientul lipofil poate influența punctul de topire a
supozitoarelor și modificarea comportării la topire
Astfel, se pot întâlni următoarele cazuri:
• substanța medicamentoasă nu influențează punctul de topire a supozitoarelor - aflată în stare
solidă, pulverulentă, nu influențează p. t.
• substanța medicamentoasă scade punctul de topire a supozitoarelor - dispersia substanțelor
medicamentoase solubile sau miscibile cu excipienții pentru supozitoare: camfor, fenol, mentol ,
eucaliptol, guajacol, uleiuri volatile
• uleiurile volatile în cantitate de 1% scad p.t. al supozitoarelor cu 0,3-0,4 °C.
• De exemplu, pentru supozitoare cu eucaliptol 5% trebuie să se selecteze un excipient cu p.t. 38 °C
• substanța medicamentoasă crește punctul de topire a supozitoarelor
• teofilina, eufilina, care maresc p.t. cu 2 °C sau mai mult
• unii surfactanți, ca săpunurile metalice, pot crște p.t. cu mai mult de 5 °C
• substanțele active solubile în excipient difuzează mai greu decât acelea
insolubile sau greu solubile și de aceea sunt mai puțin absorbite
• interacțiunile chimice dintre substanța activă și excipient sunt foarte rare,
ele au loc numai Ia saponificare sau hidroliză
 Alegerea bazei de supozitoare
• bazele de supozitoare sunt produse solide, grase sau hidro­solubile, care au rolul de a
vehicula substanța medicamen­toasă la locul de acțiune.
Proprietățile bazelor:
- în scopul unei preparări eficiente:
• să aibă un interval suficient de mare între punctul de topire și punctul de solidificare în
cazul utilizării lor la prepararea prin topire și turnare
• să permită dispersarea substanțelor solide, lichide și moi
• interval mic între punctul de topire la curgere și punctul de topire la claritate (important
pentru stabilitatea formei, și ca atare capacitatea de păstrare mai ales la temperaturi mari)
• vâscozitatea masei să fie suficient de mare pentru a evita sedimentarea rapidă a substanței
medicamentoase suspendate
• solidificarea să se producă prin contracție de volum încât dupa răcire desprinderea și
evacuarea din alveolele dispozitivului de turnare să fie facile
• să nu interacționeze chimic cu substanțele medicamen­toase.
- în timpul stocării produselor:
• să nu se înmoaie sau să se topească la temperarura camerei
• să nu se coloreze, să nu se întărească în timp, să-și păstreze forma și rezistența
mecanică, să asigure stabilitatea substanțelor active dispersate
• să nu se oxideze (râncezească) în prezența aerului și luminii
• să fie stabili la umiditate
• să nu prezinte modificări alotrope instabile
• să nu permită dezvoltarea microorganismelor
• Rezistența la manipulare , transport , depozitare.
- în timpul utilizării:
• să aibă indiferență fiziologică
• să nu irite mucoasa rectală prin duritate prea mare sau produșii de autooxidare
• să nu fie toxici
• să se topească sau să se înmoaie la temperatura corpului sau să se dizolve pentru a
permite cedarea substanței medicamencoase într-un timp scurt (o bună cedare și
absorbție a substanței active).
Alegerea excipienților pentru supozitoare depinde de următorii parametri:
• natura excipienților: compoziția chimică
• comportarea excipienților la topire
• polimorfismul excipienților
• proprietăți reologice
• raportul componentelor: substanță activă/excipient
• volumul supozitoarelor
• tipul de acțiune.
1. Natura excipienților
• baze liposolubile - eliberează substanța activă prin topire la temperatura corpului
• baze hidrosolubile - eliberează substanța activă prin dizolvare în lichidul rectal
• baze autoemulsionabile - eliberează substanța activă prin dispersare
Fiecare tip de bază de supozitoare este caracterizată prin anumite proprietăți fizico-
chimice.
Bazele liposolubile sunt caracterizate de:
• domeniul de topire : temperatura la care începe să se înmoaie și temperatura la care
baza de supozitoare este complet topită
• punctul de solidificare: permite prevederea timpului necesar solidificării bazei de
supozitoare în formele de turnare
• indicele de aciditate: pune în evidență cantitatea de acizi grași liberi care pot reacționa
cu substanțele medicamentoase și sunt iritanți pentru mucoase. lndicele de aciditate
(la) reprezinta mg KOH necesare neutralizării acizilor grași liberi din 1 g grăsime
• indicele de hidroxil: se referă la numărul de poziții neesterificate din molecula
trigliceridelor și reflectă conținutul de mono- si digliceride din baza de supozitoare
care conferă o serie de avantaje:
• cresc plastici­tatea și vâscozitatea
• reduc timpul de solidificare
• mani­festă proprietăți tensioactive care favorizează dizolvarea, umectarea sau dispersarea
substanțelor active
• modifică permeabilitatea mucoasei rectale
• favorizează absorbția și biodisponibilitatea
• dezavantaje:
• interacționează chimic mai ales cu substanțele care conțin grupe carboxil
• indicele de hidroxil (IoH) reprezintă mg KOH care neutra­lizează acidul acetic necesar să
acetileze 1 g grasime
• indicele de saponificare este un indice al tipului de gliceridă (mono -, di- sau tri-) si al
cantității de gliceridă.
• valorile crescute ale Is indică prezența acizilor grași cu masa moleculară mică
• indicele de saponificare (IS ) repre­zintă mg KOH necesare pentru neutralizarea acizilor grași liberi și
)

saponificarea esterilor din 1 g grăsime

• indicele de iod se referă la acizii grași nesaturați din structura gliceridelor
• valorile crescute ale Ii în bazele de supozitoare grase arată posibilitatea apariției reacțiilor de
degradare - râncezire în condiții de umiditate, oxigen, aciditate.
• lndicele de iod (Ii) reprezintă g iod care reacționează cu 100 g grăsime
• indicele de peroxid dă indicații asupra degradării oxidative a grăsimilor
• indicele de apă (numărul de apă) reprezintă gramele de apă care pot fi încorporate
(emulsionate) în 100 g grăsime. Acest indice poate fi mărit prin adăugarea de tensioactivi,
monogliceride sau alți emulgatori.
Excipienții hidrosolubili sunt geluri care la tempe­ratura obișnuită au
consistența solidă, iar la temperatura corpului, în prezența lichidelor
fiziologice, trebuie să se fluidifice.
• Ca substanțe formatoare de geluri se întrebuin­țează gelatina și unii polimeri
sintetici (polioxietilenglicolii).
Gelatina trebuie să corespundă unor cerințe de calitate privind:
• solubilitatea
• vâscozitatea
• capacitatea de gelificare
• mai puțin de 1000 microorganisme aerobe/g
• să nu conțină: Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus și bacterii anaerobe sporulate.
Polietilenglicolii în diferite combinații (asocieri de PEG cu masa moleculară
mare cu PEG cu masa moleculară mică) se folosesc pentru prepararea de
supozitoare prin topire și turnare:
• avantaje:
• capacitate de dizolvare mare a unor substanțe active
• eliberare rapidă
• dezavantaje:
• higroscopicitate pronunțată – poate fi ameliorată prin acoperirea
supozitoarelor cu o peliculă de alcool cetilic sau stearilic și recomandarea
umectării cu apă a supozitorului înainte de administrare
Excipienții hidrodispersabili (autoemulsionabili)
• prezintă o structură chimică cu proprietăți amfifile, la care caracterul hidrofil este mai puternic decât
cel lipofil , având în structura lor grupări OH libere
• formează supo­zitoare-emulsie de tipul L/H
• caracterul amfifil conferă o bună etalare a acestor baze de supozitoare pe mucoasa rectală, fiind bine
tolerate
• sunt caracterizate prin consistența și puncte de topire corespunzătoare
• se pot asocia cu alți excipienți
• nu sunt toxice
• nu se conta­minează cu microorganisme
• nu produc sensibilizare
• se utilizează pentru dispersarea de diferite substanțe medicamentoase atât Iiposolubile, cat și
hidrosolubile
• se pot procesa la temperaturi mai ridicate
• se conservă bine
• Ex: polisorbații, esterii și eterii PEG-urilor cu acizii: stearic, lauric (Myrj, Brij), spanurile (esterii acizilor
grași cu sorbitanul) și amestecurile de polimeri de oxid de etilen și oxid de propilen (Pluronici)
 2. Polimorfismul excipienților grași - Comportarea
excipienților grași la topire
Gliceridele naturale și semisintetice au o comportare termică complexă, care
depinde de:
• caracteristica fiecărui component al gliceridelor din amestec
• repartiția acizilor grași în moleculele glicerolului
• numărul mare de gliceride utilizate
• constituenții minori au rol de impurități și scad p.t.
• ,,polimorfism" (alotropism), o caracteristică a acestor materiale de a exista
în stare solidă în mai multe stări cristaline (forme polimorfe), pentru o
aceeași compo­ziție chimică
• fiecare polimorf este stabil într-un interval de temperatura și trece în altă
formă cristalină dacă această temperatură este depășită
• transformarea se produce în 3 etape, fiecare gliceridă constituentă a
amestecului poate exista în trei forme cristaline: α , β', β
• stabilitatea crește de la forma α la β
• toate gliceridele semisintetice utilizate ca excipienți pentru supozitoare
suferă aceste modificări polimorfe și transformarea este întotdeauna în
aceeași direcție, către creșterea temperaturii de topire, rezultând o
structură cristalină mai stabilă
Astfel:
• forma α, instabila, cristalizează în rețeaua hexagonală, caracterizată prin
p.t. cel mai scăzut
• forma β' (sau pre- β), metastabilă, cristalizează în rețeaua ortorombică,
caracterizată printr-un p.t. intermediar
• forma β, stabilă, cristalizează în rețeaua triclinică, cu p.t. cel mai înalt
• digliceridele 1,2- și 1,3- există sub două forme polimorfe β
• 1-monogliceridele cristalizează în 4 forme: α, sub α, β' și β
• 2-monogliceridele nu prezintă polimorfism
• ca supozitoarele să ajungă la temperatura de topire și să revină Ia forma
Iichidă, trebuie să se întoarcă la starea α instabilă, apoi masa trebuie din
nou racită pentru solidificare. Se poate obține o accelerare a vitezei de
transformare polimorfă prin depozitarea supozitoarelor cu cca 3 °C mai jos
de p.t. teoretic. Astfel, se produce o transformare rapidă a supozitoarelor în
starea β stabilă.
O serie de modificări pot apărea în timpul depozitării supozitoarelor. Acestea
se manifestă prin:
• creșterea p.t. al materialului în timpul depozitării; astfel, temperatura de topire crește cu
mărirea tempera­turii de depozitare, până la punctul la care supozitoarele devin complet moi
• mărirea masei de supo­zitoare; acest efect poate fi datorat unor cauze diferite, inclusiv
schimbărilor în faza poli­morfă sau cristalinitate, ceea ce impune adăugarea unui aditiv ca lecitina
de soia.
• un numar de defecte de fabricare poate fi explicat prin
Defecte de fabricare:
• îmbătrânirea supozitoarelor
• înălbirea masei - dată de migrarea substanțelor active care adesea sunt
insolubile în excipienți
• clivarea
• exudarea componentelor.
3. Proprietăți reologice
• principalele calități cerute excipienților de supozitoare pentru fabricarea
prin metoda de topire și turnare directă sunt :
• capacitate de curgere adecvată
• vâscozitate
• solidificare rapidă
• retracția masei de supozitoare după racire
Capacitatea de curgere:
• importantă în procesul de fabricare prin topire și turnare în forme
• majoritatea supozitoarelor nu prezintă proprietăți de curgere plastică la
temperatura camerei, ci o formă friabilă
• limita de curgere prezintă o tensiune de rupere
• la temperaturi mai înalte, corepunzătoare temperaturii corpului uman, pot
fi evidențiate proprietăți plastice.
Vâscozitatea excipienților
• influențează gradul de omo­genitate a dispersiei substanțelor solide în masa de supozi­toare, în
momentul turnării în forme sau în tiparele-ambalaj, dar și comportarea supozitoarelor în rect,
după topire.
• untul de cacao topit și unii înlocuitori ai săi au o vâsco­zitate mică
• masa glicerogelatinoasă și polietilenglicolii au vâscozități considerabil mai înalte
• în fabricarea supozitoarelor cu baze cu vâscozitate mică trebuie să se evite sedimentarea
particulelor solide suspen­date, care conduce la supozitoare neuniforme, cu distribuția
neadecvată a sustanțelor active
• pentru a preveni agregarea particulelor suspendate în bazele topite, masa trebuie prelucrată
bine, la cea mai scazută temperatură necesară
• în scopul evitării folosirii bazelor cu vâscozitate mică se indică:
• utilizarea unei baze de supozitoare cu domeniu mic de topire, care sa fie apropiat de temperatura corpului
• includerea în formulare de aproximativ 2% stearat de aluminiu
• pentru a crește consistența supozitoarelor se mai pot adăuga alcolii: cetilic, stearilic, miristic sau acid
stearic.
Retracția masei de supozitoare după răcire
• contracția de volum apare în multe baze de supozitoare topite, după răcire în forme.
Acest fenomen are ca rezultat :
• o bună eliberare din formele metalice: masa se retrage la distanță de laturile formei. Această
contracție favori­zează scoaterea facilă a supozitoarelor din formeș i elimina utilizarea unui agent
lubrifiant pentru forme
• formarea unui gol, la partea superioară a orificiului formei (în baza supozitoarelor). Aceasta conduce
Ia supozitoare cu greutate neadecvată și un aspect imperfect al supozitoarelor.
Contracția poate fi eliminată prin:
- turnarea masei, puțin peste temperatura ei de solidificare
- forme ușor încălzite, la temperatura camerei,
- turnarea unui exces deasupra alveolelor, care poate fi răzuit după răcire și apoi scoaterea
supozitoarelor.
Dacă se utilizează ca excipient untul de cacao - formele trebuie lubrifiate cu parafină lichidă
pentru a facilita scoaterea supozitoarelor din tipar, dar pentru masele de sinteză grase,
moderne, nu este necesar, deoarece acestea își contractă volumul în timpul solidificării.
4. Tipul de acțiune
• pentru supozitoare cu acțiune locală
• trebuie să prezinte:
• o bună capa­citate de etalare pe mucoasa rectală
• o anumită remanență; pentru ca efectul terapeutic să fie prelungit
• în cazul supozitoarelor cu acțiune mecanică (supozitoare laxative și purgative) se utilizează excipienți pe bază de gelatina-
glicerină sau stearat de sodiu
• în cazul supozitoarelor antihemoroidale, trebuie sa fie bine tolerată și să cedeze substanțele medicamentoase la nivelul
interfaței mucoasă rectală/excipient
• pentru supozitoarele cu acțiune sistemică
• Se au în vedere următoarele
• se selectează excipienți lipofili semisintetici sau sin­tetici cu p.t. 37 °C sau apropiat, dar să nu depășească această
temperatură
• se va ține seama de solubilitatea substanțelor medica­mentoase în baza de supozitoare
• în principiu se va selecta o bază de supozitoare în care substanța medicamentoasă să nu fie solubilă, care se va dispersa tip
suspensie.
• dacă substanța activă este dizolvată în baza de supozitoare, ea va fi cedata lent și incomplete
• supozitoarele emulsie de tipul H/L conțin o soluție de substanță activă emulsionată în baza de supozitoare care va ceda dificil
substanța medicamentoasă, ce va avea o stabilitate redusă
• Dintre diferitele forme chimice ale unei substanțe medicamentoase (acizi, baze, săruri cu variate solubilități)
se va alege forma cea mai puțin solubilă, în excipientul gras, care se va dispersa tip suspensie, într-o bază de
supozitoare lipofilă. Această baza va ceda ușor substanța medicamentoasă
5. Volumul supozitoarelor
6. Raportul substanță medicamentoasă-excipient
• dislocuirea - trebuie să se calculeze cantitatea de excipient care va fi înlocuită de substanța
medicamentoasă.
• calcularea cantității de excipient care va fi utilizat în funcție de densitatea componentelor –
substanțe active și excipienți:
• în cazul unor densități egale, substanța activă înlocuiește o cantitate egală de excipient
• de obicei, substanța activă are o densitate mai mare și deci va deplasa o cantitate mai mică de excipient
• în calcul se utilizează densitatea aparentă a substanței medicamentoase, care ia în
considerare și aerul inclus în sistemul poros al pulberii, fiind o caracteristică reologică a
fiecărei substanțe
• gradul de mărunțire a pulberii influen­țează cantitatea de excipient înlocuit și anume cu cât
pulberea va fi mai fină, cu atât va înlocui o cantitate mică de excipient
• greutatea unui supozitor depinde de densitatea exci­pientului și volumul formelor de
turnare
• capacitatea (în grame) a formele goale, umplute cu diferiți excipienți: unt de cacao,
polietilenglicoli, masa glicero­-gelatinoasă, deoarece fiecare excipient are densitate proprie.
• în cazul metodei de topire și turnare în forme este necesar să se cunoască 2
factori:
• factorul de calibrare (F) a formelor de turnare, care reprezintă capacitatea reala (în grame) a
formelor umplute cu excipienți
• factorul de dislocuire (f) a substanței medicame ntoase: reprezintă cantitatea de excipient (în
grame) care este dislocuită de 1 g substanță medicamentoasă insolubilă
Determinarea factorului de calibrare (F)
• deoarece supozitoarele sunt formulate în greutate, iar prepararea lor se
efectuează în volum, greutatea lor va fi funcție de densitatea excipientului,
a substanței active și de volumul formelor de turnare.
• Capacitatea în grame a formelor de supozitoare (F) se determină simplu:
excipientul se topește și se toarnă în formele metalice. După solidificare,
supozitoarele se cântăresc și se stabilește greutatea medie a unui supozitor,
din excipientul utilizat.
Determinarea factorului de dislocuire (f)
• dacă substanța activă este în cantitate sub 100 mg, volumul ocupat de pulbere este
nesemnificativ și nu se ia în considerare.
• în cazul unor cantități mai mari, pentru a se calcula masa în grame a supozitoarelor este necesar
să se cunoască greutatea componentelor utilizate, ceea ce necesită determinarea facto­rului de
dislocuire (f) a excipientului de către substanța activă
• acest factor este necesar pentru calcularea masei compo­nentelor de supozitoare, care se vor
repartiza în volum, în forme și pentru a nu prepara supozitoare supradozate
• factorul de dislocuire (f) se calculează teoretic din raportul între densitatea excipientului și
densitatea substanței active
• după determinarea factorul de dislocuire (f), se calculeazli cantitatea de excipient (în grame)
necesară pentru numărul de supozitoare, cu ajutorul formulei:
M = F - (f · S), în care
• M = cantitatea de excipient în grame necesară pentru numărul de supozitoare
• F = cantitatea totală de excipient în grame, pentru umplerea formelor (factorul de calibrare)
• f = factorul de dislocuire a substanței active
• S = cantitatea de substanță activă, în grame, necesară pentru numărul de supozitoare
• în cazul asocierii de mai multe substanțe într-o formulare, se aplică formula de
calcul:
• M = f - (f1 x S1 + f2 x S 2 + ... + fn x Sn)
• pentru a compensa pierderile de material, prin topire, se va calcula un exces
pentru substanța medicamentoasă și pentru excipient :
• în farmacie, se calculează un exces de 1-2 supozitoare ;
• în industrie, 15-30% pentru o șarjă de supozitoare.
• în cazul în care nu se cunosc densitatea excipientului și nici factorul de dislocuire a
substanței active, cantitatea de excipient necesară (M) pentru prepararea unui
număr de supozitoare se poate determina prin diferite procedee practice:
• procedeul STARKE K
• procedeul MUNZEL K.
• procedeul KONIG
• calcularea cantităților de substanță activă și excipient pe baza densității (Ansel)
• metoda de determinare a volumului ocupat în forme (Ansel)
 Alți aditivi
• Antioxidanți
• Conservanți antimicrobieni
• Viscozifianți - oxidul de siliciu coloidal sau monstearat de aluminiu
• Diluanți
• Emulgatori
• Coloranți
• Promotori de ab­sorbție
• Lecitina - scade atracția dintre particulele solide și îmbunătățește
proprietiățile de curgere a masei de supozitoare
• Surfactanți - în cazul supozitoarelor tip emulsie (H/L).
 Alegerea metodei de preparare a supozitoarelor
Selectarea metodei de preparare a supozitoarelor depinde de:
• natura substanțelor medicamentoase
• natura excipienților utilizați ca baze de supozitoare
• numărul de supozitoare
Se pot utiliza diferite metode de preparare, dar în principal se folosesc:
• topirea și turnarea în forme
• modelarea manuală
• comprimarea și presarea în forme etc.
 Dispersarea substanței medicamentoase în baza de supozitoare și realizarea supozitoarelor
• formularea supozitoarelor are ca obiecriv obținerea unei forme farmaceutice omogene și stabile, prin
dispersarea uniformă a substanțelor medicamentoase în toată baza de supozitoare.
1. Supozitoare tip soluție
• substanța medicamentoasă este solubilă în baza de supozitoare, se va dizolva total și se formează un
sistem dispers monofazic.
• supozitoare omogene, cu gradul de dispersie cel mai mare a substanței medicamentoase.
• Se deosebesc două cazuri:
• Substanța medicamentoasă lipofilă este solubilă în baza de supozitoare lipofilă topită
• substanta medicamentoasă se poate dizolva inițial într-un lichid nepolar, în care este foarte solubilă și
soluția se dispersează în baza de supozitoare topită
• dispersarea poate fi favorizată prin adăugarea unui tensioactiv cu rol solubilizant
• pot aparea urmatoarele fenomene :
• o recristalizare a substanței medicamentoase în timpul solidificării
• scăderea punctului de topire a supozitoarelor dacă pro­porția de substanță medicamentoasă solubilă în baza lipofilă
este mare
• creșterea punctului de topire a untului de cacao, se adaugă adjuvanți care să corecteze acest neajuns
 • Substanța medicamentoasă este hidrosolubilă în baza de supozitoare hidrosolubilă sau
hidrodispersabilă
• se utilizează excipienți hidrosolubili , ca polietilenglicolii, în care substanța
medicamentoasă se dizolvă, sau excipienți hidrodispersabili - pentru
dizolvarea substanței în faza hidrofilă (apă), care intră în compo­ziția masei
de glicerina-gelatină.
• PEG-urile sunt recomandate pentru prepararea de supozitoare cu
camfor, cloralhidrat, sulfamide, deoarece compensează efectul de scădere a
punctului de topire a acestor substanțe.
 2. Supozitoare tip emulsie
• dispersarea unei substanțe medicamentoase lichide sau a unei substanțe solide,
dar solubile în apa , într-un excipient lipofil sau hidrofil, cu emulgatori, conduce la
obținerea de supozitoare emulsii tip H/ L sau L/H.
• substanțele medicamentoase se emulsionează prin dizolvarea lor în faza în care
sunt solubile, după care se prelucrează apoi cu restul ingredientelor în baza de
supozitoare.
• dacă substanța medicamentoasă este solubilă în apă, se dizolvă în faza apoasă și
soluția se dispersează în excipientul gras în prezența unui tensioactiv (colesterol,
lanolină, alcool cetilic, monostearat de gliceril, excipient autoemulsionabil),
obținând o masă de tip emulsie H/L.
• cantități foarte mici de soluție apoasă se pot dispersa și fără emulgatori, preferabil
în excipienți cu indice de hidroxil mare
• se pot prepara și mase de tip emulsie L/H în prezență de lectitină, ceară Lanette,
stearat de trietanolamină sau în mase semisintetice cu proprietăți
autoemulgatoare
• se pot utiliza excipienți automemulsionabili care conțin un surfactant, cu
valoarea HLB definită, ce permite emulsio­narea a 10-20% soluție apoasă
Sistemul dispers de supozitoare tip emulsie prezintă unele dezavantaje:
• întărirea supozitoarelor prin pierderea apei
• o stabilitate fizico-chimică mai mică decât a supozi­toarelor tip suspensie,
datorită prezenței apei : creșterea acizilor grași liberi prin hidroliza
gliceridelor
• o mai mare contaminare microbiană
• variații în absorbția substanței medicamentoase
• sunt rezervate preparatelor ex tempore, cu conservare limitată
 3. Supozitoare tip suspensie
• suspendarea substanțelor medicamentoase în baza de supozitoare se efectuează după o
prealabilă pulverizare în mori adecvate, până la dimensiuni preferabil microscopice
• pulberea se triturează cu un excipient fluid sau o parte din baza de supozitoare topită,
apoi se dispersează în restul masei
• important - forma și dimensiunea particulelor solide, care va trebui sa fie limitată sub
100 µm, frecvent între 20 și 50 µm, și să aibă o densitate relativ ridicată
• Se va ține seama de următoarele considerente:
• foarte adesea se lucreaza cu particule solide foarte fine pentru a evita sedimentarea în
cursul prepararii și în alveolele tiparelor
• Sedimentarea:
• dacă se procesează cantități mari de produs
• dacă substanța medicamentoasă este foarte hidrofilă
• evitarea inconvenientelor:
• micronizarea particulelor solide
• adăugarea de aditivi ce permit prepararea de lipogeluri cu proprietăți tixotrope: aerosil (siliciu
coloidal), bentonită, stearat de aluminiu, mono­stearat de gliceril
 • masa de supozitoare lipofilă trebuie să fie selecționată pentru caracteristicile sale fizice, în
acest caz al topirii, să prezinte calități reologice și să împiedice procesul de sedimentare a
particulelor solide
• punct de topire în devenire sau punct de topire la curgere: temperatura la care
excipientul se înmoaie într-un tub capilar
• punct de topire clar: dacă excipientul se lichefiază complet.
• înmuierea bazei de supozitoare trebuie să se producă la temperatura organismului,
dar ea trebuie să fie urmată de o topire clară, dacă se dorește să se obțina o etalare
rapidă și o viteză de absorbție crescută
• ideal , intervalul de topire între punctul de topire în devenire și topirea clară trebuie
să fie mic pentru a avea o scădere rapidă a vâscozității
• diferența dintre punctul de topire și punctul de solidificare trebuie să fie de asemenea
mică pentru a facilita desprinderea rapidă din forme și pentru o bună repartizare
internă a particulelor în suspensie (scurtarea sedimentării în alveolele tiparului).
• intervalul între puncrele de topire și cel de solidificare este o caracteristică importantă
a unei baze de supozi­toare; el crește cu conținutul în mono- și di-gliceride.
 • masa de supozitoare lipofilă trebuie să fie vâscoasă la temperatura de curgere în
forme
• pentru a evita sedimentarea particulelor solide suspendate, atât în
momentul turnării în forme a amestecului, cât și ulterior în alveolele
tiparului
• din punct de vedere biofarmaceutic este necesar ca masa lichidă să aibă o
vâscozitate slabă pentru a elibera ușor substanța medicamentoasă
suspendată
• se preferă ca masa de supozitoare care curge în forme să fie în stare semi-
lichidă, de aceea se vor utiliza mase de supozitoare care să aibă o
vâscozitate intrinsecă mare în stare lichidă
 • utilizarea de baze de supo­zitoare autodispersabile în apă, darorită prezenței de mono- și di-
gliceride (cu indice de hidroxil crescut) sau alți emulgatori
• prin intensificarea caracterului hidroxil al bazei de supozitoare se
favorizează dispersia substanței medica­mentoase în rect și absorbtia ei
 Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice a supozitoarelor
• supozitoarele sunt forme farmaceutice solide, care pre­zintă o stabilitate
fizico-chimică și microbiologică mai mare decât a formelor semisolide și
lichide.
• studiile de stabilitate au în vedere substanțele medica­mentoase, excipienții
care compun baza de supozi­toare , eventualele interacțiuni
Stabilitatea presupune evitarea unor interacțiuni:
• fizice, care pot conduce la modificări ale aspectului, culorii , mirosului și
proprietăților reologice
• chimice, cum ar fi reacțiile de hidroliză, oxidoreducere, acido-bazice,
fotochimice
• se va urmări evitarea contaminării microbiene, cu efecte nedorite atât
asupra stabilității supozitoarelor, cât și a stării de sânătate a pacientului.
 1. Stabilitatea fizică
• asigurată de materialele de condiționare prirnară, prin tehnologia de
închidere în folii sau turnare directă în tipare-ambalaje preformate și prin
păstrarea la o tempera­tură de cel mult 25 °C.
• în timpul depozitării, calitatea supozitoarelor poate fi influențată de diferiți
factori externi ca: temperatura, umi­ditatea, lumina, oxigenul din aer etc, cât
și interni: poli­morfismul trigliceridelor , substanțele medicamentoase etc.
• temperatura
• păstrate la temperaturi mai ridicate se pot deforma prin înmuiere
• supozitoarele cu excipienți sintetici sunt mai stabile decât acelea pe bază de unt de
cacao
• supozitoarele tip emulsie pot pierde apa la temperaturi mai ridicate
• umiditatea
• supozitoarele pe bază de glicerina sunt higroscopice și ușor alterabile
• materiile prime selectate nu trebuie să se degradeze la aer, lumină și umiditate
• polimorfismul gliceridelor
• crește punctul de topire, ceea ce influențează consistența supozitoarelor,
care devin mai tari, și comportarea lor la topire
• consecințe nefavorabile asupra etalării masei de supozitoare pe mucoasa
rectală, a absorbției și a biodisponibilității substanțelor medicamen­toase
din supozitoare
• fenomenul poate fi prevenit prin asocierea de substanțe auxiliare ca: tween
20, lecitină, palmitat de izopropil
• cu excipienți hidrosolubili, care se dezagregă prin dizolvare în fluidul rectal
și nu prin topire ca excipientii grași, care conțin amestecuri de
polietilenglicoli, se vor întări în timpul depozitării și prezintă un timp de
dizolvare local prelungit. Se indică asocierea de glicerol sau sorbitol, care
diminuează efectul de întărire
 2. Stabilitate chimică
Modificările chimice pot avea cauze diferite :
• procese de degradare a bazelor de supozitoare
• determinate de compoziția chimică a excipienților și de stabilitatea lor
• reacții de degradare a substanțelor medicamentoase
Aceste reacții sunt influențate de:
• natura chimică a substanțelor medicamentoase
• baza de supozitoare utilizată
• tehnologia de preparare
• materialele de condiționare primară
• temperatura și timpul de depozitare
 3. Stabilitatea antimicrobiană
• stabilitatea fizico-chimică și microbiologică a supozitoa­relor tip emulsie este
mai mică decât a acelora tip suspen­sie, datorită prezenței apei, care poate
cauza contaminarea cu bacterii și fungi.
• contaminarea cu bacterii și fungi poate fi micșorată prin selectarea unor
baze de supozitoare nenutritive, cu un conținut minim de apă.
• se asigură prin adăugarea de agenți conservanți ca: nipaesteri și ambalaje
corespunzătoare, și păstrarea în condiții adecvate.
 Realizarea caracterelor subiective
Acest obiectiv al formulării are ca scop obținerea unor caractere ca:
• aspect
• omogenitate
• eventual colorare, ce se asigură prin metode adecvate de preparare, în care
substanțele medicamentoase sunt dispersate omogen
Un caz aparte il constituie adăugarea de coloranți în supozitoare; aceștia au mai multe
roluri:
• indică gradul de omogenitate a supozitoarelor
• evită confuziile în timpul fabricării, condiționării și utilizării supozitoarelor
• elimină diferențele de aspect între loturi
• conferă un aspect estetic și atractiv, mai ales în medicația pediatrică, unde are un
efect psihologic favorabil adminis­trării și crește complianța
Se utilizează coloranți organici naturali, mai puțin cei hidrosolubili, care pot produce
sensibilizări și intoleranță, ci pigmenți insolubili și fotostabili
 lnocuitate, toleranță, eficacitate terapeutică
• Substanța medicamentoasă să nu producă leziuni histologice asupra
mucoasei rectale și să nu cauzeze iritații locale
Materii prime
Substanțe medicamentoase
• Pentru administrare rectală urmărind un efect sistemic, se pot folosi
substanțe care prezintă:
• o absorbție scazută pe cale orală
• caracceristici organoleptice dezagreabile
• o acțiune iritantă asupra mucoasei gastrice
• sunt inactivate de variațiile enzimatice și de pH ale tubului digestiv
• pot modifica flora tubului digestiv
• suferă un efect important al ,,primului pasaj hepatic"
Pentru administrare rectală urmărind un efect local se pot folosi toate substanțele
medicamentoase eficiente în afecțiunile acestui segment cu toleranță și inocuitate bună
• antiseptice: clotrimazol, metronidazol, ulei de tim, cetrimonium
• vasculoprotectoare: esculozida, extract de Hamamelis
• antiinflamatoare : hidrocortizon, betametazona, piroxicam, indometacin, diclofenac,
prednisolon, antipirina, sulfa­salazina, mesalazina
• anestezice locale: benzocaina, lidocaina, butformin , xilocaina, procaina
• astringente: tanin, extract de Hamamelis, oxid de zinc
• vasoconstrictoare: clorhidrat de efedrina
• cicatrizante: vicamine: A, E, F; alantoina, azulene
• anticoagulame: heparina, hirudina
• analgezice-antipiretice: paracetamol, aminofenazona
• antitusive: codeina
• antiemetice: proclorpe razina , clorpromazina
• antibiotice diverse.
 Substanțe auxiliare
Baze de supozitoare
Condițiile ideale pe care trebuie să le îndeplinească bazele de supozitoare sunt în principal următoarele:
• să se topească la temperatura corpului sau să se dizolve în fluidul rectal
• să fie inerte din punct de vedere chimic, compatibile cu substanțele medicamentoase și materialele de
condiționare
• să fie inerte din punct de vedere fiziologic, să nu fie iritante sau toxice
• să prezinte un interval redus între punctul de topire și punctul de solidificare, pentru a permite o solidificare
rapidă în formele de turnare, bună capacitate de contracție și evitarea răcirii formelor
• să nu prezinte modificări alotrope instabile
• să prezinte o consistență și o vâscozitate adecvate pentru a împiedica sedimentarea substanțelor
medicamentoase suspendate și să asigure o dozare corectă
• să poata fi sterilizate
• să permită includerea de fluide hidrofile și lipofile
• să prezinte o bună capacitate de etalare pe mucoasa rectală
• să permită o cedare și o absorbție bună a substanțelor medicamentoase
• să fie stabile, să nu se altereze în timp
• să prezinte rezistență la manipulare, transport, depozitare.
Bazele de supozitoare pot fi grupate în 3 clase:
1. baze de supozioare liposolubile (grase sau lipidice), destinate să se topească
la temperatura corpului:
• gliceride naturale: untul de cacao
• gliceride semisintetice neutre solide: adeps solidus
• produse sintetice.
2. baze de supozitoare hidrosolubile destinate să se dizolve sau să se disperseze
în fluidul rectal:
• geluri de macromolecule naturale:
• gelatina
• alginat de sodiu
• agar-agar
• substanțe sintetice:
• polietilenglicoli
3. baze de supozitoare hidrodispersabile : baze lipidice sau hidrofile cu adaos de
surfactanți, numite și baze auto­emulsionabile.
 1. Baze de supozitoare liposolubile
• constituite din excipienți grași naturali, semisintetici sau sintetici.
• untul de cacao - cel mai utilizat pentru prepararea supozitoa­relor, în farmacie
• excipienții semisintetici și sintetici sunt utilizați pentru fabricarea industrială a supozitoarelor
• cedează substanțele medicamentoase în urma topirii în fluidul rectal
Aceste baze trebuie să îndeplinească o serie de caracte­ristici :
• să prezinte un punct de topire apropiat de temperatura corpului: 35-36 °C pentru a se putea topi și ceda
substanțele active. Topirea este prece­dată de înmuiere, cand se produce deformarea supozi­torului. Cei mai
multi excipienți nu au un punct de topire bine definit, ci un interval de topire
• să nu prezinte un interval scurt între punctul de topire inițial și punctul de clarificare, pentru a se păstra forma
supozitoarelor, în timpul depozitării, eventual la tempe­raturi mai ridicate
• din punct de vedere tehnologic este foarte important și punctul de solidificare a excipienților lipofili, care
trebuie să fie cât mai apropiat de punctul de topire, pentru a asigura o solidificare rapidă a supozitoarelor în
tipare
• să aibă o vâscozitate adecvată pentru a asigura omoge­nitatea amestecului de substanțe și excipienți, mai ales
în cazul supozitoarelor tip suspensie, atât în timpul pre­parării prin topire și turnare cât și în timpul solidificării
• să prezinte o bună capacitate de contracție pentru a permite o detașare facilă a supozitoarelor din formele de
turnare și o rezistență mecanică suficientă și o stabi­litate bună în timp
• să prezinte o buna capacitate de etalare pe mucoass rectală, proprietate asigurată de asocierea cu emulgatori.
Untul de cacao
• FR X il înscrie sub denumirea de Cacao Oleum (Butyrum cacao, Oleum
Theobromatis), fiind un ulei vegetal, dar în zona temperată de la noi se află în stare
solidă, iar în zona tropicală este fluid, ceea ce-i justifică denumirea de ulei de
cacao.
• se obține prin presarea la cald a semințelor decorticate și torefiate de Theobroma
cacao (familia Sterculiaceae)
• din punct de vedere chimic, untul de cacao este un amestec de trigliceride ale
acizilor grași saturați și nesaturați cu C16 - C18: acizii oleic, palmitic și stearic, cât și a
altor acizi grași în cantități mici
Gliceridele principale sunt:
2-oleopalmitostearina (POS) 40-50%
2-oleodistearina (SOS) 25-27%
2-palmitodioleina (OPO) 7-8%
2-stearodioleina (OSO) 6-12%
2-oleodipalmitina (POP) 4-6%
• are un interval de topire
• polimorfism - în trigliceridele solide, în care forma cristalină variază, în
funcție de vite­zele de răcire sau de încălzire, de agitarea în cursul acestor
transformari și de conditiile ulterioare de depozitare: durata, temperatura,
variațiile de temperatură.
• 4 forme alotrope: α, β' și Ƴ care sunt instabile și forma β stabilă, cu puncte
de topire diferite
• Pentru a evita fenomenul de ,,supratopire" se recomandă:
• este topit la o temperatură de 33-35 °C (fuziune cremoasă), apoi răcit; masa devine
destul de fluidă pentru a curge, dar mai conține nuclee cristaline ale formei β
stabile, care se topesc la 32-33 °C ; ele vor iniția cristalizarea și prin răcire se vor
obține rapid supozitoare stabile
• 90 % din untul de cacao se topește aproape de 36 °C și 10% din el se adaugă solid în
amestecul fluid - introducerea de nuclee cristalizate β
Avantajele untului de cacao sunt următoarele:
• este foarte bine tolerat de mucoasa rectală și are o totală inocuitate
• are un punct de topire apropiat de temperatura corpului uman
• supozitoarele se topesc în aproximativ 5 minute
• se pretează la prepararea supozitoarelor prin modelare manuală, presare,
topire și turnare
• are o buna stabilitate, dacă nu este marunțit prin radere și este păstrat în
condiții corespunzătoare
• poate fi sterilizat, dar necesita 3-4 zile pentru a reveni Ia forrna β, stabilă
• nu interacționează cu substanțele medicamentoase
• are o fuziune rapidă în mediul fiziologic și are o vâsco­zitate mică
Dezavantaje:
• fiind unprodus natural, are variații în compoziția chimică
• existența celor 4 forme alotropice determină apariția fenomenului de subfuziune, care creează
dificultăți în fabricarea supozitoarelor prin topire și turnare in forme
• modificarea consistenței la asociere cu substanțe care formează amestecuri eutectice
• are caracter hidrofob, cifra de apă este 20 % ; se poate îmbunătăți prin adăugare de emulgatori
de tipul H/L
• caracterul hidrofob nu permite o bună etalare și adeziune pe mucoasa rectală hidrofilă
• filmul gras topit, care învelește substanța medicamen­toasă întârzie absorbția
• absența contracției în volum, în timpul solidificării după răcire, produce o lipire de alveolele
tiparelor și impune o lubrifiere prealabilă a formelor cu un surfactant anionic (spirit de săpun)
sau cu parafina Iichidă
• instabilitate chimică – tendință la autooxidare: datorita conținutului în acid oleic devine sensibil
la autooxi­dare în cursul timpului, suprafața sa devine sfărâmicioasă și se înalbește ;
• prin asocierea unor cantități mari de pulberi devine sfărâmicios; se poate corecta prin adaos de
plasticizanți (ulei de ricin , ulei de floarea-soarelui, lanolină)
• astăzi are un preț de cost crescut
Înlocuitori ai untului de cacao
• cetaceu, ulei de masline, unt de cacao
• parafină lichidă, parafină, lanolină, unt de cacao
• hidrați de carbon (lactoza, glucoza, zaharoza), unt de cacao
• etc
Uleiuri și grăsimi hidrogenate
Uleiurile vegetale de arahide, bumbac, cocos, palmier se transformă în
produși cu o consistență solidă, asemănătoare stearinei prin diferite
procedee:
• îndepărtarea componentelor fluide prin cristalizare și esorare sau prin
distilare în vid
• prin hidrogenare
• față de umul de cacao au avantajul de a avea un interval de solidificare mai
scurt și sunt mai puțin supuse la autooxidare; ele nu prezintă modificări
instabile.
• conțin acizi grași saturati (palmitic; stearic, arahidic) și o oarecare cantitate
de produși de hidrogenare a gliceride lor, acid oleic și linoleic.
Copraolul
Masele de supozitoare Cebes
Uleiul de arahide hidrogenat
Anolen
Masele CBSA
Uleiul de migdale hidrogenat
Labrafil M 2273
Supostal
Neosupostal
Uleiul de floarea-soarelui hidrogenat
Gliceride semisintetice
• se preferă gliceridele semisintetice reconstituite sau tratate în scopul de a
obține proprietăți constante și adecvate pentru fabricarea indus­trială a
supozitoarelor:
• înlăturarea inconvenientelor tehno­logice
• mărirea stabilității
• creșterea hidrofiliei
• Îmbunătățirea comportamentului termic și caracteristicilor cristaline.
În diferite farmacopei, gliceridele semisolide sunt oficializate sub diferite
denumiri :
• Adeps solidus: Ph. Eur.
• Adeps neutralis
• Glicerides hemi –synthetiques
• Masa Estarinica
Din punct de vedere chimic sum amestecuri de gliceride totale sau parțiale:
• trigIiceride 60-90%
• digliceride 10-40%
• monogliceride 1-5%
Acizii grați saturați conțin C10- C18 (cel mai adesea acid lauric , cu C12).
• Sunt produse solide, neutre, cu aspect plăcut , cu luciu, fără miros
Indiferent de metoda de preparare, gliceridele semisin­tetice se caracterizează prin:
• punct de topire 32-34 °C;
• indice de iod scăzut ( < 7), deci cu stabilitate mare
• indice de hidroxil ridicat (10-75), care favorizează hidrofilia
• caracteristici tehnologice avantajoase
• pot prezenta fenomenul de polimorfism.
• au fost identificate 3 forme polimorfe: α, β', βi – formă intermediară
• se poate stabiliza prin adaos de lecitină 2 %
Gliceridele sernisintetice se prepara din uleiuri vegetale: cocos, palmier, eventual
porumb, prin 3 căi:
• hdrogenarea directă a uleiurilor
• uleiul vegetal se hidrogenează pentru a reduce gradul de nesaturare, crescând astfel
proporția de trigliceride solide; trigliceridele cu punct de topire scăzut se elimină prin
extracție cu solvenți sau prin presare
• procedeul de interesterificare sau transesterificare
• uleiul de palmier (bogat în acid lauric) se rafinează pentru îndepărtarea acizilor grași liberi și a
substanțelor volatile, apoi se hidrogenează (catalitic, în prezență de nichel) și se interesterifică.
• esterificarea se efectuează cu glicerol, dar și cu alti polioli (polietilenglicoli), obtinându-se baze
cu caracteristici diferite dependent de proporția în amestec a mono-, di- și trigliceridelor.
• rransesterificarea (schimbarea grupelor ester) este un caz particular de interesterificare
(schimbarea resturilor acil), la fel ca acidoliza (schimbarea între un ester și un acid) sau
alcooliza (schimbarea între un ester și un alcool)
Transesterificarea (sau interesterificarea în general) este:
• intramoleculară (în interiorul aceleeași molecule)
• intermoleculară (între 2 molecule diferite).
• procedeul reesterificării
• inițial se efecruează hidroliza acidă a grăsimilor
• ames­tecul de acizi grași obținuti se fracționează prin distilare în vid
• se elimină acizii grași cu lanț scurt: caproic, caprilic și capric (acizi care râncezesc ușor)
și rămâne un amestec de acizi grași în care predomină acidul lauric (C-12)
• acest amestec se hidrogenează în prezență de nichel
• acizii grași care rezultă sunt supuși la o reesterificare controlată, care duce la
obținerea de baze de supozitoare, având carac­teristicile dorite, dependent de
procentul de mono-, di- și triglyceride
• masa este apoi rafinată
Cu această metodă se obtin baze de tipul:
• Adeps solidus
• Witepsol
• Massa Novata
• Estarinum
Avantaje:
• puncte de topire adecvate, cerute maselor de supozitoare
• punctul de solidificare nu este influențat de supraîncăl­zire, ca în cazul
untului de cacao
• procesare facilă și stabilitate în timpul depozitării
• rezistență la oxidare; acizii grași nesarurați au fost hidro­genați
• diferența între punctele de topire și solidificare este mică (1,5-3 °C), ceea ce
asigură omogenitatea disper­sării substanțelor medicamentoase
• se pot fabrica în sorturi cu puncte de topire adaptate la zone de climă cu
temperaturi diferite
• capacitate de emulsionare bună, datorită prezenței de mono- și digliceride
• concracție de volum semnificativă, de aceea nu necesită lubrifierea
formelor.
Dezavantaje:
• vâscozitate scazută în stare fluidă
• devin casante prin răcire rapidă (se va evita solidificarea în frigider)
• pot suferi transformări polimorfe
• variațiile de la un lot la altul ale proprietăților fizice ale produsului
Witepsol
Avantaje:
• gamă mare de puncte de topire și indici de hidroxil
• solidificare rapidă
• diferențe mici între punctele de topire ale formelor polimorfe
• stabilitate la oxidare și inerție chimică
• prevenirea sedimentării substanțelor suspendate
• o eliberare și o absorbție crescute a substanțelor medica­mentoase
• pot fi sterilizate, fără efect notabil asupra comportamentului la solidificare
• vâscozitatea masei topite este apreciabilă
• pot emulsiona soluții apoase
• se amestecă în orice proporții cu untul de cacao

Dezavantaje:
• tendință la fisurare a supozitoarelor, ce se poate evita prin asociere de 0,5% tween 80
• incompatibile cu: oxidul de zinc, benzocaina, balsamul de Peru
Masele Estarinum
• se caracterizează prin absența acizilor grași cu masă moleculară mică sau
nesaturați
• intervalul dintre punctele de topire și solidificare este mic,
• au caracter hidrofil, prin conți­nutul de grupari OH libere și pot emulsiona
soluțiile apoase
• au aceleași avantaje ca produsele Witepsol
• dezavantajul acestor mase constă în creșterea timpului de deformare
completă, în timpul depozitării supozitoarelor: după 2 ani crește cu 100%
față de 50% cât are untul de cacao și 70% la Witepsol.
Gliceride sintetice
• Masele de supozitoare DHW
• Massupol
• Lasupol
• Suppostal
• Neosuppostal
• Masele de supozitoare G
• Butyrum tego
• Monolen
• Masele Dew Wecobee
 2. Baze de supozitoare hidrosolubile
• sunt reprezentatede geluri hidrosolubile care la temperatura camerei au o
consistență solidă, iar la temperatura corpului se fluidifică
• ca substanțe formatoare de geluri se folosesc: gelatina, săpunurile în
asociere cu glicerina, agar-agarul și alginatul de sodiu
• glicerina are rol de plasticizant, imprimă maselor de supozitoare
flexibilitate și rezistență la rupere
• dintre substanțele sintetice se utilizează polietilenglicolii.
Masa glicero -gelatinoasă
• numită și masa de gelatină și glicerină, ,,glicerină solidificată" sau ,,masa
triplă"
• este un amescec în proporții variabile de: gelatină, apă și glicerină
• este oficializată de FR X
Gelatina este o proteină purificată obținută prin hidroliza colagenului din țesuturile animale; în
funcție de metoda de preparare, se obțin 2 sorturi:
• gelatina tip A, de tip cationic
• gelatina tip B, de tip anionic
Se pot folosi ambele tipuri.
Gelatina trebuie să îndeplinească următoarele condiții de calitate:
• să aibă o vâscozitate de cel putin 10 mPa · s
• să prezinte o capacitate de gelificare de 230-250 grade Bloom
• să conțină cel mult 1000 germeni/g și să nu conțină germeni patogeni: Enterobacteriaceae,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus și bacterii anaerobe sporulate.

• în prezența apei , gelatina se îmbibă, absoarbe o cantitate de 5-10 ori mai mare decât masa sa
și-și mărește volumul
• se dizolvă la încălzire
• este solubilă în polioli
• în diferite formulări , cantitatea de gelatina variază de la 10 la 20%
Glicerina conferă flexibilitate, favorizează formarea legăturilor tridimensionale reticulate ale
rețelei gelice
• La temperatura camerei amestecul devine solid, trans­parent și elastic, cu comportare
tixotropă - transformare reversibilă sol-gel, prin încălzire se fluidifică.
• Formula masei glicero-gelatinoase din FR X este indi­cată pentru prepararea supozitoarelor
vaginale (ovule).
• în formulele care conțin o cantitate mare de glicerină, supozitoarele rectale produc un aflux
de apă în lumenul intestinal, datorită proprietății higroscopice a glicerinei; prin fenomenul
de osmoza crește peristaltismul intestinal și prin aceasta produce o acțiune laxativ-
purgativă.
• Pemru a micșora acest efect, s-a propus înlocuirea parțială sau totală a glicerinei prin
propilen­glicol, sorbitol, manitol, 2-3 butilenglicol sau chiar polietil­englicoli lichizi.
• Poate invadată de microorganisme și fungi; în aceste formule se vor asocia conservanți ca
0,15% nipaesteri.
• datorită caracterului higroscopic, supozitoarele se condiționează individual în folii de staniol
sau plastomeri.
• După administrare, supozitoarele se dizolva lent în flui­dele biologice
Avantaje:
• se pretează pentru metoda de topire și turnare în forme a supozitoarelor
• se pot dispersa substanțe medicamentoase solide, hidro­solubile sau lichide miscibile
• se obțin supozitoare transparente, suple, elastice care se aplică mai ușor decât masele din
gliceride semisintetice
• permite absorbția mai rapidă a substanțelor lipofile
Dezavantaje:
• timp lung de preparare a bazei de supozitoare
• necesită adăugarea de conservanți antimicrobieni
• impune lubrifierea formelor de turnare, deoarece masa aderă de acestea
• masa este higroscopică, formele farmaceutice trebuie con­diționate etanș pentru a nu pierde apa
• păstrate la loc uscat, pot pierde apa prin evaporare
• timpul de dizolvare în lichidele biologice (fluidul rectal sau vaginal) variază cu sortul de gelatină și
timpul de păstrare
• prezintă efect fiziologic: acțiune laxativă prin iritație
• este o masă destinată mai mult supozitoarelor vaginale
• incompatibilitățile glicerolului cu boraxul (produc acidi­fiere) și ale gelatinei cu: metanamină, tanin,
cloralhidrat, săruri de calciu, amoniu, aluminiu, metale grele.
Mase de glicerină și săpunuri de sodiu
• în locul gelatinei se poate folosi ca suport formator de gel săpunul
medicinal sau săpunul de stearină
• supozitoarele sunt albe, rigide, higroscopice, cu acțiune intensă laxativ-
purgativă
• FR X oficializează supozitoarele cu glicerol
Mase de supozitoare pe bază de macromolecule naturale
- agar-agar 3,3% sau alginat de sodiu, în asociere cu glicerol.
• mai ales pentru supozitoare vaginale
Polietilenglicoli
• PEG-uri, cu diferite denumiri: Macrogoli , Carbowax-uri , Postonal, Scurol, Suppogen
etc., oficializați de FR X.
• se prepară prin polimerizarea oxidului de etilen în prezența catalizatorilor (metilat de
sodiu și clorură de zinc) sau prin hidroliza oxidului de etilen la etilenglicol, urmată de
condensarea acestuia în propi­lenglicol.
• Polimerii cu greutate moleculară până la 600 sunt lichide limpezi, vâscoase, între 600 -
1000 sunt semisolizi , iar cei peste 1000 au consistența solidă, de culoare albă sau alb-
gălbuie cu aspect ceros.
• sunt solubili în apă (solubilitatea scade cu creșterea greutății moleculare).
Hidrosolubilitatea polietilenglicolilor se datorează formării de punți de hidrogen între
oxigenul eteric și moleculele de apă
• permit prepararea de supozitoare care se dizolvă în cavitatea rectala, dar nu se topesc
• sorturile de PEG cu mase moleculare mari dau supozitoare solubile lent
• pentru o eliberare mai rapidă se utilizează amestecuri de PEG-uri cu masa moleculară
înaltă și medie sau de masă moleculară medie și mică
• după administrare, datorită higroscopicitatii , PEG-urile creează la nivelul mucoasei un flux osmotic
opus direcției cedării substanței active, prin care se realizează cantitatea de fluid necesară dizolvarii
excipien­tului și numai după instalarea stării de izoosmoză începe procesul de difuziune și absorbție.
Datorită acestui proces absorbția decurge lent.
Avantaje:
• posibilitatea realizării unor formulări foarte diferite privind punctul de topire și solubilitate
• pot dizolva o serie de substanțe medicamemoase greu solubile în apă
• au o mare stabilitate, nu hidrolizează și nu se descompun
• posibilități reduse de contaminare microbiană
• sunt higroscopice și au efect laxativ
• se pretează pentru fabricarea prin topire și turnare în forme
• au factor de contracție semnificativ, deci nu necesită lubrifierea formelor de turnare
• p.t. este în general deasupra temperaturii corpului , dar supozitoarele se dizolvă în fluidul rectal
• se pot utiliza și în zone cu clima caldă
• după dizolvare în rect, produc soluții cu vâscozitate mare, care sunt reținute, evitându-se pierderile,
ca în cazul untului de cacao;
• se obțin supozitoare cu aspect plăcut.
Dezavantaje:
• incompatibilitate cu multe substanțe (halogeni, fenoli, tanin, rezorcină, chinină, balsam Peru,
barbiturice, penicilină, bacitracină, ihtiol, săruri de argint etc.)
• datorită higroscopicității , produc iritarea mucoasei rectale și stare de disconfort sau chiar
defecare - se poate ameliora prin acoperirea cu o peliculă de alcool cetilic sau stearilic, adaugarea
de substanțe anestezice locale și recomandarea de a se umecta cu apă înainte de administrare
• în timpul depozitării suferă o întărire apreciabilă care duce la creșterea timpului de dizolvare la o
oră - se poate atenua prin asociere cu glicerol, Ianolina, ulei de parafină
• prepararea se realizează prin topire și turnare; prepa­rarea prin modelare sau presare este destul
de dificilă, dar poate fi realizată prin adaugare de ulei de ricin , ulei de parafină sau presare în
forme calde
• favorizează creșterea cristalelor de substanțe suspendate care devin parțial solubile
• biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase dispersate în PEG -uri este scazută, datorită
reținerii lor în baza Iichefiată
• slabă toleranță
• pot complexa numeroase substanțe medicamentoase, prin formarea de complecși între funcțiile
eterice și grupele fenolice, carboxilice, enolice.
Baze de supozitoare hidrodispersabile
• se caracterizează prin proprietatea lor de a realiza emulsii și de a se
dispersa în apă
• cele mai multe au caracter hidrofil și formează emulsii de tip L/H
• exer­cită un rol dinamic de favorizare a dispersării și a absorbției
substanțelor active, atât hidrosolubile cât și liposolubile, și nu reprezintă
simple baze pentru principiile active
Avantaje:
• au puncte de topire și consistență adecvată
• sunt lipsite de toxicitate, bine tolerate, nu provoacă sensibilizare
• se pot prelucra la temperaturi ridicate
• nu prezintă interacțiuni
• nu sunt invadate de microorganisme și nu favorizează dezvoltarea Ior.
Dezavantaje:
• necesită experi­mentări pentru fiecare formulare în parte
• pot interacționa cu substanțele medicamentoase, cu formarea de complecși, care duc la scăderea
acțiunii terapeutice
• se vor utiliza cu atenție, deoarece s-a semnalat o creștere a absorbției prin solubilizarea
substanțelor medicamen­toase.
• indiferent de excipientul utilizat, va rezulta după topirea sau dizolvarea supozitorului o
masă mai mult sau mai puțin vâscoasă, care se va etala ca un film la suprafața
mucoasei, din care principiul activ va ajunge în mediul rectal.
Ca baze de supozitoare se folosesc:
- polisorbați: Polisorbat 61,
- stearați de polioxietilen (Myrj-uri)
- eteri laurici (Brij-uri – Brij 35)
- esteri ai acizilor grași cu sorbitanul (span-uri)
- amestecuri de polimeri de oxid de etilen și oxid de propilen (pluronici)
- polimeri hidrodispersabili ca metilceluloza și carboximetilceluloza sodică
 Adjuvanți și aditivi
• Adjuvanți pentru îmbunătățirea dispersării substanțelor medicamentoase
• Uleiuri neutre
• cantități mari de substanțe medicamentoase sub formă de
pulbere pot compromite integritatea supozitoarelor, pot
determina o creștere excesivă a vâscozității topiturii, încetinind
curgerea acesteia în matriță sau etalarea la locul administrarii
• Pulberi inerte
• pentru a facilita dispersarea glicerinei, a extractelor moi sau uscate, în special cele
higroscopice, se pot folosi : carbonat de magneziu și dioxid de siliciu coloidal (Aerosil)
• Polioli: glicerol, propilenglicol, în prezența de tensio­activi pentru dispersarea
de extracte, balsamuri.
• Apa: 1-2% funcție de capacitatea de absorbție a bazei favorizează dispersarea
extractelor vegetale.
 • Adjuvanți pentru îmbunătățirea hidrofiliei
• în cantități mici, cresc absorbția la nivel rectal, în timp ce la concentrații
mari o pot reduce
• tensioactivi anionici: oleat de calciu, alcool cetilstearilic și cetilsulfat de
sodiu laurilsulfat de sodiu și stearat de trietanolamina
• tensioactivii neionici: esterii de acizi grași cu sorbitan (span), esteri de acizi
grași și sorbitan eterificat cu polioxietilen glicoli (Tween-uri)
• eteri și esteri de polietilenglicol: stearat de polietilenglicol (Mirj); miristat
de polietilenglicol, eteri laurici (Brij)
• uleiuri naturale modificate: ulei de palmier hidrogenat polietilenglicolic, ulei
de ricin polietilenglicolic (cremofor EL), lecitină, colesterol
• alcooli grași: cetilic, cetilstearilic
• gliceride parțiale: monostearat de gliceril
 • Adjuvanți pentru îmbunătățirea vâscozității
Agentii de modificare a vâscozității se folosesc în cantități mici și pot fi:
• alcooli grași : cetilic, miristic și stearilic
• acizi grași și derivați: acid stearic, monostearat de alumi­niu, monostearat de
gliceril
• pulberi inerte: bentonita, dioxid de siliciu coloidal
• diverse: ulei de ricin hidrogenat, ulei de parafină, lecitină.
• Adjuvanți pentru modificarea temperaturii de topire
• dacă se dispersează o cantitate mare de substanțe medicamentoase, punctul de
topire a bazei de supozitoare poate crește. În acest caz se alege un sort de masă
de supozi­toare cu punct de topire mai scăzut sau se pot utiliza:
• ulei de ricin, ulei de floarea-soarelui sau alt ulei vegetal
• o serie de substanțe medicamentoase cum ar fi: procaina bază, fenolii,
cloralhidratul, uleiurile esențiale etc. scad temperatura de topire.
Adjuvanții folosiți în acest caz sunt:
• alcooli grași superiori : alcool cetilic, alcool cetilstearilic
• acizi grași și derivații lor: acid stearic, stearat de glicerol
• hidrocarburi și ceruri: parafina, ceara de albine, ceara Carnauba.
• Adjuvanți pentru îmbunătățirea proprietăților mecanice (plastifianți)
• ulei de ricin, polisorbați, glicerină, propilenglicol etc
Coloranți
Se pot utiliza:
• coloranți organici naturali liposolubili
• coloranți organici sintetici hidrosolubili
• coloranți insolubili
• pigmenți minerali inerți
Antioxidanți
•  acid ascorbic , tocoferol, BHT, BHA.
• agenti chelatanți (EDTA) pentru complexarea metalelor care catalizează
reactiile redox.
 Conservanți antimicrobieni
• când supozitoarele au baze hidrofile, conțin apă sau materiale ușor invadate de
microorganisme (materiale vegetale).
• substanțe folosite:
• acid sorbic sau sărurile sale
• p-hidroxibenzoații ca atare sau sub formă de săruri
Adjuvanți pentru modificarea absorbției substanțelor medicamentoase
Promotori de absorbție:
• Promotori care ameliorează eliberarea s.a.:
• Surfactanți
• PEG solizi
• Polividona
• Lecitine
• Promotori care ameliorează pasajul transmembranar:
• Surfactanți
• Agenți chelatanți ai calciului
• Hialuronidaza
• Ciclodextrinele