C1.

NOŢIUNI INTRODUCTIVE
Conf. Dr. Olah Neli - Kinga
Disciplina Industria medicamentului şi biotehnologii
farmaceutice
 activităţilor specifice domeniului industriei
farmaceutice;
 regulilor de Bună Practică de Fabricaţie (B.P.F.) sau
GMP (Good Manufacturing Practice) şi de Bună
Practică de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good
Laboratory Practice);
 modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice
şi clase de medicamente la nivel industrial, a
condiţiilor specifice de preparare, utilajele folosite şi
parametrii de proces.
Teme studiate
 Materii prime şi ambalaje de uz farmaceutic
 Obţinerea compuşilor activi farmaceutici prin sinteze chimice şi regulile
specifice de Bună Practică de Fabricaţie a ingredientelor farmaceutice active
 Regulile de Bună Practică de Fabricaţie – personalul, localurile,
echipamentele, calificarea, igienizarea
 Regulile de Bună Practică de Fabricaţie – documentaţiile specifice, achiziţii,
depozite, asigurarea şi controlul calităţii, regulile de Bună Practică de
Laborator
 Validările de proces şi a igienizării
 Cercetarea şi dezvoltarea de medicamente. Modalităţi de autorizare a
medicamentelor
Teme studiate
 Regulile de Bună Practică de Fabricaţie – fabricaţia diferitelor forme
farmaceutice – soluţii, preparate sterile, unguente, supozitoare,
(procesarea, ambalarea, depozitarea, validarea de proces, controlul în
proces)
 Regulile de Bună Practică de Fabricaţie – fabricaţia diferitelor forme
farmaceutice – pulberi, granule, capsule, comprimate, radiofarmaceutice
(procesarea, ambalarea, depozitarea, validarea de proces, controlul în
proces)
 Fabricaţia extractelor vegetale (metode, condiţii specifice de Bună Practică)
 Fabricaţia remediilor homeopatice (metode, condiţii specifice de Bună
Practică)
Teme studiate
 Suplimentele alimentare în contextul industriei farmaceutice. Legislaţie
specifică şi tipuri de produse
 Cosmeticele în contextul industriei farmaceutice. Legislaţie specifică şi tipuri
de produse
 Biotehnologii farmaceutice – metode fermentative. Antibioticele
 Biotehnologii farmaceutice – metode de inginerie genetică. Preparate
biologice
Bibliografie
 1. S. Leucuţa, Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
 2. I.Popovici, D. Lupuleasa, Tehnologie farmaceutică, vol. 1 şi 2, vol. 3, Ed. Polirom, Iaşi, 1997,
2008.
 3. Ghid de Bună Practică de Fabricaţie, ed. 2012
 4. M. Coman, C. Bota, C. Pop, Industria medicamentului . Baze teoretice şi aplicaţii, Ed.
Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, Cluj-Napoca, 2003.
 5. M. Coman, C. Bota, C. Pop, Biotehnologii farmaceutice, Ed. Medicală Universitară Iuliu
Haţieganu, Cluj-Napoca, 2004.
 6. Maas & Peither, GMP manual, vol. 1-5, Maas & Peither GMP Publishing, Germania, 2007.
 7. Michel T. Murray, Encyclopedia of Nutritional Supplements, Prima Publishing, California,
USA, 1996.
 8. Niir Board, Modern Technology of Cosmetics, Asia Pacific Business Press Inc., India, 2004.
 9. Olah N., Industria medicamentului si biotehnologii farmaceutice, suport de curs de uz intern ,
2012
Mod de evaluare
 Curs – prezenta obligatorie in proportie de 70 %
 Examen
Scris sau grila - 50 % din nota finala

 Verificare pe parcurs (sfarsit de noiembrie)

Scris sau grila - 10 % din nota finala si 50 % din nota de verificare pe parcurs

 Lucrari practice – posibil 2 LP de recuperat (recuperari la sfarsitul fiecarei

luni, maxim 1 LP)
 Referatele de la laboratoare
10 % din nota finala si 50 % din nota de verificare pe parcurs

 Colocviu
Scris sau grila - 30 % din nota finala
Industria medicamentului sau industria
farmaceutică
 este aceea ramură a industriei care se ocupă cu formularea, prepararea şi
marketingul medicamentelor.
 Industria farmaceutică are 2 subramuri principale:
 prepararea de substanţe sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API
(active pharmaceutical ingredients);
 prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice.
 Este guvernat de Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (R.B.P.F. sau GMP)
 Ultima editie din martie 2012
 Orice unitate industrială farmaceutică trebuie să aibă autorizare de
funcţionare de la ANM, respectiv să aibă:
 autorizaţie de fabricaţie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor;
 autorizaţie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau
medicamente.
Medicament
 este orice substanţă sau combinaţie de substanţe:
 - care au proprietăţi pentru tratarea sau prevenirea bolilor la
om;
 - care se poate administra la om pentru restabilirea,
corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice prin
exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
 Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie să fie
autorizate pentru punerea pe piaţă de către ANM pe baza unei
documentaţii foarte detaliate a asupra calităţii, eficienţei şi
siguranţei acestora.
Medicament
 Medicamentul de origine vegetală este un medicament care
conţine ca ingrediente active material exclusiv vegetal şi/sau
preparate vegetale.
 Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la
administrare conţine încorporat în scopuri medicale unul sau
mai mulţi radionuclizi (izotopi radioactivi).
 Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substanţă sau
amestec de substanţe care se intenţionează a fi folosite în
fabricaţia unui medicament şi care, când se foloseşte la
fabricaţia unui medicament devine ingredientul său activ.
Trebuie să aibă acţiune farmacologică sau efect în
diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea
unor boli sau să afecteze structura şi funcţionarea organismului.
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE
FABRICAŢIE
 Calitatea, eficacitatea şi siguranţa foarte importante
 OMS – emis ghid B.P.F. acceptat în peste 100 de ţări
 La nivel UE, EMEA a emis EU-GMP
 1938 - Prima versiune în SUA, de către FDA
 1968 Anglia, apoi Canada, Japonia, Australia
 1999 Conferinţa Internaţională de Armonizare – ICH,
SUA + UE + Japonia
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE
FABRICAŢIE - România
 1997 Prima ediţie
 2001 revizuire
 Anexe cu calificarea şi validare
 Modificarea semnificativă a glosarului
 2003 revizuire
 Certificarea de către persoana calificată
 Anexă cu IFA
 2006 revizuire
 Aliniere la noua legislaţie
 2009 revizuire
 Managementul calităţii
 Managementul riscului
ISTORICUL REGULILOR DE BUNĂ PRACTICĂ DE
FABRICAŢIE - România
 Septembrie 2010 - revizuire
 Imbunatatirea Ghidului pentru fabricatia substantelor
farmaceutice active
 Revizuirea anexelor cu Fabricatia gazelor mediv=cinale si
Medicamente pentru investigatie clinica

 Martie 2012 - revizuire

 Imbunatatirea capitolului Documentatie
 Revizuirea anexelor cu Sisteme computerizate si Fabricatia
medicamentelor derivate din sange si plasma umana
 Introducerea partii III – Documente legate de BPF unde s-a
inclus si Managementul riscului in domeniul calitatii


Structura ultimului Ghid de B.P.F.
 Glosar
 Partea I Cerinţe de bază pentru
medicamente
 Cap. 1 – Managementul Calităţii
 Cap. 2 – Personalul
 Cap. 3 – Localurile şi echipamentele
 Cap. 4 – Documentaţia
 Cap. 5 – Fabricaţia
 Cap. 6 – Controlul calităţii
 Cap. 7 – Contractul de fabricaţie şi
control
 Cap. 8 – Reclamaţiile şi retragerea
produsului
 Cap. 9 – Autoinspecţia
 Partea II Cerinţe de bază pentru substanţele active folosite ca
materii prime
 Cap. 1 – Introducere
 Cap. 2 – Managementul Calităţii
 Cap. 3 – Personal

Cap. 4 – Clădiri şi facilităţi
 Cap. 5 – Echipamente de proces
 Cap. 6 – Documentaţie şi înregistrări
 Cap. 7 – Managementul materialelor
 Cap. 8 – Producţia şi controalele în proces
 Cap. 9 – Ambalarea şi etichetarea pentru identificarea IFA şi a produselor
intermediare
 Cap. 10 – Depozitare şi distribuţie
 Cap. 11 – Controale de laborator
 Cap. 12 – Validarea
 Cap. 13 – Controlul schimbării
 Cap. 14 – Respingerea şi refolosirea materialelor

Cap. 15 – Reclamaţii şi retrageri
 Cap. 16 – Fabricanţi sub contract
 Cap. 17 – Agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori şi
reetichetatori
 Cap. 18 – Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermentaţie
 Cap. 19 – IFA folosite în studii clinice
 Cap. 20 - Glosar
Structura ultimului Ghid de B.P.F.
 Partea III Documente legate de BPF
 Cap. 1 – Dosarul standard al locului de fabricatie
 Cap. 2 – managementul riscului in domeniul calitatii
 Cap. 3 – Ghid privind sistemele de calitate in domeniul
farmaceutic
 Cap. 4 – Certificatul seriei in cazul Acordului de
recunoastere mutuala
Structura ultimului Ghid
 Anexa 1 – Fabricaţia medicamentelor sterile
de B.P.F.
 Anexa 2 – Fabricaţia medicamentelor biologice
de uz uman
 Anexa 3 – Fabricaţia medicamentelor
radiofarmaceutice
 Anexa 4 – Fabricaţia medicamentelor de uz
veterinar, altele decât cele imunologice
 Anexa 5 – Fabricaţia medicamentelor
imunologice de uz veterinar
 Anexa 6 – Fabricaţia gazelor medicinale
 Anexa 7 – Fabricaţia medicamentelor de origine
vegetală
 Anexa 8 – Prelevarea materiilor prime şi a
materialelor de ambalare
 Anexa 9 – Fabricaţia lichidelor, cremelor şi
unguentelor
 Anexa 10 – Fabricaţia medicamentelor sub formă
de aerosoli presurizaţi pentru inhalat, cu valvă
dozatoare

- anexe
Anexa 11 – Sisteme computerizate
 Anexa 12 – Utilizarea radiaţiilor
ionizante în fabricaţia medicamentelor
 Anexa 13 – Fabricaţia medicamentelor
pentru investigaţie clinică
 Anexa 14 – Fabricaţia medicamentelor
derivate din sânge şi plasmă umane
 Anexa 15 – Calificarea şi validarea
 Anexa 16 – Certificarea de către o
persoană calificată şi eliberarea seriei
 Anexa 17 – Eliberarea parametrică
 Anexa 19 – Probe de referinţă şi
contraprobe
TERMENI SPECIFICI
 Fabricantul este posesorul unei autorizaţii de fabricaţie conform art.748 din Legea
95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, titlul XVII – Medicamentul. Orice
fabricant trebuie să dispună de un sistem de asigurarea calităţii.
 Fabricantul sub contract este un fabricant acre execută anumite etape ale fabricaţiei
în numele fabricantului original.
 Asigurarea calităţii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care,
individual sau colectiv, pot influenţa calitatea unui produs; reprezintă un ansamblu
de măsuri care urmăresc obţinerea de produse a căror calitate să corespundă
scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma
acordurilor stabilite în scopul asigurării că toate IFA au calitatea cerută de folosirea
lor şi că toate sistemele de calitate sunt respectate.
 Controlul calităţii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocupă de prelevarea
probelor, specificaţii, testare şi procedurile de organizare, documentare şi eliberare
care garantează că testele necesare şi relevante au fost efectuate, că materialele nu
sunt eliberate spre folosire şi produsele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau
distribuţie până când calitatea lor nu a fost declarată ca fiind corespunzătoare.
 Unitatea de calitate / control este o unitate organizaţională independentă de
producţie care îndeplineşte responsabilităţile de AC şi CC.
TERMENI SPECIFICI
 Procedurile sunt documente care descriu operaţiile care trebuie efectuate,
precauţiile care trebuie luate şi măsurile care trebuie aplicate şi care sunt direct sau
indirect legate de fabricaţia unui medicament.
 Specificaţia este un document care descrie în detaliu cerinţele pe care trebuie să le
îndeplinească produsele sau materialele folosite sau obţinute în timpul fabricaţiei şi
servesc ca bază pentru evaluarea calităţii.
 Criteriul de acceptabilitate este o limită numerică, interval sau orice alte măsuri
corespunzătoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
 Înregistrarea este un document care furnizează istoricul fiecărei serii de produs,
incluzând şi distribuţia, precum şi toate celelalte situaţii relevante care influenţează
calitatea produsului.
 Semnătura este înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită operaţie sau
verificare.
TERMENI SPECIFICI
 Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvanţi, produse
intermediare, IFA, materiale de ambalare.
 Materia primă este orice substanţă utilizată la fabricaţia unui medicament,
excluzând materialele de ambalare.
 Plantă medicinală este planta întreagă sau părţi ale acesteia care sunt utilizate în
scopuri farmaceutice.
 Materia primă pentru IFA este o matrie primă, produs intermediar sau un IFA care
este folosit la fabricarea unui IFA şi care este încorporat ca un fragment structural
semnificativ în structura IFA.
 Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament,
excluzând ambalajul exterior destinat transportului sau expediţiei. Ele sunt primare –
acele materiale care intră în contact direct cu medicamentul respectiv secundare –
acele materiale care nu intră în contact direct cu medicamentul.
TERMENI SPECIFICI
 Produsul intermediar este un material parţial procesat care mai trebuie să
treacă şi prin alte etape de fabricaţie înainte de a deveni produs vrac.
 Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaţie
cu excepţia ambalării finale.
 Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de
producţie incluzând şi ambalarea în recipientul final.
 Data de expirare este data inscripţionată pe recipientul/eticheta unui
produs indicând timpul în care produsul rămâne în specificaţiile stabilite
dacă este păstrată în condiţii corespunzătoare şi după care nu mai trebuie
folosită.
 Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a
asigura că este încă adecvat pentru folosire.
TERMENI SPECIFICI
 Seria sau lotul este o cantitate definită dintr-o materie
primă, material de ambalare sau produs procesat într-
un singur proces sau serie de procese, astfel încât să
poată fi considerat omogenă. Ex. toate unităţile unei
forme farmaceutice, fabricate din aceeaşi cantitate
iniţială de materie primă şi care a suferit aceleaşi serii
de operaţii de fabricaţie.
 Numărul de lot sau serie este o combinaţie
caracteristică de cifre şi/sau litere care identifică în
mod specific o serie.
TERMENI SPECIFICI
 Infectat înseamnă contaminat cu agenţi biologici externi,
capabil să răspândească o infecţie.
 Sterilitatea este starea caracterizată prin absenţa organismelor
vii.
 Impuritatea este orice component prezent într-un produs care
nu este entitatea dorită.
 Încărcătura microbiană este nivelul şi tipul de microorganisme
care pot fi prezente în materii prime, produse intermediare şi
finite şi nu reprezintă o contaminare, decât dacă depăşeşte
anumite limite.
TERMENI SPECIFICI
 Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare,
produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace
eficiente, în aşteptarea unei decizii asupra eliberării sau respingerii lor.
 Fabricaţia reprezintă toate operaţiile privind achiziţionarea de materiale şi
produse, producţie, ambalare, controlul calităţii, eliberarea, depozitarea,
distribuţia medicamentelor sau IFA, precum şi controalele asociate.
 Producţia reprezintă toate operaţiile implicate în prepararea unui
medicament de la recepţia materialelor trecând prin procesare şi ambalare
până la obţinerea produsului finit.
 Ambalarea constituie toate operaţiile, incluzând umplerea şi etichetarea, pe
care le suportă un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
 Critic este noţiunea care descrie o etapă din proces, o condiţie din proces, o
cerinţă a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie
să fie controlate în cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura că
produsul îşi îndeplineşte specificaţiile.
TERMENI SPECIFICI
 Controlul în proces reprezintă verificările efectuate în timpul
fabricaţiei în vederea monitorizării şi, dacă este necesar, a
adaptării procesului , pentru a se asigura că produsul este
conform specificaţiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental,
controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control în
proces.
 Contaminarea este introducerea nedorită a impurităţilor de
natură chimică, microbiologică sau a altor materiale străine
într-o materie primă, IFA, produs intermediar sau finit în timpul
producţiei, prelevării, ambalării sau reambalării, depozitării sau
transportului.
 Contaminarea încrucişată este contaminarea unui material sau
produs cu un alt material sau un alt produs.
TERMENI SPECIFICI
 Deviaţia este abaterea de la o instrucţiune sau un standard stabilit.
 Recuperarea este introducerea unei serii de produs într-o altă serie şi la un stadiu
definit al fabricaţiei, în totalitate sau în parte, astfel încât la final să se obţină un
produs calitativ corespunzător.
 Reprocesarea este acţiunea de a repeta anumite operaţii de producţie de la o
anumită etapă de producţie a unei serii de produs necorespunzător calitativ astfel
încât la final calitatea să poată fi considerată corespunzător.
 Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformează
specificaţiei la una sau mai multe etape de producţie pentru a obţine un produs
calitativ corespunzător.
 Reconcilierea este o comparaţie făcută, ţinând cont de variaţiile normale, între
cantitatea de produs sau materiale teoretică şi cea produsă sau utilizată în mod real.
Este un tip de bilanţ.
 Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul
teoretic anticipat într-o etapă de producţie pe baza datelor anterioare.
 Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produsă într-o etapă de producţie pe
baza cantităţii de material care va fi folosită, în abesnţa unor pierderi sau erori de
producţie.
TERMENI SPECIFICI
 Validarea este acţiunea prin care se dovedeşte, în concordanţă cu principiile de
B.P.F., că orice procedură, proces, echipament, material, activitate sau sistem
conduce în mod real la rezultatele aşteptate.
 Protocolul de validare este un plan scris care precizează modul în care va fi efectuată
validarea şi defineşte criteriile de acceptabilitate.
 Returnarea este înapoierea la producător sau distribuitor a unui medicament care
prezintă sau nu o neconformitate de calitate.
 Calibrarea este un set de operaţii sare stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintre
valorile indicate de către un instrument sau sistem de măsură sau valorile
reprezentate printr-o măsură materială şi valorile corespunzătoare cunoscute ale
unui standard. Demonstrarea că un anumit instrument sau dispozitiv produce
rezultate în limitele specificate, prin comparaţie cu cele produse de o referinţă sau
un standard.
 Calificarea este acţiunea prin care se demonstrează că un echipament funcţionează
corect şi conduce în mod real la rezultatele aşteptate. Uneori este inclus în conceptul
de validare.
 Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea
electronică şi furnizarea informaţiei destinată a fi utilizată pentru raportare sau
pentru control automat.
TERMENI SPECIFICI
 Sasul este un spaţiu închis, cu două sau mai multe uşi, care este interpus între două
sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când
trebuie să se intre. Ex. între spaţii cu clase diferite de curăţenie, poate fi proiectat
pentru personal sau produse.
 Zona curată este o zonă cu control definit al mediului sub aspectul numărului de
particule şi al contaminării microbiene, construită şi utilizată astfel încât să reducă
introducerea, generarea şi reţinerea contaminanţilor în interiorul zonei.
 Zona izolată este o zonă construită şi utilizată astfel încât să prevină contaminarea
mediului extern cu agenţi biologici din interiorul zonei.
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE
MEDICAMENTE
 Departament de Aprovizionare
 Depozite de materii prime şi ambalaje
 Sas la intrare/ieşire
 Zonă de recepţie
 Zonă de carantină
 Zonă de depozitare
 Zonă de produse respinse
 Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.)
 Zonă de expediţie
 Zone de producţie cu flux separat pentru fiecare formă farmaceutică în parte
 Sasuri la intrări şi de comunicare între zone având clase de curăţenie diferite
 Fiecare utilaj sau operaţie în boxă separată
 Condiţii speciale ambientale în funcţie de tipul de medicament
 Fluxul de personal, cel de materiale şi cel de produs nu trebuie să se intersecteze
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE
MEDICAMENTE
 Depozit de produse finite – Vânzări (cu depozit propriu-zis şi birouri)
 Sas la intrare
 Zonă de recepţie
 Zonă de carantină
 Zonă de depozitare
 Zonă de produse respinse
 Zonă de expediţie
 Controlul calităţii (laboratoare, cameră contraprobe)
 Asigurarea calităţii (birouri)
 Departament de Mentenanţă sau Asistenţă Tehnică (ateliere)
 Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- Înregistrări
 Departament de Marketing
 Zonă administrativă + Financiar-contabilitate