127
CAPITOLUL 7
Embriogeneza şi dezvoltarea
morfologică fetală
Traducere şi adaptare: Monica Mihaela Cîrstoiu – coordonare; Octavian Munteanu – Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti,
Ioan Alexandru Bulescu – Disciplina Anatomie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucuresti;
Alexandra Zlatianu – Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Maria Sklodowska Curie“ Bucureşti
DEFINIREA VÂRSTEI GESTAŢIONALE . . . . . . . . . . . . . . .
CREŞTEREA ŞI DEZVOLTAREA EMBRIO-FETALĂ . . . . . . .
FIZIOLOGIA PLACENTEI ŞI CREŞTEREA FETALĂ . . . . . . .
NUTRIŢIA FETALĂ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ORGANOGENEZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE . . . . . . . . . . . . .
Obstetrica actuală include fiziologia și fiziopatologia fătului, dez-
voltarea sa, precum și mediul intrauterin. Astfel, fătul este con-
siderat pacient și în mare măsură i se oferă aceeași monitorizare
meticuloasă ca și gravidei. Dezvoltarea normală fetală va fi abor-
dată în acest capitol. Anomaliile, traumatismele și afecţiunile care
afectează fătul și nou-născutul vor fi abordate în cap. 33 și în altele.
DEFINIREA VÂRSTEI GESTAŢIONALE
Pentru a defini durata sarcinii și vârsta fetală sunt folosiţi anu-
miţi termeni (fig. 7-1). Vârsta gestaţională sau vârsta crono-
logică reprezintă durata de timp ce a trecut de la prima zi a
ultimului ciclu menstrual, o perioadă de timp ce practic precede
data concepției. Acest moment, care este de obicei cu 2 săptă-
mâni înainte de ovulaţie, și fecundaţie și cu aproape 3 săptă-
mâni înainte de implantarea blastocistului este utilizată în mod
curent deoarece majoritatea femeilor știu data ultimei menstru-
aţii. Embriologii descriu dezvoltarea embrio-fetală în funcţie de
ovulaţie – perioada de timp în zile sau săptămâni de la ovulaţie.
Un alt termen care poate fi folosit este vârsta gestaţională post-
concepţionala; acesta este aproape identic cu vârsta gestaţională
calculată în funcţie de ovulaţie.
Clinicienii calculează de obicei vârsta gestaţională în funcţie de
menstruaţie. Aproximativ 280 de zile sau 40 de săptămâni sunt
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 127
127 între prima zi a ultimului ciclu menstrual și data nașterii, ce cores-
pund calendaristic unei perioade de 9 luni și 1/3. Un calcul esti-
127 mativ al datei probabile a nașterii în funcţie de ciclului menstrual
131
poate fi făcut rapid astfel: se adaugă 7 zile la prima zi a ultimul
ciclu menstrual și se scad 3 luni. De exemplu, dacă prima zi a ulti-
133 mei menstruaţii a fost 5 iulie, data probabilă a nașterii este 07-05
minus 3 (luni) plus 7 (zile) = 04-12 sau 12 aprilie anul următor.
135 Această metodă se numește regulă Naegele. Multe femei aleg sa
145
faca un examen ecografic pentru a confirma vârsta gestațională,
în primul sau la începutul celui de al doilea trimestru. În aceste
cazuri, estimarea ultrasonografică a vârstei gestaţionale arată de
obicei cu câteva zile mai puțin decât estimarea făcută în funcție
de data ultimei menstrații. Pentru a corecta aceste discrepanțe – și
pentru a reduce numărul de sarcini diagnosticate ca și depășite –
unii autori au sugerat a se considera că durata medie a sarcinii este
de 283 de zile și se vor adăuga 10 zile la ultima menstruaţie, și nu
7 (Olsen, 1998). Perioada de gestaţie este, de asemenea împărţită
în 3 perioade (trimestre), fiecare de câte 13-14 săptămâni. Aceste
trei trimestre sunt adevarate borne obstetricale.
CREŞTEREA ŞI DEZVOLTAREA EMBRIO-FETALĂ
Complexitatea dezvoltării embrio-fetale este aproape peste pute-
rea de înţelegere. Figura 7-2 prezintă schematic dezvoltarea
organelor și sistemelor. Datorită tehnologiilor moderne, în mod
continuu sunt decelate noi informaţii cu privire la organoge-
neza. De exemplu, metodele imagistice sunt esenţiale în eva-
luarea reglării genice și a interacţiunii tisulare, cu posibilitatea
determinării morfologiei unui viscer în modul 3D (Mohun,
2011). Williams și colab. (2009) au descris secvenţa de activare
a genelor din timpul dezvoltării cordului.
n Dezvolarea zigotului şi a blastocistului
În timpul primelor 2 săptămâni după ovulație și fertilizare, zigo-
tul ajunge în stadiul de blastocist, care se va implanta în ziua 6
sau 7 după fecundare. Blastocistul de 58 de celule se va diferenţia
28.11.2015 15:55:17
 128 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală

2 săptămâni măsoară gonadotropina corionică umană (hCG) devin pozitive în

3 săptămâni
această perioadă. Așa cum este ilustrat în fig. 7-3 și 7-4, se diferen-
Menstruaţie Ovulaţie Fecundare Implantare ţiază o excrescenţă intre alantoida și corion (cordonul ombilical
SECŢIUNEA 3

primitiv). Sacul corionic are diametrul de aproximativ 1 cm. La

Vârsta gestaţională calculată în funcţie de 40 săptămâni
prima zi a ultimei menstruaţii) (280 zile)
Vârsta gestaţională calculată în funcţie de ovulaţie
Vârsta gestaţională postconcepţională
FIGURA 7-1 Terminologia utilizată pentru a descrie vârsta sarcinii.
în cinci celule ce vor da naștere embrionului – masa celulară
internă și 53 de celule vor forma trofoblastul. Detalii cu pri-
vire la implantarea și dezvoltarea blastocistului și a placentei sunt
descrise în cap. 5 (p. 88).
n Perioada embrionară
Produsul de concepţie se va numi embrion de la începutul celei
de-a treia săptămâni post ovulaţie și fecundare. Se formează
corionul vilos primitiv; formarea acestuia coincide cu prima zi
a menstruaţiei care urma. Perioada embrionară are o durată de
8 săptămâni și în timpul acesteia are loc organogeneza. Discul
embrionar este bine conturat și majoritatea testelor de sarcină care
nivelul vilozităţilor coriale se observă mezodermul corionic angio-
blastic și spaţiul intervilos în care se găsește sânge matern. În săp-
tămâna a treia la nivelul vilozităţilor coriale apar vasele fetale. În
săptămâna a patra se formează sistemul cardiovascular – astfel
începe circulaţia la nivelul embrionului și între embrion și corio-
nul vilos. La sfârșitul săptămânii a patra sacul corionic are diame-
trul de 2-3 cm și embrionul va avea lungimea de 4-5 mm (fig. 7-5
și 7-6). Septarea cordului primitiv începe la mijlocul săptămânii
a patra. Apar mugurii membrelor și cordonul ombilical primitiv.
La sfârșitul săptămânii a șasea embrionul măsoară 22-24 mm
și capul este mare comparativ cu trunchiul. Sinapsele primi-
tive la nivelul măduvei spinării se dezvoltă în săptămânile 6-7
(Kadic, 2012). Se formează complet cordul. La nivelul membre-
lor apar degetele iar cotul poate fi flectat. Se dezvoltă complet
buza superioară și se formează urechea externă. Imagini tridi-
mensionale și înregistrări video cu embrioni umani pot fi găsite
la: http://embryo.soad.umich.edu/.
n Perioada fetală
Trecerea de la perioada embrionară la perioada fetală este arbitrar
aleasă de majoritatea embriologilor ca fiind începutul săptămânii

Perioada embrionară
Perioada: Implantare (Organogeneza) Perioada fetală (creşterea)
Săptămâni 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12 16 20 24 28 32 36 38
Lungimea cranio-
6-7 12 16 21 25 28 32
caudală (cm)
Greutatea (g) 110 320 630 1100 1700 2500

Emisfere, cerebel, ventriculi

Creier Tub neural cerebrali, plexuri coroide Lob temporal, şanţuri, giri, migrarea celulelor, mielinizare

Faţă Buze, limbă, palat, formarea cavităţilor bucală şi nazală, fuziunea pe linie mediană

Ochi Cupe optice, cristalin, nerv optic, pleoape Sprâncene Deschiderea ochilor

Urechi Canal auditiv, cochlee, urechea internă, oasele urechii medii

Pavilionul urechii Pavilionul urechii

Diafragm Septul transvers, diafragm

Plămâni Septul traheoesofagian, bronhii, lobi Ducte Saci terminali

Cord Tubul primitiv, vasele mari, valve, cavităţi

Perete abdominal,
Intestin Intestin anterior, ficat, pancreas, intestin mijlociu rotaţia intestinală

Tract urinar Ductul mezonefrotic Ductul metanefrotic Glomeruli

Organe genitale Plicile genitale, tuberculul genital, eminentele labioscrotale

Penis, uretra, scrot

Clitoris, labii mari,
labiile mici

Scheletul axial Cartilaj vertebral, centrii de osificare

Membre Mugurii membrelor, membrane, separarea degetelor

Piele Unghii Vernix Lanugo

FIGURA 7-2 Dezvoltarea embriofetală în raport cu vârsta gestaţională calculată după prima zi a ultimei menstruaţii. Perioadele sunt aproximative.

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 128 28.11.2015 15:55:21

 Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 129

Vezicula vitelină

CAPITOLUL 7
Dezvoltarea
şanţului neural
Embrion Vezicula Amnios
vitelină
Amnios
Alantoida
Corion Corion
Cordon
ombilical
Alantoida primitiv
Cordon Vilozităţi coriale
ombilical
primitiv
A B C

FIGURA 7-3 Embrioni umani în stadiile iniţiale de dezvoltare. Vârsta gestaţională (calculată în funcţie de ovulaţie)
A. 19 zile (presomitică). B. 21 zile (7 somite). C. 22 zile (17 somite).
(Modificat după desenele şi schiţele Institutului Carnegie.)

8 după fecundare – sau 10 săptămâni – după prima zi a ulti-
mei menstruații. În acest moment embrionul-făt are aproximativ
4 cm lungime (vezi fig. 7-6C).
Dezvoltarea în timpul perioadei fetale se referă la creșterea
și maturarea structurilor care s-au format în timpul perioadei
embrionare. Determinarea diametrului cranio-caudal are cea
mai mare acurateţe în calcularea vârstei de sarcină (tab. 7-1).
12 săptămâni de gestaţie
Uterul poate fi palpat deasupra simfizei pubiene și diametrul
cranio-caudal este de 6-7 cm. Apar centrii de osificare la nivelul
majorităţii oaselor fetale și degetele s-au diferenţiat. Se dezvoltă
pielea, unghiile și apar primele fire de păr. Organele genitale
externe încep să arate semne definitive de dezvoltare ale sexu-
lui masculin sau feminin. Fătul începe să facă mișcări spontane.
16 săptămâni de gestaţie
Fătul are lungimea cranio-caudală de 12 cm și cântărește 110 g.
Începând cu săptămâna 14, sexul poate fi determinat de către
un examinator cu experienţa prin inspecţia organelor genitale.
Vilozitate corială
Sinciţiotrofoblast
Mișcările globilor oculari încep în săptămânile 16-18, în același
timp cu maturarea mezencefalului.
20 săptămâni de gestaţie
Reprezintă jumătatea sarcinii, dacă estimarea vârstei gestaţionale se
efectuează în funcţie de prima zi a ultimei menstruaţii. Fătul cân-
tărește aproximativ 300 g și creșterea se produce într-o manieră
lineară. Începând cu acest moment, fetusul realizează mișcări în
fiecare minut și este activ în proporţie de 10-30 % din perioada de
timp (DiPietro, 2005). Pielea fetală devine din ce în ce mai puţin
transparentă, lanugo îi acoperă întreg corpul și apare părul de la
nivelul scalpului. Funcţia auditivă se dezvoltă între săptămânile
22 și 25 și maturarea acesteia continuă până la 6 luni postpartum.
24 săptămâni de gestaţie
Fătul cântărește acum aproximativ 630 g. Pielea este caracteristic
încreţită și apar depozitele adipoase. Extremitatea cefalică este în
continuare mare; sprâncenele și genele pot fi distinse. Perioada
canaliculară de dezvoltare a plămânilor, în timpul căreia are loc
dilatarea bronhiilor și bronhiolelor, precum și dezvoltarea cana-
lelor alveolare, este aproape definitivată. Un făt născut în această
perioadă va încerca să respire, însă majoritatea vor deceda deoarece
sacii terminali, responsabili de schimbul de gaze, nu s-au format
încă. Până în săptămâna 26, nociceptorii se dezvolta pe întregul
corp și se formează căile sensibilităţii algice. (Kadic, 2012).

28 săptămâni de gestaţie
Diametrul cranio-caudal este de aproximativ 25 cm și fătul cân-
Villus tărește 1100 g. Pielea este roșie, subţire și este acoperită de vernix
Amnios Mezoblast primitiv
Cavitate amniotică
caseosa. Membranele pupilare au dispărut de la nivelul globilor
Disc embrionar
Membrană corionică
oculari. Clipiri izolate ale pleoapelor apar în săptămâna 28 de
Cordon ombilical
primitiv cu diverticulul
Vezicula vitelină sarcină. Fătul născut la această vârstă de sarcină are o șansa de
alantoidian
supravieţuire de 90%, fără sechele neuro-psihice și fizice.
Celom extraembrionar

FIGURA 7-4 Schiţa unui embrion de 18 zile în care evidenţiază
cavitatea amniotică şi relaţia acesteia cu corionul şi vezicula
vitelină (Modificat după Steeter, 1920).
32 şi 36 săptămâni de gestaţie
În săptămâna 32, fătul are o lungime cranio-caudală de aproxi-
mativ 28 cm și o greutate de 1800 g. Pielea este încă încreţită
și roșiatică. În săptămâna 36 lungimea cranio-caudală este de

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 129 28.11.2015 15:55:21

 130 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală

Plica neurală
Plica neurală
Neuropor dorsal
Șanț neural
SECŢIUNEA 3

Neuropor dorsal

Tub neural Somite

Somite Tub neural
Neuropor caudal

Neuropor caudal
A B

Foseta otica
Foseta otica
Arc hiodian
Arc mandibular Placoda optică
Al treilea
Proeminenţă arc branhial
cardiacă Arc mandibular
Mugurul
Somite Mugurul membrului superior
membrului superior
Mugurul Mugurul
membrului inferior membrului inferior

C D E

FIGURA 7-5 Embrion de 3-4 săptămâni. A, B. Vedere dorsală a embrionilor în zilele 22 -23 de dezvoltare ilustrând 8, respectiv 12
somite. C–E. Vedere laterală a embrionilor în zilele 24-28 de dezvoltare, ilustrând 16, 27, respectiv 33 de somite.
(Adaptare după Moore, 1988)

A B C

FIGURA 7-6 Fotografii cu embrioni. A. Vedere posterioară a unui embrion de 24-26 zile care corespunde fig. 7-5. B. Vedere laterală
a unui embrion de 28 de zile care corespunde fig. 7-5E. C. Vedere laterală a unui embrion-fetus de 56 de zile, ce marchează sfârşitul
embriogenezei şi începutul perioadei fetale. Ficatul se observa în interiorul cercului alb. (Werth, 2002)

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 130 28.11.2015 15:55:23

 Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 131

TABELUL 7-1. Criterii de estimare ale vârstei gestationale în timpul perioadei fetale
Vârsta gest. (săpt.)

CAPITOLUL 7
Calculată
în funcţie
de prima
zi a
ultimei Calculată în Greutatea
men- funcţie de Lung. cranio- Lung. femu- fetală
struaţii fecundaţie caudală (mm)a rului (mm)a (g)b Principale caracteristici externe
11 9 50 7 8 Ochii sunt închişi. Extremitatea cefalică este
rotunjită. Organele genitale externe nu s-au
diferenţiat. Intestinul primitiv se găseşte în
cordonul ombilical.
12 10 61 9 14 Intestinul primitiv se găseşte în abdomen.
Începe dezvoltarea unghiilor degetelor
membrelor superioare.
14 12 87 14 45 S-a produs diferenţierea organelor genitale
externe. Apare regiunea cervicală.
16 14 120 20 110 Se produce flexia gâtului. Membrele inferioare
sunt bine dezvoltate.
18 16 140 27 200 Se poate observa pavilionului urechii.
20 18 160 33 320 Vernix caseosa prezent. Începe dezvoltarea
unghiilor degetelor membrelor inferioare.
22 20 190 39 460 Părul de la nivelul capului şi corpului (lanugo)
prezent
24 22 210 45 630 Pielea este încreţită şi roşiatică
26 24 230 50 820 Unghii prezente la nivelul mâinii. Trunchiul
este flectat.
28 26 250 55 1000 Ochii sunt parţial deschişi. Genele sunt prezente.
30 28 270 59 1300 Ochii sunt deschişi. Păr la nivelul capului. Pie-
lea este parţial încreţita.
32 30 280 63 1700 Unghii prezente la nivelul plantelor. Coborârea
testiculelor în scrot.
34 32 300 68 2100 La nivelul mâinilor unghiile ajung la nivelul vâr-
fului degetelor. Pielea este rozalie şi netedă.
38 36 340 79 2900 Lanugo aproape absent. La nivelul plantelor
unghiile ajung la nivelul vârfului degetelor
40 38 360 83 3400 Toracele este proeminent şi pieptul protuzio-
nat. Testicule în scrot sau palpabile în canalul
inghinal. Unghiile depăşesc vârful degetelor.
a
Aceste măsurători sunt valori medii şi pot varia în anumite cazuri; variaţiile dimensionale sunt direct proporţionale cu
vârsta gestaţională.
b
Aceste greutăţi au fost determinate la feţi care au fost fixaţi pentru aproximativ 2 săptămâni în formol 10%. Feţii în vivo
cântăresc de obicei cu 5% mai puţin.
Modificat după Moore, 2013.

32 cm și greutatea de aproximativ 2500 g. Datorită depozitelor FIZIOLOGIA PLACENTEI ŞI CREŞTEREA FETALĂ

adipoase subcutanate, corpul a devenit mai rotund și faţa nu
mai este încreţita („ridată“).
40 săptămâni de gestaţie
Corespunzător estimărilor în funcţie de prima zi a ultimei men-
struaţii, la 40 de săptămâni, fătul este la termen, fiind complet
dezvoltat. Lungimea cranio-caudală este de aproximativ 36 de
cm și greutatea de aproximativ 3400 g.
Placenta este organul de schimb între mamă și făt. Prin această
conexiune, de la mamă către făt sunt transferaţi oxigenul și nutri-
enţii, iar în sens invers bioxidul de carbon și produșii rezultaţi
în urma metabolismului fetal. Sângele fetal, din capilarele de
la nivelul corionului vilos nu vine în contact direct cu sângele
matern (acesta se găsește în spaţiul intervilos). Schimbul bidirec-
ţional depinde de procesele care permit sau facilitează transportul
prin sinciţiotrofoblastul ce căptușește corionul vilos.

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 131 28.11.2015 15:55:26

 132 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
Totuși, pot exista breșe ocazionale la nivelul corionului vilos,
care permit pătrunderea celulelor fetale în circulaţia maternă.
Acesta este mecanismul prin care eritrocitele Rh pozitive
SECŢIUNEA 3
fetale pot produce izoimunizarea mamei Rh negative (cap 15,
p. 306). De asemenea, poate determina o reacţie imună prin
pătrunderea celulelor fetale alogenice, inclusiv trofoblastice, în
sângele matern (Sunami, 2010). Numărul acestora este estimat
ca variind între 1 și 6 celule/ml la mijlocul sarcinii, iar câteva
dintre acestea sunt considerate nemuritoare (Lissauer, 2007).
O consecință clinică este declanșarea unor boli autoimune
materne, prin transferul de celule fetale în circulaţia sangvină
maternă (Bloch, 2011; Boyon, 2011). Acest fenomen este dis-
cutat în cap. 59 (p. 1168).
n Spaţiul intervilos
Prezența sângelui matern în spaţiul intervilos este elementul
esenţial în schimbul materno-fetal. Sângele din arterele spira-
late materne inundă direct trofoblastul. Substanţele transferate
de la mamă către făt pătrund prima dată în spaţiul intervilos și
apoi sunt transportate către sinciţiotrofoblastului. Prin urmare,
corionul vilos și spaţiul intervilos funcţionează împreună, ca
plămân, tractul gastrointestinal și rinichi fetal.
Circulaţia în spaţiului intervilos a fost descrisă în cap. 5
(p. 95). În primul trimestru al unei sarcini normale, fluxul san-
guin intervilos și uteroplacentar cresc semnificativ (Merce,
2009). La termen, volumul rezidual al spaţiului intervilos este
de aproximativ 140 ml, în timp ce înainte de delivrență acesta
se poate dubla (Aherne, 1966). Fluxul sanguin uteroplacentar
în apropiere de termen este de 700 – 900 ml/min, majoritatea
sângelui fiind direcţionată către spaţiul intervilos.
Contracţiile din timpul travaliului reduc fluxul sangvin inter-
vilos. Această diminuare a fluxului sangvin depinde de intensi-
tatea contracţiilor. Presiunea sângelui în spaţiul intervilos este
mult mai scăzută decât presiunea din capilare uterine, dar mai
mare decât presiunea venoasă. Aceasta din urmă, depinde de o
serie de factori, inclusiv poziţia gravidei. De exemplu, în decubit
dorsal, presiunea din segmentul inferior al venei cave inferioare
este crescută. În consecinţă, presiunea în venele uterine și ovari-
ene este augmentată, fiind crescută astfel și în spaţiul intervilos.
n Schimbul placentar
Substanţele care vor trece din sângele matern în cel fetal, tre-
buie să străbată sinciţiotrofoblastul, stroma și peretele capila-
relor fetale. Această barieră histologică deși separă circulaţia
maternă de cea fetală, nu este doar o limită morfologica între
cele două. În primul rând, în timpul sarcinii, sinciţiotrofoblas-
tul permite (activ sau pasiv), facilitează și ajustează cantitatea
și viteza de transfer a substanţelor către făt. Suprafaţa maternă
a sinciţiotrofoblastului are o structură complexă, celulele de la
acest nivel prezentând microvili. Faţa fetală a sinciţiotrofoblas-
tului reprezintă locul de transfer către spaţiul intervilos. În cele
din urmă – capilarele viloase permit un schimb bidirecţional
intre spaţiul intervilos și sângele fetal. Pentru determinarea efi-
cacităţii placentei ca organ de schimb, trebuie luate în conside-
rare cel puţin 10 variabile, precum sunt prezentate în tabelul
7-2 și descrise în continuare.
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 132
TABELUL 7-2. Variabile de care depinde transferul ma-
terno-fetal al substanţelor
Concentraţia substanţei respective în plasma maternă şi
numărul de proteine-cărăuş necesare transferului.
Fluxul sanguin matern în spaţiului intervilos.
Mărimea suprafeţei de schimb de la nivelul trofoblastului.
Proprietăţile fizice ale trofoblastului care permit difuziu-
nea simplă.
Mecanismele biochimice ale trofoblastului necesare
transportului activ al unei substanţe.
Rata metabolizării substanţelor de către placentă în tim-
pul schimbului.
Mărimea suprafeţei de schimb de la nivelul capilarelor
fetale interviloase.
Concentraţia substanţelor în sângele fetal.
Concentraţia de proteine cărăuş specifice în circulaţia
fetală sau maternă.
Rata fluxului sangvin în capilarele viloase
Mecanismele de schimb
Majoritatea substanţelor cu masă moleculară mai mică de 500
Da traversează placenta prin difuziune simplă. Aceste substanţe
sunt reprezentate de: oxigen, bioxid de carbon, apa, majoritatea
electroliţilor și gaze anestezice (Carter, 2009). Substanţele cu
masă moleculară mică traversează bariera placentară prin difu-
ziune facilitată de către sinciţiotrofoblast. Frecvent aceste sub-
stanţe sunt în concentraţie scăzută în plasma maternă, dar sunt
esenţiale pentru dezvoltarea normală a fătului.
Insulina, hormonii steroizi și hormonii tiroidieni traversează
bariera placentară, dar foarte lent. Hormonii sintetizaţi in situ
de către trofoblast pătrund și în circulaţia maternă și în cea
fetală, dar nu în cantitate egală (cap 5, p. 101). Gonadotropina
corionică și hormonul lactogen, sunt exemple de hormoni sin-
tetizaţi de către trofoblast, a căror concentraţie este mult mai
mică în plasma fetală, în comparaţie cu plasma maternă. Sub-
stanţele cu masă moleculară mare nu străbat de obicei placenta,
dar există unele excepţii importante. De exemplu, imunoglo-
bulina G – masă moleculară 160.000 Da – este transferată
printr-un mecanism trofoblast receptor-dependent.
Transferul oxigenului şi al dioxidului de carbon
Transferul placentar de oxigen depinde de fluxul sangvin. Uti-
lizând un flux sangvin utero-placentar estimat, Longo (1991) a
calculat rata de oxigen transferat – 8 ml O2/min/kgc din greuta-
tea fetală. Valorile normale ale oxigenului, dioxidului de carbon
și ale ph-ului sunt prezentate în fig. 7-7. Datorită transferului
continuu al oxigenului în spaţiul intervilos, saturaţia în oxigen
a fătului este similară cu cea maternă. Saturaţia medie a oxi-
genului în spaţiul intervilos este de aproximativ 60-70%, cu o
presiune parţială a oxigenului (Po2) de 30-35 mmHg. În vena
ombilicală, saturaţia oxigenului este similară, însă presiune par-
ţială a oxigenului are o valoare mai mică.
Bariera placentară este foarte permeabilă pentru dioxidul de
carbon, care traversează corionul vilos prin difuziune simplă,
mult mai rapid decât oxigenul. În apropierea termenului, pre-
siunea parţiala a dioxidului de carbon (Pco2) în arterele ombi-
28.11.2015 15:55:26
 Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 133

70 prin difuziune simplă. Dar, multe substanţe au concentraţii mai

60 mari în sângele fetal decât în cel matern cu toate că nu sunt sinte-
tizate de către făt. Astfel, acidul ascorbic, care are masă moleculară
50
Po2 (mm Hg)

CAPITOLUL 7
relativ mică ar trebui să traverseze placenta prin difuziune sim-
40
plă. Dar, concentraţia acestuia este de două până la patru ori mai
30 mare în plasma fetală decât în cea maternă (Morriss, 1994). Un
20 alt exemplu este transportul unidirecţional de fier. În mod normal,
10 concentraţia plasmatică a fierului în plasma maternă este mult scă-
n = 58 1 mm Hg aprox. = 0,133 kPa
zută față de cea a fătului ei. Chiar și în cazul gravidelor cu anemie
0
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 feriprivă severă, concentraţia hemoglobinei fetale este normală.
A Vârsta de sarcină (săptămâni)

NUTRIŢIA FETALĂ
50
În primele două luni de sarcină creșterea embrionului-fătului
40 este dependentă de nutrienţii materni. În primele zile după
Pco2 (mm Hg)

30
implantare, blastocistului primește nutrienţi din fluidul inter-
stiţial endometrial și din ţesutul matern înconjurător.
20 Adaptările materne în vederea depozitului și transferului de
nutrienţi au fost abordate în capitolul 4 și sunt prezentate suc-
10 cint în acest capitol. Cele trei sedii principale de depozitare – fica-
n = 58 1 mm Hg approx. = 0,133 kPa
tul, mușchii și țesutul adipos – și insulina, hormonul responsabil
0
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 de depozitare, sunt responsabile de metabolismul nutrienților
B Vârsta de sarcină (săptămâni) absorbiți din intestinul matern.
Secreţia de insulină este stimulată de concentraţiile crescute de
7.50 glucoză și aminoacizi. Insulina depozitează glucoza sub formă de
glicogen, în principal în ficat și mușchi, stimulează sinteza prote-
7.45 ică din aminoacizi și depozitarea excesului sub formă de grasime.
Depozitele de grăsime maternă ating un vârf în cel de-al doilea
7.40
pH
trimestru de sarcină și apoi scad, pe măsură ce crește necesarul
7.35 energetic al fătului, în cel de-al treilea trimestru (Pipe, 1979). Un
aspect interesant este faptul că placenta acţionează ca un senzor
7.30 pentru nutrienţi, influenţând transportul în funcţie de depozitele
n = 59
mamei și de stimuli externi (Fowden, 2006; Jansson, 2006b).
7.25
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Interprandial, glucoza este eliberată prin glicogenoliză, însă
C Vârsta de sarcină (săptămâni) depozitele materne de glicogen nu pot face față necesarului de
glucoză pentru energia maternă și creșterea fetală. Acest nece-
FIGURA 7-7 Presiunea oxigenului (Po2) (A); presiunea dioxidului sar este asigurat suplimentar prin clivarea triacilglicerolului, de
de carbon (Pco2) (B); şi pH-ul (C) în vena ombilicală care au fost
la nivelul depozitelor adipoase, rezultând astfel acizi grași liberi
determinate prin cordocenteză la feţi evaluaţi pentru posibile
infecţii intrauterine sau hemoliză, sănătoşi şi cu greutate normală și activarea lipolizei.
la naştere (După Ramsay, 1996, cu permisiunea.)

licale este în medie 50 mmHg, sau cu aproximativ 5 mmHg
mai mare decât în sângele matern din spaţiul intervilos. Sân-
gele fetal are o afinitate mai scăzută pentru dioxidul de carbon,
în comparaţie cu sângele matern, astfel este favorizat transferul
acestuia de la făt la mamă. De asemenea, hiperventilaţia ușoară
din sarcină scade Pco2, favorizând transferul de dioxid de car-
bon din compartimentul fetal în sângele matern (cap. 4, p. 63).
Transferul selectiv şi difuziunea facilitată
Deși difuziunea simplă este o importantă modalitate de schimb
transplacentar, trofoblastul și corionul vilos au permeabilitate selec-
tivă. Astfel, rezultatul este concentrații diferite ale metaboliților de
o parte și de alta a spațiului vilos. Acesta este un fapt important,
astfel nivelul multor substanțe care nu sunt sintetizate de către făt
au concentrații de câteva ori mai mari în sângele fetal decât în cel
matern. Acidul ascorbic de exemplu. Această substanță cu o greu-
tate moleculară relativ mică ar fi de așteptat să traverseze placenta
n Glucoza şi creşterea fetală
Deși în principal fătul este dependent de mamă, el participă și
activ la asigurarea propriei nutriții. La mijlocul perioadei de sar-
cină, concentrația de glucoză în plasma fetală este independentă
de cea maternă și chiar o poate depăși pe aceasta (Bozetti, 1988).
Glucoza este principala sursă de energie a fătului, fiind esenţială
pentru creșterea fetală. În timpul sarcinii există mecanisme prin
care se minimalizează utilizarea glucozei, de către mamă, astfel
încât depozitele limitate ale mamei să fie disponibile pentru făt.
Hormonul lactogen placentar (hPL), care se găsește în concentra-
ţii crescute doar în plasma maternă, blochează preluarea și utili-
zarea periferică a glucozei, stimulând utilizarea acizilor grași liberi
de către ţesuturile materne (cap. 5, p. 104).
Transportul glucozei
Transferul D-glucozei prin membrana celulară este mediat de mole-
cule transportoare (cărăuș), stereotipic, prin procesul independent

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 133 28.11.2015 15:55:26

 134 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
de concentrație numit difuziune facilitată. Există 14 proteine
care transportă glucoză (GLUTs) codificate de familia de gene
SLC2A și caracterizate prin distribuţie specifică la nivelul ţesuturi-
SECŢIUNEA 3
lor (Leonce, 2006). GLUT-1 și GLUT-3 sunt localizate la nivelul
membranei plasmatice a microvililor sinciţiotrofoblastului și faci-
litează preluarea placentară de glucoză (Korgun 2005). Metilarea
ADN-ului reglează expresia genelor GLUT, cu modificări epige-
netice în timpul sarcinii (Novakovic, 2013). Expresia GLUT-1
este esenţială pentru decidualizare. Expresia acesteia crește pe
măsură ce sarcina avansează, fiind stimulată de majoritatea facto-
rilor de creștere (Frolova, 2011, Sakata 1995).
Lactatul este un produs de metabolism al glucozei care este
transportat transplacentar de asemenea prin difuziune facilitată.
Prin cotransport cu ioni de hidrogen, lactatul este transportat
ca și acid lactic.
Glucoza şi rolul insulinei în macrosomia fetală
Evenimentele biomoleculare din fiziopatologia macrosomiei
fetale nu sunt clare. Cu toate acestea, este demonstrată relaţia din-
tre hiperinsulinemie fetală și macrosomie (Schwart, 1994). Așa
cum este prezentat în cap. 44 (p. 872), factorul de creștere insu-
lin-like și factorul de creștere fibroblastic au rol esenţial în dez-
voltarea și fiziologia placentei (Forbes, 2010, Giudice, 1995). În
plus, studii recente au arătat că CRH-ul placentar (placental cor-
ticotropin-releasing hormone) stimulează producţia trofoblastică
de GLUT-1 și inhibă expresia GLUT-3 acţionând pe receptorul
CRH-R1. Aceasta este rolul nutriţional al CRH-ului în creșterea
și dezvoltarea fetală (Gao, 2012).
n Leptina
Acest hormon polipeptidic a fost inițial identificat ca fiind un pro-
dus al adipocitelor și un regulator al homeostaziei energetice. De
asemenea, intervine în: angiogeneză, eritropoieză, osteogeneză,
maturarea pulmonară și neuroendocrină, răspunsul imun și în
reproducere (Henson, 2006; Maymo, 2009). Leptina este sinte-
tizată de mamă, făt și placentă. Expresia acesteia crește în celulele
sinciţiotrofoblastului și în celulele endoteliale fetale. 5% din lep-
tina sintetizată în placentă pătrunde în circulaţia fetală, în timp ce
95% ajunge în cea maternă (Hauguel-de Mouzon, 2006). Drept
rezultat, placenta are o contribuție importantă asupra nivelului
leptipei la mamă.
Concentraţia de leptină fetală începe să crească în săptă-
mâna 34 și se coreleză cu creșterea în greutate a fătului. Nive-
luri anormale ale concentraţiei de leptină au fost asociate cu
anomalii de creștere și preeclampsie. Postpartum, nivelurile
serice ale leptinei încep să scadă atât la mamă, cât și la făt (Gri-
suru-Granovsky, 2008). Nivelul perinatal al leptinei este asociat
cu dezvoltarea sindromului metabolic mai târziu, pe parcursul
vieții (Granado, 2012).
n Acizii graşi liberi şi trigliceridele
Nou-născutul are o proporţie ridicată de grăsime, care cân-
tărește aproximativ 15% din greutatea sa (Kimura, 1991).
Așadar, spre sfârșitul sarcinii, o cantitate considerabilă de sub-
stanţe transferate către făt se depozitează sub formă de gră-
sime. Deși obezitatea maternă afectează preluarea placentară de
acizi grași, se pare că aceasta nu influenţează creșterea fetală
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 134
(Dube, 2012). Lipidele neutre, sub formă de triacilglicerol, nu
traversează placenta, însă glicerolul da. Există un transfer pla-
cento-fetal preferențial pentru acizii grași polinesaturați cu lanț
lung (Gil-Sanchez, 2012). Lipoprotein lipaza nu este prezentă
în partea fetală, ci doar de partea maternă a barierei placentare.
Astfel, este favorizată hidroliza triacilglicerolului la nivelul spa-
ţiului intervilos matern, în timp ce aceste lipide neutre sunt
prezervate în sângele fetal. Acizii grași astfel transferați fătului
pot fi convertiţi în triacilglicerol la nivelul ficatului fetal.
Preluarea placentară și utilizarea lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) reprezintă un mecanism alternativ pentru asimilarea
fetală de acizi grași esențiali și aminoacizi (cap. 5, p. 109). LDL
se leagă de receptori specifici de pe membrana celulară a microvi-
lilor sincițiotrofoblastului. Particulele de LDL, care au dimensi-
uni mari (aproximativ 250.000 Da) sunt absorbite absorbite prin
endocitoză mediată de receptori. Prin hidroliza apolipoproteinei
și esterilor de colesterol din LDL de către enzimele lizozomale
din sinciţiu rezultă: (1) colesterol care va fi utilizat în sinteza pro-
gesteronului; (2) aminoacizi liberi, inclusiv aminoacizi esenţiali;
și (3) acizi grași esenţiali, în special acidul linoleic. Într-adevăr,
concentraţia acidului arahidonic, sintetizat din acidul linoleic este
mai mare în plasma fetală comparativ cu plasma maternă. Acidul
linoleic și cel arahidonic trebuie asimilate din alimentația mamei.
n Aminoacizii
Placenta concentrează mulţi aminoacizi la nivelul sinciţiotrofoblas-
tului, care sunt apoi transferaţi fătului prin difuziune (Lemons,
1979). Pe baza rezultatelor obţinute prin cordocenteză s-a obser-
vat că există o concentraţia plasmatică de aminoacizi în cordo-
nul ombilical mai mare decât concentraţia plasmatică arterială
sau venoasă maternă (Morriss, 1994). Activitatea acestui sistem
de transport este influenţată de vârsta gestaţională și de factorii de
mediu mediu. Aceștia includ stresul produs de căldură, hipoxia,
sub sau supranutriția sau hormoni, precum: căldura, stres, hipoxie,
sub/supranutriţie sau hormoni (glucocorticoizi, hormonul de
creștere și leptina) (Fowden, 2006). mTORC1 (Trophoblastic
mammalian target of rapamycin complex) modulează afinitate și
de ttransportorii placentari de aminoacizi și transferul la nivelul
placentei (Jansson, 2012). Studiile in vivo sugerează, la mamele
cu diabet gestațional asociat cu macrosomie fetală, o intensificare
a transportului spre făt a anumitor aminoacizi (Jansson, 2006a).
n Proteinele
Transferul placentar de proteine mari este limitat, dar există
câteva excepţii. Imunoglobulina G (IgG) traversează placenta
în cantităţi mari prin endocitozăendocitoză, cu ajutorul recep-
torilor trofoblastici Fc. Transferul IgG depinde de nivelul
matern total de IgG, vârsta gestaţională, integritatea placentei,
subclasa de IgG și natura antigenului (Palmeira, 2012). IgA și
IgM materne nu pot traversa bariera placentară (Gitlin, 1972).
n Ionii şi metalele
Transportul iodurilor se realizează cu consum de energie, prin
mecanism activ, proces mediat de un transportor. Într-adevăr,
placenta concentrează iodurile. De asemenea, concentraţia zin-
cului în plasma fetală este mai mare decât în plasma maternă.
28.11.2015 15:55:26
 Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 135

În schimb, concentraţia de cupru este mai mare în plasma ORGANOGENEZA

maternă, comparativ cu cea fetală. Acest fapt prezintă un inte-
res particular, având în vedere că pentru dezvoltarea fetală sunt n Formarea lichidului amniotic

CAPITOLUL 7
necesare enzime dependente de cupru.
La începutul sarcinii, lichidul aminiotic este un ultrafiltrat al
Sechestrarea placentară a metalelor grele plasmei materne. Începând cu cel de-al doilea trimestru, este
alcătuit predominant din lichid extracelular care difuzează prin
La nivelul sinciţiotrofoblastului este exprimată metalotioneina
pielea fetală, astfel reflectând compoziția compoziţia plasmei
– 1, proteină care leagă metale grele. Această proteină leagă și
fetale (Gilbert, 1993). După 20 de săptămâni, keratinizarea
zincul, cuprul, plumbul și cadmiul. Plumbul pătrunde în circu-
tegumentului împiedică această difuziune, și lichidul amniotic
laţia fetală în procent de 90 % față de concentrația lui în sân-
este alcătuit în principal din urină fetală. Rinichii fetali încep
gele matern, dar transferul transplacentar de cadmiu este limitat
să producă urină la 12 săptămâni, ajungând în săptămâna 18 să
(Kopp, 2012). Cea mai comună sursă de cadmiu este fumul
producă între 7 și 14 ml urină pe zi. Urina fetală conţine mai
de ţigară. La gravidele fumătoare, nivelul de cadmiu în sângele
multă uree, creatinină și acid uric decât plasma fetală. De ase-
matern și în placentă este crescut, dar nu au fost decelate creș-
menea, lichidul amniotic mai conţine celule fetale descuamate,
teri ale concentraţie plasmatice fetale a acestuia. La șoareci, prin
vernix, lanugo și numeroase secreţii. Deoarece acestea sunt
administrarea cadmiului, studiile evidenţiază reducerea numă-
hipotone, efectul este scăderea osmolalității lichidului amniotic
rului de trofoblaști, determinând insuficienţă placentară (Lee,
odată cu creșterea vârstei de sarcină. Lichidul pulmonar con-
2009).
tribuie într-o proporţie scăzută la volumul lichidului amniotic,
Metalotioneina leagă și sehestrează cupru (Cu2+) în ţesutul
în timp ce fluidul filtrat la nivel placentar este responsabil de
placentar. Astfel se explică nivelul scăzut de Cu2+ în sângele
restul cantității. Fluidul ce filtrează la nivel placentar contribuie
ombilical (Iyengar, 2001). Mai multe enzime necesită cupru
deasemenea la formarea lichidului amniotic. Aquaporinele 8 și
și deficitul de cupru duce la cross-linkare inadecvată a colage-
9 au un rol important în transportul apei prin absorbţia intra-
nului și în consecinţă la scăderea rezistenţei ţesuturilor. Acest
membranară și transferul transplacentar de apă (Jiang, 2012).
aspect este important deoarece concentraţia cadmiului în lichi-
Volumul lichidului amniotic variază în fiecare săptămână de
dul amniotic este similară cu cea din sângele matern. Incidenţa
sarcină (cap. 11, p. 231). În general, volumul crește cu 10 ml
rupturii premature de membrane este mai crescută la fumă-
pe săptămână din săptămâna 8 și cu 60 ml pe săptămână din
toare. Este posibil cadmiul să inducă sinteza de metalotionină
săptămâna 21, maximul fiind în săptămâna 34 (Brace, 1989).
în cavitatea amniotică. Aceasta poate determina sechestrarea de
Lichidul amniotic amniotic apără fătul, permiţând dezvolta-
Cu2+, determinând un pseudo-deficit de Cu2+ și în consecință
rea musculoschelatală și oferind protecție împotriva traumatis-
membrane amiotice slăbite.
melor. De asemenea, menţine temperatura și dar are o minimă
Calciul şi fosforul funcţie nutritivă.
Factorul de creștere epitelial (EGF), și factorii de creștere
Aceste minerale sunt transportate de asemenea activ de la mamă
EGF-like, cum ar fi factorul de creștere și transformare beta,
către făt. Calciul este transferat pentru mineralizarea scheletului
sunt prezenţi în lichidul amniotic. Ingestia fluidului amnio-
fetal (Olausson, 2012). La nivelul placentei este sintetizată o pro-
tic în tractul gastrointestinal și inhalarea acestuia în arborele
teină care leagă calciu. PTH-rP (parathyroid hormone-related
traheo-bronsic par să stimuleze creșterea și diferențierea aces-
protein), așa cum sugerează și numele, are acţiuni similare PTH
tor țesuturi. Studiile pe animale de laborator au demonstrat
(cap. 5, p. 105). Nu a fost identificat PTH în plasma fetală, dar
că hipoplazia pulmonară poate fi produsă prin evacuarea lichi-
PTH-rP este prezent. Astfel PTH-rP este considerat parathor-
dului amniotic, fie prin drenarea cronică a lichidului amniotic
monul fetal. Expresia PTH-rP la nivelul citotrofoblaștilor este
prin trahee sau fie fizic, prin limitarea prenatală a excursiilor
reglată de concentraţia extracelulară de calciu (Hellma, 1992).
pieptului, ce mimează respirația (Adzick, 1984; Alcorn, 1977).
Astfel, este posibil ca PTH-rP sintetizat în deciduă, placentă
Așadar, formarea de fluid intrapulmonar și, cel puțin la fel de
și alte ţesuturi fetale să aibă un rol important în transferul și
important, alternarea ieșirii și retenției de lichid în plămâni,
homeostazia calciului.
datorată mișcărilor respiratorii, sunt esențiale pentru o dezvo-
lare pulmonară normală.
n Vitaminele
Concentraţia de vitamină A (retinol) este mai mare în plasma
fetală comparativ cu plasma maternă și este legată de retinol-bin- n Sistemul cardiovascular
ding protein (proteină care leagă retinolul) și prealbumină. Pro- Circulaţia fetală este diferită de cea a adultului și funcţionează
teina care leagă retinolul este transferată din compartimentul până în momentul nașterii, când se schimbă dramatic. De
matern prin sinciţiotrofoblast. Transportul de vitamină C-acid exemplu, deoarece sângele fetal nu necesită pasaj pulmonar pen-
ascorbic- de la mamă către făt se face prin transport activ cu tru oxigenare, cea mai mare parte a fracției de ejecție a ventri-
consum energetic, mediat de un transportor. Concentraţia culului drept șuntează plămânii. În plus, camerele cordului fetal
principalilor metaboliţi ai vitaminei D-colecalciferol – incluzând funcţionează în paralel, nu în serie și irigă creierul și cordul cu
1,25-dehidroxicolecalciferol este mai mare în plasma maternă sânge mai oxigenat față de restul organismului.
comparativ cu cea fetală. 1 hidroxilarea 25-hidroxi-vitaminei Oxigenul și nutrienţii necesari creșterii și maturării fetale
D3 are loc la nivelul placentei și deciduei. sunt transportaţi de la nivelul placentei printr-o singură venă

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 135 28.11.2015 15:55:26

 136 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală

Canalul arterial
(Ductus arteriosus)
SECŢIUNEA 3

Vena cavă superioară

AS

Foramen
ovale
AD

VS
Vena cavă inferioară VD

Ductul venos
(Ductus venosus)

Sinusul portal
(Sinus porta) Aorta

v. porta

aa. ombilicale

v. ombilicală
aa.
hipogastrice

Oxigenat

Mixt

Placenta
Neoxigenat

FIGURE 7-8 Complexitatea circulaţiei fetale este evidentă. Gradul de oxigenare în diferite vase diferă de cel din circulaţia adultului aa =
artere AS = atriu stâng AD = atriu drept VD = ventricul drept VS = ventricul stâng v = venă.

ombilicală (fig. 7-8). Vena se divide ulterior în ductul venos
și sinusul portal. Ductul venos este principala ramură a venei
ombilicale și străbate ficatul pentru a pătrunde direct în vena
cavă inferioară. Pentru că nu oxigenează ţesuturile pe care le
străbate, sângele cu saturaţie crescută de oxigen ajunge direct la
inimă. În contrast, sinusul portal drenează sângele către venele
hepatice, în special în partea stângă a ficatului, iar oxigenul este
extras. Sângele cu o saturaţie relativ scăzută a oxigenului, de la
nivelul ficatului se varsă în vena cavă inferioară, care de aseme-
nea primește sânge neoxigenat din partea inferioară a corpului.
Astfel, sângele drenat prin vena cavă inferioară către cordul fetal
este un amestec, cu sânge asemănător celui arterial, ce provine
din ductul venos, combinat cu sânge mai puțin oxigenat, ce
provine din venele de sub nivelul diafragmei. Astfel, saturaţia
în oxigen a sângelui care ajunge la nivelul cordului prin vena
cavă inferioară este mai mică în sângele ce pleacă din placentă.

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 136 28.11.2015 15:55:26


În contrast cu viața postnatală, ventriculii cordului fetal func-
ţionează în paralel, nu în serie cum funcţionează circulaţia la
adult. Sângele bine oxigenat pătrunde în ventriculul stâng, care
irigă cordul și creierul, iar sânge mai puţin oxigenat pătrunde în
ventriculul drept și irigă restul corpului. În atriul drept sângele
este dirijat către atriul stâng sau ventriculul drept, în funcţie de
saturaţia oxigenului. Această separare a sângelui în funcție de
saturația în oxigen este sprijinită de patternul de curgere a sânge-
lui în vena cavă inferioară. Sângele bine oxigenat are tendinţa de
a curge în partea medială a venei cave inferioare, în timp ce sân-
gele cu o saturaţie scăzută a oxigenului ccirculă lateral, în apro-
piere de pereții vasului. Această particularitate ajută la șuntarea
fluxului în direcții diferite la nivelul inimii. De îndată ce sân-
gele pătrunde în atriul drept, configurația porțiunii superioare a
septului interatrial – crista didens – șuntează preferențial sângele
bine oxigenat din partea medială a venei cave inferioare, prin
foramen ovale, în inima stângă, distribuindu-se apoi spre inimă
și creier (Dawes, 1962). După ce aceste ţesuturi și-au extras oxi-
genul necesar, sângele ce rezultă, mai puțin oxigenat se reîn-
toarce prin vena cavă superioară în atriul drept.
Sângele mai puţin oxigenat care circulă pe peretele lateral al
venei cave inferioare pătrunde în atriul drept, apoi este deviat
prin valva tricuspidă în ventriculul drept. Deasemenea, sângele
din venă cavă superioară este drenat anterior și inferior, asigu-
rându-se astfel ca acest sânge cu o saturaţie scăzută a oxigenu-
lui, ce se întoarce de la creier și din partea superioară a corpului,
ajunge în ventriculul drept. Similar, ostiul sinusului coronar se
află superior de valva tricuspidă astfel că sângele mai puţin oxi-
genat de la cord se întoarce de asemenea în ventriculul drept.
Ca o consecinţă a pattern-ului fluxului sanguin, sângele în ven-
triculul drept este cu 15-20% mai puţin în oxigen, în compara-
ţie cu sângele ventriculului stâng.
Aproximativ 90% din sângele care părăsește ventriculul drept
este șuntat prin canalul arterial către aorta descendentă. Rezis-
tenţa pulmonară crescută, comparativ cu rezistența scăzută de la
nivelul canalului arterial și vascularizaţia placento-ombilicală asi-
gură că doar 15% din debitul ventricular drept (8% din debitul
ventricular total) ajunge la nivelul plămânilor (Teitel, 1992). Așa-
dar, o treime din sângele ce traversează canalul arterial ajunge la
nivelul corpului. Restul fracției de ejecție a ventriculului drept se
întoarce la placentă prin cele două artere hipogastrice, care distal
devin artere ombilicale. La nivel placentar sângele preia oxigen și
substanţe nutritive, urmând a fi recirculat prin venele ombilicale.
Modificările sistemului circulator la naştere
În mod normal, post-partum, vasele ombilicale, canalul arte-
rial, foramen ovale (gaura ovală) și ductul venos se comprimă
sau se colabează. Odată cu închiderea funcţională a canalului
arterial și cu explansionarea plămânilor, sângele care părăsește
ventriculul drept pătrunde preferenţial în circulaţia pulmonară
pentru a se oxigena, înainte de a se întoarce în inima stângă.
Aproape instantaneu, ventriculii care au funcţionat în paralel în
viaţa intrauterină încep să funcționeze în serie. Porţiunea dis-
tală a arterelor hipogastrice, care se întinde de la nivelul vezicii
urinare, de-a lungul peretelui abdominal, până la nivelul ine-
lului ombilical unde pătrund în cordonul ombilical, ca artere
ombilicale, se atrofiază și ulterior obliterează în primele 3-4 zile
post-partum. Vor deveni ligamentele ombilicale, în timp ce
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 137
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 137
400.000 95
CAPITOLUL 7
300.000
Plachete (pe μL)
50
200.000
5
100.000
24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Vârsta gestaţională (săptămâni)
FIGURA 7-9 Variaţia numărului de plachete în funcţie de vârsta
gestaţională, obţinute în prima zi de viaţă. Valorile medii şi per-
centilele 5 şi 95 sunt ilustrate. (Informaţii obţinute de la Chris-
tensen, 2012)
vestigiile intraabdominale ale venei ombilicale vor forma liga-
mentul rotund al ficatului. Ductul venos se contractă la 10-96
de ore post-partum și se închide anatomic la 2-3 săptămâni,
ducând la formarea ligamentului venos (Clymann, 1981).
n Dezvoltarea hematologică
Hematopoeza
La embrion, hematopoeza se desfășoară iniţial la nivelul vezicu-
lei viteline, apoi la nivelul ficatului și ulterior la nivelul măduvei
osoase. Primele eritrocite ce sunt eliberate în circulaţia fetală sunt
celule nucleate, de mari dimensiuni. Volumul eritrocitar mediu
se exprimă în fentolitri (fL), un fentolitru măsurând un micro-
metru cubic. Volumul eritrocitar mediu este de cel puţin 180 fL
la embrion și descrește la 105 – 155 fL la termen. Eritrocitele feţi-
lor aneuploizi, în general, nu suferă această maturare și își men-
ţin volumul mare – în medie 130 fL (Sipes, 1991). Pe măsura
ce fătul se dezvoltă, din ce în ce mai multe eritrocite embrionare
circulante devin mai mici și anucleate. Odată cu creșterea fetală,
crește atât volumul de sânge în circulaţia feto-placentară cât și
concentraţia de hemoglobină. Cantitatea de hemoglobină este
de aproximativ 12 g/dl în săptămâna 20 și de 18 g/dl la termen
(Walker, 1953). Din cauza dimensiunilor mari, eritrocitele fetale
au o durată de viaţă scurtă, care crește progresiv până la 90 zile,
la termen (Pearson, 1966). În consecinţa, producţia de eritro-
cite este crescută. Reticulocitele sunt prezente iniţial în număr
mare, dar scad până la aproximativ 4-5%, la termen. Eritrocitele
fetale diferă din punct de vedere structural și metabolic de cele
ale adultului. Acestea se deformează cu ușurință, proprietate ce
compensează vâscozitatea crescută. Deasemenea, conţin o serie
de enzime cu activitate diferită (Smith, 1981).
Controlul eritropoiezei se face în principal prin eritropoie-
tina fetală, deoarece eritropoietina nu traversează bariera placen-
tară. Producţia fetală de hormoni este influenţată de testosteron,
estrogen, prostaglandine, hormoni tiroidieni și lipoproteine
(Stockman, 1992). Nivelul seric de eritropoietină crește odată
28.11.2015 15:55:27
 138 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
ζ ψζ ψα α2 α1
Gena α-like 5 3
SECŢIUNEA 3
ε Gγ Aγ ψβ δ β
Gena β-like 5 3 Cromozomul 11
Hb Gower 1
ζ2ε2
Tipuri de hemoglobină HbF HbA2
Hb Gower 2
α2γ2 α2δ2
α2ε2
Embrion Făt Adult
FIGURA 7-10 Schemă ce ilustrează aranjamentul precursorilor genelor  şi  de pe cromozo-
mii 11 şi 16 şi tipul de hemoglobină derivată din acestea. (Modificat după Thompson, 1991)
cu dezvoltarea fătului. Deși sediul exact al producției este dis-
putat, ficatul fetal pare a fi o sursă importantă de eritropoie-
tină până la începerea producției la nivel renal. Există o relaţie
de directă proporţionalitate între concentraţia de eritropoietină
din lichidul amniotic și cea din sângele venos ombilical obţinut
prin cordocenteză. În mod normal, eritropoietina poate să nu fie
detectabilă în primele trei luni post partum.
În contrast, producția de trombocite (plachete sanguine)
atinge un nivel stabil la mijlocul perioadei de gestație, deși
există variații pe parcursul sarcinii (fig. 7-9). Numărul de trom-
bocite fetale și și cel al nou-născutului depinde de mai mulți
factori, așa cum este discutat în cap. 15 (p. 313).
Volumul sanguin feto-placentar
Deși lipsesc măsurători precise ale volumului de sânge feto-placen-
tar, Usher și colab. (1963) au raportat valorea medie de 78 ml/kg
la nou-născuţii la termen, imediat după clamparea cordonului
ombilical. Gruenwald (1967) afirmă că volumul de sânge fetal
de la nivelul placentei, după clamparea imediată a cordonului
ombilical, este în medie 45 ml/kgc fetal. Astfel, volumul sanguin
feto-placentar la termen este de aproximativ 125 ml/ kgc fetal.
Hemoglobina fetală
Această proteină tetramerică este alcătuită din două copii a
două lanțuri peptidice diferite, ce determină tipul de hemoglo-
binină produs. Hemoglobina A a adultului este alcătuită din
lanţurile  și . În timpul dezvoltării embrionare și fetale se
produc diferiţi precursori ai lanţurilor  și , rezultând astfel,
diferite tipuri de hemoglobină embrionară. Genele care codifică
lanţul  sunt situate pe cromozomul 11, iar cele care codifică
lanţul  pe cromozomul 16. Această secvenţă este ilustrată în
figura 7-10. Fiecare din aceste gene se activează și se inactivează
intermitent în viaţa fetală, până când genele  și , care reglează
producţia de hemoglobină A, se exprimă definitiv.
Coordonarea producţiei acestor hemoglobine timpurii cores-
punde locului producerii hemoglobinei iniţiale. Sângele fetal este
produs mai întâi la nivelul veziculei viteline, unde are loc sinteza
de hemoglobină Gower 1, Gower 2 și Portland. Eritropoieza se
desfășoară ulterior la nivelul ficatului fetal, unde are loc sinteza
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 138
hemoglobinei F. În momentul în care
Cromozomul 16 sediul hemopoiezei se mută la nivelul
măduvei osoase, apare hemoglobina
A, de tip adult, în eritrocitele fetale;
concentraţia acesteia crește pe măsură
ce fătul se dezvoltă (Pataryas, 1972).
Varinta adultă finală a lanţului 
se produce exclusiv până în săptă-
mâna 6 de sarcină. Ulterior, nu mai
HbA
există variante funcţionale alterna-
α2β2
tive. Dacă apare o mutaţie la nivelul
genei  sau o deleţie, nu mai există
o alternativă a lanţului , care să
formeze hemoglobină funcţională.
Spre deosebire de aceasta, în cazul
lanţului  atât în viaţa fetală cât și
după, se produc cel puţin două ver-
siuni –  și . În cazul unei mutaţii
a genei  sau a unei deleţii, aceste
două versiuni ale lanţului  își continuă activitatea, rezultând
hemoglobină A2 sau hemoglobină F, care înlocuiesc hemoglo-
bina absentă sau anormală.
Genele sunt inactivate prin metilarea regiunii de control,
așa cum este discutat în Capitolul 13, p. 272. În unele situa-
ţii metilarea nu are loc. De exemplu, la nou-născuţii din mame
diabetice, hemoglobina F persistă datorită hipometilării genei 
(Perrine, 1988). În siclemie, genele  nu sunt metilate și se pro-
duce în continuare o cantitate mare de hemoglobină fetală (cap.
56, p. 1108). Cantitatea crescută de hemoglobină F se corelează
cu puține simptome caracteristice siclemiei, iar modificări far-
macologice ale cantității de hemoglobină F, prin medicamente
inductoare de producere ale acesteia, reprezintă o variantă a tra-
tamentului siclemiei (Trompeter, 2009).
Există diferenţe funcţionale între hemoglobina A și F. La
același pH, la orice presiune de oxigen, eritrocitele fetale care
conţin o cantitate crescută de hemoglobină F leagă mai multe
molecule de oxigen, spre deosebire de eritrocitele cu cantitate
crescută de hemoglobină A (fig 47-2, p. 945). Acest lucru are loc
deoarece, spre deosebire de hemoglobină F, hemoglobina A leagă
cu aviditate mai mare 2,3 difosfoglicerat (2,3 DPG), așadar scade
afinitatea hemoglobinei A pentru oxigen (De Verdier, 1969). În
timpul sarcinii, nivelul matern de 2,3 DPG este crescut și dato-
rită concentraţiei scăzute de 2, 3 DPG în eritrocitele fetale, aces-
tea din urmă vor avea o afinitate crescută pentru oxigen.
Cantitatea de hemoglobină F începe să scadă în ultimele
săptămâni de sarcină. La termen, aproximativ trei pătrimi din
totalul de hemoglobină sunt reprezentate de hemoglobină F.
În timpul primelor 6-12 luni postpartum, cantitatea de hemo-
globină F continuă să scadă, în final atingând nivelurile scăzute
întâlnite la adulți. Glucocorticoizii induc conversia ireversibilă
a hemoglobinei fetale în cea a adultului (Zintnik, 1995).
Factorii de coagulare
Nu există forme embrionare ale proteinelor implicate în hemo-
stază. Cu excepţia fibrinogenului, fătul sintetizează substanţe
procoagulante, fibrionolitice și proteine anticoagulante nor-
male, specifice adultului, începând cu săptămâna 12. Deoarece
nu traversează bariera placentară, concentraţia lor la naștere este
28.11.2015 15:55:27

mult scăzută în comparaţie cu cea din primele săptămâni de
viaţă (Corrigan, 1992). La nou-născuţii normali, concentraţiile
serice ale factorilor II, VII, IX, X și XI precum și ale prekalikrei-
nei, proteinei S, proteinei C, antitrombinei și plasminogenului
sunt sunt 50% din valorile prezente la adult. Spre deosebire de
acestea, nivelurile serice al factorilor V, VIII, XIII și ale fibrino-
genului sunt similare cu cele ale adultului (Saracco, 2009). În
absenţa tratamentului profilactic, nivelul factorilor de coagulare
dependenţi de vitamina K scade în primele zile post-partum.
Scăderea este amplificată de alăptare și poate duce la hemoragii
ale nou-născutului (cap. 33, p. 644).
Fibrinogenul fetal se sintetizează din săptămâna 5 și are ace-
eași aminoacizi în compoziţie ca și fibrinogenul la adult, dar pro-
prietăţi diferite (Klagsborn, 1988). Formează un cheag mai puțin
compresibil, iar monomerii de fibrină au un grad de agregare
mai scăzut (Heimark, 1988). Nivelul de fibrinogen plasmatic la
naștere este mai scăzut comparativ cu cel al femeii adulte negra-
vide, dar această proteină este mult mai activă funcţional (Ign-
jatovic, 2011).
Nivelul seric de factor XIII funcțional fetal – factor stabi-
lizator al fibrinei – este semnificativ scăzut comparativ cu cel
al adultului (Henriksson, 1974). Nielsen (1969) a observat
niveluri scăzute ale plasminogenului și activitatea fibrinolitică
intensă la nivelul cordonului ombilical, comparativ cu plasma
maternă. Numărul de trombocite din sângele cordonal este ase-
mănător cu cel al femeii adulte negravide (vezi fig. 7-9).
În ciuda nivelului scăzut de substanţe procoagulante, feţii
sunt protejaţi de hemoragii deoarece sângerarea fetală este rară.
Chiar și în cursul unor manevre invazive, precum cordocenteza,
sângerarea masivă nu apare. Ney și colab. (1989) au demonstrat
că tromboplastinele din lichidul amniotic împreună cu unul
sau mai mulţi factori din gelatina Wharton stimulează coagula-
rea la nivelul punctului de puncţionare al cordonului ombilical.
Trombofiliile pot cauza tromboze și complicaţii în sarcină
(cap. 52, p, 1029). Dacă fătul moștenește o astfel de mutaţie,
pot apărea tromboze și infarcte la nivelul placentei sau organe-
lor fetale, mai ales în cazul transmiterii homozigote.
Proteinele plasmatice
Enzimele hepatice și proteinele plasmatice sunt produse de către
fetus, iar titrurile lor nu sunt corelate cu cele materne (Weiner,
1992). Concentraţiile proteinelor plasmatice, albuminei, lactat
dehidrogenazei, aspartat aminotransferazei, -glutamil transpepti-
dazei și alanin transferazei cresc, în timp ce titrurile prealbuminei
scad cu vârsta gestaţională (Freyer,1993). La naștere, concentra-
ţiile medii ale proteinelor plasmatice totale și ale albuminei din
sângele fetal sunt similare cu nivelurile materne (Foley, 1978).
n Imunologie
Infecţiile in utero au oferit o oportunitate de a examina mecanis-
mele răspunsului imun fetal. Dovezi ale competenţei imunolo-
gice au fost raportate începând cu 13 săptămâni (Kohler,1973;
Stabile, 1988). În sângele din cordonul ombilical, la termen sau
aproape de termen, nivelul majorităţii componentelor este de
aproximativ jumătate faţă de valorile adultului (Adinolfi,1977).
În absenţa unui stimul antigenic direct, de genul unei infec-
ţii, imunoglobulinele totale plasmatice fetale constau aproape în
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 139
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 139
totalitate din imunoglobuline G (IgG) transferate de la mamă.
Astfel, anticorpii nou-născutului reflectă cel mai frecvent expe-
rienţele imunologice materne.
CAPITOLUL 7
Imunoglobulina G
Transportul matern de IgG către fetus începe la aproximativ
16 săptămâni și apoi crește. Cea mai mare parte a IgG este
dobândită în ultimele 4 săptămâni de sarcină (Gitlin,1971). În
consecință, nou-născuţii prematuri sunt dotaţi relativ slab cu
anticorpi materni protectori. Nou-născuţii încep să producă
lent IgG, iar valorile adulte nu sunt obţinute decât la vârsta de 3
ani. În anumite situaţii, transferul anticorpilor IgG de la mamă
poate fi mai degrabă nociv decât protector pentru făt. Exem-
plul clasic este boală hemolitică a fetusului și nou-născutului
care rezultă din izoimunizarea antigenului D (cap. 15, p. 306).
Imunoglobulinele M şi A
La adulţi, producţia de imunoglobuline M (IgM) ca răspuns la
un stimul antigenic este înlocuită în aproximativ o săptămână,
în principal de producţia de IgG. În contrast, foarte puţine IgM
sunt produse în feții normali, iar cele produse pot include anti-
corpi faţă de limfocitele T materne (Hayward, 1983). Odată cu
infecţia, la fetus este dominant răspunsul IgM, și rămâne așa
pentru săptămâni sau luni după naștere. Și pentru că IgM nu
sunt transferate de la mamă, orice IgM al fetusului sau nou-năs-
cutului este produs de acesta. Titruri crescute de IgM sunt
descoperite la nou-născuţii cu infecţii congenitale ca rubeola,
infecţia cu citomegalovirus sau toxoplasmoză. Concentraţiile
serice de IgM în sângele din cordonul ombilical și identificarea
unor anticorpi specifici poate fi folositoare pentru diagnosticul
infecţiilor intrauterine. La copil, concentraţiile adulte de IgM
sunt atinse în mod normal până la vârsta de 9 luni.
Imunoglobulina A (IgA) ingerată în colostrum, oferă protec-
ţie mucoasei împotriva infecţiilor enterice. Acest rol de barieră
imună împotriva infecţiei poate explica cantitatea mică de IgA
secretorii din lichidul amniotic (Quan, 1999).
Osul occipital
Sutura lambdoidă
Fontanela posterioară
Osul parietal
Sutura sagitală
Diametrul biparietal = 9,5 cm
Fontanela anterioară
Sutura coronală
Osul frontal
Sutura frontală
FIGURA 7-11 Capul fetal la termen, cu vizualizarea fontanelelor
şi suturilor.
28.11.2015 15:55:27
 140 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală

Osul parietal
Fontanela anterioară
Sutura coronală Vertex
Osul frontal
SECŢIUNEA 3

Sinciput

Di
am
et
ru
ls
Diametru

ub
l occipito
-frontal =

oc
11,5 cm

cip
Sutura

ito
-b
lambdoidă

re
gm
Osul

at
cm

ic
,5 occipital

=
12

9,
=
ier Occiput

5
ton

cm
en
to -m
ipi
cc
lo
e tru
D iam
Sutura temporală

FIGURA 7-12 A B C

Limfocitele şi monocitele FIGURA 7-13 Proliferarea şi migrarea neuronală sunt sunt com-
plete la 20-24 de săptămâni. În timpul celei de a două jumătăţi a
Sistemul imun se dezvoltă devreme. Limfocitele B apar în ficatul gestaţiei, încep evenimente de organizare, cu formarea şi prolifer-
fetal până la 9 săptămâni, iar în sânge și splină până la 12 săp- area girilor, diferenţierea şi migrarea elementelor celulare. Vârstele
tămâni. Limfocitele T încep să părăsească timusul la aproxima- gestaţionale aproximate sunt notate. A. 20 de săptămâni. B. 35 de
tiv 14 săptămâni. În pofida acestui fapt, nou-născutul răspunde săptămâni. C. 40 de săptămâni.
slab la imunizare, și deosebit de slab la polizaharidele capsulare
bacteriene. Acest răspuns imatur poate fi datorat fie răspunsu-
lui deficitar al celulelor B ale nou-născutului la activatorii poli- 1. Diametrul occipito-frontal (11,5 cm), care urmărește o linie
clonali, fie lipsei celulelor T, care în mod normal proliferează care se întinde dintr-un punct situat superior de rădăcina nasu-
ca răspuns la stimuli specifici (Hayward,1983). La nou-născut, lui până la cea mai proeminentă porţiune a osului occipital.
monocitele sunt capabile să proceseze și să prezinte antigeni, 2. Diametrul biparietal (9,5 cm), cel mai mare diamentru trans-
când sunt testate cu celule T materne antigen-specifice. Tipa- vers al capului, care se întinde de la o bosă parietală la cealaltă.
rele de metilare AND osului occipital sunt în continuă dezvol- 3. Diametrul bitemporal (8,0 cm), care reprezintă cea mai mare
tare, fiind ajustate pe parcursul diferențierii monocit-macrofage distanţă dintre cele două suturi temporale.
și contribuie la fenotipul antiinflamator al macrofagelor (Kim, 4. Diametrul occipito-mentonier (12,5 cm), care se întinde de la
2012). menton până la cea mai proeminentă porţiune a occiputului
5. Diametrul suboccipito-bregmatic (9,5 cm), care urmărește o
linie ce se întinde de la mijlocul fontanelei mari, până la par-
n Craniul tea inferioară a osului occipital, acolo unde acesta întâlnește
gâtul.
Dimensiunea craniului fetal este importantă deoarece o caracte-
ristică esenţială a travaliului este adaptarea între cap și pelvisul Cea mai mare circumferinţă a capului, care corespunde pla-
osos matern. Craniul este compus din două oase frontale, două nului diametrului occipito-frontal, are o medie de 34,5 cm,
parietale și două temporale, împreună cu porţiunea superioară a fiind prea mare pentru a trece prin pelvis. Cea mai mică cir-
occipitalului și aripile sfenoidale. Aceste oase sunt separate prin cumferinţă, corespunzătoare planului diametrului suboccipito-
spaţii membranoase denumite suturi (fig. 7-11). bregmatic este de 32 cm. Oasele craniene sunt în mod normal
Cele mai importante suturi sunt sutura frontală – între cele conectate numai printr-o lamă de ţesut fibros. Acesta permite o
două oase frontale; sutura sagitală – între cele două oase pari- deplasare și alunecare coniderabilă a fiecărui os, pentru a urmări
etale; cele două suturi coronale – între oasele parietele și cele dimensiunile și forma pelvisului matern. Acest proces este numit
frontale; și cele două suturi lambdoide – între marginile pos- modelare. Poziţia capului și gradul de osificare craniană oferă un
terioare ale parietalelor și marginea superioară a occipitalu- grad de plasticitate craniană. În unele cazuri, acesta contribuie la
lui. Termenul de fontanelă se referă la spaţiul neregulat închis disproporţia feto-pelvină, o indicaţie importantă a nașterii ceza-
de o membrană, la joncţiunea dintre mai multe suturi (vezi riene (cap. 23, p. 463).
fig. 7-11). Fontanela mare, sau anterioară, este un spaţiu în
formă de romb situat la joncţiunea suturilor sagitală și coro- n Sistemul nervos central şi măduva spinării
nale. Fontanela mică, sau posterioară, este o arie triunghiulară
la intersecţia suturilor sagitală și lambdoide. Localizarea acestor Dezvoltarea creierului
fontanele oferă informaţii importante în legătură cu prezentaţia Aspectul creierului fetal suferă modificări constante corelate cu
și poziţia fetusului în timpul travaliului. vârsta gestaţională, astfel încât este posibil să se identifice vârsta
În mod uzual se măsoară anumite diametre și circumferinţe fetală după aspectul său exterior (Dolman, 1977). Proliferarea și
critice ale capului nou-născutului (fig. 7-12). Acestea includ: migraţia neuronală încep odată cu creșterea și dezvoltarea giri-

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 140 28.11.2015 15:55:29


FIGURA 7-14 Radiografie a unui fetus de 115 g cu vârsta
gestaţională de 16 săptămâni, care arată colorant radioopac în
plămâni, esofag, stomac şi întregul tract intestinal, după inject-
area în sacul amniotic cu 26 de ore înainte. Acestea relevă atât
inhalarea cât şi deglutiţia activă a lichidului amniotic (După Davis,
1946, cu permisiune).
lor (fig. 7-13). Studiile legate de maturarea secvenţială au carac-
terizat dezvoltarea creierului fetal folosind rezonanţa magnetică
(RM) (fig. 10-14, p. 224) (Manganaro, 2007). Studii recente,
folosind tot imagistica prin RM, au cuantificat dezvoltarea struc-
turilor subcorticale ale creierului de la 12 la 22 de săptămâni
(Meng, 2012). Mielinizarea rădăcinilor ventrale ale fibrelor
corticospinale și ale trunchiului cerebral începe la aproximativ
6 luni, dar cea mai mare parte a mielinizării apare după naștere.
Lipsa de mielină și craniul incomplet osificat permit vizualiza-
rea structurii creierului prin sonografie pe toată durata sarcinii.
Măduva spinării şi organele de simţ
Măduva spinării se întinde pe toată lungimea coloanei verte-
brale în perioada embrionară, mai apoi ea crescând mai lent.
Astfel, la 24 de săptămâni, măduva spinării se întinde până la
S1, la naștere până la L3, iar la adult până la L1. Mielinizarea
măduvei spinării începe la jumătatea sarcinii și continuă de-a
lungul primului an de viaţă. Funcţia sinaptică este destul de
dezvoltată până la opt săptămâni pentru a realiza flexia gâtului
și trunchiului (Temiras, 1968). În timpul trimestrului al treilea,
intergrarea funcţiilor sistemului nervos și muscular are loc rapid.
Componentele urechii interne, medii și externe sunt bine
dezvoltate până la jumătatea sarcinii (vezi fig. 7-2).
n Sistemul gastrointestinal
Deglutiţia începe la 10-12 săptămâni, concomitent cu abilita-
tea intestinului subţire de a avea peristaltism și de a transporta
activ glucoză (Koldovsky, 1965; Miller, 1982). Mare parte din
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 141
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 141
apa din fluidul ingerat este absorbită, iar materia neabsorbită este
direcţionată către colon (fig. 7-14). Nu este clar ce stimulează
deglutiţia, dar analogul neural fetal al setei, golirea stomacului, și
CAPITOLUL 7
schimbările în compoziţia lichidului amniotic sunt factori poten-
ţiali (Boyle, 1992). Mugurii gustativi fetali pot juca un rol, deoa-
rece zaharina injectată în lichidul amniotic crește deglutiţia, pe
când injectarea de chimicale emetizante, o inhibă (Liley, 1972).
Deglutiţia fetală pare să aibă un efect mic asupra volumului
lichidului amniotic în perioadele iniţiale ale sarcinii, deoarece
volumul înghiţit este mic în comparaţie cu totalul. În perioadele
mai avansate ale sarcinii, însă, reglarea lichidului amniotic este
substanţial afectată de deglutiţia fetală. De exemplu, dacă deglu-
tiţia este inhibată, hidramniosul este frecvent întâlnit (cap. 11,
p. 233). Feţii la termen înghit între 200 și 760mL pe zi – o can-
titate comparabilă cu cea a nou-născutului (Pritchard, 1966).
Acidul clorhidric și unele enzime digestive sunt prezente
în stomacul și intestinul subţire în cantităţi foarte scăzute la
fetusul mic. Factorul intrinsec este detectabil la 11 săptămâni,
și pepsinogenul la 16 săptămâni. Nou-născutul prematur, în
funcţie de vârsta gestaţională la care s-a născut, poate avea defi-
cienţe tranzitorii ale acestor enzime (Lebenthal, 1983).
Golirea stomacului pare a fi stimulată în primul rând de
volum. Mobilizarea lichidului amniotic prin sistemul gastro-
intestinal poate stimula creșterea și dezvoltarea tractului ali-
mentar. Cu toate acestea, alţi factori reglatori par a fi implicaţi,
deoarece și feţii anencefali, la care deglutiţia este limitată, au
frecvent volume normale ale lichidului amniotic și tracturi gas-
trointestinale aparent normale. Gitlin (1974) a demonstrat că
în perioadele târzii ale sarcinii, aproximativ 800 mg de proteine
solubile sunt ingerate zilnic de fetus.
Câteva anomalii pot afecta funcţia normală gastrointestinală.
Maladia Hirschprung – cunoscută ca și megacolon aganglionic
congenital, împiedică relaxarea mediată parasimpatic a intes-
tinului, împiedicând astfel golirea normală (Watkins, 1992).
Poate fi recunoscută prenatal printr-un intestin mult mărit de
volum la sonografie. Obstrucţiile ca atrezia duodenală, sin-
dromul megacystis-microcolon ( megavezică-microcolon), sau
imperforaţia anală pot de asemenea împiedica golirea normală
a intestinului. Ileusul meconial, asociat frecvent cu fibroză chis-
tică fetală, reprezintă obstrucţie a intestinului determinată de
meconiu gros, vâscos, care blochează ileonul terminal.
Meconiul
Conţinutul intestinal fetal este format din produși variaţi de
secreţie, ca glicerofosfolipide pulmonare, celule fetale descuamate,
lanugo, păr de pe scalp și vernix. Mai conţine și resturi nedige-
rate ale lichidului amniotic ingerat. Culoarea verde-negru închis
este datorată pigmenţilor, în special biliverdinei. Meconiul poate
traversa intestinul prin peristaltismul normal intestinal la fetu-
sul matur, sau prin stimulare vagală. Deasemenea, poate traversa
intestinul când hipoxia stimulează arginin-vasopresina, numită
și hormonul antidiuretic ADH, eliberată din glanda pituitară.
ADH stimulează contracţia musculaturii netede colonice, rezul-
tând defecaţia intraamniotică (DeVane, 1982; Rosenfeld, 1985).
Ficatul
Nivelul de enzime serice hepatice crește cu vârsta gestațională.
Totuși, ficatul fetal are o capacitate diminuată legată de vârsta
28.11.2015 15:55:29
 142 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
gestaţională de a converti bilirubina neconjugată în bilirubină
conjugată (cap. 33, p. 644). Deoarece durata de viaţă a eritro-
citelor macrocitare fetale este mai scurtă decât a eritrocitelor
SECŢIUNEA 3
adulte, mai multă bilirubină neconjugată este produsă. Cum
a fost amintit, ficatul fetal conjugă doar o mică parte, aceasta
fiind excretată în intestin și în final oxidată în biliverdină.
Mare parte din bilirubina neconjugată este excretată în lichidul
amniotic după 12 săptămâni și apoi transferată prin placentă
(Bashore, 1969).
Important, acest transfer placentar este bidirecţional. Astfel,
o femeie gravidă cu hemoliză severă de orice cauză, are exces de
bilirubină neconjugată care ajunge la fetus și apoi în lichidul
amniotic. În schimb, bilirubina conjugată nu este transferată în
mod semnificativ între mamă și făt.
Cea mai mare parte a colesterolului fetal este sintetizată în
ficat, și satisface nevoia crescută de colesterol LDL a glandelor
adrenergice fetale. Glicogenul hepatic este prezent în concentra-
ţii scăzute pe perioada celui de al doilea trimestru, dar aproape
de termen are loc o creștere rapidă și marcată a acestuia, ajun-
gând la valori de două sau trei ori mai mari faţă de cel din fica-
tul adult. După naștere, conţinutul de glicogen scade dramatic.
Pancreasul
Granule care conţin insulină pot fi detectate de la 9-10 săptă-
mâni, în timp ce insulina este detectabilă în plasma fetală la 12
săptămâni (Adam, 1969). Pancreasul răspunde la hiperglicemie
secretând insulină (Obenshain, 1970). Glucagonul a fost iden-
tificat în pancreasul fetal la 8 săptămâni. La maimuţele rhesus
adulte, hipoglicemia și alanina infuzată determină o creștere a
titrurilor de glucagon materne. Deși stimuli similari nu evocă
un răspuns fetal în cazul omului, în 12 ore de la naștere fătul va
fi capabil de răspuns (Chez, 1975). Totuși, celulele pancreatice
-fetale răspund la infuzia de L-dopa (Epstein, 1977). Astfel,
lipsa de răspuns la hipoglicemie este mai probabil consecinţa
lipsei de eliberare a glucagonului decât producţia inadecvată.
Aceasta coincide cu expresia în dezvoltarea expresiei genelor
pancreatice la fetus. (Mally, 1994).
Cea mai mare parte a enzimelor pancreatice apare până la
16 săptămâni. Tripsina, chemotripsina, fosfolipaza A și lipaza,
sunt descoperite la fetusul de 14 săptămâni, iar concentraţi-
ile lor cresc pe perioada gestației (Werlin, 1992). Amilaza a
fost identificată în lichidul amniotic la 14 săptămâni (Davis,
1986). Funcţia exocrină a pancreasului fetal este limitată. Secre-
ţia importantă fiziologic apare numai după stimularea cu agenți
secretogogi ca acetilcolina, care este eliberată local după stimu-
lare vagală (Werlin, 1992). Colecistokinina este în mod normal
eliberată numai după ingestia de proteine și deci în mod uzual
nu este prezentă la fetus.
n Sistemul urinar
Două sisteme urinare primitive – pronefrosul și mezonefrosul
– preced dezvoltarea metanefrosului care va forma în final rini-
chiul (cap. 3, p. 36). Pronefrosul involuează la 2 săptămâni, iar
mezonefrosul produce urină la 5 săptămâni și degenerează până
la 11-12 săptămâni. Imposibilitatea acestor structuri de a se
forma sau de a regresa poate rezulta în anomalii ale dezvoltării
sistemului urinar. Între 9 și 12 săptămâni, mugurele ureteral și
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 142
blastemul nefrogen interacţionează pentru a forma metanefro-
sul. Rinichiul și ureterul se dezvoltă din mezodermul interme-
diar. Vezica urinară și uretra se dezvoltă din sinusul urogenital.
Vezica urinară se dezvoltă parţial și din alantoidă.
Până în săptămâna 14, ansa Henle este funcţională, și apare
reabsorbţia (Smith, 1992). Nefroni noi continuă să se formeze
până la 36 de săptămâni. La nou-născuţii prematuri, formarea
nefronilor continuă și după naștere. Deși rinichii maturi pro-
duc urină, capacitatea lor de a concentra și modifica pH-ul este
limitată, chiar și la fetușii maturi. Urina fetală este hipotonă,
respectând plasma fetală, și are concentraţie scăzută de elctroliţi.
Rezistenţa vasculară renală este crescută, iar fracţia de filtrare
este scăzută comparativ cu valorile ulterioare (Smith, 1992).
Afluxul sanguin renal al fătului și deci producția de urină sunt
controlate sau influențate de sistemul renină-angiotensină, sis-
temul nervos simpatic, prostaglandine, kalikreină, și peptidul
natriuretic atrial. Rata de filtrare glomerulară crește cu vâr-
sta gestaţională de la mai puţin de 0,1 mL/min la 12 săptă-
mâni până la 0,3 mL/min la 20 de săptămâni. Mai târziu, rata
rămâne constantă, deoarece o corectăm în legătură cu greutatea
fetală (Smith, 1992). Hemoragia și hipoxia determină în gene-
ral scăderea afluxului sanguin renal, a ratei de filtrare glomeru-
lară și a producţiei de urină.
Urina este în mod normal prezentă în vezica urinară chiar și
la fetușii mici. Rinichiul fetal începe să producă urină la 12 săp-
tămâni. Până la 18 săptămâni, produc 7 până la 14 mL/zi, iar la
termen, producţia crește până la 27 mL/h sau 650 mL/zi (Wla-
dimiroff, 1974). Furosemidul administrat mamei crește forma-
rea urinei fetale, pe când insuficienţa uteroplacentară, restricţia
de creștere fetală și alte tipuri de tulburări scad formarea urinei.
Obstrucţia uretrei, a vezicii urinare, ureterelor sau a pelvisului
renal poate dăuna parenchimului renal și modifică anatomia
normală fetală. Dacă există obstrucție uretrală, vezica urinară
se poate destinde atât de mult încât să se rupă sau apare disto-
cia. Rinichii nu sunt esenţiali pentru supravieţuirea în uter, dar
sunt importanţi în controlul compoziţiei și volumului lichidu-
lui amniotic. Astfel, anomaliile care determină anurie cronică
sunt de obicei însoţite de oligohidramnios și de hipoplazie pul-
monară. Corelaţiile patologice și terapia prenatală a obstrucţiei
tractului urinar sunt discutate în cap. 16 (p. 330).
n Dezvoltarea plămânilor
Maturarea plămânilor și indicii biochimici ai maturităţii func-
ţionale a plămânilor fetali sunt deosebit de importanți pentru
obstetrician. Imaturitatea morfologică sau funcţională la naș-
tere duce la dezvoltarea sindromului de detresă respiratorie
(cap. 34, p. 653). O cantitate suficientă de surfactant în lichi-
dul amniotic este dovada maturizării plămânilor fetali. Totuși,
după cum a accentuat Liggins (1994), maturizarea structurală
și morfologică a plămânului fetal este deasemenea deosebit de
importantă pentru funcţia pulmonară normală.
Maturarea anatomică
Ca și ramificația unui copac, dezvoltarea plămânilor se petrece
după un program bine stabilit, care aparent nu poate fi accelerat
de terapia antenatală sau neonatală. Limitele de viabilitate par să
fie determinate de procesul uzual de creștere pulmonară. Există
28.11.2015 15:55:30

patru stadii esenţiale de dezvoltare pulmonară, descrise de Moore
(2013). Primul este stadiul pseudoglandular care presupune creș-
terea sistemului arborelui bronșic intrasegmental, între săptămâ-
nile 6 și 16. În această perioadă plămânul are aspect microscopic
de glandă. În al doilea stadiu, stadiul canalicular, între săptămâ-
nile 16-26, cartilajele bronhiale se extind în periferie. Fiecare
bronhiolă terminală dă naștere mai multor bronhiole respiratorii,
iar fiecare din acestea se divide la rândul ei în mai multe ducte
saculare. În continuare, stadiul sacilor terminali începe la 26 de
săptămâni. În acest stadiu, bronhiolele respiratorii dau naștere
alveolelor pulmonare primitive – sacii alveolari terminali. Ulti-
mul, stadiul alveolar, începe la 32 de săptămâni, deși tranziţia
exactă faţă de stadiul precedent nu este clară. În timpul stadiului
alveolar, epiteliul alveolar ce tapetează alveolele pulmonare se sub-
ţiază, pentru a îmbunătăţi schimbul de gaze. Simultan, o matrice
extracelulară se dezvoltă dinspre segmentele pulmonare proxi-
male spre cele distale, până la termen. O reţea capilară extinsă se
formează, sistemul limfatic se dezvoltă, iar pneumocitele de tip II
încep să producă surfactant. La naștere, numai aproximativ 15%
din numărul de alveole de la adult este prezent. Astfel, plămânul
continuă să crească, adăugând alveole noi până la 8 ani.
Cauze variate pot disturba acest proces, iar momentul apa-
riţiei lor determină tipuri diferite de sechele. În cazul ageneziei
renale fetale, de exemplu, nu există lichid amniotic la începutul
creșterii plămânilor, și defecte majore apar în toate cele trei sta-
dii. Un fetus cu membrane rupte înainte de 20 de săptămâni și
oligohidroamnios consecutiv prezintă de obicei bronhii și carti-
laje bronhiale aproape normale, însă are alveole imature. Rupe-
rea membranelor după 24 de săptămâni are puține efecte pe
termen lung asupra structurii plămânilor.
Surfactantul pulmonar
După prima respiraţie, sacii terminali trebuie să rămână
expansionați în ciuda presiunii determinate de interfaţa ţesut-aer,
iar surfactantul fiind ceea ce îi împiedică să se colabeze. Sur-
factantul este format în pneumocitele de tip II, care căptușesc
alveolele. Aceste celule sunt caracterizate prin corpuri multivezi-
culare, ce produc corpii lamelari, în care se produce surfactantul.
În perioada fetală târzie, atunci când alveolele sunt caracteri-
80
PC
Fosfatidilcolina (PC) ca % din
totalul glicerofosfolipidelor
75
70
65
PI PG
60
55
50
20 25 30 35 40
Vârsta gestaţională (săptămâni)
FIGURA 7-15 Relaţia între nivelurile de lecitină, sau dipalmitoil-
fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (PI) şi fosfatidilglicerol (PG) în
lichidul amniotic, corespunzător cu vârsta gestaţională.
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 143
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 143
zate de interfaţa apă-ţesut, corpii lamelari intacți sunt secretaţi
din plămân și aspirați în lichidul amniotic în timpul unor miș-
cări asemănătoare respiraţiei, denumite respiraţii fetale. La naș-
CAPITOLUL 7
tere, odată cu prima respiraţie, în alveola pulmonară se formează
interfaţa aer-ţesut. Surfactantul se desprinde de pe corpii lame-
lari și apoi se împrăștie pentru a căptuși alveola și a preveni cola-
barea în timpul expirului. Astfel, maturitatea plămânului este
dată de capacitatea plămânului de a produce surfactant, și nu
de dezvoltarea propriu-zisă a materialului pulmonar în utero.
Compoziţia surfactantului. Gluck și asociaţii (1967, 1970,
1972) și Hallman și colab. (1976) au descoperit că aproxima-
tiv 90% din masa uscată a surfactantului este formată de lipide.
Proteinele formează celelalte 10 procente. Aproximativ 80%
din glicerofosfolipide sunt fosfatidilcoline (lecitine). Compo-
nenta activă principală a surfactantului este o lecitină specifică
– dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC sau PC) – care reprezintă
aproximativ 50%. Fosfatidilglicerolul (PG) reprezintă alte 8
până la 15%. Rolul său precis este neclar deoarece nou-născuţii
fără fosfatidilglicerol de obicei nu au probleme. Alt component
major este fosfatidilinositolul (PI). Contribuţiile corespunză-
toare ale fiecărui component sunt arătate în figura 7-15.
Sinteza surfactantului. Biosinteza are loc în pneumocitele
tip II. Apoproteinele sunt produse în reticulul endoplasmatic,
iar glicerofosfolipidele sunt sintetizate prin interacţiuni coope-
rative între diferite organite celulare. Fosfolipidele reprezintă
principala componentă care scade tensiunea de suprafață, pe
când apoproteinele ajută la formarea și reformarea filmului de
suprafaţă. Proprietăţile de suprafață ale fosfolipidelor surfactan-
tului sunt determinate în principal de compoziţia și de gradul
de saturare a acizilor grași cu lanţ lung din compoziţia lor.
Apoproteina majoră este surfactantul A (SP-A), care este o
glicoproteină cu greutate moleculară de 28.000 până la 35,000
Da (Whitsett, 1992). Este sintetizată în celulele de tip II, iar
conţinutul în lichidul amniotic crește odată cu vârsta gestaţi-
onală și cu maturarea plămânilor fetali. SP-A poate de aseme-
nea juca un rol în inițierea nașterii (Mendelson, 2005). Sinteza
SP-A este crescută de tratamentul ţesutului pulmonar fetal cu
analogi de adenozin monofostat ciclic (AMP), factori de creș-
tere epitelială, și triiodotironină. Creșterea sintezei de apoprote-
20
ine precede sinteza de glicerofosfolipide din surfactant.
Expresia genei SP-A este demonstrabilă la 29 de săptămâni
din totalul glicerofosfolipidelor
(Snyder, 1988). Există două gene separate pe cromozomul 10.
şi fosfatidilglicerol (PG) ca %
Acestea sunt SP-A1 și SP-A2, iar reglarea lor este distinctă și
Fosfatidilinositol (PI)
15
diferită (McCormick, 1994). În mod specific, AMP ciclic este
mai important în expresia SP-A2, pe când dexametazona scade
10 expresia SP-A2.
Câteva apoproteine mai mici, cum ar fi SP-B și SP-C, sunt
mai importante în optimizarea acţiunii surfactantului. De
5 exemplu, delețiile la nivelul genei SP-B sunt incompatibile cu
viaţa, chiar dacă se produce surfactant în ciuda producerii sur-
factantului în cantităţi mari.
0
Corticosteroizii şi maturarea plămânilor fetali. De când
Liggins (1969) a observat pentru prima dată maturarea plămâ-
nilor fetușilor de oaie după ce au primit glucocorticosteroizi
înainte de nașterea prematură, mulţi au sugerat despre corti-
zolul fetal că stimulează maturizarea pulmonară și sinteza de
28.11.2015 15:55:30
 144 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
surfactant. Este totuși puțin probabil corticosteroizii să fie sin-
gurul stimul pentru accelerarea formării de surfactant. Cu toate
acestea, sunt dovezi că administrarea de glucocorticosteroizi în
SECŢIUNEA 3
anumite momente critice în timpul gestaţiei poate îmbunătăţi
maturarea plămânilor fetali. Folosirea betametazonei sau dexa-
metazonei pentru a accelera maturarea plămânilor fetali, ca și
terapia de substituţie a surfactantului la nou-născut, sunt discu-
tate în capitolul 34 (p. 653).
Respiraţia
În câteva minute după naștere, sistemul respirator trebuie să
ofere oxigen și deasemenea să elimine dioxidul de carbon. Muș-
chii respiratori se dezvoltă devreme, iar mișcările pereţilor tora-
cici sunt detectate prin sonografie încă de la 11 săptămâni
(Boddy, 1975). De la începutul lunii a patra, fetusul este capa-
bil de mișcări respiratorii suficient de intense pentru a mișca
lichidul amniotic în și din tractul respirator.
n Dezvoltarea glandelor endocrine
Glanda pituitară (Hipofiza)
Sistemul endocrin fetal este funcţional cu ceva timp înainte
ca sistemul nervos să ajungă la maturitate (Mulchahey, 1987).
Hipofiza anterioară se dezvoltă din ectodermul gurii – pungă lui
Rathke, pe când hipofiza posterioară derivă din neuroectoderm.
Lobul anterior şi intermediar. Adenohipofiza, sau hipo-
fiza anterioară, este diferenţiată în cinci tipuri de celule care
secretă șase hormoni proteici: (1) lactotrope care produc prolac-
tină – PRL; (2) somatotrope care produc hormonul de creștere
– STH; (3) corticotrope care produc corticotropină – ACTH;
(4) tireotrope care produc tirotropina – sau hormonul de sti-
mulare tiroidiană – TSH; și (5) gonadotrope care produc hor-
monul luteinizant – LH și hormonul foliculo-stimulant – FSH.
ACTH este prima dată detectată în glanda pituitară fetală
la 7 săptămâni, iar STH și LH au fost identificați în jur de
13 săptămâni. Până la sfârșitul săptămânii a 17-a, glanda pitu-
itară fetală sintetizează și stochează toţi hormonii hipofizari.
Mai mult, hipofiza fetală este responsivă la hormoni, fiind
capabilă să îi secrete devreme în timpul gestaţiei (Grumbach,
1974). Glanda pituitară fetală secretă -endorfine, iar nivelul
-endorfinei și al  -lipotropinei crește în sângele din cordonul
ombilical odată cu Pco2 (Browning, 1983).
Există un lob intermediar bine dezvoltat în glanda pituitară
fetală. Celulele acestei structuri încep să dispară înainte de ter-
men și sunt absente în glanda matură. Produșii principali de
secreţie ai lobului intermediar sunt hormonul -melanocito-
stimulant stimulator (melanotropina – MSH) și -endorfina.
Neurohipofiza. Hipofiza posterioară sau neurohipofiza a
glandei pituitare sau neurohipofiză este bine dezvoltată până la
10-12 săptămâni, iar oxitocina și arginin vasopresina (AVP sau
ADH) sunt detectabile. Ambii hormoni au funcția de a con-
serva apa, în cazul fătului acționând în principal asupra plămâ-
nilor și placentei, decât asupra rinichiului. Nivelurile de ADH
în plasma din codonul ombilical sunt mult mai mari decât cele
materne (Chard, 1971; Polin, 1977). ADH crescut în sângele
fetal pare să fie asociat cu stres fetal (DeVane, 1982).
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 144
Glanda tiroidă
Sistemul hipofiză-tiroidă devine funcţional până la sfârșitul pri-
mului trimestru. Glanda tiroidă este capabilă să sintetizeze hor-
moni de la vârsta de 10-12 săptămâni, iar tirotropina, tiroxina,
și thyroxine-binding globulin (TBG – proteina care leagă tiro-
xina) au fost detectate în serul fetal chiar și la 11 săptămâni
(Ballabio, 1989). Placenta concentrează activ iodul în partea
fetală iar tiroida fetală, de la 12 săptămâni și pe parcursul între-
gii sarcini, concentrează iodul mai avid decât tiroida maternă.
Astfel, administrarea maternă de iod radioactiv sau de ion pur
și simplu este periculoasă din acest moment. Nivelul normal
fetal de tiroxină liberă (T4), triiodotironină liberă (T3), și de
TBG crește constant pe durata sarcinii (Ballabio, 1989). Com-
parativ cu nivelurile adulte, la 36 de săptămâni, concentraţia
în serul fetal de TSH este mai mare, a T3 liber și total este mai
mică, iar concentraţia de T4 este similară. Aceasta sugerează că
hipofiza fetală devine sensibilă la feedback abia târziu în sarcină
(Thorpe-Beeston, 1991; Wenstrom, 1990).
Hormonii tiroidieni fetali au rol practic în dezvoltarea nor-
mală a tuturor ţesuturilor fetale, în special a creierului. Influ-
enţa lor este ilustrată de hipertiroidismul congenital, care apare
atunci când anticorpii materni tiroid-stimulatori traversează pla-
centa și stimulează tiroida fetală. Acești feți dezvoltă tahicardie,
hepatosplenomegalie, anomalii hematologice, craniosinostoză,
și restricţie de creștere. În copilărie, au dificultăți motorii de
percepție, și motorii, hiperactivitate, și creștere redusă (Wen-
strom, 1990). Efectele neonatale ale deficienței tiroidiene fetale
sunt discutate în cap. 58 (p. 1147).
Placenta împiedică pasajul substanţial de hormoni tiroidi-
eni materni la fetus prin deiodinare rapidă a T3 și T4 materni,
pentru a forma T3 inversat, un hormon tiroidian relativ inactiv
(Vulsma, 1989). O serie de câţiva anticorpi antitiroidieni traver-
sează placenta când sunt prezenţi în concentraţii crescute. Prin-
tre aceștia se numără stimulatorii tiroidieni cu activitate lungă
(LATS), LATS protector (LATS-P), și imunoglobulina stimula-
toare a tiroidei (TSI). Se credea în trecut că dezvoltarea și creș-
terea normală fetală, care apare în ciuda hipotiroidismului fetal,
oferă dovada că T4 nu este esenţial pentru creșterea fetală. Acum
este cunoscut, totuși, faptul că această creștere decurge normal
deoarece cantităţi mici de T4 matern previn apariţia cretinismu-
lui antenatal la feții cu agenezie tiroidiană (Vulsma, 1989). Fătul
cu hipotiroidism congenital nu dezvoltă, tipic, stigmatul de cre-
tinism, decât după naștere. Deoarece administrarea de hormoni
tiroidieni va preveni această apariție, toţi nou-născuţii vor fi tes-
taţi pentru niveluri crescute de TSH (cap. 32, p. 631).
Imediat după naștere, au loc schimbări majore în funcția și
metabolismul tiroidian. Răcirea la temperatura camerei deter-
mină creșterea bruscă și marcată a secreţiei de TSH. Aceasta
determină o creștere progresivă a nivelurilor T4 în ser, maxime
la 24-36 de ore după naștere. Există de asemenea creșteri
aproape simultane ale nivelurilor T3.
Glandele suprarenale
Glandele suprarenale fetale sunt mult mai mari în raport cu
masa corporală totală, față de situația în cazul adulților. Cea
mai mare parte este formată de zona internă sau fetală a cor-
ticalei adrenale și involuează rapid după naștere. Această zonă
28.11.2015 15:55:30

Mezonefros
Duct Tubul mezonefrotic
mezonefrotic
Aorta
Duct paramezonefrotic
B
Creastă genitală
FIGURA 7-16 A. Secţiune printr-un embrion de 4-6 săptămâni. B. Celule germinale primordiale mari, ameboide, ce migrează (săgeţi)
din sacul vitelin în regiunea epiteliului germinativ, în creasta genitală. C. Migraţia celulelor simpatice din ganglionul spinal într-o regiune
localizată superior de rinichiul în dezvoltare (Redesenat după Moore, 1988)
poate fi redusă sau absentă în situaţii rare, când hipofiza fetală
este absentă congenital. Funcţia glandelor suprarenale fetale
este discutată în detaliu în cap. 5 (p. 508).
DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE
n Dezvoltarea uterului
şi a trompelor uterine
Uterul și trompele uterine se dezvoltă din ductele mülleriene,
care apar prima dată în apropierea crestei urogenitale în a cin-
cea săptămână de dezvoltare embriologică (fig. 7-16). Creasta
este compusă din mezonefros, gonadă și ductele asociate. Prima
schiţă a dezvoltării ductelor mülleriene este o îngroșare a epi-
teliului celomic aproximativ la nivelul celui de al patrulea seg-
ment toracic. Acesta va deveni extremitatea fimbriată a trompei
uterine, care se inveginează și crește caudal pentru a forma un
tub îngust la marginea laterală a crestei urogenitale. În a șasea
săptămână, vârfurile celor două ducte mülleriene se apropie pe
linie mediană. O săptămână mai târziu, ajung la nivelul sinu-
sului urogenital. În acest moment cele două ducte mülleriene
se unesc și formează un singur canal la nivelul crestei inghinale.
Această creastă dă naștere la gubernaculum, un primordiu al
ligamentului rotund.
Astfel, capetele superioare ale ductelor mülleriene vor da
trompele uterine, iar capetele unite vor da naștere uterului.
Canalul vaginal nu este deschis pe întreaga sa lungime până în
luna a șasea (Koff, 1933). Datorită importanţei clinice a ano-
maliilor care apar din fuzionarea anormală și disgenezia aces-
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 145
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 145
CAPITOLUL 7
Ganglion al
rădăcinii dorsale
Ganglion
simpatic
C Glanda
suprarenală
în dezvoltare
tor structuri, embriogeneza acestora este discutată în detaliu în
capitolul 3 (p. 37).
n Dezvoltarea ovarelor
La aproximativ 4 săptămâni, gonadele se formează pe faţa ven-
trală a rinichiului embrionar între segmentul opt toracic și
patru lombar. Epiteliul celomic se îngroașă, iar aglomerări de
celule se formează în mezenchimul de dedesubt. Această zonă
circumscrisă este numită epiteliu germinativ. Până în săptămâ-
nile patru sau șase, totuși, există în această regiune celule mari,
ameboide, care au în această regiune care au migrat în corpul
embrionic din sacul vitelin (vezi fig. 7-16). Aceste celule germi-
nale primordiale se disting prin dimensiunile lor mari și anu-
mite caracteristici morfologice și citochimice.
Când celulele germinale primordiale ajung în regiunea geni-
tală, unele intră în epiteliul germinativ, iar altele se amestecă cu
grupuri de celule care proliferează din acesta, sau sunt așezate
în mezenchim. Până la sfârșitul săptămânii a cincea, din divi-
ziunea rapidă a acestor tipuri de celule rezultă dezvoltarea unei
creste genitale proeminente. Creasta se proiectează medial în
cavitatea embrionică medial de plică unde sunt ductele mezo-
nefrotice (wolfiene) și paramezonefrotice (mülleriene). Până
în săptămâna a șaptea, creasta este separată de mezonefros cu
excepţia unei zone înguste centrale, viitorul hil, unde se găsesc
vasele de sânge. În acest moment sexul poate fi diferenţiat, deoa-
rece testiculele pot fi recunoscute prin cordoane radiare bine
definite de celule, denumite cordoane sexuale. Aceste cordoane
sunt separate de epiteliul germinativ prin mezenchim, care va
deveni tunica albugineea. Cordoanele sexuale, care constau în
28.11.2015 15:55:30
 146 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
SECŢIUNEA 3

Duct
mezonefrotic
Duct
paramezonefrotic
Creastă gonadală

Intestinul posterior
Duct
mezonefrotic
(Duct Wollf)
Duct
paramezonefrotic Celule Sinus urogenital
(Duct Muller) germinale
primordiale

TDF Fără TDF

Gonada indiferentă

Duct paramezonefrotic în degenerare Duct paramezonefrotic

peristent
Reţeaua testiculară
(Rete testis)
Tunica albuginea
Epiteliu de suprafaţă

Cordon testicular
Cordoane
medulare degenerate

Trompă
uterină

Cordoane corticale ovariene

Celule
Cordon sexual primar foliculare Ovogonii

Epiteliu
de suprafaţă

Epiteliu de suprafaţă
Celulă Sertoli

Celule germinale primoridale

FIGURA 7-17 Continuarea diferenţierii sexuale embrionare. TDF – Factorul deteminant testicular (Redesenat după Moore, 1988)

MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 146 28.11.2015 15:55:31


celule mari germinative și celule mai mici epiteloide, derivate
din epiteliul germinativ, se transformă în tubi seminiferi și tubi
în reţea. Cei din urmă stabilesc conexiuni cu tubii mezonefro-
tici și se dezvoltă formând epididimul. Ductele mezonefrotice
devin vase deferente.
La embrionul feminin, epiteliul germinativ proliferează pen-
tru o perioadă mai lungă. Grupurile de celule astfel formate sunt
așezate iniţial în regiunea hilului. Odată cu dezvoltarea ţesutu-
lui de susţinere conjunctiv între ele, acestea apar ca și cordoane
sexuale.
Acestea dau naștere cordoanelor medulare și peristă pentru
perioade variabile (Forbes, 1942). Până în luna a treia, medu-
lara și corticala sunt definite (vezi fig. 7-17). Cea mai mare
parte a ovarului este reprezentată de corticală, o masă de celule
aglomerate, germinale și epiteloide care arată semne de grupare,
însă nu sunt așezate sub forma unor cordoane distincte ca în
testicul. Grupuri de celule se extind din epiteliul germinativ în
masa corticală, și au loc mitoze numeroase. Succesiunea rapidă
a mitozelor reduce rapid dimensiunile celulelor germinale până
în stadiul în care acestea nu se mai diferenţiază clar de celulele
din jur. Aceste celule germinale se numesc acum ovogonii.
În luna a patra, unele celule germinale din medulară încep
să crească în dimensiune. Acestea sunt numite ovocite primare,
aflate la începutul fazei de creștere, care va continua până la
maturitate. În timpul acestei perioade de creștere celulară, multe
ovocite suferă degenerări, atât înainte cât și după naștere. Un
sigur strat de celule foliculare aplatizate, care au derivat iniţial
din epiteliul germinativ, vor înconjura ovocitele primare. Aceste
structuri sunt acum numite foliculi primordiali și sunt vizuali-
zate iniţial în medulară iar mai apoi în corticală. Unii foliculi
încep să crească chiar și înainte de naștere, pe când alții rămân
aproape neschimbați , la nivelul corticalei, până la menopauză.
Până la 8 luni, ovarul a devenit o structură lungă, îngustă,
lobulată, care este atașată de pereţii trunchiului de-a lungul
liniei hilului, prin intermediul mezovarului. Epiteliul germina-
tiv a fost separat în cea mai mare parte a lui de corticală printr-
o bandă de ţesut conjunctiv – tunica albugineea. Această bandă
este însă absentă în mai multe arii mici, unde plaje de celule,
de obicei numite cordoane Pflüger, vin în contact cu epiteliul
germinativ. Între aceste cordoane se află celule, pe care mulţi le
consideră a fi ovogonii, ce se aseamănă cu alte celule epiteliale,
datorită mitozelor repetate. În cortexul care stă la bază există
două zone distincte. Superficial sunt cuiburi de celule germi-
nale în meioză, intercalate cu cordoane Pflüger și părţi de ţesut
conjunctiv. În zonele mai profunde, se găsesc multe grupuri de
celule germinale în sinapsă, ovocite primare, viitoare celule foli-
culare, precum și câţiva folicului primordiali.
n Sexul fetal
Teoretic, ar trebui să fie un raport de 1:1 a sexului primordial la
momentul fertilizării, deoarece există un număr egal de spermatozo-
izi care poartă cromozomul X sau Y. Totuși, asta nu se întâmplă, și a
fost arătat că mai mulţi factori contribuie la această rată în momen-
tul concepţiei. Acești factori includ susceptibilitatea diferenţiată la
factori de mediu, dar și afecţiuni medicale. De asemenea, cuplurile
cu o diferenţă mare de vârstă au șanse mai mari de a avea un copil
de sex masculin (Manning, 1997). Indiferent de cauză, este imposi-
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 147
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 147
bil de determinat rata sexului primordial, deoarece ar necesita atri-
buirea unui gen zigoţilor care nu reușesc să se cliveze, blastociștilor
care nu se implantează, și altor sarcini incipiente pierdute.
CAPITOLUL 7
Rata sexului secundar este legată de fetușii care ajung viabili
și este de obicei de 106 de sex masculin la 100 de sex feminin.
Această rată inegală este explicabilă prin pierderea mai multor
embrioni sau feți de sex feminin decât de sex masculin, devreme
în timpul sarcinii. Cu toate acestea, Davis și colegii (1998) au
raportat o scădere semnificativă a nașterilor de nou-născuţi de
sex masculin începând cu 1950 în Danemarca, Suedia, Olanda,
Statele Unite, Germania, Norvegia și Finlanda. Similar, Allan
și asociaţii (1997) au raportat că nașterile de nou-născuţi de sex
masculin au scăzut în Canada din 1970 cu 2,2 la 1000 de năs-
cuţi vii.
n Atribuirea sexului la naştere
În sala de naștere, părinţii vor să știe prima dată sexul noului lor
născut. Dacă organele genitale externe ale nou-născutului sunt
ambigue, obstetricianul se află în faţa unei dileme profunde.
În aceste cazuri, atribuirea necesită cunoașterea sexului cari-
otipic, sexului gonadal, mediul hormonal la care a fost expus
fetusul, anatomia exactă, și toate posibilităţile de corecţie chirur-
gicală. În trecut, nou-născuţii cu falus mic sau insuficient erau
frecvent atribuiţi genului feminin. Bazat pe ceea ce este acum
cunoscut legat de rolul expunerii fetale la hormoni în stabilirea
preferențială a sexului și comportamentului, se poate observa de
ce o asemenea politică e posibil să fi cauzat tulburări ale iden-
tităţii de gen (Slijper, 1998). Astfel, pare că ar fi cel mai bine
ca părinții să fie informaţi că deși noul lor născut pare sănătos,
genul va trebui să fie determinat printr-o serie de teste. Pentru a
dezvolta un plan care poate ajuta în determinarea cauzei organe-
lor genitale ambigue, trebuie luate în considerare mecanismele
diferenţierii sexuale normale și anormale.
n Diferenţierea sexuală
Diferenţierea sexului fenotipic este determinată de completul
cromozomal ce acționează în legătură cu dezvoltarea gonadală.
Sexul cromozomal
Sexul genetic – XX sau XY – este stabilit la fertilizare, dar în
primele șase săptămâni, dezvoltarea feţilor masculini sau femi-
nini este nediferenţiabilă. Diferenţierea gonadei primordiale în
testicul sau ovar prevestește stabilirea sexului gonadic.
Sexul gonadic
Cum a fost descris mai devreme și ilustrat în figura 7-16, celu-
lele germinale primordiale care au originea în endodermul sacu-
lui vitelin migrează către creasta genitală pentru a forma gonada
indiferentă. Dacă un cromozom Y este prezent, la aproximativ 6
săptămâni după concepţie, gonada începe să se dezvolte în tes-
ticul (Simpson, 1997). Dezvoltarea testiculului este controlată
de o genă așezată pe braţul scurt al cromozomului Y – facto-
rul determinant testicular (TDF), denumit deasemenea regiunea
determinantă a sexului (sex-determining region – SRY). Această
genă codifică un factor de transcripţie care acţionează pentru a
modula rata de transcripţie a genelor implicate în diferenţierea
28.11.2015 15:55:33
 148 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
gonadală. Gena SRY este specifică cromozomului Y și este expri-
mată în zigotul uman unicelular după fertilizare. Nu este expri-
mată în spermatozoid (Fiddler, 1995; Gustafson, 1994). În
SECŢIUNEA 3
plus, dezvoltarea testiculului necesită o regiune dose-dependent
sex reversal (DDS) adică o regiune de inversare a sexului pe cro-
mozomul X, ca și alte gene autozomale (Brown, 2005).
Contribuţia sexului cromozomal asupra sexului gonadic este
ilustrată de mai multe condiţii paradoxale. Incidenţa masculilor
umani cu fenotip 46,XX este estimată ca fiind aproximativ 1 la
20,000 de nașteri masculine (page, 1985). Acești copii rezultă
aparent din translocaţia fragmentelor de cromozom Y care con-
ţin TDF pe un cromozom X în timpul meiozei celulelor ger-
minale masculine (George, 1988). În mod similar, indivizii cu
cromozomi XY pot să apară feminini din punct de vedere fenoti-
pic, dacă au o mutaţie a genei TDF/SRY. Există dovezi că genele
de pe braţul scurt al cromozomului X sunt capabile să suprime
dezvoltarea testiculului, în ciuda prezenţei genei SRY. Într-ade-
văr, aceasta determină o disgenezie gonadală recesivă X-linkată.
Existenţa genelor autozomale sex-determinante este susținută
de câteva sindroame genetice, în care erori la nivelul unei gene
autozomale determină, printre altele, disgenezie gonadală. De
exemplu, displazia campomelică, localizată pe cromozomul 17,
este asociată cu inversarea sexului fenotipic XY. Similar, pseu-
dohermafrodismul masculin a fost asociat cu o mutaţie în gena
supresoare tumorală Wilms, pe cromozomul 11.
Sexul fenotipic
Dezvoltarea tractului urogenital la ambele sexe este nediferen-
ţiabilă până la 8 săptămâni. După aceea, dezvoltarea și dife-
renţierea organelor genitale interne și externe corespunzător cu
fenotipul masculin este dependentă de funcţia testiculară. În
absenţa testiculului, diferenţierea feminină rezultă indiferent de
sexul genetic. Experimentele fundamentale care au determinat
rolul testiculului în diferenţierea sexuală masculină au fost con-
duse de anatomistul francez Alfred Jost. În final, acesta a sta-
bilit că fenotipul indus este masculin și că secreţia din gonade
nu este necesară pentru diferenţierea feminină. În mod specific,
ovarul fetal nu este necesar pentru diferenţierea sexuală femi-
nină. Jost și asociaţii (1973) au descoperit că dacă se practică
castrarea feţilor de iepure înainte de diferenţierea genitală, toţi
nou-născuţii erau din punct de vedre fenotipic de sex feminin,
cu organe genitale externe și interne feminine. Astfel, ductele
mülleriene (paramezonefrotice) dau naștere uterului, tubelor
uterine și vaginului superior.
Dacă castrarea fetală a avut loc înainte de diferenţierea geni-
tală, și apoi un testicul a fost implantat într-o parte în locul
gonadei excizate, fenotipul tuturor fețior va fi masculin. Astfel,
organele genitale externe ale acestor fetuși vor fi masculinizate.
Pe partea implantului testicular, ductul Wollf s-a dezvoltat în
epididim, ducte deferente și vezicule seminale. Odată cu castra-
rea, pe partea fără implant, ductul müllerian s-a dezvoltat, dar
cel wolffian nu s-a dezvoltat.
Wilson și Gloyna (1970) și Wilson și Lasnitzki (1971) au
demonstrat că acţiunea testosteronului este amplificată de con-
versia la 5 -dihidrotestosteron (5-DHT). În cele mai multe
ţeuturi sensibile la androgeni, testosteronul este convertit de
5-reductază la 5-DHT. Acest hormon acţionează primar și
aproape exclusiv pe tuberculul genital și plicile labioscrotale.
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 148
Mecanismele diferenţierii sexuale
Pe baza acestor observații pot fi rezumate bazele fiziologice ale
diferențierii sexuale. Sexul genetic este stabilit la fertilizare. Sexul
gonadic este determinat în primul rând de factori codaţi de
genele de pe cromozomul Y, cum ar fi gena SRY. Într-o mani-
eră încă necunoscută, diferenţierea gonadei primordiale în testi-
cul este realizată.
n Testiculele fetale şi diferenţierea sexuală
masculină
Testiculele fetale secretă o substanţă proteică denumită sub-
stanţă inhibitoare mülleriană (hormonul anti-Mullerian –
AMH), o glicoproteină dimerică cu greutate moleculară de
aproximativ 140.000 Da. Aceasta acţionează local ca un fac-
tor paracrin care determină regresia ductelor mülleriene. Astfel,
previne dezvoltarea uterului, trompelor uterine și a vaginului
superior. Substanţa inhibitoare mülleriană este produsă de celu-
lele Sertoli ale tubilor seminiferi. Important, acești tubi apar în
gonadele fetale înainte de diferenţierea celulelor Leydig, care
sunt locaţia celulară de sinteză a testosteronului. Astfel, sub-
stanţa inhibitorie mülleriană este produsă de celulele Sertoli
chiar înainte de diferenţierea tubilor seminiferi și este secre-
tată chiar de la 7 săptămâni. Regresia ductelor mülleriene este
completă la 9-10 săptămâni, înainte de începerea secreţiei de
testosteron. Deoarece acţionează local în apropierea locului de
formare, dacă testiculul este absent pe o parte, ductul müllerian
pe acea parte va persistă, iar uterul și trompa uterină de pe acea
parte se dezvoltă. Diferenţierea organelor genitale externe femi-
nine este completă până la 11 săptămâni, pe când diferenţierea
organelor genitale externe masculine este completă abia la 14
săptămâni (Sobel, 2004).
Secreţia fetală de testosteron
Aparent prin stimularea iniţială de către gonadotropina corio-
nică umană (hCG), și mai târziu de LH al hipofizei fetale, tes-
ticulul fetal secretă testosteron. Acest hormon acţionează direct
pe ductele Wollf pentru dezvoltarea ductelor deferente, epidi-
dimului și veziculelor seminale. Testosteronul intră în sângele
fetal și acţionează asupra organelor genitale externe. În aceste
țesuturi, testosteronul este convertit în 5-DHT pentru a
determina virilizarea organelor genitale externe.
n Ambiguitatea sexuală a nou-născutului
Ambiguitatea organelor genitale ale nou-născutului rezultă din
acţiunea excesivă a androgenilor asupra unui fetus care a fost
destinat să fie feminin sau din reprezentare inadecvată a andro-
genilor asupra celui destinat să fie masculin. Rareori, ambigui-
tatea genitală indică hermafroditism adevărat. Câţiva factori de
transcripţie – SOX9, SF1, și WT1, și erori la nivelul molecu-
lelor de semnalizare – hedgehog, WNT, kinaza ciclin-depen-
dentă, și Ras/MAP kinaza – cauzează tulburări ale dezvoltării
sexuale. Ca exemple sunt hiperplazia congenitală suprarenală
și sindromul insensibilităţii la androgeni (Larson, 2012). Ano-
maliile diferenţierii sexuale care cauzează ambiguitate sexuală
pot fi atribuite uneia din cele patru categorii definite clinic:
28.11.2015 15:55:33

A B
FIGURA 7-18 Organe genitale ambigue. A. Psudohermafroditism feminin cauzat de hiperplazia suprarenală cogenitală. Copilul era 46,XX
şi are virilizare severă cu formare scrotală, fără testicule şi are uretră peniană. B. Pseudohermafroditism masculin cauzat de sindromul de
insensibilitate incompletă la androgeni. Copilul este 46,XY cu organe genitale externe care demonstrează hipertrofie clitoridiană.
C. Hermafroditism adevărat la un copil cu 46,XX/46,XY. Se poate observa un hemiscrot şi tonuri diferite de tegument pe fiecare parte.
(A contribuit cu fotografiile Dr. Lisa Halvorson).
(1) pseudohermafroditism feminin; (2) pseudohermafroditism
masculin; (3) disgenezie gonadală, incluzând hermafroditism
adevărat; și rareori (4) hermafroditism adevărat (Low, 2003).
Categoria 1 : Pseudohermafroditism feminin
În această situaţie, substanţa inhibitorie mülleriană nu este pro-
dusă. Expunerea la androgeni este excesivă, dar variabilă, pentru
un făt destinat genetic să fie feminin. Cariotipul este 46,XX și
ovarele sunt prezente. Astfel, după sexul genetic și gonadic, toate
sunt predestinate să fie feminine, iar anormalitatea de bază este
excesul de androgen. Deoarece substanţa inhibitoare mülleriană
nu este secretată, uterul, trompele uterine și partea superioară a
vaginului se dezvoltă.
Dacă fetușii afectaţi au fost expuși parţial la excesul de
androgeni destul de târziu în dezvoltare, singura anomalie geni-
tală va fi o hipertrofie modestă clitoridiană, cu un fenotip femi-
nin de altfel normal.
Cu o expunere mai mare la androgeni, hipertrofia clitoridi-
ană va fi mai pronunţată, iar labiile se vor uni posterior. Dacă
nivelurile de androgeni cresc mai devreme în dezvoltarea embri-
ologică, atunci o virilizare mai severă va fi observată. Aceasta
include dezvoltarea plicii labioscrotale; dezvoltarea sinusului
urogenital, în care vaginul se deschide în uretra posterioară; și
dezvoltarea uretrei peniene cu formarea scrotului – sindromul
scrotului gol (fig. 7-18A).
Hiperplazia suprarenală congenitală. Aceasta este cea
mai frecventă cauză de exces androgenic la feţii cu pseudoher-
mafroditism feminin. Glandele hiperplazice sintetizează enzime
modificate care determină sinteză deficitară de cortizol. Aceasta
duce la stimulare excesivă a ACTH hipofizar asupra glandelor
suprarenale fetale, cu secreţia de cantităţi mari de precursori de
cortizol, inclusiv prehormoni androgenici. Acești prehormoni,
de exemplu, androstendionul, sunt convertite în testosteron în
ţesuturile fetale extraadrenale.
Mutaţiile pot cuprinde mai multe enzime, dar cele mai comune
sunt steroid 21-hidroxilaza, 11-hidroxilaza, and 3-hidroxisteroid
dehidrogenaza. Deficienţa ultimei blochează sinteza tuturor hor-
monilor steroizi. Deficienţa fie a 17- sau 11-hidroxilazei deter-
mină creșterea producţiei de deoxicorticosteron și cauzează
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 149
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 149
CAPITOLUL 7
C
hipertensiune și acidoză hipokalemică. Aceste forme de hiperpla-
zie adrenală congenitală, constituie urgenţe medicale ale nou-năs-
cutului (Fritz, 2011). În mod curent, deficienţa de 21-hidroxilază
poate fi diagnosticată in utero prin analiză moleculară a ADN-ului
fetal. Administrarea maternă prenatală de dexametazonă a fost uti-
lizată pentru a reduce virilizarea genitală fetală, fiind totuși contro-
versată (Miller, 2013; New, 2012). Terapia fetală este discutată în
cap. 16 (p. 323).
Excesul de androgeni din surse materne. Transferul de
androgeni din compartimentul matern poate apare de la ovare
cu hiperreacție luteinică (hyperreactio luteinalis) sau chisturi
ovariene teca-luteinice sau din tumori ovariene cu celule Ley-
dig și celule Sertoli-Leydig (cap. 63, p. 1228). În majoritatea
acestor condiţii, feţii de sex feminin nu devin virilizaţi. Aceasta
apare deoarece în timpul sarcinii, fetusul este protejat de excesul
de androgeni materni de capacitatea extraordinară a sinciţio-
trofoblastului de a converti majoritatea C19-steroizilor, inclu-
zând testosteronul, la estradiol-17. Singura excepţie la această
generalizare este deficienţa de aromatază fetală, care produce
virilizare atât maternă cât și fetală (cap. 5, p. 110). Unele dro-
guri pot determina exces de androgeni feminini fetali. Cele mai
comune droguri implicate sunt progestine de sinteză și stero-
izi anabolizanţi (cap. 12, p. 249). Important, cu excepţia celor
cu deficienţă de aromatază, toate cazurile de pseudohermafro-
ditism feminin pot fi femei normale, fertile, dacă diagnosticul
corect este pus și dacă tratamentul potrivit este iniţiat la timp.
Categoria 2: Pseudohermafroditismul masculin
Acesta este caracterizat de expunerea variabilă și insuficientă la
androgeni a unui fetus predestinat să fie masculin. Cariotipul este
46,XY și ori există testicule, ori nu există gonade deloc. În unele
cazuri, masculinizarea incompletă este ca urmare a producției
inadecvate de testosteron a testiculelor fetale. Poate deaseme-
nea să apară datorită răspunsului scăzut al organelor genitale la
cantităţi normale de androgen – inclusiv incapacitatea formă-
rii in situ de 5-DHT în ţesuturile responsive la testosteron.
Deoarece testiculele au fost prezente pentru o perioadă în viaţa
embrionară, substanţa inhibitoare mülleriană este produsă. Ast-
fel, uterul, trompele uterine și vaginul superior nu se dezvoltă.
28.11.2015 15:55:34
 150 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
Producția fetală de testosteron testicular poate să lipsească
dacă există un deficit enzimatic al steroidogenezei care include
oricare din cele patru enzime din calea biosintezei testosteronu-
SECŢIUNEA 3
lui. Steroidogeneza testiculară fetală deficitară poate de aseme-
nea să fie determinată de o anomalie a receptorului LH-hCG
sau de hipoplazia celulelor Leydig.
Cu regresia testiculară embrionară, testiculele regresează în
timpul vieţii embrionare sau fetale, și astfel nu mai există apoi
secreţie de testosteron (Edman, 1977). Aceasta rezultă într-un
spectru fenotipic care variază de la femelă normală cu absenţa
uterului, a trompelor uterine și a vaginului superior, până la
fenotip masculin cu anorhidie.
Rezistenţa la androgeni sau deficienţe ale răspunsului la
androgeni sunt cauzate de un receptor de androgen absent sau
anormal sau de imposibilitatea enzimatică a conversiei de testost-
eron la 5-DHT în ţesuturile ţintă (Wilson, 1978).
Sindromul de insensibilitate la hormonii androgeni.
Denumit înainte testicul feminizant, acesta este cea mai extremă
formă de sindrom de rezistenţă la androgeni, și este caracteri-
zat de o lipsă totală de răspuns al țesuturilor la androgeni. Acest
sindrom poate fi cauzat de mai mult de 800 de mutații ale
receptorului androgenic, care pot cauza acest sindrom în recep-
torul androgen, care este o genă cu opt exoni aflată pe braţul
lung al cromozomului X (Hughes, 2012; The Lady Davis Insti-
tute for Medical Research, 2013).
Aceasta determină un fenotip feminin cu un vagin scurt,
închis în fund de sac, fără uter sau trompe uterine, și fără struc-
turi de duct wolffian. La momentul pubertăţii, nivelurile de
testosteron ale indivizilor afectaţi cresc la valori normale pen-
tru un bărbat. Virilizarea nu apare, și nici părul pubian sau
axilar nu se dezvoltă datorită rezistenţei organelor ţintă. Se pre-
supune că datorită rezistenţei la androgeni de la nivelul creieru-
lui și hipofizei, nivelurile de LH sunt de asemenea crescute. Ca
răspuns la concentraţiile crescute de LH, are loc o creștere de
estradiol-17 la nivel testicular, comparativ cu indivizii normali
(MacDonald, 1979). Creșterea secreţiei de estrogen și absenţa
răspunsului la androgeni acţionează împreună pentru a deter-
mina feminizarea sub forma dezvoltării sânilor.
Indivizii cu insensibilitate parțială la androgeni au totuși un
slab răspuns la androgeni. Aceștia au de obicei o hipertrofie cli-
toridiană modestă la naștere (vezi fig. 7-18B). La momentul
pubertăţii, părul pubian și axilar se dezvoltă, dar virilizarea nu
apare. Acești pacienţi dezvoltă sâni feminini, probabil datorită
aceluiași mecanism endocrin ca și în cazul celor cu forma com-
pletă a patologiei (Madden, 1975). O altă cauză a insensibilității
poate fi mutația în linia celulelor germinale, la nivelul genei
X-linkate a receptorului androgenic, în structura ADN-ului
înalt structurat și în domeniile liganzilor (Lagarde, 2012).
Un alt grup este cel al pseudohermafroditismului masculin
familial de tip I (Walsh, 1974). Denumit în mod uzual și sin-
drom Reifenstein, acesta cuprinde un spectru de tipuri de virili-
zare incompleta genitală. Fenotipurile pot varia de la un fenotip
similar indivizilor cu insensibilitate parțială la androgeni până
la un fenotip masculin care prezintă numai scrot bifid, infertili-
tate și ginecomastie.
Gena care codifică proteina receptorului androgenic este
localizată pe cromozomul X. Mai mult de 100 de mutaţii dife-
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 150
rite au fost demonstrate. Astfel se explică variabilitatea mare a
responsivității androgenice în rândul indivizilor la care prote-
ina receptorului androgenic este absentă sau anormală, precum
și numeroasele mutații diferite ce se asociază cu această singură
tulburare (McPhaul, 1991; Patterson, 1994).
O formă alternativă de rezistență la hormonii androgeni este
cauzată de deficienţa de 5-reductază în ţesuturile ţintă pen-
tru androgeni. Deoarece acţiunea androgenilor asupra organe-
lor genitale externe este mediată de 5-DHT, persoanele cu
deficit al acestei enzime au organe genitale externe feminine
dar cu hipertrofie clitoridiană modestă. Dar, datorită faptului
că acțiunea androgenilor asupra ductului Wolff este mediată
direct de testosteron, sunt bine dezvoltate epididimul, vezicu-
lele seminale, ductele deferente și canalul ejaculator masculin,
care însă se varsă în vagin (Walsh, 1974).
Categoria 3: disgenezia gonadică
La indivizii afectaţi, cariotipul variază și este cel mai frecvent
anormal. Așa cum îi spune și numele, cei mai mulţi au gonade
dezvoltate anormal și sunt deobicei descoperite doar niște urme
de gonade. Ca rezultat, substanţa inhibitorie mülleriană nu este
produsă iar expunerea fetală la androgeni este variabilă. Uterul,
trompele uterine și vaginul superior sunt prezente.
Cea mai comună formă de disgenezie gonadală este sindro-
mul Turner (46,X). Fenotipul este feminin, dar caracteristicile
sexuale secundare nu apar la momentul pubertăţii, iar infanti-
lismul genital persistă. La unele persoane cu gonade disgenice,
organele genitale sunt ambigue, o descoperire ce indică faptul
că o gonadă anormală a produs androgeni, chiar și în cantitate
mică, în timpul vieţii embrionare sau fetale. În general există
o disgenezia gonadică mixtă – un exemplu este prezența unei
gonade disgenice pe o parte și un testicul anormal sau tumoră
disontogenetică pe cealaltă parte. Hormonul de creștere uman
recombinat este aprobat de Administraţia pentru Alimente și
Medicamente ca tratament împotriva staturii în Sindromul
Turner (Chacko, 2012).
Categoria 4: Hermafroditismul adevărat
În majoritatea cazurilor, sunt întrunite trăsăturile categoriei 3.
Organele genitale externe ale unui astfel de caz sunt ilustrate în
figura 7-18C. În plus, față de acest aspect, adevăraţii hermafro-
diţi prezintă la nivelul gonadelor anormale atât ţesuturi ovari-
ene cât și testiculare, cu celule germinale atât pentru ovule cât
și pentru spermatozoizi, în gonadele anormale.
Diagnosticul preliminar al cauzei
de ambiguitate sexuală
Un diagnostic preliminar al ambiguităţii sexuale poate fi făcut la
nașterea unui copil afectat. Prin anamneză, în timpul examenu-
lui fizic și sonografic al nou-născutului, un examinator experi-
mentat poate constata o serie de descoperiri importante. Acestea
includ locaţia gonadelor, lungimea și diametrul falusului, pozi-
ţia meatului uretral, gradul de fuziune al plicilor labioscrotale,
și identificarea vaginului, a fundului de sac vaginal sau sinusului
urogenital (Fritz, 2011). Dacă uterul este prezent, diagnosticul
trebuie făcut cu pseudohermafroditismul feminin, disgenezia
testiculară sau gonadică sau cu hermafroditismul adevărat. O
istorie familială de hiperplazie suprarenală congenitală este de
28.11.2015 15:55:35

ajutor Dacă uterul nu este prezent, diagnosticul este pseudo-
hermafroditism masculin. Rezistenţa la androgeni și defectele
enzimatice în biosinteza testosteronului testicular sunt frecvent
familiale.
REFERINŢE BIBLIOGRAFICE
Adam PAJ, Teramo K, Raiha N, et al: Human fetal insulin metabolism early in
gestation: response to acute elevation of the fetal glucose concentration and
placental transfer of human insulin-I-131. Diabetes 18:409, 1969
Adinolfi M: Human complement: onset and site of synthesis during fetal life.
Am J Dis Child 131:1015, 1977
Adzick NS, Harrison MR, Glick PL, et al: Experimental pulmonary hypoplasia
and oligohydramnios: relative contributions of lung fluid and fetal breathing
movements. J Pediatr Surg 19:658, 1984
Aherne W, Dunnill MS: Morphometry of the human placenta. Br Med Bull
22:1, 1966
Alcorn D, Adamson TM, Lambert TF, et al: Morphological effects of chronic
tracheal ligation and drainage in the fetal lamb lung. J Anat 3:649, 1977
Allan BB, Brant R, Seidel JE, et al: Declining sex ratios in Canada. Can Med
Assoc J 156:37, 1997
Ballabio M, Nicolini U, Jowett T, et al: Maturation of thyroid function in
normal human foetuses. Clin Endocrinol 31:565, 1989
Bashore RA, Smith F, Schenker S: Placental transfer and disposition of biliru-
bin in the pregnant monkey. Am J Obstet Gynecol 103:950, 1969
Bloch EM, Reed WF, Lee TH, et al: Male microchimerism in peripheral blood
leukocytes from women with multiple sclerosis. Chimerism 2(1):6, 2011
Boddy K, Dawes GS: Fetal breathing. Br Med Bull 31:3, 1975
Boyle JT: Motility of the upper gastrointestinal tract in the fetus and neonate.
In Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia,
Saunders, 1992, p 1028
Boyon C, Collinet P, Bovlanger L, et al: Is fetal microchimerism beneficial for
the fetus or the mother. Gynecol Obstet Fertil 39(4):224, 2011
Bozzetti P, Ferrari MM, Marconi AM, et al: The relationship of maternal and
fetal glucose concentrations in the human from midgestation until term.
Metabolism 37:358, 1988
Brace RA, Wolf EJ: Normal amniotic fluid volume changes throughout preg-
nancy. Am Obstet Gynecol 161:382, 1989
Brown J, Warne G: Practical management of the intersex infant. J Pediatr
Endocrinol Metab 18:3, 2005
Browning AJF, Butt WR, Lynch SS, et al: Maternal plasma concentrations
of -lipotropin, -endorphin and -lipotropin throughout pregnancy. Br J
Obstet Gynaecol 90:1147, 1983
Carter AM: Evolution of factors affecting placental oxygen transfer. Placenta
30(Suppl A):19, 2009
Chacko E, Graber E, Regelmann MO: Update on Turner and Noonan syn-
dromes. Endocrinol Metab Clin North Am 41(4):713, 2012
Chard T, Hudson CN, Edwards CRW, et al: Release of oxytocin and vasopres-
sin by the human foetus during labour. Nature 234:352, 1971
Chez RA, Mintz DH, Reynolds WA, et al: Maternal-fetal plasma glucose
relationships in late monkey pregnancy. Am J Obstet Gynecol 121:938,
1975
Christensen RD, Henry E, Antonio DV: Thrombocytosis and thrombocyto-
penia in the NICU: incidence, mechanisms and treatments. J Matern Fetal
Neonat Med 25(54):15, 2012
Clymann RI, Heymann MA: Pharmacology of the ductus arteriosus. Pediatr
Clin North Am 28:77, 1981
Corrigan JJ Jr: Normal hemostasis in the fetus and newborn: Coagulation. In
Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia,
Saunders, 1992, p 1368
Davis DL, Gottlieb MB, Stampnitzky JR: Reduced ratio of male to female
births in several industrial countries: a sentinel health indicator? JAMA
279:1018, 1998
Davis ME, Potter EL: Intrauterine respiration of the human fetus. JAMA
131:1194, 1946
Davis MM, Hodes ME, Munsick RA, et al: Pancreatic amylase expression in
human pancreatic development. Hybridoma 5:137, 1986
Dawes GS: The umbilical circulation. Am J Obstet Gynecol 84:1634, 1962
DeVane GW, Naden RP, Porter JC, et al: Mechanism of arginine vasopressin
release in the sheep fetus. Pediatr Res 16:504, 1982
De Verdier CH, Garby L: Low binding of 2,3-diphosphoglycerate to hemoglo-
bin F. Scand J Clin Lab Invest 23:149, 1969
DiPietro JA: Neurobehavioral assessment before birth. MRDD Res Rev 11:4,
2005
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 151
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 151
Dolman CL: Characteristic configuration of fetal brains from 22 to 40 weeks
gestation at two week intervals. Arch Pathol Lab Med 101:193, 1977
Dube E, Gravel A, Martin C, et al: Modulation of fatty acid transport and
metabolism by maternal obesity in the human full-term placenta. Biol
CAPITOLUL 7
Reprod 87(1):14, 2012
Edman CD, Winters AJ, Porter JC, et al: Embryonic testicular regression.
A clinical spectrum of XY agonadal individual. Obstet Gynecol 49:208,
1977
Epstein M, Chez RA, Oakes GK, et al: Fetal pancreatic glucagon responses
in glucose-intolerant nonhuman primate pregnancy. Am J Obstet Gynecol
127:268, 1977
Fiddler M, Abdel-Rahman B, Rappolee DA, et al: Expression of SRY
transcripts in preimplantation human embryos. Am J Med Genet 55:80,
1995
Foley ME, Isherwood DM, McNicol GP: Viscosity, hematocrit, fibrinogen
and plasma proteins in maternal and cord blood. Br J Obstet Gynaecol
85:500, 1978
Forbes K, Westwood M: Maternal growth factor regulation of human placental
development and fetal growth. J Endocrinol 207(1):1, 2010
Forbes TR: On the fate of the medullary cords of the human ovary. Contrib
Embryol Carneg Inst 30:9, 1942
Fowden AL, Ward JW, Wooding FPB, et al: Programming placental nutrient
transport capacity. J Physiol 572(1):5, 2006
Fritz MA, Speroff L (eds): Normal and abnormal sexual development. In:
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8th ed. Philadelphia,
Lippincott Williams & Wilkins, 2011, p 331, 382
Frolova AI, Moley KH: Quantitative analysis of glucose transporter mRNAs in
endometrial stromal cells reveals critical role of GLUT1 in uterine receptiv-
ity. Endocrinology 152(5):2123, 2011
Fryer AA, Jones P, Strange R, et al: Plasma protein levels in normal human
fetuses: 13–41 weeks’ gestation. Br J Obstet Gynecol 100:850, 1993
Gao L, Lv C, Xu C, et al: Differential regulation of glucose transporters medi-
ated by CRH receptor type 1 and type 2 in human placental trophoblasts.
Endocrinology 153:1464, 2012
George FW, Wilson JD: Sex determination and differentiation. In Knobil E,
Neill J (eds): The Physiology of Reproduction. New York, Raven, 1988,
p3
Gilbert WM, Brace RA: Amniotic fluid volume and normal flows to and from
the amniotic cavity. Semin Perinatol 17:150, 1993
Gil-Sanchez A, Koletzko B, Larque E: Current understanding of placental fatty
acid transport. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 15(3):265, 2012
Gitlin D: Development and metabolism of the immune globulins. In Kaga
BM, Stiehm ER (eds): Immunologic Incompetence. Chicago, Year Book,
1971
Gitlin D: Protein transport across the placenta and protein turnover between
amnionic fluid, maternal and fetal circulation. In Moghissi KS, Hafez ESE
(eds): The Placenta. Springfield, Thomas, 1974
Gitlin D, Kumate J, Morales C, et al: The turnover of amniotic fluid protein in
the human conceptus. Am J Obstet Gynecol 113:632, 1972
Giudice LC, de-Zegher F, Gargosky SE, et al: Insulin-like growth factors and
their binding proteins in the term and preterm human fetus and neonate
with normal and extremes of intrauterine growth. J Clin Endocrinol Metab
80:1548, 1995
Gluck L, Kulovich MV, Eidelman AI, et al: Biochemical development of sur-
face activity in mammalian lung. 4. Pulmonary lecithin synthesis in the
human fetus and newborn and etiology of the respiratory distress syndrome.
Pediatr Res 6:81, 1972
Gluck L, Landowne RA, Kulovich MV: Biochemical development of surface
activity in mammalian lung. 3. Structural changes in lung lecithin during
development of the rabbit fetus and newborn. Pediatr Res 4:352, 1970
Gluck L, Motoyama EK, Smits HL, et al: The biochemical development of
surface activity in mammalian lung. 1. The surface-active phospholipids;
the separation and distribution of surface-active lecithin in the lung of the
developing rabbit fetus. Pediatr Res 1:237, 1967
Granado M, Fuente-Martín E, García-Cáceres C, et al: Leptin in early life: a
key factor for the development of the adult metabolic profile. Obes Facts
5(1):138, 2012
Grisaru-Granovsky S, Samueloff A, Elstein D: The role of leptin in fetal
growth: a short review from conception to delivery. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 136(2):146, 2008
Gruenwald P: Growth of the human foetus. In McLaren A (ed): Advances in
Reproductive Physiology. New York, Academic Press, 1967
Grumbach MM, Kaplan SL: Fetal pituitary hormones and the maturation of
central nervous system regulation of anterior pituitary function. In Gluck L
(ed): Modern Perinatal Medicine. Chicago, Year Book, 1974
Gustafson ML, Donahoe PK: Male sex determination: current concepts of
male sexual differentiation. Annu Rev Med 45:505, 1994
28.11.2015 15:55:35
 152 Placentaţia, embriogeneza şi dezvoltarea fetală
Hallman M, Kulovich MV, Kirkpatrick E, et al: Phosphatidylinositol and
phosphatidylglycerol in amniotic fluid: indices of lung maturity. Am J
Obstet Gynecol 125:613, 1976
Hauguel-de Mouzon S, Lepercq J, Catalano P: The known and unknown of
SECŢIUNEA 3
leptin in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 193(6):1537, 2006
Hayward AR: The human fetus and newborn: development of the immune
response. Birth Defects 19:289, 1983
Heimark R, Schwartz S: Cellular organization of blood vessels in development
and disease. In Ryan U (ed): Endothelial Cells, Vol II. Boca Raton, CRC
Press, 1988, p 103
Hellman P, Ridefelt P, Juhlin C, et al: Parathyroid-like regulation of para-
thyroid hormone related protein release and cytoplasmic calcium in cyto-
trophoblast cells of human placenta. Arch Biochem Biophys 293:174,
1992
Henriksson P, Hedner V, Nilsson IM, et al: Fibrin-stabilization factor XIII in
the fetus and the newborn infant. Pediatr Res 8:789, 1974
Henson MC, Castracane VD: Leptin in pregnancy: an update. Biol Reprod
74(2):218, 2006
Hughes IA, Erner R, Bunch T: Androgen insensitivity syndrome. Semin
Reprod Med 30(5):432, 2012
Ignjatovic V, Ilhan A, Monagle P: Evidence for age-related differences in
human fibrinogen. Blood Coagul Fibrinolysis 22(2):110, 2011
Iyengar GV, Rapp A: Human placenta as a “dual” biomarker for monitoring
fetal and maternal environment with special reference to potentially toxic
trace elements. Part 3: Toxic trace elements in placenta and placenta as a
biomarker for these elements. Sci Total Environ 280:221, 2001
Jansson T, Aye IL, Goberdhan DC: The emerging role of mTORC1 signaling
in placental nutrient-sensing. Placenta 33(Suppl 2):e23, 2012
Jansson T, Cetin I, Powell TL, et al: Placental transport and metabolism in
fetal overgrowth—a workshop report. Placenta 27:109, 2006a
Jansson T, Powell TL: Human placental transport in altered fetal growth:
does the placenta function as a nutrient sensor? A review. Placenta 27:S91,
2006b
Jiang SS, Zhu XJ, Ding SD, et al: Expression and localization of aquaporins
8 and 9 in term placenta with oligohydramnios. Reprod Sci 19(12):1276,
2012
Jost A, Vigier B, Prepin J: Studies on sex differentiation in mammals. Recent
Prog Horm Res 29:1, 1973
Kadic AS, Predojevic M: Fetal neurophysiology according to gestational age.
Semin Fetal Neonatal Med 17(5):256, 2012
Kim ST, Romero R, Tarca AL: Methylome of fetal and maternal monocytes
and macrophages at the feto-maternal interface. Am J Reprod Immunol
68(1):8, 2012
Kimura RE: Lipid metabolism in the fetal-placental unit. In Cowett RM (ed):
Principles of Perinatal-Neonatal Metabolism. New York, Springer, 1991,
p 291
Klagsbrun M: Angiogenesis factors. In Ryan U (ed): Endothelial Cells, Vol II.
Boca Raton, CRC Press, 1988, p 37
Koff AK: Development of the vagina in the human fetus. Contr Embryol
Carnegie Inst 24:59, 1933
Kohler PF: Maturation of the human complement system. J Clin Invest
52:671, 1973
Koldovsky O, Heringova A, Jirsova U, et al: Transport of glucose against a con-
centration gradient in everted sacs of jejunum and ileum of human fetuses.
Gastroenterology 48:185, 1965
Kopp RS, Kumbartski M, Harth V, et al: Partition of metals in the mater-
nal/fetal unit and lead-associated decreases of fetal iron and manganese: an
observational biomonitoring approach. Arch Toxicol 86(10):1571, 2012
Korgun ET, Celik-Ozenci C, Seval Y, et al: Do glucose transporters have other
roles in addition to placental glucose transport during early pregnancy?
Histochem Cell Biol 123:621, 2005
Lagarde WH, Blackwelder AJ, Minges JT: Androgen receptor exon 1 mutation
causes androgen insensitivity by creating phosphorylation site and inhibiting
melanoma antigen-A11 activation of NH2- and carboxyl-terminal interaction-
dependent transactivation. J Biol Chem 287(14):10905, 2012
Larson A, Nokoff NJ, Travers S: Disorders of sex development: clinically rel-
evant genes involved in gonadal differentiation. Discov Med 12(78)301,
2012
Lebenthal E, Lee PC: Interactions of determinants of the ontogeny of the gas-
trointestinal tract: a unified concept. Pediatr Res 1:19, 1983
Lee CK, Lee JT, Yu SJ, et al: Effects of cadmium on the expression of placental
lactogens and Pit-1 genes in the rat placental trophoblast cells. Mol Cell
Endocrinol 298(1–2):11, 2009
Lemons JA: Fetal placental nitrogen metabolism. Semin Perinatol 3:177, 1979
Leonce J, Brockton N, Robinson S, et al: Glucose production in the human
placenta. Placenta 27:S103, 2006
Liggins GC: Fetal lung maturation. Aust N Z J Obstet Gynaecol 34:247, 1994
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 152
Liggins GC: Premature delivery of fetal lambs infused with glucocorticoids. J
Endocrinol 45:515, 1969
Liley AW: Disorders of amniotic fluid. In Assali NS (ed): Pathophysiology of
Gestation. New York, Academic Press, 1972
Lissauer D, Piper KP, Moss PA, et al: Persistence of fetal cells in the mother:
friend or foe? BJOG 114:1321, 2007
Longo LD: Respiration in the fetal-placental unit. In Cowett RM (ed):
Principles of Perinatal-Neonatal Metabolism. New York, Springer, 1991,
p 304
Low Y, Hutson JM: Rules for clinical diagnosis in babies with ambiguous geni-
talia. J Paediatr Child Health 39:406, 2003
MacDonald PC, Madden JD, Brenner PF, et al: Origin of estrogen in normal
men and in women with testicular feminization. J Clin Endocrinol Metab
49:905, 1979
Madden JD, Walsh PC, MacDonald PC, et al: Clinical and endocrinological
characterization of a patient with syndrome of incomplete testicular femini-
zation. J Clin Endocrinol 41:751, 1975
Mally MI, Otonkoski T, Lopez AD, et al: Developmental gene expression in
the human fetal pancreas. Pediatr Res 36:537, 1994
Manganaro L, Perrone A, Savelli S, et al: Evaluation of normal brain develop-
ment by prenatal MR imaging. Radiol Med 112:444, 2007
Manning JT, Anderton RH, Shutt M: Parental age gap skews child sex ratio.
Nature 389:344, 1997
Maymó JL, Pérez Pérez A, Sánchez-Margalet V, et al: Up-regulation of placental
leptin by human chorionic gonadotropin. Endocrinology 150(1):304, 2009
McCormick SM, Mendelson CR: Human SP-A1 and SP-A2 genes are dif-
ferentially regulated during development and by cAMP and glucocorticoids.
Am J Physiol 266:367, 1994
McPhaul MJ, Marcelli M, Tilley WD, et al: Androgen resistance caused by
mutations in the androgen receptor gene. FASEB J 5:2910, 1991
Mendelson CR, Condon JC: New insights into the molecular endocrinology of
parturition. J Steroid Biochem Mol Biol 93:113, 2005
Meng H, Zhang Z, Geng H, et al: Development of the subcortical brain struc-
tures in the second trimester: assessment with 7.0-T MRI. Neuroradiology
54(10):1153, 2012
Mercé LT, Barco MJ, Alcázar JL, et al: Intervillous and uteroplacental cir-
culation in normal early pregnancy and early pregnancy loss assessed
by 3-dimensional power Doppler angiography. Am J Obstet Gynecol
200(3):315.e1, 2009
Miller AJ: Deglutition. Physiol Rev 62:129, 1982
Miller WL, Witchel SF: Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia:
risks outweigh benefits. Am J Obstet Gynecol 208:354, 2013
Mohun TJ, Weninger WJ: Imaging heart development using high resolution
episcopic microscopy. Curr Opin Genet Dev 21(5):573, 2011
Moore KL: The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 4th ed.
Philadelphia, Saunders, 1988
Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG: The Developing Human: Clinically
Oriented Embryology, 9th ed. Philadelphia, Saunders, 2013, P 94
Morriss FH Jr, Boyd RDH, Manhendren D: Placental transport. In Knobil E,
Neill J (eds): The Physiology of Reproduction, Vol II. New York, Raven,
1994, p 813
Mulchahey JJ, DiBlasio AM, Martin MC, et al: Hormone production and pep-
tide regulation of the human fetal pituitary gland. Endocr Rev 8:406, 1987
New MO, Abraham M, Yuen T, et al: An update on prenatal diagnosis and
treatment of congenital adrenal hyperplasia. Semin Reprod Med 30(5):396,
2012
Ney JA, Fee SC, Dooley SL, et al: Factors influencing hemostasis after umbili-
cal vein puncture in vitro. Am J Obstet Gynecol 160:424, 1989
Nielsen NC: Coagulation and fibrinolysis in normal women immediately post-
partum and in newborn infants. Acta Obstet Gynecol Scand 48:371, 1969
Novakovic B, Gordon L, Robinson WP, et al: Glucose as a fetal nutrient:
dynamic regulation of several glucose transporter genes by DNA methylation
in the human placenta across gestation. J Nutr Biochem 24(1):282, 2013
Obenshain SS, Adam PAJ, King KC, et al: Human fetal insulin response to
sustained maternal hyperglycemia. N Engl J Med 283:566, 1970
Olausson H, Goldberg GR, Laskey A, et al: Calcium economy in human preg-
nancy and lactation. Nutr Res Rev 25(1):40, 2012
Olsen O, Clausen JA: Determination of the expected day of delivery—
ultrasound has not been shown to be more accurate than the calendar
method. Ugeskr Laeger 160:2088, 1998
Page DC, de la Chapelle A, Weissenbach J: Chromosome Y-specific DNA in
related human XX males. Nature 315:224, 1985
Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, et al: IgG placental transfer in health
and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol 2012:985646, 2012
Pataryas HA, Stamatoyannopoulos G: Hemoglobins in human fetuses: evi-
dence for adult hemoglobin production after the 11th gestational week.
Blood 39:688, 1972
28.11.2015 15:55:35

Patterson MN, McPhaul MJ, Hughes IA: Androgen insensitivity syndrome.
Bailleres Clin Endocrinol Metab 8:379, 1994
Pearson HA: Recent advances in hematology. J Pediatr 69:466, 1966
Perrine SP, Greene MF, Cohen RA, et al: A physiological delay in human fetal
hemoglobin switching is associated with specific globin DNA hypomethyl-
ation. FEBS Lett 228:139, 1988
Pipe NGJ, Smith T, Halliday D, et al: Changes in fat, fat-free mass and body
water in human normal pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 86:929, 1979
Polin RA, Husain MK, James LS, et al: High vasopressin concentrations in
human umbilical cord blood—lack of correlation with stress. J Perinat Med
5:114, 1977
Pritchard JA: Fetal swallowing and amniotic fluid volume. Obstet Gynecol
28:606, 1966
Quan CP, Forestier F, Bouvet JP: Immunoglobulins of the human amniotic
fluid. Am J Reprod Immunol 42:219, 1999
Ramsay, MM: Normal Values in Pregnancy. Ramsay MM, James DK, Steer
PJ, et al (eds). London, Elsevier, 1996, p 106
Rosenfeld CR, Porter JC: Arginine vasopressin in the developing fetus. In
Albrecht ED, Pepe GJ (eds): Research in Perinatal Medicine, Vol 4.
Perinatal Endocrinology. Ithaca, Perinatology Press, 1985, p 91
Sakata M, Kurachi H, Imai T, et al: Increase in human placental glucose
transporter-1 during pregnancy. Eur J Endocrinol 132:206, 1995
Saracco P, Parodi E, Fabris C, et al: Management and investigation of neona-
tal thromboembolic events: genetic and acquired risk factors. Thromb Res
123(6):805, 2009
Schwartz R, Gruppuso PA, Petzold K, et al: Hyperinsulinemia and macrosomia
in the fetus of the diabetic mother. Diabetes Care 17:640, 1994
Simpson JL: Diseases of the gonads, genital tract, and genitalia. In Rimoin DL,
Connor JM, Pyeritz RE (eds): Emery and Rimoin’s Principles and Practice
of Medical Genetics, Vol I, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1997,
p 1477
Sipes SL, Weiner CP, Wenstrom KD, et al: The association between fetal
karyotype and mean corpuscular volume. Am J Obstet Gynecol 165:1371,
1991
Slijper FM, Drop SL, Molenaar JC, et al: Long-term psychological evaluation
of intersex children. Arch Sex Behav 27:125, 1998
Smith CM II, Tukey DP, Krivit W, et al: Fetal red cells (FC) differ in elastic-
ity, viscosity, and adhesion from adult red cells (AC). Pediatr Res 15:588,
1981
Smith FG, Nakamura KT, Segar JL, et al: Renal function in utero. In Polin
RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology, 2nd ed. Philadelphia,
Saunders, 1992, p 1187
Snyder JM, Kwun JE, O’Brien JA, et al: The concentration of the 35 kDa sur-
factant apoprotein in amniotic fluid from normal and diabetic pregnancies.
Pediatr Res 24:728, 1988
Sobel V, Zhu YS, Imerato-McGinley J: Fetal hormones and sexual differentia-
tion. Obstet Gynecol Clin North Am 31:837, 2004
Stabile I, Nicolaides KH, Bach A, et al: Complement factors in fetal and mater-
nal blood and amniotic fluid during the second trimester of normal preg-
nancy. Br J Obstet Gynaecol 95:281, 1988
Stockman JA III, deAlarcon PA: Hematopoiesis and granulopoiesis. In Polin
RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia, Saunders,
1992, p 1327
Streeter GL: A human embryo (Mateer) of the presomite period. Contrib
Embryol 9:389, 1920
Sunami R, Komuro M, Tagaya H, et al: Migration of microchimeric fetal cells
into maternal circulation before placenta formation. Chimerism 1(2):66
2010
Teitel DF: Physiologic development of the cardiovascular system in the
fetus. In Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology, Vol I.
Philadelphia, Saunders, 1992, p 609
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 153
Embriogeneza şi dezvoltarea morfologică fetală 153
Temiras PS, Vernadakis A, Sherwood NM: Development and plasticity of the
nervous system. In Assali NS (ed): Biology of Gestation, Vol VII. The Fetus
and Neonate. New York, Academic Press, 1968
The Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital,
CAPITOLUL 7
McGill University: The Androgen Receptor Gene Mutations Database
World Wide Web Server. 2013. Available at: http://androgendb.mcgill.ca./
Accessed April 18, 2013
Thompson MW, McInnes RR, Willard HF: The hemoglobinopathies: models
of molecular disease. In Thompson MW, McInnes RR, Huntington FW
(eds): Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 5th ed. Philadelphia,
Saunders, 1991, p 247
Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Felton CV, et al: Maturation of the secre-
tion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus. N
Engl J Med 324:532, 1991
Trompeter S, Roberts I: Haemoglobin F modulation in childhood sickle cell
disease. Br J Haematol 144(3):308, 2009
Usher R, Shephard M, Lind J: The blood volume of the newborn infant and
placental transfusion. Acta Paediatr 52:497, 1963
Vulsma T, Gons MH, De Vijlder JJM: Maternal-fetal transfer of thyroxine in
congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid
agenesis. N Engl J Med 321:13, 1989
Walker J, Turnbull EPN: Haemoglobin and red cells in the human foetus and
their relation to the oxygen content of the blood in the vessels of the umbili-
cal cord. Lancet 2:312, 1953
Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, et al: Familial incomplete male pseu-
dohermaphroditism, type 2: decreased dihydrotestosterone formation in
pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 291:944, 1974
Watkins JB: Physiology of the gastrointestinal tract in the fetus and neonate.
In Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia,
Saunders, 1992, p 1015
Weiner CP, Sipes SL, Wenstrom K: The effect of fetal age upon normal fetal
laboratory values and venous pressure. Obstet Gynecol 79:713, 1992
Wenstrom KD, Weiner CP, Williamson RA, et al: Prenatal diagnosis of
fetal hyperthyroidism using funipuncture. Obstet Gynecol 76:513, 1990
Werlin SL: Exocrine pancreas. In Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal
Physiology. Philadelphia, Saunders, 1992, p 1047
Werth B, Tsiaras A: From Conception to Birth: A Life Unfolds. New York,
Doubleday, 2002
Whitsett JA: Composition of pulmonary surfactant lipids and proteins. In
Polin RA, Fox WW (eds): Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia,
Saunders, 1992, p 941
Williams AH, Liu N, vanRooij E, et al: MicroRNA Control of muscle develop-
ment and disease. Curr Opin Cell Biol 21(3):461, 2009
Wilson JD, Gloyna RE: The intranuclear metabolism of testosterone in the
accessory organs of reproduction. Recent Prog Horm Res 26:309, 1970
Wilson JD, Lasnitzki I: Dihydrotestosterone formation in fetal tissues of the
rabbit and rat. Endocrinology 89:659, 1971
Wilson JD, MacDonald PC: Male pseudohermaphroditism due to androgen
resistance: testicular feminization and related syndromes. In Stanbury JB,
Wyngaarden JD, Frederickson DS (eds): The Metabolic Basis of Inherited
Disease. New York, McGraw-Hill, 1978
Wladimiroff JW, Campbell S: Fetal urine-production rates in normal and com-
plicated pregnancy. Lancet 1:151, 1974
Zitnik G, Peterson K, Stamatoyannopoulos G, et al: Effects of butyrate and
glucocorticoids on gamma- to beta-globin gene switching in somatic cell
hybrids. Mol Cell Biol 15:790, 1995
28.11.2015 15:55:35
MCGH295-C07_p127-154 RO c2.indd 154 28.11.2015 15:55:35