Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cursuri Tehnologie Farmaceutica Sem
Cursuri Tehnologie Farmaceutica Sem
06/10/2014
Tehnologie farmaceutică
Stiinta care studiaza aspecte teoretice si practice necesare realizarii medicamentelor in farmacii
si in industria de medicamente cu calitati fizico-chimice si biofarmaceutice corespunzatoare.
Obiectul disciplinei
Obiective:
Formularea
Arta de selectionare calitativa si cantitativa a substantelor medicamentoase si a
excipientilor in funtie de forma farmaceutica si de operatiile farmaceutice la care
conduce.
Reguli stiintifice
Planuri de expertize
Secondate de planuri de expertize
Metode de optimizare
Evaluarea statistica a rezultatelor
1
Preformularea (1)
In cadrul formei farmaceutice se fac preformulari
Preformularile sunt cercetate sub aspectul
Stabilitatii fizio-chimice ale principiului activ
Farmacotehnic
Preformularea (2)
Cercetari de farmacologie preclinica
Biodisponibilitatea la animale
Prepararea
Utilizarea unei operatii farmaceutice, constituite intr-un flux tehnologic
Transformarea subtantei medicamentoase + excipient + adjuvanti = forma farmaceutica
(conditii de calitate), administrata pe o cale convenabila
Conditionarea
Operatia completa preparatii
Conditionarea primara (inchiderea formei farmaceutice intr-un invelis de forma si
materiale foarte variate)
Conditionarea secundara (forma farmaceutica este protejata printr-un ambalaj)
Roluri – protectie, functional, identificare, informare, promovare.
2
puritatea si gradul de contaminare chimica si microbiologica a medicamentului si
mecanica
inocuitatea relativa (toxicitate)
asigurarea tolerantei locale
eficienta terapeutica dovedita prin studiu de farmacie clinica
Medicament
Definitia OMS – orice substanta sau asociere de substanta care modifica un proces
fiziologic sau patologic in beneficiul celui care il foloseste.
Legea 95/2006 – a) orice substanta sau combinatie de substante prezentate ca avand
proprietati pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.
b) orice subtanta sau combinatie de subtante care poate fi folosita sau administrata la
om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea functiei fiziologice prin
exercitarea unei actiuni farmacologice, imunologice sau metabolice fie prin stabilirea
unui diagnostic medical.
Materiile prime farmaceutice care sunt transformate prin intermediul operatiilor farmaceutice
intr-o forma farmaceutica. Forma farmaceutica dozata-preparatul are o anumita concentratie in
substanta activa.
Curs 2
13/10/2014
CATANIA “FARMASTORE”
Iunie 2014
Peste 200 de persoane au ajuns in atentia autoritatilor din Italia dupa ce au incercat sa vanda pe
piata medicamente contrafacute (anabolizante, anticonceptionale, VIAGRA).
“Piata de medicamente din Romania este estimata la 2,3 miliarde de $, cca 5%-7% fiind
contrafacute, potrivit lui Gabriel Turcu avocat specializat pe drepturile de prioritate intelectuala
si presedintele Asociatiei Anti-Contrafaceri (REACT Romania)”
OMS – medicamente etichetate in mod deliberat si fraudulos sub aspectul identitatii sau sursei
acestora.
CONTRAFACEREA
- niciun efect
- reactii adverse
- decese
- intoxicatii acute sau cronice
- dezvoltarea rezistentei microbiene
Implicatii
4
- Factori socio-economici
- Factori politici
- Legislatie neuniforma
- Facilitate de achizitionare
SOLUTII ANTI-CONTRAFACERE:
Marker:
incorporat in filmul de acoperire al comprimatului sau in peretele capsulei
numele producatorului, logo-ul, cod numeric unic al prepatatului
autentificare si identificare medicament, sistem portabil
5
Phoqus Pharmaceuticals Uniq – dezvoltarea de tehnologii care permit obtinerea de forme
farmaceutice dozate care includ folosirea de pattern-uri, culori, imagini, care nu pot fi replicate
prin tehnicile uzuale de acoperire a medicamentului.
Solutii anti-contrafacere:
Transabilitatea electronica
introducerea unui tag de radiofrecventa in sistemul de conditionare a medicamentului
original
cuplare cu codul electronic al produsului (unic) pedigree – electronic (e-pedigree)
Comunitatea Europeana
Parlamentul European 16/02/2011
Legea reglementeaza vanzarea produselor farmaceutice on-line
Curs 3
20/10/2014
1. Sistem – verificarea produsului prin intermediul unui numar unic al seriei in momentul
eliberarii
Scop:
asigurarea transabilitatii medicamentelor pe tot lantul de fabricatie si distributie pana la
nivel de pacient
verificarea corectitudinii prescrierii si eliberarii medicamentelor cu sau fara prescriptie
medicala
6
depistarea medicamentelor contrafacute si prevenirea patrunderii acestora in reteaua de
distributie (distribuitori angro, farmacii)
combaterea existentei circuitelor paralele de vanzare a medicamentelor
garantarea unei retrageri rapide a seriilor de medicamente necomforme sau in cazuri de
urgente sanitare.
PRODUSE BIOCID
substante active si preparate continand una sau mai multe substante active,
conditionate intr-o forma in care sunt furnizate utilizatorului, avand scopul de a distruge,
de a impiedica.
PRODUS COSMETIC
“Orice substanta sau preparat care urmeaza sa fie pus in contact cu diverse parti externe
ale corpului uman”
SUPLIMENTE ALIMENTARE
produse alimentare al caror scop este sa completeze dieta normala si care sunt surse
concentrate de nutrienti sau alte substante cu efect nutritional ori fiziologic, separat sau
in combinatie, comercializat sub forma de doza cum ar fi: capsule, pastile, tablete, pilule,
etc.
DISPOZITIV MEDICAL
orice instrument, aparat, echipament, material, sau alt articol utilizat singur sau in
combinatie, inclusiv software necesar functionarii corespunzatoare a acestuia, destinat
de producator sa fie folosit pentru om in scop de:
a) diagnostic, prevenire, monitorizare, tratament sau ameliorare a unei afectiuni
b) diagnostic, monitorizare
8
Nomenclator de medicamente si produse biologice de uz uman, elaborat de
ANMDM
In funtie de aceste categorii medicamentele au fost repartizate in 5 niveluri, notate: I, II, III, IV, V
Agenda medicala - Produsele farmaceutice sunt clasificate in 29 de grupe dupa criteriul aparat
anatomic
Dupa modul de prescriere si eliberare:
I) Specialitati medicale:
medicamente care fac obiectul unei prescriptii medicale (magistrale, oficinale,
industriale)
se elibereaza numai pe baza de reteta
se utilizeaza la indicatiile medicului
medicamente etice
II) Medicamente esentiale:
stabilite de OMS pentru ajutorul tarilor in curs de dezvoltare
pentru realizarea arsenalului terapeutic
figureaza pe o lista de aproximativ 200 de produse, absolut necesare
se pot elibera cu sau fara prescriptie medicala
III) Produse OTC (over the counter)
medicamente peste lista medicamentelor esentiale stabilite de OMS
se elibereaza fara prescriptie medicala
pot face obiectul unei publicitati directe
Dupa operatiile farmaceutice folosite:
1. Dizolvare (simpla, prin intermediu, extractiva sau partiala)
2. Dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, pulberi)
3. Dispersare si aglutinare (granulate)
4. Dispersare, aglutinare si modelare (supozitoare)
5. Dispersare si comprimare (comprimate)
Clasificarea medicamentelor dupa conceptia terapeutica:
medicamente alopate: allos = altul ; pathos = boala
Conceptia lui Hipocrate: “contraria contrarus curantur”
Se bazeaza pe:
cunoasterea proprietatilor fizico-chimice ale substantelor
relatia farmacologica doza-efect
experimente biologice
observatie clinica
ALOPATIA
se utilizeaza: pentru combaterea cauzei, modificarilor patologice si simptomelor bolilor.
in scop profilactic curativ sau de diagnostic
doze de la fractiuni de mg pana la zeci de g
9
MEDICAMENT BIOLOGIC
“un medicament a carui substanta activa este o substanta biologica”. O substanta
biologica este o substanta care este produsa sau extrasa.
MEDICAMENT IMUNOLOGIC
orice medicament care consta in vaccinuri, toxine, seruri sau produse alergene
a) vaccinuri, toxine sau seruri se refera la ...
MEDICAMENT RADIOFARMACEUTIC
orice medicament care atunci cand este gata de folosire, contine incorporati, in scopuri
medicale, unul sau mai multe radionuclizi (izotopi radioactivi)
diagnostic, tratament
solutii
10
Curs 4
27/10/2014
MEDICAMENT HOMEOPAT
- orice medicament obtinut din substante numite suse homeopate in acord cu un
procedeu de fabricatie homeopat descris in F.E.
- Medicament homeopat: <gr. homoios = asemanator + pathos = boala>
- Un medicament homeopat poate contine mai multe principii active
- Princiupiul lui Hipocrate: “similia similibus curantur”
- tratament individualizat
- doze infinitezimale
HOMEOPATIA “homoisos” – asemanator, egal” “pathos = boala”
- experimentarea se face pe om, fapt interzis in alopatie
- tratamentul este individualizat
Principii de baza ale homeopatiei
- legea similitudinii
- substantele se administreaza in doze foarte mici
- alegerea tratamentului se face in functie de totalitatea omului bolnav
“Similia similibus curantur”
o boala se vindeca, daca se administreaza ca medicament o substanta capabila sa
determine simptome asemanatoare atunci cand este administrat la omul
sanatos.
Consultatia homeopata:
- simptomele pe care le prezinta un pacient in timpul consultatiei homeopatice
Medicament homeopatic:
- daca pentru o anumita substanta s-a stabilit “patogenezia”, pe baza principiului “SIMILIA
SIMILIBUS CURANTUR” acesta devine medicament pentru homeopati.
- remediile homeopate sunt substante de origine: vegetala/ animala/ minerala
Vehicule utilizate:
- alcool de diverse concentratii
- apa distilata, glicerina, lactoza, zaharoza
Sursa de la care se fac deconcentrarile succesive: tinctura mama si trituratie
Tinctura mama
Cel mai frecvent procedeu de obtinere este maceratia:
- planta proaspata : alcool = 1:10
- timp de macerare 15-21 zile
- agitarea pe parcursul macerarii
- se realizeaza la 15°C in recipient bine inchis
- se decanteaza complet evitand evaporarea
11
- se poate folosii un percopator tronconic
Produsul vegetal se poate stabiliza in prealabil cu vapori de alcool, cand se distrug enzimele (mai
ales oxidaze) sau prin utilizarea curentilor de inalta frecventa;
Uscarea se realizeaza sub vid sulfuric, la temperaturi in jur de 0°C
Folosirea plantelor uscate asigura un randament de extractie mai ridicat decat pentru plantele
proaspete.
Pentru produsele animale se prefera maceratia simpla
- alcool, glicerina, apa distilata in parti egale
In cazul plantelor se foloseste rar sucul obtinut prin:
- presare
- tocarea maruntita si triturarea plantei
pentru produsele vascoase sau gelatinoase se prefera o combinatie macerare-percolare
SOLVENTUL
alcoolul – cel mai utilizat
alcoolul concentrat si cel de 90°C se foloseste la obtinerea tincturii mama
alcoolul de 45°C se foloseste pentru obtinerea primelor dilutii
concentratia depinde de fiecare planta si pe parcursul macerarii acesta scade datorita
prelucrarii apei din produsul vegetal mai ales din cel proaspat
NOSODELE
sunt remedii homeopatice care se obtin pornind de la produse patologice
nosos = boala
preparatul se numeste isod sau isoterapeutic (isos = propriu, identic)
ORGANOTERAPICELE
sunt remedii obtinute din organe sanatoase prin tehnici specifice homeopatiei.
Preparatul obtinut dintr-un anumit organ are un tropism.
Prepararea medicamentelor homeopate
combina astazi traditia Hahnemanniana cu inovatiile tehnologice, ceea ce asigura
calitatea acestora si siguranta terapeutica.
PREPARAREA
respecta reguli foarte stricte
nu se folosesc instrumente din metal
se folosesc mojare si pistile din cuart, porfir sau portelan eventual din platina sau chiar
din otel in anumite cazuri
sticlaria: necolorata, verificata
12
controlul calitatii se face asupra tincturilor, sau substantelor originale cand acestea nu
sunt solubile deoarece nu mai este posibil ca prin metodele chimiei analitice sa se mai
poata identifica substanta initiala
pentru fiecare tinctura mama sau substanta sursa sunt prevazute: “reactii de identificare
“, “componenta chimica”, “proprietati organoleptice”
prepararea dilutiilor se face in trepte succesive, de fiecare data:
o parte din solutia precedenta si 9 parti de diluant obtinand dilutii sau trituratii decimale
“D” sau in latina “X”
o parte din dilutia precedenta si 99 parti diluant
TRITURATII
1 g pulbere foarte fina impalpabila
se amesteca la mojar cu 9 g substanta inerta – lactoza -> deconcentrare zecimala
se amesteca la mojar 99 g substanta inerta -> deconcentrare centezimala
se adauga initial o treime din lactoza necesara (3g sau 33g)
se tritureaza 10 minute
se desprinde amestecul cu o spatula de os
DILUTII
se fac in trepte succesive in proportie de 1/10 sau 1/100
la transformarea unei substante in remediu homeopatic concura doua elemente
obligatorii:
1. cantitatea infinitezimal
2. agitarea substantelor supusa deconcetrarii – stabilita de Hahnemann
Hahnemann a observat ca preparatele agitate prea mult – de peste 20 de ori isi exalta
prea mult proprietatile.
agitarea se realizeaza prin malaxare prelungita pentru trituratii si prin succesiuni ritmice,
miscari vibratorii de mare amplitudine.
DUPA TOXICITATE
MEDICAMENTE ANODINE (OBISNUITE)
pot fi administrate in doze mari de ordinul g, fara a depasii dozele terapeutice maxime
se elibereaza la cererea pacientului sau pe baza de prescriptie medicala
substantele anodine se conditioneaza in flacoane din sticla incolore sau colorate in brun
13
substantele active se conditioneaza in flacoane din sticla, incolore sau colorate brun
Medicamente puternic active si stupefiante la VENENA
substantele puternic active au o actiune farmacodinamica foarte energica: luate in
cantitati mici peste doza terapeutica maxima pot provoca fenomene toxice in organism,
iar in doze mai mari pot produce decesul.
MEDICAMENTE ORFANE
dezvoltat in mod specific pentru a trata o actiune rara, conditia in sine fiind denumita in
continuare “boala orfana”
medicamente care nu sunt dezvoltate de industria farmaceutica din motive economice,
dar care raspund nevoilor de sanatate publica
indicatiile unui medicament pot fi de asemenea considerate ca fiind “orfane” deoarece o
substanta ...
14
Sisteme cu eliberare la tinta a substantelor medicamentoase
Microparticule (microsfere, microcapsule)
particule 1-1000 μm
substanta medicamentoasa: antibiotice, sulfamide, etc.
Nanoparticule - nanosfere
- nanocapsule
Sisteme matrita
Sisteme de tip rezervor
SUBSTANTE AUXILIARE
Definitie – materii prime din punct de vedere farmacologic, care intra in compozitia unui
medicament, in proportie diferita de cea a substantei active.
- origine: naturala, semisinteza, sinteza
- sunt destinate a aduce substanta activa intr-o forma farmaceutica apta de a fi
administrata bolnavului
- rol de a transporta substanta la locul de actiune.
Curs 5
03/11/2014
Rutele de administrare
intravenos
subcutanat sau intramuscular
oral
topic
transdermic
Stabilitatea medicamentului
asigurarea mentinerii calitatii produsului, siguranta si eficacitatea de-a lungul perioadei
de valabilitate sunt considerate ca preconditie pentru acceptarea si aprobarea oricarui
produs farmaceutic.
aceste studii sunt necesare pentru a fi efectuate intr-un mod planificat in urma
orientarilor emise de ICH, OMS si alte agentii.
un medicament este considerat stabil atata timp cat proportia modificarilor survenite nu
depaseste valorile prevazute in specificatiile reglementarilor respective.
stabilitatea unui medicament implica mentinerea nemodificata pe intreaga perioada de
utilizare si conservare a tuturor proprietatilor fizice, chimice, microbiologice.
Factori externi
16
sunt numerosi si pot influenta nefavorabil medicamentele, temperatura, aerul, lumina
chiar si ambalajul
Temperatura – temperaturi ridicate sporesc reactiile chimice de descompunere sau
produc modificari de natura fizica
FR X utilizeaza o serie de expresii privind conservarea
- la rece 2-8°C
- loc racoros 8-15°C
- temperatura camerei 15-25°C
- la cald 30-40°C
Temperatura creste, creste viteza de reactie => accelerarea degradarii
Solutie – depozitarea medicamentelor la temperaturi scazute (insulina 2-8°C)
depozitarea medicamentelor la loc racoros 8-15°C
Temperatura scazuta – nu scade degradarea, viteza de oxidare scade, solubilitatea O 2 in solutie
creste -> oxidare
Temperatura scazuta, scaderea solubilitatii -> cristalizarea substantelor medicamentoase din
solutie
Aerul
Prin componentele sale O2, CO2, umiditatea, microorganisme, pot accelera fenomenele de
descompunere.
FR X recomanda:
- bine inchise
- inchise etans
- ferit de umiditate
Lumina
Este un factor ce activeaza reactiile de descompunere (redox, racemizare)
FR X prevede prin “ferit de lumina” utilizarea unor flacoane din sticla de culoare brun inchis sau
alte materiale opace sau pastrarea in dulapuri inchise.
Ambalaje
*Recipiente si dopuri
*FR X mentioneaza ca recipientele vin in contact direct cu substanta farmaceutica cu p.v. si cu
preparatele farmaceutice.
*Recipientele si dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor si sa nu interactioneze fizic
sau chimic cu produsele continute
*Recipientele si dopurile trebuie sa corespunda conduitelor
Modificari fizice
Modificarea starii de agregare
17
*evaporare (camfor, mentol, iod, alcooli)
*eflorescenta – pierderea apei in atmosfera, concentrare pierderea masei
*absorbtia apei din atmosfera (s. higroscopice)
*dizolvarea in lichide (delicvescenta)
*formarea de eutectice moi sau lichide (la pulberi)
Polimorfism: formele polimorfe sunt forme cristaline diferite ale unei substante: transformarea
structurii cristaline de la o forma nestabila la una stabila poate modifica stabilitatea,
solubilitatea, activitatea biologica, etc.
*modificarea gradului de dispersie a sistemelor eterogene: sedimentarea suspensiilor cu
cinentare
*modificarea rezistentei mecanice a comprimatelor determinate prin timpul de dezagragare
Modificari chimice
*transformari profunde ce afecteaza abilitatea medicamentelor
*solutii apoase
*in cadrul transformarilor chimice mai frecvent intalnita in cursul conservarii si depozitarii
medicamentelor sunt reactiile de solvaliza, de oxidare, de racemizare, de decarboxilare
Solvaliza
*formarea de substante mai putin active sau inactive fiind mai accentuata la interventia
factorilor fizici
Solutii – cresterea stabilitatii s.m. fata de hidroliza
*realizarea unui pH de stabilitate optima la care hidroliza este minima
*inlocuirea totala sau particula a apei cu un solvent care poseda o constanta dielectrica mai
mica
*formare de complecsi la care se reduce viteza de degradare prin efect steric sau polar
*adaugare de substante tensioactive amfifile peste concentratia micelara critica
*modificari chimice in structura substantelor medicamentoase
Oxidarea
*oxidarea duce la degradarea aldehidelor, fenoli, aminelor, eterilor, acizilor carboxilici nesaturati
si a esterilor acestora
*un proces deosebit il reprezinta autooxidarea grasimilor, a uleiurilor fixe si volatile
Solutii:
- reducerea cantitatii de O2 din solutie
- adaugare de antioxidanti
- adaugarea de agenti de chelatare care actioneaza sinergic cu antioxidantii
- ajustarea pH-ului la valori la care este incetinita oxidarea
- utilizarea altor solventi decat apa
18
Racemizarea
*se intalneste la moleculele optic active, forma levogir fiind cea absorbita de organismul uman,
in timp ce forma dextrogira mai putin
*racemizarea poate determina micsorarea actiunii biologice intrucat efectul biologic al formei
dextrogire este ...
Fotoliza
*transformarile datorate absorbtiei de lumina pot fi fotochimice
*lungimea de unda, intensitatea radiatiei luminoase si durata iradierii
*reactiile fotochimice se desfasoara dupa mecanisme diferite: fotooxidare, fotoreducere,
fotoracemizare
*substantele medicamentoase care pot suferi reactiile fotochimice: amitriptilina, clordiazepoxid,
clorpromazina
Modificari microbiologice
*apar in urma contaminarii preparatului cu bacterii, levuri, ciuperci
*prezenta acestora si a producerii lor de metabolism fac preparatele sa fie toxice pentru
organism
*in cazul preparatelor farmaceutice nesterile se accepta o incarcatura microbiana redusa care sa
nu depaseasca 102 germeni/gram
*gelatina nu trebuie sa contina mai mult de 1000 microorg. aerobe/gram: Enterobacteriaceae,
Pseudomonas, Staphylococcus aureus
*glucoza si fructoza adm parenteral se testeaza pentru impuritati pirogene
*amidonul si lactoza nu trebuie sa contina E coli si Salmonella
Clima
*in perioada de stocare a unui medicament, temperatura si umiditatea relativa intervin si difera
dupa clima in care va fi adus medicamentul, in cursul perioadei de valabilitate
Teste
*foarte rapide – temperaturi de 50° sau mai mult 60-70°C
*rapide – la temperaturi mijlocii 25-50°C la o singura temperatura, fie mai multe simultan timp
de 1,3,6 sau maximum 12 luni
Curs 7
24/11/2014
În practică s-a dovedit posibilă fixarea timpului de conservare prin depăşirea cu 1-2 ani a
perioadei efective experimentale de testare a conservabilităţii,
Astfel, pentru medicamentele care au prezentat o stabilitate a caracteristicilor fizice şi chimice
timp de 2 ani respectiv 3 ani, pot să se fixeze termene de expirare după 3, respectiv 5 ani,
Acest procedeu va fi coroborat şi cu cel efectuat la temperaturi înalte (35°C si/sau 50°C), care va
constitui o garanţie a duratei de valabilitate fixată în cursul elaborării medicamentului,
Ori de câte ori în procesul de producţie vor interveni schimbări în compoziţia sau condiţiile de
prelucrare, programul de stabilitate se reia.
20
SUPRADOZAREA
Supradozarea s.a. în proporţie de 10 -30% faţă de valoarea declarată,
Supradozarea se face diferenţiat (f. farmaceutică, calea de administrare, condiţionarea
medicamentului),
s. a. nu are o posologie cuprinsă în limite foarte înguste,
Supradozarea e admisă numai după efectuarea de studii clinice, pe anumite perioade de
timp, stabilite pentru a dovedi eficacitatea medicamentului,
Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide sau foarte rapide,
Supradozarea se aplică mai ales preparatelor cu vitamine - în proporţie de 10-30% faţă
de valoarea declarată, sau preparatelor ce necesită acţiune rapidă,
Soluţia injectabilă de fitomenadionă 1 %-1,3%,(30%),
Soluţia injectabilă de acid ascorbic 10%-10,1 %, (10%),
Soluţia buvabilă de vitamina A palmitat 2%-2,4%, (20%),
Comprimatele de nitroglicerină 0,5mg-0,65mg, (30%).
CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR
operaţia complementarǎ care secondeazǎ fabricarea unui medicament,
constǎ în închiderea formei farmaceutice, într-un înveliş de formǎ şi material foarte
variate, care-i conferǎ aspectul definitiv, uşor utilizabil de cǎtre bolnav,
cele douǎ faze de preparare şi condiţionare, sunt inseparabile.
CONDIŢIONAREA -ROL
a) Rol de protecţie
protecţie fizicǎ, mecanicǎ (şocuri, deformǎri, în timpul manipulǎrilor de transport şi
depozitare),
protecţie chimicǎ şi microbiologicǎ ( impermeabilitate la agenţii externi : oxigen, vapori
de apǎ, luminǎ, microorganisme, cât şi la componentele medicamentului),
protectie impotriva impurificarilor diverse;
b) Rol funcţional
facilitarea distributiei medicamentului şi
21
utilizarea lui de cǎtre pacient;
c) Rol de identificare si informare
prezenta unui element de securitate,
recipientul trebuie sǎ poarte în particular o etichetǎ , pentru o identificare uşoarǎ şi
facilitatea administrǎrii cu o serie de indicaţii (mod de administrare, posibilitatea
deschiderii şi închiderii cu uşurinţǎ, fracţionarea dozelor, precauţii la administrare,
numǎrul lotului de fabricaţie);
d) Rol de promovare a marketingului medicamentului;
prezentare atractivǎ, în armonie cu caracterul etic al medicamentului,
sǎ inspire încredere bolnavului pentru a-l solicita,
CARACTERISTICI
rezistenţǎ fizicǎ suficientǎ;
impermeabilitate şi etanseitate;
inerţie faţǎ de conţinut: interacţiunile de naturǎ fizico –chimicǎ între conţinut şi recipient
trebuie sǎ fie reduse sau inexistente;
inocuitate absolutǎ,
comoditate în utilizare;
complianţa pacientului.
CONDITIONAREA
CONDITIONAREA
PRIMARA
CONDITIONAREA MIJLOACE DE
SECUNDARA
CONDITIONARE AJUTATOARE
toate mijloacele ajutatoare si mijloacele de ambalare, conditionare si inchidere
folosite (dopuri, capace, subcapace) ca si aplicatoare, mijloace de aplicare,
dopuri picatoare, pipete picatoare, seringi picatoare, etc.
COMPONENTE TIPICE
• Garnituri de recipiente;
• Capace, garnituri de capace (capace cǎptuşite);
• Dopuri de sigiliu, sigilii interioare recipientului;
• Orificii de administrare;
• Învelisuri;
• Dispozitive de administrare;
• Etichetele recipientului;
AMBALAJE DE SECURIZARE A CONŢINUTULUI
• supraînvelirea cu film,
• ambalarea în blistere,
• ambalarea în benzi,
• închiderea recipientelor cu un film care se contractǎ,
• pungi sau sachete din folie, plastic sau hârtie,
CLASIFICAREA AMBALAJELOR
recipiente incolore, translucide, pentru formele stabile;
recipiente fotoprotectoare: rezistente la acţiunea luminii, pentru formele fotosensibile;
recipiente bine închise: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin evitarea
contaminării cu produse solide sau lichide, în condiţii obişnuite de manipulare, transport,
depozitare şi eliberare la bolnav;
recipiente închise etanş sau ermetic: trebuie să protejeze conţinutul de mediul extern, prin
evitarea contaminării cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme.
• De asemenea aceste recipiente trebuie să împiedice pierderea apei de cristalizare sau
evaporarea solvenţilor, în condiţii corespunzătoare de manipulare, transport, depozitare
şi eliberare la bolnav;
recipiente cu o singură doză pentru o singură utilizare, imediată (fiolele), al căror conţinut nu
poate fi scos fără distrugerea sistemului de închidere; la fel sunt microrecipientele pentru colire
(oftadoze) şi pentru erine;
recipiente cu mai multe doze condiţionate împreună, nedivizate, care servesc pentru prelevarea
de porţiuni succesive de medicament şi asigură stabilitatea şi eficienţa acestuia pe toată
perioada administrării.
• Ele au diferite sisteme de închidere, din sticlă, material plastic sau metal, prevăzute în
interior cu rondele.
flacoane din sticla, multidoze:
• - sticle medicinale incolore sau brune, de formă cilindrică;
• - sticle medicinale cu striuri (caneluri), de formă cilindrică;
• - sticle ovale cu striuri.
• Sticlele de formă cilindrică se fabrică cu capacităţi de 10-100ml, 1000ml şi sunt închise
cu dopuri din plastomer care se înşurubează şi subcapace.
• Sunt indicate pentru majoritatea medicamentelor lichide de uz oral: soluţii, siropuri,
mixturi, emulsii, suspensii, soluţii extractive.
Flacoane picătoare, multidoze - pot fi din sticlă sau plastomeri, cu dop picător, destinate
administrării de preparate lichide pe mucoasele oftalmică, nazală, auriculară.
23
• Recipientele din plastomer pot fi monobloc şi flexibile.
Recipiente pentru preparate semisolide, multidoze:
• cutii din plastomeri sau metale (aluminiu), de formă cilindrică, cu deschidere largă,
incolore sau colorate (plaslomeri), închise cu capac care se înşurubează,
• Se întrebuinţează pentru a condiţiona "ex tempore" formele semisolide (unguente,
paste) sau solide (supozitoare, comprimate, pulberi etc.), cât şi pentru medicamente
industriale.
Materialele utilizate pentru blistere sunt: clorura de polivinil (PVC), polipropilena şi unele
laminate ca aluminiul.
Ambalarea cu materialele flexibile (fâşii), poate fi produsă cu laminate în combinaţie cu hârtia,
plastomerii şi filmele de celuloză.
Aceste laminate pot închide uşor doze simple de comprimate sau capsule.
Ambalarea în fâşii este flexibilă, spre deosebire de ambalarea blister care este rigidă.
-hârtiile şi sacii de ambalare pentru articolele sterile destinate a menţine sterilitatea
conţinutului (lenjerie medicală, materiale medico-chirurgicale sau articole de pansament).
Datorită acestui considerent, ele trebuie să constituie o barieră microbiologică, să fie totodată
permeabile la agentul sterilizant, caldura umedă, oxidul de etilen sau radiaţiile ionizante.
Unele sunt în totalitate sau parţial confecţionate din polimeri, ceea ce permite sudura şi
realizarea de saşete etanşe.
-hârtiile şi pliculeţele-doze pentru ceai, din hârtie termocolantă permeabile la apă şi suficient
de rezistente.
24
Tehnologia de condiţionare propriu-zisă, de umplere a recipientelor cu medicament, cuprinde
diferite metode manuale, mecanizate sau automatizate ce sunt specifice fiecărei forme
farmaceutice: lichide, semisolide sau solide.
Recipientul de condiţionare primară este ambalat (condiţionare secundară) într-o cutie de
carton inscripţionat (pliant), cu rolul de a asigura protecţia mecanică.
De asemenea, blisterele şi fâşiile cu comprimate, capsule, supozitoare, ovule trebuie ambalate
în cutii de carton.
ALEGEREA UNUI RECIPIENT
• Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
Atributele produsului de exemplu forma dozata, inertia fizico – chimica,
Necesitatea de protectie a continutului fata de actiunea factorilor de mediu si a
posibilelor schimburi intre continut – material si factorii de mediu, ex: umiditate si
sensibilitatea la gaze,
Termostabilitatea, stabilitatea la lumina, compatibilitatea chimica,
Cerintele clinice, ex: regimul de dozare, modul de administrare, necesitatea unui
dispozitiv de dozare adecvat varstei, patologiei,
Principalele aspecte care trebuie asigurate sunt:
Cerintele legate de pacient, ex: reguli de manevrare specifice, cunostintele pacientului la
manevrare (autoadministrarea),
Cerinte comerciale ex: prezentarea pe piata, marimea ambalajului, nevoile specifice ale
pietei, necesitatea manevrarii de catre pacient in siguranta,
Cerinte de fabricare ex: capacitatea echipamentelor, parametri critici de proces,
Cerinte de reglementare, ex: concordanta materialului de conditionare primara sau
secundara cu monografiile oficiale.
25
Comprimate orale si
Solutii si suspensii locale;
capsule orale-
Scazut aerosoli locali si linguali; solutii Pulberi locale si orale
operculate si
si suspensii orale
gelatinoase moi.
STICLA
Sticla (sau materialul vitros) este cel dintâi material de condiţionare industriala utilizat,
Este o macromolecula anorganicǎ de fuziune, care prin rǎcire devine rigidǎ, fǎrǎ a
cristaliza, fiind constituitǎ din silicaţi dubli de tipul: Na2CaSi6O14 x Na2CaO2 x 6SiO2,
Din punct de vedere tehnologic, sticla este un amestec de diversi constituenti:
Oxizi formatori de sticla (oxizi vitrifianti): SiO2, B2O3;
Oxizi fondanti, oxizi alcalini sau alcalino-terosi: Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, CaO cu rolul de a
micsora punctul de topire al SiO2 de la 1713˚C, la valori inferioare;
Oxizi stabilizanti: CaO, MgO, BaO, ZnO, Al2O3, care maresc rezistenta mecanica, termica
si chimica;
Coloranti: urme de oxizi de cobalt si nichel;
26
Eventual, pigmenti minerali pentru productia de sticla colorata: derivati de fier
(coloreaza sticla in brun), de crom (verde), cobalt (albastru), nichel, mangan (roz, mov)
etc.
Amestecurile sunt selectionate pe baza proprietatilor: rezistenta mecanica, coeficient de
dilatare, rezistenta hidrolitica, care sunt esentiale.
PROPRIETǍŢILE FARMACEUTICE ALE STICLEI
1. Puritate si permeabilitate :
• structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata exterioara continua,
dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care se observa
foarte bine impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;
2. Sterilizabilitate :
• deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500˚C, dupa care se raceste brusc,
rezulta ca autoclavarea la 121˚C sau 134˚C nu prezinta probleme;
3. Proprietati mecanice, fragilitate.
• In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la socuri puternice
devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura, umiditate,
agenti chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei,
respectiv de natura si taria legaturilor ionice.
• Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care
produce aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai
scazuta.
• Fragilitatea la caldura va fi cu atat mai mare cu cat sticla este mai groasa.
• Pentru recipientele destinate a fi supuse la shimbari de temperatura, se va utiliza fie o
sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede la echilibru cu temperatura, fie sticle
putin dilatabile (borosilicat),
• Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica,
• Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea
legaturilor interatomice, reducerea modulului de torsiune, stratul superficial
deteriorandu-se.
4. Proprietati optice: transparenta este una din cele mai importante proprietati ale sticlei pentru
punerea in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor, motiv
pentru care se indica utilizarea sticlei incolore; de asemenea, permite observarea schimbarilor
de aspect, alterarilor etc.
• Pentru substantele medicamentoase fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna)
care absoarbe radiatiile, realizand fotoprotectia.
5. Stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla.
• La suprafata sticlei se pot produce o serie de reactii:
• hidroliza apoasa acida, cedare de ioni si formarea de grupe silanol Si-OH;
• erodarea alcalina, prin scindarea puntilor silicat: Si-O-Si;
27
Curs 8
01/12/2014
Sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active decat acizii, ele
distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei.
La atacul acid, nu este dizolvat numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu
este profund, caci se formeaza in plus pelicula de acid silicic insolubil.
Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi
alcalino-terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla.
De asemenea, marea stabilitate a cationilor Na+, K+, Ca2+ in reteaua sticlei le da posibilitatea de
a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla.
Intr-o sticla obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu
formarea unui film de silice hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat
protector la suprafata.
Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii
chimice cu produsii din solutie ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de
stricnina), izomerizarea in compusi racemici mai putin activi, oxidarea cu formare de produsi
inactivi sau colorati (morfina, adrenalina)s.a.
Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi
cazul sterilizarii preparatelor injectabile.
De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de
citrat trisodic, solutia de fosfati.
• Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale
sticlei in apa, uneori la suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se
detaseazasi se rupe in mici paiete insolubile; acest proces este accelerat prin
autoclavarea preparatelor.
IMBUNATATIREA CALITATILOR STICLEI
Siliconarea sticlei, care se realizeaza in diferite moduri:
• 1. prin tratare cu diclordimetilsiloxan, puternic iritant, sub forma de solutie in cloroform
sau in diclormetan, care lasa pe suprafata sticlei un film fin, prin reactionarea si legarea
de grupele silanol, avand ca urmare hidrofobizarea suprafetei sticlei,
• 2. pe cale uscata: pe suprafata uscata a sticlei se aplica o solutie de ulei de silicon,
dizolvat in cloroform, se incalzeste si are loc formarea peliculei de silicon,
• 3. pe cale umeda: dupa curatirea sticlei se aplica o emulsie de silicon.
• Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai
buna golire a continutului din recipient.
CALITATEA RECIPIENTELOR DIN STICLǍ
Pentru determinarea calitǎţii sticlei se efectueazǎ urmǎtoarele teste oficinale:
• Testul rezistenţei hidrolitice cu scopul de a stabili tipul de sticla (I, II, III), de a controla
rezistenţa hidroelectroliticǎ,
• Pentru recipientele pentru preparate apoase de uz parenteral (testul limitei de arsen);
28
• Recipientele colorate din sticlǎ sunt testate pentru transmisia luminii.
• Sticla utilizată la obţinerea recipientelor de condiţionare primară se caracterizează prin:
• rezistenţa hidrolitică (rezistenţa sticlei la cedarea substanţelor minerale solubile în apă),
în condiţii determinate de contactul între suprafaţa interioară a recipientelor şi apa
proaspăt distilată şi se măsoară prin alcalinitatea existentă în soluţia apoasă, după
încălzire în anumite condiţii,
• În funcţie de rezistenţa hidrolitică pe care o prezintă, sticla se clasifică în patru grupe
conform prevederilor din F. R. X, suplimentul din 2000
• Clasificarea recipientelor de sticlă în • Utilizarea recipientelor din sticlǎ
funcţie de rezistenţa lor hidrolitica
(după Pharmacopeea Europeana-
2008):
• Tip I: fabricate din sticlǎ neutrǎ, • toate preparatele injectabile şi pentru sȃnge uman
borosilicat, cu o rezistenţǎ hidroliticǎ şi componentele sȃngelui;
ȋnaltǎ, datǎ de ȋnsǎşi compoziţia
chimicǎ a sticlei
• Tip II: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ ȋn • preparatele parenterale apoase cu pH mai mic de
mod uzual cu rezistenţa hidroliticǎ 7; este necesar sȃ se controleze stabilitatea
ȋnaltǎ, rezultatǎ ca urmare a unui fiecǎrui preparat ȋn aceste recipiente
tratament de suprafaţǎ
• Tip III: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ • pentru preparatele parenterale neapoase, pentru
obişnuitǎ, cu rezistenţǎ hidroliticǎ pulberi de uz parenteral, exceptȃnd produsele
moderatǎ liofilizate şi pentru preparate de uz neparenteral.
Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru lichidele
de uz oral pot fi fabricate din sticlǎ cu rezistenţǎ
hidroliticǎ superioarǎ celei a recipientelor de sticla
de tip III;
• Tip IV: sticlǎ silico-sodico-calcicǎ • pentru preparate lichide, semisolide, solide,dar nu
obişnuitǎ, cu rezistenţǎ hidroliticǎ de uz parenteral
joasǎ
29
Al2O3 1-7 % 4-10 %
B2O3 - 9-11 %
32
- agenţi de umplere inerţi (talc, faină de lemn, creta, silice, dioxid de titan), care au rolul de a
scădea preţul de cost şi de a ameliora unele proprietăţi (duritate, rezistenţa la ponsoane,
absenţa contracţiei).
Aceste amestecuri sunt realizate în diferite tipuri de omogenizatoare sau malaxoare cu cilindri,
când se obţine "pulberea de modelat".
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat
Polimerii înalţi termoplastici devin suficient de fluizi la cald pentru a putea fi modelaţi; această
operaţie se efectuează prin diferite tehnologii:
modelarea prin extrudere: materialul plastic fluidificat la cald este trecut sub presiune prin
orificii de formă determinată; se obţin folii plate, tuburi, bare;
mulaj prin calandraj: materialul plastic fluidificat este forţat să treacă între doi sau mai mulţi
cilindrii paraleli, încălziţi succesiv, care se învârt la viteze diferite, ceea ce asigură o modelare
prin fricţionare.
Grosimea filmului sau a foliilor este reglată prin distanţa dintre cilindri. După răcire, foliile sunt
rulate;
c) Tehnologia de prelucrat şi modelat termoformarea sau tehnica Blister:
-o folie rigidă sau o placă rigidă din material plastic (PVC, PP) este încălzită până la înmuiere,
-este forţată (sub vid) să ia forma unor tipare cu godeuri, la o temperatură controlată cu precizie;
-după răcire, o maşină decupează materialul excedentar care înconjoară obiectul finit.
OBŢINEREA MATERIALELOR PLASTICE
După formare masele plastice pot fi decorate sau imprimate printr-o gamă largă de procedee,
de exemplu:
• imprimare cu bandă, prin presare uscată of/set,
• ştampilare la temperatură înaltă,
• fotoimprimare sau cu tampon, prin transfer termic,
• etichetare, folosind etichete autoadezive, termosensibile sau etichete de hârtie simplă
cu adeziv special.
Utilizǎrile plastomerilor termoplatici in industria farmaceutica
Polimeri Întrebuinţǎri
termoplastici
Condiţionare primarǎ Mijloace de
condiţionare ajutǎtoare
33
Polipropilena -filme şi articole sterilizabile -cea mai utilizatǎ pentru
-recipiente rigide seringi
Întrebuinţǎri
Polimeri
termorezistenţi Condiţionare primarǎ Mijloace de condiţionare ajutǎtoare
34
sau mai puţin la umezeală, la acţiunea CO2, etc., multe se încarcă electrostatic, permit
penetrarea luminii (dacă nu sunt de culoare neagră), etc.
-Este necesar să luăm în considerare şi alte caracteristici negative cum ar fi:
-Apariţia crăpăturilor din cauze fizice (un fenomen propriu polietilenei de joasă densitate fie se
poate datora prezentei agenţilor de înmuiere, detergenţilor sau unor uleiuri volatile);
Separaţia straturilor sau cavitaţia- apare când un recipient prezintă deformări intrinseci sau
colaps intern datorită absorbţiei gazelor din partea frontală a recipientului, absorbţie ce duce la
contorsionarea plasticului sau la apariţia de umflături în urma unei operaţiuni de sterilizare cu
abur în autoclav.
-posibilitatea amestecării cu produsul,
-interacţiunea cu el,
-aderenţa produsului la suprafaţa plasticului,
-absorbţia lui,
-fragilitatea şi deci o slabă stabilitate fizică,
-permeabilitatea lor mai mult sau mai puţin la umezeală, la acţiunea CO2, etc.,
-încarcare electrostatica,
-permit penetrarea luminii (dacă nu sunt de culoare neagră), etc.
-Apariţia crăpăturilor din cauze fizice (un fenomen propriu polietilenei de joasă densitate fie se
poate datora prezentei agenţilor de înmuiere, detergenţilor sau unor uleiuri volatile);
-Separaţia straturilor sau cavitaţia- apare când un recipient prezintă deformări intrinseci sau
colaps intern datorită absorbţiei gazelor din partea frontală a recipientului, absorbţie ce duce la
contorsionarea plasticului sau la apariţia de umflături în urma unei operaţiuni de sterilizare cu
vapori de apa în autoclav.
-Friabilitatea determină apariţia unei reţele cu mici crăpături în special la polistiren şi la alte
substanţe chimice (miristat de izopropil, care mai întâi devine friabil şi în cele din urmă ajunge la
o stare de fragmentare totală şi dezintegrare);
-Aderenţa slabă a imprimării: anumite plastice ca poliolefinele au nevoie de pretratare înainte
de imprimare. Aditivii care migrează la suprafaţă pot crea de asemenea probleme de tipărire;
-Rezistenţă redusă la impact: atât PVC-ul cât şi polistirenul au rezistenţă redusă la impact.
-Aceasta poate fi îmbunătăţită prin includerea unor substanţe de rezistenţă cum ar fi cauciucul
în cazul polistirenului şi metilmetacrilat butadien pentru PVC,
-Oricum ambele tehnologii cresc permeabilitatea plasticelor.
-Deoarece materialele plastice sunt considerate încă drept materiale relativ noi, cele folosite
pentru soluţii oftalmice şi injectabile trebuie să treacă printr-un proces specific de extragere a
constituenţilor periculoşi.
Proprietati distinctive Limite de utilizare
35
Excelente proprietati de rezistenta la soc Sensibilitate la fenomenul de fisurare sub
Excelente caracteristici dielectrice tensiune (stres-cracking)
Comportare termica si rigiditate Comportare termica slaba
Inertie chimica Retragere importanta in tipar
Calitate farmaceutica Sudare de inalta frecventa, imposibila
Colaj foarte dificil
Sensibilitate la UV
Proprietatile polietilenelor (dupa Popovici I, Lupuleasa D., 2008)
PE (POLIETILENA)
Curs 9
08/12/2014
Polimeri termoplastici
polietilena
polipropilena
tereftalat de polietilena
PVC
clorura de poliviniliden
Policlorura de vinil plastificata au un continut minim de 55% polimer cu masa moleculara mare.
Proprietati:
37
- putin permeabila la gaze si uleiuri volatile, vapori de apa dar in acelasi timp mai
permeabila decat polietilena
- prin adaos de plastifianti se obtine o materie mai supla , se reduce inertia chimica si
creste permeabilitatea pentru gaze si umiditate
pentru o protectie mai inalta, PVC-ul poate fi asociat cu CTFE (clorotrifluoroetilena, Adar)
care formeaza o pelicula cu o rezistenta la umiditate de 15 ori mai mare decat folia din
PVC cu grosimi comparabile
Polistiren
polimer incolor, transparent, solubil in benzen, rezistent fata de unii agenti chimici,
rezistenta mecanica mica, permeabilitate ridicata fata de apa si acizi
nu este recomandat pentru conditionarea solutiilor (doar cutii)
Polionica (PA)
Elastomeri
cauciucul natural
cauciucuri sintetice
cauciucuri siliconice
Cauciucul natural – obtinere prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus sub forma de
latex
Elastomerii
- principalele inconveniente sunt permeabilitatea la gaze, sensibilitate la oxidare, migrarea
impuritatilor si adjuvantilor
38
- Ptr imbunatatirea calitatii se adauga: plastifianti cu rolul de a facilita dispersia si a
permite prelucrarea la o temperatura joasa, produse de umplere pentru intarire,
pigmenti si coloranti, antioxidanti, vulcanizanti
Cauciucuri sintetice
- cele mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori de apa
- rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta
- cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri
Cauciucuri siliconice
- polimeri cu dimetilsiloxanul
- sunt stabile la cald si frig, rezistente la ozon, hidrofobe
- permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la solventi
Metale – aluminiu
- aliaj cu puritate 99%
- avantaje: maleabilitati, greutate redusa si rezistenta chimica prin formarea la suprafata a
unui strat protector de alumina
- acest strat are caracter amfoter
- rezistenta chimica
Avantaje:
- rezistenta la oxidare
- masa redusa
- etansietate la mirosuri si gaze
- opacitate la lumina si UV
- putere de reflectare care protejeaza de caldura
- atat foliile cat si flacoanele pot fi inscriptionate direct
Seringile pentru administrare s.c. produse special pentru pacientii cu artrita au fost echipate cu
un suport mai larg ptr usurarea manipurii.
Recipientele multidoza au fost imbunatatite.
Lingurita – nu este indicata pentru dozarea preparatelor pediatrice, decat in cazul in care a fost
gradata pentru administrarea a 5 ml de preparat conform normelor europene
Picuratorul:
- administrarea preparatelor la copii foarte mici si nou nascuti
- acuitatea dozarii depinde de unghiul sub care este tinut picuratorul dar si de densitatea
si vascozitatea preparatului
- prospectul produsului trebuie sa ilustreze metoda corecta de utilizare a acestor
dispozitive
39
Lingurite gradate:
- sunt potrivite pentru administrarea formelor farmaceutice lichide la copii care le pot
accepta fara sa fie diminuat continutul
- in cazul in care copilul nu este cooperant se ia in considerare administrarea altor forme
farmaceutice
Ambalarea secundara:
- rol de protectie a medicamentelor, de semnalizare, informare si comunicare
Functia de semnalizare:
- se exercita prin particularitatile sale privind forma , culoarea, dispunerea textului pe
eticheta
- aceste trasaturi permit diferentierea medicamentelor unele de celelalte
Functia psihologica:
- are scopul de a castiga increderea pacientilor in medicamentul respectiv
Hartia si cartonul:
- folosirea materialelor pe baza de hartie constituie o parte semnificativa a sistemului de
ambalare farmaceutica in pofida faptului ca hartia este rareori folosita independent
pentru un ambalaj initial
- cartoanele asigura o protectie fizica in special in cazul tulburarilor metalice compresibile
- parte traditionala a ambalajelor farmaceutice
Hartia sub forma de capsule de hartie si dungi de diferite marimi se utilizeaza frecvent ptr
conditionarea primara a medicamentelor solide, emulsiilor acestora pe suprafata hartiei.
Cartonul se indica ptr fabricarea de cutii folosite ptr ambalare.
Etichetarea ambalajelor:
- cand ambalajul nu este deja imprimat, etichetarea in mod normal ii urmeaza
inchiderii/etansarea
- un caz particular il constituie inscriptinarea ambalajului si a prospectului adresate
pacientilor cu un anumit nivel de dizabilitati
- in cazul in care nu exista ambalaj secundar este posibila lipirea unei etichete Braille
adezive pe flacon, in timpul procesului de fabricatie
40
- etichetele ptr medicamente eliberate trebuie sa indice clar: numele pacientului, numele
si adresa farmaciei, detalii prescrise ale continutului, conditii de pastrare si termenul de
valabilitate
- temperatura: in farmacopee si alte documente sunt specificate conditiile de pastrare
atat pentru materiile prime cat si pentru formele farmaceutice
- pastrate la loc racoros de preferinta sub 15°C
- 2-8°C la frigider – insulina, serurile si vaccinurile
- rece – preparate cu antibiotice, preparate cu produse volatile, unele crème
- umiditatea
- lumina
- surse de foc
Curs 10
15/12/2014
Medicamentul este un produs din grupa remediilor chimice, preparat si prezentat pentru:
cercetare si dezvoltare
faza pilot
productia industriala-conditionare
comercializare
administrare la bolnav
exercitarea efectului terapeutic
Cercetarea si dezvoltarea:
Scop:
Modalitati: studii de farmacologie experimentala ale unei entitati clinice pt evidentierea unor
efecte terapeutice
1. A. stabili:
- siguranta
- eficacitatea
- calitatea
2. Obtinerea APP
I. Dezvoltare preclinica:
- preformulare
- formulare
- optimizare
II. Dezvoltare clinica:
faza I : farmacocinetica (voluntari sanatosi, 20-30 subiecti)
faza II : stabilirea eficacitatii si posologiei ( bolnavi, peste 100)
faza III : eficacitatea si accesabilitatea
faza IV : continuarea studiilor clinice comparative
I. Analitice:
- substanta activa (controlata, analizata)
- impuritati ( caracterizate, cuantificate)
II. Cinetic:
- biodisponibilitate
III. Economic:
- pret de cost care sa permita comercializarea
42
IV. Industrial:
- prototipuri, mici serii, produse la scara industriala
V. International:
- sa se conformeze exigentelor pietii
VI. Marketing:
- sa corespunda nevoilor pacientilor
VII. Medical:
- sa fie eficace si sa corespunda obiectivelor terapeutice
VIII. Farmaceutic:
- conform cu dosarul farmaceutic, pastrarea caracteristicilor
IX. Toxice:
- toxicologia verificata pt substantele si formele farmaceutice
fizico-chimice, farmaceutice
toxicologice ale substantei medicamentoase
in vederea formularii
Formularea:
- procedeul prin care una sau mai multe substante medicamentoase sunt
asociate cu substante auxiliare pt realizarea unui preparat dozat adecvat
administrarii
- alegerea optima a parametrilor corespunzatori fizico-chimici si
biofarmaceutici ai substelor medicamentoase si auxiliare a recipientelor de
conditionare
Formularea determina:
Compozitia :
- calitativa (componentii: nsubstanta activa + substante auxiliare)
43
- cantitativa (calitatile exacte ale componentilor)
Forma farmaceutica – in fct de calea de administrare exista diferite forme farmaceutice ->
afectiuni -> diferiti pacienti
Pt fiecare cale de administrare exita mai multe tipuri de formulari - Determina alegerea
substantei auxiliare
Forma farmaceutica se mentine in timpul trecerii prin tractul gastruintestinal sau numai intr-o
parte a lui
Substante auxiliare:
“Producatorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pt a asigura stabilitatea
fizico-chimica, chimica, microbiologica, biofarmaceutica”
- solventi
44
- vehicule
- excipienti
- adjuvanti
- aditivi
Substante auxiliare:
cu actiune diluata
Excipientii se aleg conform monografiilor, insa caracteristicile fizice de substante auxiliare pot
varia, prezinta componente diferite in tehnologie in functie de lot. Exista si caracteristici uneori
necontrolate in normele actuale (GMP) : gradul de cristalinitate
Substante auxiliare:
- solubilizanti
- izotonizanti
- corectori de pH
45
- stabilizanti
- conservanti microbieni
- agenti de suspensie
- emulgatori, etc.
1. Procedeul de fabricare:
-procesul tehnologic-farmaceutic
o omogenitatii loturilor
o stabilitatii fizico-chimice
46
o biodisponibilitatii – teste in vitro si in vivo
Optimizarea formularii:
SOLUTII
Avantaje:
- biodisponibilitate crescuta
Dezavantaje:
- stabilitate redusa: in solutie, mai ales in solutiile apoase, au loc o serie de degradari /
hidroliza, interactiune intre componenti, reactii redox, etc), perioada de valabilitate
redusa
- solutiile au volum si greutate mare, fata de formele solide, necesita spatii mari de
depozitare si transport dificil
Clasificarea solutiilor:
solutii uleioase
solutii glicerinate
solutii anhidre
Formularea solutiilor:
48
- calitate
o Substantele au caracter hidrofil se dizolva in solventi polari, iar cele hidrofobe in solventi
apolari
Solubilitate:
apa
mentol, camfor
benzen
inerti chimic
incolori
puri
stabili, neinflamabili
1. Constanta dielectrica: solventi polari – constanta dielectrica mare; ex. apa (80)
biodistilata
sterilizata
Apa demineralizata:
- electroosmoza
50
Curs 11
05/01/2015
- se obtine prin distilarea apei potabile, schimb ionic, osmoza inversa sau alte procedee
CONDITII DE CALITATE
- aciditate-alcalinitate (proaspat distilata este neutra), amoniu (cel mult 0.0002%), calciu,
magneziu, dioxid de carbon, metale grele (cel mult 0.0001 %), nitriti, nitrati, sulfiti,
cloruri, substante reducatoare, reziduu prin evaporare, alumiuniu
- pH neutru
- distilarea si colectarea apei se fac in camera inchisa; uneori colectarea se face printr-un
furtun ce traverseaza peretele camerei in “boxa sterila”
Se poate folosi cca 10-12 zile de la preparare, ptr a-i prelungi conservarea,impiedicand
dezvoltarea de microorganisme, se pot utiliza lamele de ag sau bile de sticla argintate (efect
oligodinamic)
Alcool Izopropilic
52
-dezinfectant, eficient al pielii, al acelor de seringa si al seringilor
-lotiuni capilare, lotiuni, pentru piele
Solventi Anhidri
Avantaje
-solventi ptr substante insolubile in apa
-confera stabilitate fizico-chimica
-solutiile nu necesita adaos de conservanti antimicrobieni
-timp de contact prelungit la locul de actiune
-bine tolerate de piele
Inconveniente
-vascozitate si densitate crescuta
Glicerina-FR X
1,2,3 propantriol
- Este un lichid asemanator cu glicerinei, vascos, higroscopic, limpede, fara miros, gust
dulce amarui.
- Este bun dizolvant pentru antibiotice, tetracicline, cloramfenicol, alcaloizi baza,
sulfamide, fenobarbital, anestezice locale, vitamina A1,C1,D1
- Miscibil in orice proportie cu apa, acetona, cloroform, eter, nemiscibil cu uleiuri grase,
benzina
- Poate fi sterilizat prin caldura
- Bun solubilizant
- Conservare - recipiente bine inchise
- se utilizeaza in asociere cu alti solventi miscibili, la obtinerea solutiilor de uz intern, de
asemenea e folosit ca promoter de abs
Polietilenglicolii-Macrogola(F.R.X)
(CARBOWAX, PEG-uri)
POLIETILENGLICOLII LICHIZI
- miscibili cu apa, acetona, alcool si sunt practic insolubili in grasimi, uleiuri, parafina
lichida
- preparate topice
Solventi Nepolari
54
- uleiuri vegetale, ulei de parafina, eter, acetat de etil, oleat de etil, miristat de izopropil
- uleiuri fixe utilizate in practica farmaceutica trebuie sa indeplineasca o serie de conditii
-sa fie neutre
- indice de aciditate mic
- sa nu rancezeasca usor
- sa fie bine tolerate atat extern cat si pe mucoase(sa nu irite mucoasa)
- sa nu resoarba repede
-sunt util ca solventi la prepararea solutiilor uleioase(frictii, solutii injectabile, picaturi ptr
ochi, rhinoguttae, otoguttae) la obtinerea sapunurilor, la prep unguentelor
-fluide la 20°C (esteri ai glicerolului cu acid oleic) limpezi, anhidre, de culoare galben-
deschis, fara miros, vascoase, densitate mai mica decat a apei, ulei de palmier (solid)
-insolubil in apa, alcool, solubile in solventi organici, nemiscibili cu apa
Dezavantaje
-autooxidarea
-sub influenta O2 din aer se formeaza peroxizi care se descompun in aldehide, cetone,
derivati hidroxilati
-la temperaturi sub -5°C, uleiurile vegetale lichide se tulbura (solidificarea si separarea
acizilor grasi saturati)
In mod particular, pt uleiuri vegetale FR X , supliment 2006 – monografie Olea herbaria
(Uleiuri grase vegetale)
- Uleiurile grase vegetale sunt constituite din trigliceride ale acizilor grasi (solizi sau lichizi),
cu mici cantitati de lipide (ceruri, acizi grasi liberi)
-sursa de obtinere: seminte, samburi sau fructe ale diverselor palnte
-metode de obtinere: presarea si/sau extractia cu solventi, urmata eventual de rafinare si
hidrogenare
-cand e necesar se poate adauga un antioxidant corespunzator.
CLASIFICARE:
-ulei virgin – obtinut din materii prime de o anumita calitate prin procedee mecanice
-presare la rece, centrifugare
-ulei rafinat-se obtine prin presare si sau extractie cu solventi, urmata de o rafinare alcalina,
apoi decolorare si dezodorizare, fie de o rafinare fizica
-ulei hidrogenat - obtint prin presare si sau extractie su solventi, urmata de o rafinare
alcalina sau fizica, o eventuala decolorare, urmata de deshidratate, hidrogenare, urmata din
nou de decolorare si dezodorizare.
- presare din embrionii de porumb si contine gliceride ale acidului linoleic, oleic si in
cantitate mica ale acidului stearic, palmitic, tocoferoli
- poate substitui uleiul de floarea soarelui pentru uz topic, parenteral
Ulei de Soia
Ulei de masline
- obtinut prin presarea la rece a fructelor coapte, lichid galben - verzui, gust dulceag, miros
placut
- contine gliceride ale acidului oleic, linoleic, miristic, palmitic, vitamina E, rancezeste usor
- se foloseste la preparatele farmaceutice de uz intern si extern
- ulei de masline de calitatea I (rafinat si deodorant)se foloseste ca solvent pentru solutiile
injectabile
Ulei de Ricin
57