Disciplina „TOXICITATEA PRODUSELOR FARMACEUTICE ȘI COSMETICE (TPFC)”

TEMA 1. NOȚIUNI GENERALE PRIVIND DISCIPLINA „TPFC”: PRODUSE FARMACEUTICE ȘI

COSMETICE, TOXICITATEA ȘI INDICATORII EI

Obiective

- însușirea noțiunilor de toxicitate, toxicitate a produsului farmaceutic și cosmetic, surse și

indicatori ai toxicității, substanță toxică, doză toxică, effect toxic;
- explicarea caracteristicilor și clasificarea toxicității, efectelor și dozelor toxice, reacțiilor
adverse ale organismului uman la acțiunea toxinelor, factorilor care influențează
valorile dozelor toxice.

TPFC este o disciplina cu caracter integrativ, fundamental-aplicativ are în calitate de științe de

bază, în primul rând, știința biologică „Toxicologia” însă integrează și anumite cunoștințe din
Farmacologie, Chimia organică, Farmacognozie, Chimia parfumerică, cunoștințe privind chimia și
tehnologia produselor farmaceutice, chimia și tehnologia produselor cosmetice.
Toxicitatea este o proprietate a unei numeroase părți din substanțele și produsele ce ne
înconjoară, inclusiv naturale, vegetale și animale, de a produce efecte adverse și toxice asupra
consumatorului. La nivelul de astăzi al civilizației tehnogene, la scară globală, aceste substanțe
formează o diversitate de cca 80.000 compuși chimici. La rândul lor, acești compuși sunt încorporați,
cu diferite destinații și roluri, în multe, zeci de mii, produse alimentare, menagere, tehnice,
farmaceutice, cosmetice, agrochimice, cleiuri, vopsele, materiale de construcție, mase plastice cu
diferite destinații, fibre pentru țesături și încă foarte multe alte grupuri de substanțe cu anumite
proprietăți și destinații. Fiecare om, în anumite situații, cu diferite ocazii, frecvență, periodicitate,
consumă sau contactează cu unele, mai multe sau mai puține, dintre aceste substanțe și cu produse ce le
conțin.
În linii generale toxicitatea, este obiect de cercetare a științei „Toxicologia”, care se referă la
toate grupurile și clasele de substanțe toxice și cu efecte nocive și adverse asupra organismelor
omului și animalelor în cazul când acestea consumă intern sau vin în contact extern cu
substanța/produsul concret. Cursurile din cadrul prezentei discipline, după cum reese și din denumire,
sunt concacrate produselor farmaceutice și cosmetice. Produsele farmaceutice și cosmetice au
puncte nodale fundamentale comune: puncte de tangență, puncte de coincidență, fiind apropiate și după
mulți indicatori ai compoziției și calității, după efectul scontat, tehnologiile de producere și altele.

1
Descriere generală a produselor farmaceutice
Produsul farmaceutic principal este medicamentul, tot acesta fiind și unul din cele două
grupuri, faarmaceutic și cosmetic, de produse examinate în prezentul curs sub aspectul toxicității.
Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS, rus. ВОЗ, engl. WHO), medicamentul (rusă:
медикамент, лекарство, лекарственное средство; engleză: medicinal product)) este o substanță sau
un produs destinat sau utilizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau unei stări
patologice, în interesul subiectului căruia i se administrează. Altfel spus „Un medicament este
o substanță chimică sau un amestec de substanțe (împreună cu  excipientul sau excipienții, fiind un
produs complex) care este utilizat pentru tratamentul (curativ), prevenirea (profilactic) sau
diagnosticarea unei anumite boli.”
În documentele statelor Uniunii Europene, prin lege definiția medicamentului este:

„a) orice substanță sau combinație de substanțe prezentate ca având proprietăți de tratare sau
prevenire a bolilor umane, b) orice substanță sau combinație de substanțe care poate fi folosită la
om sau îi poate fi administrată fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcțiilor
fiziologice prin exercitarea unei acțiuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru
stabilirea unui diagnostic medical”

În Republica Moldova definiția OMS se expune astfel:  „Conform definiţiei date de OMS
medicament este orice substanţă sau amestec de substanţe utilizate pentru diagnosticarea,
tratamentul, ameliorarea sau prevenirea unei boli sau a tulburărilor funcţionale la om sau
animale. Originea medicamentelor poate fi minerală, animală, vegetală sau sintetică”.

Pe de altă parte, substanța care este responsabilă de efectul terapeutic este denumită substanță
medicamentoasă sau principiu activ, și trebuie de luat în calcul, de avut în vedere, diferența dintre
medicament și substanța cu efect terapeutic pe care acesta o conține. Știința care se ocupă cu studiul
medicamentelor este denumită  farmacologie,  iar ramurile acesteia,
farmacocinetica și farmacodinamica, sunt esențiale pentru studiul comportamentului
medicamentelor și a interacției acestora cu organismele vii. Medicamentele se obțin pornind de
la substanțe chimice sau de la produse de origine vegetală, animală sau umană; acestea sunt
transformate în medicamente cu ajutorul unor operații farmaceutice, iar știința care se ocupă cu
formularea acestora se numește tehnologie farmaceutică sau galenică.

2
Descriere generală a produsului cosmetic
Legea Statelor Unite ale Americii „The United Stated Food, Drug and Cosmetic Act” (1938)
stabilește că produsele cosmetice sunt „...articole care se intenționează a fi aplicate prin frecțiune,
picurare, stropire, pe corpul omenesc, sau altfel aplicate sau întroduse în interior, sau pe orice parte
componentă a acestuia, pentru curățire, înfrumusețare, creșterea atractivității sau modificarea
aspectului.”
Directivele respective, cu referire la cosmetice, ale Uniunii Europene (1993, 1995) definesc
produsul cosmetic drept „orice substanță sau preparat ce se intemționează a fi pus în contact cu
diferite părți externe ale corpului uman (epiderma, părul, unghiile, buzele, organele genitale
externe) sau cu dinții sau membranele mucoase ale cavității orale, cu scopul exclusiv sau principal,
de a le curăța, parfuma, modifica aspectul, corecta mirosul corporal sau de ale proteja și menține în
stare bună”.
Difereța fundamentală între produsele farmaceutice și cosmetice ca agenți ce se aplică asupra
corpului uman constă ăn faptul că medicanentele, prin diferite procedee, se aplică extern și intern (prin
tractul digestiv, direct în organul șau țesutul țintă), în timp ce cosmeticile au numai destinație externă
Difereța între produsele farmaceutice și cosmetice, ca marfă (produs comercial), este aceea că
siguranța și eficieța produselor medicamentoase trebuie să fie minuțios ( pe parcursul a multor faze de
testare ce decurg mulți ani) cercetate și confirmate înainte de a fi lansate în circuitul de comercializare
farmaceutică și administrare terapeutică, în timp ce pentru cosmetice procedurile de testare de regulă
sunt mai puține, mai simple, unele nu sunt obligatori.
Organul uman căruia cosmetica îi consacră cea mai mare atenție este pielea - cel mai mare
organ al corpului umam. În consecință cea mai mare și mai diversă cantitate de cosmetice se consumă
pentru îngrijirea diferitor părți ale pielii. Prin piele o parte din componentele cosmeticelor se absorbe
și ajunge apoi direct în sânge, spre deosebire de substantele ingerate (medicamente, aditivi alimentari
etc), care sunt filtrate mai intai de organele interne, iar abia dupa aceea ajung în sânge. Asta face să se
considere că unele substanțe absorbite prin piele pot fi mai periculoase decat cele ingerate. Unele
calcule arată că o femee cu un consum moderat de cosmetice absoarbe în sânge pe parcursul unui an
până la 1kg de substanțe cosmetice iar în organismul unei persoane cu un consum frecvent, zilnic, de
cosmetice pot nimeri până la 3kg de substanțe cosmetice pe an. Prima sursă de contaminare a
organismului cu substanțe xenobiotice sunt produsele cosmetice de uz zilnic – sampon, sapun, gel de

3
dus, gel intim, creme de fata, maini, picioare, demachiante, lacuri de unghii, acetonă, produse de
machiaj (toate), creme de corp, uleiuri de corp, de baie, dezodorante, saruri de baie, spumante etc.
Conform unor studii s-a constatat că șapte tipuri de cosmetice aplicate aproape zilnic extern pe
pielea diferitor zone ale corpului unei femei conțin în total cca 160 de substanțe chimice (Tab. 1).
Tabelul 1. Numărul de ingrediente din compoziția unor produse cosmetice

№ Destinația Numărul mediu

produsului cosmetic de ingrediente
în compoziție
1 Șampoon 15
2 Umbră de ochi 26
3 Fard de obraz 16
4 Ruj de buze 33
5 Loțiune de corp 32
6 Deodorant 15
7 Bronz fals 22
Total ingridiente 159

În general, în compoziția produselor cosmetice au o utilizare largă peste 200 ingridiente, relativ
largă cca 400 de ingridiente chimice, iar numărul total, care include și ingridiente mai rar, sau în
cantități mai mici utilizate depășește cu mult aceste cifre. Multitudinea substanțelor, ingridientelor,
produselor cosmetice pot fi la etapa inițială divizate în două mari grupuri de componente după
caracterul dominant al rolului pe care î-l au în copoziția preparatului.
O parte din componentele chimice (fie sintetice, fie naturale) au rolul dominant de principiu
activ, ceea ce înseamnă că aceste substanțe conferă produsului acel efect cosmetic pentru care a fost
creat și de care are nevoie consumatorul: emolient, hidratant, antirid, umbră de ochi, fard pentru obraz,
deodorant, elasticitatea pielii, luciul și volumul părului capilar, ruj de buze etc.
O altă parte de ingridiente, adesea mai numeroasă față de „principiile active” formează grupul
excipientelor (aditivi, adausuri). Acestea sunt substanțe care spre deosebire de „principiul activ” sunt,
la modul direct, cosmetic inactive. Rolul lor este de a servi drept mediu pentru principiul active și de a
conferi produsului calitățile merceologice necesare, de a servi ca substanță însoțitoare pentru principiul
activ. Acestea au rol de conservanți, antioxidanți, coloranți, agenți de parfumare, reglatori ai
indicatorilor reologici, emulgatori ai cremelor etc.

4
Descriere generală a toxicității și fenomenelor derivate

Toxicitatea reprezintă gradul de nocivitate pentru organism a unei substanțe

chimice, a unui medicament sau al unui amestec de compuși, fiind o caracteristică rezultată din
manifestarea biologică a organismului respectiv.

Toxicitatea este capacitatea unei substante, aflate în situația de xenobiotic⃰ (Tab.2) de a

produce efecte toxice organismelor vii, uman și animalier. Fiecare xenobiotic are o toxicitate
caracteristica, care depinde în primul rând de doza administrata -–cantitatea minimă de substanța
care, patrunsa in organism, poate produce un anumit effect nociv,toxic.

Tabelul 2. Substanțe și produse de diferită natură, care, în diferite situații pot ajunje în
organism în calitate de xenobiotice și efectele toxice posibile

⃰Xenobioticele ( din greacă strain pentru viață)sunt orice substanțe chimice străine
organismului, de proveniență exogenă, nu sunt produse de organismul gazdă și nu sunt
participante la ciclul biotic al organismului, odată ajunse în organism pot perturba cursul
proceselor biologice. În cele mai multe cazuri, xenobioticele, ajunse în organismele vii, fie
au diverse efecte nedorite directe, fie, datorită biotransformării, formează metaboliți toxici
care provoacă din cele mai diverse reacții adverse, efecte nocive, efect letal.

Grupuri de compuși chimici care Efecte nocive și toxice provocate de xenobiotice

pot fi xenobiotici
 Medicamentele • reacții toxice  токсичность
 Substanțele • reacții alergice  аллергические
chimice industriale • modificări ale eredității реакции
 Pesticidele: dioxina, compuși • scăderea imunității  изменения
policlorurați bifenilici • boli specifice наследственности
• denaturarea
 Poluanții produși  снижение иммунитета
metabolismului etc

5
 prin piroliză din alimente  специфические
preparate заболевания
 Alcaloizii  искажение обмена
 Toxinele produse de веществ и др.
ciuperci, mucegaiuri, bacterii etc

Însă, doza este totuși o expresie medie a cantității de o substanță concretă, care poate genera
unul sau altul efecte adverse, nocive, toxice asupra organismului uman sau a unei specii animale,
valoarea căreia variază în anumite limite influiențate atât de unele proprietăți ale toxicului, cum ar fi
solubilitatea, timpul de expunere, cât și de unele caracteristici ale organismului supus toxicului:
vârstă, starea sănătății, starea imunologică și fiziologică, masa corporală, rezistența ereditară,
sexul, totodată și de prezența în organism și a altor xenobiotici, care pot provoca efect toxic
sinergetic. Evaluarea toxicitatii substanței se face prin determinarea naturii efectelor toxice induse si a
parametrilor de toxicitate.
Substanțele toxice sunt, fie compuși chimici sau biochimici individuali sau amestecuri care au
în compoziție unul sau câți-va compusi toxici, dăunător mediului înconjurător sau/și organismului viu
cu care vine în contact putând provoca în anumite doze și decesul acestuia. Știința care se ocupă cu
studiul substanțelor toxice se numește toxicologie. Lista din tabelul cu explicarea noțiunii
„xenobioticele” poate fi extinsă nelimitat cu exemple de substanțe toxice: compuși ai arseniului, acidul
cianhidric, cumarine,  scopolamină, stricnină etc.  Substanță deosebit de toxice sunt toxinele proteice
produsăede unele bacterii cun ar fi  toxina botulinică, la care doza letală pentru om (masa de 70kg)
este de 0,0000021 mg sau toxina tetanică cu doza letală de 0,000007 mg (Tab. 3).
Tabelul 3. Exemple de substanțe naturale și sintetice toxice și dozele letale corespunzătoare
Natura Toxină Toxina Toxina Toxina Toxina nicotina Para- Morfin Cianura
toxinei betulinică tetanică ricinei difterică curare cetamol a de K
Bacteriană + + +
Vegetală + + + + +
Chimică +
LD 0.000 0.000 0,0014 0,021 35 70 3000 300 250
mg/70 kg 0021 0070

Efectele toxice produse de toxine de toate tipurile, periculoase pentru sănătate și pentru viață,
se clasifică după diferite principii. Una din clasificări divizează efectele după cum urmează:

6
 1. efecte letale acute;
2. efecte ireversibile neletale, în urma unei singure expuneri;
3. efecte grave, în urma expunerii repetate sau prelungite;
4. efecte corozive, efecte intante;
5. efecte sensibilizante;
6. efecte cancerigene, efecte mutagene, efecte toxice pentru reproducere.
Efectul toxic este rezultatul actiunii substantei toxice asupra organismului si este apreciat prin
raspunsul organismului la actiunea substantei toxice. Raspunsurile pot fi:
- gradate, cazurile cand se poate masura variația intensitatii efectului in timp dependent de timpul de
expunere a organismului la substanta toxica ( ex. Modificari farmacologice, biochimice, patologice).
- cuantale , de tip “totul sau nimic” . Se exprima prin numarul indivizilor la care apare efectul
(ex.: letalitatea, apariția tumorilor) dintr-un grup de indivizi expusi in mod identic la substanta toxica.
Doza (cantitatea de substanta care poate produce effect toxic în organism) si timpul expunerii
sunt doi factori foarte importanti, de care trebuie sa se țină cont in evaluarea toxicitații unei substante.
În segmentul de timp de la momentul in care substanța toxică a ajuns în organism și până la
eliminarea ei completă din organism, concentrația ei in sange, sau la nivelul organului unde-și
manifestă acțiunea toxica se modifica continuu, odată cu procesele toxicocinetice la care este supusă:
absorția, distribuția, localizarea, biotransformarea, eliminarea, care pot fi foarte diferite de evoluția in
timp a toxicității substanței ( evolutia toxicodinamica).
Cercetarea cantitativă în dinamica timpului a dependenței efectului toxic (răspunsul
organismului) de doză (cantitatea de substanță toxică) expusă grafic constituie relatia doză-răspuns 
Pentru majoritatea substanțelor toxice, relația „doză-răspuns” are forma unei sigmoide, existând
o variație relativ proporțională între concentrația substanței și răspuns, iar pentru substanțele care se
acumulează în organism relația are forma unei hyperbole, creșterea concentrației ducând la o
intensificare din ce în ce mai mare a răspunsului. Stabilirea și cunoașterea relațiilor „doză-răspuns”
prezintă o importanță deosebită in evaluarea diagnosticului și a prognosticului intoxicațiilor. Pornind
de la aceste relații „doză-raspuns” se pot determina parametrii de toxicitate, care permit aprecierea
gradului de toxicitate a substanțelor, compararea acestora și aprecierea riscului de expunere.
Parametrii de toxicitate cei mai des utilizati sunt:
- doza medie letală (DL50)
- concentratia maximă admisibilă ( CMA)

7
 - nivelul la care nu se observa nici un efect (NOEL) , respectiv nivelul la care nu se observa
nici un effect advers (NOAEL)
- doza zilnica admisibila (DZA)
- indicele terapeutic (IT) sau factorul relativ de securitate
- coeficientl de securitate (CS)
Pentru medicamente se disting trei tipuri de doze: terapeutică, toxică si letală.
Doza toxica (DT) este cantitatea minima de substantă care, pătrunsă in organism, poate sa
produca efecte toxice. Doza letală (DL) este cantitatea minimă de substanță care provoaca moartea
unui individ. In practică se utilizeaza DL50 sau doza medie letala care reprezinta cantitatea de substanță
ce provoaca moartea a 50% dintre animalele de experiență supuse testării.
Indicatorul „doza medie letală” (DL50) este primul parametru de toxicitate care se determina
pentru substantele chimice noi, reflecta toxicitatea acuta a unei substante. Se determina pentru toate
substantele chimice numai experimental, pe animale de laborator, rezultatele obtinute se extrapoleaza
apoi la om. Se exprima in mg/kg greutate corporala, specificandu-se obligatoriu specia animalelor
utilizate, calea de administrare, dozele, frecvența și periodicitatea administrării, timpul de observație a
animalelor. Valoarea DL50 se obtine prin calcul statistic și nu este o constanta biologica pentru o
anumita substanta toxica, ci variaza intr-un anumit interval de valori, fiind dependenta de numerosi
factori care influenteaza toxicitatea: rasa animalului, varsta, greutatea, natura hranei, conditiile de
vivariu, calea de administrare a substantei, forma sub care se administreaza substanta, timpul de
observare a animalelor etc. Pe baza valorii DL50 se poate compara toxicitatea diferitelor substanțe si se
pot clasifica substanțele in funcție de toxicitatea lor* (Tab.4). Pentru stabilirea toxicității au fost
acceptate anumite criterii convenționale, în funcție de cantitatea de toxine, astfel că există mai multe
scări de toxicitate bazate pe experimente asupra diferitor specii de animale, cu diferite doze, frecvențe
ale administrării ș.a.
Tabelul 4. Scara toxicității după Hodge și Sterner
sub 1mg/kg 1-50 50-500 500 - 5000 5000-15 000 peste 15000
DL50 *
mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
Gradul extrem de foarte modeerat slab toxic practic relativ fără
toxicității toxic toxic toxic netoxic toxicitate
Grupa 1 2 3 4 5 6
toxicității
*- doză unică orală, șobolan
Pentru substanțele chimice xenobiotice din diferite medii există alți indicatori**

8
 **Pentru substantele toxice din aer sau din apa se determina concentratia medie letala (CL 50 ), care
reprezinta concentratia ce produce moartea a 50% dintre animalele expuse, precizandu-se timpul de expunere.
CL50 se exprima in procente de volum, parți de million ( ppm) sau parti de billion (ppb).
Pentru mediul ocupațional se determina concentratia maxima admisibila (CMA) - cantitatea de
substanță care, patrunsa in organism, nu produce la nici unul din personalul expus continuu timp de opt ore
zilnic, ani de zile sau chiar pe parcursul intregii vieți, nici un simptom de boala sau condiție fizica proastă. Se
exprimă in mg/m3 aer, mg/l sau ppm. Se stabilesc CMA pentru substanțele toxice prezente in aer, apa, sol.

CMA se determina si prin mediul comunal, dar in acest caz reprezinta cantitatea de substanta care,
pătrunsa in organism, nu produce la nici una din persoanele expuse continuu, zilnic, pe parcursul intregii vieti,
nici un simptom de boală sau condiție fizica proasta. Valorile CMA pentru mediul communal sunt mai mici
decat cele stabilite pentru mediul de munca, deoarece expunerea este continua, iar in mediul respectiv traiesc
de asemenea copii, batrani, persoane bolnave, care sunt mult mai sensibile la actiunea substantelor toxice.

Nivelul la care nu se observă nici un efect (doza-prag) ( NOEL – No Observed Effect Level)
reprezintă cea mai mare doza de substanță care, administrată unui organism, nu induce un effect
detectabil. Anumite efecte toxice pot fi observate numai la doze mai mari decat doza-prag. In cazul
medicamentelor se determina NOAEL ( No Observed Advers Effect Level), care reprezintă doza cea
mai ridicată de substanță care induce effect terapeutic, dar nu produce nici un efect advers.
Acești parametrii, NOEL si NOAEL, servesc la extrapolarea dozelor toxice obținute in
experimentele pe animale la om și la evaluarea riscului expunerii umană. De exemplu, NOAEL se
utilizeaza pentru calcularea limitelor de expunere, cum ar fi doza zilnica admisibila.
Doza zilnica admisibila ( DZA ) este doza care poate fi ingerata zilnic de un individ pe
parcursul intregii sale vieți, fara a produce, pe baza cunoștințelor actuale, efecte nedorite. Se exprima in
mg/kg greutate corporală pe zi. Se utilizeaza pentru evaluarea toxicității aditivilor alimentari și a
substanțelor chimice care pot fi prezente in alimente sau în apă ( ex.: pesticide).
Pentru medicamente, riscul, respectiv securitatea utilizarii lor, sunt reflectate de
valoarea indicelui therapeutic (IT) sau factorul relativ de securitate, care reprezinta raportul dintre
doza medie letala (DL50) si doza eficienta (DE50):
IT = DL50 / DE50
Doza eficientă (DE50) este cantitatea de substanță capabilă să determine effect therapeutic la
50% dintre animalele folosite in experiment.
Cu cât IT al unui medicament este mai mare, cu atăt securitatea utilizării acestuia in terapeutică este
mai mare. Când IT are o valoare subunitară ( IT< 1), substanța nu poate fi folosită ca medicament,
fiind prea toxică. În situația când IT este cuprins între 1 si 10, utilizarea substanței ca medicament este
periculoasa, existând risc therapeutic ridicat (ex.: glicozidele cardiotonice). În cazul IT-ului mai mare

9
de 10, substanța testată poate fi folosită ca medicament, bineînțeles dacă posedă activitate terapeutică
în valori acceptabile.
Un indicator important al inofensivității substanței farmacologic active este Coeficientul de
securitate (CS). Acesta indică timpul în care poate acționa substanța toxică fară a produce efecte
nocive:
CS = DL50 / CMA
Valorile CS depind de natura substanței, de mecanismul de actiune, de frecvența expunerii și sunt
acceptabile dacă se înscriu în următoarele valori:
pentru medicamente: intre 10 si 100;
pentru aditivi alimentari : intre 100 si 1000;
pentru contaminanți metale grele: intre 1000 si 15000;
pentru contaminanti organici: intre 15000 si 20000;
pentru substante cancerigene si mutagene: peste 50000.

10