Rezumat Genetica

1
- Ereditatea = proprietatea unui individ de a transmite la descendenți, prin intermediul
cromosomilor din gameți, a caracterelor speciei din care face parte, precum și a unei
părți din caracterele personale
- Substratul material al eredității = molecula de ADN
o Asigură stocarea, exprimarea și transmiterea informației
o Unitatea de cod genetic = codonul sau tripletul
o Nucleotidul = unitatea structurală de bază a ADN-ului
 Format din:
 Moleculă de deoxiriboză
 Bază azotată
o Purinice – adenină și guanină
o Pirimidinice – citozină și timină
 Rest de acid ortofosforic
o 64 codoni: 61 codanți, 3 codoni stop
- Exprimarea informației genetice
o Transcripție – copierea informației genetice dintr-o catenă
 Se desfășoară în nucleu
 Duce la formarea ARNm
o Translație
 La nivelul ribosomilor
 Decodificarea ARNm
 Se formează o moleculă peptidică
- Tranmiterea se face prin
o Replicarea ADN
 Autocopiere a informației genetice a celor 2 catene ale moleculei de
ADN
o Diviziunea celulei + fecundare gameți
 Mitoză
 Celule identice cu celula mamă
 Meioză
 Rezultă celule diferite de celula mamă
o Meioza si fecundarea asigură tranmiterea informației genetice în succesiunea
generațiilor din organism
- Variabilitatea genetică = ansamblul fenomenelor genetice care asigură apariția
diferențelor dintre indivizii aceleiași populații
o Asigurată de 3 fenomene
 Recombinările genetice
 Se desfășoară în timpul meiozei și al fecundării
 În timpul meiozei – recombinare intra și intercromosomială
 În timpul fecundării – recombinare genomică
 Mutațiile
 Fenomene genetice anormale, ereditare, permanente și
accidentale
 Pot fi genice, cromosomice sau genomice
 Migrațiile
- Clasificare boli genetice
o Boli monogenice
2
 o Boli poligenice multifactoriale
o Boli cromosomice
o Boli mitocondriale
o Boli ce afectează genomul celulelor somatice
- Genotip = totalitatea informației genetice existente în nucleul unei celule somatice
o Se formează odată cu zigotul
- Cromosomi omologi – identici ca formă, dimensiune și conținut genic, dar diferiți prin
origine
- În momentul fecundării se constituie perechile de cromosomi omologi și sexul genetic
- Caractere ereditare – determinate exclusiv de genotip
o Caractere normale
o Caractere anormale – determină boli genetice
- Înălțimea determinată 2/3 genic și 1/3 factori de mediu
- Eterogenitate genetică = mutații în gene diferite determină fenotipuri identice –
eterogenitate de locus
o Eterogenitate alelică – mutații diferite ale aceleiași gene induc fenotipuri
diferite
- Hemofiliile A și B – eterogenitate de locus
o Hemofilia A – absența factor VIII
o Hemofilia B – absența factor IX
- Hemoglobinopatii – eterogenitate alelică
o Drepanocitoza
o Beta-talasemia
- Fenocopie = caracterele fenotipice produse de mediu se manifestă asemănător cu
caracterele fenotipice produse de genotip
o Ex: microcefalie
- Relație genotip fenotip mediu la nivel molecular
o Genotipul este înlocuit de ADN
o Fenotipul este reprezentat de proteine
o Transcripție = sinteză ARNm
o Translație = sinteză de proteine
- Structură catenă ADN = (P-dR-N)n
o P = rest de acid ortofosforic
o N = bază azotată
 Baze purinice – 2 heterocicluri cu azot
 Adenină
 Guanină
 Baze pirimidinice – 1 heterociclu cu azot
 Citozină
 Timină
o dR = rest de deoxiriboză
o Deoxiriboza și acidul ortofosforic formează axul longitudinal al moleculei prin
punți fosfodiesterice
o Între deoxiriboză și acidul ortofosforic al aceluiași nucleotid se formează o
legătură fosfoesterică la nivelul grupării hidroxil de la atomul C5 al
deoxiribozei
o Fixarea nucleotidelor învecinate se face prin formarea unei legături
fosfoesterice între acidul ortofosforic al unui nucleotid și gruparea hidroxil de
la nivelul atomului de carbon C3 al deoxiribozei următorului nucleotid

3
 o Bazele azotate se fixează lateral prin legături covalente între C1 al deoxiribozei
și un atom de azot al bazei azotate
 Bazele azotate ale aceleiași catene nu au legături între ele
 Bazele azotate ale unei catene au libertate completă de asociere
o Fiecare catenă de ADN este polarizată electric
 La capătul 5’ – rest de acid ortofosforic
 Capătul opus – grupă hidroxil liberă
 Polaritate în sensul 5’→3’
o Fiecare catenă de AND este:
 Liniară
 Neramificată
 Polarizată electric
 Formată din succesiunea neîntreruptă a nucleotidelor
o Structura secundară = modul de asociere al celor 2 catene
 Raport A+T/G+C diferit de la o specie la alta – raport 1/7 la om
 Suma baze purinice (A+G) = sumă baze pirimidinice (T+C)
 Rapoartele A/T și G/C sunt unitare
 A se leagă de T prin 2 punți de hidrogen
 C se leagă la G prin 3 punți de hidrogen
 Cele 2 catene sunt complementare și codeterminate
 Desfacerea legăturile de H în condiții normale permite transcripția și
translația
 Denaturare – rupere legături H prin încălzire sau sub acțiune agenți
chimici
 Renaturare – refacere punți H
 Cele 2 catene sunt antiparalele
 Cele 2 catene sunt înfășurate plectonemic – dublă spirală
 ADN uman – spiralizare dextrogiră (de la dreapta la stânga)
o Pasul spirei = 34 angstromi – conține 10 nucleotide
 În mijloc sunt localizate bazele azotate
 Prezintă 2 șanțuri
o Șanțul mare – loc de fixare a factorilor proteici ce
reglează transcripția și translația
o Șanțul mic – loc de fixare a histonelor – proteine bazice
implicate în stabilizarea moleculei de ADN
- Particularități ADN la eucoariote
o Cantitate mare
 6 milioane p.b
o Heterogenitate secvențe nucleotidice
 ADN nerepetitiv
 Cea mai mare parte din genom – 40%
 Localizat în regiunile cromosomice active transcripțional mai
puțin condensate – eucromatina
 Doar 5-10% formează exonii
o Sunt transcrise de ARN polimeraza II
 Restul este necodant – introni
 Secvențe repetitive
 50% din genom
 Bogate în AT
 Secvențe repetitive derivate din transposoni
4
 o 45% din ADN repetitiv
o Transcrise în ARNm dar nu sunt translate
o Secvențele SINES, LINES, LTR
 SINES și LINES – împerechere corectă
cromosomi omologi în meioză
 Pseudogenele
o Copii nefuncționale ale unor gene, fragmente genice sau
gene trunchiate
 Secvențe repetitive simple
o 3% din genom
o Nu sunt transcrise
o Formează unele fracții ale ADN-ului satelit
o Unele secvențe sunt aglomerate în regiunile
cromosomice bogate în heterocromatină constitutivă
(centromer, telomere, constricții secundare) – rol
structural
o Unele formează minisateliții hipervariabili (VNTR –
variable number of tandem repeats)
 Repetiție în tandem
 Dispersate în toți autosomii la nivelul
telomerelor și peritelomeric
 Nu se întâlnesc la gonosomi
 Reprezintă markeri genetici individuali
 Reprezintă amprenta genetică a fiecărui individ
o Cele mai scurte secvențe – formează microsateliți
(VNDR)
 Repetiție a unui dinucleotid
 Distribuție uniformă în genom
 Duplicații segmentare
 Blocuri de secvențe repetitive în tandem
o Situate centromeric, paracentromeric, telomeric și pe
brațele scurte ale cromosomilor acrocentrici
o Asociere obligatorie cu proteine
 ADN este asociat cu proteine histonice, proteine nehistonice și ARN –
formează fibrele de cromatină
 Interacțiune ADN-histone – organizare supramoleculară
 Interacțiune ADN-nehistone – funcționare mecanisme de reglare a
expresiei și replicării genelor
 Histonele = proteine cu caracter bazic prezente la toate eucariotele
 Se fixează în mica incizură
 Neutralizează sarcinile acide ale ADN
 5 tipuri
o H1 – structură instabilă
 Fosforilarea sa duce la condensarea fibrelor de
cromatină interfazică în cromosomi și
declanșarea mitozei
o H2A
o H2B
o H3
o H4

5
  Sunt componente de bază ale nucelosomilor – primul nivel de
organizare supramoleculară a ADN
 Intervin în reglarea expresiei genelor
o Acetilare – activare gene
o Metilare – represie gene
 Proteinele nehistonice
 Caracter acid sau neutru
 Rol structural – formează matricea cromosomilor
 Rol funcțional – reglarea sau modularea activității genelor
 Se fixează în marea incizură
o Organizare supramoleculară în cromatină și cromosomi
 Nucleul
 Conține nucleoschelet, cromatină, nucleoplasmă și nucleoli
 Interacțiunea nucleoschelet-ADN-membrană nucleară – rol în
reglarea expresiei genetice și în divizune
 Nucleolii – rol esențial în producerea și asamblarea ribosomilor
 Fibre de cromatină – evidente doar la microscopul electronic
 Între cromatină și cromosomi nu există diferențe de ordin
structural ci doar configuraționale
 Genotip = informația conținută de nucleul celulelor somatice
 Genom = informația genetică din nucleul gameților
 Mitocondriile
 2-10 molecule mici identice de ADN bicatenar – cromosomi
circulari
 ADN parțial autonom – formează plasmotipul
 Centriolii
 Conțin urme de ADN
 Se divid la începutul diviziunii – formează o rețea de
microfilamente de tubulină
 Cromatina = modalitate de organizare a materialului genetic în
interfază
 Formată din o moleculă de ADN asociată cu histone, ARN și
proteine nehistonice
 Eucromatină
o Slab condensată
o Replicare precoce la începutul fazei S
o Bogată în GC
o Conține ADN nerepetitiv și proteine nehistonice
o Partea activă a cromatinei
 Heterocromatină
o Puternic condensată
o Replicare tardivă la sfârșitul fazei S
o Bogată în AT
o Conține ADN repetitiv și histone
o Zone inactive genetic
o Poate fi
 Constitutivă
 Prezentă la toți indivizii speciei și în toate
celulele

6
  Formează centromerul, telomerele și
constricțiile secundare
 Facultativă – cromatina sexuală
 Prezentă la unele persoane, în unele
celule și/sau în anumite perioade ale
vieții
 Cromatina sexuală
 Cromocentri prezenți în nucleul celulelor interfazice
 Cromatina X – inactivarea unui cromosom X
o Ipoteze
 Unul din cromosomii X se inactivează
 Inactivare precoce
 Inactivare definitivă și propagare clonală
 Inactivare întâmplătoare
o Depistarea cromatinei X poate fi realizată în orice celulă
nucleară
o Se analizează celulele mucoasei bucale sau PMN
neutrofile
o NR corpusculi Barr = nr cromosomi X - 1
 Cromatina Y – un segment al brațului lung al cromosomului Y
o Este numită și corpuscul F
o NR corpusculi F = nr. cromosomi Y
 Nucleosomul = unitatea structurală de bază a cromatinei
 Compactare de 10 ori
 Solenoid = spiralizare filamentului cu nucleosomi
 Un pas al spirei conține 6 nucleosomi
 Compactare de 5 ori
 Plierea fibrei de cromatină în bucle laterale
 Compactare de 10 ori
 Grad maxim de compactare a cromatinei = 700nm – în metafază
 Compactare de circa 10000 ori
 Cromosomii = modalitatea de organizare a materialului genetic în
cursul diviziunii
 Se formează la începutul profazei prin spiralizarea și
condensarea fibrei de cromatină – compactare de 20 de ori
 Cromosomii acentrici nu se pot fixa la fibrele fusului de
diviziune
 Kinetocor = structură proteică specializată
o Dă microtubuli kinetocorici (proteie contractile) prin
care cromosomii se prind la microtubulii polari ai
fusului
 Motor mecano-chimic al deplasării cromosomilor format din:
o Heterocromatina centromerică
o Kinetocor
o Proteinele asociate
 Telomere = părțile terminale ale cromatidelor
o Funcții
 Mențin integritatea cromosomilor

7
  Intervin în replicarea secvențelor de ADN
terminal
 În absența telomerelor ADN nu se replică
– este blocat ciclul celular
 Contribuie la atașarea cromosomilor la
membrana nucleară în interfază
o Replicarea este asigurată de o ribonucleoprotează –
telomerază
 Această enzimă este activă în celulele
embrionare, în celulele compartimentului
proliferativ al organismului și în celulele
canceroase
 Replicarea cromosomilor începe din secvențe de replicare
autonomă – bogate în AT
 Constricții secundare
o La cromosomii acrocentrici separă sateliții de
extremitatea brațelor scurte
 Sateliții
o Mici mase de heterocromatină localizate în continuarea
brațelor scurte ale cromosomilor acrocentrici
o Conțin gene ce codifică ARN ribosomal – regiuni
organizatoare ale nucleolilor
- Studiul cromosomilor
o Se face pe culturi de limfocite – stimulate cu fitohemaglutinină
o Se blochează diviziunea cu substanțe statmokinetice – colchicina
o Etape
 Hipotonizare
 Fixare
 Etalare
 Colorare
 Examinare la microscop
o Criterii cantitative
 Lungimea cromosomului
 Poziția centromerului
o Criterii calitative
 Constricții secundare
 Sateliți
o Marcaje generalizate – Q, G, R – tehnici de generația II
 Marcaj Q și G – aceiași dispoziție
 Corespund heterocromatinei
 Marcaj R – opus Q și G
 Corespunde eucromatinei
o Marcaje localizate – C, T, NOR
- Gena = segment de ADN care deține sub formă codificată informația necesară sintezei
unui produs funcțional
o Conform concepției clasice – gena = segment de cromosom, precis delimitat,
continuu, indivizibil, care conține informația genetică necesară producerii unui
caracter fenotipic
o Gena ocupă o poziție fixă – locus

8
o Gene alele – gene care pot ocupa același locus și determină variante ale
aceluiași caracter fenotipic
o Homozigot – locii omologi sunt ocupați de aceiași variantă alelică
o Heterozigot – locii omologi sunt ocupați de variante alelice diferite
o Sintenie = dispunere liniară a genelor pe cromosomi
o Înlănțuire genică – genele nealele nu segregă în meioză și se transmit împreună
o Haplotip – grup de înlănțuire format din genele înlănțuite dintr-o regiune
cromosomică
o Numărul de recombinări între cromosomi omologi depinde de lungimea
acestora
 Mai mare la cromosomii mari
 Între 2 gene situate la distanță mare se pot produce mai multe
încrucișări
o În concepția actuală genă = unitate de structură și funcție a ADN
 Conține secvențe pentru sinteza unui produs funcțional și secvențe
reglatoare
 Gena este formată din:
 Regiuni transcrise și translate – exoni
 Regiuni transcrise dar netranslate – introni
 Regiuni netranscrise – cu sau fără rol reglator
 Gena poate codifica una sau mai multe proteine
 Gena are limite imprecise
 Genele care codifică proteine prezintă:
 O parte centrală – transcrisă
o Conține mesajul codificat pentru sinteza proteinei
o Constituie cadrul de lectură
o La capătul 5’ au un situs de inițiere a transcripției
 În aval se află codonul inițiator ATG – codifică
metionina
o Exonii – secvențe de ADN transcrise în ARN mesager
precursor și păstrate în ARNm matur
 Reprezintă regiunile funcționale ale genei
 Ultimul exon al tuturor genelor se termină cu un
codon stop (TAA, TAG, TGA)
o Intronii – secvențe genice necodante, transcrise
(prezente în ARNm precursor) dar îndepărtate prin
matisare
 Matisare = procesul de maturare a ARNm prin
care intronii sunt îndepărtați iar exonii sunt
ansamblați specific – duce la formarea ARNm
matur
 Intronii încep cu GT și se termină cu AG
o Numărul de exoni este mai mare cu o unitate decât cel al
intronilor
o După ultimul exon se găsește hexanucleotidul – semnal
pentru enzimele implicate în secționarea ARNm
precursor
o Ultimul segment al regiunii centrale este situsul de
poliadenilare
 Stabilizează molecula de ARNm

9
  2 părți laterale – netranscrise
o Rol reglator
o Regiunea 5’
 Modifică cantitativ și calitativ transcripția
regiunii centrale a genei
 Cel mai aproape de regiunea centrală se găsește
secvența promotor
 La acest nivel se fixează ARN
polimeraza II și factorii proteici implicați
în transcripție
 Formată din 2 secvențe particulare
o Prima – situsul de fixare al ARN
polimerazei II
 În genele cu activitate
specific tisulară –
tetranucleotidică - TATA
 În genele active în toate
țesuturile –
heptanucleotidică
o În amonte – CAAT
 Locul de fixare al
factorilor proteici de
transcripție
 În amonte de promotor – secvențe care asigură
expresia tisulară a anumitor gene
 Cel mai periferic – secvențele activatoare sau
moderatoare ale transcripției
o Regiunea 3’
 Conține secvențe care modifică procesarea,
stabilitatea și durata de viață a ARNm
 Pot fi prezente secvențe reglatoare enhancer
- 2 tipuri de gene
o Gene care codifică proteine
 Gene ubicuitare – codifică proteine implicate în desfășurarea normală a
proceselor celulare
 Se exprimă în toate celulele organismului
 Nu conțin secvențe TATA și CAAT
 Gene tisulare
 Prezente în toate celulele organismului dar active în anumite
țesuturi și/sau perioade ale vieții
 Transcripție dependentă de factori reglatori locali
 Pot fi:
o Gene unice
o Familii de gene
 Pseudogene – gene nefuncționale
o Familii de supergene
o Gene care codifică produși funcționali
 Asigură sinteza ARNr și ARNt
- Transpozoni = elemente genice mobile
- Retrotranspozonii – situați la nivelul unor pseudogene

10
- O genă = un caracter
- Pleiotropie – efecte fenotipice multiple determinate de o singură genă mutantă sau o
pereche de gene mutante
o Este considerată relațională – când există corelație între mutația genică și
efectele fenotipice
 Ex: sindrom Marfan, osteogenesis imperfecta, fibroza chistică sau
albinism
o Este considerată nerelațională – nu există corelații patogenice între diferite
semne ale unei boli
 Ex: sindrom Moon-Bardet-Biedl
 Polidactilie
 Obezitate
 Surditate
 Hipogonadism
 Eterogenitate de locus
- Sindromul Marfan
o Boală dominant autosomală
o Expresivitate variabilă
o Mutația genei fibrilinei – modificări țesut conjunctiv
o 3 categorii de semne clinice
 Oculare
 Miopie
 Ectopie cristaliniană
 Scheletice
 Membre lungi și subțiri – dolicostenomelie
 Deformări sternale – pectus excavatum sau carinatum
 Degete lungi și subțiri - arachnodactilie
 Cardiovasculare
 Prolaps valvă mitrală
 Dilatație perete aortic
- Poligenia – unele caractere fenotipice sunt determinate prin acțiunea conjugată a mai
multor perechi de gene alele
- Genele care codifică un caracter fenotipic poligenic acționează independet unele de
altele
o Expresia este influențată de factori de mediu
- Caractere poligenice normale
o Talie
o Tensiunea arterială
o Culoare păr
o Inteligență
o Dermatoglife
- Boli multifactoriale
o Ulcere gastrice și duodenale
o Astm bronșic
o Diabet zaharat
- Caractere oligogenice – determinate de 2 categorii de gene
o Unele cu efect major
o Unele cu efect minor
- Interacțiuni alelice – dominanță/codominanță

11
- Interacțiuni nealelice – epistazia
- Interacțiunea cu mediul – penetranța/expresivitatea
o Boli cu penetranță incompletă
 Exostoza multiplă
 Otoscleroza
 Retinoblastom
 Osteogenesis imperfecta
- Eterogenitate alelică = mutații diferite ale unei gene determină fenotipuri
asemănătoare
o Ex: distrofiile musculare Duschenne și Becker
- Retinita pigmentară
o Transmitere:
 Dominant autosomală
 Recesiv autosomală
 Recesiv legată de X
- Diferențe Duschenne și Becker
o În Becker se sintetizează o proteină anormală – mutația genei distrofinei
o În Duschenne nu se sintetizează distrofină – deleția genei distrofinei
o Duschenne apare precoce
o Becker apare tardiv
- Sindromul Ehlers-Danlos
o Eterogenitate alelică și de locus
o Transmitere dominant autosomală sau recesiv autosomală/legată de X
- Eterogenitate clinică – mutații diferite ale aceleiași gene determină fenotipuri complet
diferite
o Ex: sindroamele Hurler și Scheie – mucopolizaharidoze
 Transmitere recesiv autosomală
 În Hurler deficit enzimatic complet
 Debut precoce
 Simptomatologie severă
 În Scheie activitate enzimatică redusă
 Debut după 5 ani
 Simptomatologie mai puțin severă
- O genă – un produs funcțional
- Drepanocitoza – prima boală monogenică la care a fost depistat mecanismul patogenic
o Transmitere recesiv autosomală
o Acidul glutamic este înlocuit cu valina în catena beta a globinei
 Este substituită adenina cu timina la nivelul codonului 6 din beta
globină
o Hemoglobina S are afinitate normală pentru oxigen în condiții de oxigenare
normală
o Modificarea formei hematiei duce la:
 Lezarea membranei eritrocitare la trecerea prin capilare – anemie
hemolitică
 Blocarea microcirculației prin microtrombosuri – dureri localizate în
diverste organe
o 3 categorii de efecte
 Efect primar la nivel molecular – substituție acid glutamic cu valină
 Efect secundar la nivel celular – modificare formă hematie
 Efect terțiar la nivel de organism

12
- Gene amorfe – sintetizează o proteină afuncționalăă
- Genă hipomorfă – produce o proteină cu funcție redusă
- Gene izomorfe – produc proteine cu funcție normală dar diferite de cea a genei
normale
- Transfer de informație
o Transfer general – se manifestă în toate celulele
 Transfer de la ADN la ADN în timpul replicării
 Transfer de la ADN la ARNm în timpul transcripției
 Transfer de la ARNm la proteine în translație
o Transfer special – doar în anumite celule
 Transfer ARN – ARN în cursul replicării virusurilor
 Transfer de la ARN la ADN – celule infectate cu retrovirusuri
- Transcripția
o 3 tipuri de ARN
 ARN mesager
 Produsul de transcripție al genelor structurale care codifică
proteine
 Sinteza se face în prezența ARN-polimerazei de clasă II
 Transportă informația genetică de la nucleu la ribosomi
 Matriță pentru sinteza de polipeptide
 ARN ribosomal
 Participă la formarea ribosomilor activi
 4 tipuri
o 28 S, 18 S, 5,8 S – formate prin clivarea preARNr de
către ARN-polimeraza de clasă I
 Gene localizate pe brațele scurte ale
cromosomilor acrocentrici
o 5 S – format prin clivarea de către ARN-polimeraza de
clasă III
 Genă localizată pe cromosomul I
 ARN de transfer
 Configurație de treflă
 Prezintă 2 situsuri funcționale
o Unul fixează un aminoacid din citoplasmă
o Altul permite atașarea specifică la ARNm a AA
respectiv
 40 tipuri de ARNt – cel puțin unul pentru fiecare AA
 Unele tipuri recunosc mai mulți codoni
o Transcripția se face pe o singură catenă a moleculei de ADN
 Catena transcrisă are polaritate 3’-5’
 ARN polimeraza II poate citi doar în sensul 5’-3’
 Noua moleculă de ARNm are aceiași polaritate și secvență nucleotidică
ca și catena de AND netranscrisă (T este înlocuit cu U)
 Catena netranscrisă = catena sens
 Catena transcrisă = catena antisens
o 2 etape
 Formarea preARNm
 Principalul factor de transcripție este TBP

13
  Debutul transcripției este facilitat de o ADN-helicază – aceasta
scindează legăturile de hidrogen dintre cele 2 catene de ADN
 Maturarea ARNm
 În prima etapă se adaugă o moleculă de 7-metilguanină în
regiunea 5’ – asigură stabilizarea ARNm
 În a doua etapă – o ribonuclează recunoaște situsul AAUAAA
localizat în regiunea 3’ a transcriptului primar
 La nivelul situsului AAUAAA se fixează poliA-polimeraza –
formează coada poliadenilică – rol de transport în citoplasmă
 În ultima etapă se produce matisarea
o Matisarea este asigurată la nivelul spliceosomilor – mici
organite citoplasmatice care conțin snRNA
 Transportul ARNm în citoplasmă necesită energie
- Translația
o Decodarea informației genetice conținute într-o moleculă de ARNm matur
o Condiții
 Prezența aparatului de translație – totalitatea organitelor care intervin în
sinteza proteică
 Reprezentat de:
o ARNm – conține infromația genetică codificată
 Secvența translată începe cu AUG – codifică
metionină
 La capătul 3’ este un codon stop (UAG, UGA,
UAA)
o Ribosomi
 Se ansamblează doar în perioada de sinteză
proteică
 Ribosom activ 80 S = asamblarea celor 2
subunități și asocierea cu ARNm și complexe
ARNt-AA
o ARNt
 Are 2 situsuri funcționale
 Aminoacil – buclă deschisă
 Anticodon – buclă închisă – structură
complementară codonului de pe ARNm
 Codonii stop nu au ARNt corespunzător
o Proteine – de 2 tipuri
 Reglatoare
 Factori de inițiere
 Factori de elongație
 Factori de eliberare
 Enzimatice
 Aminoacil-ARNt-sintetaze – asigură
formarea complexului aminoacid-ARNt
 Peptidil transferaza
 Translocaza
o Surse energetice
 ATP
 GTP

14
  Corespondență intre nucleotide și AA – codul genetic
 Proprietăți
o Triplet – 3 nucleotide învecinate
 64 codoni diferiți
o Fără echivoc – un codon codifică un singur AA
o Degenerat – unii AA sunt codificați de mai mulți codoni
care diferă prin ultima bază azotată
o Are codoni speciali
 AUG – codifică metionina – codonul inițiator
 UAA, UAG, UGA – codoni stop
o Lipsit de semne de punctuație
o Nesuperpozabil – 2 codoni învecinați nu au nucleotide
în comun
o Universal
o Etape translație
 Inițiere
 Ribosomii activi au 3 situsuri funcționale
o Aminoacil
o Peptidil – este liber
o Enzimatic – la acest nivel se fixează peptidil-transferaza
 Elongație
 La nivelul situsului peptidil se fixează complexul AA-ARNt
 Se face deplasarea în direcția 5’-3’
 Încheiere
 Când situsul peptidil ajunge în dreptul unui codon stop la acest
nivel se fixează factorul de eliberare
- Reglare expresie genică
o Reglare globală – pretranscripțională
 Semnalizarea localizată dependentă de poziția celulei
 Amprentarea genică
 Inactivarea cromosomului X
 Recombinările somatice
 Competiția pentru activator/inhibitor
o Reglare transcripțională
 4 tipuri de proteine implicate în reglarea transcripției
 Elice-răsucire-elice
 Elice-buclă-elice
 Configurație în degete de zinc
 Configurație în fermoar de leucină
o Reglare posttranscripțională
 Unități transcripționale multigenice
 Matisarea și poliadenilarea alternativă
 Modificarea secvenței nucleotidice a ARNm
o Reglare translațională
 Modificare transferină
o Reglare posttranslațională
 Adăugarea unei grupări funcționale
 Fosforilarea
 Metilarea

15
  Hidroxilarea
 Acetilarea
 Carboxilarea
 Clivarea moleculei peptidice la nivelul unor situsuri specifice

Ciclul celular

- Alternarea între interfază și diviziune este controlată de:

o Factori intrinseci
 SPF – factorul de declanșare a fazei S
 MPF – factorul de delclanșare a mitozei
o Factori extrinseci – verifică terminarea proceselor unei etape
- Interfaza
o Faza G1
 Sinteză intensă de ARN și proteine nehistonice
 Cromosomi monocoromatidieni
o Faza S
 Replicarea ADN și sinteza histone
 4C
 46 cromosomi bicromatidieni
o Faza G2
 Sintenză proteine specifice și mici cantități ADN
o Puncte de control
 G1/S – controlat de p53 – gardianul genomului uman
 G2/M – verifică replicarea ADN în S
 Punctul de control din mitoză – controlează asamblarea fusului mitotic
și alinierea cromosomilor în placa metafazică
o Principalii factori de control pozitiv = genele de proliferare
 Mutațiile acestor gene duc la cancere – mai sunt numite proto-
oncogene
o Factori inhibitori – genele supresoare de tumori
 P53
- Particularități replicare ADN la eucariote
o Este semiconservativă
o Este semidiscontinuă
 Catena directă 5’-3’ este sintetizată continuu
 Catena întârziată 3’-5’ se produce discontinuu
o Este asincronă
o Este multicentrică
 Există mai multe origini ale replicării (ori)
- Inițierea replicării este controlată de proteine inițiatoare
o De la un ori replicarea se propagă bidirecțional – formează bucle de replicare
 O buclă = replicon
 Un replicon are un singur ori
o Desfacerea legăturile de H este făcută de ADN-helicază
o Topoizomeraza – reduce tensiunea generată de ADN-helicază
o Proteina de replicare A împiedică refacerea legăturilor de H
o Acțiunea ADN-polimerazei este facilitată de o ADN-primază

16
  ADN-primaza sintetizează o mică cantitate de ARN cu rol de amorsă –
se fixează la ori
 ADN-polimeraza atașează doar în direcția 5’-3’
 Replicarea catenei directe este asigurată de ADN-polimeraza delta –
stimulată de PCNA
 Pe catena întârziată replicarea se produce tot în direcția 5’-3’ dar pe
porțiuni limitate – fragmente Okazaki
 Este realizată de ADN-primana alfa
 Fragmentele Okazaki sunt conectate prin ADN-ligaze
o ADN polimerazele beta și eta au funcție exonucleazică
- Anafaza = principala etapă a mitozei din punct de vedere genetic
o Are loc clivarea longitudinală și disjuncția cromatidiană
- Complex sinaptonemal – regiunie de unire între cromosomii omologi în zigoten
- Cromomere – puncte mai colorate ale cromosomilor evidențiate în pahiten
- Crossing-over = schimb reciproc de fragmente egale între cromosomii omologi –
recombinare intracromosomică
- Chiasmate = puncte de încrucișiare la nivelul cărora cromatidele rămân în contact în
diploten
- Cromatidele surori – unite prin centromer
- Cromatidele nesurori unite prin chiasmate
- Fecundarea
o Se produce la nivelul trompei uterine
o Pătrunderea pronucleului spermatozoidului în ovocitul de ordin II, blocat în
metafaza II
o După fecundare se deblochează meioza II feminină
o Este favorizată de enzimele din acrosomul spermatozoidului
o Prin unirea genomului spermatozoidului cu cel al ovulului se realizează
recombinarea genomică
o În momentul fecundării se formează sexul genetic
o Dispermia – fecundarea unui singur ovul de 2 spermatozoizi

Variabilitatea

- Variabilitatea genetică este asigurată de 3 fenomene

o Recombinările genetice – se produc în cursul meiozei și fecundării
o Mutațiile genetice
o Migrațiile populaționale
- Recombinarea intracromosomică
o Numărul de recombinări intracromosomice depinde de dimensiunea
cromosomului și sex
 Direct proporțional cu lungimea
 Fiecare pereche are cel puțin o recombinare
 Număr mai mare în ovogeneză
o Scăderea numărului recombinărilor în ovogenezăz este corelat cu predispoziție
la nedisjuncție cromosomică în anafaza I
- Recombinarea intercromosomică
o Asortare întâmplătoare a cromosomilor omologi de o parte și de alta a
ecuatorului fusului de divizune
o Număr posibil de recombinări = 223
- Grupa sanguină este un caracter monogenic, autosomal, pur ereditar și polialelic

17
- Boală hemolitică nou născut
o Icter nuclear
o Anemie
o Hepato-splenomegalie
- Afecțiuni ecogenetice
o Deficiența de lactază
o Deficiența de alcooldehidrogenază
o Deficiența de alfa1-antitripsină
- Variabilitatea farmacogenetică are 2 etape
o Faza I – biotransformare – reacții de oxidare, dehidrogenare, hidroliză
 Sunt implicate enzime din superfamilia citocromului P-450
o Faza II – conjugate – reacții de acetilare, glucuronidare, sulfatare, metilare
 Ex de enzimă implicată – N-acetiltransferaza; tiopurin S-
metiltransferaza
- Afecțiuni farmacogenetice frecvente
o Deficitul de pseudocolinesterază
o Hipertermia malignă
o Deficiența în glucozo-6-fosfat dehidrogenază
- Aplicații practice studiu caractere ereditare normale
o Identificarea persoanelor
o Expertiza filiației și paternității
o Diagnosticul tipului de gemelaritate – stabilirea daca gemenii sunt monozigoți
sau dizigoți
o Stabilirea compatibilității între donor și primitor în cazul transfuziilor sanguine
și a transplantelor de organe
o Asocierea dintre anumite caractere monogenice și unele boli
- Pentru evidențierea polimorfismului microsateliților se foloseste PCR nu Southern
Blott

Mutațiile

- Mutații genetice = modificări accidentale, permanente și ereditare ale materialului

genetic
- Clasificare
o În raport cu genomul interesat
 Mutații nucleare
 În funcție de gradul de afectare pot fi:
o Mutații genomice
o Mutații cromosomice
o Mutații genice
 În raport cu numărul de celule afectate
o Mutații omogene
o Mutații în mozaic
 Mutații somatice
 Mutații germinale
 În funcție de efectul fenotipic
o Mutații neutre
o Mutații nefavorabile
o Mutații favorabile
 Mutații mitocondriale

18
- Mutații genomice
o Rata mutației = 10-2/diviziune celulară
o Frecvență mică deoarece nu perpetuează
o Triploidii – erori meiotice și de fecundare
 Nesepararea citelor de ordin II
 Dispermie
o Tetraploidii – erori mitotice – endoreduplicare
o Mozaicul de tip 47/45 apare prin nedisjuncție cromatidiană în cursul diviziunii
zigotului
 Singurele viabile sunt 47,XXX/45,X sau 47,XXY/45,X
o În trisomia XYY eroarea este exclusiv de origine paternă
o În triploidiile de origine paternă apare o molă hidatiformă parțială
o Purtatorii de inversii paracentrice vor avea doar copii sănătoși și un număr
mare de avorturi spontane
o Purtătorii de inversii pericentrice pot avea descendenți anormali
o Translocațiile reciproce determină blocarea spermatogenezei
o În translocații reciproce riscul teoretic de apariție a unor descendenți anormali
este 50%
- Mutații nucleare
o Mutațiile genice pot fi consecința
 Erorii de replicare a ADN-ului
 Erori de asociere
o Una la 10 milioane de perechi de baze asociate
 Erori de excizie
 Rupturi ale ADN-ului replicat
 Rata mutației este mai mica de 10-10 per pereche de baze azotate
per divizune
 Genomul are 6 x 109 – prin erori de replicare nu apar mutații la
fiecare diviziune celulară
 Erorii de replicare a leziunilor ADN-ului
o Clasificare mutații genice
 Substituții nucleotidice – mutații punctiforme
 Modifică o singură bază azotată – mutații missens
 Determină modificarea unui singur AA din proteina codificată
 Transformare codon sens într-un codon stop – mutație nonsens
o Determină încheierea prematură a transcripției și
translației – sinteza unei proteine mai scurte
 Transformare codon stop în codon sens duce la sinteza unei
proteine mai lungi
 Mutațiile intronice au consecințe doar dacă afectează balizele
dinucleotidice de semnalizare (GT și AG)
 Mutațiile la nivelul regiunii reglatoare
o Modificarea secvențelor TATA și CAAT pot determina
blocarea transcripției genei respective
 Deleții/inserții
 Au efecte grave când se produc la nivelul cadrului de lectură
 Dacă număr de nucleotide modificat este multiplu de 3 efectele
sunt minore

19
  Mutații frameshift – mutații cu modificarea prin decalare a
cadrului de lectură – deleția sau inserția unui număr de
nucleotide care nu este multiplu de 3
 Mutații dinamice
 Se caracterizează prin amplificarea în meioză a unor repetiții
trinucleotidice
 Exemple
o Boala Huntington – amplificare la nivelul unui exon
 Amplificare secvență CAG
 Prezintă fenomen de anticipație
o Sindromul X fragil – amplificare într-un domeniu
transcris dar netranslat
 Amplificare CGG
 Este prezentă anticipația
- Mutații mitocondriale
o Particularități
 Rata mutațiilor mitocondriale este de 10 ori mai mare decât a mutațiilor
nucleare – nu există autocorecție
 Transmiterea mutațiilor nu respectă legile lui Mendel – transmitere
matriliniară
 Probabilitate mare ca una din moleculele de ADN să prezinte o mutație
– heteroplasminei
 Efectul mutației depinde de numărul de molecule de ADN mutante
 Penetranță redusă
 Expresivitate variabilă
 Pleiotropie
 Îngustare genetică – selecție împotriva mutațiilor prin care sunt păstrate
organitele al căror ADN nu conține mutația

- Populatie panmictică = în care încrucișările sunt aleatorii nu există selecție, mutații

sau migrații
- Heteroplasmie = variabilitate mitocondrială
- Factori care modifică echilibrul Hardy-Weinberg
o Căsătoriile neîntâmplătoare
 Populatii stratificate
 Încrucișare asortivă sau preferențială
 Pozitivă
 Negativă
o Mutațiile
 Rata mutației = 10-6 perlocus/gamet/generație
 Distrofia Duchenne 10-4
o Selecția
 Contra mutațiilor dominante autosomale
 Contra mutațiilor recesive defavorabile
 Contra heterozigoților
 În favoarea heterozigoților
 Sicklemie
o Migrațiile

Sfat genetic
20
- Clasificare boli umane
o Boli genetice – determinate de mutații
 Boli cromosomice
 Boli monogenice
 Boli mitocondriale
 Boli multifactoriale
 Boli produse prin mutații ale genomului celulelor somatice
o Boli multifactoriale – interacțiune factori genetici și de mediu
o Boli ecologice – produse de factori ambientali

Bolile cromosomice

- Frecvență 10 la mie la nou născuți

- Caracteristici comune anomalii cromosomice neechilibrate
o Tulburări de creștere și dezvoltare pre- și postnatală
o Retard mental și comportamental
o Tulburări de reproducere
o Sindrom plurimalformativ
- Anomaliile cromosomice structurale echilibrate nu modifică fenotipul pacientului
o Dau sterilitate sau infertilitate
- Frecvență
o 0,7% din nou-născuți
o 2% din sarcinile femeilor cu vârstă peste 35 de ani
o Peste 50% la avorturile din primul trimestru
- Factori care influențează anomaliile cromosomice
o Tipul anomaliei, cantitatea de material genetic prezentă pe cromosomul afectat
și mărimea dezechilibrului
 Poliploidii
 Monosomii complete
 Trisomii complete
 Viabile pentru cromozomii 8, 13, 18 și 21
 Monosomii sau trisomii parțiale
o Tipul cromosomului afectat
 Anomaliile autosomale sunt mai grave
o Numărul de celule afectate
- 3 anomalii complete și omogene compatibile cu supraviețuirea
o Trisomia 21 – Down
o Trisomia 18 – Edwards
o Trisomia 13 – Patau
o Trisomiile 8, 9 și 22 viabile doar în mozaic
- Trisomii sau monosomii parțiale
o Sindromul velo-cardio-facial – deleție 22q11
o Sindromul Wolf-Hirschhorn – deleție 4p
o Sindromul cri du chat – deleție 5p
- Principalele afecțiuni gonosomale
o Sindromul Turner – monosomie X
o Sindromul Klinefelter – trisomie XXY
o Sindromul triplo X
o Sindromul dublu Y

21
- Sindromul Down
o Factori etiologici
 Vârsta maternă înaintată
 Prezența unei translocații Robertsoniene echilibrate la un părinte
o Diagnostic la nou născut
 Lungime și greutate mică
 Hipotonie musculară
 Fante mongoloide
 Nas mic cu narine anteversate
 Protruzie linguală
 Gât scurt – exces de piele pe ceafă
 Brahidactilie
 Clinodactilie a degetului V
 Pliu palmar transvers unic – pliu simian
o Diagnostic la sugar și copilul mic
 Talie și greutate sub medie
 Hipotonie musculară
 Hiporeflexie nervoasă
 Hiperlaxitate articulară
 Brahicefalie
 Dismorfie facială
 Fante palpebrale mongoloide
 Iris pestrit – pete Brushfield
 Epicantus
 Nas turtit
 Hipoplazia etajului mijlociu al feței
 Brahidactilie
 Clinodactilia auricularului
 Șunt cardiac dreapta stânga – cianoză
o Diagnostic la adult
 Retard mental sever
 Hipostatură
 -2 DS
 Obezitate
 Fante mongoloide
 Pete Brushfield
o Cariotipuri posibile
 Trisomie 21 liberă omogenă
 Translocație Robertsoniană
 Neechilibrată între cromosomi omologi
 Neechilibrată între cromosomi neomologi
 Mozaic cromosomic
 Trisomie 21 parțială
o Prognostic
 Vital – rezervat
 25-30% mor în primul an
 50% în primii 5 ani
 2-6% supraviețuiesc 50 ani
 Bărbați sterili
 Femeile pot fi fertile – copii normali
22
  Cauze deces
 Malformații cardiace
 Infecții respiratorii
 Leucemii acute
o Profilaxie
 Test triplu
 Alfa-fetoproteina
 Gonadotropina corionică umană
 Estriol neconjugat
 Ecografie fetală
o Recurență
 Nesemnificativă în trisomiile prin mozaic
 Totală în trisomia 21 prin translocație robertsoniană între cromosomi
omologi
- Sindromul Edwards – trisomia 18
o Afectare predominantă sex feminin
o Consecința trisomiilor 18 complete libere omogene sau în mozaic
o Diagnostic
 Dolicocefalie cu occiput proeminent
 Dismorfie facială cu frunte teșită
 Microretrognatism
 Implantare joasă a urechilor cu hipoplazia părții anterioare
 Mâini cu degete flectate
 Dermatoglife anormale
 Deformare calcaneu
 Malformații cardiace, cerebrale, hernii
 Retard mental sever
o Cariotip
 Mozaic 46,XX(XY)/47,XX(XY)
 Trisomie omogenă
o Speranță de viață mică
o Părinții cu un copil afectat au risc de 1% pentru un nou copil afectat
- Sindromul Patau – trisomia 13
o Diagnostic
 Holoprozencefalie – defect de separare a structurilor simetrice de la
nivelule extremității cefalice
 Defect de scalp
 Polidactilie
o Cariotip
 Trisomie liberă omogenă
 Trisomie 13 prin translocație Robertsoniană
o Speranță de viată sub 1 an
o Recurență
 Trisomie 13 completă – risc 1%
 Translocație Robertsoniană neomologă – risc 10%
 Translocație Robertsoniană omologă – risc 100%
- Sindromul Wolf-Hirschhorn – monosomia 4p-
o Diagnostic
 Hipotrofie staturo-ponderală marcată
 Dismorfie cranio-facială

23
  Microcefalie
 Hipertelorism
 Arcade sprâncenare proeminente
 Rădăcina nazală lărgită – aspect de cască de luptător grec
 Anomalii auriculare
 Malformații cardiace grave – defecte de închidere sept interatrial sau
interventricular
o Speranță de viață limitată
o Recurență
 Părinți sănătoși – risc scăzut
 Părinți cu translocație – risc 10%
- Sindromul Cri du chat – monosomia 5p
o Diagnostic
 Plâns caracteristic – similar mieunat pisoi
 Microcefalie
 Dismorfie cranio-facială cu facies rotund
 Hipertelorism
 Epicantus
 Urechi jos inserate
 Migrognație
 Ștergerea unghiului mandibular
 Retard mental sever
 Malformații cardiace sau genito-urinare
o La pacienții fără malformații congenitale prognosticul de viață nu este
modificat – prezintă retard sever
o Recurență
 Părinți sănătoși – risc scăzut
 Părinți cu translocație – risc 10%
Sindroame prin microdeleții sau microduplicații cromosomice – sindroame ale genelor
contigue

- Caracteristici comune
o Anomalii cromosomice de mici dimensiuni
o Este posibilă detecția anomaliei prin tehnici citogenetice de înaltă rezoluție
o Regiunea afectată conține mai multe gene înlănțuite ce contribuie fiecare la
fenotipul anormal
- Sindromul Prader Willi
o Modificări prezente
 Deleția 15q11-q13
 Disomia uniparentaă maternă a cromosomului 15
 Deleția interstițială 15q11-q13 moștenită pe linie paternă
 Motația centrului de amprentare
o Principala genă implicată este gena SNRPN – amprentare paternă
o Diagnostic
 Hipotonie neonatală
 Probleme de alimentare
 Hipostatură
 Retard mental
 Dismorfie cranio-facială
 Obezitate după 2-3 ani

24
  Hipogonadism
 Tulburări de comportament
o Speranță de viață normală
o Recurență
 Deleții moștenite – 50%
 Mutație la nivelul centrului de amprentare – 50%
- Sindromul Angelman
o Modificări prezente
 Microdeleție maternă a regiunii 15q11-q13
 Disomie uniparentală paternă a cromosomului 15
 Mutația sau microdeleția centrului de amprentare a regiunii 15q11-q13
 Mutații dominante inactivatoare a genei UBE3A
o Diagnostic
 Retard mental sever
 Microcefalie
 Mers și mișcări ataxice
 Absența vorbirii
 Crize comițiale
 Episoade de râs nemotivat
o Speranță de viață normală
o Recurență
 Mutație centrul amprentare gena UBE3A – 50%

Boli prin aneuploidii gonosomale

- Sindromul Turner
o Monosomia completă sau parțială a cromosomului X
o Frecvență 1/5000 nou născuți; 1/2500 fete
o Genetică
 50-70% au origine paternă
 Afectare braț scurt
 Insuficiență ovariană
 Amenoree secundară
 Hipostatură
 Anomalii congenitale
 Afectare braț lung
 Absența telarhei
 Amenoree primară
 Hipogonadism
o Diagnostic
 Copil de sex feminin cu talie mică
 Limfedem la nivelul mâinilor și picioarelor
 Gât scurt cu exces de piele pe ceafă
 Pterygium coli – pliu cutanat pe fețele laterale ale gâtului
 Distanță intermamelonară mare
 Deficit major de creștere
 După pubertate
 Hipostatură
 Disgenezie ovariană
o Amenoree primară

25
 o Sterilitate primară
o Glande mamare puțin dezvoltate
o Pilozitate axilară absentă
o Pilozitate pubiană redusă
 Dismorfie cranio-facială
o Facies triunghiular
o Epicantus
o Fante palpebrale antimongoloide
o Boltă palatină ogivală
 Linie joasă de inserție a părului pe ceafă – trident
 Diametru biacromial mai mare decât bitrohanterian
 Cubitus valgus – deformare spre exterior a antebrațului în raport
cu brațul
 Malformații cardiace sau renale
o Investigații
 Testul cromatinei X – este negativ
 Analiza cromosomică
 Monosomie X completă
 Monosomie X în mozaic
 Monosomie X parțială
o prin deleție pe cromosomul X
o prin isocromosom X
o prin cromosom inelar
 Analize hormonale
 Estrogeni și progesteron – scăzute
 Gonadotrofine hipofizare – crescute
o Tratament
 Corecție deficit de creștere
 Administrate GH în copilarie
 După pubertate – terapie cu oxandrolon – stimulează creșterea
în lungime a oaselor
 Terapie cu hormoni sexuali feminini
 Administrare de estrogeni și progesteroni
o Speranță de viață cvasinormală
o Risc de recurență 0 – pacientele sunt sterile
- Sindromul Klinefelter
o Trisomia XXY
o Cea mai frecventă anomalie gonosomală la sexul masculin – 1/1000 nou-
născuți
o În majoritatea cazurile cromosomul X suplimentar este de la mamă
o Anomalii în formarea testiculilor – disgenezie testiculară și absența producerii
de spermatozoizi – azoosperie
o Diagnostic
 Întârzierea dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine
 Statură înaltă
 Disociație peno-orhitică – microorhidie cu penis normal
 Sterilitate masculină și inadaptabilitate socială
 Caractere sexuale secundare slab dezvoltate
 Pilozitate facială, axială și tronculară absente

26
  Pilozitate pubiană redusă
 Șolduri mai late decât umerii
 Voce înaltă
 Prezența ginecomastiei
 Tulburări de învățare determinate de dislexie
o Investigații
 Analize citogenetice
 Testul cromatinei sexuale - pozitiv
 Analiza cromosomică
o Trisomie XXY omogenă
o Trisomie XXY în mozaic
o Mozaicuri complexe
o Polisomii XY omogene sau în mozaic
 Testări hormonale
 Testosteron – nivel scăzut
 Gonadotrofie hipofizare – nivel crescut
o Tratament
 Hormoni sexuali masculini
 Tratament chirurgical pentru cancer
o Speranță de viață normală
o Recurență
 Pacienți sterili – risc 0

- Trisomii autosomale care ating vârsta reproductivă sunt trisomia 21 și trisomia 8 în
mozaic
- Tipuri de avort spontan
o Avort biochimic
o Avort preclinic
o Sarcină anembrionică
o Avort pierdut
o Moarte fetală intrauterină
- Trisomia 16 cea mai frecventă la avorturi
- Monosomia X cea mai frecventă aneuploidie
- Avorturi recurente – mai mult de două avorturi spontane consecutive în același cuplu
o Risc de recurență
 12% după un avort spontan
 24% dupa 2 avorturi
 36% dupa 3 avorturi
o Cauze
 Malformații uterine
 Bolile endocrine
 Cauze genetice
 Anomalii cromosomice structurale neechilibrate
 Translocații robertsoniene echilibrate între 2 cromosomi 21
 Tulburări imunologice
- Recomandare analiză cromosomală
o Stare intersexuală
o Sindroame plurimalformative
o Debilități mentale de cauză necunoscută
o Dezvoltare anormală a caracterelor sexuale secundare

27
 o Cuplurile cu sterilitate primară
o Cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii născuți morți
o La părinții copiilor cu anomalii structurale neechilibrate
o Persoane expuse la agenți mutageni
o Unele forme de cancer
 Cromosom Philadelphia 1 – translocație între cromosomii 9 și 22 – în
leucemia mieloidă cronică
o Diagnostic prenatal

Bolile monogenice

- Produse de mutația unei gene sau perechi de gene din ADN-ul nuclear
- Clasificare
o Dominant autosomale
o Dominant legate de X
o Recesiv autosomale
o Recesiv legate de X
- Frecvență la nou născut 3%
- Boli moleculare – boli monogenice pentru care se cunoaște gena mutantă, tipul de
mutație, proteina codificată și mecanismul patogen
o Mecanisme de producere
 Mutații cu pierderea funcției
 Mutații cu câștig de funcție
 Mutații cu dobândire de funcții noi
 Mutații cu expresie genică ectopică sau heterocronică
o Mutațiile cu pierdere de funcție determină boli recesive în cele mai multe
cazuri
o Mutații nonsens – sinteza unor proteine trunchiate
o Mutații missens – înlocuirea unui aminoacid cu un alt aminoacid
- Mutații = modificări permanente ale genelor care se pot propaga de la o generație la
alta
- Se transmit ereditar conform legilor lui Mendel
- Transmiterea dominantă
o Boala dominantă se manifestă atât la homozigoți cât și la heterozigoți
o Fenomene de apariție a fenomenului anormal
 Haploinsuficiență
 Câștig de funcție
 Sinteză de proteine toxice sau cu alte funcții
 Efecte dominante negative
o Majoritatea bolnavilor sunt heterozigoți
o Caracteristici generale
 Număr mare de bolnavi în familie
 Continuitatea transmiterii bolii – transmitere genealogică verticală
 Doi părinți sănătoși nu pot avea copii bolnavi
 Doi părinți bolnavi pot avea copii sănătoși
 Consanguinitate absentă
o Transmitere dominant autosomală
 Exemple
 Hipercolesterolemia familială
 Boala polichistică renală

28
  Caracteristici
 Bărbați și femei afectate în proporție egală
 Transmitere la descendenți
 Doi părinți sănătoși pot avea și băieți și fete sănătoase
 Bărbații bolnavi transmit boala fiilor
 Bărbații bolnavi heterozigoți pot avea fiice sănătoase
 Risc de recurență – 50%
o Transmitere dominantă legată de X
 Bărbații sunt hemizigoți
 Incontinentia pigmenti se manifestă doar la femei
 Caracteristici
 Predomină femeile bolnave
 Și femeile și bărbații pot transmite boala
 Doi părinți bolnavi pot avea doar băieți sănătoși
 Bărbații bolnavi nu transmit boala fiilor
 Bărbații bolnavi nu pot avea fete sănătoase
 Risc de recurență – 50%
- Transmiterea recesivă
o Boala recesivă se manifestă doar la homozigoți sau la heterozigoții compuși
o Mecanisme de apariție a fenotipului anormal
 Producerea unei proteine anormale instabile
 Absența unei enzime și producerea de metaboliți toxici
o Caracteristici
 Număr redus de bolnavi
 Bolnavii se găsesc de obicei în aceiași generație – transmitere
orizontală
 Transmitere discontinuă
 Numărul bolnavilor crește în cazul consangvinizării
 Doi părinți sănătoși pot avea copii bolnavi
 Doi părinți bolnavi nu pot avea copii sănătoși
o Transmitere recesivă autosomală
 Exemple
 Mucoviscidoza
 Mucopolizaharidoze
 Aminoacidopatii
 Albinismul
 Caracteristici
 Bărbați și femei afectați în proporții egale
 Părinți sănătoși (heterozigoți) pot avea copii și fete și băieți
bolnavi
 Bărbații sănătoși pot avea fiice bolnave
 Femeile bolnave pot avea fii sănătoși
 Când părinții sunt sănătoși heterozigoți riscul de recurență în
frătria unui bolnav este de 25%
 Pseudodominanță – nașterea unui copil bolnav când un părinte
este afectat iar celălalt sănătos (Na)
o Risc de recurență 50%
o Transmitere recesivă legată de X
 Predominantă la bărbați

29
  Apariția la femeie
 Inactivare în proporție mai mare a cromosomului X care conține
alela normală
 Anomalii ale cromosomului X – femeia este hemizigotă
 Prezența mutației la homozigote
 Caracteristici
 Bolnavii sunt descendenții unor indivizi sănătoși
 Transmiterea se face prin femei sănătoase la fii lor
 Doi părinți sănătoși pot avea doar băieți bolnavi
 Bărbații sănătoși au toate fiicele sănătoase
 Femeile bolnave nu pot avea fii sănătoși
- Fenomene care modifică transmiterea mendeleană
o Penetrația incompletă
 Evidentă în bolile dominante
o Expresivitatea variabilă
 Anticipație = manifestarea bolii la vârste din ce în ce mai tinere în
generații succesive – coreea Huntington
 Are ca substrat mutațiile dinamice – amplificarea unei secvențe
trinucleotidice repetitive
 Predominanța sau limitarea la unul din sexe
 Hemocromatoza de 10 ori mai frecventă la bărbat
o Specificitatea de organ
o Pleiotropia
 Efecte fenotipice distincte în țesuturi diferite
 Sindromul Marfan
o Eterogenitatea genetică
 Apariția unor consecințe fenotipice identice sau similare generate de
mutații diferite în aceiași genă (alelic) sau în gene diferite (de locus)
 Mucoviscidoza – eterogenitate alelică
 Retinopatia pigmentară – eterogenitate de locus
o Consanguinitatea
 Coeficient de consanguinitate = probabilitatea copilului provenit dintr-
un cuplu consanguin de a fi homozigot pentru o genă la nivelul unui
locus specific, moștenită de la genitorul comun al cuplului parental
 Coeficient de înrudire = indică proporția medie de gene pe care
membrii cuplului consanguin le au în comun
- Deficite enzimatice
o Efecte posibile
 Acumularea substratului
 Absența produsului final de metabolism
 Metabolizarea secundară a produsului primar – formarea unui produs
secundar toxic
 Activarea unui mecanism de feedback negativ
o Exemple
 Fenilcetonuria
 Boala recesiv autosomală
 Fenilalanina nu poate fi transformată în tirozină
 Diagnostic la nou născut
o Hipopigmentație cutanată

30
 o Păr blond și culoare albastră a ochilor
o Tulburări neurologice
o Retard somatic și mintal
 Galactozemia
 Mutația genei galactozo-1-fosfat uridil transferaza
 Cea mai frecventă enzimopatie ce afectează metabolismul
zaharidelor
 Transmitere recesiv autosomală
 Diagnostic
o Vărsături
o Dificultăți de hrănire
o Deficit de creștere
o Deficit de dezvoltare neuro-psihică
o Retard mintal
o Cataractă
o Ciroză hepatică
 Sindrom adrenogenital
 Mutația genei 21-hidroxilazei
 Deficit de glucocorticoizi și de mineralocorticoizi
 Hipersecreție de androgeni și de ACTH
 Diagnostic
o Vărsături
o Șoc și deces în formele complete
o Pierdere de sare și hipocorticism
o Virilizare și organe genitale externe ambigue la fetițe
o Pubertate precoce și hipostatură la băieți
 Boala Niemann-Pick
 Stocarea unor lipide la nivelul lizozomilor
o Formele A și B – deficit al sfingomielinazei
o Formele C și D – nu sunt enzimopatii; mutații la nivelul
unor proteine implicate în transportul colesterolului
 Este afectată sfingomielinaza
 Diagnostic
o Tip A
 Hepatomegalie + splenomegalie
 Vărsături
 Dificultăți de hrănire
 Infecții respiratorii
 Blocarea dezvoltării neuropsihice
 Deces la 3 ani
o Tip B
 Hepatosplenomegalie masivă
 Degradare funcție respiratorie
 Hipostatură
 Manifestări neurologice
 Deficitul de ornitin-transcarbamilază
 Afectează metabolismul aminoacizilor
 Transmitere recesivă legată de X
 Duce la acumularea de amoniac în organism

31
  Diagnostic
o Hipotonie
o Letargie
o Crize convulsive și comă
o Vărsături
o Dificultăți de hrănire
o Hipotermie
o Hiperventilație
- Boli prin deficite ale proteinelor implicate în transport și stocaj
o Hemoglobinopatii
 Alfa-talasemia
 Beta-talasemia
 Minor - asimptomatică
 Major – anemia Cooley
o Fibroza chistică sau mucoviscidoza
 Transmitere recesiv autosomală
 Mutația genei CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator – codifică un canal pentru clor
 Diagnostic
 Sterilitate datorită absenței bilaterale a vaselor deferente
 Modificări respiratorii și digestive
- Boli prin defecte ale proteinelor de structură
o Sindrom Marfan – defect al fibrilinei
o Distrofiile musculare Duchenne și Becker – defect al distrofinei
o Osteogenesis imperfecta – defect colagen
 Transmitere dominanat autosomală
o Sferocitoza ereditară – defect al ankyrinei
- Boli prin defecte ale proteinelor implicate în homeostazia organismului
o Agamaglobulinemia – absențaunei tirozinaze
o Boala von Willebrand – absența factorului von Willebrand
o Hemofiliile – absența factoriilor coagulării VIII sau IX
o Deficitul de alfa1-antitripsină
 Transmitere codominantă autosomală
- Boli prin defecte ale proteinelor implicate în expresia genică
o Sindromul Waardenburg tip I
 Boloa monogenică dominant autosomală
 Asocierea dintre surditate și depigmentare cutanată
 Sinofris = unirea celor 2 spâncene la nivelul rădăcinii nasului
o Sindromul Rubinstein-Taybi
o Holoprozencefalia
- Boli prin defecte ale proteinelor implicate în dezvoltare
o Retinoblastomul
 Tumoră embrionară
 Transmitere dominant autosomală
 Mutația genei RB
- Boli prin defecte ale proteinelor implicate în metabolismul și comunicarea
intercelulară
o Surditatea neurosenzorială nonsindromică recesiv autosomală
o Hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant autosomală
o Sindromul Morris – mutație genă receptor pentru androgen

32
  Recesiv autosomală
o Hipercolesterolemia familială – mutație genă receptor pentru lipoproteinele cu
densitate scăzută
 Dominant autosomală
o Sindroamele Crouzon, Apert și Pfeiffer
o Acondroplazia – mutația receptorului de tip 3 al factorului de creștere
fibroblastică
 Dominant autosomală
 Hipostatură disproporționată
 Creșterea oaselor lungi este deficitară
 Dezvotlarea oaselor late este normală
o Neurofibromatoza tip I

Bolile mitocondriale

- Perturbare procese energetice în mușchi și nervi

- Transmitere matriliniară

Bolile multifactoriale

- Componenta genetică este poligenică

- Frecvență de 10% în populație
- Clasificare
o Anomalii congenitale izolate și retardul mental izolat
 Identificate la copil
 Frecvență 20-30 la mie
o Boli comune ale adultului
 1/1000 de indivizi
 Frecvență globală 50-70 la mie
- Caractere normale determinate multifactorial
o Tensiunea arterială
o Dermatoglifele
o Talia
o Greutatea
o Inteligența
o Culoarea pielii

Bolile prin mutații ale genomului somatic

- Caracter clonal
- Limitate la anumite țesuturi
- Nu se transmit
- Exemple
o Majoritatea cancerelor
o Boli autoimune
o Degenerescență și îmbătrânire precoce
- Frecvență 25% din populația adultă

- Componenta ereditară în bolile genetice

o Distribuția familială

33
  Testul concentrării familiale
o Transmiterea genealogică
 Turner și Klinefelter nu se transmit la descendenți – din cauza
sterilității determinate
o Manifestarea congenitală
 Prezența unei afecțiuni la naștere
 Nu orice caracter congenital este și ereditar
o Identitatea caracterului la gemenii monozigoți
o Asocierea cu un marker genetic
o Prezența de proteine anormale
o Prezența unor anomalii cromosomice
- Caracteristici boli genetice
o Frecvență globală mare
o Sunt grave și invalidante
o Se transmit ereditar
o Pot fi prevenite
- Indicații pentru acordarea sfatului genetic
o Anamneza familială pozitivă
o Vârsta maternă avansată
o Tulburări de sexualizare sau reproducere
o Anomalii congenitale multiple
o Retard mintal cu sau fără tulburări de comportament
o Boală monogenică
o Boală multifactorială
o Diagnostic prenatal

Implicații genetice în dezvoltare

- Procese implicate în dezvoltare

o Inducția embrionară
 Dezvoltarea embrionară cuprinde
 Creștere
 Proliferare
 Diferențiere
 Migrare
 Apoptoză
 Inducție embrionară = o celulă poate modifica evoluția unei celule
învecinate
 Poate fi:
 Juxtacrină
 Paracrină
 Etape
 Atașare mesager la receptor
 Modificare conformație receptor – activare domeniu intracelular
cu funcție kinazică
 Activare cale intracelulară prin fosforilare
 Activare prin fosforilare a unui factor nuclear transcripțional
o Adeziunea intercelulară
 Asigurat de caderine, integrine și selectine
o Apoptoza
34
- Genele HOX
o Homeoză = un segment corporal este transformat în alt segment al corpului
o Codifică factori de transcripție implicați în controlul activității altor gene
o Gene paraloge = gene similare cu structură și funcție care derivă dintr-un
strămoș comun
o HOXA și HOXB – segmentare organism pe axa cranio-caudală
o HOXA și HOXD – diferențiere segmente membre
- Genele PAX
o Au 2 domenii de fixare a ADN
o Pot suferi mutații activatoare sau inhibatoare
- Calea factorilor de creștere fibroblastică
o 23 de factori de creștere
o 4 receptori
o Mutații receptorilor sunt tot timpul activatoare
- Procesul de sexualizare
o 2 etape
 Determinismul sexual
 Se produce în embriogeneză
 Are 2 etape
o Formarea sexului genetic
o Formarea sexului gonadic – transformarea pregonadei
bivalente în ovar sau testicul
 Diferențierea sexuală
 Începe în perioada embrionară și se termină după pubertate
 Etape
o Formarea căilor genitale - prenatal
o Formarea organelor genitale externe - prenatal
o Sexualizarea SNC – începută prenatal și încheiată
postpubertar
o Sexualizarea secundară
o Sexualizarea masculină
 Necesită intervenție hormonală
 Gonada primordială este formată din 2 elemente
 Cordoane sexuale primitive – origine mezonefrotică
 Celule germinale primordiale – origine ectodermală
 Celulele Sertoli produc hormon anti-mullerian
 Ducte Wolff (mezonefrice)
 Epididim
 Vase deferente
 Prostată
 Vezicule seminale
 Ducte Muller
 Trompe uterine
 Uter
 1/3 superioară vagin
 Sinusul uro-genital format din:
 Tuberculul genital
 Pliurile urogenitale – 2 pliuri mediale
 Bureletele labio-scrotale – 2 pliuri laterale

35
  Gene SRY și SOX9
o Sexualizarea feminină
 Nu depinde de hormoni
 Gena DAX1

Anomaliile congenitale

- Anomalie congenitală = defect morfologic, structural al unui organ sau regiune

anatomică, prezent la naștere, chiar dacă nu este evident la momentul ontogenetic
respectiv
- Clasificare
o După severitate
 Letale
 Majore
 Medii
 Minore
o După incidență
 Incidență mare >1 la mie
 Incidență moderată 0,1-0,99 la mie
 Anomalii congenitale rare
 Anomalii congenitale foarte rare <0,01 la mie
o Clasificare patogenică
 Malformații
 Disrupții
 Deformații
 Displazii
o Manifestări clinice
 Izolate
 Unice
 Complexe
 Multiple
 Sindroame
 Asociații neîntâmplătoare
 Asociații întâmplătoare
- Clasificările patogenică și clinică sunt cele mai importante
- Clasificare patogenică
o Malformațiile si displaziile – embriopatii
 În prima parte a sarcinii
 Defect primar de morfogeneză
o Disrupțiile și deformațiile – fetopaii
 În partea a doua a sarcinii
 Defect secundar de morfogeneză
o Malformațiile congenitale
 Anomalii congenitale produse printr-un proces primar, intrinsec și
precoce de dezvoltare
 Poate fi cauza unei:
 Diferențieri incomplete
 Diferențieri deficitare
 Deformațiile au cauze exogene – risc de recurență scăzut
 Disrupțiile – consecința unor factori teratogeni

36
 o Displaziile congenitale = organizare anormală a celulelor în țesuturi
 Marfan – modificări fibrilină
 Osteogenesis imperfecta – modificări colagen alfa
o Disrupții congenitale = defect morfologic produs prin distrugerea secundară,
extrinsecă și tardivă a unui organ sau regiuni anatomice
 Factori etiologici
 Fizici
 Chimici teratogeni
 Metabolici
 Infecțioși
 Locali
 Risc de recurență nesemnificativ – nu e genică
o Deformațiile congenitale = modificări de formă, mărime sau poziție a unei
părți a corpului
- Clasificare clinică
o Anomalii congenitale izolate = generate de o singură eroare de morfogeneză
 Defecte ale câmpului de dezvoltare
 Defecte de câmp primar – în blastogeneză
 Defecte de câmp secundar – în organogeneză
 Secvențe – ex: Pierre Robin
o Anomalii congenitale multiple = mai multe erori de morfogeneză
 Sindroame plurimalformative
 Sindroame monogenice
 Sindroame cromosomice
 Sindroame teratogene
 Sindroame recunoscute clinic dar fără cauză precizată
 Asociații de anomalii congenitale
 Asociații întâmplătoare de anomalii congenitale multiple
- Cauze anomalii congenitale
o 50% - genetice
 Mutații genomice
 Mutații cromosomice
 Mutații genice
o 10% - ecologice
 Agent teratogen = factor care interferă organogeneza și determină
anomalii congenitale la fătul expus
 Determină anomalii congenitale prin:
 Alterarea creșterii tisulare
 Alterare diferențierii celulare
 Inducerea apoptozei
 Perioada critică a morfogenezei – între a 15-a și a 60-a zi de sarcină
 Anomaliile din această perioadă sunt embriopatii
 Factorii teratogeni pot fi
 Infecțioși
o Virusuri
o Bacterii
o Paraziți
o Pot determina:
 Moartea fetală

37
  Întârzierea în creșterea intrauterină
 Anomalii congenitale și retard mintal
 Fizici
o Radiațiile
o Hipertermia
o Agenții mecanici
 Chimici
o Factori poluanți din mediu
o Droguri neprescrise
o Medicamente prescrise
 Metabolici materni
o Diabetul zaharat insulino-dependent
o Fenilcetonuria maternă
o 40% - necunoscute
- Anomalii gonosomale
o Disgenezii gonadice = absența sau dezvoltarea deficitară a gonadelor, soldată
cu sterilitate și sexualizare secundară deficitară
o 3 categorii
 Cu fenotip feminin
 Sindrom Turner
 Trisomia și polisomiile X
 Disgenezia gonadică cu cariotip 46,XY
 Caracteristici
o Ovare nefuncționale
o Tulburări de sexualizare secundară
o Sterilitate primară și definitivă
 Cu fenotip masculin
 Sindrom Klinefelter
 Polisomiile XY
 Anomalii structurale Y
 Disgenezia gonadică cu cariotip 46,XX
 Caracteristici
o Testicule nefuncționale
o Tulburări de sexualizare secundară
o Azoospermie și sterilitate primară
 Cu fenotip mixt
 Stări intersexuale
 Hermafroditismul adevărat
 Disgenezia gonadică mixtă

Genetica bolii canceroase

- Cancer = acumularea unor mutații somatice ce favorizează proliferearea celulară

o Maladie multifactorială
 75% factori ambientali
 25% factori genetici
- Proprietăți celulă canceroasă
o Proliferare nelimitată și continuă
o Menținerea modificărilor celulei după dispariția agentului declanșator

38
 o Capacitate invazivă
o Metastazare la distanță
o Proveniență într-o singură celulă anormală – teoria monoclonală
- Clasificare gene implicate în cancer
o Oncogene
 Gene rezultate prin mutația unei gene normale, denumite
protooncogene
 Mutația suferită are caracter activator
 Mutațiile au caracter dominanat
 Clasificare protooncogene
 Factori de creștere
 Receptori membranari ai factorilor de creștere
 Mediatori intracelulari implicați în transferul informației spre
nucleu
 Factori de transcripție nucleari
 Clasificare mutații implicate în apariția oncogenelor
 Mutații punctiforme activatoare
 Amplificări genice
o Se produc copii ale genei
 Translocații cromosomice
o Gene supresoare de tumori
 Reglator negativ al proliferării celulare
 Sunt considerate gene gatekeeper – codifică proteine implicate direct în
controlul creșterii celulare
o Gene implicate în repararea leziunilor ADN
- Clasificare cancere
o Cancere ereditare
 Au transmitere dominant autosomală
o Cancere familiale
 Transmitere dominantă cu penetranță incompletă
o Cancere cu predispoziție genetică
- Cancerul mamar ereditar
o Neoplazii sporadice
o Formele ereditare
 Mutația unei gene implicate în repararea leziunilor lanțurilor bicatenare
de ADN: BRCA1 și BRCA2
 Caracteristici generale
 Debut precoce
 Afectare bilaterală și multifocală
 Afectare mai multe organe
 Istoric familial pozitiv
o Transmitere dominanat autosomală
- Cancere ereditare de colon
o Polipoza adenomatoasă familială
 Formarea de polipi la nivelul colonului sau rectului
 Sindromul Gardner
 Mutații inactivatoare la nivelul genei APC
o Cancerul de colon non-polipozic ereditar – sindromul Lynch
 Gene implicate: MLH1 și MSH2
 Se produce instabilitate microsatelitară
39
- Neurofibromatozele – predispoziție pentru apariția de tumori benigne și maligne la
nivelul componentelor SNC sau SNP
o Neurofibromatoza tip I – boala von Recklinghausen
 Transmitere dominant autosomală
 Mutațiea unei gene supresoare de tumori – gena neurofibrominei
 Se sintetizează o proteină trunchiată
o Neurofibromatoza tip II
 Transmitere dominant autosomală
 Mai rară
 Mutația unei gene supresoare – gena NF2 – codifică o proteină a
citoscheletului – merlină
 Merlina controlează adeziunea celulară
 Se sintetizează o proteină trunchiată

Profilazia bolilor genetice

- Profilaxie primară – prevenirea apariției și transmiterii mutațiilor patogene

- Profilaxie secundară – depistarea precoce a afecțiunilor la persoanele cu risc

40