Disfuncţiile tiroidiene induse de supradozajul de

iod şi citokine

Patologia tiroidienă iod indusă

La baza acestei patologii stă supradozajul cronic de iod.

Cauzele: 1 - tratamentul şi profilaxia patologiei tiroidiene iod deficitare in

regiunile endemice

2- Tratamentul aritmiilor cardiace cu Amiodaronă

3- administrarea preparatelor contrastante ce conţin iod

Profilaxia de iodinare în masă cu ajutorul metodelor recomandate de OMS (iodarea sării,

introducerea preparatelor de iod), au demonstrat eficacitate şi siguranţă. Dar totuşi, posibilele
urmări negative se studiază şi se discută. În ultimii 10 ani, interesul faţă de această problemă
a crescut.

Riscurile implementării profilaxiei de iodinare în masă

Sunt legate de eşecul programelor de profilaxie iodată (prin evaluarea incorectă a

IDD(disfunctii tiroidiene iod deficitare), subiodarea sării, lipsa cooperării între factorii
implicaţi în organizarea programului, educaţie sanitară necorespunzătoare, alocarea de
fonduri insuficiente, lipsa vigilenţei susţinute în aplicarea programului profilactic). Deficitul
de iod poate reapărea dacă programele de suplimentare iodată sunt insuficient monitorizate
sau abandonate.

Efectele secundare ale profilaxiei iodate.

Excesul iodat secundar profilaxiei carenţei iodate, poate afecta funcţia tiroidiană.
Adultul normal poate tolera aproximativ 1000μg iod/zi fără nici un efect secundar. Această
„limită superioară a normalului” este mult mai scăzută la populaţiile expuse deficitului de
iod. Nivelul optim al aportului iodat pentru prevenirea bolilor tiroidiene este apropiat de
valoarea recomandată de 150μg iod la adult. Programele de iodare universală a sării (IUS)
pot determina ocazional aport excesiv de iod la anumite grupuri populaţionale (ex. IUS la
populaţia din regiunile cu aport normal iodat).

Efectele secundare ale excesului de iod sunt:

a) guşa şi hipotiroidismul iod-indus;

b) hipertiroidismul iod-indus;

c) tiroiditele induse de iod;

d) cancerul tiroidian.

Există două tipuri de exces iodat: sporadic şi endemic.

Tipul Prezentare Cauze Măsuri

excesului
iodat
Sporadic La câţiva indivizi dintr-o Medicamente care conţin Adesea este
populaţie cu mediana iod, substanţe radiologice de autolimitat. Dacă este
IU<300 μg/l contrast, ingestie crescută de simptomatic, se
peşte, fructe de mare determină IU peste 3
luni
Endemic În procent crescut într-o Necesită măsuri de
populaţie cu mediana corecţie
IU>300 μg/l

Cauze şi management în excesul endemic de iod

Cauzele excesului Activitate Măsuri Observaţii

endemic I2
Nivel deliberat Determinarea Scăderea prin Există tehnici actuale
excesiv de iodare a conţinutului de iod în legislaţie a de a obţine un
sării pentru sare la distribuitor (şi conţinutului de iod conţinut stabil al
compensarea la producător, dacă din sare la nivel iodului în sare;
eventualelor pierderi rezonabil (ex. 30-50 supraiodarea nu se
din timpul depozitării este necesar) ppm) justifică
Supraiodare Determinarea Pregătirea tehnică a -
neintenţionată a sării conţinutului de iod la producătorilor din
producător şi industria sării
distribuitor
Aport alimentar Determinarea Na Campanie pentru Aportul de sare de 8-
excesiv de sare urinar pentru calculul scăderea consumului 12 g pe zi la aproape
aportului de sare abuziv de sare; sau toate populaţiile şi
scăderea conţinutului culturile este optim în
de iod din sare asigurarea
necesarului de iod
Consum excesiv de Anamneză privind Eliminarea Fructele de mare sunt
hrană bogată în iod dieta, determinarea alimentelor cu foarte bogate în iod;
iodului din hrană conţinut ridicat de se consumă în special
iod, dacă populaţia în zonele de coastă,
acceptă în particular în
Japonia

Cea mai frecventă acțiune negativă a profilaxiei de iodinare în masă este declanşarea
tireotoxicozei iod-induse(TII). Declanşarea TII s-a observat la vîrstnici și la cei cu guşă
nodulară. În ţările cu deficit de iod cele mai întîlnite patologii a glandei tiroide sînt GDT şi
Nodulară. În ţările cu necesar de iod normal practic nu se întîlneşte. Aceşti bolnavi
prezentau simptome cardiace, adinamie, depresie. TII apare doar pe fonul unei glande tiroide
cu schimbări patologice. În regiunile iod deficitare foarte mulţi bolnavi cu Guşă Nodulară
prezintă în acelaşi timp zone cu funcţie autonomă. În condiţiile unui aflux de iod majorat, se
măreşte sinteza şi secreţia de hormoni tiroidieni. Astfel, GMN cu eutiroidie devine toxică.
Tratamentul TII poate prezenta unele dificultăți, cea mai optimă metodă este tratamentul
radical. Cu vîrsta frecvența nodulilor tiroidieni crește și tireotoxicoza poate să se dezvolte
independent de cantitatea de iod întrebuințată. În general cazurile de TII să la preîntîmpinăm
practic nu putem. Dar frecvența cazurilor TII pot scădea datorită monitorizării eficacității
programului de iodinare.
MONITORIZAREA STATUSULUI NUTRIŢIONAL IODAT

Evaluarea nutriţiei iodate reprezintă fundamentul programelor naţionale de control şi

combatere a IDD şi este obligatorie în judeţele endemice în care se derulează Programul
Naţional de boli endocrine vizînd şi guşa endemică; estimarea aportului de iod prin studii
populaţionale se efectuează din 3 în 3 ani în conformitate cu recomandările OMS.

Trei indicatori de impact clinici şi biochimici sunt necesari în evaluarea şi

monitorizarea afecţiunilor prin deficit iodat într-o populaţie iod-deficientă:

1. prevalenţa guşii exprimată palpator şi ultrasonografic

2. excreţia de iod urinar
3. concentraţia serică a TSH şi a Tiroglobulinei
Monitorizarea IDD implică şi determinarea calităţii sării iodate, respectiv
determinarea conţinutului de iodat din sare de la producător la distribuitor.

1. Prevalenţa guşii:

a) estimarea volumului tiroidian (VT) prin inspecţie şi palpare

Evaluarea prevalenţei guşii bazată pe inspecţie şi palpare are un coeficient de

reproductibilitate scăzut în ceea ce priveşte estimarea volumului tiroidelor mici, mai ales la
copii, precum şi în cazul guşilor mici, unde cea mai frecventă confuzie se regăseşte la
încadrarea în gradele 0 şi I. Clasificarea clinică a mărimii tiroidei este subiectivă şi imprecisă

b) Estimarea ultrasonografică a Volumului Tiroidian – prevalenţa guşii US. În zonele

cu endemicitate medie şi când guşile sunt mici, US este tehnica sigură, neinvazivă, care oferă
precizie mai mare şi constituie o metodă mai obiectivă în determinarea VT. Valorile standard
pentru VT măsurat prin ecografie variază în funcţie de vîrstă, sex şi suprafaţă corporală.

Prin definiţie, se consideră că tiroida este afectată de guşă atunci când volumul ei
depăşeşte percentilla 97 stabilită pentru sex, vârstă şi suprafaţa corporală la populaţiile cu
aport iodat suficient.
VT determinate US recomandate de OMS pentru zonele iod suficiente

Vârsta 6 7 8 9 10 11 12
(ani)
VT 2,91 3,29 3,71 4,19 4,73 5,34 6,03
băieţi(ml)
VT 2,84 3,26 3,76 4,32 4,98 5,73 6,59
fete(ml)

2. Excreţia de iod urinar.

Ioduria este un marker fidel al ingestiei zilnice de iod şi de aceea este utilizat ca index
pentru evaluarea severităţii deficitului iodat ; numărul de eşantioane de urină colectate
trebuie să fie de minim 50 în fiecare şcoală sau într-o localitate.

În studiile epidemiologice se utilizează valoarea medianei IU ca indicator al status-ului

iodat dintr-o populaţie din cauza distribuţiei foarte mari a valorilor IU

Criteriile epidemiologice de evaluare ale status-ului nutriţional iodat bazate pe mediana IU la şcolari

Status nutriţional
Mediana iodat Aport iodat (μg/l)
IU
(μg/l)
<20 Insuficient Deficit iodat sever
20-49 Insuficient Deficit iodat moderat
50-99 Insuficient Deficit iodat uşor
100-199 Adecvat Optim
Risc de hipertiroidism iod-
200-299 Surplus indus la 5-10 ani după
suplimentarea iodată
Risc de efecte adverse
>300 Excesiv (hipertiroidism iod-indus, boli
tiroidiene autoimune)
 3. Determinarea concentraţiei serice a TSH şi a Tg.

Valoarea TSH este indicator fidel al carentei iodate doar in cazul screening-ului neonatal
al hipotiroidismului congenital. Hiperplazia tiroidiană determinată de deficitul de iod
este asociată sistematic cu creşterea nivelului de Tg serică, care reflectă status-ul
nutriţional iodat pentru o perioadă de luni sau ani. Valorile considerate patologice
sunt peste 10 ng/ml la elevi şi adulţi şi peste 25 la nou-născuţi.

Iodul si cancerul tiroidian

Iodul poate creşte incidenţa tumorilor tiroidiene.

• Iodul ar putea acționa drept cocarcinogen și poate determina profilul histologic al anumitor
cancere.

• Suplimentarea iodată a crescut incidenţa cancerului tiroidian și în particular a celui papilar.

• În ariile de deficit iodat în care dieta a fost suplimentată cu iod s-a notat creşterea incidenței
mutaţiei BRAF care este recunoscută în mare parte dintre cancerele papilare.

• BRAF este probabil legatura dintre creşterea incidenţei cancerului papilar și suplimentarea
iodată.

*Deficitul de iod este asociat cu riscul relativ scăzut de cancer tiroidian.

Profilaxia iodată şi cancerele tirodiene:

• Papilar

– pre profilaxie 44% vs – post profilaxie: 60 %

• Papilar/folicular ratio – 1.7/1 la 3.1/1

• Raport papilar/folicular in funcţie de aportul de iod2 – deficit: 0.1/1 – Ingestie moderată de

iod: 1.6/1-3.7.
Patologia glandei tiroide amiodaron-indusă
Definiție- patologia glandei tiroide amiodaron-indusă prezintă dereglarea tiroidiană pe
fondal de tratament cu amiodaronă.

Necesitatea discuţiilor asupra acestui subiect este susţinută de două observaţii recente:
creşterea incidenţei globale a patologiei tiroidiene, respectiv creşterea importantă a ratei
anuale a incidenţei tireotoxicozei şi hipotiroidiei induse de amiodaronă.

Epidemiologie: Gravitatea dereglărilor funcției glandei tiroide depinde nu de doza de

amiodaronă administrată sau cumulată ci de aportul necesar de iod din regiune. Riscul de
apariţie a disfuncţiei tiroidiene amiodaronice este crescut prin coexistenţa sexului feminin,
vîrstnicii, unele cardiopatii cianogene, a unei doze zilnice de amiodaronă de peste 200 mg și
de patologia tiroidiană autoimună preexistentă.

Etiologia: Amiodarona aparţinînd clasei III de antiaritmice în clasificarea Vaughan –

Williams, creată în anul 1961 de compania farmaceutică Labaz (Belgia), este unul dintre
agenţii terapeutici cei mai prescrişi în terapia tahiaritmiilor cardiace, la nivel mondial,
datorită eficienţei sale unanim recunoscute.

Din punct de vedere chimic, este un compus benzofuranic iodat, prezentînd evidente
asemănări structurale cu tiroxina. La fiecare 200 mg cantitatea de iod organic este de 75 mg,
aproximativ 37% din cantitatea de amiodaronă, avînd în vedere că doza cotidiană de
amiodaronă utilizată variază între 200-600mg pe zi, astfel se eliberează în circulație de la 7
la 21mg de iod zilnic, ceea ce corespunde de 50-100 de ori mai mult decît necesarul zilnic
de iod (150-200 micrograme).

Caracteristicele amiodaronei : Este un produs cu biodisponibilitate redusă. Fiind înalt

liposolubilă, amiodarona se concentrează în special în ţesutul adipos, muşchi, ficat, pulmon
şi tiroidă şi în mai mică măsură în rinichi şi creier, eliberarea din aceste ţesuturi efectuîndu-
se lent. Timpul de înjumataţire a concentraţiei sale serice este apreciat la circa 100 de zile, o
cantitate excesivă putînd persista în depozite tisulare chiar pîna la 9 luni dupa încetarea
administrării terapeutice. Metabolizarea amiodaronei se face prin dealchilare pîna la
produsul final desetilamiodarona. 66-75% din cantitatea de amiodaronă este eliminată din
organism pe cale biliară şi în final, prin scaun . Concentraţia intratiroidiană a DEA este
ridicată, iar toxicitatea sa asupra celulelor tiroidiene este superioară amiodaronei. Cercetări
recente aduc în atenţie şi faptul că substanţa este capabilă să traverseze bariera placentară şi,
de asemenea, că poate atinge concentraţii ridicate în laptele matern. Ca urmare, amiodarona
poate produce perturbări ale funcţiei tiroidiene fetale sau ale nou-nascutului, în cazul în care
mama urmează acest tratament în perioada lactaţiei.

Patogenia: Efectul asupra tiroidei constă în încărcarea zilnică cu o doză mare de iod plus
efectele directe asupra tirocitului. Se deosebesc efecte apărute într-o perioadă scurtă de timp
pînă la 3 luni, și efecte cronice, dupa 3 luni.

În primele 10 zile după întroducerea tratamentului cu amiodarona, creșterea concentrației

de iod plasmatic determină un aflux de iod în tirocit, ce declanșează fenomenul acut numit
Wolff- Chaicoff.

Acest fenomen duce la diminuarea concentrației de iod intratiroidian prin:

-down regulation pompei simporter NIS, ce pompează iodul în tirocit contra gradientului de
concentrație

-inhibiția oxidării și organificării iodului

-diminuarea sintezei și secreției de hormoni.

În timpul acestei faze, care dureaza pînă la 48h, se observă o diminuare a T4 si T3 cu

elevarea moderată a TSH, aproximativ de 2.7 ori față de nivelul bazal. Acest mecanism este
urmat de un fenomen de scăpare a efectului Wolff, din cauza diminuarii concentrației de iod
anorganic intracelular.

Paralel efectului Wolff amiodarona exercită și alte efecte prin:

*inhibă activitatea enzimatică a 5’-deiodinazei tip 1 care deplaseaza atomul de iod de pe

inelul exterior al T4 şi formeaza triiodotironina -T3 şi din inelul exterior al rT3 pentru
formarea de 3,3’-diiodotironina.

*inhiba şi activitatea 5’- deiodinazei tip 2 care converteşte T4 in T3 la nivel hipofizar

*Inhibita transportul T4 in ficat unde este metabolizat si degradat

*blocheaza legatura T3 cu receptorul sau la nivel hipofizar.

Primul parametru care se modifica este valoarea TSH. Dupa „incarcarea“ intravenoasa cu
amiodarona, pot fi semnalate creşteri semnificative ale TSH chiar şi din prima zi de
tratament. “Vârful“ concentraţiei serice de T4 şi FT4 este atins in ziua a cincea de tratament.
O creştere paralela a nivelului seric al rT3 debuteaza inca din prima zi. Totuşi nivelul T3
scade semnificativ in cursul tratamentului datorita scaderii sintezei şi secreţiei acestuia, dar
in special datorita scaderii simţitoare a 5’deiodinarii T4 la T3 in ţesuturile periferice (mai
ales in ficat). Dupa zece zile de tratament, concentraţia serica de T3 este cu 19% inferioara
celei bazale.

In concluzie, pacientii tratati cu amiodarona timp de trei luni prezinta un TSH normal sau
usor ridicat, T3 scazut, T4, FT4 crescute comparativ cu persoanale eutiroidiene fara acest
tratament. In timpul acestei faze, care are durata nu mai putin de zece saptamini, nu este
recomandat de a examina functia tirodiana, din cauza unui hiperdiagnostic.

Efecte cronice: Dupa 3 luni de tratament cu amiodarona este atins nivelul de „croaziera“ al
concentraţiei hormonilor tiroidieni. În aceasta perioada, valorile freeT4 şi rT3 se menţin la
cota maxima a normalului sau, eventual, il depaşesc cu puţin, in timp ce concentra ţia T3
ramâne uşor scazuta (in mod obişnuit, la limita inferioara a normalului). Nivelul seric al
TSH revine progresiv la o valoare normala. Acest fapt s- ar datora creşterii producţiei de T4,
posibil datorita creşterii iodului depozitat intratiroidian şi scaparii efectului Wolff-Chaikoff
care depaşeste in parte blocada producerii de T3 şi are ca urmare creşterea nivelului seric T3
(catre limita superioara a normalului). Mai concret efectele cronice sint distiroidiile
provocate de amiodarona care decurg cu hipotiroidie sau cu hipertiroidie. Este important sa
mentionez ca aproximativ 80% din pacientii tratati cu amiodarona ramin eutiroidieni, pe
cind 15-20% din tratati dezvolta o distiroidie, care poate fi o hipertiroidie mai frecvent in
tarile cu deficit de iod(europene), sau o hipotiroidie in regiunile cu necesar de iod adecvat
(americane). Un studiu recent a demonstrat ca doua treimi din pacienti cu distiroidii in urma
tratamentului cu amiodarona in America de Nord au dezvoltat hipotiroidie si 34%
tireotoxicoza. Invers in Europa 25% au prezentat hipotiroidie contra 75% tireotoxicoza.

Hipotiroidia indusa de amiodarona

Datele epidimiologice indica, cum s-a mentionat, ca hipotiroidia este mai frecventa in
regiunile cu un aport suficient de iod, la femei, la persoanele in virsta si la pacientii cu A-
TPO pozitivi(aici se suspecta ca mecanismul poate fi amplificarea unei manifestari
autoimune latente).

Principalul mecanism evocat consta in incapacitatea glandei tiroide de a scapa de sub

efectul inhibitor Wolff-Chaikoff, care apare deobicei in primele 18 luni dupa initierea
tratamentului cu amiodarona.

Paralel, Amiodarona induce un grad de hipotiroidie la nivel tisular, datorita scaderii

numarului de receptori pentru catecolamine asociat diminuarii efectului T3 asupra
adrenoreceptorilor beta (Disatnik 1991). În plus,structura moleculara a amiodaronei este
esemanatoare cu iodtironinele si poate influienta transportul intra tiroidian al hormonilor.
DEA se leaga de receptorii intracelulari şi acţioneaza ca T3 antagonist.

Atât amiodarona, cât şi metabolitul sau DEA au efecte citotoxice dovedite la nivelul
ţesutului tiroidian. Studii aprofundate au evidenţiat modificari ultrastructurale care indica
acest lucru: afectarea arhitectonicii tiroidiene, focare de apoptoza şi necroza,
lipofuscinogeneza, apariţia de infiltrate macrofagice, reticul endoplasmic foarte dilatat,
focare de infiltrat limfocitar nespecific.

Tabloul clinic: semne nespecifice, similare cu hipotiroidia clasica. Exceptional poate aparea
gusa si coma mixedematosa. Astfel diagnosticul trebuie sa fie pus in baza bilantului biologic:
TSH majorat si FT4 mai mult sau mai putin micsorat. Aceasta forma de hipotiroidie ideal ar
fi sa suspendam tratamentul cu amiodarona, dupa care 60% din pacienti redevin eutiroidieni
in 2-4 luni, pe cind 40% ramin hipotiroidieni din cauza prezentei patologiei autoimune.
Dealfel tratamentul cu amiodarona nu poate fi stopat din motivul indicatiilor vitale, ceea ce
impune administrarea paralela a Thiroxinei. Tratamentul paralel cu levotiroxina se face in
conditiile unei rezistente la tratament, deaceea dozele de hormon, pentru a fi aproape de
eutiroidie, sint foarte mari. Scopul tratamentului cu levotiroxina este normalizarea TSH,insa
FT4 trebuie sa fie la limita superioara a normalului.

Hipertiroidia indusa de amiodarona

Dupa datele epidimiologice principalii factori incriminati sint - Zonele ioddeficitare si sexul
masculin. In ce priveste dezvoltarea hipertiroidismului amiodaron Indus pe fon de Ac TRAB
nu sint date certe.

Instalarea hipertiroidiei este adesea brusca si fara intensitate severa. Clinic un pacient in
virsta poate fi asimptomatic sau partial simptomatic(de exemeplu doar pierdere ponderala ).
Pe plan cardiovascular semnele cardiace de palpitatii si tahicardie foarte des nu sint prezente
din cauza efectului bradicardizant al amiodaronei. Si invers o fibrilatie atriala recidivanta pe
fon de tratament cu amiodarona, aparuta trebuie sa ne dea de gindit.

Tireotoxicoza poate surveni in orice moment al tratamentului si bine inteles dupa sistarea lui.

Se disting doua tipuri de hipertiroidie indusa de amiodarona:

Tip I – survine la pacientii aparent eutiroidieni, dar cu boala tiroidiana de fond (de exemplu,
gusa difuza sau nodulara).

Tip II - tiroidita distructiva indusa de amiodarona in glanda anterior normala, cu eliberarea in

circulatie a hormonilor tiroidieni.

Pentru tipul I mecanismul dezvoltarii tireotoxicozei este cresterea eliberarii hormonilor in

urma supradozajului de iod.

Pentru acest tip de hipertiroidie este recomandat intreruperea tratamentului cu amiodarona,

daca contextul clinic permite si in acord cu cardiologul. In acest caz tratamentul ales este
antitiroidienele de sinteza: Carbimazol (Neo-mercazolil) sau Propilthiouracil). Stiind ca
supradozajul de iod duce la instalarea rezistentei fata de ATI, este recomandat ca dozele sa
fie mai mari decit cele obisnuite. Astfel este recomandat 40-60mg doza initiala sau PTU 600-
800mg in zi. Aceasta se refera si la dozele de b blocante daca se intrerupe tratamentul cu
amiodarona. Inainte de a prescrie preparate antitiroidiene trebuie evaluat statutul
hematologic. Aici poate fi vorba de o leucopenie mai frecventa. Pacientii trebuie informati ca
daca apare febra si semne de infectie trebuie de urgenta de efectuat analiza generala de singe.

Uneori, din cauza cantitatii excesive de iod, ATS nu pot fi atit de efective si in cazuri de
tireotoxicoze mai grave, paralel cu ATS se poate indica percloratul de potasium(KClO4),
500mg de 2 ori(in alte surse 250mgde 4 ori), timp de 4-6 saptamini. Daca se administreaza
doza mai mare sau mai indelungat este riscul aparitiei anemiei aplastice.

In caz de esec, intoleranta sau alergie la antitiroidiene, terapia cu I radioactiv poate fi

eficienta dar mai putin din cauza incarcarii organismului cu I. Pentru tratamentul chirurgical
se opteaza in ultimul rind tinind cont de raportul risc/beneficiu atit timp cit pacientii sint
virstnicii si cu patologie cardiaca.

Pentru tipul II mecanismul dezvoltarii tireotoxicozei este cresterea eliberarii hormonilor in

urma distrugerii tirocitelor.

Hipertiroidismul tip II contrar tipului I survine in contextul unei tiroide sanatoase.

Mecanismul sau este similar cu cel al unei tiroidite subacute distructive, unde are loc
eliberarea hormonilor stocati in foliculi, in urma efectului citotoxic al amiodaronei. Din acest
motiv ATS nu-si gasesc locul in tratamentul tireotoxicozei tipI. Contrar tipului I suspendarea
tratamentului cu amiodarona nu este recomandat. In caz de afectare usoara si moderata ,
aproximativ 20% din pacienti prezinta o remisie spontana cu revenirea la eutiroidie in citeva
saptamini. In cazurile afecterii mai grave, tratamentul de electie este corticoterapia cu
Prednisolon 30-60mh in zi initial, pentru o perioada totala de 7-12saptamini. Tratamentul nu
trebuie intrerupt prea devreme, sa nu apara recidiva. Deja se pot asocia preparate
simptomatice: Bblocante, AINS.
 Hipertiroidia tipI si Tip II sau forma mixta

Deobicei este dificil de diferentiat aceste forme de hipertiroidie induse de amiodarona si

deaceea forma mixta este mai frecventa, in special la persoanele in virsta. la aceste persoane
nodulii tiroidieni sint foarte frecventi, ceea ce favorizeaza dezvoltarea hipertireoiditei tipI, la
care se poate asocia o componenta inflamatorie, responsabila de hipertiroidia tipII. Este
absolut nesesar, in limita posibilitatii, de a le diferentia. La moment nu exista o metoda
concreta care sa puna diagnosticul. Au fost antrenate intr-un studiu mai multi marcheri
biologici: TG, CRP, VS, IL6, dar s-au dovedit in final fara o reala utilizare. In schimb unele
elemente clinice (gusa, nodulii) sau anamnestice (antecedente de distiroidii) ne pot orienta
in ce directie punem diagnosticul. La fel si USG cu doplerografie, scintigrafia pot aduce
informatii complementare.

În plan terapeutic, atunc cind distincţia intre cele doua tipuri de hipertiroidie este dificilă, se
debutează cu ATS, avind in vedere frecventa mai mare a hipertiroidiei tip I, mai ales la
virstnici cu noduli tiroidieni. In cazul ineficacitatii sau agravarii trebuie de asociat si GSI.
Cum ilustreaza un studiu recent , in caz de o hipertiroidie manifesta cu TSH <0.4 si FT4 >25,
si cind probabilitatea de a ne ciocni de TIP II este mai mare (absenta nodulilor la USG, AC
Anti TPO, Anti TRAB negativ,hipocaptare la scintigrafie), imediat incepem tratamentul cu
Prednizolon 30 mg pe zi paralel tratamentului cu ATS (poate fi si o componenta a tipI), ceea
ce permite normalizarea T4 in 4 saptamini si TSH in 8 saptamini, urmarind tratamentul cu
amiodarona.

Dupa un episod de hipertiroidie pe fondal de tratament cu amiodarona este necesar de

convenit cu cardiologul in ce priveste tratamentul antiaritmic, daca reintroducerea este
absolut necesara atunci se poate recurge la tratament radical pentru a evita o eventuala
recidiva.
Implimentari practice:

 Amiodarona, bogata in iod, determina perturbari discrete in echilibrul tiroidian la

majoritatea pacientilor si o distiroidie la 20% din ei.

 Dozarea TSH este recomandata inainte de inceperea tratamentului cu amiodarona,

apoi la fiecare 6 luni

 Hipotiroidia nu necesita intreruperea tratamentului, si se rezolva prin administrare de

levotiroxina.

 Hipertiroidia de tipI este datorata supraincarcarii cu iod si se trateaza prin

antitiroidiene de sinteza, si necesita in general intreruperea tratamentului cu
amiodarona.

 Hipertiroidia de tipII este secundara unei tiroidite prin efectul citotoxic al amiodaronei
si se trateaza cu glucocorticoizi.

 dat fiind faptul frecventa patologiei amiodaron iduse de 20%, este indicat de urmarit
regulat functia glandei tiroide.
 Disfunctiile autoimune tiroidiene in hepatita cronica virala C:
efectele tratamentului cu interferoni

Hepatita C este afectarea infecțioasă a ficatului dar care presupune și manifestări

extrahepatice: de la endocrinopatii pînă la boli de piele. Mai mult de 50% de pacienţi cu
VHC pozitiv manifestă simptomele a cel puţin una din manifesterile extra hepatice. Aceste
simptome apar frecvent primele şi pot fi unicele semne clinice de o hepatita cronica virala
C. Pentru tulburarile tiroidiene asociate cu infecţie HCV sint incriminati diferiţi factori
genetici si de mediu, insa, mecanismele prin care VHC poat declanşa sau agrava
manifestarile tiroidiene ramân necunoscute şi e nevoie de studii suplimentare. Varietatea
manifestarilor tiroidiene induse de VHC pot fi clasificate in raport cu etiologia demonstrata
sau presupusa:

1) actiunea directa a VHC asupra glandei tiroide. Aceasta ipoteza a fost confirmata prin
detectarea ARN-VHC antigenomic in tiroida la bolnavii cronic infectati.
2) manifestarile tiroidiene pot fi secundare fenomenului generalizat autoimun indus de
infectia cu VHC.

Interferonul (IFN), este preparatul de electie in tratarea hepatitei c, care stimuleaza sistemul
imunitar. Pe lânga activitatea antivirala, IFN poate produce efecte secundare care afecteaza
mai multe organe inclusiv si glanda tiroida. Raspunsul tiroidian la terapia cu IFN este
imprevizibil , actiunea IFN si manifestarile tiroidiene persista si dupa tratament, deaceea
functia tiroidei necesita sa fie evaluata sistematic. Actiunea terapiei cu IFN poate fi de
natura autoimuna , cum ar fi maladia Graves (GD), de asemenea, non-autoimuna, cum ar fi
tiroidita distructiva. Afectarea poate fi mai agrasiva prin terapia combinata antivirala.(peg
interferon si ribavirina), utilizata deobicei in practica.

Scopul prezentului studiu este de a analiza in literatura de specialitate asocierea dintre

infecţia VHC şi diverse manifestari tiroidiene. Un alt obiectiv a fost de a monitoriza rolul
tratamentul infecţiei HCV bazat pe INF, in disfunctiile tiroidiene.

Disfunctiile tiroidiene autoimune la pacientii cu HCV cronica

Glanda tiroida este unul din cel mai important organ in organism si cu o extrem de inalta
susceptibilitate la atacul autoimun. Disfunctiile autoimune tiroidiene sint de mai multe
tipuri, insa cele 2 forme principale sint: maladia Graves si Tiroidita Hashimoto. Etiologia
Diftuncțiiolr Autoimune Tiroidiene nu este cu siguranță cunoscută şi au fost propuse mai
multe ipoteze. Se pare ca atît predispoziţia genetica cît şi factorii de mediu au fost implicați
în mecanismul care stă la baza autoimunitatii tiroidiene. Citeva observaţii sugereaza ca un
numar de factori de mediu cum ar fi infecţii virale, substante chimice, fumatul, stresul şi
aportul de iod sunt asociate cu progresia disfunctiilor autoimune. Astfel a fost data mai
multa atenţie la agenţi infecţioşi şi câteva observaţii sugereaza ca anumite infecţii virale pot
duce la DAT, la persoanele predispuse genetic. Conceptul asocierii dintre Disfunctiile
autoimmune tiroidiene(DAT) si infectia HCV, este constituit in baza mai multor observatii sfi
discutii. O serie de studii au raportat o prevalenta mare de anticorpi HCV (anti - HCV) la
pacienţii cu DAT. De exemplu, un sondaj printre subiecţii cu DAT a indicat ca 11,6% din
pacienţi au avut anticorpi anti HCV, comparativ cu 2,3% din grupul de control. Au fost
effectuate si alte investigatii privind legatura dintre anticorpii Anti HCV si DAT. Rezultatele
la aceste experimente par a fi oarecum inconsistente. S-au incriminat mai multi factorii care
contribuie la aceasta controversa, precum ar fi heterogenitatea geografica a in ceea ce
priveste asocierea DAS şi VHC infecţie. In plus, anumite genotipuri de VHC pot
predispune pacienţii infectaţi la DAT. Prezenta ARN HCV antigenomic in glanda tiroide la
bolnavii cronici cu HCV, este dovada care confirma asocierea DAT cu HCV.

Un alt punct important este prevalenţa crescuta a anticorpilor anti-tiroidieni la pacientii cu

HCV cronica inainte de instituirea tratamentului antiviral. Acest subiect a fost descris
pentru prima data de Pateron, et al. şi a generat un motiv de discuţii dintre clinicieni si
cei mai de seama cercetatori de stiinta. Prevalenţa de anticorpi anti-tiroidieni la
pacienţii cu infectie cronica HCV variaza in mare masura, intre 2-48%.

Patogeneza autoimunitatii tiroidiene in infectia cronica HCV:

Patogeneza exacta tulburarilor tiroidiene legate de virusul hepatitei C nu a fost elucidat

complet şi studiile anterioare asupra mecanismului care ar explica legatura dintre
infectia HCV si autoimunitatea tiroidiana au eşuat. Recent au fost elaborate ipoteze care
ulterior au fost demonstrate: schimbarile in expresia Ag Self, datorate infectei virale sau
recunoasterea epitopilor ascunsi; activarea celulelor T autoreactive de catre citokinele
din focarul inflamator; asemanarea moleculara sau activarea incrucisata dintre
antigenile virale şi antigenii thyroidali; expresia in glanda tiroida a proteinelor “heat
shock” (induse de conditiile de stress intracellular) expresia anormala a moleculelor
CMH(complexul molecular de histocompatibilitate) clasa II de catre tirocite.

Citokinele, chemokinele si receptorii lor pot contribui direct sau indirect in mecanismele mai
sus-menţionate. Aceşti factori sunt de greutate moleculara mica, au funcţia ca mesageri
chimici şi interacţioneaza cu un alt mesager in moduri complexe. Acestea sunt
sintetizate de mai multe tipuri de celule şi pot avea funcţii diferite in funcţie de celula
care le produce şi celula pe care acţioneaza. De aceea, este dificil de a trage concluzii
privind rolul specific din fiecare citokina in medierea efectele fiziopatologice observate.
Cu toate acestea, expresia citokinelor aberante pare a juca un rol important in
patogeneza multor boli autoimune, inclusiv si dereglarile tiroidiene autoimmune induse
de virusul C.
 Diferite studii au relevat ca exista upregulation a expresiei interferon-gamma şi
chemokinele induse de el, ca chemokine (CXC motiv) ligand 10 (CXCL10) (un
chemoatractant puternic pentru T helper 1 (Th1) secretate de IFN limfocitar), in
hepatocite şi limfocite la pacienţii cu VHC-pozitiv. O asociere directa a fost observata
intre expresia acestor factori şi gradul de inflamaţie. In plus, mai multe studii au sugerat
ca CXCL10 este un indicator adecvat a agresivitatii atacului autoimun mediat de Th1.
Se pare ca producerea acestor molecule de catre hepatocite in regiunile inflamatorii,
poate ajuta la recrutarea celulelor T in leziunile hepatice in hepatitele cronice virale.

Din alt considerent, productia de CXCL 10 poate transforma profilul citochinelor spre
infiltrarea tiroidei cu T limfocite. S-a demonstrat ca IFN, citokine recunoscute de
celuleTh1, in combinaţie cu TNF-a, afecteaza creşterea tirocitelor.

De exemplu, această moleculă este expresia celulelor din focarul inflamator şi in tirocite la
pacienţi cu GDT, si concentraţiile serice de CXCL10 au fost mai mari in tiroidita autoimuna
decît in grupul de control.

Corelaţia inversa a fost demonstrata intre nivelul circulant de CXCL10 si durata bolii in
GDT. A fost recunoscută relaţia dintre nivelul plasmatic crescut de CXCL 10 si rezultatele
putin eficiente a terapiei antivirale la pacienţii cu hepatita C. Mai multe linii de evaluare
sugereaza ca CXCL10 poate fi implicat in fazele iniţiale ale DAT.

In vitro stimularea tirocitelor din GDT cu IFN-Y a vrut sa demonstreze inducerea unei
productii mari de CXCL10. Aceasta ipoteză este în acord cu studiile anterioare care indică o
implicare a citokinelor Th1 in GDT.

Reducerea nivelurilor de CXCL10 după strumectomie în GD indică din nou faptul că

limfocitele intratiroidiene şi/sau tirocitele pot fi sursa de CXCL10.

In concluzie, se pare ca o reţea complexa de citokine, chemokines si receptorii lor

influenţeaza raspunsul imun la pacienţii cu infecţia cu virusul hepatitei C şi boli autoimune
tiroidiene. Ca urmare, in continuare va fi necesar studii in serii mai mari pentru a evalua
valoarea potenţiala a acestor mediatori ca markeri prognostici ai tiroiditei la VHC pacienţi.
Interferonul în realizarea disfuncțiilor tiroidiene autoimune

Interferonul este preparatul de elecție în tratamentul Hepatitelor virale . Acesta se leagă de

receptorii de suprafaţă ai celulelor şi apoi modifică metabolismul celular. Acest agent
biologic are activitate antivirală, antiproliferativă, antitumorală și imunomodulatoare. Mai
multe studii au demonstrat ca IFN poate normaliza alanin aminotransferaza (ALT),
imbunataţi proprietatile histologice a ficatului şi reduce incarcatura virala la pacienţii cu
hepatita cronica C (CHC). Terapia CHC a evoluat de la interferon alfa in monoterapie şi
datele publicate disponibile arata ca IFN in monoterapia produce un raspuns virologic
sustinut in < 20% din cazuri CHC. Cu toate acestea, rezultatele unui studiu recent indica
faptul ca tratamentul infecţiei cu VHC cu interferon pegilat in combinaţie cu ribavirina
poate eradica infectia VHC in 40-90% din pacienţi. In ciuda proprietaţile sale terapeutice
remarcabile, IFN are si bine recunoscute efecte adverse, variind de la simptome
asemanatoare gripei la efecte hematologice, simptome neuropsihiatrice, şi boli tiroidiene. O
legatura intre IFNa şi bolile tiroidiene a fost identificata inca din 1985 la pacienţii care au
fost tratati cu IFNa pentru cancerul de sân. De atunci, au existat un numar substanţial de
rapoarte privind posibila asociere intre boala tiroidiana şi IFN.

Manifestările clinice autoimune tiroidiene induse de IFN pot fi imparţite in diferite tipuri,
inclusiv GDT, Hashimoto şi hipotiroidie subclinica. Ca urmare a acestor efecte secundare,
terapia cu IFN, uneori, poate fi necesar sa fie intrerupta, in funcţie de severitatea
simptomelor. In plus, hipotiroidismul poate scapa de diagnostic din cauza suprapunerii
simptomelor sale cu cele induse de terapia cu IFN sau hepatita C, cum ar fi creşterea in
greutate. oboseala. Astfel, mare atenţie trebuie acordata tiroiditeiei induse de IFN (IIT) la
pacienţii care primesc terapia cu IFN. IIT pot fi imparţite in doua grupe principale, de tip
autoimun şi de tip non-autoimune. Primele se poate manifesta ca HT, GD şi ocazional pot
fi asociate cu producţia de autoanticorpi tiroidieni (TAb) fara boala clinica. În toate aceste
tulburari prezenţa TAb inainte de iniţierea de terapiei cu IFN, este un important factor de risc
pentru dezvoltarea de IIT. De exemplu, la persoanele cu VHC-pozitiv, tratamentul cu IFN
este adesea insoţit de progresarea tiroiditei Hashimoto. Mai mult decît atît, Prummel, indica
ca daca sau depistat ATPO preexistenti atunci este un factor de risc semnificativ pentru
dezvoltarea disfuncţiilor tiroidiene. Mai multe studii au indicat ca nu exista o legatura clara
intre sex feminin, limita de vîrsta şi predispoziţia genetica pentru dezvoltarea de anticorpi.

Aceste observaţii sugereaza ca IFN poate creşte nivelul de TrAb la pacienţii care au fost
pozitivi pentru TrAb inainte de terapie şi se pot agrava disfunctiile tiroidiene autoimune
preexistente. Aceste dovezi sugerează că pacienţii care au TAb inainte de tratament au un risc
mai mare pentru bolile tiroidiene autoimune. Ca rezultat, screeningul pentru autoanticorpi
este propus inainte, in timpul şi dupa tratamentul cu IFN. În plus, este important ca pacienţii
sa fie bine informati despre riscul de disfuncţii tiroidiene. Pina la urma mecanismele
tulburarilor tiroidiene autoimune care rezulta din terapia cu IFN nu sunt bine inţelese. În plus
faţa de susceptibilitatea genetica, se crede ca IFN induce IIT prin ambele efecte stimulatoare
imunitare şi prin efectele directe asupra tiroidei. IFN exogene afecteaza sistemul imunitar la
diferite niveluri. Sub influenţa IFN, sunt activate limfocitele, macrofagele si neutrofilele. Se
majoreza, de asemenea, producţia de citokine si chemokine, in special, interleukin-6 (o
citokina care a fost implicata in patogenia tiroiditei autoimmune). IFN-ul poate regla
(upregulation) expresia moleculelor MHC(complexul molecular de histocompatibilitate)
clasa I, MHC clasa II şi, probabil, CD 40 pe celulele tiroidiene. Expresia crescuta antigenilor
clasa I este insoţita de activarea de celule T citotoxice, şi astfel poate duce la raspuns
inflamator si deteriorarea ţesutului.

In plus legarea tirocitelor cu CD40, cauzeaza majorarea activitatii celulelor T şi expresia

IL-6 intratiroidal. IL-6 circulanta pre-existente impreuna cu IL-6 produsa de celulele
tiroidiene induce dezvoltarea tiroiditei. De asemenea au fost identificate situsuri specifice
obligatorii pentru IL-6 in celulele tiroidiene, care reduce implicarea TSH in transportul de
iod, reduce expresia ARNm pentru peroxidaza tiroidiana (stimulata de TSH) şi reduce
eliberarea de hormoni tiroidieni ( dependenta de TSH).

În cursul tratamentului antiviral al VHC se utilizeaza şi ribavirina, iar aceasta in sine pare a
avea efect de inducţie a distiroidiei, prin favorizarea activitaţii de tip LiTh 1 şi distrugeri
celulare(15). Incidenţa distiroidiei este mai mare la pacienţii trataţi cu IFN şi ribavirina
(12,1%) faţa de cei trataţi numai cu IFN (6,6%) - in studiul Koh şi Greenspan(16).
Exista, pe baza dovezilor clinice de pâna acum, un consens general de a considera ca
tratamentul cu IFN favorizeaza apariţia distiroidiilor, inclusiv a celor prin patogenie
autoimuna (tabelul 1 şi 2). Un aspect interesant este semnalat in 2009, şi anume ca apariţia
distiroidiilor in cursul tratamentului cu alfa IFN poate fi şi un element de prognostic
favorabil in ceea ce priveşte atingerea raspunsului virologic susţinut, posibil ca marker al
eficacitaţii inalte a moleculei terapeutice.

 Diagnosticul TII

TII poate provoca grave hiper- sau hipo-tiroidii, deaceea se recomandă ca toţi pacienţii care
primesc terapie cu Interferon alfa pentru hepatita C sa fie măsurat nivelul TSH în timpul
tratamentului şi la intervale regulate de timp.

Clinicienii trebuie să examineze în mod obişnuit semnele de disfuncţie tiroidiană, cum ar fi

tahicardia sau bradicardia, intoleranţa la căldură sau frig şi schimbarea neaşteptata in
greutate.
Se recomandă tuturor pacienţilor cu hepatita C, înainte de începerea terapie cu IFN,
screeningul pentru boli tiroidiene.

Screening-ul de bază ar trebui să includă cel puţin nivelul TSH, s-ar recomanda si screening
pentru anticorpii tiroidieni (TAb) (TPO-Ab, Tg-Ab).

Dacă nivelul de TSH este normal, atunci TSH trebuie monitorizat la fiecare trei luni până la
finalizarea cursului cu IFN.

Dacă nivelul de TSH e normal, dar TAb sunt pozitive se recomandă monitorizarea TSH la
fiecare două luni, deoarece este mult mai susceptibile de a dezvolta boli tiroidiene clinice.

Avînd în vedere demonstrarea implicarii citochinei CXCL10 în dezvoltarea a de IIT, s-a

sugerat că dozarea acesteia ar putea fi un test predictiv util.

În cazul în care pacientul dezvoltă funcţii tiroidieni anormale în timpul tratamentului, atunci
el trebuie finalizat complet.

Pentru tireotoxicoză, pentru a discerne între tiroiditaa distructivă și Hashimoto, diagnosticul

trebuie să includă anticorpi (TRAb), şi TPO-Ab şi nivelurile de Tg-Ab. Dacă anticorpi sunt
negativi poate fi efectuată scanarea.

Pentru hipotiroidism diagnosticul ar trebui să includă funcţia tiroidei şi anticorpi (TPO-Ab,

şi Tg).

 Tratamentul TII

Tireotoxicoza:

În majoritatea cazurilor tireotoxicoza este cauzata de tiroidita distructivă (DT) sau de boala
Graves (GD). În cazul în care Trab și anii TAB sunt negative și asimilarea radio iod este
scăzut pacientul are cel mai probabil DT, și ar trebui să fie tratate cu un beta-
blocant. Pacienții cu DT trebuie monitorizați pentru a nu dezvolta hipotiroidism, care
urmează, de obicei, în câteva săptămâni dupa faza hipertiroidism. Corticosteroizii, care sint
de ajutor în tiroidita subacută, în timp ce la pacienții cu hepatita C sunt, în general
contraindicati. In cele mai multe cazuri terapia cu IFNa poate fi continuată. Cu toate acestea,
în cazul în care tireotoxicoza simptomatic este severă terapia cu IFNa trebuie retinuta si
concordata cu un hepatolog. În cazurile de IIT care se manifesta ca boala Graves (GD), este
de preferat ablatia tiroida cu iod radioactiv și / sau intervenții chirurgicale. Nu se recomandă
tratarea pacientilor cu GD indusa de interferon, cu medicamente anti-tiroidiane, deoarece
acestea pot agrava disfuncția hepatică.

 Hipotiroidism

Pacientii sunt tratati cu inlocuirea hormonilor tiroidieni, fără a fi nevoie de a opri terapia
IFNa. Cu toate acestea, monitorizarea atentă a funcțiilor tiroidiene, cel puțin o dată la două
luni, ar trebui să fie efectuata, deoarece boala poate progresa ceea ce duce la creșterea
cerințelor de T4. Mai mult decât atât, cerințele de substitutie cu T4 pot crește în cazul în care
pacienții sunt tratați cu un al doilea ciclu de interferoni, sau poate să scadă sau sa nu mai fie
necesar dupa terminarea cursului cu IFNa.
Bibliografie:

1) Indian Jurnal of Endocrinology and Metabolism, 2013 Jan-Feb; 17(1): 69–75.

Autoimmune thyroid disorders in hepatitis C virus infection: Effect of interferon
therapy.

2) Jurnal: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism,

INTERFERON INDUCED THYROIDITIS.

3) Brazilian Jurnal of Infectious Diseases vol.15 no.4 Salvador July/Aug. 2011. Thyroid
disorders in patients with chronic hepatitis C using interferon-alpha and ribavirin
therapy
4) КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2015

Влияние избыточного потребления йода на функциональное состояние щитовидной

железы и спектр ее патологии у жителей г. Туринска Свердловской.

5) Revue médicale suisse: Articles thématiques : Endocrinologie, Amiodarone et

thyroïde, Rev Med Suisse 2012;2175-2180