Explorarea functiei hepatice (partea 1)

Dr. Maria Trandafir

In cadrul lucrarilor practice de Fiziopatologie, vom discuta despre urmatoarele

patologii hepatice:
I. Sindromul excreto-biliar;
II. Sindromul hepatocitolitic;
III. Sindromul hepatopriv;
IV. Deficitul functiei antitoxice hepatice;
V. Sindromul imunologic.

I. Sindromul excreto-biliar:

Parametrii urmariti:
 Bilirubina (totala; directa; indirecta);
 Colesterolul;
 Enzimele de colestaza (fosfataza alcalina biliara-ALP, gama-glutamil-
transpeptidaza-GGT, 5’-nucleotidaza, leucinaminopeptidaza-LAP);
 Transaminazele;
 Urobilinogenul (urinar si plasmatic).
Bilirubina:
- Bilirubina totala: 1-1,2 mg%;
- Bilirubina directa: ~ 30% din bilirubina totala;
- Bilirubina indirecta: ~ 70 % din bilirubina totala;
- Provenienta:
 eritrocitele imbatranite sunt preluate de macrofagele SRE (sist. reticulo-endotelial),
in special cele splenice si sunt degradate  hemoglobina din interiorul lor este desfacuta in
hem, globina si fier;
 globina este degradata pana la aminoacizii constituenti, care sunt reutilizati;
 fierul intra in depozite sau este reutilizat;
 hemul este degradat biochimic de hemoxigenaza, rezultand bilirubina
indirecta/neconjugata/insolubila;
 bilirubina indirecta e deversata in sange si e captata imediat de albumina, care o
transporta catre ficat;
  exista o competitie pentru albumina intre acizii grasi, bilirubina, sulfonamide,
salicilati;
 bilirubina indirecta ajunge la polul vascular al hepatocitului, unde e captata prin
mecanism receptorial; la acest proces participa si ligandinele (ajuta la fixarea pe receptor si
endocitare);
 bilirubina endocitata trebuie solubilizata; in acest scop, ea intra in reactii de
conjugare cu acidul glicuronic si derivatii sai, rezultand bilirubina
directa/conjugata/solubila;
 bilirubina directa paraseste hepatocitul pe la polul biliar, traverseaza caile biliare
intrahepatice si extrahepatice si ajunge in duoden;
 la nivelul duodenului, bilirubina directa e imediat atacata de flora normala a
intestinului si e transformata in urobilinogen;
 doua treimi din urobilinogen se absorb in sange, trecand din circulatia portala in
circulatia generala; in final, urobilinogenul se elimina prin rinichi, fiind un pigment
fiziologic urinar;
 o treime din urobilinogen ramane in intestin si e degradata in continuare, pana la
formarea de stercobilina; stercobilina ajunge in colon si devine pigment fiziologic al
materiilor fecale.
- Modificari in patologia hepatica:
 Cresteri ale bilirubinei indirecte: hemoliza/sindrom hemolitic, deficit de captare
receptoriala a bilirubinei (inclusiv ligandine), deficit de conjugare (insuficienta hepatica);
 Cresteri ale bilirubinei directe: insuficienta excretiei din hepatocite, obstructie pe
caile biliare intra- si/sau extrahepatice (litiaza, inflamatie, tumori, paraziti);
 Hepatita acuta: cresteri predominant pe seama bilirubinei indirecte, cu aparitia
icterului (distructia hepatocitara duce la scaderea conjugarii, asociata cu colestaza data de
edemul inflamator);
 Hepatita cronica: 50-80% din pacienti au valori normale ale bilirubinei; restul
prezinta cresteri usoare;
 Ciroza hepatica: 50-60% din pacienti au valori ale bilirubinei > 4 mg%; (valori si
mai mari pot aparea in ficatul cardiac, la pacienti cu metastaze hepatice multiple, in
obstructiile biliare);
Bilirubina poate sa scada atunci cand individul are o concentratie serica crescuta de
salicilati, sulfonamide sau acizi grasi, pentru ca acesti compusi delpaseaza bilirubina de pe
albumina.

Colesterolul: creste in obstructiile biliare.

Enzimele de colestaza: si ele prezinta cresteri.
 Transaminazele: au valori crescute daca exista sindrom de colestaza asociat, sau
daca este prezenta hepatocitoliza.

Urobilionogenul:
a) Urinar: - valori normale: 0,5-2 mg/dl;
- Creste in: sindroame hemolitice, la cei cu tranzit intestinal intarziat, in cazul
suprapopularii microbiene a colonului;
- Scade in: colestaza, dupa tratamentul indelungat/abuziv cu antibiotice, la cei cu
tranzit intestinal accelerat, in insuficienta renala, anemiile hipo-/aregenerative.
b) Plasmatic: cu aceeasi dinamica ca u. urinar.

II. Sindromul hepatocitolitic

Cauze: agresiuni infectioase, toxice sau hipoxice asupra ficatului;

In urma citolizei hepatice, continutul hepatocitelor se deverseaza in sange. Astfel, se
folosesc mai multe categorii de teste, atunci cand suspectam un sindrom hepatocitolitic:
A. Teste enzimologice;
B. Teste ale vitaminelor;
C. Teste privind modificarile minerale.

A. Testele enzimologice:
- Transaminazele:
 prezinta cresteri;
 cresterea nivelului acestor enzime in ser este determinata de proportia de hepatocite
lezate si de gradul leziunilor, de viteza cu care s-au produs agresiunile si de viteza de
excretie in plasma.
- Ornitin-carbamil-transferaza (OCT):
 este o enzima a ciclului ornitina-citrulina;
 este esentiala in ciclul ureogenetic (toate cele cinci enzime implicate sunt hepatice);
 in hepatocitoliza, creste valoarea plasmatica a OCT; nu se mai detoxifica
amoniacul.
- Guanaza:
 catalizeaza reactia de transformare a guaninei in xantina si amoniac; xantina devine
acid uric, in prezenta xantin-oxidazei;
  astfel, guanaza participa in catabolismul nucleo-proteic (cresterile apar atunci cand
procesul de catabolizare nu mai functioneaza normal);
 acidul uric scade in urma hepatocitolizei;
 la carnivori, creste cantitatea de acid uric, cu aparitia gutei; cresteri ale acidului uric
sunt prezente si in diabetul zaharat.
- Izocitrat dehidrogenaza, succinat dehidrogenaza si glutamat dehidrogenaza: sunt
enzime ale ciclului Krebs; cresc in hepatocitoliza.
- Lactat dehidrogenaza (izoenzima 5), alcool dehidrogenaza: cresc in hepatocitoliza.

B. Teste ale vitaminelor:

- Vit. B12:
 Ficatul e principalul organ de depozit;
 In hepatitele acute virale, apar cresteri ale vit. B12 de 2-10X valoarea normala, chiar
inainte de instalarea icterului;
 Daca vit. B12 ramane crescuta, se considera ca fiind un marker de prognostic prost;
 Vit. B 12 scade in ciroza hepatica.

C. Teste privind modificarile minerale:

- Sideremia: creste in hepatitele acute; revine la normal la 30-60 zile de boala.
- Cuprul: creste in hepatitele acute; in organism exista in total 100-150 mg Cu.

Sindromul hepatopriv
Apare insuficienta metabolica, in grade variabile, manifestata pe linia proteica,
glucidica, lipidica.
a) Insuficienta metabolica proteica:
Trebuie dovedita insuficienta sintezei proteice, urmarind nivelurile albuminei,
ceruloplasminei, α1-antitripsinei, fibrinogenului, factorilor coagularii si fibrinolitici (toate
aceste substante proteice sunt sintetizate majoritar de catre ficat).
1) Albumina
- Valori normale: 3,5-5,5 g%;
- Ficatul normal sintetizeaza 15-20 g albumina in 24 h; un ficat perfect normal se
coreleaza cu valori ale albuminei de la 4,5 g% in sus;
- Timpul de injumatatire (T ½) al albuminei plasmatice e 20-21 zile;
 - In hepatitele acute (virale in special) sau in necroza toxica hepatica, albumina este
normala sau la limita inferioara;
- In hepatita cronica
 blanda (cronica persistenta) – valoarea albuminei se mentine la 4-4,5 g%;
 agresiva – pacientii au 3,5-4 g% de albumina;
- In ciroza hepatica, albumina scade sub 3,5 g%:
 Ciroza compensata: 3-3,5 g%;
 Ciroza decompensata: 2,5-3 g% (apar edeme importante de la 2,5 g% de albumina
in jos);
 Ciroza ireversibila: < 2 g%.
2) Ceruloplasmina
- Este o α2-globulina,dar si o proteina reactiva de faza acuta (creste in orice
inflamatie acuta);
- Scade pe masura ce apare insuficienta;
- Este o proteina-transportor pentru fier si cupru (deficitul sau absenta ei determina
aparitia bolii Wilson/degenerescentei hepatolenticulare);
- Are o coloratie albastra, datorita ionilor de cupru din componenta ei;
- Cei 6 atomi de Cu din componenta ei ii confera si abilitatea de a oxida fierul
(Fe2+ Fe3+)  ceruloplasmina este si o feroxidaza.
3) α1-antripsina
- este o α1-globulina, cu functie de anti-proteaza;
- creste in orice inflamatie acuta, scade in insuficienta hepatica de orice cauza;
- functia ei principala este de a proteja plamanul de actiunea neutrofil-elastazei.
4) Fibrinogenul
- Functioneaza ca si o proteina reactiva de faza acuta, dar este si factorul I al
coagularii;
- Creste in hepatitele acute, scade in stadiile foarte avansate de insuficienta hepatica;
- E una din ultimele proteine pe care ficatul le ”pastreaza”.
5) Factorii coagularii:
- Pentru evaluarea sintezei lor, se calculeaza PT-ul/ timpul Quick (masoara fact. II,
VII, IX, X);
- Scad in orice fel de insuficienta hepatica; primul factor al coagularii care scade este
F VII, deoarece este factorul cu structura cea mai complexa, fiind singurul secretat in stare
preactivata;
- In cancerul hepatic, celulele tumorale blocheaza vitamina K (necesara sintezei
corecte de F II, VII, IX, X)  nu se mai poate face γ-carboxilarea F II, VII, IX, X 
factorii respectivi vor fi carboxilati de hepatocite, dar in pozitie δ  ei pot lega ionii de
calciu, dar nu mai pot fi degradati  creste foarte mult riscul de tromboza si, implicit, de
moarte ( in aceasta situatie, PT este normal).
 6) Factorii fibrinolizei
- In insuficienta hepatica e exacerbata fibrinoliza;
- Ficatul insuficient genereaza doua mecanisme de stimulare a fibrinolizei:
 Ficatul nu poate detoxifia diversi compusi, deci acestia se vor acumula in organism;
o parte din acesti compusi acumulati functioneaza ca activatori ai plasminogenului (de
asemenea, ficatul poate secreta direct activatori ai plasminogenului);
 E indusa fibrinoliza patologica = plasmina incepe sa lizeze factorii coagularii liberi
(care nu sunt implicati in formarea unui cheag)  coagulopatie de consum  hemoragie.

b) Insuficienta metabolica glucidica:

In ciroza hepatica se poate instala diabet zaharat secundar. Daca diabetul e pre-
existent, el este agravat.
Mecanism: in ciroza hepatica, se instaleaza hipertensiunea portala. Acest lucru duce
la deschiderea sunturilor porto-sistemice. Astfel, o mare parte din componentele din
circulatia portala scurt-circuiteaza ficatul si ajung direct in circulatia sistemica. Glucoza din
glucidele alimentare poate trece in circulatia sistemica, provocand hiperglicemie.
Hiperglicemia stimuleaza celulele β-pancreatice, care descarca insulina in circulatia portala.
In conditiile hipertensiunii portale, insulina este deviata prin sunturi si ajunge in circulatia
sistemica in exces. Celulele din periferie sunt confruntate si cu un surplus de glucoza si cu
un surplus de insulina, deci ele vor scadea numarul de receptori pentru insulina (prin down-
regulation). Pancreasul va fi fortat sa tot creasca secretia de insulina, pana la momentul
cand va ajunge la suprasolicitare. In final, se epuizeaza secretia de insulina, scade
descarcarea ei si apare diabetul zaharat cu rezistenta periferica la insulina.

c) Insuficienta metabolica lipidica:

1) Colesterolul
- colesterolul total: nu este un indicator sensibil; scade in stadiile foarte avansate;
- fractiunea esterificata (cloesterolul stabil in combinatii): in insuficienta hepatica
cronica, scade sub 70% din total (deoarece enzima care esterifica colesterolul, LCAT, e
sintetizata de catre ficat).
2) Pseudocolinestereza (PCE)
- are o dinamica strans legata de grasimile serice, va creste in orice hiperlipemie;
prezenta unei concentratii serice mai mari de lipide stimuleaza colinesterazele, inclusiv
PCE  aceasta isi va intensifica activitatea si va creste in concentratie;
- PCE este o enzima cu origine hepatica  are o dinamica foarte asemanatoare cu cea
a albuminei = scade in insuficienta hepatica.
 Deficitul de functie antitoxica hepatica
Se considera ca orice pacient care dezvolta alergii multiple are deficit de functie
antitoxica hepatica.
Exista un deficit genetic si un deficit dobandit.
Deficitul de functie antitoxica hepatica este evidentiat prin testele de clearance
hepatic.
Ficatul curata sangele de impuritati prin doua mecanisme de clearance:
1) Clearance-ul kupfferian – pentru compusi particulati mai mari
- Macrofagele rezidente heptice (=celule Kupffer) capteaza particule, pentru a le
degrada; distrugerea continutului endocitat presupine activarea metabolica a macrofagului;
- Ori de cate ori un macrofag endociteaza particule, el se activeaza metabolic (ceea ce
nu se intampla decat in inflamatie). Asadar, in ficat exista un proces inflamator.
2) Clearance-ul hepatocitar – pentru particule de dimensiuni mici
- Presupune detoxifierea prin conjugare cu acid glucuronic si derivatii sai;
- Produsii rezultati sunt apoi eliminati pe cale biliara si, ulterior, prin rinichi.
Testul de retentie la brom-sulfon-phtaleina (BSP)
- Se face pentru evaluarea clearance-ului hepatocitar;
- Metoda: se injecteaza i.v. BSP ( 5 mg/kg corp); dupa 45 min, se masoara
concentratia sangvina a BSP; rezultatul se considera normal daca regasim in sange < 5%
din cantitatea de BSP injectata;
- Modificari patologice posibile:
 5-20% din cant. de BSP: deficit usor de functie antitoxica;
 20-50% din cant. de BSP: deficit sever de functie antitoxica;
 > 50% din cant. de BSP: stari terminale;

In insuficienta hepatica cronica, scade eliminarea compusilor toxici si, pe masura ce

va evolua boala, se instaleaza si sindromul hepato-renal (insuficienta renala de cauza
hepatica):
- Atunci cand exista hipertensiune portala, o cantitate mult crescuta de sange circula
mai lent in teritoriile portale, ceea ce inseamna ca scade intoarcerea venoasa la inima;
implicit, scad volumul sistolic de ejectie si volumul sangvin circulant eficient/efectiv
(sangele din vasele mari);
 - Primul organ care sufera in aceasta situatie (scaderea volumului efectiv circulant),
este rinichiul; se intra, treptat, intr-un deficit de perfuzie renala, pana cand, in final, se
ajunge la insuficienta renala.

Sindromul de dezordine imunologica

Se deceleaza cu ajutorul electroforezei si imunelectroforezei.
a) Electroforeza:
- Dovedeste dezechilibrul imunologic prin prezenta cresterii γ-globulinelor, care
poate fi moderata sau severa;
- Cresterea γ-globulinelor este cauzata de:
 Inflamatie;
 Prin mecanism reactiv, dupa scaderea albuminelor;
 Datorita unui deficit de metabolizare/eliminare a γ-globulinelor imbatranite.
b) Imunelectroforeza:
- Se efectueaza pentru a evidentia care proteine din zona γ sunt crescute (la
imunelectroforeza, migreaza doar γ-globulinele);
- In patologia ficatului, exista o crestere policlonala de γ-globuline ( Ig M, G, A);
- Ig A sunt crescute atunci cand procesul inflamator este predominat la nivel biliar;
- Ig provin de la populatia limfocitara proprie a ficatului (alcatuita mai ales din
limfocite T si B).