Lucrarea practica nr 1

an III MG sem II 2019/2020

Curs:
1.Influenţarea farmacologică a sistemului nervos central. Opiacee: receptorii opioizi, sistemul
enkefaline-endorfine, implicaţii terapeutice ale opiaceelor. Antitusive şi expectorante

LP1 :
1. Protecţia muncii. Recapitulare: forme medicamentoase, reguli generale pentru prescrierea
reţetelor. Redactarea de reţete magistrale: poţiune; soluţie apoasă pentru uz intern,
infuzie, decoct.
2. Seminar cu noţiuni din curs: particularităţi farmacodinamice ale opiaceelor cu
implicaţii în terapie. Intoxicaţia acută şi adicţia la opiacee.
Demonstrarea experimentală a efectului analgezic al morfinei; „rigiditatea trunchiului“ indusă
de morfină.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7821354
The opioid receptor mechanism involved in the morphine induced straub tail response was
investigated in mice.
Morphine (2.5, 5, 10 and 20 mg/kg s.c.) produced a dose dependent straub tail response and
analgesia (hot plate test).
Naloxone (5 mg/kg s.c.) and the μ-opioid receptor antagonist β-funaltrexamine (10 μg i.c.v.)
blocked both the straub tail response and analgesia while
the receptor µ1 selective antagonist naloxonazine (35 mg/kg s.c.) blocked only analgesia and
did not affect the straub tail response.
Morphine (20 μg) administered by the i.c.v. route also produced the straub tail response as well
as analgesia. Pretreatment with naloxonazine (35 mg/kg s.c.) antagonised i.c.v. administered
morphine induced analgesia while the straub tail response was not affected. The results indicate
that the morphine induced straub tail response is mediated by central µ 2 receptors.
Particularităţi farmacodinamice ale opiaceelor cu implicaţii în terapie
Opiaceele acţionează pe receptorilor opioizi cuplaţi cu proteina G:
 µ (miu)
 κ (kappa)
 δ (delta)
 ε (epsilon)
 σ (sigma)
Ca rezultat se produc:
- inhibarea activităţii adenilatciclazei (scăderea AMPc intracelular)
- activarea canalelor de K+ (hiperpolarizarea membranei neuronale)
 - blocarea şi inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente presinaptice (de Ach, NA,
substanţă P, glutamat şi serotonină).

 Stimularea Rµ presinaptici determină:

 blocarea şi inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, ceea ce are ca
rezultat inhibarea eliberării de neurotransmiţători excitatori (Ach, NA, glutamat,
substanţă P, serotonină);
 creşterea sensibilităţii receptorilor 5HT3 pentru serotonină
 Stimularea Rµ postsinaptici determină:
 activarea canalelor de K+ (hiperpolarizarea membranei neuronale)
 Stimularea Rκ (localizaţi presinaptic) determină:
 blocarea şi inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente - inhibarea
eliberării de Ach, NA, substanţă P, glutamat şi serotonină,
 scăderea sensibilităţii receptorilor 5HT3 pentru serotonină
 scăderea producţiei de IP3 şi DAG
 Stimularea Rδ (localizaţi presinaptic) determină:
 blocarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente - inhibarea eliberării de Ach, NA,
substanţă P, glutamat, serotonină, DA şi PG
 scăderea sensibilităţii receptorilor pentru aceşti neurotransmiţători
Administrata pacienţilor cu durere morfină:
- reduce intensitatea durerii
- iar pacienţii se simt mai confortabil (chiar dacă durerea mai persist)
- la unii apare chiar o stare de euforie (datorită dispariţiei stresului datorat prezenţei
durerii)
Aceeaşi doză de morfină administrată unor persoane sănătoase, fără dureri, determină:
- apariţia unei stări neplăcute, cu greaţă şi vărsături
- o stare de somnolenţă
- deprimare respiratorie (dacă doza creşte)
Opiaceele, prin acţiune asupra receptorilor opioizi la nivelul SNC determină
- inhibarea transmiterii durerii (datorită hiperpolarizării membranare şi datorită inhibării
eliberării de neuromediatori implicaţi în transmiterea durerii)
- efectul analgezic se realizează la nivelul componentei somatice centrale a durerii
(căilor de transmitere a durerii)
- şi la nivelul componentei afective a durerii (modul de percepere a durerii la nivel
central).
MORFINA şi alţi agonişti ai receptorilor opiacei sunt indicate ca analgezice pentru:
- durerea cronica din neoplazii
- durerea cronoca din boli non-neoplazice - reumatism cronic degenerativ, poliartrită
reumatoidă
- dureea acuta (după ce s-a pus diagnosticul afecţiunii) - colici renoureterale, biliare
- durerea din infarctul miocardic acut.
CODEINA
- dureri de intensitate uşoară sau moderată din stomatologie sau în chirurgia buco-maxilo-
facială).
DIHIDROCODEINA, OXICODON, HIDROCODON (compuşii de semisinteză)
- tratamentul durerii cornice
HEROINA
 indicată pentru analgezie in neoplaziile aflate în stadiile terminale.
MEPERIDINA (compus de sinteză cu efect de tip atropinic)
 se folosesc analgezic foarte eficient în colici viscerale
 în reumatismul cronic degenerativ
 în infarctul de miocard (în special, cel cu hipotensiune arterială sau cu bradicardie)
METADONA
 eficientă pentru tratamentul durerii cronice.
Alte opiacee
 FENTANYL - efect de analgezic de 80-100 ori mai mare decât morfina
 SUFENTANYL - efect de analgezic de 1000 ori mai mare decât morfina
 indicate pentru împiedicarea perceperii durerii: în preanestezie, intraoperator pentru
anestezia generală echilibrată, în neuroleptanalgezie
 TRAMADOL (agonist parţial al receptorilor opiacei şi blocant al recaptării de NA şi
serotonină) - indicat in durerea de intensitate uşoară sau moderată.
 Agoniştii-antagoniştii receptorilor opiacei sunt bune analgezice (PENTAZOCINA,
NALBUFINA, NALORFINA, BUTORFANOL).
Alte efecte ale opiaceelor:
 se produce deprimarea centrului respirator
 scăderea sensibilităţii centrului respirator la variaţiile concentraţiei de CO2
 contraindicatii - la persoane cu insuficienţă repiratorie (criză de astm bronşic,
bronhopneumopatia cronică obstructivă).
  se folosesc ca antitussive (tuse uscata) - este utilizată CODEINA. PROPOXIFEN,
LEXOPROPOXIFEN, DEXTROPROPOXIFEN.
 Acţiune directă a opiaceelor la nivelul zonei chemoreceptoare a SNC - produc greţuri şi
vărsături ; EXCEPTIE - MEPERIDINA efectele de tip atropinic (de inhibare a
producerii de greţuri şi vărsături).
 euforie
 sedare (în special, la vârstnici) - receptorii µ,
 mioză,
 rigiditatea trunchiului (datorită acţiunii pe receptorii opioizi medulari),
 adicţie (dependenţă psihică şi fizică).
 vasodilataţie - reducerea rezistenţei vasculre periferice şi inhibarea reflexelor
baroreceptorilor - INDICATIE (Morfina): - sunt indicate în edemul pulmonar acut
 bradicardie, hipotensiune arterială, creşterea presiunii intracraniene;
CONTRAINDICATIE - insuficienţa cardiacă severă, tulburările de ritm, bradicardie,
blocul atrio-ventricular, hipertensiunea intracraniană.
 creşterea tonusului musculaturii bronşice, scăderea secreţiei bronşice
CONTRAINDICATE - persoane cu insuficienţă repiratorie (criză de astm bronşic,
bronhopneumopatie cronică obstructivă)
 stimularea eliberării de histamină
 creşterea tonusului peretelui gastro-intestinal şi scăderea peristaltismului musculaturii
gastro-intestinale,
 scăderea secreţiei glandelor gastro-intestinale,
 constipaţie
 spasm al sfincterului Oddi - reflux pancreatic
 creşterea tonusului şi scăderea peristaltismului musculaturii căilor uro-genitale, spasm al
sfincterului vezicii urinare, inhibarea contracţiilor uterine - retenţie acută de urină.
 contraindicate în travaliu, sarcină, alăptare.
 Opiaceele interferă cu eliberarea de ADH (de aceea este necesară atenţie la utilizarea
lor în preanestezie şi perioperator, deoarece pot determina ca efect advers oligoanurie),
STH, prolactină şi scad eliberarea de LH.
Mioza, rigiditatea trunchiului şi constipaţia sunt efecte farmcodinamice la care nu se obţine
obişnuinţă în administrarea cronică.
Antagoniştii receptorilor opiacei (NALOXONE, NALTREXONE, NALMEFENE) - indicaţi în
şocul post-traumatic cu leziuni medulare, şocul septic (opiopeptidele endogene intervin în
mecanismele fiziopatologice ale şocului).

INTOXICAŢIA CU OPIACEE
INTOXICAŢIA ACUTĂ
Morfina este un alcaloid din opiu.
Efecte:
 analgezic şi electiv (înlătură caracterul de suferinţă al senzaţiei dureroase, care devine
suportabilă, cu creşterea moderată a pragului la durere)
 Efectul analgezic este maxim la 1 oră de la administrarea subsutanată şi la 2 ore de la
administrarea orală (durata efectului este de 4, respectiv, 7 ore).
 Administrarea i.v., în doze mari, determină o analgezie puternică, cu pierderea
conştienţei, care poate fi folosită în scop anestezic.
 La bolnavii cu anxietate şi agitaţie, produce efect sedativ marcat, cu o nuanţă de euforie
 Deprimarea respiratorie apare la doze terapeutice şi este maximă la doze toxice
 Potenţial de a dezvolta dependenţă (psihică, fizică) este mare
 Efectele sale se datorează, în cea mai mare parte, stimulării receptorilor opioizi.
 morfinei - indicele său terapeutic este mic.
 Dozele maxime prevăzute în Farmacopeea Română sunt: 20 mg pentru o singură
administrare sau 60 mg/24 ore.
 Există posibilitatea apariţiei de fenomene toxice acute, la doze ce depăşesc 30 mg i.v.
sau s.c.; doze mari, de 60 mg parenteral sau 120 mg oral pot fi mortale. La copii sub
3 ani, doza de 1 mg este potenţial mortală.
 Intoxicația acută - supradozare, involuntar, în condiţiile folosirii medicale sau voluntar,
în scop suicidar.
 Riscul este mare la persoanele cu dependenţă şi toleranţă, care sunt obişnuite cu doze
mari, dar la care sensibilitatea revine după cîteva zile de întrerupere a substanței care
a indus adicția.
 Dupa o supradoza de opiacee
o iniţial, o perioadă de hiperexcitabilitate (agitaţie, prurit),
 euforie, halucinaţii,
 greţuri, vărsături alimentare sau bilioase,
 torpoare
 ”tresăriri musculare” sau convulsii
 mioză punctiformă
 dispnee, edem pulmonar acut
 cianoză, bradipnee până la apnee;
o Urmează o faza inhibitorie la nivel central
 disforie
 apatie
 ostilitate
 agresivitate
 dizartrie
 lentoare intelectuală
 alterări ale memorie
 atenţiei
 alterarea reflexelor
 somnolenţă
  contracţii musculare involuntare
o Fazele avansate
 convulsii,
 comă,
 colaps,
 deces.
Tratament:
 specific – antido/antagonist competitiv al receptorilor opiacei – NALOXON
 măsurile generale nespecifice
 resuscitare cardiorespiratorie.
ADICȚIA LA OPIACEE
Administrarea cronică a morfinei poate fi urmată de dezvoltarea toleranţei şi a dependenţei.
Toleranţa la opiacee se dezvoltă cu rapiditate pentru efectele:
 analgetic
 euforizant
 hipnotic
Administrarea repetată creşte semnificativ doza letală. Faţă de o doză letală de 30 mg morfină
parenteral sau 120 mg oral pentru un adult normal, non-tolerant, doza letală poate creşte la peste
2 g morfină intravenos, administrate pe parcursul a 2 – 3 ore, fără modificări importante ale
tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace (Koob G.F. şi Le Moal M., 2006).
ATENŢIE ! la bolnavii care au dezvoltat toleranţă, deoarece, cîteva zile de pauză pot face ca
dozele mari, suportate anterior, să devină mortale.
Opiaceelor dezvoltarea dependenta. Aceasta este de tip complet, incluzând dependenţă psihică,
toleranţă, dependenţă fizică (manifestată prin sindrom de abstinenţă la întreruperea bruscă a
administrării) şi psihotoxicitate.
Dependenţa psihică constă în necesitatea constrîngătoare de ordin psihologic, de a folosi
opiacee, cu efect euforizant, cu realizarea nepăsării faţă de agresiuni şi dureri.
Toleranţa şi dependenţa fizică se dezvoltă concomitent, la administrări repetate de doze
terapeutice de morfină. Toleranţa face necesară folosirea de doze progresiv mai mari, pentru a
obţine efectul dorit (la efectele analgezic, euforizant, sedativ, deprimant, vomitiv).
În acelaşi timp, creşte doza letală, bolnavii ajungînd să suporte cantităţi foarte mari de morfină.
În general, toleranţa apare cu atît mai repede şi este cu atît mai semnificativă, cu cît se
administrează doze mai marSIi la intervale mai scurte, dar, fenomenul este iniţiat de la prima
doză.
Toleranţă la opiacee este incrucisata.
TOLERANŢAf - scurtarea duratei de acţiune.
Nu se produce toleranta/ efect minim la:
 efectul deprimant respirator
 efectul miotic
 constipant
 rigiditatea tronculara
DEZVOLTAREA TOLERANŢEI LA EFECTUL ANALGEZIC – modificări de la nivelul
cornului dorsal al măduvei spinării,

DEPENDENŢA FIZICĂ - apariţia sindromului de abstinenţă, atunci cînd se opreşte brusc

tratamentul prelungit cu opiacee sau cînd se administrează un antagonist al receptorilor opiacei.
MORFINA - apare după 12 ore de la ultima priză şi se dezvoltă progresiv, devenind maxim în
2-3 zile.
SINDROMUL DE ABSTINENTA - clinic se manifestă prin:
- anxietate
- căscat frecvent
- agitaţie
- insomnie
- dureri musculare
- hipersecreţie nazală, lacrimală, midriază
- polipnee,
- tahicardie, HTA,
- crampe abdominale;
- vărsături, diaree
- frisoane
- sudoraţie
- deshidratare, acidoză,
- colaps.
SINDROMUL DE ABSTINENȚĂ are două faze.
 prima fază (”faza acută”) - durează 7-10 zile
o lăcrimare, rinoree
o hiperpnee
o hipertermie
o midriază
o HTA
o vărsături,
o dureri musculare, mișcări involuntare, a
o anxietate, ostilitate,
 o colaps vascular,
o deces
 o fază secundar - după 26-30 de
o hTA
o bradicardie,
o midriază și
o scăderea răspunsului la variațiile de concentrații ale CO2
o nou-născutul de la mamă morfinomană poate prezenta simptome de abstinenţă,
o iritabilitate, strănuturi, căscat,
o hiperreflexie, tremor,
o tahipnee,
o diaree, vărsături,
O problemă relativ controversată rămâne dezvoltarea dependenţei iatrogene la administrarea
morfinei. Se apreciază că mai puţin de 1% din pacienţi aflaţi sub tratament cu morfină dezvoltă
dependenţă.
Tratamentul adicției la opiacee:
 Morfina poate fi înlocuită cu METADONĂ (sindrom de abstinenţă relativ uşor)
 CLONIDINĂ (simpaticolitic central) sau beta1-blocant - care opresc eliberarea
excesivă de noradrenalină şi furtuna vegetativă declanşată.
 antagonişti competitivi ai receptorilor pentru opioizi - pentru a accelera revenirea la
sensibilitatea anterioară faţă de opiopeptidele endogene
 După dezintoxicare – pe termen indelungat mici doze de antagonist: NALOXON,
NALTREXON, NALMEFEN (care oferă protecţie faţă de o eventuală reluare a
toxicului, evitand dependenţa şi sindromul de abstinenţă).