UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANŢA

FACULTATEA DE FARMACIE
DEPARTAMENTUL DE ȘTIINȚE FARMACEUTICE I
PROGRAM DE STUDII FARMACIE

DISCIPLINA CHIMIE FIZICĂ

„CINETICA REACȚIILOR
REVERSIBILE CU APLICAȚII LA
COMPUȘI FARMACEUTICI”

STUDENT:
MONEA ALEXANDRA- CRISTINA
ANUL II , GRUPA 3

COORDONATOR: Prof. Univ. Dr. RODICA SÎRBU

ÎNDRUMĂTOR: Șef lucrări dr. STOICESCU IULIANA

CONSTANŢA
Aprilie 2021

Cuprins
Introducere................................................................................................................................2

Cap. I Noțiuni de cinetică formală..........................................................................................3

Cap. II Cinetica reacțiilor complexe........................................................................................4

II.1. Cinetica reacţiilor opuse...............................................................................................5

II.2. Cinetica reacțiilor opuse de ordinul 1...........................................................................6

II.2 Cinetica reacţiilor opuse de ordinul 2...........................................................................7

II.3 Cinetica reacţiilor opuse de ordinul 2 şi 1.....................................................................7

Cap. III Reacţii opuse de ordinul 1 la compuşii farmaceutici..................................................9

Cap. IV Reacţii reversibile întâlnite în procese industriale de obţinere a unor medicamente10

Concluzie................................................................................................................................13

Bibliografie.............................................................................................................................14

1
 Introducere

Studiul cinetic poate fi uneori deosebit de greu. Se poate dovedi a fi foarte dificil distingerea
între o reacţie elementară şi una individuală compusă din mai multe etape. Adesea, reacţiile socotite
elementare s-au dovedit a fi reacţii izolate, care ascultau în mod aparent de legi cinetice simple. Un
exemplu frapant îl oferă descompunerile aparent monomoleculare ale etanului sau ale aldehidei
acetice, în care s-au putut pune în evidenţă radicali liberi, atestând astfel complexitatea acestor
reacţii.
În cinetica chimică, etapele reacţiilor individuale care nu se pot descompune mai departe se
numesc reacţii elementare. Succesiunea de reacţii implică existenţa unor intermediari sau radicali
liberi, care, datorită reactivităţii lor, nu se acumulează în cursul reacţiei în concentraţii apreciabile,
dar pot fi puşi în evidenţă prin diferite metode fizice sau chimice. Biocatalizatorii sau enzimele sunt
de asemenea intermediari activi cu rol important în diferitele reacţii din organismele vii.
În cazul unei reacţii, analiza cinetică începe cu stabilirea reacţiilor individuale, identificarea
intermediarilor stabili, se continuă cu studiul legilor cinetice care guvernează reacţiile individuale şi
cu identificarea intermediarilor activi pentru a putea ajunge la reacţii elementare şi găsirea
complexului activat.
Alături de cunoscutele clasificări ale reacţiilor chimice în reacţii omogene şi heterogene,
reacţii de formare, de descompunere, de substituţie, în fază solidă, gazoasă şi lichidă, în cinetica
chimică, se pot realiza clasificări diferite. Astfel, reacţiile chimice se pot clasifica după diferite
criterii specifice cineticii chimice.
Tabel 1 Clasificarea reacţiilor chimice în cinetica formală

Nr. Criteriul de clasificare Tipul de reacţie Exemple

- reacţii de ordin 0 A  Produşi
- reacţii de ordin 1: A + B  Produşi
- reacţii de ordin 2: 2A  Produşi
1. După ordinul de reacţie
- reacţii de ordin 3: A + B + C  Produşi
- reacţii de ordin superior 2A + B  Produşi
- reacţii de ordin fracţionat 3A  Produşi
- reacţii monomoleculare
2 După molecularitate - reacţii bimoleculare
- reacţii trimoleculare etc
- reacţii simple
- reacţii complexe:
- opuse
- paralele
După gradul de
3 - succesive
complexitate
- de preechilibru
- reacţii elementare
- reacţii izolate
- reţele de reacţii

2
 Cap. I Noțiuni de cinetică formală

Cinetica formală este partea din cinetica chimică care se ocupă cu studiul vitezei de reacţie
şi dependenţa sa de diferiţi factori.
Viteza a fost definită ca variaţia unei mărimi în unitatea de timp. În hidrodinamică, viteza
este definită ca fiind variaţia spaţiului în unitatea de timp. Prin comparaţie, în cinetica chimică,
viteza de reacţie este dată de variaţia concentraţiei în unitatea de timp.
Viteza de reacţie este :
1 dNi 1 d ni
vi = .
V dt
=± .
V dt
; (1.1)

ni + n0i = Ni (1.2)
unde: ni reprezintă numărul de moli de reactant Ai existenţi la timpul t
n0i este numărul iniţial de moli existenţi la timpul t = 0
Ni reprezintă numărul de moli transformaţi din reactantul Ai

Legea fundamentală din cinetica chimică. Ecuația de viteză:

Cinetica formală ia în consideraţie studierea influenţei concentraţiei reactanţilor asupra
vitezei de reacţie: v = f ( T, compoziţie).
La o temperatură constantă, ecuaţia fundamentală din cinetica formală se scrie sub forma:
v = kn C v1 1 C v2 2 … . Civi (1.3)
unde : - C1, C2, . . . Ci reprezintă concentraţiile reactanţilor;
- exponenţii 1 ,2 , . . . i se numesc ordine parţiale de reacţie;
- n se numeşte ordin total de reacţie;
- constanta de proporţionalitate kn se numeşte şi constantă de viteză, constantă
cinetică sau viteză specifică
Constanta de viteză (k) reprezintă viteza de reacţie pentru concentraţii ale reactanţilor egale
cu unitatea. Dimensiunile constantei de viteză depind de ordinul de reacţie.
Ordinul parţial de reacţie este exponentul concentraţiei unui reactant în ecuaţia de viteză.
Suma ordinelor parţiale de reacţie a tuturor reactanţilor este egal cu ordinul total de reacţie:
∑ vi n (1.4)
i

În multe cazuri, valoric, ordinul total de reacţie este egal cu molecularitatea reacţiei iar
ordinele parţiale de reacţie sunt egale ca valoare algebrică cu coeficienţii stoechiometrici ai
reactanţilor, deşi aceste mărimi au sensuri fizice diferite

3
 Suma coeficienţilor stoechiometrici ai reactanţilor este egală cu molecularitatea m a
reacţiei.

Cap. II Cinetica reacțiilor complexe

Cinetica formală a reacţiilor chimice tratează reacţiile complexe ca fiind sisteme ce sunt
condiţionate de desfăşurarea simultană a mai multor etape elementare. Ea se bazează pe legile
cinetice chimice ale reacţiilor elementare, chiar dacă acestea nu se desfăşoară izolat, ci fac parte
dintr-un sistem complex de reacţii. Datorită suportului matematic foarte bogat, analiza cinetică a
reacţiilor complexe apelează la o serie de afirmaţii şi principii, pe baza cărora ecuaţiile cinetice pot
fi simplificate considerabil.
Conform aproximaţiei de staţionaritate, concentraţia centrilor activi într-o secvenţă
este constantă. Acest lucru a permis eliminarea concentraţiei cunoscute a centrilor activi,
ajungându-se astfel ca în ecuaţiile cinetice să fie regăsite numai concentraţiile cunoscute ale
reactanţilor şi produşilor de reacţie.
O altă simplificare majoră reprezintă faptul că, în general, într-o secvenţă de mai multe
etape elementare există întotdeauna o etapă lentă limitativă, care este determinantă de viteză. În
acest context se consideră că viteza întregului proces se reduce la viteza etapei limitative.
Un alt principiu ce este foarte util în cinetica formală a reacţiilor complexe este principiul
echilibrului detaliat, care poate fi considerat şi un caz particular al principiului reversibilităţii
microscopice. Conform acestui principiu, într-un sistem în echilibru, fiecare etapă elementară
decurge cu aceeaşi viteză în ambele sensuri.
În cinetica chimică acest principiu a fost folosit sub următoarele forme:
1. Dacă o etapă elementară dintr-un proces chimic este limitativă în secvenţa directă atunci
ea este limitativă şi în secvenţa inversă.
2. Într-un proces chimic reversibil, de etape elementare, atât secvenţa directă cât şi cea
inversă, decurg prin aceeaşi intermediari.

Reacțiile complexe prezintă următoarea clasificare după gradul de complexitate:

- reacţiile opuse;
- reacţiile paralele;
- reacţiile succesive;
- reacţiile cu preechilibru.

4
 II.1. Cinetica reacţiilor opuse

Acest tip de reacţii, numite opuse sau antagoniste, se caracterizează prin faptul că produşii
reacţionează între ei pentru a reface substanţele iniţiale. Schema generală este :
→
Reactanţi k Produşi
↔

unde: k⃗ este constanta reacţiei directe, iar ḱ este constanta reacţiei inverse.
Viteza procesului este dată de diferenţa dintre vitezele celor două reacţii, directă şi indirectă:
v = ⃗v - v́ = k⃗ Cr - ḱ Cp (2.1)
Când viteza globală este nulă atunci v = 0, adică s-a atins starea de echilibru:
⃗v = v́ sau k⃗ Cr = ḱ Cp (2.2)
Aceste reacţii sunt cunoscute în termodinamica chimică ca reacţii de echilibru, fiind
caracterizate de cele două procese chimice ce decurg în ambele sensuri cu acceaşi viteză.
Reacţia reversibilă este un proces chimic dinamic. Se notează cu indicele e mărimile
caracteristice stării de echilibru.
Constanta de echilibru K este definită cinetic prin raportul constantelor de viteză ale
reacţiilor directă şi inversă:
(C¿ ¿ r)e ⃗k
(2.3)
K= ¿=
(C ¿¿ p)e ¿ ḱ

unde: (Cr)e reprezintă constanta de viteză a reacției directe (a reactanților);

(Cp)e reprezintă constanta de viteză a reacției indirecte (a produșilor de reacție).

Ecuaţia (2.3) este într-o strânsă legătură cu principiul microreversibilităţii conform căruia
orice influenţă care acţionează asupra reacţiei într-un sens, dar nu schimbă constanta de echilibru,
acţionează în aceeaşi măsură şi asupra reacţiei opuse. De exemplu, în cazul utilizării unui
catalizator, dacă acesta favorizează reacţia directă, va favoriza în mod egal şi reacţia inversă.
Un al principiu care este aplicat la calculul vitezei de reacţie pentru procesul direct şi invers
este principiul independenţei diferitelor reacţii, care se emite astfel: “Dacă în sistem se petrec
concomitent mai multe reacţii, viteza dintre ele este direct proporţională cu concetraţiile reactanţilor
şi independentă de alte reacţii “. Mai mult chiar, variaţia totală a concentraţiei unei substanţe este
suma tuturor acestor variaţii independente.
Reacţiile opuse pot fi: - de ordinul 1,
- de ordinul 2,

5
 - mixte de ordinul 1 şi 2.

II.2. Cinetica reacțiilor opuse de ordinul 1

Schema generală a acestor tipuri de reacții este:

→
Reactanţi k Produşi
↔

Ordinele parţiale de reacţie sunt egale cu 1.

Iniţial concentraţia reactantului este a, iar pentru produsul de reacţie concentraţia b = 0 .
Notăm cu X conversia. Pentru vitezele de reacţie se poate scrie:
⃗v = k⃗ (a-x) v́=ḱ x (2.4)
v = k⃗ (a-x) - ḱ x (2.5)
La echilibru viteza globală este nulă iar concentraţiile reactantului şi a produsului de reacţie
ating valorile de echilibru: k⃗ (a-xe) = ḱ xe (2.6)
⃗k (a−x e )
ḱ =
xe

Substituind ecuaţia (2.6) în (2.5) se obţine :

k⃗ (2.7)
v = a( x e −x)
xe
La integrare se obţine ecuaţia cinetică ce dă valoarea lui k în funcţie de a şi xe :
k⃗ xe (2.8)
at = ln
xe x e−x
k⃗
Întrucât la echlibru k⃗ (a-xe) = ḱ xe, atunci a = k⃗ + ḱ, deci:
xe
xe (2.9)
(k⃗ + ḱ)t = ln
x e−x
Ecuaţia (2.9) este o ecuaţie cinetică tipică prin reacţiile de ordinul 1.
ka
⃗
(2.10)
Valoarea mărimii xe este : xe =
⃗k + ḱ

II.2 Cinetica reacţiilor opuse de ordinul 2

Acest tip de reacţii urmează o schemă de tipul:

R1 + R 2 ⇌ P 1 + P 2

6
 Pentru simplificare, considerăm cazul simplu când reactanţii se găsesc inţial în concentraţii
egale a reacţia decurge mol la mol, iar concentraţiile iniţiale ale produşilor de reacţie b sunt nule.
Considerând ordinele parţiale egale cu 1, viteza globală de reacţie va fi:
v = k⃗ (a-x)2 - ḱ x2 (2.11)
k⃗ (2.12)
La echilibru ecuaţia devine: v = [(a - x)2xe2 – (a - xe)2x2]
x2e
⃗
ka(2 x e −a) a xe
Sau v=
xe2 ( x e-x)
2 xe
−x ( )
Prin integrare se obţine ecuaţia cinetică a reacţiei opuse de ordinul 2:
xe x ( a−2 x e ) + a x e (2.13)
k⃗ t = ln
2 a(a−x e ) a( x e −x)

Exemple de reacții opuse de ordinul 2:

 Reacţia de esterificare: CH3COOH + C2 H 5OH ⇌ CH3COOC2 H5 + H2O
 Reacţia de disociere a acidului iodhidric studiată de Bodenstein: 2HI ⇌ H 2 + I 2
 Reacţia dintre acid sulfuric şi dietilsulfat: H2SO4 + (C2H5)2SO 4 ⇌ 2C2 H5SO4H

II.3 Cinetica reacţiilor opuse de ordinul 2 şi 1

Reacţia directă este o reacţie de ordinul 2, pe când reacţia inversă este o reacţie de ordinul 1.
Acestui proces chimic, i se poate asocia următoarea schemă:
→
R1 + R 2 k P
↔

unde: R1 şi R2 sunt reactanţi cu concentraţia iniţială egală cu a,

P1 are concentraţia iniţială b=0.
Viteza de reacţie este: v = k⃗ (a-x)2 - ḱ x (2.14)
⃗k (a−x) 2
La echilibru, viteza de reactie este: k⃗ (a-x)2 = ḱ xe sau ḱ = (2.15)
xe

xe x e ( a2 −x e x ) +a x e (2.16)
La integrare se obţine: k⃗ t = 2 2
ln 2
a −x e a ( x e −x )

Exemple de reacţii de ordinul 2 şi 1:

 Izomerizarea cianat-ureei în soluţie: O=C=N¯ + NH4+ ⇌ OC(NH2)2
 Dimerizarea perfluoretilenei în fază gazoasă la 300 ÷ 400 C.

7
 Pot exista şi reacţii directe de ordinul 1 şi inverse de ordinul 2 care decurg după schema:
R1  P 1 + P 2
Un exemplu îl constituie dehidrogenarea etanului:
C2H6 ⇌ C2H4 + H2
Reacţia are loc la 700 C şi decurge cu următoarele constante:
k⃗ = 4,7 ·102 s1 şi ḱ = 5,7 ·102 atm.1 s1.
În fig 2.1 se poate urmări variaţia vitezei de reacţie cu conversia pentru această reacţie
chimică.

Fig. 2.1 Variaţia vitezei de reacţie cu Fig. 2.2 Variaţia vitezei de reacţie cu
conversia la dehidrogenarea etanului temperatura

Cap. III Reacţii opuse de ordinul 1 la compuşii farmaceutici

8
 În chimia farmaceutică se găsesc numeroase exemple de compuşi medicamentoşi care
urmează o cinetică de ordinul 1 la echilibrele ce apar în structurile sistemelor farmaceutice.

1. Tetraciclinele şi o parte din derivaţii lor suferă o epimerizare într-un domeniu de pH 2÷6.
Mc Cormick şi colaboratorii săi, au studiat echilibrul de distribuţie al izomerilor, conform schemei:

Autorii au arătat că în solventul dimetilformaldehidă, ce conţine soluţie apoasă de NaH2PO4

1M la 25 C, echilibrul de distribuţie a celor 2 izomeri este de 32% izo-7-clorotetraciclină şi
izo7-4-epi-tetraciclină, iar constanta de echilibru este de 31.
Derivaţii barbiturici prezintă două forme tautomere cu structuri lacta-malactinice. Schematic
structurile lor pot fi redate în modul următor, în funcţie de pH-ul mediului de reacţie:

În funcţie de pH-ul mediului, în soluţii apoase, derivaţii barbiturici au comportament diferit:

 la pH < 10,5 se comportă ca acizi monobazici slabi;
 la pH > 12 devin acizi dibazici foarte slabi.

2. Fenazona (DCI), antipirina sau 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolonă este un intermediar mult

folosit în sinteza derivaţilor de pirazolonă cu acţiune analgezică şi antipiretică foarte bună. În acest
medicament nucleul de bază, pirazolona, în funcţie de pH prezintă trei forme tautomere:

9
 La pH = 6,2÷6,6 se formează forma metilenică care în mediu neutru trece în forma iminică
(izopirazolonă), iar la pH acid în formă enolică (pirazol). Prin metilare, forma iminică a pirazolonei
formează antipirina (fenazona) care este o substanţă albă, cristalină, fără miros, cu gust amărui, cu
p.t.= 113 oC , solubilă în apă, alcool, cloroform, dar insolubilă în eter.

Cap. IV Reacţii reversibile întâlnite în procese industriale de obţinere

a unor medicamente

Un exemplu de reacţii reversibile îl constituie reacţia de esterificare a acidului izonicotinic

pe care o întâlnim în sinteza industrială a izoniazidei. Aceasta este un medicament folosit în toate
formele de tuberculoză, uneori asociată cu rifampicină sau cu PAS, cu streptomicină sau cu alte
medicamente cu acţiune sinergică. Ea a fost introdusă în terapeutică după anul 1952 ca urmare a
descoperirii acţiunii antimycobacterium tuberculosis. Se poate obţine prin următoarele moduri:

10
 Procedeul industrial pentru izoniazidă, (1) este cel de obţinere a esterului acidului
izonicotinic, (3), prin esterificarea acidului izonicotinic, (2) cu alcool, şi apoi condensarea esterului
cu hidrat de hidrazină.
Procedeul industrial comportă trei faze şi anume: obţinerea esterului acidului izonicotinic,
(3), prin esterificarea acidului izonicotinic, (2) cu alcool, condensarea esterului cu hidrat de
hidrazină şi purificarea izoniazidei, (1), obţinute.
Procesul reversibil al esterificării acidului izonicotinic are viteza de reacţie descrisă prin
ecuaţiile:
CE CR (4.1)
(
v=k +2 C A C B−
kC )
X A C Ao X A ( C Ro+C Ao X A ) (4.2)
[ (
v=k +2 C Ao ( 1− X A ) 1−
M )
−
KC ] (4.3)
−E a
RT
k + 2=k 0 e

unde: - k+2 este constanta de viteză la esterificare;

- k-2 este constanta de viteză la hidroliza esterului;
- CAo, CBo, CRo, sunt concentraţiile molare iniţiale ale acidului izonicotinic, alcoolului şi apei;
- CA, CB, CE, CR, sunt concentraţiile molare ale acidului izonicotinic, alcoolului, esterului şi apei;
- M raportul molar între acid şi alcool;
- Ea este energia de activare a reacţiei de esterificare;
- T este temperatura reacţiei de esterificare, în grade K;
- R este constanta universală a gazelor;
- Ke este constanta de echilibru la esterificare.

Ecuaţiile de mai sus arată că viteza de reacţie creşte pentru valori constante ale
concentraţiilor, cu scăderea energiei de activare şi cu creşterea temperaturii.
Prin folosirea catalizei acide se poate realiza micşorarea energiei de activare. În acest sens
s-au pus la punct procedee de esterificare a acidului izonicotinic cu alcool etilic folosind drept
catalizatori acidul sulfuric cu adaos de sulfat de magneziu, săruri ale acizilor sulfonici
(benzensulfonic, toluensulfonic), acid clorsulfonic, sau acid sulfuric în prezenţa benzenului care
îndepărtează azeotrop apa rezultată din reacţie.
Utilizarea catalizatorilor generează, însă, o serie de dezavantaje, printre care:
- operaţii de neutralizare, spălare, extracţii şi distilare care măresc consumul de utilităţi, solicită
manoperă suplimentară şi un fond suplimentar de timp;

11
- operaţii suplimentare de purificare şi de îndepărtare totală a ionului SO 42- din produs, toate
acestea conducând la creşterea preţului de cost al esterului.

Pentru a evita utilizarea catalizatorilor acizi cu toate dezavantajele lor, s-au luat în
consideraţie acţiuni asupra parametrului temperatură. Relaţia dintre temperatura de reacţie şi
constanta de echilibru este stabilită prin ecuaţia van’t Hoff:
ḱ (4.4)
K=
ḱ
Deoarece esterificarea este un proces endoterm, rezultă că la creşterea temperaturii creşte
conversia la echilibru, iar pentru deplasarea echilibrului spre formare de ester se recomandă şi
distilarea apei rezultată din reacţie.
Industrial, tehnologia de fabricare constă în obţinerea esterului butilic al acidului
izonicotinic la temperaturi ridicate în absenţa catalizatorilor. S-a ales alcoolul butilic pentru
esterificare, deoarece are o tensiune de vapori mai mică, având p.f. = 116 C, şi necesită presiuni
mai mici comparativ cu alcoolul metilic sau etilic. La un raport molar între acid izonicotinic:
butanol de 1:6, randamentul în ester depinde de temperatură şi de timpul de reacţie.

Fig. 4.1 Variaţia randamentului în izonicotinat Fig. 4.2 Variaţia randamentului în

de butil cu temperatura izonicotinat de butil în funcţie de timp la 210
C şi 14 atm

Creşterea randamentului în funcţie de temperatură este sensibilă numai până la 210 C, iar în
funcţie de timp numai în primele 6 ore. Ridicarea temperaturii peste această valoare sau prelungirea
procesului nu este justificată economic.

12
 Concluzie

În ultimii ani, cercetarea medicală și farmaceutică a contribuit prin intermediul noilor terapii
cu medicamente inovative la vindecarea multor boli și, ca urmare, la prelungirea duratei și
îmbunătățirea calității de viață a populației la nivel global.
Obținerea și punerea pe piață a unui medicament presupune pe de o parte realizarea formei
farmaceutice cu proprietățile fizico-chimice, microbiolgice, farmaco-toxicologice și terapeutice
prestabilite, iar pe de altă parte menținerea proprietăților medicamentului pe toată perioada de
valabilitate prin studii de stabilitate.
În toate aceste etape intervine chimia fizică a medicamentului prin preformularea și
formularea medicamentului prin utilizarea directă a studiilor termodionamice, cinetice, de structură,
electrochimice sau fotochimice. Studiile din domeniul chimei fizice au făcut posibilă elaborarea și
perfecționarea unor formule stabile ale diverselor substanțe medicamentoase.
Scopul final al cineticii chimice este de a studia reacţiile chimice până la etapele elementare
şi de a preciza structura complexului activat pentru fiecare etapă elementară. Metodele cinetice de
analiză permit studii in vitro în domeniul medicamentelor. Cel mai important lucru în constituie
înțelegerea acestor metode pentru evidențierea factorilor care influențează viteza de reacție și
explicarea mecanismelor de reacție.

13
 Bibliografie

[1] Rodica Sîrbu, „Cinetica Chimică a compușilor farmaceutici”, Editura Printech,

Bucuresti, 2004, capitolul 1, 4, acreditată ISBN 978-973-652-946-0;
[2] Rodica Sîrbu, Aneta Tomescu, Bogdan Ștefan Negreanu-Pîrjol, Iuliana Stoicescu, Emin
Cadar, ”Metode fizico-chimice utilizate în cercetarea medico-farmaceutică”, Editura MUNTENIA
Constanța, acreditată ISBN 978-973-692-417-0, 2017;
[3] ”What Is a Reversible Reaction”, About.com Education. Accesat pe 23 aprilie 2021.

14