SUBDIVIZIUNILE ANATOMICE ALE CREIERULUI

➢DIENCEFALUL

✓ TALAMUS – centru integrativ prin care majoritatea informaților senzoriale trebuie să treacă
pentru a ajunge la
cortexul cerebral

✓ HIPOTALAMUS – centru integrativ pentru controlul mediului intern a organismului pe calea

sistemului nervos
vegetativ; hipofiza se extinde în partea ventrală a bazei hipotalamusului

✓ EPITALAMUS – format din habenula și epifiză

✓ CAVITATEA VENTRICULARĂ A DIENCEFALULUI – VENTRICULUL III

✓ NERVUL OPTIC ESTE ASOCIAT DIENCEFALULUI

➢TELENCEFALUL

✓ CORTEXUL CEREBRAL – suprafața sa este brăzdată de crestături (girusuri) și șanțuri

✓ SUBSTANȚA ALBĂ SUBIACENTĂ

✓ NUCLEII AȘEZAȚI PROFUND ÎN SUBSTANȚA ALBĂ – amigdala cerebrală este parte a

sistemului limbic

GANGLIONII BAZALI (important centru de control motor)

➢NEOSTRIATUL – nucleul caudat + putamen

➢PALEOSTRIATUL – globus pallidus

➢NUCLEI ADIȚIONALI – nucleul subtalamic + substanța neagră

➢STRIATUMUL VENTRAL – nucleul accumbens + tuberculul Olfactiv

HISTOLOGIA SNC

➢NEURONI

➢CELULELE GLIALE SAU NEUROGLIA (4 tipuri)

✓Oligodendroglia

✓Astrocitul

✓Microglia

✓ Alte proteine: caderine și citokine

NEURONUL
(unitatea de bază structurală și funcțională a SN)
- Aparatul Golgi – procesarea și împachetarea proteinelor și lipidelor provenite din reticulul
endoplasmatic; împachetateză în vezicule neurotransmițătorii care apoi sunt transportați în
porțiunea terminală a axonului
- Corpusculii Nissl – mase compacte de ADN și proteine cu rol în sintezele proteice
- Pericarion – citoplasma din jurul nucleului
- Conul de emergență al axonului
Transmiterea impuls electric
Sinapsa
Celulele gliale sau neuroglia
• Sunt 4 tipuri de celule gliale
• 2 dintre acestea au rol în sinteza de mielină:

✓ Pe măsură ce celulele producătoare de mielină se înfășoară, de mai multe ori, în jurul

membranei axonului, citoplasma este eliminată din spațiu cuprins între membranele celulelor
producătoare de mielină.

✓ Mielina izolează axonul de mediul extracelular.

✓ Înfășurările multiple produc substanța albă cu aspect alb, strălucitor (în stare proaspătă) de la
nivelul creierului și măduvei spinării.

✓ Mielina provenită de la 1 celulă producătoare de mielină acoperă o suprafață cu o lungime de

aproximativ 1 cm a axonului.

✓ Segmentul de mielină nu se suprapune cu următorul → nodurile Ranvier → conducere

Saltatorie
Oligodendroglia

✓ Produce mielină la nivelul SNC; celula Schwann produce mielină la nivelul

SNP și sprijină refacerea/regenerarea axonului după o injurie;

✓ la nivelul SNC regenerarea axonului este nesemnificativă, după o

injurie, prin comparație cu SNP

Astrocitul

✓ Se găsesc exclusiv la nivelul SNC

✓ Asigură suport structural și fiziologic neuronilor

✓ Majoritatea se întind între corpul celular a neuronului și capilarele sanguine

✓ Elimină excesul de neurotransmițător de la nivelul fantei sinaptice

✓ Joacă un rol în direcționarea axonului terminal pe parcursul dezvoltării

✓ Acționează în direcția degradării β-amiloid prin formarea unei bariere protective

Microglia

✓Celulele imunitare ale SNC

✓În caz de leziune SNC, microgliile se măresc, migrează în regiunea lezată și devin fagocite

✓Eliberează citokinele inflamatorii

NEUROTRANSMIȚĂTORII (NT) CHEIE AI SNC
• SEROTONINA (5-HT)
• NORADRENALINĂ (NA)
• DOPAMINĂ (DA)
• ACETILCOLINĂ (Ach)
• GLUTAMAT
• GABA (acid γ-aminobutiric)
Alți NEUROTRANSMIȚĂTORII (NT) AI SNC
• HISTAMINA
• NEUROPEPTIDE (SUBSTANȚA P)
• HORMONI (de ex. melatonina)
• NT asemănători cu alte substanțe psihoactive endogene sau medicamente:

✓β – endorfine (opiozi endogeni)

✓anandamidă (canabinoizi endogeni)

✓GABA (benzodiazepine), serotonina (Triciclice, ISRS) etc.

NEUROTRANSMISIA ANTEROGRADĂ VS RETROGRADĂ

NEUROTRANSMISIA NON-SINAPTICĂ
• Neurotransmisia volumului sau neurotransmisia non-sinaptică prin difuziune

✓mesajele chimice trimise de un neuron către altul se pot propaga în locuri distanțate
de sinapse prin difuzie

✓ astfel, neurotransmisia poate avea loc la orice receptor compatibil în raza de difuzie a
neurotransmițătorului, la fel ca și comunicarea modernă cu telefoanele celulare, care
funcționează în raza de transmisie a unui anumit releu de telefonie celulară
✓acest concept face parte din sistemul nervos abordat chimic, iar aici neurotransmisia
are loc în "pufuri" chimice

✓astfel, creierul nu este doar o colecție de fire, ci și o "supă chimică" sofisticată.

✓ sistemul nervos abordat chimic este deosebit de important în medierea acțiunilor

medicamentelor care acționează pe diferiți receptori ai NT, deoarece astfel de
medicamente vor acționa ori de câte ori există receptori relevanți, și nu doar în cazul
în care astfel de receptori sunt inervați cu sinapse la nivelul sistemului nervos abordat
anatomic.

NT sinaptică și non-sinaptică
NT dopaminergică
Un exemplu de neurotransmisie a volumului ar fi cel al dopaminei în cortexul prefrontal.
Deoarece există puține pompe de recaptare a dopaminei în cortexul prefrontal, dopamina
este disponibilă pentru a difuza în zonele receptorului din apropiere. Astfel, dopamina
eliberată dintr-o sinapsă (săgeata 1) care vizează neuronul postsinaptic A este liberă să
difuzeze în continuare în absența unei pompe de reabsorbție și poate ajunge la receptorii
dopaminergici pe același neuron, dar și în afara sinapsei din care a fost eliberată, pe
dendritele vecine (săgeata 2). Se vede aici că dopamina ajunge și la receptori extrasinaptici
pe un neuron vecin (săgeata 3).

Neurotransmisia volumului: autoreceptorii monoaminergici

Un alt exemplu de neurotransmisie a volumului ar putea implica autoreceptorii de pe neuronii
monoaminergici. Autoreceptorii localizați pe dendritele și soma ale unui neuron (în partea
superioară a neuronului din panoul din stânga) inhibă în mod normal eliberarea
neurotransmițătorului din axonul acelui neuron (la partea inferioară a neuronului din panoul
stâng) și astfel inhibă transmiterea impulsului prin acel neuron de sus în jos. Monoaminele
eliberate din dendritele acestui neuron (la partea superioară a neuronului din panoul din mijloc),
apoi se leagă de acești autoreceptori (la partea superioară a neuronului din panoul din dreapta) și
ar inhiba fluxul de impuls neuronal în acel neuron (de la partea inferioară a neuronului din
panoul din dreapta). Această acțiune se datorează neurotransmisiei volumului și în ciuda absenței
neurotransmisiei sinaptice în zonele somatodendritice ale acestor neuroni.

CUPLAREA EXCITAȚIE-SECREȚIE
• Impulsul electric de la nivelul neuronului presinaptic este convertit în semnal chimic printrun
proces cunoscut sub numele de cuplare excitație-secreție.
• Odată ce impulsul electric se propagă la nivelul axonului terminal al neuronului
presinaptic, acesta determină eliberarea neurotransmițătorului chimic depozitat în
vezicule.
• Impulsul electric deschide ambele tipuri de canale ionice – canalele de sodiu voltajdependente
și canalele de calciu voltaj-dependente, prin modificarea încărcăturii ionice
de-a lungul membranei neuronale.
Pe măsură ce sodiu pătrunde în porțiunea terminală a neuronului presinaptic, prin
canalele de sodiu de la nivelul din membrana axonului, încărcătura electrică a
potențialului de acțiune se deplasează de-a lungul axonului până ajunge la regiunea
terminală a neuronului presinaptic, unde de asemenea deschide canalele ionice de
calciu.
• Pe măsură ce calciu pătrunde în porțiunea terminală a neuronului presinaptic, acesta
determină veziculele sinaptice ancorate de membrana internă să verse conținutul lor
chimic în sinapsă. Astfel semnalul electric se transformă în semnal chimic.
• Este posibil ca semnalul chimic de la nivelul neuronului presinaptic să fie convertit înapoi
în semnal electric la nivelul neuronului postsinaptic prin deschiderea canalelor ionice de
către NT legați de aceștia. Astfel procesul neurotransmiei implică o convertire
constantă a semnalului electric în semnal chimic și a semnalului chimic înapoi în
semnal electric.

TIPURI DE RECEPTORI
Canalele ionice ligand-dependente reprezintă mecanismul primar al
transducției semnalului pentru neurotransmițătorii de tip aminoacizi, cum
ar fi glutamatul și GABA. În plus, un număr de alți neurotransmițători,
incluzând acetilcolina și serotonina, au un subset de receptori care sunt
canale ionice ligand-dependente. După legarea neurotransmițătorului,
aceste canale ionice sunt stabilizate într-o conformație care modifică
conductivitatea canalului la ioni particulari, de obicei Na+, K+, Ca+2 sau Cl-.
La nivel sinaptic, acești receptori pot transforma foarte rapid un semnal
extracelular într-un semnal electric postsinaptic, constituind așa-numita
"transmisie sinaptică rapidă".
Un exemplu prototip al unui canal ionic cu ligand este receptorul
nicotinic de acetilcolină, care este alcătuit din cinci subunități proteice
cu două situsuri de legare pentru acetilcolină ce includ fiecare câte un por
apos central. Atunci când ambele situsuri de legare a acetilcolinei sunt
umplute, porul intern al canalului se deschide, permițând ionilor de Na+ să
intre în celulă, în virtutea gradientului lor electrochimic.
Canalele care permit Ca2+ să pătrundă în celulă pot avea efecte asupra
proprietăților electrice ale celulei și pot stimula cascade suplimentare de
semnalizare intracelulară mediate de calciu.
 O a doua schemă principală de transmitere a semnalului neuronal
implică
legarea unui neurotransmițător la receptorii cu șapte zone transmembranare.
Acești receptori sunt, de asemenea, cunoscuți sub denumirea de GPCR,
deoarece activează proteinele de legare a nucleotidei guanină heterotrimerică
(proteine G). GPCR-urile reprezintă cea mai mare familie de receptori (cu mai
mult de 700 de membri) în genom și reprezintă forma primară a receptorilor
pentru mulți neurotransmițători, inclusiv serotonina și dopamina. GPCR-urile
semnalează în primul rând prin activarea proteinelor G care, ulterior,
activează enzimele efectoare care generează molecule mici numite "mesageri
secundari" ("primul mesager" fiind semnalul extracelular însuși). Mesagerii
secundari, la rândul lor, mediază multe dintre cascadele de semnalizare
intracelulare în aval, care implică în mare parte protein kinazele. Datorită
etapei suplimentare de creare a mesagerilor secundari cu moleculă mică,
semnalizarea prin intermediul GPCR-urilor necesită mai mult timp pentru a se
realiza decât deschiderea unui canal ionic cu ligand, și astfel această schemă
reprezintă majoritatea "transmisiei sinaptice lente" în neuroni.
Cea de-a treia schemă principală a transmiterii semnalului din creier implică
activarea unei clase distincte de protein kinaze care fosforilează proteinele de
pe resturile de tirozină. Activarea acestor protein tirozin kinaze este calea
principală de semnalizare pentru majoritatea factorilor neurotrofici, cum ar fi
NGF și BDNF, precum și pentru diferite citokine și chemokine. Legarea unui
factor neurotrofic sau a chemokinei la receptorul său de membrană
plasmatică duce la dimerizarea receptorului cu o altă copie a receptorului
care transmite semnalul prin membrana plasmatică. Acest lucru are ca
rezultat activarea unei cascade de proteine kinaze. În unele cazuri, porțiunea
intracelulară a receptorului în sine conține prima tirozin kinază din cascadă și,
în alte cazuri, receptorii dimerizați recrutează tirozin kinaze citoplasmatice
care apoi sunt activate. În timp ce cascadele kinazelor pot fi complicate,
scopul final este de a amplifica semnalul inițial și de a determina numeroasele
modificări ale funcției neuronale.

CASCADA TRANSMITERII SEMNALULUI

• Neurotransmisia nu este simpla comunicare a axonului neuronului presinaptic cu
soma sau dendrita neuronului postsinaptic, ci poate fi considerată o comunicare a
genomului neuronului presinaptic cu genomul neuronului postsinaptic
(neurotransmisie anterogradă), și invers de la genomul neuronului postsinaptic la
genomul neuronului presinaptic prin intermediul neurotransmisiei retrograde.
• Neurotransmisia este un proces complex ce implică șiruri lungi de mesaje
chimice în ambii neuroni, presinaptic și postsinaptic, denumite cascade de
transmitere a semnalului.
• Cascadele de transmitere a semnalelor declanșate de neurotransmisia chimică
implică numeroase molecule, începând cu neurtransmițătorii în calitate lor de
mesager primar, și parcurgând al doilea, al treilea, al patrulea și mulți alți mesageri
subsecvenți.
• Evenimentele inițiale apar în mai puțin de o secundă, însă consecințele pe termen
lung sunt mediate de mesagerii din aval care durează câteva zile până la activare,
dar pot dura mai multe zile sau chiar pentru toată durata de viață a sinapsei sau a
neuronilor care o formează.
Cascadele de transducție de semnal sunt oarecum asemănătoare unui „Pony
Express" molecular cu molecule specializate care acționează ca o secvență de
călăreți, predând mesajul către următoarea moleculă specializată, până când
mesajul ajunge la o destinație funcțională, cum ar fi exprimarea genelor sau
activarea de molecule inactive sau în stare “dormândă”.
Cascada de evenimente care apare după stimularea unui receptor postsinaptic este
cunoscută sub numele de transducție de semnal. Cascadele de transducție de
semnal pot activa enzime mesageri terțiari cunoscute sub numele de kinaze, care
adaugă grupări de fosfați la proteine pentru a crea fosfoproteine (în stânga). Alte
cascade de transducție a semnalului pot activa enzimele mesageri terțiari cunoscute
sub numele de fosfataze, care elimină fosfații din fosfoproteine (în dreapta).
Echilibrul dintre activitatea kinazei și fosfatazei, semnalat de echilibrul dintre cei
doi neurotransmițători care activează fiecare din ele, determină gradul de activitate
chimică din aval care se traduce în diverse răspunsuri biologice, cum ar fi
exprimarea genelor și sinapetogeneza.
Evoluția în timp a transmiterii semnalului
Procesul începe cu legarea unui prim mesager (partea de jos), ceea ce duce la
activarea canalelor de ioni sau formarea enzimatică a mesagerilor secunzi.
Aceștia, la rândul lor, pot provoca activarea mesagerilor terțiari și cuaternari,
adesea fosfoproteine. Dacă genele sunt activate ulterior, aceasta duce la sinteza
unor proteine noi, care pot modifica funcțiile neuronului. Odată inițiate,
modificările funcționale datorate activării proteinelor sau sintezei proteinelor noi
pot dura cel puțin multe zile și posibil mult mai mult. Astfel, efectele ultime ale
cascadelor de transducție a semnalului declanșate de neurotransmisia chimică nu
sunt doar întârziate, ci și de lungă durată.

4 dintre cele mai importante cascade de transmitere a semnalului

Acestea includ sistemele legate de proteinele G, sistemele legate de canalele
ionice, sistemele legate de hormoni și sistemele legate de neurotrofine. Fiecare
începe cu o legătură diferită a primului mesager de un receptor unic, ceea ce duce
la activarea unor mesageri secundari, terțiari și alți mesageri chimici specifici în
aval. Multitudinea de cascade diferite de transducție de semnal permite neuronilor
sa răspundă în moduri uimitor de diverse biologice la o întreagă gama de sisteme
de mesagerie chimică. Neurotransmițătorii (NT) activează atât sistemul legat de
proteina G, cât și sistemul legat de canalele ionice și ambele sisteme activează
gene în nucleul celular prin fosforilarea unei proteine numită proteina de legare a
elementului de răspuns AMPc (CREB). Proteina G legată de sistem funcționează
printr-o cascadă care implică AMPc (adenozin monofosfatul ciclic) și protein
kinaza A, în timp ce sistemul legat de canale ionice funcționează prin calciu și
capacitatea sa de a activa o kinază diferită numită protein kinaza dependentă de
calciu / calmodulină (CaMK).

MEK reprezintă protein-kinaza activată de mitogen / kinaza reglată de semnal

extracelular, ERK reprezintă kinaza reglată de semnal extracelular, RSK este
kinaza ribozomală S6, MAPK este kinaza MAP în sine și GSK-3 este kinaza
glicogen sintetaza 3) .

CASCADA FOSFATIDIL INOZITOL

• După descoperirea sistemului AMPc, a devenit evident că au existat mulți
receptori ai neurotransmițătorilor care nu au acționat prin AMPc, sugerând posibila
existență și a altor sisteme de mesagerie secundară. Începând cu anii 1950, au
existat indicii că fosfoinozitidele (PI) pot fi implicate în diverse căi celulare, deși o
viziune coerentă a acestui sistem de mesager secund nu a apărut până la începutul
anilor 1980. Calea de semnalizare a fosfatidilinozitolului este paralelă cu multe
aspecte de bază ale sistemului AMPc, deși include și câteva caracteristici unice.
Calea de semnalizare a fosfatidilinozitolului este inițiată de receptori care sunt
cuplați la clasa Gq de proteine G, care activează enzima efectoare PLC. Această
enzimă scindează fosfatidilinozitol bisfosfatul (PIP2), un fosfolipid care conține
inozitol, localizat în lama citoplasmatică a membranei plasmatice, în doi mesageri
secundari, diacilglicerol (DAG) și trisfosfat inositol (IP3). Acești doi mesageri
secundari pot continua apoi să declanșeze căi distincte de transmitere celulară.
DAG, care este hidrofob, rămâne în membrana plasmatică unde activează diferite
izoforme ale proteinkinazei C (PKC), o proteină kinază serină / treonină. În starea
sa inactivă, PKC se găsește în citoplasmă, dar când se generează DAG, PKC se
mută la membrana plasmatică, devine activat și fosforilează mai multe substraturi
celulare. Mesagerul secundar IP3 solubil în apă este eliberat din membrana
plasmatică și difuzează spre reticulul endoplasmatic unde se leagă de receptorul
trisfosfat inositol. Acest receptor este un canal de ioni cu ligatură care, atunci când
este legat prin IP3, eliberează rapid depozitele mari de Ca2 + din reticulul
endoplasmatic. Acest Ca2 + eliberat funcționează și ca un al doilea mesager, care
reglează diferite funcții celulare.
În plus față de DAG, unele izoforme ale PKC necesită de asemenea activarea Ca2
+.
Creșterea rapidă a Ca2 + intracelulară, mediată de eliberarea indusă de IP3 a
depozitelor celulare, are atât efecte imediate cât și mai întârziate asupra
funcționării neuronale. Efectele imediate sunt declanșate prin legarea directă a Ca2
+ în sine la diferite proteine efectoare și includ eliberarea veziculelor sinaptice și
deschiderea canalelor de ioni activat de calciu în membrana plasmatică. Efectele
întârziate ale semnalizării Ca2 + sunt similare cu cele ale cAMP, cum ar fi efectele
asupra metabolismului energetic celular și exprimării genelor. Multe dintre aceste
efecte mai lente ale semnalizării calciului sunt mediate de asocierea calciului cu
calmodulina, o mică, omniprezentă proteină care leagă calciu. Calmodulina este
activată când concentrația intracelulară de Ca2 + este suficient de mare pentru ca
patru ioni să se lege de proteina calmodulinică. Calmodulina activată are multiple
ținte celulare, incluzând activarea diferitelor kinaze, cum ar fi kinazele dependente
de calciu / calmodulină (CaM). Este important de remarcat faptul că căile de
semnalizare bazate pe calciu pot fi de asemenea activate de un aflux de Ca2 + de
pe suprafața celulară prin diferite canale de ioni cu tensiune și ligand, independent
de semnalizarea proteinei G.
Clasa Gq a proteinelor G activează fosfolipaza C (PLC), care scindează
fosfolipidul membranar (lamela citoplasmatică) fosfatidilinozitol bisfosfat (PIP2)
în doi mesageri secundari, diacilglicerol (DAG) și trisfosfat inositol (IP3). IP3
difuzează la reticulul endoplasmatic unde se leagă de receptorul trisfosfat inositol,
eliberând rapid depozite mari de Ca2+, care de asemenea funcționează ca un al
doilea mesager. DAG activează proteina kinaza C (PKC), deși unele izoforme
necesită de asemenea activarea Ca2+. Ca2+ eliberat mediază multe dintre funcțiile
sale prin legarea la calmodulină, care poate activa mai multe ținte celulare, inclusiv
kinaza dependentă de calciu / calmodulină (CaMK). PKC și CaMK pot fosforila
multiple ținte celulare, inclusiv diferiți factori de transcripție
Alte sisteme de mesageri secundari
În plus față de cAMP, o altă nucleotidă ciclică, cGMP, este un mesager secund
care este reglat de stimularea receptorilor neurotransmițători. Cu toate acestea,
există diferențe semnificative între cele două sisteme. Guanilatele sunt în principal
enzime citoplasmatice care nu sunt activate direct de proteinele G, ci sunt activate
de oxidul de azot gazos. Oxidul nitric este sintetizat în celule de către NOS, care
este activat de calmodulină și astfel este mediat de creșterea nivelurilor de Ca2 +
intracelulare.
Această demonstrație potrivit căreia un gaz poate acționa ca un al doilea mesager
șterge distincția dintre mesagerii extracelulari și intracelulari, deoarece oxidul
nitric este capabil să difuzeze între membranele celulare și la sinapse poate acționa
ca un semnal retrograd al neuronului presinaptic. Sinteza cGMP conduce, de
asemenea, la diferite efecte din aval, multe prin activarea protein kinazei G. Ca
cAMP, cGMP este degradat prin diferite PDE-uri (fosfodiesteraze). Într-adevăr,
medicamentele pentru
Un alt sistem de semnalizare intracelular care pare să joace un rol important în
funcția neuronală implică metaboliți ai acidului gras - acidul arahidonic. Diferiți
receptori activează o enzimă numită fosfolipază A2, posibil printr-o proteină G
neidentificată sau creșteri ale nivelurilor de calciu citoplasmatice. Fosfolipaza A2
scindează fosfolipidele membranare, în mod tipic PIP2, eliberând acidul arahidonic
liber, care este rapid transformat într-un număr de metaboliți activi. De exemplu,
acidul arahidonic poate fi scindat prin ciclooxigenază pentru a produce, după mai
multe etape enzimatice, mai multe tipuri de prostaglandine și tromboxani. În mod
alternativ, acidul arachidonic poate fi scindat prin lipooxigenaze pentru a produce
leucotriene. Acești metaboliți activi reglează apoi numeroase funcții intracelulare,
incluzând canalele de ioni și proteine kinazele și sunt importante pentru modularea
semnalizării prin alte căi prin reglarea ciclazelor adenilat și guanilat. În plus,
deoarece acești compuși sunt lipofili, aceștia pot difuza din neuron și pot acționa ca
liganzi pentru GPCR-urile proprii pe alți neuroni. Interesant este faptul că
inhibitorii de ciclooxigenază au fost ipotezați pentru a îmbunătăți performanțele
cognitive în schizofrenie, posibil prin reducerea proceselor inflamatorii
din creier. disfuncția erectilă, cum ar fi sildenafilul (Viagra), acționează prin
inhibarea selectivă a unei izoforme PDE care este foarte îmbogățită în mușchiul
neted vascular al penisului, subliniind utilitatea dezvoltării medicamentelor care
vizează căile de semnalizare intracelulare.
Calea de semnalizare ciclică a guanozin monofosfatului (cGMP). Spre deosebire
de sistemul adenozin monofosfat ciclic (cAMP), sinteza cGMP prin guanilat
ciclază nu este reglementată de proteinele G. În schimb, guanilat ciclaza este
activată de oxidul de azot, care este sintetizat de oxid de azot sintetază (NOS) după
ce este activat de un complex calciu / calmodulin. Ca și cAMP, cGMP afectează
funcția neuronală prin stimularea kinazei sale concomitente, protein kinaza G
(PKG).
Organizarea căii de semnalizare a acidului arahidonic.
Diferiți receptori cuplați în proteina G activează o enzimă numită fosfolipază A2
(PLA2), posibil printr-o proteină G neidentificată (Gp). PLA2 scindează în primul
rând fosfolipidul membranar fosfatidilinozitol bisfosfat (PIP2), eliberând acidul
arahidonic liber (AA), care este rapid transformat într-un număr de metaboliți
activi. De exemplu, acidul arachidonic poate fi scindat prin ciclooxigenază (COX)
pentru a produce prostaglandine și tromboxani și prin lipoxigenaze (LOX) pentru a
produce leucotriene. Acești metaboliți AA pot regla multe funcții intracelulare și
pot difuza din neuron și pot acționa ca liganzi pentru propriii receptori cuplați în
proteina G pe alți neuroni.
Cele patru elemente ale unui sistem de mesagerie secundară legat de proteina G.
Primul element este neurotransmițătorul în sine, uneori menționat și ca mesager
primar. Cel de-al doilea element este receptorul neurotransmițătorului legat de
proteina G, care este o proteină cu șapte regiuni transmembranare. Al treilea
element, proteina G, este o proteină de legătură. Al patrulea element al celui de-al
doilea mesager este o enzimă (E), care poate sintetiza un al doilea mesager atunci
când este activat.

În această figură, neurotransmițătorul a aderat la receptorul său. Mesagerul primar

își exercită rolul său prin transformarea conformației receptorului astfel încât
receptorul să se poată lega de proteina G – indicată aici de către receptorul
transformat în aceeași culoare ca neurotransmițătorul și schimbându-și forma în
partea de jos pentru a face posibilă legarea la proteina G.
Etapa finală în formarea celui de-al doilea mesager este legarea complexul ternar
neurotransmițător-receptor- proteina G de o enzimă de sintetizare a mesagerului
secundar, ilustrată aici de enzima transformată în aceeași culoare ca și complexul
ternar. Odată ce enzima se leagă de acest complex ternar, devine activată și
capabilă să sintetizeze al doilea mesager. Astfel, cooperarea tuturor celor patru
elemente, înfășurate împreună ca un complex cuaternar, conduce la producerea
celui de-al doilea mesager. Informațiile primului mesager trec astfel la cel de-al
doilea mesager prin utilizarea intermediarilor receptor-proteina G-enzimă.

Dincolo de cel de-al doilea mesager către mesagerii

terțiari de tip fosfoproteine
• Cercetări recente au început să clarifice legăturile moleculare complexe dintre cel
de-al doilea mesager și efectele sale finale asupra funcțiilor celulare. Aceste
legături sunt în mod specific mesagerii chimici terțiari, cuaternari și subsecvenți
din cascadele de transducție a semnalului prezentate în figurile ce urmează. Fiecare
dintre cele patru clase de cascade de transducție a semnalului nu numai că începe
cu o legătură diferită a primului mesager cu un receptor unic, ci duce, de asemenea,
la activarea unor mesageri chimici secundari, terțiari și subsecvenți acestora, foarte
diferiți în aval. Fiind multe cascade diferite de transducție de semnal, permite
neuronilor să răspundă în moduri uimitor de diverse biologic la o întreagă gamă de
sisteme de mesagerie chimică
4 dintre cele mai importante cascade de transmitere a semnalului
Această figură ilustrează activarea unei proteine kinaze mesager terțiar prin
intermediul AMPc mesager secundar.
Neurotransmițătorii încep procesul de activare a genelor prin producerea unui
al doilea mesager (AMPc). Unii mesageri secundari activează enzime intracelulare
cunoscute sub numele de proteine kinaze. Această enzimă este prezentată
aici ca inactivă atunci când este asociată cu o altă copie a enzimei (dimer) plus
două unități de reglare (R). În acest caz, două copii ale celui de-al doilea mesager
interacționează cu unitățile de reglementare, disociindu-le de dimerul protein
kinazei. Această disociere activează fiecare proteină kinază, această enzimă
pregătindu-se pentru a fosforila alte proteine.
Între timp, se formează, de asemenea, și reversul protein kinazei, și anume o
proteină fosfatază. Un alt prim mesager deschide un canal ionic, permițând intrarea
calciului secundar, care activează enzima fosfatază calcineurină. În prezența
calciului, calcineurina devine activată, reprezentată cu degetele de foarfece gata să
înlăture grupările fosfatice din fosfoproteinele mesagerului cuaternar.
Conflictul dintre kinază și fosfatază poate fi văzut prin compararea a ceea ce se
întâmplă în figurile de mai sus:
În figura din stânga kinaza mesager terțiar pune fosfații pe fosfoproteinele mesager
cuaternar, cum ar fi canalele ionice ligand-dependente, canalele ionice voltaj-
dependente și enzime. În figura din dreapta, fosfataza mesager terțiar înlătură
acești fosfați. Uneori, fosforilarea activează o fosfoproteină latentă; pentru alte
fosfoproteine, defosforilarea le poate activa. Activarea fosfoproteinelor mesager
cuaternar poate schimba sinteza neurotransmițătorilor, poate modifica eliberarea
neurotransmițătorului, poate modifica conductivitatea ionilor și, în general, va
menține aparatul de neurotransmisie chimică fie în stare de activare, fie în stare
dormantă. Echilibrul dintre fosforilarea și defosforilarea celui de-al patrulea
mesager (cuaternar) de către kinaze respectiv fosfataze, joacă un rol vital în
reglarea multor molecule critice pentru procesul de neurotransmisie chimică.
Dincolo de cel de-al doilea mesager către cascada fosfoproteinei ce
declanșează expresia genei
Funcția celulară finală pe care neurotransmisia intenționează adesea să o modifice
este expresia genelor, fie prin activarea unei gene, fie prin inactivarea alteia.
• Toate cele patru cascade de transducție de semnal, prezentate în figura alăturată,
se termină cu ultima moleculă care influențează transcripția genei.

Ambele cascade declanșate de neurotransmițători sunt arătate acționând asupra

sistemului CREB, care răspunde la fosforilarea unităților sale de reglementare.
CREB este proteina de legare a elementului de răspuns AMPc, un factor de
transcripție în nucleul celular capabil să activeze expresia genelor, în special un tip
de genă cunoscut sub numele de gene imediate sau gene timpurii imediate. Atunci
când receptorii legați de proteina G activează protein kinaza A, această enzimă
activată poate transloca sau se poate muta în nucleul celular și poate lipi o
gruparefosfat pe CREB, activând astfel acest factor de transcripție și provocând
activarea genei din apropiere. Acest lucru duce la exprimarea genelor, mai întâi ca
ARN și apoi ca proteina codificată de către gena.
O proteină cunoscută sub numele de calmodulină care interacționează cu calciu,
poate duce la activarea anumitor kinaze denumite proteine kinaze dependente de
calciu / calmodulin. Aceasta este o enzimă complet diferită de fosfatază (este
activată o kinază și nu de o fosfatază). Când este activată, această kinază poate
transloca în nucleul celulei și, la fel ca și kinaza activată de sistemul proteinei G,
adaugă o grupare fosfat la CREB și activează acest factor de transcripție astfel
încât expresia genei să fie declanșată. Astfel, calciul este capabil să activeze atât
kinazele cât și fosfatazele. Există o gamă foarte bogată și uneori confuză de kinaze
și fosfataze, iar rezultatul net al acțiunii calciului depinde de ce substraturi sunt
activate, deoarece diferite fosfataze și kinaze țintesc substraturi foarte diferite.
Astfel, este important să ținem cont de cascada specifică de transducție a
semnalului în discuție și de fosfoproteinele specifice care acționează ca mesageri în
cascadă, pentru a înțelege efectul net al diferitelor cascade de transducție a
semnalului. În acest caz, sistemul de proteine G și sistemul de canale ionice
lucrează împreună pentru a produce mai multe kinaze activate și, prin urmare,
pentru mai multă activare a CREB.
Genele sunt, de asemenea, ținta finală a cascadei de transducție a semnalului
hormonal.
• Unii hormoni, cum ar fi estrogenii, hormonii tiroidieni și cortizolul, acționează pe
receptorii citoplasmatici, se leagă de aceștia și produc un complex receptoral
hormonal-nuclear care translocă nucleul celulei, ce găsește în genă elementele pe
care le poate influența (numite elemente de răspuns hormonal, sau HRE) și apoi
acționează ca un factor de transcripție pentru declanșarea activării genelor din
apropiere.
În final, un alt sistem de transducție a semnalului foarte complicat, cu nume
complicate pentru mesagerii cascadei semnalului în aval, este activat de
neurotrofine și molecule asociate. Activarea acestui sistem prin neurotrofinele –
mesager primar – duce la activarea enzimelor care sunt în mare parte kinaze, o
kinază activând-o pe alta, până când în final ultima dintre ele fosforilează un factor
de transcripție în nucleul celular și începe transcrierea genelor.
• Ras este o proteină G care activează o cascadă de kinaze cu nume confuze.
Această cascadă începe cu Ras activând Raf, care fosforilează și activează MEK
(kinaza MAP / ERK kinază sau proteină kinază activată mitogen / kinaza kinază
dependentă de semnal extracelular), care activează ERK (kinaza specifică a
semnalului extracelular), RSK (kinaza ribozomală S6), MAPK (kinaza MAP în
sine) sau GSK-3 (kinaza glicogen sintazei), conducând în cele din urmă la
schimbări în exprimarea genelor.
Confuz? De fapt, nu este important să cunoaștem numele, ci să ne amintim punctul
de plecare că neurotrofinele declanșează o cale importantă de transducție a
semnalului care activează o enzimă a kinazei după o altă enzimă a kinazei,
schimbând ulterior expresia genică. Acest lucru merită cunoscut, deoarece această
cale de transducție a semnalului poate fi responsabilă de exprimarea genelor care
reglează multe funcții critice ale neuronului, cum ar fi sinaptogeneza și
supraviețuirea celulară, precum și modificările plastice necesare pentru învățare,
memorie și chiar expresia bolii în diferite circuite ale creierului. Atât
medicamentele, cât și mediul înconjurător vizează expresia genelor în moduri care
încep să fie înțelese, inclusiv modul în care astfel de acțiuni contribuie la cauza
bolilor psihice și la mecanismul de acțiune al tratamentelor eficiente pentru bolile
mintale.
O varietate foarte largă de gene sunt țintite de către toate cele patru căi de
transducție a semnalului. Acestea variază de la gene care determină producerea de
enzime necesare sintezei neurotransmițătorilor, la gene care codifică sinteza de
factori de creștere, proteine din citoscheletul celular, proteine de adeziune celulară,
canale ionice, receptori și proteine de semnalizare intracelulare, printre multe
altele.
Când genele sunt exprimate prin oricare dintre căile de transducție a semnalului,
acest lucru poate duce la realizarea mai multor sau mai puține copii din oricare
dintre aceste proteine. Sinteza unor astfel de proteine este, evident, un aspect
important al neuronului care își îndeplinește funcțiile sale multiple și variate.
Numeroase acțiuni biologice sunt efectuate în interiorul neuronilor care modifică
comportamentele indivizilor datorită expresiei genei care este declanșată de cele
patru cascade principale de transducție a semnalului. Aceste funcții includ
sinaptogeneza, întărirea unei sinapse, neurogeneza, apoptoza, creșterea sau
scăderea eficienței procesării informațiilor în circuitele corticale, reacții
comportamentale cum ar fi învățarea, memoria, răspunsurile la administrarea
antidepresivelor, reducerea simptomelor prin psihoterapie și posibil chiar și
producerea unei boli psihice.
Cum reușește NT să declanșeze expresia genelor?
• Discuția de până acum a arătat modul în care "Poney Express"-ul molecular a
transducției semnalului, deține un mesaj codificat cu informații chimice provenit
din complexul neurotransmițătorreceptor, care este transmis de la un călăreț
molecular la un alt călăreț molecular până când mesajul este predat la cutia poștală
reprezentată de fosfoproteina corespunzătoare sau la cutia poștală ADN din
genomul neuronului postsinaptic.
• Cel mai important mod în care un neuron își poate modifica funcția este să-și
schimbe genele care sunt activate sau dezactivate. Astfel, este important să
înțelegem mecanismele moleculare prin care neurotransmisia reglează expresia
genelor.
Câte gene potențiale pot fi ținta neurotransmisiei? Se estimează că genomul uman
conține aproximativ 20 000 până la 30 000 de gene localizate în 3 milioane de
perechi de baze ADN situate pe 23 de cromozomi. Cu toate acestea, genele ocupă
doar câteva procente din acest ADN. Celelalte 97% au fost denumite deșeuri ADN
(ADN "junk") deoarece nu codifică proteine, dar în prezent este cunoscut faptul că
aceste secțiuni ale ADN-ului sunt importante pentru a reglementa dacă o genă este
exprimată sau nu.
• Un factor important în reglarea funcției neuronale nu este doar cel referitor la
numărul de gene pe care le avem, ci când, cât de des și în ce condiții sunt acestea
exprimate. Totodată, aceeași factori ai expresiei genice se consideră că exprimă
acțiunile medicamentelor psihotrope și mecanismele tulburărilor psihiatrice de la
nivelul sistemului nervos central.
Mecanismul molecular al expresiei genice

Neurotransmisia chimică transformă ocuparea receptorului de către un

neurotransmițător în producerea unor mesageri terțiari, cuaternari și subsecvenți, ce
activează factorii de transcripție care, la rândul lor, activează genele.
• Cele mai multe gene au două regiuni, o regiune de codificare și o regiune de
reglare cu stimulatori și promotori ai transcripției genice. Regiunea de codificare
este șablonul direct pentru realizarea ARN-ului corespunzător. ADN-ul poate fi
transcris în ARN-ul său cu ajutorul unei enzime numite ARN polimerază. Pentru
aceasta ARN polimeraza trebuie să fie activată sau altfel nu va funcționa.
• Din fericire, regiunea de reglementare/reglare a genei poate face acest lucru
posibil. Are un element de stimulare și un element promotor care poate iniția
exprimarea genelor cu ajutorul factorilor de transcripție. Factorii de transcripție ei
înșiși pot fi activați atunci când sunt fosforilați, ceea ce le permite să se lege în
regiunea de reglare a genei. Aceasta, la rândul său, activează ARNpolimeraza
și pleacă, cu partea codificatoare a genei transcrisă în sine în mRNA. Odată
transcris, ARN-ul continuă să se traducă în proteina corespunzătoare.

Activarea unei gene, partea 1: gena este inactivă. Elementele activării genei
prezentate aici includ: proteina kinază enzimatică; un factor de transcripție, un tip
de proteină care poate activa o genă; ARN polimeraza, enzima care sintetizează
ARN din ADN atunci când gena este transcrisa; regiunile de reglare a ADN-ului,
cum ar fi zonele de amplificare și promotor; și în final gena însăși. Această genă
este dezactivată deoarece factorul de transcripție nu a fost încă activat. ADN-ul
pentru această genă conține atât o regiune de reglare, cât și o regiune de codificare.
Regiunea de reglare are atât un element de stimulare, cât și un element promotor,
care poate iniția exprimarea genelor atunci când interacționează cu factorii de
transcripție activi. Regiunea de codificare este transcrisă direct în ARN-ul
corespunzător odată ce gena este activată
Activarea unei gene, partea 2: gena se activează. Factorul de transcripție este acum
activat deoarece a fost fosforilat de proteina kinază, permițându-i să se lege la
regiunea de reglare a genei.
Activarea unei gene, partea 3: produs al genei. Gena în sine este acum activată,
deoarece factorul de transcriere s-a legat de regiunea reglatoare a genei, activând la
rândul său enzima ARN polimerază. Gena este transcrisă în ARN mesager
(ARNm), care, la rândul său, este tradus/translat în proteina corespunzătoare.
Această proteină este, prin urmare, produsul activării acestei gene particulare.

Unele gene sunt cunoscute ca gene timpurii (immediate

early genes) O enzimă protein kinazică, mesager terțiar, activează un factor de
transcripție sau un mesager cuaternar, capabil să activeze, la rândul său, o genă
timpurie.
În panoul superior, un factor de transcripție activează gena cFos imediată și
produce proteina Fos. În timp ce gena cFos este activată, o altă genă imediată
imediată, cJun, este activată simultan și produce proteina ei, Jun, după cum se arată
în panoul de jos. Fosși Jun pot fi considerate a fi cele de a 5-a mesager. Reprezintă
răspuns rapid la semnalul NT. Acestea sunt proteine nucleare; adică, există și
activează în nucleu. Ele sunt sintetizate în 15 minute de la primirea semnalului
unei neurotransmisii, dar sunt active doar o jumătate de oră până la o oră.
Unele gene sunt cunoscute ca gene timpurii (immediate early genes) Ele au nume
ciudate, cum ar fi cJun și cFos și aparțin unei familii numite "fermoare de leucină„.

Odată ce proteinele Fos și Jun sunt sintetizate, acestea pot colabora ca parteneri și
pot produce o proteină combinată Fos-Jun, care acum acționează ca un factor de
transcripție, fiind al șaselea mesager pentru genele târzii.
Astfel, Jun și Fos servesc pentru a activa armata mult mai mare de gene inactive.
• Care gene soldat “târzii” individuale sunt vizate pentru a funcționa activ, depinde
de un număr de factori, nu în ultimul rând în funcție de care este
neurotransmițătorul care trimite mesajul, cât de des trimite mesajul și dacă acesta
acționează concertat sau în opoziție cu alți neurotransmițători care se adresează, în
același timp, altor părți ale aceluiași neuron.
• Când partenerii Jun și Fos împreună formează un tip de factor de transcripție cu
fermoar de tip leucină, acest lucru poate duce la activarea genelor care codifică
omultitudine de proteine, de la enzime la receptori și până la proteine structurale
Factorul de transcripție Fos-Jun aparține unei familii de proteine numite fermoare
de leucină. Factorul de transcripție cu fermoar leucinic format de produsele genelor
timpurii activate (cFos și cJun) se întoarce acum la genom și găsește o altă genă.
Deoarece această genă este activată mai târziu decât celelalte, se numește o genă
târzie. Astfel, genele timpurii activează genele târzii atunci când produsele genelor
timpurii sunt ele însele factori de transcripție. Produsul genei
târzii poate fi orice proteină necesară neuronilor, cum ar fi o enzimă, un factor de
transport sau un factor de creștere.