FARMACOLOGIE: NOȚIUNI GENERALE

Farmacologia reprezintă știința care se ocupă cu studiul

medicamentelor, respectiv a substanțelor/amestecurilor de substanțe care
interacționează cu organismele vii prin intermediul unor procese
biochimice.
Etimologic, farmacologie derivă din cuvântul grecesc pharmakon,
însemnând medicament și logos care înseamnă știință.
Obiectul studiului farmacologiei este larg și cuprinde tot ceea ce se
referă la medicament: originea și compoziția acestuia, proprietățile fizice și
chimice, modul de preparare și formulare, efectele dorite și nedorite,
modificările sale în organism și utilizarea acestuia pentru prevenirea,
diagnosticul, ameliorarea sau vindecarea anumitor boli.
Cele două ramuri de bază ale farmacologiei fundamentale sunt:
farmacocinetica, care studiază acțiunile organismului asupra
medicamentului (drumul parcurs de medicament/evoluția acestuia de la
intrarea în organism până la ieșire) și farmacodinamica, care studiază
acțiunile medicamentului/efectele biologice asupra organismului și a
sistemelor sale funcționale.
Farmacologia clinică a apărut ca ramură a farmacologiei, în
condițiile apariției pe piață a unui număr tot mai mare de substanțe
medicamentoase. Aceasta studiază toate aspectele privind administrarea
corectă a medicamentelor de uz uman.
Toxicologia este o ramură a farmacologiei care studiază efectele
adverse exercitate de către substanțele chimice asupra sistemelor unui
organism viu, pornind de la celule individuale până la ecosisteme complexe.
Farmacovigilența reprezintă acea ramură a farmacologiei care se
ocupă cu investigarea, colectarea și raportarea oricarei informații privind
eventualele reacții adverse suspectate/apărute la utilizarea medicamentelor
având ca scop evaluarea permanentă a raportului risc/beneficiu în context
clinic și terapeutic.
Farmacoterapia studiază utilizarea rațională a medicamentelor în
terapie (indicațiile terapeutice).

1
 Farmacografia se referă la formele farmaceutice utilizate, căile de
administrare, precum și stabilirea dozelor optime în prescrierea unui
tratament medicamentos.
Farmacoepidemiologia studiază contraindicațiile și precauțiile,
precum și impactul medicamentelor asupra evoluției bolilor în populație.
Farmacologia contemporană nu este strict limitată la disciplina de
farmacologie, în cadrul său există secțiuni speciale, interdisciplinare cum ar
fi: neurofarmacologie, imunofarmacologie, psihofarmacologie,
gerontofarmacologie etc. De asemenea, în cadrul farmacologiei moderne se
studiază biotehnologii, farmacogenetică (farmacogenomică și
farmacoproteomică) și farmacoeconomie.
Farmacogenetica studiază influența polimorfismelor genetice
asupra efectelor medicamentelor. Farmacogenomica reprezintă utilizarea
informațiilor genetice cu scopul alegerii optime a terapiei pentru fiecare
individ; cu alte cuvinte, cunoașterea genotipului personal ar trebui să ne
ofere opțiunea optimă de medicație (terapie personalizată).
Farmacoeconomia studiază costurile legate de beneficiul utilizării
anumitor medicamente.

Există numeroase mijloace de tratament complementare. Dintre

acestea amintim:
- homeopatia bazată pe concepţia că ceea ce este asemanator
vindecă, legea similitudinii ("similia similibus curantur"), considerându-se
că un remediu este eficient împotriva unei boli dacă determină la omul
sănătos aceleaşi simptome cu maladia respective;
- fitoterapia cuprinde terapia cu ceaiuri, terapia cu plante aromate
(aromoterapia), terapia cu uleiuri (oleoterapia), terapia cu muguri de plante
(gemoterapia);
- apiterapia;
- mineraloterapia/argiloterapia;
- terapia cu factori naturali (balneoterapia, talasoterapia,
helioterapia, hidroterapia);
- dietoterapia (oligoterapia, dieta cu suplimente nutritive,
alimentația macrobiotică, alimentația vegetariană, posturile);
- terapia radiantă (radioterapia, magnetoterapia, cristaloterapia);
2
 - acupunctura reprezintă un act terapeutic care constă în înțeparea
cu ace fine a unor puncte, aflate la suprafața pielii, care corespund unor
meridiane energetice. Ramură a medicinei tradiționale chinezești,
acupunctura are ca scop echilibrarea funcționării organismului, fiind utilă și
în completarea altor tratamente. În ultimii ani s-a dezvoltat foarte bine și în
țările occidentale, cel mai adesea fiind indicată în caz de inflamații, spasme
și dureri (nevralgii, migrene, mialgii, contractură musculară, dureri-fantomă
ale amputațiilor), dar și în multiple afecțiuni din sfera reumatologică,
pneumologie, gastroenterologie, otorinolaringologie (sinuzite, rinolaringite,
traheite cronice), manifestări alergice (astm), tulburari de comportament
(nervozitate, trac, angoase, enurezis nocturn, insomnii, afecțiuni consecutive
stresului), și, nu în ultimul rând, în sindroamele de vărsătură din timpul
sarcinii sau dismenoree.
- bioenergoterapia;
- psihoterapia (hipnoterapia, vizualizarea, meditația).

Scopul disciplinei de farmacologie este de a oferi viitorilor medici

cunoștințele teoretice de bază pentru o utilizare rațională, bazată științific, a
substanțelor medicamentoase atât în tratamentul bolilor cât și în intoxicațiile
cele mai frecvente. Este necesar astfel ca ei să știe mecanismele de bază ale
acțiunii, care sunt comune multor medicamente, precum și factorii cei mai
importanți care influențează efectul și evoluția substanțelor medicamentoase
în organism.

3
 CĂI DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTELOR

Medicamentele intră în mod normal în organism la distanță de

țesutul sau organul țintă și, prin urmare, necesită transport prin circulație
către locul de acțiune intenționat. Pentru a intra în fluxul sanguin, un
medicament trebuie absorbit de la locul său de administrare (cu excepția
cazului în care medicamentul a fost injectat direct în compartimentul
vascular). Rata și eficiența absorbției diferă în funcție de calea de
administrare a medicamentului. De fapt, pentru unele medicamente,
cantitatea absorbită poate fi doar o mică fracțiune din doza administrată pe
anumite căi.
Astfel, calea de administrare se va alege în funcție de diferiți factori
dependenți atât de individ cât și de medicament, cum ar fi:
- bolnav conștient/inconștient/comă/prezintă vărsături/arsuri;
- stări fiziologice particulare (gravide, nou-născuți, vârstnici);
locul de acțiune urmărit;
- viteza de instalare a efectului;
- biodisponibilitatea medicamentului (coeficientul de absorbție,
efectul primului pasaj hepatic).
Medicamentele, fie că sunt destinate uzului intern fie celui extern se
administrează pe căi:
- directe: digestivă/enterală (calea orală, sublinguală, rectală);
respiratorie (nazală, traheo-bronșică); urinară (uretrală); cutanată/topică;
mucoasă (vaginală).
- indirecte/parenterale: calea intradermică; subcutanată;
intravenoasă; intramusculară.
Alte căi indirecte sunt: intraarterială (cale rar utilizată; se foloseşte
în scop terapeutic: în chimioterapia regională, în cancer (citostatice) sau în
arteriopatie diabetică (vasodilatatoare în artera femurală) şi în radiologie în
scop diagnostic (substanţe radio-opace); intracardiacă (în mușchiul inimii,
intratecal, intraventricular, intraatrial); intrarahidiană; epidurală;
medulară; intraarticulară (articulaţiile sunt căptuşite la interior cu o
seroasă, la nivelul căreia absorbţia este redusă; se injectează intraarticular
soluţii sau suspensii ale unor medicamente cu acţiune locală (corticosteroizi,

4
acidul osmic) în condiţii de sterilizare foarte riguroase); sinusală. Acestea
sunt folosite exclusiv de medici.

Calea de administrare orală (per os)

Reprezintă calea naturală, fiind cea mai utilizată cale de administrare
a medicamentelor, simplă și mai puţin riscantă, dar este și cea mai dificilă
cale către țesuturi; este calea preferată de pacienţi deoarece este cea mai
puțin invazivă.
Per oral/ per os se administrează medicamentele (prin înghițire sau
sublingual) cu absorbție rapidă la nivelul mucoasei bucale (ex.:
Nitroglicerina), stomacului, intestinului subțire și al intestinului gros
(medicamente gastrosolubile și enterosolubile).
Absorbţia medicamentului administrat oral la nivelul stomacului este
mai scăzută datorită unui pH acid (1-3,5) şi unei vascularizaţii mai sărace
(ex.: acizi slabi: Acid acetilsalicilic, Diazepam).
Medicamentele se absorb preponderent la nivelul intestinului
datorită mărimii suprafeţei de absorbţie, vascularizaţiei locale bogate, pH-
ului aproximativ neutru, precum și prezenţa sărurilor biliare. (ex.: acizi şi
baze slabe, medicamente liposolubile, ioni monovalenţi). NU se absorb la
acest nivel: acizi şi baze tari, medicamente hidrosolubile, ionizate, ioni
trivalenţi.
Medicamentele enterosolubile sunt protejate de atacul gastric acid,
fiind administrate pentru a preveni iritația gastro-intestinală. În funcție de
modul în care sunt formulate, medicamentele pot avea un timp de resorbție
prelungit (o eliberare prelungită) și deci prelungirea efectului
medicamentului (preparate retard).

Avantaje
- cea mai convenabilă cale de
administrare;
- permite şi automedicația;
- cale cu un risc redus: în cazul
supradozajului involutar/voluntar
excesul medicamentului se elimină
prin spălături gastrice sau vărsături
5
Dezavantaje
- perioada de latenţă între
administrarea medicamentului și
apariția unui efect este de 1 – 3 ore,
astfel nu poate fi utilă în urgenţe;
- nu pot fi administrate pe cale
orală unele medicamente deoarece:
sunt inactivate de HCl din stomac
 provocate; această cale nu prezintă
risc de infecții;
- preţul de cost al producției
industriale a formelor farmaceutice
de uz oral este mai mic comparativ
cu formele farmaceutice injectabile.
(Penicilina G) sau de enzimele
digestive (Insulina, ACTH,
Heparina); nu se absorb la nivelul
tractului digestiv (Kanamicina,
Genatmicina); sunt metabolizate în
proporţie mare la primul pasaj
hepatic (Nitroglicerina, Xilina);
sunt iritante puternice ale mucoasei
gastrice (Fenilbutazona) fiind
contraindicate la bolnavi cu
antecedente de ulcer gastro-
duodenal;
- nu se poate utiliza la bolnavi
inconştienţi, cu vărsături, tulburări
de deglutiţie, psihotici, bolnavi cu
crize convulsive, nou-născuţi/
sugari;
- gustul sau mirosul neplăcut
medicamentului este dificil de
corectat.
- după administrarea orală absorbţia
medicamentelor este incompletă şi
variabilă.

Calea de administrare sublinguală

Plasarea medicamentului în vestibulul bucal sau sublingual permite
dezagregarea, eliberarea principiului activ şi difuzia acestuia în rețeaua
capilară, deci pătrunderea directă în circulația sistemică. Absorbția este
rapidă prin mucoasa bucală, cu obținerea unui efect rapid în situații de
urgență. (ex.: Nitroglicerina în criza de angină pectorală, Enalapril în criza
hipertensivă).

6
 Avantaje Dezavantaje
- mucoasa sublinguală subţire, - comprimatul sublingual poate
bogat vascularizată permite o produce iritații ale mucoasei în
absorbţie rapidă, cu instalarea cazul administrării îndelungate (!
rapidă a efectului (în maximum 1 – Se recomandă alternarea locul de
2 minute); administrare, o dată în stanga, o
- utilă în urgențe; dată în dreapta frenului lingual).
- evită efectul primului pasaj
hepatic (medicamentul ajunge prin
vena cavă superioară direct în
circulaţia sistemică, evită astfel
intestinul și ficatul și nu este
inactivat prin metabolizare).

Calea de administrare rectală

Se utilizează ca alternativă pentru calea orală. 50% din drenajul
regiunii rectale evită circulația portală, astfel metabolizarea hepatică a
medicamentelor este minimalizată. Se previne, prin utilizarea căii rectale,
degradarea medicamentelor de către pH-ul gastric acid sau de către enzimele
intestinale.

Avantaje
- substanţele administrate pe cale
rectală trec după absorbţie în venele
hemoroidale inferioare şi ajung în
vena cavă inferioară ocolind astfel
ficatul;
- difuzia medicamentelor în
organism se realizează rapid, iar
efectul este mai intens şi prelungit;
- este o cale utilă atât pentru acţiune
locală (efect antihemoroidal), cât şi
pentru acţiuni generale
Dezavantaje
- după administrare cronică pot fi
produse iritaţii locale;
- nu se pot administra medicamente
ce sunt degradate de către flora
bacteriană a colonului;
- nu este utilă la bolnavi cu
afecțiuni rectale;
- inutilizabilă în caz de boală
diareică.

7
 (antiinflamatoare, antispastice);
- utilă la: bolnavi cu intoleranță
digestivă (greață, vărsături),
tulburări de deglutiţie, intervenții
chirurgicale pe tubul digestiv, copii
mici, pentru administrarea unor
medicamente inactivate de sucul
gastric sau care au gust neplăcut.

Administrarea pe cale parenterală (injectabilă)

Administrarea pe cale parenterală (în afara tubului digestiv) se
utilizează pentru substanțele medicamentoase instabile sau slab absorbite
din tractul gastrointestinal, substanțe iritante sau toxice, în situații ce
necesită instalarea rapidă a acțiunii medicamentului (viteza de absorbție
depinde de intensitatea circulației, fluiditatea substanței injectabile și calea
injectabilă aleasă), pentru a înlocui calea bucală la bolnavi cu tulburări de
deglutiție, hemoragii digestive, intervenții chirurgicale pe tubul digestiv),
bolnavi inconștienți.
Administrarea parenterală permite atât dozarea exactă a unui
medicament ce ajunge în sânge, față de condițiile de absorbție din tubul
digestiv, precum și cel mai bun control al eliberării medicamentului din
corp.
Calea parenterală permite introducerea substanțelor medicamentoase
sub formă lichidă în organism cu ajutorul unei seringi și prin intermediul
unui ac adaptat la seringă (injecția).

Avantaje Dezavantaje
- utilă atât în scop explorator cât și - necesită instrumentar steril și
terapeutic; personal medical calificat;
- permite absorbția rapidă și - risc de transmitere a unor
completă a substanțelor afecțiuni grave (hepatite cronice,
medicamentoase; HIV)
- permite admnistrarea - erorile de dozaj sau de tehnică de

8
 medicamentelor neabsorbabile pe administrare pot duce la incidente
cale orală; și accidente severe.
- permite administrarea
medicamentelor inactivate de sucul
gastric sau enzime digestive;
- permite adminstrarea medicației
la bolnavi ce nu cooperează.

Calea intradermică
Este utilizată pentru efectuarea unor vaccinuri, reacției la
tuberculină, testelor alergologice sau preanesteziei locale. Locul uzual de
administrare este în grosimea pielii, pe faţa anterioară a braţului.

Avantaje Dezavantaje
- se injectează cantități mici de - injecţia intradermică este foarte
substanțe (0,1 – 0,2 ml). dureroasă.

Calea subcutanată
Este utilizată în scopul introducerii în organism a unor substanțe
medicamentoase izotonice lichide, nedureroase, prin intermediul unui ac
care pătrunde în țesutul celular subcutanat. Locul de elecție pentru a se evita
trunchiurile mari nervoase sau vasculare este: fața externă a brațului, fața
superoexternă a coapsei, regiunea supra și subspinoasă a omoplatului,
regiunea deltoidiană, regiunea subclaviculară, flancurile peretelui abdominal
sau regiunile centrale fesiere. Injecţia este deseori dureroasă.
Această cale de administrare implică un proces de absorbție și este
mai lentă decât calea intravenoasă sau intramusculară, datorită
vascularizației reduse și inervației bogate a pielii. Absorbţia medicamentelor
administrate subcutanat poate fi accelerată prin masaj local sau asocierea cu
vasodilatatoare.

9
 Avantaje
- se injectează cantități mici de
substanțe (1 – 3 ml);
- se pot utiliza dispozitive de tipul
medicamentelor solide (capsule)
sub formă de implant cu acțiune pe
termen lung (ex.: contaceptive cu
eliberare contolată a substanței
medicamentoase) sau infuzoare
mecanice programabile care pot
elibera insulină in anumite cazuri
de diabet.
Dezavantaje
- se pot injecta soluții uleioase
numai în cazuri speciale;
- nu se administrează compuși
ionici metalici cu greutate
moleculară mare (iod, bismut,
mercur);
- locul injecției trebuie alternat;
- nu se va efectua injecția
subcutanată în regiuni care prezintă
modificări dermatologice sau
regiuni infectate (foliculite,
furuncule etc.)
- este strict interzisă administrarea
pe această cale a Clorurii de sodiu;
- poate apare durere violentă în
cazul lezării unei terminații
nervoase sau prin distensia bruscă a
țesuturilor (! Se retrage acul puțin
spre suprafață);
- în cazul ruperii acului se
efectuează retragere manuală sau
chirurgicală;
- risc de hematom prin perforarea
unui vas, care se poate resorbi sau
infecta pe cale hematogenă dând
naștere unui abces.

Calea intravenoasă
Este cea mai utilizată cale parenterală deoarece oferă posibilitatea
injectării soluţiei medicamentoase direct în sistemul vascular, producând un
efect imediat (biodisponibilitate 100%), controlabil (administrarea se poate
opri la primele semne de intoleranţă), prelungit în cazul necesității
administrării în cantităţi mari a soluţiilor injectabile (perfuzii sau transfuzii),
fiind extrem de utilă în urgenţe.
10
Injecția intravenoasă se efectuează prin puncție venoasă urmată de
introducerea unei soluții medicamentoase în circulația venoasă. Pe acestă
cale se introduc soluții izotonice, hipertonice sau soluții iritante pentru
țesuturi, NU se introduc i.v. substanţe care produc hemoliză, soluții
uleioase, suspensii sau emulsii deoarece pot produce embolii grăsoase sau
gazoase și consecutiv deces. Locul de elecție: venele de la plica cotului.
Pentru medicamentele care nu se sbsorb pe cale orală calea i.v. poate
adesea constitui singura alternativă. Prin administrare i.v. medicamentele
evită tractul gastrointestinal, deci primul pasaj de metabolizare
(biotransformare) hepatică.

Avantaje Dezavantaje
- efect terapeutic rapid, - risc de infecții (! puncționarea
biodisponibilitate mare; venei se realizează în condiții de
- cea mai utilizată cale în situații de asepsie perfectă);
urgență; - risc crescut de reacţii anafilactice
- posibilitatea injectării unei (preparatele de fier dextran) sau
cantități mari de substanțe deprimarea respiraţiei (Tiopental
medicamentoase (perfuzie i.v.) sau sodic);
sânge (transfuzie); - risc de flebită (infecție locală) și
- permite un grad maxim de control flebalgie datorită injectării prea
asupra nivelului circulant al rapide a unor substanțe iritante
medicamentului; vasculare;
- permite recoltarea sângelui în - senzația de valuri de căldură
vederea efectuării investigațiilor însoțite de uscăciune în faringe (!
paraclinice; necesită injectarea lentă a soluției
medicamentoase);
- hematom prin străpungerea venei
sau retragerea acului înainte de
îndepărtare garoului;
- dureri accentuate cu tumefiere
până la necroză în cazul injectării
soluției medicamentoase
paravenos;
- amețeli, lipotimie, colaps (! se
11
 intrerupe imediat injectarea).

Calea intramusculară
Este o cale de administrare cu proces de resorbţie care constă în
introducerea unor soluţii apoase izotonice, substanțe coloidale sau suspensii
apoase şi uleioase în stratul muscular. Locurile de elecție sunt: în cadranul
supero-extern al feselor, faţa anterioară a coapsei, în treimea mijlocie sau în
regiunea externă a brațului în mușchiul deltoid. Pe cale intramusculară se
administrează medicamente în volume de 5 – 10 – 20 ml.
Vascularizaţia bogată determină o absorbţie şi un efect relativ rapid
(în 15 – 20 minute). Inervaţia senzitivă redusă face ca injecţia
intramusculară să fie în general mai puţin dureroasă comparativ cu calea
subcutanată.
Absorbţia poate fi accelerată prin masaj, vasodilatatoare şi uneori
încetinită prin asocierea cu un vasoconstrictor.

Avantaje Dezavantaje
- efect terapeutic rapid (15-20 - risc de atingere a nervului sciatic
minute); (în cazul injectării în cadranul
- utilizată și pentru administrareasupero-extern al fesei) cu durere vie
medicaţiei de depozit (preparate (! se retrage rapid acul); risc de
depot sau retard), medicamentul se paralizie prin lezarea sciaticului;
dizolvă lent și furnizează o doză - hematom prin lezarea unui vas (!
susținută pe o perioadă lungă de se verifică poziția acului prin
timp (ex.: peniciline cu efect aspirare în seringă înainte de
retard). începerea injectării substanței
medicamentoase);
- risc de supurație aseptică datorită
unor substanțe care nu sunt
resorbite;
- risc de embolie prin introducerea
accidentală într-un vas de sânge a
unei suspensii sau soluții uleioase.
Administrarea pe cale inhalatorie

12
 Se utilizează pentru introducerea în organism a unor substanțe sub
formă de gaze; pulberi dizolvate; lichide fin pulverizate sau vapori (aerosoli)
care se absorb prin epiteliul alveolar permeabil. Membrana alveolară
permite pătrunderea medicamentelor în organism prin inhalaţie. Inhalația
are ca scop dezinfecția sau decongestionarea mucosei căilor respiratorii
fiind utilă în rinite, rinofaringite, bronșite, astm bronșic.

Avantaje
- permite administrarea preparatelor
cortizonice fără a provoca efecte
sistemice;
- nu este deprimată funcţia
corticosuprarenalei;
- permite administrarea oxigenului
în caz de hipoxie (oxigenoterapie);
! la nivelul țesuturilor oxigenul este
utilizat sub forma dizolvată în
plasmă (0,3 ml oxigen/100ml
sânge), oxigenoterapia crește
această cantitate dizolvată până la
1,8 – 2 ml oxigen/100 ml sânge,
prin administrarea oxigenului la
presiunea de o atmosferă.
Dezavantaje
- risc de apariţie a bronhospasmului
şi a tusei;
- eficacitate terapeutică deficitară la
copii şi bătrâni datorită unor tehnici
inadecvate de utilizare a medicației
administrate sub formă de aerosoli
conţinuţi în recipiente presurizate
dozatoare (ex.: bronhodilatatoare:
Salbutamol, Fenoterol sau
corticoterapice: Beclometazona,
Fluticasona, Budesonida);
- în cazul oxigenoterapiei există
riscul pătrunderii gazului prin
esofag ceea ce poate provoca
distensie abdominală sau infiltrarea
gazului la baza gâtului și în
consecință emfizem subcutanat
datorită fisurării mucoasei.

Calea de administrare a medicamentelor pe tegumente şi

mucoase
Constă în aplicarea substanțelor medicamentoase sub formă de:
unguente, geluri, colire, picături nazale, auriculare, plasturi sau sisteme
terapeutice transdermice cu cedare controlată (permit eliberarea principiului
activ pe perioade de ore sau chiar zile) pe suprafața tegumentelor (topic /
transdermic) sau pe mucoase pentru obţinerea unui efect terapeutic:
13
 - local (ex.: dezinfectant, calmant, decongestiv, antipruriginos,
antiinfecțios, antifungic etc.)
- sistemic (ex.: plasturele cu Nitroglicerină pentru profilaxia crizei de
angină pectorală; dispozitivul cu scopolamină aplicat retroauricular pentru
prevenirea greţurilor şi vărsăturilor din răul de mişcare, plasturi utilizați
pentru combaterea durerii cronice severe etc.).
Absorbţia medicamentelor la nivel cutanat este în general redusă, se
realizează prin difuziune pasivă, iar pielea trebuie să fie integră.
Permeabilitatea cutanată depinde de: zona anatomică (torace, abdomen,
retroauricular), gradul de hidratare al pielii, integritatea tegumentului, modul
de aplicare al preparatului (absorbţia creşte prin masaj local) şi prezenţa
unor excipienţi care cresc viteza de absorbţie a medicamentului.

Avantaje
- evitarea degradării substanţei
medicamentoase la nivel intestinal
sau hepatic;
- risc minim de efecte adverse;
- posibilitatea utilizării sistemelor
terapeutice (transdermice,
intrauterine, intraoculare etc.) care
realizează concentraţii plasmatice
constante şi elimină cu viteză
controlată principiul activ pe un
interval de minimum 24 de ore.
Dezavantaje
- necesitatea integrității
tegumentului;
- picăturile nazale provoacă reacții
de sensibilitate până la atrofia
mucoasei în cazul utilizării
îndelungate;
- colirele (picaturile administrate in
sacul conjunctival) au termen scurt
de valabilitate și prezintă risc de
suprainfecție bacteriană; necesită
prudență la aplicare pentru a nu
leza ochiul;
- picăturile auriculare necesită
încălzire la temperatura corpului
înainte de administrare, risc de
vertij.

PRINCIPIILE FARMACOTERAPIEI

14
 Putem considera fiecare act terapeutic ca fiind un experiment, acesta
necesitând o logică științifică riguroasă, o evaluare obiectivă, urmată de o
cuantificare și o estimare a efectului dorit, astfel încât alegerea tratamentului
să reprezinte un act rațional.
Stabilirea planului terapeutic și a dozelor adecvate fiecărui bolnav
necesită parcurgerea unor etape:
- cunoașterea bolii, respectiv a etiologiei și patogeniei acesteia
constituie un prim pas în alegerea tratamentului (diagnostic complet și
corect);
- cunoașterea pacientului este un factor extrem de important pentru
succesul farmacoterapiei deoarece recomandarea tratamentului trebuie
individualizată pentru fiecare bolnav în parte și trebuie să fie bazată pe
criterii științifice și raționale (cunoașterea reactivității individuale din punct
de vedere fiziologic, patologic, genetic);
- cunoașterea medicamentului este o condiție esențială în alegerea
și prescrierea medicamentul potrivit la momentul potrivit la doza potrivită și
pacientului potrivit.
Rațional poate fi considerat:
- raport maxim beneficiu/risc; beneficiu = eficacitatea / intensitatea
clinică este demonstrată și garantată prin studii clinice (realizarea unei
concentrații plasmatice eficace dependentă de absorbție, distribuție,
biotransformare, eliminare); risc = reacții adverse posibile (de intoleranță,
alergice, toxice), incluzând frecvența și intensitatea lor. Indicele terapeutic =
poate evalua siguranța sau riscul unui medicament (exprima raportul între
doza toxică și doza utilă terapeutic);
- raport optim cost/beneficiu; este important de luat în considerare
mai ales atunci când se face alegerea între grupe de medicamente sau
medicamente de valoare terapeutică apropiată. Costurile medicamentelor pot
fi suportate de către bolnav sau de către sistemul de asigurări de sănătate (se
apreciază costul unei zile de tratament);
- alegerea grupelor de medicamente potrivite: se face în funcție de
stadiul și forma bolii (acută/subacută/cronică) și bolnav (boli asociate,
insuficiențe de organ). Se va evita polipragmazia (utilizarea de mai multe
medicamente o dată). Numărul de medicamente prescris o dată, pentru un
bolnav, trebuie să fie cât mai mic.
15
 - alegerea farmacografiei (formă farmaceutică, cale de administrare,
mod de administrare, ritm de administrare, doze, interval între doze, durata
tratamentului) și prescrierea corectă;
- informarea și instruirea bolnavului și/sau familiei cu privire la
scopul tratamentului, modul de administrare a medicamentului, raportarea
imediată în cazul apariției reacțiilor adverse. În cazul apariției efectelor
nedorite: medicul va scadea doza și/sau va mări intervalul dintre doze, va
putea opri temporar/definitiv administrarea medicamentului sau chiar va
înlocui medicamentul administrat cu un alt preparat medicamentos, dacă
este cazul;
- monitorizarea tratamentului: se referă la controlul eficienței
terapeutice și poate fi efectuată de către pacient (monitorizare pasivă), de
către medic (monitorizare activă) sau într-un laborator specializat
(monitorizare paraclinică);
- optimizarea terapiei: se realizează în cazul în care în timpul
activității de supraveghere terapeutică se constată ineficacitatea
tratamentului. În funcție de evoluția bolnavului, evoluția bolii (complicații,
infecții supraadăugate, agravare) sau apariției unor efecte adverse ale
medicamentelor/apariției rezistenței microorganismelor la medicamente se
pot modifica dozele sau ritmul de administrare, se pot inlocui sau asocia
medicamente;
- urmărirea complianței terapeutice (corectitudinea respectării
indicațiilor medicului). Spunem că un pacient nu este compliant atunci când:
nu ia deloc medicamentul prescris de medic;
 nu ia medicamentul așa cum i l-a prescris medicul (modifică doze,
intervalul dintre doze, durata tratamentului etc.);
 pacientul oprește ocazional administrarea medicamentului (când
starea i se îmbunătățește sau când este consumată cantitatea de
medicament);
 pacientul își administrează singur medicamentul și doza, conform
unui model din mediul înconjurător;
Succesul terapiei poate fi așteptat numai dacă pacientul este
compliant. Complianța reflectă o bună relație între medic, pacient și
farmacist.

16
 - oprirea tratamentului medicamentos: se hotărăște fie atunci când se
obține rezultatul dorit, fie la apariția efectelor adverse sau toleranței. La
unele medicamente dozele trebuie reduse treptat până la suspendare (ex.:
glucocorticoizi)
Farmacistul sau Industria farmaceutică asigură pregătirea formei
farmaceutice adecvate care permite intrarea medicamentului în organism.
Farmacologul clinician se asigură în primul rând de respectarea
tuturor drepturilor pacientului aflat sub tratament medicamentos și totodată
impune terapia axată pe individ, cu creșterea ratei de vindecare și reducerea
la minim a apariției efectelor nedorite.
Farmacoterapeutul (medicul de orice specialitate clinică sau
medicul farmacolog clinic) furnizează informații dacă efectul farmacologic
poate fi transformat în acțiune terapeutică.

FARMACOCINETICA

Prima fază de evoluție a medicamentului în organism de la

administrare până la apariția efectului terapeutic este faza biofarmaceutică
care constă în două etape: eliberarea din forma farmaceutică (dezintegrarea
în granule și apoi dezagregarea în particule tot mai fine) și dizolvarea în
17
lichidele biologice de la locul de administrare (dispersarea substanței active
la nivel molecular).
Pentru a-și demonstra efectul, medicamentul trebuie, în majoritatea
cazurilor, să pătrundă în interiorul organismului și să ajungă la celulele,
structurile celulare și organele țintă. Multe procese biocinetice, cum ar fi
absorbția medicamentului de la locul de administrare, distribuția în
țesuturile și fluidele organismului, metabolizarea (biotransformarea - o
parte din medicament suferă modificări care îi fac mai ușoară excreția) și, în
final, excreția din organism, iau parte la această mișcare.

Fig. 1. Cinetica medicamentului în organism

Partea farmacologiei care studiază aceste procese în funcție de timp se

numește farmacocinetică.
Parcurgerea proceselor farmacocinetice implică în mod obișnuit
trecerea medicamentului prin una sau mai multe membrane biologice. Prin

18
aceste membrane nu trece indiferent ce substanță ajunge la suprafața lor, ele
acționând ca bariere selective.
Membrana celulară constituie o barieră de bază pentru trecerea
medicamentelor.
Toate membranele celulare sunt alcătuite din proteine și lipide, în
principal fosfolipide. Proteinele formează partea exterioară și interioară a
membranei, în timp ce stratul lipidic biomolecular, caracteristic membranei
celulare, ocupă partea intermediară.
Stratul lipidic al membranei este întrerupt în diverse locuri de canale
mici sau pori apoși care oferă membranei proprietăți hidrofile, ei permițând
trecerea substanțelor polare cu greutate moleculară mică. În afara porilor,
membrana este permeabilă numai pentru substanțele solubile în stratul
lipidic al membranei (lipofile).
Membranele celulare sunt polarizate în stare de repaus: sarcini
pozitive (+) la exterior și sarcini negative (-) la interior. Modificările
permeabilității și polarizării permit trecerea de la starea de repaus la starea
de activitate a membranei.
Majoritatea medicamentelor sunt baze slabe sau acizi organici slabi,
care ajung în fluidele organismului sub formă de ioni (anioni și cationi).
Ionii pot reacționa cu grupuri de proteine membranare încărcate pozitiv sau
negativ, ceea ce îngreunează trecerea prin membranele poroase. De
exemplu, membrana eritrocitelor este permeabilă numai pentru anioni, în
timp ce prin membranele celulelor musculare și nervoase trec selectiv
cationi.
Compușii care au încărcare dublă (de exemplu sulfat de magneziu)
nu trec prin membrană sau trec foarte încet. Medicamentele care ionizează
pot străbate o membrană numai într-o formă nedisociată, ca substanțe
liposolubile nepolare. Trecerea acestor compuși prin membrană este, prin
urmare, dependentă de gradul de disociere: cu cât este mai mare procentul
moleculelor de medicament nedisociat, cu atât cantitatea de medicament
care trece prin membrană este mai mare.
Gradul de disociere depinde de natura compusului însuși și de pH-ul
mediului în care se află medicamentul. Lichidele din organism au pH diferit,
astfel încât comportamentul medicamentului va fi diferit în medii diferite.

19
De exemplu, în mediu bazic, acizii organici slabi se găsesc în formă
predominant ionizată, iar bazele într-o formă neionizată.
Cunoașterea acestei caracteristici este esențială pentru înțelegerea
comportamentului medicamentelor în medii fiziologice cu pH diferit (suc
gastric, urină) sau în țesuturi inflamate (ph = 5). O excepție în acest sens
sunt medicamentele care conțin azot cuaternar în molecula lor. Aceste
medicamente practic ionizează complet în soluție, indiferent de pH-ul
mediului și rămân în permanență sub formă de cationi. Diferențele
farmacocinetice dintre compușii polari și cei nepolari se pot observa în
tabelul nr. 1.

Tabelul nr. 1 Diferențele farmacocinetice dintre moleculele polare și

nepolare ale medicamentelor
Procese Moleculă polară Moleculă nepolară
Absorbția din tractul Lentă și incompletă Bună și completă
digestiv
Distribuție
Lichid extracelular + +
Lichid intracelular - +
LCR și lichid ocular - +
Sânge fetal ± +
Metabolizarea în ficat - +
Excretia în urină + -

Mecanisme de transport
În majoritatea cazurilor, mișcarea particulelor medicamentului
(molecule și ioni) prin membrane este un proces pasiv, care este supus
legilor fizice de difuziune și filtrare. Mai rar, transportul medicamentului
este un proces activ și particulele de medicament sunt trecute prin
membrana celulară cu ajutorul unor transportori membranari specifici.
1. Difuziunea pasivă - Cele mai multe medicamente trec prin
membrana celulară printr-un proces de difuzie, dintr-un loc unde
concentrația medicamentului este mai mare într-un loc unde concentrația
este mai mică, în direcția și sub influența gradientului de concentrație. Dacă

20
diferența de concentrație este mai mare, difuzia moleculei este mai rapidă.
Trec prin difuziune pasivă molecule neionizate în mediul apos și electroliți.
2. Filtrarea – Este un proces pasiv care se realizează în sensul
gradientului de concentrație, este importantă pentru trecerea medicamentelor
prin membranele care au pori cu un diametru relativ mare, cum ar fi, de
exemplu, endoteliul capilar din rinichi. Membrana glomerulară permite
trecerea tuturor moleculelor în afară de proteine și medicamentelor legate de
proteine. Forța motrice în acest caz este presiunea de filtrare. Prin porii cu
diametru mic pot difuza molecule polare sau nepolare cu greutate
moleculară mică, apa sau ionii (Na+, K+, Cl-).
3. Transportul cu transportori membranari - Trecerea moleculei prin
membrană este uneori efectuată cu ajutorul transportorilor proteici specifici
care formează sistemul de transport transmembranar. Prin sistemul de
transport particulele ajung în celulă sau din celulă în mediul înconjurător.
Această mișcare poate fi în direcția unei concentrații mai scăzute a
medicamentului, fără consum de energie (difuziune facilitată) sau împotriva
gradientului, adică spre concentrația mai mare a medicamentului și are
legătură cu metabolismul energetic al celulei (transport activ). În acest fel,
prin membrană trec ioni și molecule hidrosolubile mari care altfel nu pot
trece.
Transportorul prezintă un grad ridicat de specificitate structurală.
Dintre două substanțe cu structuri chimice similare și aceeași afinitate
pentru transportorul corespunzător, acestea pot concura pentru același
transportor și astfel se pot împiedica una pe alta să treacă prin membrana
celulară.
Prin transportul activ se transportă în principal substanțe fiziologice
(glucoză, aminoacizi), în timp ce medicamentele și alte substanțe străine
organismului sunt transportate în acest mod mult mai rar. Cu toate acestea,
multe medicamente sunt capabile să influențeze sistemul de transport
transmembranar și să modifice activitatea metabolică a celulei și, prin
urmare, schimbul de materie cu mediul.
4. Endocitoza - În acest fel ajung în celulă substanțele insolubile și
macromoleculele (grăsimi, amidon, coloizi). Aceste substanțe
interacționează cu un receptor de pe suprafața membranei celulare, are loc
invaginarea unei porțiuni a membranei, care este apoi înglobată în
21
citoplasmă, se formează o veziculă, iar în cele din urmă conținutul vezicular
se eliberează în interiorul celulei.
Endocitoza este o modalitate de trecere a substanțelor prin epiteliul
mucoasei intestinale, dar se observă din când în când și în alte membrane.
Procesul opus se numește exocitoză.

Fig. 2 Mecanismele de transport ale medicamentelor prin membrana

celulară

ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR

Prin absorbție se înțelege procesul de trecere a medicamentului din

mediul înconjurător în organism, în sistemul sanguin sau limfatic. Când se
administrează medicamentul direct în sânge (i.v.), absorbția este de 100%.

22
 Rata și viteza de absorbție depind de mărimea suprafeței de
absorbție, tipul membranei prin care trebuie să treacă moleculele
medicamentului, bogăția rețelei vasculare și rata fluxului sanguin la locul
absorbției.
Pentru viteza de absorbție sunt importante proprietățile
medicamentului (dimensiunea moleculelor, liposolubilitatea, gradul de
ionizare), precum și forma farmaceutică, concentrația substanței active și
timpul de contact al medicamentului cu suprafața de absorbție.
Starea generală a organismului (constituție, vârstă, sex) și, uneori,
factorii externi (temperatura, prezența de alimente și/sau medicamente,
radiațiile) au, de asemenea, un efect asupra vitezei și gradului de absorbție a
medicamentului.

Absorbția din tractul digestiv

Condițiile de absorbție a medicamentului din anumite părți ale
tractului digestiv sunt foarte diferite.
- Mucoasa bucală - Datorită reținerii pe termen scurt a
medicamentului în gură, absorbția din mucoasa orală poate fi
nesemnificativă. Cu toate acestea, dacă medicamentul este administrat sub
forma unui comprimat sublingual, se prelungește contactul cu mucoasa și
este posibilă absorbția rapidă, datorită epiteliului subțire și bine vascularizat.
Se administrează în acest mod, medicamentele de la care se așteaptă efect
rapid, de exemplu, nitroglicerina (în angina pectorală).
- Stomac - absorbția gastrică este limitată, deoarece medicamentul
rămâne la acest nivel un timp relativ scurt, mai ales când este luat pe
stomacul gol. Epiteliul gros al mucoasei gastrice acționează ca o membrană
lipidică prin care trec numai substanțe nepolare, liposolubile (de exemplu,
alcoolul). Acizii organici slabi (acid acetilsalicilic, acid benzoic, barbiturice)
nu disociază în mediul acid al stomacului (pH = 2) și, prin urmare, sunt
parțial absorbiți. Substanțele bazice, dimpotrivă, sunt în mai mare parte
ionizate în mediul acid din stomac și în general, sunt puțin absorbite.
Schimbarea acidității sucului gastric poate afecta în mod
semnificativ absorbția medicamentului (hipoaciditatea la sugari, după
utilizarea de antiacide etc.). Unele medicamente sunt persistente în mediul

23
acid și, prin urmare, își pierd activitatea dacă nu sunt administrate sub formă
de capsule sau drajeuri acidorezistente.
Cele mai multe medicamente intră din stomac rapid în intestinul
subțire, unde condițiile de absorbție sunt mult mai favorabile. Timpul de
golire a stomacului este, prin urmare, de mare importanță pentru viteza de
absorbție și efectul medicamentelor administrate pe cale orală.
Hiperaciditatea sucului gastric și spasmul piloric încetinește
evacuarea stomacului, la fel ca și multe medicamente (anticolinergice,
antihistaminice, fenotiazine). Cantitatea și tipul hranei au, de asemenea, un
efect asupra retenției medicamentului în stomac.
- Intestin subțire - Majoritatea medicamentelor sunt absorbite rapid
și complet prin mucoasa intestinului subțire. Pe lângă pH-ul optim, la
absorbția intestinală bună a medicamentelor contribuie vascularizația bogată
a mucoasei intestinale și suprafața mare de absorbție (aproximativ 200m). În
plus, activitatea peristaltică continuă permite amestecarea substanței active
cu conținutul intestinal și contactul direct cu mucoasa intestinală, care
durează câteva ore.
Majoritatea medicamentelor sunt absorbite din intestinul subțire prin
procesul de difuziune, liposolubilitatea substanței fiind crucială. Cu toate
acestea, este necesar și un grad minim de solubilitate a medicamentului în
apă, aceasta permițând contactul direct al substanței active cu epiteliul
intestinal.
Pentru majoritatea medicamentelor, mucoasa intestinului subțire nu
reprezintă o barieră semnificativă. Singurele excepții sunt compușii care
ionizează complet în sucul intestinal (streptomicină, gentamicină).
Sistemul de transport este important pentru absorbția unui număr
mic de medicamente (unele zaharuri, aminoacizi și antimetaboliți
nucleotidici). În anumite circumstanțe, din intestinul subțire se absorb și
molecule foarte mari, cum ar fi proteine (alergii la unele tipuri de alimente)
sau toxine bacteriene (intoxicații cu toxină botulinică). Probabil că în
absorbția acestor macromolecule un rol important îl joacă procesul de
endocitoză.
- Intestinul gros - Absorbția medicamentelor introduse sub formă de
clismă sau supozitor la nivelul rectului, este, în principiu, similară absorbției
intestinului subțire: vena hemoroidală superioară poate drena sângele în
24
sistemul port hepatic și astfel substanțele medicamentoase absorbite la
nivelul rectului superior pot fi supuse unui prim pasaj hepatic. Diferența este
că o parte semnificativă a medicamentului care este absorbit din mucoasa
rectului inferior și mijlociu ajunge pe calea venelor hemoroidale inferioară
și mijlocie direct în vena cavă inferioară, ocolind ficatul.

Factorii care influențează absorbția intestinală

După administrarea orală, concentrația medicamentului din sânge
atinge un nivel maxim într-un timp de 30 până la 60 de minute. Diferențele
de viteza și grad de absorbție care se observă la diferiți indivizi se datorează
în primul rând diferențelor de flux sanguin intestinal. O absorbție redusă și
inegală a medicamentelor se observă în bolile care provoacă scăderea
fluxului sanguin în mucoasa intestinală (insuficiență cardiacă, stază venoasă,
stări de șoc).
Absorbția medicamentului pe cale limfatică este limitată, deoarece
viteza fluxului limfei în intestin este mult mai mică decât rata fluxului
sanguin. În cazul bolilor severe a vaselor limfatice, totuși, există o tulburare
marcată de absorbție a medicamentului.
Motilitatea intestinului este, de asemenea, importantă pentru
absorbție. Peristaltica excesivă (un peristaltism intestinal accelerat)
accelerează trecerea conținutului intestinal care provoacă diaree. Într-un
astfel de caz, medicamentul poate fi îndepărtat din intestin înainte de a fi
absorbit. Atonia intensifică absorbția. Atonia postoperatorie este cauza
dificultății de absorbție a gazelor din intestin și a apariției meteorismului.
Prezența enzimelor proteolitice în sucul intestinal este importantă
pentru scindarea și inactivarea tuturor proteohormonilor. Crearea de
compuși insolubili poate preveni, de asemenea, absorbția medicamentului.
Ionii bivalenți si trivalenți, de exemplu, reduc în mod drastic absorbția unor
medicamente (tetraciclina) cu care creează complexe insolubile. O astfel de
interacțiune nedorită este posibilă la administrarea simultană a acestor
medicamente și a preparatelor care conțin fier sau medicamente antiacide
care conțin Ca și Mg.

Absorbția din plămâni

25
 Absorbtia pulmonară are loc printr-o membrană alveolară subțire
formată din epiteliul alveolelor pulmonare și capilare endoteliale. La o
absorbție pulmonară bună contribuie suprafața mare a epiteliului alveolar
(circa 70-100m2) și o vascularizație pulmonară bogată. În acest sens, trebuie
avut în vedere faptul că prin plămâni trece în unitatea de timp o cantitate de
sânge ca și prin tot restul corpului.
Prin plămâni, gazele și vaporii, precum și substanțele dizolvate, sunt
dispersate sub formă de aerosoli. Inhalarea acestor substanțe poate fi reglată
prin modificarea frecvenței și profunzimii respirației, precum și a timpului
de inhalare a substanței. Rata de difuzie a gazelor și a vaporilor prin peretele
alveolar pulmonar depinde de diferența de concentrație în aer și sângele
alveolar, precum și de solubilitatea gazului în sânge.
Prin aerosoli sunt administrate bronhodilatatoare, suspensii cu
acțiune antiinflamatorie, anestezice locale și medicamente pentru controlul
mucusului în bronhii. Inhalația se face cu ajutorul unor dispozitive speciale
(inhalatoare, atomizoare, nebulizatoare).
Cea mai importantă caracteristică fizică a aerosolilor, esențială
pentru ca medicamentul să ajungă la plămâni, este dimensiunea particulelor.
Particulele mai mari de 10-15 µm sunt aproape în întregime reținute în căile
respiratorii superioare (nas și gură). Particulele între 5-10 µm traversează
arborele bronșic până la nivelul bronhiilor pulmonare și respiratorii și
numai cele cuprinse între 1 și 5 µm se absorb la nivel bronșiolar și alveolar.
La un individ normal, sănătos, penetrarea aerosolilor în plămâni este
uniformă; la fumători, chiar și la cei cu funcția pulmonară normală,
penetrarea este mai dificilă, cel mai probabil datorită îngustării bronhiilor.
La pacienții cu boală pulmonară cronică obstructivă, penetrarea
medicamentului în arborele bronșic este cea mai dificilă.

Absorbția din țesuturi

După injectarea soluțiilor apoase în țesutul subcutanat,
medicamentul difuzează mai întâi prin substanța intercelulară de bază și
apoi prin capilarul endotelial către sânge. Endoteliul capilar este o
membrană lipidică cu pori intercelulari mari care reprezintă 1% din
suprafața totală a capilarelor. Prin această membrană trec toate

26
medicamentele hidrosolubile și liposolubile. Molecule foarte mari (otrava de
șarpe, de ex.) se absorb pe cale limfatică.
Abundența retelei capilare și fluxul sanguin intens la locul injectării
permit o absorbție rapidă și completă a majorității medicamentelor. În stare
de șoc sau hipotermie, atunci când fluxul sanguin în țesut este redus,
absorbția medicamentului este încetinită semnificativ.
Absorbția medicamentului din țesutul subcutanat poate fi accelerată
prin utilizarea de hialuronidază (enzimă ce produce depolimerizarea acidului
hialuronic, mucopolizaharid din substanța fundamentală a țesutului
conjunctiv). În acest mod, vîscozitatea țesutului subcutanat este semnificativ
redusă și facilitează difuzia medicamentului în spațiul intercelular, crescând
viteza de absorbție cu până la 40%.
Încetinirea absorbției se poate realiza prin injectarea unei cantități
mici de adrenalină sau substanțe similare care provoacă vasoconstricție
locală. De asemenea, absorbția este încetinită foarte mult dacă substanța
activă este administrată sub formă de suspensie sau soluție uleioasă.
Adăugarea în soluțiile pentru injectare a substanțelor care difuzează greu
(protamină, gelatină, polivinilpirolidonă) încetinește semnificativ absorbția
medicamentului din țesutul subcutanat. În acest fel, efectul medicamentelor
care acționează pe termen scurt este prelungit.
Absorbția din țesutul muscular este semnificativ mai rapidă decât
din țesutul subcutanat (flux sanguin mai mare), are loc la nivelul endoteliilor
capilare din țesutul muscular, ce reprezintă o membrană lipidică cu pori
mari. Efectul maxim este atins în 20-30 de minute, cu condiția ca
medicamentul să fie administrat sub formă de soluție apoasă.
Uneori, totuși, medicamentul este injectat într-o formă greu solubilă,
în acest mod se creează un depozit terapeutic activ la locul injectării, ceea ce
asigură o absorbție treptată a substanței active și efectul prelungit al
acesteia. Acesta este cazul, de exemplu, al benzatinpenicilinei, care este
injectată intramuscular sub forma unei suspensii microcristaline ca preparat
retard.
Intârzierea absorbției este un principiu care se aplică în special în
cazul hormonilor steroizi. Acest lucru este cel mai adesea realizat prin
injectarea de esteri ai acestor hormoni cu acizi organici slabi (acid acetic,
benzoic, propionic). Cu toate acestea, modul cel mai eficient de a realiza o
27
activitate hormonală continuă pe parcursul mai multor luni este injectarea
sau implantarea microcristalelor de steroizi în țesutul subcutanat.

Absorbția pe cale cutanată

Se așteaptă ca medicamentele aplicate pe piele să acționeze pe
suprafața sau în stratul superior al pielii. Cu toate acestea, în anumite
condiții, medicamentul poate fi absorbit prin piele și poate cauza efecte
sistemice care sunt de obicei nedorite. Absorbția percutană a substanțelor
toxice este cauza intoxicațiilor frecvente (substanțe toxice profesionale,
agenți cosmetici).
Absorbția prin piele are loc prin stratul superficial, stratul cornos
epidermic (transepidermic), direct în sânge, sau prin foliculii piloși și
glandele sebacee (transfolicular). Această ultimă cale este cea mai
importantă.
Stratul exterior al pielii este o membrană lipidică ce permite trecerea
numai a substanțelor liposolubile. Substanțele solubile în apă și moleculele
mari sunt foarte puțin absorbite sau nu sunt absorbite deloc.
Rata și gradul de absorbție a substanțelor liposolubile sunt
proporționale cu concentrația acestora și cu mărimea suprafeței cu care intră
în contact. Măsurile mecanice (masaj) măresc fluxul sanguin local și
facilitează absorbția medicamentului. Medicamentul administrat sub forma
unui bandaj ocluziv contribuie la menținerea umidității epidermice și a
contactului pe termen lung cu pielea. Modificările patologice (eczemă,
psoriazis) și leziunile cutanate facilitează absorbția medicamentului,
deoarece dermul este permeabil pentru multe substanțe solubile.
Penetrarea medicamentului în piele depinde în mare măsură de
forma în care se aplică. Unii solvenți, în special dimetilsulfoxidul (DMSO),
stimulează penetrarea medicamentelor în piele, dar sunt toxici și utilizarea
lor este limitată.
Dispozitivele terapeutice transdermice (plasturii terapeutici) sunt
rezervoare mici cu substanță activă care este cedată controlat printr-o
membrană semipermeabilă; sunt adezivi și pot fi aplicați pe piele într-un loc
potrivit. Cele mai cunoscute medicamente utilizate sub formă de plasturi
sunt: nitroglicerina, scopolamina și fentanilul.
Plasturii cu nitroglicerină (antianginos) se aplică pe pielea din
regiunea precordială. Ca și în cazul administrării sublinguale, scopul este de
a evita metabolizarea în primul pasaj hepatic.

28
 Plasturii cu scopolamină (antiemetic) se lipesc de pielea din spatele
urechii, din care scopolamina este absorbită în cantitate suficientă pentru a
provoca protecția împotriva vărsăturii în răul de mișcare.
Plasturii cu fentanil (analgezic morfinomimetic) sunt utilizați pentru
a controla durerea severă în cazul bolilor maligne.

Alte căi de absorbție

Conjunctiva ochiului, mucoasă nazală, epiteliul vezicii urinare și
alte mucoase se comportă ca membranele lipidice tipice. Pe aceste mucoase
se aplică de obicei medicamente care acționează la nivel local (antiseptice,
vasoconstrictoare, anestezice locale). Chiar dacă în aceste cazuri, efectul
este limitat la o zonă relativ mică, în anumite condiții medicamentul se
poate absorbi de la locul de administrare și poate provoaca efecte adverse
sistemice și chiar reacții toxice. Aceasta se întâmplă atunci când substanțele
liposolubile se administrează în concentrații mai mari sau dacă există leziuni
ale mucoasei.

Concentrația plasmatică exprimă direct disponibilul de

medicament pentru acțiune. Este corelată cu efectul terapeutic, dar și
cu reacțiile toxice.

Importanța practică: permite calculul dozei de încărcare (de atac)

precum și a dozei de întreținere.

29
 Biodisponibilitatea și echivalența terapeutică (bioechivalența)
Cantitatea de medicament care ajunge în sânge după diferite moduri
de administrare poate fi foarte diferită. Biodisponibilitatea reprezintă
procentul din doza medicamentului care ajunge în circulația sistemică. Acest
parametru poate varia de la 0% la 100% si depinde de rata și gradul de
absorbție a medicamentului de la locul de administrare precum și de viteza
metabolizării medicamentului.
Forma farmaceutică a medicamentului are de asemenea un efect
semnificativ asupra absorbției substanței active. Nu este vorba doar de
faptul că medicamentul este administrat sub formă de soluție sau sub o
formă solidă (ex.: comprimat). În cel de-al doilea caz, absorbția este mai
lentă, deoarece durează un timp până când comprimatul să se dezintegreze,
dizolve și să elibereze substanța activă a soluției în sucul intestinal.
Rata și gradul de descompunere a comprimatului, precum și viteza
de dizolvare a substanței active, depind parțial de metoda de comprimare, de
tipul substanței de bază, de aditivii care facilitează descompunerea, de
cantitatea substanței active și de solubilitate.
Biodisponibilitatea preparatelor medicamentoase preparate în
industria farmaceutică este adesea foarte diferită, în ciuda faptului că astfel
de preparate pot conține aceleași cantități de substanță activă. Diferențele în
biodisponibilitatea pot fi cauzate de activitatea inegală a acestor preparate.
După absorbția din intestinul subțire, medicamentul trece prin
sistemul venei porte și ajunge în ficat. Multe medicamente sunt metabolizate
prin primul pasaj hepatic sau excretate prin bilă, astfel încât numai o parte
din cantitatea absorbită intră în circulația generală și poate prezenta un efect
terapeutic. Biotransformarea medicamentului în ficat are, de asemenea, un
efect asupra biodisponibilității medicamentului.
Cunoașterea biodisponibilității este importantă în determinarea
echivalenței terapeutice a două preparate diferite. Acest lucru are o
importanță deosebită la medicamentele cu indice terapeutic mic (digoxin), la

30
medicamente anticonvulsivante și la medicamente anticoagulante. La aceste
medicamente și schimbarea medicamentului în sine, datorită diferenței de
biodisponibilitate, poate avea consecințe drastice în eficacitatea terapeutică.
Este posibil, de exemplu, preparate de digoxin, chiar dacă sunt identice din
punct de vedere chimic, să nu fie echivalente terapeutic.
Biodisponibilitatea se poate calcula în funcție de concentrația
plasmatică și reprezintă raportul între concentrația plasmatică a unui
medicament după administrare orală și concentrația plasmatică după
administrare intravenoasă (a aceleiași doze de medicament) înmulțit cu 100
sau aria de sub curba concentrațiilor plasmatice în funcție de timp (pentru
calea orală respectiv intravenoasă) ori 100.
Se consideră prin definiție că pentru administrarea intravenoasă a
unui medicament biodisponibilitatea sa este 100%.

31
 Fig. 3 Curba concentrației plasmatice în funcție de timp după
administrarea orală, în doză unică a unui medicament

DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

După absorbție sau injecție intravenoasă, medicamentele sunt

distribuite mai întâi în sânge. De acolo se răspândesc rapid în organism și
ajung la țesuturile și organele pe care acționează, dar și la cele care nu sunt
semnificative pentru acțiunea lor terapeutică. Cu această ocazie, unele
medicamente sunt distribuite uniform între sânge și țesut, în timp ce altele
nu. Barierele biologice și alți factori interferă cu distribuția uniformă a
medicamentului în organism.

Distribuția în sânge
Medicamentul este diluat în sânge în timp de un minut, deoarece
inima unui bărbat adult introduce aproximativ 70 ml de sânge in fluxul
sanguin (aproximativ 5 l / min) cu ocazia fiecarei sistole. Medicamentele se
găsesc în plasmă fie în formă liberă fie legate de proteine (de obicei
albumină).
Doar moleculele libere de medicament sunt capabile să difuzeze prin
capilare în țesut și să atingă o concentrație eficientă a medicamentului în
32
sânge și țesut. Procentul din fracțiunea legată a medicamentului este adesea
foarte semnificativ și pentru unele substanțe acesta reprezintă mai mult de
90% din cantitatea totală de medicament din sânge.
Complexelele formate din moleculele de medicament care se leagă
de albumină reprezintă un tip de depozit, din care medicamentul este
eliberat treptat, imediat ce în plasmă scade concentrația moleculelor sale
libere datorită tranziției la țesut sau metabolizării și excreției. În acest fel se
menține un echilibru dinamic între fracțiunea legată și fracțiunea liberă a
medicamentului din sânge. Ca rezultat, biotransformarea și eliminarea
medicamentelor care sunt în mare parte legate de proteinele plasmatice sunt
încetinite și acțiunea lor este prelungită.
Moleculele de albumină din plasmă pot fi suprimate prin utilizarea
unui alt medicament care are o afinitate mai mare pentru aceleași situsuri de
legare a albuminei. Ca rezultat, concentrația de molecule de medicament
libere crește rapid în plasmă, care uneori este însoțită de apariția efectelor
adverse (interacțiuni nedorite). De exemplu, fenilbutazona este substanțial
suprimată de dicumarol, care se leagă de albumina plasmatică în procent
ridicat. O creștere bruscă a concentrației de dicumarol activ cauzează
scăderea protrombinei în sânge sub nivelul dorit, urmată de obicei de
sângerări.
Medicamentele pot, de asemenea, suprima substanțele endogene care
sunt în mod normal legate de proteinele plasmatice. Astfel, de exemplu,
sulfonamidele suprimă bilirubina de la locul de legare de albumină și, prin
urmare, pot amplifica icterul la nou-născut și pot duce la acumularea acestui
pigment în nucleul creierului (icter nuclear).

Distribuția în țesuturi
Moleculele libere de medicament difuzează din plasmă în lichidul
tisular până când concentrația medicamentului pe ambele părți ale peretelui
capilar este egalizată.
Abilitatea unui anumit medicament de a difuza din sânge în anumite
țesuturi și organe, este diferită și depinde de proprietățile medicamentului
(dimensiunea moleculară, gradul de ionizare, afinitatea chimică), precum și
proprietățile țesuturilor și organelor (fluxul sanguin, pH-ul mediului,
compoziția chimică).
33
 Fluxul sanguin și distribuția
Capilarele vaselor sanguine pentru cele mai multe medicamente nu
constituie o barieră specială în calea trecerii medicamentelor din sânge către
lichidul tisular. Distribuția medicamentului într-o anumită regiune a
corpului, prin urmare, depinde mai mult de rata fluxului sanguin în acea
parte decât de rata de trecere prin membrana capilară. O excepție în acest
sens sunt capilarele creierului și placentei.
Organele nu sunt vascularizate în mod egal. Prin urmare, rata de
descărcare și livrare a unui anumit medicament este foarte diferită în
țesuturile individuale. Țesuturile foarte bine vascularizate și creierul
reprezintă doar 9% din greutatea corporală, dar ele primesc aproximativ
75% din sângele pe care inima îl pompează într-un minut.
Muschii, pielea și țesutul adipos reprezintă 70% din greutatea
corporală și primesc doar 24% din volumul pompat de inimă pe minut. În
faza inițială a distribuției, concentrația mare de medicament este obținută
mai întâi în organele care sunt bine vascularizate. În regiunile în care fluxul
sanguin este foarte slab sau din cauza modificărilor patologice, este
insuficient, realizarea unei concentrații active a medicamentelor (de
exemplu, antibiotice) este semnificativ îngreunată.
Uneori poate exista o redistribuire a medicamentului, prin care
cantități semnificative de medicament trec de la organele bine vascularizate
la cele slab vascularizate.

Situsuri de legare și de depozitare

Odată cu trecerea timpului, rolul circulației sângelui în distribuție
scade, și mai mult se exprimă afinitatea chimică a medicamentului și
solubilitatea acestuia în lipide. Acești factori sunt cruciali pentru distribuția
ulterioară în organism.
În cele mai multe cazuri, distribuția medicamentului în organism
este inegală. Diferențe de concentrație a medicamentului în anumite țesuturi
provin de la compoziția diferită al unor constituenți celulari și tisulari de
care medicamentul este legat în mod reversibil. Membrana celulară
acționează într-o anumită măsură ca o barieră pentru medicamente foarte
hidrosolubile și complet ionizate, care sunt conținute în lichidul extracelular
34
și nu penetrează celulele. Caracterul lipofil al țesutului este important pentru
acumularea de substanțe liposolubile.
Acumularea medicamentului într-un anumit țesut nu indică neapărat
locul efectului său specific. Acest loc se găsește numai în acele celule și
țesuturi în care sunt prezenți receptori specifici pe care acționează un anumit
medicament. În alte țesuturi și organe, medicamentul este reținut într-o stare
inactivă din punct de vedere farmacologic.
Locul de acumulare uneori reprezintă un depozit semnificativ al
medicamentului în organism, care este în echilibru cu concentrația
medicamentului din sânge. Astfel, de exemplu, substanțele liposolubile sunt
depozitate în țesutul adipos, care reprezintă 15 până la 20% (și la persoanele
obeze și până la 50%) din greutatea corporală. Prin urmare, acumularea
medicamentului în țesutul adipos ajunge până la 70% din cantitatea totală de
medicament din organism. Un depozit similar îl reprezintă țesutul osos
pentru plumb și stronțiu radioactiv.
Locurile secundare de legare și depozit sunt importante deoarece
reduc concentrația medicamentului la locul de acțiune și încetinesc excreția
acestuia din organism. Ca urmare, efectul medicamentului este mai slab și
prelungit.
Menținerea medicamentului în depozite depinde de afinitatea
medicamentului și de viteza cu care partea neutilizată a medicamentului este
excretata din organism. Medicamentele care se leagă ferm sau care se
elimina încet, rămân în organism foarte mult timp, chiar și după încetarea
administrării.

Distribuția în creier
Penetrarea medicamentelor din sânge în țesutul cerebral este
îngreunată de bariera hemato-encefalică. Această barieră este formată din
pereți capilari și celule gliale, ale căror extensii sunt strâns atașate de pereții
capilarelor. Substanțele liposolubile difuzează cu ușurință prin această
membrană și sunt distribuite rapid în creier datorită vascularizării bogate a
acestui organ. În schimb, substanțele hidrosolubile nu penetrează creierul
decât dacă sunt transportate prin transport activ. Trecerea compușilor
hidrosolubili din sânge în lichidul cefalorahidian (LCR) este împiedicată de
bariera formată de capilarele endoteliale și epiteliul plexului coroid.
35
 Din perspectivă terapeutică, existența acestor bariere este în multe
cazuri de dorit deoarece limitează efectul medicamentului numai la
organele periferice. Uneori, însă, acest lucru complică foarte mult utilizarea
eficientă a medicamentelor în tulburările sistemului nervos central (de
exemplu, în infecții cerebrale).
Compușii liposolubili ies din creier și LCR prin difuziune prin
peretele capilar. Compușii hidrofili trec de la creier la LCR de unde sunt
eliminați în sistemul venos printr-un mecanism dublu: filtrarea prin arterele
arahnoide sau transportul activ în plexul coroid.

Fig. 4 Distribuția medicamentului în fluidele organismului

Țesuturile fetale
Vilozitățile placentei îngreunează într-un anumit grad ca unele
substanțe medicamentoase să pătrundă în sângele fetal, dar placenta nu este
o barieră sigură în calea trecerii medicamentelor prin ea. Aproape fiecare
medicament introdus în organismul mamei ajunge în cantități semnificative
36
în sângele și țesutul fetal. Acest fapt trebuie luat în considerare în
tratamentul femeilor însărcinate, mai ales într-un stadiu incipient de
embriogeneză, deoarece multe medicamente afectează negativ dezvoltarea
fătului.
Unele studii au arătat că, chiar și medicamentele obișnuite, care nu
sunt toxice pentru mamă, pot provoca anomalii ale anumitor organe și
sisteme ale fătului.

Volumul de distribuție
Volumul de distribuție reprezintă relația dintre cantitatea de
medicament din organism și concentrația medicamentului în sânge sau
plasmă, exprimat prin formula:

Pentru o persoană normală, cântărind 70 kg, volumul plasmatic este

de 2,5 - 3 l, volumul sanguin este de aproximativ 5 l, lichidul interstițial este
de 10 - 12 l și apa totală din organism este de aproximativ 35 - 40 l. Cu toate
acestea, pe baza ecuației de mai sus, se poate observa ușor că volumul de
distribuție a multor medicamente depășește cu mult volumul cunoscut al
fluidelor corporale.
Dacă valoarea Vd pentru medicament este de aproximativ 5 l,
înseamnă că acest medicament este distribuit numai în sistemul circulator.
Dacă Vd este de aproximativ 10-20l, atunci se consideră că este distribuit și
în lichidul extracelular (interstițial). Valoarea Vd de aproximativ 25-30l
indică faptul că medicamentul este, de asemenea, distribuit și în fluidul
intracelular. Valoarea Vd de aproximativ 40 l indică faptul că medicamentul
este distribuit în lichidul corporal total.
Cu toate acestea, se întâmplă ca Vd să fie mai mare decât volumul de
lichid corporal și chiar și greutatea corporală totală a pacientului. Aceasta
indică faptul că medicamentul se acumulează selectiv într-un țesut periferic

37
(de exemplu, Vd pentru Digoxin este de 490 l, ceea ce indică faptul că acest
medicament este distribuit selectiv în inimă și în mușchiul scheletic).
Acest lucru arată că volumul de distribuție nu reprezintă un
volum real, ci trebuie înțeles ca mărimea compartimentelor
organismului care ar fi necesară dacă medicamentul s-ar distribui
uniform în toate compartimentele organismului, ceea ce, de obicei nu
este cazul. De aceea utilizăm termenul de volum aparent de distribuție.
Volumul de distribuție variază foarte mult de la o persoană la alta, în funcție
de diferențele individuale și de starea patologică a organismului. Există o
diferență mare a volumului de distribuție între copii și adulți, acesta fiind
unul dintre motivele importante pentru dozajul diferit de medicamente la
copii și adulți.

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Majoritatea medicamentelor sunt transformate prin reacții chimice și

excretate sub formă de unul sau mai multe produse metabolice. Acest proces
se numește biotransformare și este unul dintre principalii factori care
afectează severitatea și durata efectelor multor medicamente.

Locurile biotransformării
Schimbările biochimice în molecula medicamentului apar sub
influența enzimelor și sistemelor enzimatice din sânge și anumite organe și
țesuturi.
În transformarea metabolică, un număr relativ mic de medicamente care
sunt similare sau identice cu substraturile endogene implică enzimele
metabolismului intermediar normal (oxidază, dehidrogenază, esterază).
Majoritatea medicamentelor sunt substanțe străine organismului, astfel că
ele metabolizează în celulele hepatice sub acțiunea unui sistem microzomal
enzimatic specific, ficatul fiind principalul organ unde are loc
biotransformarea medicamentelor.

38
 Enzimele implicate în biotransformare
Două enzime microsomale care joacă un rol cheie în
biotransformarea medicamentului sunt: NADPH-citocrom P450-reductaza și
citocrom P450 (cunoscut și ca CYP sau numai P450).
Enzima P450 există în mai multe izo-forme, dintre care cea mai
importantă clasă este CYP3A4. Această izo-formă a enzimei este
responsabilă pentru metabolizarea a peste 50% din toate medicamentele
prescrise clinic.
Se știe că sucul de grapefruit interacționează cu un număr
considerabil de medicamente cunoscute a fi metabolizate de enzima
CYP3A4. Utilizarea acestui suc crește concentrația unor medicamente, cum
sunt: blocanții canalului de calciu (felodipină), statinele (lovastatina,
simvastatina), medicamentele antiaritmice (amiodarona) în organism.
Această interacțiune crește concentrația activă a medicamentului în
organism ceea ce poate duce la efecte secundare severe. Cel mai bine ar fi să
se recurgă la încetarea completă de a se consuma grepfrut în timpul
tratamentului. Portocalele și lămâile nu au acest efect deloc și pacientul iși
poate permite să le consume.

Tabelul nr. 2 Medicamente care se metabolizează prin sistemul CYP4503A4

Grupa farmacologică Medicamente
Antiaritmice Amiodarona
Amlodipin
Chinidina
Diltiazem
Disopiramida
Lidocaina
Nifedipin
Verapamil
Anticonvulsivante Carbamazepina
Etosuximid
Antidepresive Citalopram
Fluoxetin
Sertralin

39
Antifungice Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol
Antihistaminice Loratadin
Benzodiazepine Alprazolam
Diazepam
Midazolam
Statine Atorvastatin
Lovastatin
Simvastatin
Imunomodulatori Ciclosporina
Tacrolimus
Antibiotice macrolide Claritromicina
Clindamicina
Eritromicina
Alte medicamente Dextrometorfan, Estrogeni, Fentanil,
Lansoprazol, Omeprazol, Warfarina

Enzimele implicate în metabolismul farmacologic sunt localizate în

membranele reticulului endoplasmatic, în citoplasma hepatocitelor.
Fragmentele acestor membrane, împreună cu enzimele, pot fi separate de
alte elemente prin metoda centrifugării diferențiale a țesutului hepatic
omogenizat. Enzimele se găsesc în sedimente ca o fracție microzomală și,
prin urmare, sunt numite enzime hepatice microzomale.

Reacții metabolice
Structura moleculei medicamentului se modifică în organism în două
moduri: reacții chimice simple de descompunere, cum ar fi: oxidarea,
reducerea și hidroliza, și reacții sintetice complexe, cum ar fi procesele de
conjugare.
În cele mai multe cazuri, biotransformarea medicamentului are loc în
două etape. În prima fază (reacțiile de fază I), în moleculele de medicament
apar modificări structurale care afectează acțiunea medicamentului. În a

40
doua fază (reacțiile de fază II), medicamentul sau metabolitul său se leagă
(se cojugă) cu constituenți ai organismului, cum ar fi acidul glucuronic,
acetatul sau sulfatul activ, aminoacizii sau glutationul. Ca sursă de energie
pentru aceste reacții se utilizează de obicei adenozin trifosfat (ATP).
De regulă, compușii conjugați sunt inactivi din punct de vedere
biologic. În plus, ei sunt solubili în apă și sunt excretați prin urină sau prin
bilă. Acest lucru este important deoarece secreția de medicamente
liposolubile este foarte lentă datorită reabsorbției lor tubulare renale
constante. Un medicament lipofil nu ar fi putut fi excretat dacă anterior nu
ar fi fost transformat într-un compus hidrofil. Care este rolul proceselor care
au loc în faza I și faza II în biotransformarea medicamentului se observă în
fig. 5

Fig. 5 Importanța biotransformării medicamentelor. Medicamentul

poate fi excretat numai sub formă de compus conjugat (primul rând). De la
medicament, în prima fază se poate forma un metabolit cu activitate redusă
sau metabolit inactiv, aceștia fiind apoi conjugați, în faza a doua și excretați
41
(al doilea rând). Este posibil ca medicamentul să fie excretat nemodificat (al
treilea rând). Ceea ce este important e ca substanța lipofilă să devină
hidrofilă (ultimul rând).

În plus, în biotransformarea medicamentelor, participă într-un

procent mai mic, și enzimele localizate în citoplasma și mitocondriile
hepatocitelor.

Reacțiile de descompunere
1. Reacția de oxidare
Medicamentele sunt cel mai adesea supuse proceselor de oxidare în
organism, acestea fiind mediate în principal de monooxigenaze
microzomale. Numai în cazuri rare, reacțiile oxidative din ficat sunt
catalizate de enzime care nu aparțin sistemului microzomal (de exemplu,
alcool-dehidrogenaza).
Enzimele microzomale catalizează un număr mare de reacții
oxidative. Toate aceste reacții se pot desfășura prin procesul de hidroliză a
substratului sau prin introducerea directă a unui atom de oxigen în molecula
de substrat. Acest proces nu are loc pur și simplu, ci implică un lanț
complex de reacții. Cel mai important rol în acest proces îl reprezintă
citocromul P450, o enzimă asemănătoare cu hemul, care permite transferul
oxigenului activ pe substratul oxidat. Pentru această reacție sunt necesare o
formă redusă de trifosfopopiridin- nucleotidă (TPNH) și o reductază
implicată în reducerea citocromului P450 (Fig. nr. 6).

42
 Fig. 6 Ciclul Citocromului P450 în oxidarea medicamentului. R-H =
Medicamentul de bază; R-OH = Metabolitul oxidat

La această reacție primară se adaugă alte reacții care conduc la

dezalchilare, deshidratare, dehalogenare și alte modificări în molecula
medicamentului.
Reacțiile oxidative nu sunt specifice unui medicament particular, ci
includ un număr mare de medicamente cu structură diferită. De regulă,
medicamentele în biotransformarea cărora sunt implicate monooxigenaze
microzomale sunt substanțe liposolubile care intră ușor în reticulul
endoplasmatic.

2. Reacția de reducere
Medicamentele care conțin gruparea NO2 (de exemplu,
cloramfenicol și nitrazepam) sau gruparea azo (-N-N) sunt reduse la aminele
corespunzătoare. Această reacție este catalizată de reductaze care se află în
43
fracțiunea microzomală a ficatului și a altor organe. Reducerea glicerol-
trinitratului și a altor nitrați organici la nitriți este catalizată de reductaze
care nu aparțin fracțiunii microzomale a ficatului.

3. Reacția de hidroliză
Hidroliza enzimatică a esterilor și amidelor este, de asemenea, una
dintre căile de descompunere a medicamentelor și substraturilor endogene
(de exemplu, acetilcolina). Esterii nespecifici din plasmă și țesuturi
hidrolizează procaina, suxametoniul și acidul acetilsalicilic la metaboliți
netoxici. În microzomii ficatului, există, de asemenea, un ester foarte activ,
care descompune petidina. Amidele sunt mult mai încet hidrolizate decât
esterii. Din acest motiv, de exemplu, procainamida este mai persistentă în
organism decât procaina.

4. Reacțiile de conjugare
În organism au loc un număr semnificativ de reacții de conjugare,
dintre care unele sunt de o importanță deosebită pentru biotransformarea
medicamentelor.
- Glucuronoconjugarea
Legarea medicamentelor cu acid glucuronic este una dintre cele mai
frecvente reacții de conjugare. Esența reacției este transferarea formei active
a acidului glucuronic la grupările hidroxil (alcooli și fenoli), grupări
carboxilice (acizi aromatici) sau la amine. În transferul acidului glucuronic
activ pe substraturi, sunt implicate glucuronil-transferazele din celulele
microzomale hepatice. Acidul uridin-difosfat-glucuronic activ se formează
din glucozo-1-fosfat și uridin-trifosfat în citoplasma hepatocitelor.
- Sulfatarea
Această reacție are loc în ficat și include transferul grupării sulfat
activ la grupările hidroxil și amino. Această reacție implică sulfotransferaze,
care se găsesc în citoplasma celulelor hepatice și a altor țesuturi. Prin
încorporarea unei grupări de sulfat activ, se formează unii compuși endogeni
importanți, de exemplu, heparina. Formarea de sulfați joacă, de asemenea,
un rol semnificativ în inactivarea hormonilor steroizi.
- Metilarea

44
 În acest proces gruparea activă a S-adenozilmetioninei este
transferată prin metiltransferază la un atom de oxigen (O-metilare) sau azot
(N-metilare). Această reacție joacă un rol important în biotransformarea
multor medicamente și a unor compușilor endogeni (catecolamine,
histamină, nicotină, derivați de morfină).
- Acetilarea
Mecanismul de acetilare include în primul rând activarea acidului
acetic și formarea de Acetil-CoA. Reziduul acetil al coenzimei A este apoi
transmis prin acetiltransferază la grupele amino din molecula substratului.
Reacția de acetilare se desfasoară în celulele sistemului reticuloendotelial în
ficat și parțial în celulele parenchimatoase ale ficatului și ale altor organe.
Acetilarea este calea metabolică majoră pentru inactivarea
izoniazidei, sulfonamidei, procain-amidei, hidralazinei și a altor
medicamente. Metaboliții acetilați nu prezintă întotdeauna o bună
solubilitate în apă. Cu toate acestea, reacția schimbă întotdeauna grupările
funcționale în molecula medicamentului și, prin urmare, efectul
medicamentului.
- Conjugarea cu aminoacizi
În multe reacții de conjugare, în principal a compușilor aromatici
sunt implicați aminoacizii. Cel mai cunoscut exemplu este legarea glicinei
de acidul benzoic, rezultând acidul hipuric.
- Conjugarea cu glutationul
Glutationul reacționează cu mulți metaboliți foarte reactivi și
potențial toxici. Aceștia sunt, de exemplu, epoxizii, care sunt generați în
timpul oxidării hidrocarburilor policiclice carcinogene. Prin conjugarea cu
glutationul, acești metaboliți sunt transformați în acid mercaptanic netoxic
care este excretat în urină. Cu toate acestea, atunci când metaboliții reactivi
sunt produși într-o cantitate care depășește cantitatea de glutation disponibil
în ficat, metaboliții pot provoca leziuni grave celulelor hepatice. De
exemplu, acumularea în ficat a unui metabolit foarte reactiv și toxic al
paracetamolului (probabil hidroxilamină) cauzează necrozarea masivă a
ficatului după administrarea unor doze mari de acest medicament. Prin
utilizarea cisteaminei, care accentuează sinteza glutationului, necroza
hepatică poate fi prevenită sau cel puțin atenuată.

45
 Metabolismul primului pasaj hepatic
Vorbim despre metabolismul primului pasaj atunci când
medicamentul într-un procent ridicat este metabolizat presistemic, adică
imediat după absorbție. În cazul medicamentelor administrate pe cale orală,
este posibil ca metabolismul să înceapă în tractul digestiv (cavitate bucală
→ stomac → intestin subțire → vena portă → ficat). Astfel, orice
metabolizare a medicamentului înainte de a ajunge în circulația generală se
numește metabolismul primului pasaj. Este cunoscut un număr mare de
medicamente susceptibile la acest tip de metabolism, de ex.: cimetidină,
diltiazem, fluorouracil, lidocaină, nifedipină, nitroglicerina, prednison,
propranolol, salbutamol. Timpul de înjumătățire biologic al acestor
medicamente este scurt.
! Importanța farmacologică a biotransformării
Biotransformarea poate duce la pierderea activității farmacologice,
deoarece în cursul metabolizării, medicamentul se transformă în unul sau
mai mulți metaboliți inactivi. În consecință, concentrația medicamentului
activ în organism scade și efectul acestuia se oprește. În cazul unor
medicamente (în sens mai restrâns), un astfel de proces se numește
inactivare. Dacă sunt în discuție substanțe toxice atunci este vorba despre
detoxifiere.
Anumite substanțe pot servi ca precursori pentru medicamente
(pro-medicamente), deoarece în timpul biotransformării unei substanțe
inactive poate fi creat un medicament activ (unele medicamente nu au
activitate farmacologică, ele devin biologic active numai după
metabolizarea lor în organism.). Exemple: amitriptilina, ciclofosfamida,
azatioprina etc.
În timpul biotransformării, un medicament activ poate fi transformat
în altul, de asemenea, medicament activ. Un exemplu tipic este demetilarea
oxidativă a codeinei în morfină.
Substanța inactivă poate fi transformată în toxică în timpul
metabolizării. Această procedură se numește sinteză letală. Un exemplu
tipic este acidul fluoroacetic, care în sine are o activitate farmacologică și
toxică foarte slabă. Totuși, în timpul metabolizării, acest acid se transformă

46
în acid fluorocitric care acționează ca un antimetabolit al acidului citric în
ciclul Krebs, provocând efecte toxice severe și chiar moartea.
În timpul metabolizării, toate medicamentele liposolubile devin
hidrosolubile! Această schimbare fizico-chimică afectează distribuția
medicamentului în organism și excreția medicamentului prin rinichi.
Medicamentele liposolubile nu pot fi excretate în rinichi, în timp ce cele
hidrosolubile pot fi. Prin urmare, procesele de biotransformare modifică nu
numai afinitatea și activitatea internă a medicamentului, ci și distribuția, rata
de eliminare și concentrația efectivă a medicamentului în plasmă.

Factorii care influențează metabolismul medicamentelor

Mulți factori influențează procesul de biotransformare a
medicamentelor și sunt capabili să-l modifice în mod semnificativ.
Specia - Animalele de laborator, în special rozătoarele,
metabolizează mai rapid medicamentele decât oamenii. La unele specii de
animale, metabolismul este calitativ diferit de cel al oamenilor. Cunoașterea
acestor diferențe este importantă atunci când se cercetează noi medicamente
și se transferă date de la animale la oameni.
Diferențe individuale - La indivizi din aceeași specie există mari
variații individuale în rata de biotransformare a medicamentelor. În
consecință, concentrația unui anumit medicament în sânge și țesuturi (în
starea de echilibru a distribuției) este foarte diferită la pacienții care au
primit aceeași doză de medicament (în mg / kg). Există variante similare
pentru alți parametri farmacocinetici (de exemplu, timpul de înjumătățire al
eliminării medicamentului).
Factori genetici - Unele dintre diferențele individuale în
metabolismul medicamentos pot fi explicate prin factori genetici. De
exemplu, persoanele cu un defect genetic de pseudocolinesterază
metabolizează de două ori mai lent succinilcolina decât în mod normal.
Similar se întamplă în cazul acetilării izoniazidei sau hidroxilării
warfarinei. Defectele acetilatorilor lenți ai izoniazidei (și aminelor similare)
se datorează sintezei inadecvate a enzimelor și nu datorită defectelor
acestora. Fenotipul unui acetilator lent este o caracteristică recesivă
autosomală ereditară, în unele țări este prezentă în aproximativ 50% din
populație (fiind mai frecventă în țările din nordul Europei și mai puțin în
47
Asia). Datorită defectelor genetice, metabolismul unor medicamente este
perturbat, de exemplu guanoxan, fenformin și altele. Un defect poate fi
așteptat în oricare dintre reacțiile metabolice. Mutațiile genelor pot duce la
anomalii metabolice congenitale care se manifestă prin nivele anormal de
mari de medicament în sânge și țesuturi, după administrarea de doze
obișnuite de medicament.
Pacienții care metabolizează încet medicamentul sunt expuși
pericolului de efecte toxice. Astfel, de exemplu, persoanele care acetilează
încet izoniazida, hidralazina și alte medicamente prezintă mai des efecte
adverse decât cei care metabolizează rapid aceste medicamente.
Factori fiziologici - Unul dintre acești factori este vârsta. În primele
săptămâni de viață, multe sisteme enzimatice sunt încă subdezvoltate și, prin
urmare, organismul nou-născutului și copilului mic nu este capabil să
inactiveze unele medicamente. Astfel, de exemplu, activitatea toxică a
cloramfenicolului, care apare la nou-născut, este atribuită conjugării lente a
acestui antibiotic cu acidul glucuronic.
La vârstnici, abilitatea de a descompune anumite medicamente este
de asemenea redusă.
Stările patologice - Malnutriția severă prelungește activitatea
hipnoticelor, neurolepticelor și a altor medicamente datorită funcției
metabolice slabe a ficatului. Boala hepatică (ciroza, icterul obstructiv) și
tulburările de circulație hepatică dăunează, de asemenea, metabolismului
anumitor medicamente și prelungesc timpul de eliminare al acestora. Astfel
de medicamente sunt, de exemplu, fenilbutazona, diazepamul,
cloramfenicolul, izoniazida, rifampicina, lidocaina, tolbutamida. Scăderea
metabolizarii medicamentelor poate duce la efecte secundare și, în unele
cazuri la deteriorarea ficatului (efecte hepatotoxice). Prin urmare, în bolile
parenchimului hepatic, trebuie evitate toate medicamentele a căror cale
principală de eliminare este biotransformarea hepatică.
Factori din mediul extern - Factorii de mediu pot contribui la
variațiile individuale ale metabolismului medicamentos. Fumătorii
metabolizează mai rapid unele medicamente decât nefumătorii datorită
inducției enzimelor hepatice. Lucrătorii din industrie, expuși la activitatea
pesticidelor, au o probabilitate mai mare de a metaboliza unele medicamente

48
decât persoanele care nu sunt expuse. Acest lucru poate agrava foarte mult
dozajul precis al medicamentelor cu indice terapeutic mic.

Timpul de înjumătățire – viteza de eliminare este exprimată de

obicei în timpul în care concentrația plasmatică inițială a
medicamentului este redusă cu 50%. Acest indice este numit timp de
înjumătățire și este notat cu t1/2. T1/2 variază pentru diferite medicamente.
Penicilinele, de exemplu, se excretă repede din organism, timpul lor de
înjumătățire fiind cam de jumatate de oră. În majoritatea cazurilor, timpul de
injumătățire variază între 4 și 24 h, deși pentru unele substanțe se poate
prelungi mai multe zile (digoxin) sau chiar mai mulți ani (stronțiu
radioactiv).
Timpul de injumătățire este un parametru important pentru
evaluarea duratei acțiunii anumitor medicamente. Acest lucru se aplică,
în primul rând, medicamentelor care au un timp relativ scurt de injumătățire.
Medicamentele cu t1/2 foarte lung sunt menținute în organism pentru o
lungă perioadă de timp datorită depozitării și legării de componentele
tisulare, de unde sunt eliberate lent.
De aceea, concentrația moleculelor libere din sânge, ajunge adesea la
un nivel inactiv înainte ca medicamentul să fie eliminat din organism.
Cea mai mare valoare practică a acestui parametru este că se poate
determina pe baza acestuia cel mai favorabil interval de timp între
administrarea dozelor individuale de medicament în timpul zilei. Acest
interval este important pentru menținerea concentrației terapeutice a
medicamentului în timpul tratamentului.
Dacă medicamentul este administrat frecvent, mai rapid decât este
excretat, se produce o cumulare a medicamentului în organism. Dacă
medicamentul este administrat la intervale mai mari decât timpul de
eliminare, concentrația terapeutică a medicamentului scade rapid sub
concentrația minimă eficace și efectul medicamentului se oprește.
Parametrul t1/2 este un indicator important pentru atingerea unei
stări de echilibru (concentrația în platou sau stady state), o stare în care
sunt echilibrate cantitatea de medicament administrat și cantitatea de
medicament excretată. Pentru a realiza acest lucru, este de obicei necesar să

49
treaca de patru ori t1/2. Cunoașterea t1/2 este deosebit de utilă pentru
determinarea intervalului dintre doze în schema de tratament.

Influența medicamentelor asupra procesului de biotransformare

Din punct de vedere terapeutic, este important ca unele medicamente
și substraturi toxice din mediul exterior să fie capabile să accelereze sau să
încetinească procesul de biotransformare.
- Stimularea (inducerea) metabolismului - Unele medicamente induc
biosinteza sporită a enzimelor microzomale și astfel sporesc activitatea
metabolică a ficatului. Acești inductori enzimatici își accelerează propriul
metabolism (autoinducția), precum și metabolismul microzomal al altor
compuși (heteroinducție). Astfel de proprietăți inductive au mai multe
medicamente cu diferite structuri chimice: barbiturice, fenilbutazonă,
rifampicină, contraceptive orale, corticosteroizi și alte medicamente.
Proprietăți inductive au si multe substanțe care provin din exterior și ajung
în moduri diferite în organism (insecticide, hidrocarburi policiclice, bifenoli,
fum de tutun).
Mecanismul de inducție enzimatică nu este suficient cunoscut. Cu
toate acestea, se știe că apare o cantitate crescută de enzime microzomale
datorită biosintezei crescute a porțiunii lor proteice. Se presupune, prin
urmare, că inductorii acționează asupra mecanismului de reglementare
pentru sinteza proteinelor care controlează genele.
Inducția enzimatică este limitată la un anumit grad. Începe în câteva
zile, dar este reversibilă și se termina în câteva zile după întreruperea
administrării de inductor.
Semnificația clinică a inducției enzimatice microzomale este
multiplă. În cele mai multe cazuri, metabolismul crescut al medicamentului,
în administrarea repetată, duce la slăbirea și scurtarea efectului său. Aceasta,
de exemplu, explică apariția toleranței față de barbiturice. Mai rar, inducția
enzimatică duce la o creștere a efectului și a toxicității medicamentului.
Acest lucru se întâmplă atunci când medicamentul acționează printr-un
metabolit activ.
Administrarea simultană a două medicamente, dintre care unul
acționează ca inductor, este o problemă deosebită. Într-un astfel de caz,
efectul celui de-al doilea medicament este scăzut rapid, deoarece
50
concentrația sa în sânge și țesuturi scade rapid sub nivelul activ.
Barbituricele, griseofulvinul și rifampicina, de exemplu, accelerează
metabolismul dicumarolului și reduc efectul său anticoagulant. Când se
administrează concomitent acești inductori, doza de dicumarol trebuie
crescută. La întreruperea tratamentului, doza de dicumarol trebuie scăzută
deoarece pot apărea sângerări, chiar fatale, datorate supradozajului cu
dicumarol.
- Inhibiția metabolismului - Inhibarea metabolizării apare atunci
când două sau mai multe substraturi concurează pentru un situs de legare în
sistemul enzimatic microzomal. Dacă un medicament are o afinitate ridicată
pentru acest sistem enzimatic și dacă este prezent în ficat în concentrație
suficientă, acesta este capabil să suprime un alt medicament de la locul de
legare și astfel să inhibe degradarea acestuia. Ca rezultat, efectul
medicamentului este crescut și prelungit și pot să apară efecte nedorite.
Acest lucru este foarte important pentru apariția unor interacțiuni nedorite
atunci când se administrează mai multe medicamente în timpul
tratamentului (polipragmazie).
Un exemplu este alcoolul, care are, de asemenea, o anumită afinitate
pentru sistemul enzimatic microzomal. Deoarece alcoolul este prezent în
ficat in concentrație mare (în jur de 100 ori mai mare decât în sânge), el
poate suprima alte substraturi de la locul de legare și astfel inhibă
descompunerea lor. La pacienții care primesc un anumit medicament (de
exemplu, unele barbiturice, sedative sau antihistamine) și, în același timp,
consumă o băutură alcoolică, descompunerea medicamentului este
încetinită. Prin urmare, trebuie avut în vedere creșterea efectului
medicamentului și apariția unei depresii severe a sistemului nervos central.
Datorită utilizării frecvente a benzodiazepinelor în practica medicală,
există o posibilitate deosebit de periculoasă de interacțiune între alcool și
aceste medicamente, deoarece uneori se termină și letal. Motivul pentru
aceasta este dublu: alcoolul și benzodiazepinele sunt deprimanți ai SNC, iar
efectele lor sunt aditive; ambele medicamente sunt metabolizate de același
sistem enzimatic microzomal, unul inhibând metabolismul celuilalt, ducând
la prelungirea efectelor lor farmacologice. Cei mai cunoscuți inductori și
inhibitori ai metabolismului medicamentos sunt prezentați în tabelul nr. 3

51
 Tabelul nr. 3 Cei mai cunoscuți inductori și inhibitori ai metabolismului
medicamentelor
Inductori enzimatici Medicamente ale căror metabolism
este accelerat
Fenobarbital (și alte barbiturice) Barbiturice, cloramfenicol,
clorpromazin, cortizol,
anticoagulante cumarinice,
desmetilimipramin, doxorubicina,
estradiol, fenitoin, chinina,
testosteron, fenilbutazona
Fenitoin Cortizol, dexametazona, teofilina
Griseofulvina Warfarina
Rifampicina Anticoagulante cumarinice,
glucocorticoizi, metadona,
metoprolol, contraceptive orale,
propranolol, chinidina
Inhibitori enzimatici Medicamente ale căror metabolism
este încetinit sau inhibat
Alopurinol, Cloramfenicol, Dicumarol, tolbutamid
Izoniazida
Cimetidina Diazepam, warfarina
Dicumarol Fenitoina
Disulfiram Etanol, fenitoina, warfarina
Etanol Diazepam, metanol
Ketoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadin
Fenilbutazona Fenitoina, tolbutamid

52
 EXCREȚIA MEDICAMENTELOR

În eliminarea medicamentelor din organism nu sunt implicate numai

procesele de biotransformare, ci și procesele de excreție. Acest lucru se
aplică în mod special medicamentelor care sunt excretate din organism sub
formă nemodificată sau sub formă de metaboliți activi.
Excreția medicamentului are loc în primul rând în rinichi, în timp ce alte
organe excretoare au de obicei un rol limitat, deși în anumite situații pot fi
importante pentru excreția unui medicament anume.

Excreția prin rinichi

În eliminarea medicamentelor prin rinichi, sunt implicate aceleași
procese fiziologice prin care se formează și se excretă urina.
- Filtrarea - are loc fără dificultăți prin pereții foarte poroși ai
capilarelor glomerulare. Fracțiunea liberă a medicamentului, dizolvată în
plasma sanguină, trece prin glomerulul endotelial și ajunge la tubul renal.
Moleculele legate de proteinele plasmatice nu trec prin această barieră. În
cazul în care filtrarea glomerulară este dificilă din cauza bolii renale,
eliminarea medicamentului este lentă și există un risc de cumulare a
medicamentului în organism.
- Reabsorbția tubulară - Acest proces are loc prin bariera lipidică
formată din epiteliul tubulilor renali. Prin această membrană difuzează
numai medicamentele liposolubile din lumenul tubului în sânge. Prin
urmare, excreția acestor substanțe în urină este foarte lentă și ar ține foarte
mult dacă nu ar exista un proces de biotransformare prin care acestea să fie
transformate în metaboliți solubili. Dimpotrivă, moleculele ionizate și alte
molecule hidrosolubile nu sunt reabsorbite în tubul renal, ci, sunt excretate
rapid prin urină. Bazele și acizii organici sunt excretați prin urină doar într-o
formă ionizată, hidrosolubilă. Excreția lor depinde de pH-ul urinar, care
determină gradul de ionizare. Urina alcalină accelerează secreția de salicilat,
barbiturati și alți acizi slabi. Bazele slabe (amfetamina, amitriptilina,
nicotina) sunt excretate rapid în urina acidă. Prin introducerea substanțelor
alcaline sau acide care schimbă pH-ul urinar, excreția unui anumit
medicament poate fi uneori accelerată. O astfel de procedură este folosită
pentru a elimina unele medicamente supradozate.
53
 - Secreția tubulară - Este un proces activ prin care acizii organici
ionizați și bazele sunt excretate din sânge în lumenul canaliculilor renali.
Acest proces este foarte eficient, astfel încât multe medicamente în timpul
trecerii prin rinichi sunt separate de plasmă și de elemente celulare, inclusiv
cele care sunt legate de proteinele plasmatice. Excreția acestor medicamente
depinde de viteza fluxului sanguin din rinichi.

Clearance-ul

Clearance-ul plasmatic reprezintă volumul de plasmă epurat de

medicament în unitatea de timp (ml/minut).
Clearance-ul total înseamnă clearance-ul volumului plasmatic total
al medicamentului în unitatea de timp, atât prin metabolizare, cât și prin
toate căile de excreție (rinichi, ficat, plămân, piele, lapte, fecale).
Clearance-ul renal reprezintă o parte din volumul plasmatic al
medicamentului nemodificat eliminat într-o unitate de timp prin excreție
renală.
Clearance-ul hepatic reprezintă o parte din volumul plasmatic al
medicamentului nemodificat eliminat într-o unitate de timp prin excreție
hepatică.
Se înțelege că clearance-ul total este suma tuturor tipurilor de clearance.

Alte căi de excreție

- Plămâni - sunt organul principal pentru excreția de gaze și vapori
anestezici. În acest fel, substanțele liposolubile volatile (alcool, unii
solvenți) sunt parțial excretate. Este semnificativ faptul că alcoolul din aerul
expirat menține fidel nivelul alcoolului din sânge. Acest lucru permite
determinarea cantitativă a gradului de ebrietate/beție (test de alcoolemie).
- Ficat – de asemenea reprezintă un organ excretor important. În
plus față de acizii biliari și bilirubina, celulele hepatice elimină anumite
medicamente (ampicilină, morfină) și metaboliții lor în canaliculele biliare.
54
Cele mai multe dintre aceste substanțe ajung în bilă sub formă de glucuronid
solubil, care practic nu sunt reabsorbite din canaliculele biliare. Uneori
concentrația medicamentului în ficat atinge un nivel ridicat, ceea ce este
important atunci când vine vorba de toxicitate.
Unele substanțe sunt excretate prin secreție activă. Printre acestea,
substantele de contrast cu iod. Acestea se excretă predominant în bilă (ca un
conjugat cu glutation).
Prin intermediul ficatului medicamentele ajung în intestinul subțire,
de unde sunt parțial reabsorbite în sânge (ciclul hepatoenterohepatic). Prin
urmare, excreția acestor substanțe este lentă, iar persistența lor în organism
este adesea foarte prelungită.
- Excreția prin mucoasa intestinală a fost dovedită numai pentru
metalele grele. Unele medicamente sunt excretate prin salivă și
transpirație.
- De importanță practică este prezența unor substanțe în laptele
matern. Mici molecule neutre (alcool) apar în lapte la aceeași concentrație
ca și în plasmă. Acizii slabi (penicilina) sunt prezenți în lapte (pH 6,6-7,0) la
o concentrație mai mică decât în sânge. Compușii bazici sunt concentrați în
lapte (eritromicină). Prezența substanțelor toxice în lapte poate duce la
reacții adverse la copil (nicotină, medicamente tireosupresive, antrachinone,
heroină, substanțe radioactive și antimetaboliți).

Cinetica eliminării
Rata de eliminare a medicamentului depinde de activitatea enzimelor
metabolice și de rata de excreție. Cinetica acestor procese poate fi
determinată dacă se monitorizează concentrația medicamentului în sânge
după injectarea intravenoasă (când cinetica absorbției nu afectează
eliminarea).
În majoritatea cazurilor, medicamentele sunt eliminate cu o viteză
care este în orice moment proporțională cu concentrația medicamentului din
sânge. Cu cât concentrația este mai mare, cu atât viteza de eliminare este
mai mare. Imediat după injectarea intravenoasă, concentrația
medicamentului în sânge este cea mai mare, astfel încât rata de eliminare
este cea mai mare. Cu scăderea concentrației de medicament din sânge, rata
de eliminare este, de asemenea, redusă.
55
 Cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp reprezintă un
procent constant din cantitatea prezentă în organism. Dacă, de exemplu, în
prima oră se elimină 50% din medicament din organism, 50% din cantitatea
rămasă în organism la sfârșitul primei ore va fi eliminată din organism în a
doua oră 25%, în a treia oră 12,5% etc. Concentrația medicamentului în
sânge scade cu timpul într-un ritm mai lent și se apropie de zero. Curba care
arată cursul scăderii concentrației medicamentului în sânge are, prin urmare,
un caracter exponențial (Fig. 7)

Fig. 7 Cinetica eliminării medicamentului după administrare

intravenoasă: (O doză de 500 mg de medicament a fost injectat la un individ
de 70 kg. Concentrațiile medicamentului sunt reprezentate pe ordonată la
scară semilogaritmică, în timp ce pe abscisă este reprezentat timpul în ore.
Medicamentul este eliminat prin cinetica de ordin I, ceea ce înseamnă că
după o anumită perioadă de timp întotdeauna se elimină 50% din
concentrația existentă a medicamentului din sânge. În acest caz după 4 ore
concentrația scade întotdeauna cu 50% față de concentrația existentă
precedent în sânge. Acest timp este de 4 ore, indiferent de locul unde se
calculează pe linie. Această valoare reprezintă t ½. )

56
 În cazuri foarte rare, procesul de eliminare are loc cu o rată
constantă, indiferent de concentrația medicamentului din sânge. În acest caz,
aceeași cantitate (absolută) de medicament este eliminată pe unitatea de
timp. Prin urmare, eliminarea are un curent liniar. Astfel, de exemplu, este
eliminat etanolul.
Chiar și o concentrație scăzută de etanol în organism duce la
saturația de alcool dehidrogenază în ficat și, prin urmare, metabolizarea
alcoolului decurge cu o viteza constantă de 0,1 g / kgc pe oră. Acest fapt
este semnificativ în medicina legală, deoarece permite demonstrarea
retrogradă a concentrației de etanol în sânge în momentul unui accident
rutier).
Frecvența administrării medicamentului – trebuie stabilită astfel
încât să mențină echilibrul medicamentului în organism. Scopul terapiei este
de a atinge o anumită concentrație a medicamentului în sânge, care este
cunoscută că produce un efect terapeutic optim. Pentru a menține echilibrul
medicamentului, pentru a menține o concentrație terapeutică constantă a
medicamentului în sânge, frecvența dozei trebuie ajustată pentru a compensa
cantitatea de medicament care este excretată sau se metabolizează. Deci,
rata de intrare a medicamentului în organism ar trebui să corespundă vitezei
eliberării sale din organism. Acesta este motivul pentru care unele
medicamente pot fi administrate doar o dată pe zi, în timp ce altele trebuie
administrate de 3-4 ori pe zi.

57
 FARMACODINAMICA

Ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul interacțiunilor dintre

medicamente și organism poartă numele de farmacodinamică/
farmacodinamie.
Chiar și cantitățile minime de medicament introduse în organism pot
provoca modificări ale funcțiilor fiziologice și ale proceselor biochimice,
uneori putând provoca chiar și modificări ale structurilor individuale. Orice
modificare provocată de o anumită doză de medicament este cunoscută
ca efect al medicamentului. Gradul de manifestare a efectelor individuale
ale medicamentelor, mecanismul de acțiune și locul acțiunii acestora sunt
foarte diverse.
Cunoașterea efectelor medicamentelor, precum și a mecanismelor de
actiune ale acestora, reprezintă nucleul cunoașterii în farmacologie, baza
pentru utilizarea sigură a substanțelor medicamentoase.

Tipurile și caracterul acțiunii medicamentelor

Modificările cauzate de medicament apar la locul administrării

(acțiune locală) sau numai după absorbția și distribuția medicamentului în
organism (acțiune sistemică). Efectul terapeutic al majorității
medicamentelor este rezultatul acțiunii lor sistemice, asupra funcțiilor
organelor și sistemelor. Caracterul acestui efect este diferit. Unele
medicamente în doze terapeutice stimulează funcțiile, altele le inhibă într-un
procent mai mic sau mai mare.
Efectul primar, imediat al unui medicament asupra unui anumit
organ sau funcție a organismului este de obicei tranzitoriu și depinde de
prezența medicamentului în organism. Uneori această acțiune este însoțită
de schimbări secundare (efect secundar) asupra aceluiași sau altui organ
sau sistem. De exemplu, medicamentele diuretice cresc diureza și reduc
volumul de lichid circulant din organism, care poate fi considerat un efect
1
primar. Ulterior, ca efect secundar, apare o scădere a tensiunii arteriale
inițial crescute.
Acțiunile pe care le cauzează medicamentul pot exista și după
dispariția acestuia din organism (ex.: inhibarea sintezei protrombinei după
anticoagulante orale, modificări ale florei bacteriene după utilizarea
antibioticelor etc.).
Specificitatea acțiunii - Efectul medicamentelor implică toate
celulele și țesuturile organismului, acesta fiind rezultatul proprietăților lor
biofizice și se exprimă în întreg organismul. Nu există niciun medicament
care să provoace doar un singur și, prin urmare, specific efect. Este dificil de
ca o singură moleculă să se lege de un singur tip de receptor, deoarece
numărul acestora este foarte mare. De obicei, medicamentul acționează
selectiv și nu specific în manifestarea efectelor sale, deoarece poate fi legat
mai strâns de un anumit tip de receptor comparativ cu altul. În consecință,
capacitatea medicamentelor de a se lega de mai multe tipuri de receptori
diferiți nu este doar o problemă îngrijorătoare în timpul terapiei, ci și o
provocare majoră pentru farmacologie în ceea ce privește dezvoltarea de
medicamente noi și mai utile decât cele existente.
În funcție de acțiunea lor, medicamentele sunt, de obicei,
împărțite/clasificate în grupe farmacodinamice, ceea ce ușurează atât
studiul cât și cercetarea acestora.
Selectivitatea acțiunii - în cele mai multe cazuri, efectul
medicamentului este mai mult sau mai puțin selectiv, afectează numai un tip
de celulă, în timp ce asupra celorlalte celule și structuri efectele pot fi mai
slabe sau fără efect. Selectivitatea nu este doar o însușire caracteristică a
medicamentului, ea are și o importanță practică deosebită pentru
administrarea sa în terapie. De exemplu, concentrațiile relativ scăzute de
anestezice generale administrate inhalator deprimă treptat funcțiile acelor
părți ale creierului care controlează starea de conștiență, dar, din fericire, ele
nu afectează funcția centrilor vitali care controlează circulația sangvină și
respirația.
Selectivitatea acțiunii are o importanță deosebită în chimioterapie,
unde se așteaptă ca medicamentul să distrugă celulele care provoacă boala
(bacterii, protozoare, celule canceroase) în corpul pacientului, fără a afecta
celulele sănătoase. Acest lucru se poate realiza datorită diferențelor între
2
structura și funcțiile celulelor parazitare și celor normale. Penicilina, de
exemplu, provoacă moartea a numeroase bacterii patogene, dar nu are efect
asupra celulelor sănătoase ale organismului uman.
Acțiuni principale și secundare ale medicamentelor - Fiecare
medicament prezintă mai multe efecte. Cu cât mai profund este studiat un
medicament, cu atât mai mult pot fi dezvăluite noi efecte ale sale.
Pe lângă efectul principal, care este cel mai important pentru
terapie, fiecare medicament poate prezinta o serie de alte efecte
farmacologice, care pot fi exprimate mai mult sau mai puțin. Aceste efecte
au legătură cu un mecanism specific de acțiune și, în majoritatea cazurilor,
reprezintă efectele adverse (nedorite) ale medicamentului.
De exemplu, unele medicamente adrenergice provoacă
bronhodilatație, care este utilă în terapia astmului bronșic. Cu toate acestea,
aceleași medicamente, ca un efect advers, pot provoaca tahicardie
semnificativă, care este complet inutilă pentru tratamentul astmului. Pe de
altă parte, aceste medicamente sunt utilizate în tratamentul blocului atrio-
ventricular de gradul trei, iar în acest caz, efectul asupra bronhiilor devine
nedorit. Observăm că, același efect al medicamentului poate fi dorit într-un
caz și nedorit în celălalt.
În general, selectivitatea unui efect depinde de doza de medicament
administrată. Efectele terapeutice benefice apar la doze mici, în timp ce la
doze mai mari se pot manifesta efecte nedorite ale medicamentului. Ele sunt
uneori foarte pronunțate și pot limita în mod semnificativ eficacitatea
terapeutică a medicamentului și utilitatea sa clinică. Prin urmare,
intervalul/mărimea dintre doza care cauzează efect dorit și cea care cauzează
efect nedorit este decisivă pentru valoarea terapeutică a medicamentului.
Acest parametru se numește interval terapeutic al medicamentului.

Tipuri de terapie
Efectul medicamentului este uneori îndreptat direct spre cauza bolii.
În acest caz vorbim de terapie etiologică sau cauzală. Un exemplu de astfel
de terapie este utilizarea de medicamente antimicrobiene în tratamentul
infecțiilor sistemice. Acest tip de terapie se numește chimioterapie.
Multe medicamente nu au efect asupra tulburărilor care stau la baza
bolii, ci anulează cu succes simptomele și semnele bolii, cum ar fi durerea,
3
tusea, febra etc. Într-un astfel de caz, spunem că efectul medicamentului este
simptomatic (terapie simptomatică).
Adesea, tratamentul implică introducerea în organism de substanțe
care fie lipsesc fie sunt prezente într-o cantitate insuficientă pentru
funcționarea optimă a organelor sau sistemelor. Acest tip de terapie îl
numim terapie de substituție. Un exemplu de astfel de terapie este
tratamentul bolilor care se bazează pe lipsa sau insuficiența hormonilor sau
vitaminelor.

Locul și mecanismul de acțiune al medicamentelor

Situs-urile pe care medicamentele acționează pe sau în celule sunt:

 Receptori
 Canale ionice
 Enzime
 Molecule transportoare
Mecanismele de acțiune ale medicamentelor sunt uneori foarte
complexe și adesea nu sunt bine cunoscute. Cu toate acestea, până în
prezent, mecanismele cele mai cunoscute sunt cele care implică receptori și
canale ionice.
În afară de farmacologie, conceptul de receptor s-a extins la
endocrinologie, imunologie și biologie moleculară. Cunoașterea
receptorului ajută la înțelegerea multor aspecte ale funcțiilor biologice.
Cunoașterea receptorilor a contribuit cel mai mult la dezvoltarea
farmacologiei în general și, în special, la introducerea de noi medicamente
în terapeutică. Importanța deosebită a receptorilor în farmacologie este
următoarea:
- receptorii determină relațiile cantitative dintre concentrația
medicamentului și efectele sale farmacologice,
- sunt esențiali pentru selectivitatea medicamentelor, și
- mediază acțiunea antagoniștilor farmacologici.

4
 Receptorii
Receptorii prezintă zone specifice din punct de vedere structural pe
suprafața celulei (sau în celulă, în citoplasmă sau nucleu) pe care se leagă
moleculele de medicament, a căror aranjament spațial de atomi și grupări
funcționale corespunde structurii spațiale a receptorului. Aceste zone se
numesc situs-uri receptor. Orice medicament sau substanță chimică ce se
leagă de un situs receptor se numește ligant sau moleculă semnal. Două
proprietăți importante sunt comune tuturor receptorilor: recunoașterea
substanțelor extracelulare și transmiterea informațiilor intracelular.
Prin compoziția lor, receptorii sunt cele mai adesea proteine, dar ei
pot fi, de asemenea, acizi nucleici. Exemple de receptori proteici sunt
receptorii hormonali, factorii de creștere, neurotransmițătorii, enzimele
pentru căi metabolice și de reglare esențiale (esterul acetilcolinei,
dihidrofosfat reductaza), precum și proteinele care joacă un rol în procesele
de transport (Na+-K+-ATP-aza).
Acizii nucleici sunt receptori importanți pentru unele medicamente,
de exemplu medicamentele împotriva cancerului. O caracteristică izbitoare a
efectului medicamentelor este interdependența dintre efectul lor și structura
chimică. Uneori, doar mici modificări structurale în molecula
medicamentului sau în aranjamentul spațial al atomilor sunt suficiente,
astfel încât acțiunea se schimbă semnificativ.
Acest lucru poate fi înțeles atunci când se ia în considerare relația
dintre structura și activitatea substanțelor relativ simple, dar semnificative
din punct de vedere biologic, cum ar fi, de exemplu, noradrenalina sau
acetilcolina. Cel mai bun exemplu în ceea ce privește schimbările din
structura spațială a moleculei medicamentului care îi afectează efectul, este
exemplul izomerilor optici, care sunt molecule identice din punct de vedere
chimic, dar ele prezintă efecte cantitative diferite.
Toate acestea sugerează existența unui receptor și impun
presupunerea că structura chimică și configurația spațială a medicamentului
și a receptorilor sunt potrivite (complementare). Prin urmare, receptorul
poate fi înțeles ca o amprentă negativă a moleculei de medicament. S-au
depus eforturi substanțiale pentru a izola și identifica receptorii proteici.
Natura macromoleculară a receptorului medicamentos - Mulți
farmacoreceptori au fost deja purificați din punct de vedere biochimic. După
5
cum s-a subliniat deja, majoritatea receptorilor sunt proteine, deoarece
numai polipeptidele asigură diversitatea, specificitatea formei și încărcătura
electrică necesară.
Receptorii cei mai cunoscuți sunt proteine reglatoare prin care se
exercită efectele neurotransmițătorilor, hormonilor și autacoidelor.
O anumită clasă de proteine identificate ca receptori pentru
medicamente sunt enzimele (de exemplu, dihidrofolat-reductaza), proteinele
de transport (de exemplu Na-K-ATPaza) și proteinele structurale (de
exemplu tubulină).
Reglarea receptorilor – receptorii au rol în multe funcții fiziologice și
biochimice, ei înșiși fiind supuși controlului homeostatic și reglator. Astfel,
menținerea prelungită a agonistului pe receptori determină inhibarea lor sau
reglare „down” (down regulation), scăderea numărului și afinității lor. Pe de
altă parte, acțiunea prelungită a antagoniștilor asupra receptorilor determină
stimularea lor sau reglare „up” (up regulation), crescând numărul și
afinitatea receptorilor. Acest lucru demonstrează că receptorii pot fi
modificați. Atât numărul cât și afinitatea lor poate fi schimbată în funcție de
nevoile fiziologice, dar și sub influența medicamentelor.
Fenomenul reglării „up”/stimulării (up regulation) și
„down”/inhibării (down regulation) receptorului este foarte important pentru
acțiunea medicamentelor. Astfel, de exemplu, în tratamentul astmului,
efectul bronhodilatatoarelor adrenergice începe să slăbească într-o asemenea
măsură încât eficacitatea lor terapeutică să fie redusă semnificativ. Singura
modalitate de restabilire a acțiunii acestor medicamente este de a permite
normalizarea numărului și afinității receptorilor adrenergici. Acest lucru se
realizează prin introducerea unei "pauze de medicament" pe termen scurt
(drug holiday) sau prin administrarea de hormoni glucocorticoizi.
Terapia beta-blocantă cronică determină reglarea „up”/ stimularea
(up regulation) controlului beta-receptor al inimii, ceea ce crește
semnificativ sensibilitatea la agoniștii beta (de exemplu, catecolaminele).
Oprirea bruscă a tratamentului cu beta-blocante poate fi însoțită de probleme
severe de aritmie și angina pectorală.
Interactiunea medicament – receptor
Reacția dintre medicament și receptor este reversibilă. Doar câteva
medicamente, și în special substanțe toxice, se leagă de receptori cu legături
6
covalente solide și, prin urmare, funcția lor este ireversibilă. Ciclofosfamida
și alte medicamente utilizate în tratamentul bolilor maligne sunt puternic
legate de ADN și astfel împiedică răspândirea celulelor maligne.
Capacitatea medicamentului de a se lega de receptor se numește
afinitate. Prin legarea de receptor, medicamentul provoacă modificări în
macromolecule, declanșând o serie de procese în celulă care în cele din
urmă conduc la un efect farmacologic. Interacțiunea are loc în următoarea
ordine:

Medicament (M) + Receptor (R) ↔ Complex Medicament-Receptor (M-R)

↓
Stimul
↓
Efect

Abilitatea medicamentului de a activa receptorul și de a provoca

efectul este o expresie a eficienței sau eficacității (activitate intrinsecă)
acestuia.
Efectul medicamentului este exprimat prin depolarizarea membranei
celulare care este simultan însoțită de schimbări în comportamentul celulei
(contracția sau relaxarea mușchiului, creșterea sau scăderea secreției
glandulare, activarea sau inhibarea activității enzimatice, modificările
metabolismului etc).
Uneori, efectul medicamentului se exprimă într-un organ care este
separat de locul în care medicamentul acționează asupra receptorilor. Relația
dintre receptor și organul efector este adesea realizată prin mediatori
chimici, cum ar fi: neurotransmițătorii, hormonii, metaboliții, AMPc
(adenozin monofosfatul ciclic) etc.

Receptorii și transmiterea semnalelor transmembranare

Sunt cunoscute si descrise mecanisme moleculare care transformă
semnalele extracelulare în mesaje intracelulare de care depinde funcția
celulară. Receptorii joacă un rol important în aceste procese.
Funcția de receptor fiziologic constă în:

7
 1. legarea substanțelor adecvate biologic active sau a
medicamentelor (liganzilor) și
2. propagarea semnalului reglator în celula țintă. Aceste două funcții
ale receptorului au loc în două domenii diferite: domeniul de legare și
domeniul efector.
Uneori, medicamentul acționează direct pe proteina efectoare, dar
uneori această acțiune se realizează prin intermediul unor molecule celulare
intermediare speciale, care servesc ca transduceri.
O proteină efectoare uneori sintetizează și eliberează o nouă
moleculă de semnalizare cunoscută sub numele de mesager secund.
Sunt cunoscute cel puțin cinci mecanisme pentru transmiterea
semnalelor transmembranar:

Fig. 8 Modalitati de legare de receptori ale medicamentului.

1 - Medicamentul liposolubil trece prin membrană și se leagă de
receptorul intracelular (poate fi o enzimă sau un reglator de transcriere
genică)
2 - medicamentul se leagă la domeniul extracelular al unei proteine
transmembranare și astfel activează activitatea enzimatică a părții sale
citoplasmice

8
 3 - medicamentul se leagă de domeniul extracelular al unui receptor
transmembranar care este legat de enzima tirozin kinază și provoacă
activarea acestuia
4 - medicamentul se leagă la canalul ionic și reglează direct funcția
acestuia
5 - medicamentul se leagă de un receptor de pe suprafața celulei care
este legat de o enzimă efectoare cu ajutorul proteinei G

1. Receptori intracelulari pentru medicamente lipofile - permit

anumitor medicamente să treacă ușor prin bariera membranei lipidice și să
acționeze asupra receptorilor localizați în interiorul celulei. Trebuie subliniat
faptul că acest mecanism se aplică numai medicamentelor lipofile. Astfel,
funcționează glucocorticoizii, mineralocorticoizii, hormonii sexuali,
vitamina D și hormonii tiroidieni. Toți acești hormoni se leagă de receptorul
intracelular, stimulând astfel transcrierea genei în nucleul celulei. Legarea
este efectuată pe secvențe ADN specifice în vecinătatea genelor a căror
expresie este reglată. Receptorii intracelulari sunt, de asemenea, proteine.
Există două consecințe importante ale activării acestor receptori
genetici:
- toate medicamentele și hormonii care activează receptorii
intracelulari acționează după o perioadă latență de 30 de minute până la
câteva ore, corespunzând timpului necesar pentru sinteza proteinelor noi.
(Aceasta, de exemplu, înseamnă că glucocorticoizii nu pot elimina imediat
simptomele astmului bronșic, ci doar după o perioadă de latență mai lungă)
- efectele medicamentelor și ale hormonilor care activează receptorul
genic pot fi menținute ore sau chiar zile, chiar și după eliminarea completă a
medicamentului din organism. Acest lucru se explică prin circulația lentă a
enzimelor și a altor proteine care sunt sintetizate sub efectul medicamentului
2. Receptori proteici transmembranari - sunt cunoscuți receptori
proteici transmembranari a căror activitate enzimatică intracelulară este
reglată sub acțiunea unui medicament care se leagă de partea extracelulară a
proteinei
3. Receptori transmembranari care stimulează tirozin kinaza -
acest tip de receptor este o polipeptidă constând dintr-o parte extracelulară
care conține cel mai adesea o tirozin kinază, dar poate conține de asemenea
9
serin- kinază sau guanilil-ciclaza. Cei mai cunoscuți hormoni și substanțe
biologic active care acționează asupra acestui tip de receptor sunt: insulina,
factorul de creștere epidermică (EGF), factorul de creștere trombotică
(PDGF), factorul natriuretic atrial, factorul de creștere beta și alți câțiva
hormoni trofici.
Receptorii citokinici - reacționează cu un grup heterogen de peptide
cum ar fi: hormon de creștere, eritropoietină, mai multe tipuri de interferon
și alte reglatoare de creștere și diferențiere. Acest tip de receptor este similar
cu receptorul tirozin kinazei, dar este oarecum diferit. Aceasta implică un tip
special de kinază (Janus kinaza, JAK) și un traducător de semnal și activator
de transcripție. Acest mecanism de semnalizare în mai multe etape este o
țintă atractivă pentru introducerea de noi medicamente în terapeutică.
4. Canale ionice - Multe medicamente imită sau blochează acțiunea
liganzilor endogeni care reglează fluxul de ioni prin canalele ionice din
membrana plasmatică. În acest fel, există un număr mare de transmițători
sinaptici, cum ar fi: acetilcolină, acid gama-amino-butiric (GABA) și
glicină, aspartat, glutamat etc. Transferul semnalului transmembranar se
face prin creșterea conductivității transmembranare pentru un anumit ion,
schimbând astfel potențial electric al membranei. Astfel, de exemplu,
acetilcolina determină deschiderea canalului de ioni în receptorul colinergic
nicotinic, ceea ce permite intrarea crescută a sodiului în celulă, iar aceasta,
la rândul său, cauzează depolarizarea și apariția potențialului excitator
postsinaptic. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea
ce activează influxul de calciu în celulă cu creșterea concentrației și
determinarea unui efect specific (contracșie musculară, secreție glandulară
etc.). Transmiterea semnalului prin canalele ionice este extrem de rapidă și
este măsurată în milisecunde. Alte mecanisme de semnalizare moleculare
sunt mult mai lente, iar durata lor se poate măsura în secunde, minute sau
chiar ore.
5. Receptori cuplați cu Proteinele G și alți mesageri intracelulari
secunzi - cel mai bine cunoscut este mecanismul transmiterii semnalului
transmembranar, în care mesagerul primar este medicamentul, care doar lasă
semnalul la nivelul membranei, iar transmițătorul acestui mesaj este unul
din mesagerii secunzi din interiorul celulei. Cei mai cunoscuți mesageri

10
secunzi sunt: adenozin monofosfatul ciclic (AMPc), ionii de calciu si
fosfoinozițolii.
În acest caz, sistemul de semnale transmembranare funcționează în
trei faze. În primul rând, medicamentul (ligand) se leagă de receptorul situat
pe suprafața membranei celulare. În al doilea rând, receptorul declanșează
apoi activarea unei proteine G care este localizată pe partea citoplasmatică a
membranei. În al treilea rând, proteina G activată modifică activitatea unui
element efector, de obicei o enzimă sau un canal pentru ioni, ceea ce
determină o creștere a concentrației intracelulare a celui de-al doilea
mesager. O enzimă efectoare pentru AMPc este adelilat-ciclaza, care
intracelular transformă ATP-ul în AMPc. Activarea proteinei G stimulatoare
(Gs) poate fi efectuată de un număr mare de medicamente și hormoni
(catecolamine, ACTH etc.)
Familia de Proteine G este diversă. În plus față de proteina Gs
stimulatoare, există, de asemenea, proteină Gi cu acțiune inhibitoare asupra
adenilatciclazei. Există și alte proteine G capabile să modifice funcția altor
enzime decât adenilatciclaza, Go (others). Dintre proteinele Go cea mai
cunoscută este proteina Gq capabilă să stimuleze activitatea fosfolipazei C.
Proteinele G utilizează un mecanism molecular care implică legarea
și hidroliza GTP. Este deosebit de important deoarece prin acest mecanism
se atinge o creștere semnificativă a semnalului transmis. De exemplu,
noradrenalina acționează pe receptor doar câteva secunde. Cu toate acestea,
proteina G activă rămâne activă timp de aproximativ zece secunde,
amplificând în mod semnificativ semnalul inițial.
Nu este surprinzător faptul că receptorii legați de proteina G sunt
asemănători structural unul cu celălalt și întreaga familie a acestor receptori
este cunoscută sub numele ”receptori în serpentină”. Această denumire le-a
fost dată deoarece lanțul polipeptidic de receptori trece treptat prin
membrană de șapte ori (șapte domenii transmembranare). Terminațiile
amino și carboxil ale fiecăruia dintre acești receptori se termină atât pe
partea extracelulară, cât și pe partea plasmatică a membranei. Toți receptorii
în serpentină transmit semnale prin membrană în același mod.
Mesagerii secunzi
Cei mai bine cunoscuți mesageri secunzi sunt: mesageri
citoplasmatici: AMPc, GMPc, Ca2+ , DAG, IP3 sau mesageri genetici: ARN.
11
AMPc - semnificația cea mai importantă a AMPc este medierea acțiunii
hormonilor (glicogenoliza și lipoliza sub efectul catecolaminelor), reținerea
apei în rinichi (sub acțiunea vasospasinei), în homeostazia calciului (sub
acțiunea paratormonului) și în menținerea vitezei și forței de contracție a
muschiului inimii (sub acțiunea catecolaminelor). AMP ciclic mediază
multe alte funcții, cum ar fi producția de steroizi în glandele suprarenale și
gonade și este cunoscut și că participă la relaxarea unor mușchi netezi.
Mecanismul de bază al acțiunii AMPc este stimularea protein
kinazelor. De îndată ce stimulul hormonal este redus sau complet oprit,
AMPc intracelular este descompus sub acțiunea fosfodiesterazei. Inhibarea
acestei enzime este mecanismul de bază al acțiunii teofilinei și cofeinei. (fig.
9)

Fig. 9 Calea de semnalizare a AMPc ca mesager second. Agonistul

stimulează receptorul (Rec) din membrană, după care se activează proteina
G stimulatoare (Gs) și apoi se activează adenilatciclaza (AC). AMPc creat
12
este apoi stimulat de proteinkinazele care au lanțuri reglatoare (R) și
catalitice (C). Legarea AMPc de lanțul R eliberează lanțul C activ care
difuzează prin citoplasma și nucleul celulei, unde transferă fosfatul din ATP
la proteina de substrat (S) corespunzătoare. Fosfodiesteraza (PDE) este o
enzimă care degradează AMPc, iar fosfataza (P`aza) digeră fosfații din
proteinele substratului.

Calciul și fosfoinozitolii - Procesul inițial în mecanismul de

transmisie a semnalului care utilizează calciu și fosfoinozitoli este
stimularea fosfolipazei C din membrană, care apoi hidrolizează o
componentă fosfolipidică mică a membranei plasmatice, cunoscută sub
numele de fosfatidil-inozitol-bisfosfat (PIP2). Această substanță este apoi
împărțită în alți doi mesageri: inositol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG).
Primul dintre acești mesageri este hidrosolubil și difuzează în citoplasmă în
care eliberează calciul din depozitele interne. Calciul eliberat se leagă de
calmodulină, care reglează activitatea unui număr de enzime, inclusiv
protein kinazele dependente de Ca. Diacil-glicerolul este reținut în principal
în membrană în care activează o enzimă cunoscută sub numele de
proteinkinaza C (fig. 10).

13
 Fig. 10 Calea de semnalizare a Ca-fosfoinozitoli. Proteinele cheie
sunt receptorii (R), o proteină G (G), fosfolipaza C (PLC), proteinkinaza C
(PK-C), substratul kinazei (S), calmodulina (CaM) și alte enzime care leagă
calmodulina (E).

Inozitol trifosfatul (IP3) este degradat rapid prin defosforilare, în

timp ce diacilglicerolul este transformat în fosfolipide sau se dezacetilează
în acid arahidonic. Calciul este îndepărtat din citoplasmă sub acțiunea unei
pompe de Ca. S-a stabilit că litiul își exercită efectele prin intermediul
modificărilor în metabolismul fosfoinozitolilor.
GMPc - Spre deosebire de AMPc, mesagerul omniprezent și versatil
al diferitelor mesaje, GMP-ul este într-un fel un „mesager specializat„ cu
roluri bine definite în transmiterea semnalelor în numai câteva tipuri de
celule. În acest mecanism de transmitere a semnalului, medicamentul este
legat la receptorul de suprafață, activând astfel guanilciclaza membranară.

14
Sub influența acestei enzime, crește sinteza GMPc, care apoi stimulează
proteine kinazele dependente de GMPc.
Creșterea concentrației de GMPc determină relaxarea mușchilor
netezi ai vaselor de sânge. Prin GMP ciclic, acționează nitrații organici,
factorul de relaxare endotelial (EDRF, de fapt oxidul de azot, NO) și
factorul natriuretic atrial (ANF).
Fosforilarea - aproape toți ceilalți mesageri secunzi includ
fosforilarea reversibilă, care apoi exercită două funcții esențiale:
amplificarea și reglarea flexibilă. În primul proces, semnalul inițial reglator
este puternic îmbunătățit. În reglarea flexibilă, alți mesageri folosesc fie
absența kinazelor specifice (sau a substraturilor kinazei) pentru a provoca
efecte complet diferite în diferite tipuri de celule. Din aceste motive,
inhibitorii protein kinazei au un potențial mare ca agenți terapeutici, în
special în bolile neoplazice.

Consecințele legării medicamentului la receptor

Interacțiunea dintre medicament și receptor se manifestă în unul din
următoarele moduri:
- interacțiunea dintre medicament și receptor generează un stimul,
care provoacă apoi efectul corespunzător. Într-un astfel de caz, se spune că
medicamentul acționează ca agonist.
- interacțiunea nu generează un stimul și, prin urmare, nu apare
niciun efect. Cu toate acestea, în acest caz, receptorul este ocupat, prevenind
astfel acțiunea agonistului. Astfel de medicamente sunt numite antagoniști.
- multe medicamente se leagă de aceiași receptori de care în mod
normal se leagă anumite substanțe fiziologic active (adrenalină, acetilcolină,
serotonină, histamină, etc.). Prin urmare, aceste medicamente exacerbează
acțiunea substanțelor endogene și, uneori, se numesc mimetice (in lb. greacă
mimesis = a imita, a copia).
- antagoniștii sunt asemănători structural cu agoniștii și se leagă de
receptor, dar nu-l pot activa. Totuși, astfel de medicamente, care se leagă la
receptor, vor împiedica accesul și legarea agoniștilor fiziologici de receptor.
Efectul lor se manifestă prin blocarea unei anumite funcții fiziologice și,
prin urmare, sunt adesea denumiți blocanți.

15
 - dacă efectul farmacologic maxim este obținut într-o situație în care
toți receptorii sunt ocupați, atunci medicamentele pot fi împărțite în agoniști
deplini și agoniști parțiali. Agoniștii parțiali determină un efect
farmacologic mai scăzut decât agoniștii deplini în situația în care sunt
ocupați toți receptorii. Mecanismul exact al acestui fenomen nu este încă
cunoscut, dar este sigur că multe medicamente care se utilizează ca
antagoniști competitivi sunt de fapt agoniști parțiali slabi. Astfel de
medicamente sunt uneori numite agoniști-antagoniști deoarece, în același
timp acționează ca agoniști, dar pot preveni și acțiunea unui alt agonist.
- dacă după legarea medicamentelor de receptor nu există niciun
stimul sau niciun efect, atunci vorbim de receptori orfani. Un exemplu tipic
de astfel de legare este legarea medicamentelor de proteinele plasmatice.
Internalizarea receptorului este un proces în care complexul medicament-
receptor creat intră în interiorul celulei. În acest caz, medicamentul este
legat de receptorul membranei, dar după internalizare, își manifestă
activitatea în nucleul celular. Internalizarea este un proces special de
endocitoză prin care medicamentul intră în interiorul celulei.
Mecanismul de internalizare a receptorului se întâlnește în acțiunea
NGF (nerve growth factor), în acțiunea beta-agoniștilor asupra eritrocitelor,
în timpul acțiunii unor polipeptide și în timpul activării receptorilor
lipoproteici (de exemplu, receptorul LDL).
Importanța funcțională a internalizării receptorilor nu a fost încă pe
deplin clarificată. Se crede că acest mecanism ar putea explica
desensibilizarea receptorului, precum și faptul că unele medicamente
prezintă două tipuri de acțiune: pe termen scurt, care rezultă din legarea de
receptorii membranari și de lungă durată, care rezultă din internalizarea
receptorului și efectul medicamentului în interiorul celulei.

Antagonismul competitiv și necompetitiv

Antagonismul competitiv - Efectul antagoniștilor specifici se
bazează pe principiul concurenței cu agonistul pentru același receptor. Acest
tip de antagonism se numește antagonism competitiv. Pentru acest tip de
antagonism, este caracteristic faptul că antagonistul este legat în mod
reversibil de receptor și, prin urmare, poate fi suprimat dacă crește
concentrația agonistului.
16
De exemplu, d-tubocurara (alcaloid curarea) cauzează o paralizie a
mușchilor scheletici, deoarece se leagă de receptorii de acetilcolină de pe
placa motorie. Aceasta împiedică legarea acetilcolinei. Acest efect relaxant
al d-tubocurarei poate fi complet suprimat prin creșterea concentrației de
acetilcolină în placa motorie. Aceasta se realizează prin administrarea
neostigminei, care inhibă activitatea acetilcolinesterazei și astfel previne
descompunerea rapidă a acetilcolinei.
Inhibiția enzimelor - Efectul specific al unor medicamente se
datorează inhibitorilor competitivi ai activității enzimatice. Prin schimbarea
activității enzimelor, medicamentele pot afecta procesul biochimic în sine,
uneori, prin consecințe importante, mai ales când vine vorba de o enzimă
care participă la funcții specializate ale celulei.
În majoritatea cazurilor, inhibitorul competitiv este similar din punct
de vedere structural cu substratul natural și, prin urmare, se poate lega de
centrul activ al enzimei, precum și de substrat. Un astfel de "substrat fals"
nu este supus efectului catalitic al enzimei, dar datorită legării competitive a
enzimei, este capabil să blocheze descompunerea catalitică a substratului
natural. Un exemplu de astfel de inhibitori enzimatici sunt mulți compuși
care inhibă activitatea acetilcolinesterazei.
Efectul antimetabolitului se bazează pe principiul concurenței
substratului. În acest fel funcționează multe medicamente antimicrobiene
(antibiotice, sulfonamide, etc.). În cele mai multe cazuri, aceste
medicamente interferă cu transportul sau utilizarea anumitor metaboliți
naturali care sunt vitali pentru creșterea și reproducerea microorganismului.
Mulți antimetaboliți sunt utilizați în tratamentul tumorilor maligne. Unele
dintre aceste medicamente (metotrexat, de exemplu) împiedică utilizarea
acidului folic, care este necesar pentru viața tuturor celulelor (intervine în
sinteza acizilor nucleici), în special a celor care se înmulțesc rapid. Prin
urmare, acest antimetabolit împiedică proliferarea rapidă a celulelor
maligne.
Antagonism necompetitiv - Mecanismul acestui tip de antagonism
nu este suficient cunoscut. Antagonistul se leagă strâns de receptor, astfel
încât agonistul nu îl poate suprima, chiar dacă este prezent în concentrații
ridicate. O altă posibilitate ar fi că antagonistul nu blochează receptorul în

17
sine, dar acționează asupra uneia dintre acele reacții care apar după activarea
receptorului și conduc la un efect.
Un antagonist necompetitiv este prin urmare capabil să inhibe
anumite funcții organice, astfel încât nici unul dintre stimulatori să nu fie
activ, chiar dacă fiecare acționează asupra unui receptor diferit. Papaverina,
de exemplu, cauzează relaxarea musculaturii intestinale, iar acest efect nu-l
poate depăși nici o substanță spasmogenă (acetilcolină, nicotină, histamină,
serotonină, vasopresină etc.).

Canale ionice
Multe medicamente modulează funcția canalelor de ioni
membranare și astfel își exercită efectele lor terapeutice. De exemplu, așa
funcționează anestezicele locale, medicamente antiaritmice, blocanții
canalelor de calciu sau activatorii de canal de potasiu.
Caracteristicile de bază ale canalelor ionice - Membrana celulară a
fiecărei celule conține un număr mare de canale cu pori asemănători.
Membrana separă lichidul extracelular, bogat în sodiu și calciu, de citozol
bogat în potasiu. Aceste canale pot fi închise și atunci nu pot trece ionii. Cu
toate acestea, atunci când sunt deschise, aceste canale pierd milioane de ioni
în fiecare secundă. Direcția de mișcare a acestor o ioni este determinată, mai
presus de toate, de gradientul de concentrație și, prin urmare, sodiul și
calciul intră în celulă, iar potasiul părăsește celula.
Capacitatea de transfer a ionilor prin aceste canale este enormă.
Astfel, fiecare canal de calciu poate transporta 3 milioane de ioni de calciu
într-o secundă și este similar cu canalele de sodiu.
Clasificarea canalelor ionice - Canalele ionice pot fi clasificate pe
baza specificității lor ionice, pe baza sensibilității lor la blocanții funcției lor
și pe baza vitezei de activare a acestora. Cea mai obișnuită clasificare este în
canalele rapide și canale lente. Activarea canalelor rapide se face în doar
câteva milisecunde. Activarea canalelor lente necesită câteva sute de
milisecunde.
Canalele rapide lasă sa treacă preponderent ioni de sodiu, deci uneori
sunt numite doar canale de sodiu. Canalele lente lasă sa treacă preponderent
calciu, dar ele sunt heterogene prin funcționalitatea lor, pe lângă calciu
lăsând si alți ioni.
18
 Canalele de sodiu
Deschiderea canalelor de sodiu se poate realiza prin activarea
receptorilor colinergici nicotinici sau a receptorilor pentru acidul glutamic.
Crescând influxul de Na se instalează depolarizarea membranei, se
declanșează potențialul de acțiune și astfel activarea celulei.
Cele mai cunoscute medicamente, care provoacă blocarea
(închiderea) canalelor de sodiu, sunt medicamente anestezice locale
(blochează conductibilitatea nervoasă) și antiaritmice din grupa I (de
exemplu, chinidina – blochează conductibilitatea în fascicolul His și în
miocardul contractil).
Canalele de calciu
Curenții de calciu produși prin mișcarea calciului prin canalele de
calciu sunt implicați în multe procese fiziologice, cum ar fi: excitația și
contracția, secreția glandulară, activitatea nervilor și propagarea impulsului.
În timp ce canalele de sodiu (ca și potasiul) servesc numai pentru fluxul de
sodiu (și potasiu) sau pentru formarea depolarizării și repolarizării, ionii de
calciu care trec prin canalele de calciu au rolul de mesageri chimici.
Heterogenitatea canalelor de calciu - sunt cunoscute patru tipuri de
canale de calciu: L („long lasting”- cu prag de activare înalt și rată de
inactivare lentă, localizați în membrana neuronilor, miocite, celule
endocrine; sunt blocate de dihidropirine), T („transient” – cu prag de
activare jos și rata de inactivare rapidă, cu aceeași localizare ca și canalele
L; insensibile la dihidropirine), N („neuronal” – cu prag de activare înalt și
de inactivare intermediară, localizați exclusiv în membrana neuronală;
insensibile la dihidropirine) și P („Purkinje” – cu prag de activare moderat și
rată de inactivare rapidă, localizați exclusiv în membrana neuronală;
insensibile la dihidropirine).
Canalele L de Ca pot fi blocate cu ușurință atât de antagoniști
anorganici (cadmiu), cât și organici, cum ar fi medicamentele antiaritmice
(verapamil, diltiazem, blochează fibrele cu răspuns lent, nodul sinusal și
atrioventricular) sau antihipertensive blocante ale canalelor de Ca
(nifedipină).

19
 Canalele T sunt relativ insensibile atât la antagoniștii de calciu
organici cât și la cei anorganici. Cu toate acestea, acest tip de canal de calciu
poate fi ușor blocat cu nichel și tetrametină.
Canalele de potasiu
Numărul de canale de potasiu este de zece ori mai mic decât numărul
canalelor de sodiu. Unele canale de potasiu sunt voltaj dependente
(contribuie la repolarizarea membranei sau la prelungirea potențialului de
acțiune; sunt blocate de aminopiridine) și altele sunt dependente și de
creșterea concentrației de calciu în citosol (contribuie la repolarizarea
membranei și modularea activității electrice spontane a celulelor
miocardului excitator de tip „pacemaker”; sunt blocate de chinină).
Blocante ale canalelor de K+ voltaj dependente sunt medicamentele
antiaritmice din grupa III (de exemplu, Amiodarona).
Canalele de clor
Prin canalul de clor, este posibil să se introducă ioni de clor din
spațiul extracelular în spațiul intraneuronal, și astfel începe potențialul
postsinaptic inhibitor (IPSP). Canalul de clor este un substrat comun pentru
receptorii GABA și receptorii benzodiazepinei. Barbiturice cresc afinitatea
GABA pentru receptorul său specific, dar pot, de asemenea, să activeze
direct canalul de clor. Benzodiazepinele măresc frecvența, iar barbituricele
și alcoolul cresc durata de deschidere a canalelor.
Medicamente care activează canalul de clor au efecte foarte
semnificative asupra sistemului nervos central (anxiolitice, sedative,
anticonvulsivante).

Enzimele
Multe medicamente se leagă de enzimele care sunt prezente în
organism și inhibă funcția lor. Astfel, de exemplu, neostigmina se leagă de
enzima colinesterază, care, în condiții fiziologice, degradează acetilcolina.
După inhibarea enzimei, efectele acetilcolinei sunt puternic amplificate.
Același caz este cu inhibitorii de monoaminooxidază (MAO), care
descompun aminele biogene și fac ca efectul lor să dureze pentru o perioadă
scurtă de timp. După inhibarea MAO, efectele aminelor biogene sunt
puternic îmbunătățite.

20
 Medicamentele sunt uneori substraturi false pentru anumite enzime,
care inhibă, de asemenea, funcția enzimatică. Astfel, de exemplu,
fluorouracilul se leagă ca un substrat fals în timpul procesului de biosinteză
a purinei, previne sinteza ADN-ului și îngreunează diviziunea celulară, ceea
ce este util în tratamentul bolilor maligne.

Sisteme transportoare
Transportul ionilor și al moleculelor organice mici prin membrana
celulară se realizează folosind molecule de transport special: sisteme de
transport activ dependente de hidroliza ATP-ului, denumite ATP-aze sau
pompe ionice membranare (Na+ /K + -ATP-aza, H+ /K + -ATP-aza) și sisteme
de tip cotransport (Na+ /K +/2Cl- , Na+ /Cl-, Na+ /H+, Na+ /K +, Na+ /Ca2+ ). Se
știe că acest mecanism este implicat în transportul transmembranar de
glucoză, aminoacizi, ioni și alte molecule organice, inclusiv precursori
pentru neurotransmițători. Unele medicamente blochează aceste sisteme de
transport, cum ar fi antidepresivele triciclice, rezerpina, diureticele de ansă
și glicozidele cardiotonice.

Alte mecanisme de acțiune (mecanisme independente de

noțiunea de receptor)
Unele medicamente nu acționează prin legarea de macromolecule
sau receptori funcționali. Ele pot reacționa cu molecule mici sau ioni care se
găsesc în mod normal în organism sau sunt străine organismului. Un
exemplu sunt substanțele chelante (chelatori) care creează legături puternice
cu ionii de metale grele (reacții de chelare), neutralizând astfel efectele lor
toxice (de exemplu EDTA este utilizat ca antidot în intoxicații cu metale
grele, Pb2+ ). Un alt exemplu pot fi antiacidele care neutralizează chimic
HCl gastric (reacții de neutralizare) sau substanțe care corectează
dezechilibrele hidro-electrolitice sau acidobazice (alcaloză sau acidoză) cum
ar fi NaHCO3 sau NH4Cl (reacții tampon).
Efectul unor medicamente nu depinde de structura lor chimică
specifică, ci mai degrabă de consecințele proprietăților fizice ale
medicamentului, cum ar fi solubilitatea în lipide, puterea adsorbantă
(antiacide ce adsorb HCl, antidiareice adsorbante sau antiflatulente ce

21
adsorb gazele), activitatea osmotică (diuretice osmotice, purgative saline,
substituenți de plasmă coloidali) etc.

Aspectul cantitativ al acțiunii medicamentului

Efectele farmacologice se caracterizează printr-o schimbare

cantitativă a funcțiilor fiziologice ale organismului: funcția poate fi
stimulată sau inhibată. Gradul de abatere de la starea funcțională în
momentul administrării medicamentului se numește potența sau intensitatea
acțiunii (capacitatea de a avea activitate biologică).
Intensitatea efectului depinde de doza medicamentului. Prin dozarea
adecvată a medicamentului, gradul de stimulare sau inhibare a unei anumite
funcții poate fi reglat în anumite limite. În acest fel, se realizează
normalizarea anumitor funcții, a căror tulburare caracterizează majoritatea
bolilor (creșterea sau scăderea frecvenței cardiace, creșterea sau scăderea
presiunii arteriale, creșterea sau scăderea motilității gastrointestinale etc.).

Relația doză – efect

Influența dozei asupra efectului farmacologic variază din punct de
vedere cantitativ sau calitativ.
În mod ideal, așa cum se poate obține în studiile farmacologice in
vitro, relația dintre doză (concentrație) și efectul medicamentului este
proporțională: cu cât doza e mai crescută, efectul medicamentului crește.
! Doza influențează intensitatea și durata acțiunii farmacodinamice
(din punct de vedere cantitativ).
Din punct de vedere calitativ, doza poate influența afinitatea față de
un receptor, astfel determinând tipul și sensul acțiunii farmacodinamice. De
exemplu, acidul acetilsalicilic, în funcție de doză poate inhiba specific
Ciclooxigenaza (COX) din trombocite sau endoteliul vascular producând la
doze mici efect antiagregant plachetar, iar la doze mari efect proagregant
plachetar.
Odată cu creșterea dozei (concentrației), efectul farmacologic poate
fi crescut, dar de două ori doza nu exercită efect de două ori mai puternic. O
creștere progresivă a efectului apare până la atingerea eficacității
22
(intensității) maxime. Orice creștere în continuare a dozei nu produce niciun
efect.
Eficacitatea maximă reprezintă capacitatea medicamentului de a
avea activitate biologică cu un anumit efect maxim posibil, aceasta
depinzând atât de substanța medicamentoasă cât și de organism.

Indicele (indexul) terapeutic

Indicele terapeutic (IT) reprezintă raportul dintre doza medie letală
(DL50) și doza medie eficace (DE50), adică:

IT = DL50
DE50

Indicele terapeutic este foarte important deoarece este parametrul

care evaluează riscul sau siguranța administrării medicamentului.
Cu cât IT este mai mic (< 10) cu atât medicamentul este mai activ,
concentrația sa apropiindu-se de concentrația toxică. Aceste medicamente
fie nu se introduc în terapie, fie sunt atent monitorizate.
Cu cât IT este mai mare (> 10) cu atât medicamentul are o siguranță
mai mare de utilizare terapeutică, fără pericol, în doze medii eficace.
Din punct de vedere grafic, pentru ca IT să fie semnificativ, trebuie
să existe paralelism între curbele DE50 și DL50 (fig. 11).

23
 Fig. 11 Determinarea grafică a dozelor medii, eficace și letală.

Factorul de siguranță reprezintă raportul dintre doza terapeutică

maximă (DE99) și doza letală minimă (DL1). Cu cât intervalul acestor doze
este mai mare, factorul de siguranță al medicamentelor este mai mare, adică
este mai puțin posibil de a ajunge la doze toxice și letale în timpul utilizării
terapeutice a medicamentului.
Intervalul terapeutic/Lățimea terapeutică este diferența dintre doza
toxică a unui medicament și doza terapeutică medie a acestuia. Această
definiție îi ajută pe medici să se concentreze rapid asupra
fiabilității/siguranței utilizării terapeutice a unui medicament.
Fiecare curbă doză-efect, indiferent de modul în care este
reprezentată grafic, prezintă patru parametri farmacodinamici importanți:
potența, eficacitatea maximă, variabilitatea individuală și înclinația curbei
(panta) (Fig. 12).

24
 Fig. 12 Determinarea grafică a potenței și eficacității maxime pe
curba sigmoidă logaritm doză-efect: potența = proiecția curbei pe abscisă;
eficacitatea maximă = proiecția curbei pe ordonată

Potența este expresia afinității medicamentului receptor și poate fi

estimată pe baza proiecției curbei în funcție de doză (pe apscisă). În unele
manuale de farmacologie și alte publicații farmacologice pentru acest
parametru se utilizează exprimarea afinitate.
Cu cât curba doză-efect este mai spre stânga, cu cât este mai aproape
de ordonată, cu atât puterea medicamentului este mai mare. Practic, acest
lucru înseamnă că medicamentul va funcționa și într-o doză mică.
În practică acest parametru (potență, afinitate) nu întotdeauna este
foarte important, deoarece nu prezintă importanță dacă anumite efecte ale
medicamentului pot fi induse de o doză de 5 mg sau de alt medicament care
ar fi administrat într-o doză de 50 mg. Doar în cazurile în care doza
terapeutică este foarte mare, deci prezintă risc, atunci potența poate fi
semnificativă pentru alegerea medicamentului potrivit pentru terapie.

25
 În cazul administrării transdermice, medicamentele cu acțiune
puternică sunt mai avantajoase decât cele cu eficacitate mai scăzută (sau
afinitate scăzută).
Eficiența/eficacitatea maximă - este așa-numita activitate
intrinsecă. Calitatea acestei activități este rezultatul anumitor proprietăți ale
medicamentului și gradul de legare a acestora de receptori.
Eficacitatea maximă este un parametru extrem de important pentru
farmacoterapie. Pe curba doză-efect eficacitatea maximă este proiectată pe
ordonată. În condiții experimentale este posibil să se determine cu maximă
acuratețe eficiența maximă. Cu toate acestea, este posibil ca pacienții să aibă
efecte nedorite grave, chiar și după utilizarea unor doze mai mici, astfel
încât eficiența maximă să nu poată fi realizată niciodată. Dintre două
medicamente cu acțiune asemănătoare este mai bun cel al cărui eficacitate
maximă e mai mare. Un bun exemplu este diferența dintre codeină și
morfină. Ambele medicamente sunt analgezice, dar eficacitatea maximă a
morfinei este mai mare decât cea a codeinei, astfel încât poate stopa și
durerile asupra cărora codeina nu are efect (sau are efect foarte slab). Acest
exemplu arată că termenii potență și eficacitate nu trebuie confundați.
Variabilitatea biologică. - Pacienții pot varia semnificativ în ceea
ce privește răspunsul lor biologic la aceeași doză a unui medicament (un
medicament poate declanșa efecte farmacologice diferite chiar dacă a fost
administrat în condiții similare unei populații omogene ca vârstă, sex, rasă).
Este posibil ca unul și același pacient la administrarea repetată a unui
medicament să nu reacționeze în același mod cum a reacționat în timpul
primei sale administrări.
La diferiți pacienți poate să apară hiperreactivitatea sau
hiporeactivitatea la medicament. Consecințele hiporeactivității sunt toleranța
și tahifilaxia.
Sensibilitatea medicamentului este în mod esențial dependentă de
legarea medicamentului la receptor, de afinitatea medicamentului receptor și
de numărul de receptori legați. O prezență mai lungă de agoniști la nivelul
receptorului determină în mod regulat reglarea lor „down” (down
regulation), adică scăderea numărului de receptori, datorită creșterii
stimulării receptorului, scăzând astfel sensibilitatea la medicament. Contrar,
o prezență mai lungă de antagoniști pe receptori determină reglarea lor „up”
26
(up regulation), adică crește numărul receptorilor, datorită scăderii stimulării
receptorului, motiv pentru care crește sensibilitatea la medicamentul care
acționează ca agonist al receptorilor. Aceasta explică faptul că efectul beta-
agoniștilor adrenergici scade după utilizarea prelungită, dar, prin urmare,
sensibilitatea la aceleași medicamente crește semnificativ după
administrarea pe termen lung a beta-blocantelor adrenergice.
Panta – Panta de înclinare a curbei doză-efect reflectă mecanismul
de acțiune al medicamentelor, respectiv doza sau intervalul de doze care pot
fi administrate pentru a obține un efect terapeutic.

Relația dintre efectul medicamentului și durata acțiunii acestuia

Viteza de acțiune a medicamentului depinde de calea de administrare
și de caracteristicile sale farmacocinetice: rata de absorbție, distribuție,
metabolizare și eliminare.
Timpul de latență reprezintă timpul scurs de la administrarea
medicamentului până la apariția efectului biologic. (Fig. 13)

Fig. 13 Relația dintre efectul medicamentului și durata de acțiune a

cestuia. T0 reprezintă momentul în care a fost administrat medicamentul.
Spațiul dintre T0 și T1 reprezintă timpul până la debutul acțiunii
27
medicamentului (perioada de latență), până medicamentul atinge o
concentrație minimă eficace. Spațiul dintre T 0 și T2 reprezintă timpul până la
atingerea concentrației/eficacității maxime (peak-ul maxim) a
medicamentului. Spațiul între T0 și T3 reprezintă durata de acțiune a
medicamentului.

Eficacitatea maximă a medicamentului coincide cu momentul în care

medicamentul a atins concentrația maximă la locul de acțiune. De departe,
cea mai rapidă eficacitate maximă apare după administrarea intravenoasă a
medicamentului. Concentrația maximă a medicamentului este atinsă exact în
momentul injectării medicamentului (timpul de latență este 0 minute).
Pentru administrarea orală, subcutanată sau rectală timpul de latență este de
30-40 minute, pentru administrarea sublinguală timpul de latență este de 1-2
minute (utilă în urgențe), pentru administrarea intramusculară timpul de
latență este de 15-20 minute.
! Creșterea dozei crește eficacitatea maximă a medicamentului, dar
nu schimbă durata de acțiune al acestuia.
Efectul medicamentului durează de la câteva minute până la câteva
ore, chiar și zile. Durata de acțiune a medicamentului depinde în primul rând
de rata de eliminare a medicamentului din organism.
Atunci când este necesar, durata acțiunii medicamentului poate fi
crescută în unul din următoarele moduri:
- perfuzia intravenoasă lentă a medicamentului;
- administrarea preparatelor retard care permit ca eliberarea
medicamentului să se facă treptat și să dureze îndelungat;
- prin provocarea vasoconstricției locale la locul de administrare a
medicamentului (de exemplu, prin adăugarea de adrenalină în soluții de
anestezic local) și prin
- modificarea chimică a medicamentului pentru a obține derivați cu
farmacocinetică semnificativ diferită, astfel încât medicamentul să fie
reținut mai mult în organism.
Medicamentele diferă semnificativ unul față de celălalt în funcție de
parametrii farmacodinamici descriși. În fig. 14 sunt prezentate curbele doză-
efect a patru medicamente cu potență și eficacitate maximă diferite.

28
 Fig. 14 Curbele doză-efect a patru medicamente cu potență și
eficacitate maximă diferite. Se observă că cea mai mare potență o are
medicamentul A, dar cea mai mare eficacitate maximă o au medicamentele
B, C și D. Medicamentele C și D au aceeași eficacitate maximă, dar potență
diferită.

Doze și tipuri de doze

Doza reprezintă cantitatea de medicament administrată unui om sau
animal în scopul tratării, diagnosticării sau profilaxiei unei boli.
Doza fiziologică (doza ineficientă) este o cantitate mică de
medicament care, în ciuda prezenței sale în organism, nu produce nici un
efect vizibil (sau măsurabil).
Doza terapeutică (doza eficientă/uzuală) este cantitatea de
medicament care determină un efect terapeutic benefic.
Doza toxică este cantitatea de medicament care provoacă efecte
secundare severe și simptome de toxicitate (otrăvire).
Doza letală este cantitatea de medicament care provoacă
moartea.
Severitatea efectului după administrarea tuturor dozelor menționate
depinde de concentrația realizată de medicament la locul de acțiune din
organism. De doză, prin urmare, depinde dacă efectul medicamentului se va

29
exercita, indiferent dacă va fi util din punct de vedere terapeutic sau va
produce semne de toxicitate.
Relația dintre tipurile de doze și efectul care trebuie atins este
prezentată în Fig. 15

Fig. 15 Relatia efect si tipul de doza.

Efectele diferitelor tipuri de doze pot fi exemplificate cel mai bine în

cazul barbituricelor (medicamente cu efecte depresive asupra sistemului
nervos central). Cea mai mică doză (fiziologică) nu produce efecte vizibile.
Doza terapeutică, în funcție de mărime, cauzează doar sedarea ușoară,
efectul hipnotic (somn) sau anestezia generală. Dozele toxice de barbituric
cauzează o comă profundă, în timp ce dozele letale duc la moarte.
Doza zilnică este cantitatea de medicament care este administrată
pacientului într-o singură zi. Acesta este de obicei împărțit în mai multe
doze individuale, în funcție de caracteristicile farmacocinetice ale
medicamentului. Frecvența administrării dozelor unice este ajustată astfel
încât să fie menținute concentrațiile terapeutice necesare ale

30
medicamentului. Pentru unele medicamente, frecvența administrării poate fi
de două ori pe zi, sau de trei ori pe zi. La antibiotice, de exemplu, această
schemă este înlocuită cu administrarea de medicamente la fiecare 6 ore
(peniciline semisintetice) pentru a menține concentrațiile terapeutice
constante ale medicamentului.
Din cauza variațiilor individuale, intervalul dozelor terapeutice
variază de la un minim, la mediu până la un maxim. O doză care realizează
un efect terapeutic optim la majoritatea pacienților cu sensibilitate medie și
greutate corporală medie este menționată ca o doză terapeutică medie. La
pacienții hiperreactivi, se administrează doza terapeutică minimă, în timp ce
la indivizii hiporeactivi trebuie administrată doza terapeutică maximă.
La unele medicamente, este necesară începerea terapiei cu o doză
unică mai mare numită doză de încărcare, doză de atac sau doză de saturație
și apoi după atingerea concentrației terapeutice, se continuă tratamentul cu
doza de întreținere care este semnificativ mai mică decât cea de atac. De
exemplu, această metodă de administrare a dozelor terapeutice se efectuează
în timpul tratamentului cu sulfonamide.
Pentru ca după administrarea anumitor medicamente să se obțină un
anumit efect, se poate să nu existe o doză predeterminată, ci dozarea să se
facă "în funcție de efectul obținut". Astfel, de exemplu, anestezicele
generale sunt injectate lent intravenos pentru a obține o anestezie generală
suficient de profundă. Doza de anestezic injectat poate varia de la pacient la
pacient. Singurul criteriu pentru mărimea dozei este de a obține o anestezie
generală profundă, dar fără depresie respiratorie semnificativă. Dozajul este
astfel efectuat în funcție de efectul obținut.
La unele medicamente, în special chimioterapice, dozele terapeutice
sunt administrate la intervale regulate în timpul zilei și al nopții. În acest fel,
se obține o concentrație mai uniformă a medicamentului în sânge și țesut
decât atunci când se administrează medicamentul "de trei ori pe zi".
În timpul tratamentului, doza medicamentului poate fi uneori
scăzută/oprită (în cazul unei cumulări excesive a medicamentului) sau
crescută (datorită toleranței la medicament).
Doza maximă de medicament pentru o dată nu trebuie depășită, doar
în cazuri excepționale. Depășirea acestei doze nu realizează un efect

31
terapeutic mai puternic, dar crește probabilitatea apariției efectelor adverse
ale medicamentului. La fel și doza maximă pe 24 de ore.

Factorii care influențează acțiunea și dozajul medicamentelor

Sensibilitatea la medicamente depinde de mulți factori, care pot fi
înnăscuți sau dobândiți și trebuie luați în considerare la administrarea
medicamentului.
Acești factori pot fi dependenți de organism: specia, etnia/rasa,
sexul, tipul fiziologic (tipul de sistem nervos, tipul de metabolism, structura
imuno-genetică, starea de graviditate), vârsta, starea patologică, calea de
administrare sau factori dependenți de mediul înconjurător și de alte
condiții: alimentația, stresul, viața socială, condiții de mediu (temperatură,
altitudine, presiune atmosferică, radiații, lumină, zgomot), momentul
administrării (înainte/în timpul meselor/după mese), bioritm etc.
Sensibilitatea individuală

Fig. 16 Diferențe cantitative în intensitatea răspunsului individual la

doza terapeutică medie a medicamentului

32
 La majoritatea pacienților, cu doza terapeutică se realizează efectul
terapeutic dorit. La unii indivizi, efectul este prea slab, în timp ce la alții,
dimpotrivă, este foarte puternic, fiind atins pragul toxic. În primul caz,
vorbim despre lipsa de sensibilitate la medicament sau hiporeactivitatea
congenitală, iar în cel de-al doilea caz de hipersensibilitate sau
hiperreactivitate congenitală. Pentru a obține efectul terapeutic dorit la
indivizii hiporeactivi, sunt necesare doze mai mari, iar la subiecții
hiperreactivi, doze semnificativ mai mici decât doza terapeutică medie.
Când se utilizează medicamentul pentru prima dată, nu se poate
anticipa cum va reacționa pacientul la doza obișnuită de medicament, dar
trebuie întotdeauna să se țină cont de hipersensibilitatea înnăscută a
acestuia. Prin urmare, tratamentul trebuie inițiat prin utilizarea de doze mici
de medicament, care, de obicei, sunt bine tolerate. Doza va fi apoi crescută
treptat până când se obține efectul terapeutic dorit. Această procedură se
aplică atunci când administrăm medicamente puternic active sau atunci când
există riscul de supradozaj (medicamente cu indice terapeutic mic, efecte
adverse grave).
Riscul de supradozaj poate fi evitat prin măsurarea concentrației
medicamentului în sânge (monitorizare terapeutică).
Diferențele individuale în sensibilitatea față de medicament pot fi
determinate genetic. Acestea sunt uneori atribuite diferențelor de
sensibilitate a receptorilor pe care acționează medicamentul. În unele cazuri,
sensibilitatea diferită se bazează pe diferențele determinate genetic în
structura sau activitatea unor enzime importante pentru inactivarea
medicamentului.
Greutatea corporală (masa)
După cum s-a observat anterior, concentrația medicamentului la
locul de acțiune în organism depinde în primul rând de doza utilizată. Cu
toate acestea, aceeași doză de medicament la persoane cu greutate corporală
diferită nu dă aceeași concentrație activă la locul acțiunii. Prin urmare,
medicamentele trebuie administrate pe kilogram de greutate corporală,
pentru a obține aproximativ aceeași concentrație terapeutică în organism la
toți indivizii. Excepția este, desigur, o persoană subponderală sau
supraponderală/obeză. În practică, totuși, doar medicamentele foarte active
sunt administrate pe kilogram de greutate corporală.
33
 Suprafața corporală
Cu excepția greutății corporale, dozele terapeutice pot fi calculate în
funcție de suprafața corporală. Acesta este probabil un mod mai precis
deoarece suprafața corpului este direct proporțională cu viteza
metabolismului.
În cazul în care este necesar un calcul foarte precis al dozei (de
exemplu, în cazul administrării citostaticelor), doza este foarte des
exprimată în raport cu suprafața corporală.
Dacă doza totală este precalculată pe kilogram de greutate corporală,
atunci prin înmulțirea dozei cu 0,7, se obține o doză adecvată pentru 1 m2
suprafață corporală. În practica medicală se utilizează scheme și grafice în
care pe baza greutății și înălțimii este afișată suprafața corporală.

34
 FARMACOTOXICOLOGIA

Ramura farmacologiei care studiază efectele/reacțiile adverse

produse de medicamente poarta numele de farmacotoxicologie.
Reacțiile adverse post medicamentoase sunt reacțiile nedorite care
apar după administrarea unor doze terapeutice eficace (uzuale).
Interacțiunile medicamentoase pot avea loc in vitro (în seringă, în
flacoanele de perfuzie) și pot fi datorate unor fenomene fizico-chimice
(reacții de precipitare, complexare, hidroliză, efervescență, modificare a
culorii, modificări de pH, reacții de oxidare) care pot avea ca rezultat
scăderea efectului farmacologic până la zero și/sau apariția unor compuși
toxici. În acest caz vorbim de incompatibilități medicamentoase.
Nu se amestecă în soluție injectabilă i.v. cu nici un alt
medicament: ampicilină, alfa-metil-dopa, cefazolină, ciclofosfamidă,
diazepam, diazoxid, digoxină, fenitoină, fitomenadionă, gentamicină,
insulină, metotrexat, manitol, nitroprusiat de sodiu.
Asocierile medicamentelor in vivo (în organism) pot determina
scăderea acțiunii farmacodinamice sau apariția efectelor adverse (de evitat!)
sau pot crește acțiunea farmacodinamică sau diminua riscul de efecte
adverse (utile în terapeutică!).
Interacțiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic constau
în modificarea survenită în comportamentul farmacocinetic al unuia sau
ambelor medicamente asociate (la nivelul absorbției, distribuției,
metabolizării sau excreției) și au ca rezultat modificarea eficacității
terapeutice (efectului farmacologic) sau reacții adverse ale medicametelor
asociate.
Interacțiunile medicamentoase de ordin farmacodinamic constau
în:
Sinergismul medicamentos apare când medicamentele
coadministrate acționează în același sens. Putem avea: sinergism de
adiție/sumație care apare atunci când efectul global al medicamentelor
asociate este egal sau mai mic decât suma efectelor individuale și
substanțele medicamentoase asociate acționează pe același tip de receptori
(de exemplu când asociem un analgezic cu un antipiretic: paracetamol +
aspirină) sau sinergism de potențare când efectul global este mai mare
35
decât suma efectelor individuale și substanțele medicamentoase asociate
acționează pe receptori diferiți (de exemplu asocierea unui analgezic
antipiretic cu un analgezic morfinomimetic: paracetamol + codeină).
Potențarea poate fi directă atunci când medicamentele asociate acționează
în același sens, dar prin mecanisme diferite (de exemplu, acțiunea
bronhodilatatoare obținută prin asocierea de simpaticomimetice care
acționează pe receptorii adrenergici + Aminofilina care acționează prin
stimularea adenilatciclazei și creșterea AMPc) sau indirectă atunci când
două medicamente se administrează concomitent, dar unul dintre ele
suprimă o funcție antagonică a celuilalt (de exemplu administrarea
diureticelor saluretice care produc depleție de K+ + digitalice pentru care K+
este antagonist). Importanța practică a sinergismului de potențare este
că permite scăderea dozelor și astfel scăderea incidenței efectelor adverse
(asocierea antihipertensivelor + diuretice sau anestezice generale +
tranchilizante). Uneori trebuie evitat, de exemplu, deprimante SNC + alcool
deoarece declanșează comă sau chiar deces sau hipoglicemiante + beta-
adrenolitice deoarece produc hipoglicemie până la comă hipoglicemică.
Antagonismul medicamentos apare când două medicamente
coadministrate acționează în sens opus (au acțiune contrară), unul reducând
(antagonism parțial) sau chiar suprimând (antagonism total) acțiunea
celuilalt. Tipuri de antagonism medicamentos de ordin farmacodinamic:
chimic, când un medicament acționează prin reacții chimice de neutralizare
(de exemplu, medicamente antiacide care neutralizează HCl în
hiperaciditatea gastrică); fiziologic, când două medicamente acționează pe
receptori diferiți și efectul lor se anulează reciproc (de exemplu, adrenalina
și histamina); farmacologic, atunci când antagonistul împiedică agonistul să
acționeze asupra receptorilor și să producă efectele specifice. Antagonism
competitiv apare când agonistul și antagonistul acționează pe aceeași
receptori, este cel mai des întâlnit în practica medicală (de exemplu,
administrarea de Atropină în intoxicația cu Pilocarpină). Antagonism
necompetitiv apare atunci când antagonistul se leagă ireversibil de receptor
sau de un alt sediu decât agonistul și perturbă astfel răspunsul la agonist (de
exemplu, blocante ce Ca care detrmină relaxarea musculaturii netede sunt
antagoniști necompetitivi cu Neostigmina care contractă selectiv
musculatura striată).
36
 Importanța practică a antagonismului: antidotismul în intoxicații
(neostigmina în supradozarea curarizantelor depolarizante), antagonism de
tip antimetabolit (anticoagulantele cumarinice sunt antimetaboliții vitaminei
K sau citostaticele de tip antimetabolit), antagonizarea unor efecte adverse
(propranololul antagonizează tahicardia reflexă și secreția de renină
provocate de antihipertensivele vasodilatatoare). Antagonism de evitat:
diuretice tiazidice nu se asociază cu antidiabetice, deoarece le micșorează
efectul hipoglicemiant.

Tipuri de reacțiile adverse medicamentoase, după mecanismele

de producere și manifestările clinice
Reacții adverse de tip toxic (efecte toxice) sunt tulburări
morfologice sau funcționale care se pot manifesta la nivelul tuturor
organelor sau țesuturilor la indivizi tratați în condiții similare. Pot fi ușoare
sau grave și chiar fatale. Sunt direct proporționale cu doza administrată,
depind de reactivitatea particulară a indivizilor la anumite medicamente
(unii pacienți prezintă reacții toxice la doze terapeutice de medicament
datorită metabolizării particulare a medicamentului)sau de stările patologice
asociate.
Reacții adverse toxice propriu-zise: cele mai cunoscute sunt
localizate la nivel hepatic = hepatotoxicitate (ex. contraceptive orale,
estrogeni, antidiabetice orale, corticosteroizi, izoniazida etc.); la nivel renal
= nefrotoxicitate (ex. acid acetilsalicilic, aminoglicozide, cefalosporine,
săruri de Li, săruri de Ca, vitamina D, fenacetina); la nivel sanguin =
aplazie medulară/medulotoxicitate (ex. cloramfenicol); la nivelul SNC =
tulburări psihice și neurologice (ex. glucocorticoizi, AINS) sau periferic,
nevrite (ex. nitrofurantoin); la nivelul aparatului cardiovascular (leziuni
degenerative provocate de citostatice, daunorubicin și doxorubicin); la
nivelul aparatului digestiv (grețuri, vărsături, diaree, tulburări ale gustului,
ex. IEC sau eroziuni și ulcerații, ex. AINS); la nivelul aparatului respirator =
tuse seacă, astm bronșic alergic, fibroză pulmonară (ex. IEC,
ciclofosfamidă, clorambucil etc); la nivelul urechii = ototoxicitate (ex.
aminoglicozide); la nivelul ochiului = pigmentare, atrofia retinei (ex.
antimalaricele, neuroleptice fenotiazinice); la nivelul mușchilor și țesutului
conjunctiv = miopatii, rabdomioliză, colagenoze (ex. corticoizi,
37
betablocante, fluorochinolone, antihistaminice H2, aminoglicozide,
curarizante, diuretice, opiacee, hormoni, anestezice etc.); la nivelul pielii =
prurit, erupții eritem, dermatite (barbiturice, antihistaminice,
fluorochinolone, fenitoina, nitrofurani, izoniazida, sulfamide etc.) sau
foliculului pilos (alopecia după tratamentul cu citostatice).
Reacții adverse toxice cancerigene: există unele substanțe chimice
(nitrozamine, gudronul de cărbune, fumul de țigară) sau medicamente (ex.
Cimetidina, citostaticele alchilante) care pot favoriza apariția sau evoluția
mai rapidă a cancerului.
Reacții adverse toxice mutagene: constau în modificarea
genotipului ce determină și afectarea fenotipului, pot fi radiații sau substanțe
mutagene (ex. citostatice alchilante, Metronidazol, antiepileptice,
neuroleptice)
Reacții adverse toxice teratogene: pot fi produse de medicamente
administrate la gravide care traversează placenta și afectează embrionul sau
fătul provocând malformații congenitale. Riscul cel mai mare este în primul
trimestru de sarcină (ex. anticanceroase, aminoglicozide, anabolizante,
fenitoina, glutetimida, hormoni androgeni, trombostop).
Reacții adverse idiosincrazice (intoleranța congenitală) reprezintă
răspunsul anormal calitativ și/sau cantitativ la un medicament care apar doar
la o parte din populație datorită particularităților genetice ale acesteia
(absența unei gene sau o anomalie genetică ceea ce face ca enzima
corespunzătoare să fie absentă sau anormală). Sunt reacții independente
de doza administrată. Pot apare la prima doză administrată sau la scurt
timp după începerea tratamentului. Exemple: deficiența de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază eritrocitară => hemoliză, anemie hemolitică;
hemoglobinopatii.
Idiosincrazie cu manifestări farmacocinetice: tulburări de
acetilare (polimorfism al N-acetiltransferazei hepatice care se manifestă prin
modificări în viteza de acetilare.) Indivizii pot fi acetilatori lenți (sunt
homozigoți pentru o genă autosomal recesivă) sau acetilatori rapizi (sunt fie
homozigoți pentru o genă autosomal dominantă, fie heterozigoți). Exemple
de medicamente polimorfic acetilate: hidralazina, izoniazida, procainamida,
sulfasalazina.

38
 Importanța practică: Dozele terapeutice medii sunt ineficace la
acetilatorii rapizi sau pot produce reacții adverse la acetilatorii lenți.
Reacții adverse imuno-alergice (de hipersensibilitate) sunt reacții
care implică mecanisme imune. Pot fi date de medicament (substanța activă,
de exemplu: Penicilina G, procaina, acid acetilsalicilic, aminofenazona,
preparate injectabile cu fier, streptomicina), de metaboliți medicamentoși
sau substanțe auxiliare. Sunt independente de doza de medicament
administrată.
Atopia reprezintă particularitatea unor indivizi de a răspunde la
contactul cu anumite substanțe xenobiotice printr-o imunizare intensă,
aceasta putând fi transmisă genetic autosomal dominant. Indivizii atopici
prezintă o predispoziție genetică la reacții alergice de tip imediat (anafilaxie)
sau la diferite boli alergice: urticarie, astmă bronșic alergic, eczeme, febra
de fân. Astfel că, acestor indivizi le sunt contraindicate substanțe alergizante
sau li se administrează sub supraveghere și maximă precauție.
Reacția alergică de tip I (anafilactic) este o reacție imediată,
declanșată prin cuplarea antigenului circulant (medicamentul) cu IgE fixate
pe mastocitele celulare. Se produce eliberarea mediatorilor umorali
(histamină, prostaglandine, leucotriene) și provoacă manifestari clinice de la
urticarie, rinită seroasă, astm bronșic până la șoc anafilactic. Acesta poate
surveni în câteva minute după administrarea i.v. a medicamentului sau la
câteva ore după administrarea orală (mai ales după administrarea de
peniciline sau procaină). Poate surveni după prima administrare precum și
după următoarele administrări.
Reacția alergică de tip II (citotoxic) reprezintă reacția dintre
anticorpii circulanți (IgG și IgM) și celulele sanguine sau tisulare devenite
antigenice prin fixarea medicamentului. Se activează complementul și se
produce liza celulelor (de exemplu, hematiilor) provocând manifestări
clinice de tip trombocitopenie (ex. chinidina, diuretice tiazidice, sulfamide),
granulocitopenie (aminofenazona) sau anemie hemolitică imună
(penicilinele, rifampicina).
Reacția alergică de tip III (mediată prin complexe imune)
antigenul formează un complex cu anticorpii circulanți IgG care se fixează
în vasele mici (capilare) sau în membranele bazale, activează complementul
și provoacă leziuni sau inflamații vasculare sau perivasculare care se
39
manifestă clinic prin boala serului (antiepileptice, antitiroidiene, ioduri,
peniciline, sulfamide), edem Quincke sau urticarie (acid acetilsalicilic,
peniciline).
Reacția alergică de tip IV (de tip întârziat, mediată celular) se
datorează infiltrării cu limfocite sensibilizate care eliberează limfokine
determinând inflamație și edem local manifestat clinic prin dermatita de
contact (după aplicarea de gentamicină, neomicină).

Bolile iatrogene
Bolile iatrogene sunt afecțiuni patologice medicamentoase cu
incidență și gravitate variabile care sunt urmarea unui act medical sau a unei
terapii necorespunzătoare efectuată de persoane care lucrează în mediul
sanitar. (cuvântul grecesc iatros înseamnă medic, boală iatrogenă = boală
produsă de medic). Prin urmare, indiferent ce face medicul sau nu face
atunci când este necesar, poate fi cauza declanșării unei boli iatrogene.
Apariția patologiei iatrogene poate fi urmarea fie a prescrierii unui tratament
greșit, fie administrarea medicamentului corect în doză incorectă (doze mai
mari).
Cele mai importante simptome ale bolilor iatrogene sunt de fapt
efectele nedorite ale medicamentelor. Este greu de diferențiat clinic un
sindrom iatrogen de alte stări patologice sau chiar de boala tratată, dar este
obligatoriu deoarece prima măsură de urgență în cazul acesta este sistarea
imediată a medicamentului administrat. Orice sindrom care survine
neașteptat în cursul evoluției bolii poate reprezenta un sindrom iatrogen care
nedescoperit poate evolua spre deces.
Relația dintre medici și boala iatrogenă este prezentată în Fig. 17.

40
 Fig. 17 Relatia medic-boala iatrogena

Cele mai frecvente cauze ale bolii iatrogene sunt supradozajul,

interacțiunile medicamentoase și efectele toxice nedorite ale
medicamentelor (Fig. 18).

Fig. 18 Cauzele bolii iatrogene

Toleranța și farmacodependența
Toleranța constă în scăderea sau chiar dispariția sensibilității
organismului la acțiunile unui medicament. Poate fi înnăscută/congenitală:
toleranță de specie (de exemplu iepurii au o toleranță înnăscută la atropină
deoarece dețin o enzimă care metabolizează rapid atropina) sau de grup (de
exemplu, acetilatorii rapizi prezintă rezistență la medicamentele
41
metabolizate prin acetilare, fiind necesare doze foarte mari). Toleranța
dobândită poate fi acută (tahifilaxie) sau cronică (obișnuință).
Tahifilaxia/Toleranța acută constă în scăderea progresivă a
intensității efectului după administrări repetate la intervale scurte de timp.
Se instalează rapid, este reversibilă și de scurtă durată după întreruperea
tratamentului. Apare frecvent la: efedrină, bronhodilatatoare
simpaticomimetice. Poate fi completă (până la dispariția efectului) și se
produce prin epuizarea unor receptori sau factori intermediari în
mecanismul de acțiune sau prin mecanismul de „down” reglare.
Obișnuința/Toleranța cronică constă în scăderea treptată a unor
efecte ale medicamentelor administrate repetat. Pentru a obține același efect
este necesară creșterea dozelor. Se instalează lent, nu este niciodată
completă, are o durată variabilă și este reversibilă. Se caracterizează prin
intensități diferite pentru diferite efecte ale unui medicament (de exemplu,
morfina poate determina toleranță crescută pentru acțiunea analgezică și
scăzută pentru acțiunea constipantă).
Se poate instala după administrare de: nitrați (nitroglicerină, isosorbit
dinitrat), barbiturice (fenobarbital), tranchilizante minore (diazepam),
morfinomimetice.
Atitudinea corectă din punct de vedere terapeutic este înlocuirea
medicamentului.
Midriatismul reprezintă o formă de obișnuință care constă în
capacitatea organismului de a suporta doze toxice ale unei substanțe
administrate în cantități progresiv crescânde (de exemplu, nicotină, arsenic,
atropină).
Farmacodependența este o stare psihică sau/și fizică, caracterizată
prin modificări de comportament și prin alte reacții, incluzând nevoia de a
lua substanța continuu sau periodic, pentru a resimți efecte psihice sau a
evita suferințele privațiunii (definiția după OMS).
În această definiție, trebuie remarcat în special că există dependență
atunci când se creează o constrângere sau o nevoie irezistibilă (sau o
dorință) pentru a lua în considerare substanța (drogul).
Există anumiți factori care contribuie la instalarea
farmacodependenței: particularitățile individuale, mediul social, profilul

42
farmacocinetic, farmacodinamic și farmacotoxicologic al substanței,
cantitatea consumată, frecvența consumului și calea de administrare.
Farmacodependența psihică se referă la nevoia irezistibilă de ordin
psihologic de administrare continuă sau periodică a unui medicament sau a
unei substanțe pentru a obține anumite stări (de exemplu, euforie după
analgezice opioide) sau cu scopul înlăturării unui discomfort psihic (de
exemplu, consumul de băuturi alcoolice). Acest tip de dependență este
foarte variabilă (dezvoltarea dependenței începe cu consumul de băuturi
alcoolice în timpul așa numitor evenimente sociale și se termină cu
consumul de alcool pentru a-și restabili efectele psihologice).
Farmacodependența fizică este o stare patologică apărută datorită
administrării repetate a unei substanțe care se evidențiază doar la reducerea
drastică a dozelor sau la întreruperea administrării și se manifestă prin
sindromul de abstinență. Tulburările și simptomele caracteristice
sindromului de abstinență sunt psihice, vegetative și somatice, opuse
acțiunilor farmacodinamice ale substanței în cauză. Sindromul de abstinență
în cazul administrării morfinei constă în: tahicardie, tahipnee, transpirații,
grețuri,vărsături, stare de agitație, convulsii; acesta se va trata în spital prin
administrarea antidotului specific (Naloxon).
Toxicomania este o stare de intoxicație cronică ce totalizează toate
cele trei caracteristici ale farmacodependenței: dependența psihică,
dependența fizică și toleranța. În funcție de numărul drogurilor există
monotoxicomanii (un singur drog) și politoxicomanii (mai multe droguri),
iar în funcție de tipul de drog există: toxicomanii minore (de exemplu, la
alcool, barbiturice hipnotice, tranchilizante) și majore (de exemplu, la
canabis, heroină, LSD, morfină).

43
 FARMACOLOGIA MEDICAMENTELOR CE INFLUENŢEAZĂ
ACTIVITATEA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Medicamente cu acţiune în domeniul colinergic

Medicaţia sistemului nervos vegetativ parasimpatic cuprinde

substanţe ce acţionează la nivelul organelor şi sistemelor producând efecte
similare (parţial sau în totalitate) cu cele produse de stimularea
parasimpatică asupra organelor şi sistemelor respective şi efecte similare
activării sinapselor neuroefectoare colinergice muscarinice/nicotinice.
Medicamentele sau substantele care mimează acţiunea parasimpaticului
sunt numite parasimpatomimetice, iar cele cu efecte antagoniste, sunt
numite parasimpatolitice.
Mediatia colinergica are ca mediator efector Acetilcolina (Ach),
sintetizată în organism prin reactia dintre din coline şi acetilcoenzima A sub
acţiunea enzimei colinacetil-transferază.
Tipuri de sinapse caracteristice mediaţiei de tip colinergic:
 sinapsele din fibrele preganglionare şi neuronii postganglionari (din
ganglionii simpatici şi parasimpatici);
 sinapsele dintre fibrele preganglionare şi celulele cromafine din
medulosuprarenală ;
 sinapsele colinergice din sistemul nervos central ;
 sinapsele din axonii motoneuronilor şi musculatura striată ( placa
motorie).
Mediaţia colinergică cuprinde următoarele etape funcţionale:
Sinteza acetilcolinei: în butonul terminal al axonului ca rezultat al
reacţiei dintre colina şi acetil-coenzima A, catalizată de acetilcolinesterază
(enzimă sintetizată în ribozomii din corpul neuronilor colinergici).
Depozitarea acetilcolinei: în vezicule sinaptice care care conţin
fiecare (1000-50.000 molecule de Ach / veziculă = o cuantă); veziculele
sunt sintetizate în corpul neuronal de unde, prin intermediul fluxului axonal,
ajung în butonul terminal.
Eliberarea acetilcolinei: prin exocitoză fie eliberare spontană a unei
cantităţi constante de o cuantă (insuficient pentru a dezvolta răspuns

1
efector), fie prin impuls nervos a 100 cuante Ach în prezenţa ionului de Ca
(influx de Ca pe canalele voltaj dependente => cuplare excitaţie–eliberare).
Interacţiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici: există 2 tipuri
de receptori colinergici: muscarinici (notaţi cu M) şi nicotinici (notaţi cu N).
Receptorii muscarinici: 5 subtipuri de receptori muscarinici notaţi
M1, M2, M3, M4, M5, situaţi în sinapsele neuroefectoare parasimpatice din
muşchii netezi, miocard, glande exocrine şi în sinapsele neuroefectoare
simpatice din glandele sudoripare şi în creier; sunt acţionaţi specific de
muscarină (substanţă toxică extrasă din ciuperca Amanita muscaria).
Receptorii nicotinici: două subtipuri de receptori nicotinici:
receptorii NM (receptori de tip muscular / receptori de placă terminală)
situaţi în sinapsele neuroefectoare somatice şi receptorii N N (receptori de tip
neuronal / receptori de tip ganglionar) situaţi în sinapsele interneuronale din
toţi ganglionii vegetativi (parasimpatici, simpatici) şi medulosuprarenală;
sunt acţionaţi specific de nicotină.
Bioinactivarea acetilcolinei şi esterilor de colină: prin intervenţia
sistemului colinesterazic, care include aceticolinesteraza vera (prezentă în
neuronii colinergici, sinapse colinergice şi nervii noncolinergici) – acţiune
hidrolizantă specifică pentru Ach sau pseudocolinesterazele ( prezente în
plasmă, ficat, intestin, piele, celule gliale) – acţiune hidrolizantă specifică
pentru esterii colinei şi secundară pentru Ach (reprezentant =
butirilcolinesteraza/butirilcolina).

Efectele acetilcolinei :
A. Efecte muscarinice – prototip: Muscarina
1. Efecte cardiovasculare:
• la nivelul nodului sinoatrial: deschiderea canalelor de K+ duce la
încetinirea depolarizării diastolice, se întârzie declanşarea potenţialului
de acţiune, scăzând astfel frecvenţa cardiacă (efect cronotrop negativ );
• scade forţa de contracţie a miocardului( efect inotrop negativ);
• la nivelul nodului atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a
stimulului şi creşte perioada refractară;
• supresia automatismului fibrelor Purkinje, odată cu creşterea pragului
pentru declanşarea fibrilaţiei ventriculare;
• inhibă acţiunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului;

2
• vasodilataţie în toate teritoriile vasculare prin stimularea receptorilor
M2/M3 de pe celulele endoteliului vascular(hipotensiune arteriala).
2. Efecte gastro-intestinale:
• creşte activitatea secretorie gastrică si eliberarea de gastrină prin acţiune
directă asupra celulelor secretorii- hipersecretie gastrica;
• stimulează activitatea motorie digestivă cu creşterea tonusului,
amplitudinii contracţiilor şi peristalticii tubului digestiv, cu relaxarea
concomitentă a sfincterului- creste peristaltica;
• pot apare: greţuri, vărsături, colici intestinale, defecaţie;
3. Efecte respiratorii:
• creşte tonusul musculaturii netede din bronhii şi secreţia traheo-
bronşică;
• poate apare sindrom de obstrucţie bronşică datorită bronhospasmului şi
hipersecreţiei bronşice;
4. Efecte asupra tractului urinar:
• stimulează peristaltismul ureteral;
• contractă detrusorul vezical cu scăderea capacităţii vezicii urinare;
• relaxarea zonei trigonului şi sfincterului extern favorizând micţiunea;
5. Efecte oculare:
• contracţia fibrelor circulare ale irisului => mioză;
• contracţia muşchilor ciliari, cresterea convexităţii cristalinului şi
focalizare pentru vedere de aproape;
• scade presiunea intraoculara;
6. Efecte asupra glandelor exocrine:
• stimulează secreţia glandelor salivare, sudoripare şi lacrimale;
Muscarina: este un alcaloid extras din Amanita Muscaria şi alte
specii de ciuperci, fiind prototipul stimulării colinergice fără efecte
nicotinice.
Intoxicaţia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria prezintă o
simptomatologie variată ce se instalează în 20 – 30 minute de la ingestie, şi
care constă în exagerarea efectelor de tip muscarinic:
 digestive: sialoree, greţuri, colici abdominale, vomă, diaree
 respiratorii : hipersecreţie traheo-bronşică, bronhospasm
 cardio-vasculare: hipotensiune arterială, bradicardie
 oculare: mioză, tulburări de acomodare
 neuropsihice: agitaţie, iritabilitate, halucinaţii, delir.
Uneori decesul poate apare prin insuficienţă respiratorie şi
cardiocirculatorie.
Tratamentul constă în administrarea de atropină şi susţinerea
funcţiilor vitale.
3
 B. Efecte nicotinice – prototip Nicotina
OBSERVATIE: Nicotina actioneaza in maniera bifazica, asupra
ambelor sisteme vegetative , colinergic si adrenergic , releul colinergic
este mai sensibil fata de actiunile nicotinei decat releul adrenergic !
1. Sistemul nervos central:
• tremor şi convulsii datorate actiunii la nivelul nucleilor subcorticali ai
sistemului extrapiramidal;
• initial stimulează centrii respiratori şi cardiovasculari şi apoi îi deprimă-
stop cardiorespirator
• stimulează centrul vomei din bulb => emeza.
• Stimularea nucleului supraoptic din hipotalamus reduce diureza prin
eliberarea excesiva a hormonului antidiuretic
1. Cardiovascular
• Initial , reduce activitatea cardiaca prin cresterea tonusului parasimpatic
dar la amplificarea dozei actioneaza prin stimularea ganglionilor
simpatici si a medulosuprarenalei si stimulează chemoreceptorii aortici
şi carotidieni
• stimuleaza funcţiile cardiace, vasoconstricţia şi creşterea tensiunii
arteriale;
2. Gastrointestinal
• creşte activitatea motorie şi secretorie în tubul digestiv – peristaltism
accentuat , hipersecretie gastrica => greaţă, vărsături, colici, diaree.

Acetilcolina nu poate fi folosita ca medicament datorita mai multor

factori:
 rǎspândirea largǎ a receptorilor colinergici în organism;
 acţiune prea intensǎ, neselectivǎ şi de scurtǎ duratǎ;
 este metabolizatǎ rapid de catre colinesterazǎ

Clasificarea medicatiei cu actiune pe sistemul parasimpatic

1. Medicamente acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice)
- Acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice) directe: acetilcolina
şi esterii colinei
- Acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice) cu acţiune indirectă
(anticolinesterazice)
2. Medicamente acetilcolinolitice (parasimpaticolitice)
- Muscarinolitice -parasimpaticolitice naturale si parasimpaticolitice
de sinteză (antagonisti muscarinici selectivi)
4
 - Nicotincolinolitice

Acetilcolinomimetice (colinergice, agonisti colinergici,

parasimpaticomimetice)

Parasimpaticomimeticele sunt substanţe care reproduc, parţial sau

total, efectele acetilcolinei.

Acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice) directe: Acetilcolina şi

esterii colinei

Mecanism de acţiune. Acţionează direct pe receptorii colinergici în

sens agonist, îi activează şi produc efecte caracteristice.
Acetilcolina (Ach) este prototipul clasei; valoarea sa terapeutică nu
este foarte semnificativă deoarece nu are specificitate de acţiune, iar efectele
ei sunt de scurtă durată, datorită bioinctivării sale rapide.
Acţiune farmacodinamică. Ach introdusă în organism produce 2
tipuri de efecte: muscarinice şi nicotinice.
Efectele muscarinice sunt consecutive stimulării receptorilor
colinergici de pe membrana postsinaptică a celulelor efectoare inervate de
parasimpatic şi se manifestă după doze mici. Sunt antagonizate de Atropină.
- La nivel cardiovascular , Ach scade forţa de contracţie a atriilor
(efect inotrop negativ), induce bradicardie prin deprimarea nodului sinusal,
diminuează conducerea prin deprimarea nodului atrio-ventricular şi
fasciculului Hiss. Pe vase se produce vasodilataţie (scade tensiunea
arterială) efect datorat eliberării de către endoteliul vascular a factorului
endotelial relaxant: oxidul nitric.
- La nivelul aparatului respirator produce bronhoconstricţie,
hipersecreţia glandelor bronşice şi declanşarea crizei de dispnee expiratorie
(la astmatici).
- La nivelul tractului gastro-intestinal stimulează musculatura netedă
gastro-intestinală, creşte secreţia glandelor tubului digestiv, hipersecreţie

5
gastrică acidă, relaxează sfincterele şi stimulează căile biliare şi vezica
biliară.
- Contractă vezica urinară şi relaxează sfincterul.
- Produce mioză activă (contractă muşchiul neted circular al irisului)
şi scade presiunea intraoculară (în aplicare locală).
- Stimulează sistemul nervos central şi glandele exocrine, cu
hipersecreţie.
Efectele nicotinice sunt consecutive stimulării receptorilor
nicotinici şi implicit a ganglionilor vegetativi şi plăcii terminale motorii.
Sunt evidente numai după doze mari şi în condiţii experimetale.
Indicatii terapeutice. Local, în oftalmologie, de exemplu pentru a
preveni deplasarea anterioară a implantului de cristalin dupa implantarea sa
intraoperatorie, irisul miotic actionând ca o barieră mecanică.

Esterii sintetici ai colinei.

Mecanism de acţiune. Este asemănător cu Ach
Farmacocinetică. Esterii colinei: Acetilcolina hidrolizează foarte
rapid (în consecinţă puţin utilă ca medicament); mult mai lent: Metacolina.
Nu hidrolizează în organism (Carbacolul, Betanecolul) care au în consecinţă
efect mai persistent şi acţiune mai lungă.
Indicatii terapeutice. Carbacolul si metacolina sunt rezistente la
colinesteraza si sunt utilizate ca agenti antiglaucomatosi respectiv stimulenti
ai motilitatii gastrointestinale. Betanecolul este indicat in tratamentul
distensiei vezicale postoperatorii si a refluxului esofagian.
Stimularea stimularea activităţii motorii a tractului gastrointestinal;
tratamentul tahicardiei paroxistice atriale (TPA); scăderea tensiunii
intraoculare în glaucom; stimularea funcţiei secretorii a glandelor salivare şi
sudoripare; tratamentul vasculopatiilor spastice şi a sindromului Raynaud.
Contraindicaţii. Astm bronşic; hipertiroidie; insuficienţă
coronariană; boala ulceroasă.
Reacţii adverse. Colici abdominale; eructaţii; transpiraţii; sialoree;
dificultăţi de acomodare vizuală; cefalee; senzaţie de micţiune.

6
 ♦ Carbacolul
Definitie: Parasimpatomimetic (cholinergic) deosebit de potentat,
utilizat in tratamente oftalmice.
Acţiune farmacodinamică. Produce efecte muscarinice dar şi
nicotinice (la nivelul ganglionilor vegetativi). Predomină acţiunea pe tubul
digestiv, vezica urinară şi ochi (şi este mai persistentă decât a Ach).
Indicatii terapeutice. Se administrează limitat, ca miotic în
tratamentul glaucomului (aplicat local instilaţii în sacul conjunctival), în
atonie intestinală şi atonie vezicală postoperatorie.
Mod de administrare: Dupa extragerea fiolei sterile din blister,
continutul este trecut intr-o seringa uscata, la care se monteaza o canula
atraumatica, prin care solutia se poate iriga intraocular. O jumatate de
mililitru de solutie este suficienta pentru a realiza o mioza convenabila.
Administrarea poate fi facuta inainte sau dupa sutura. Mioza este maxima in
2-5 minute dupa administrarea produsului. Daca se produce supradozaj de
produs, se administreaza parenteral atropina.
Efecte adverse. Hipersecreţie gastrică puternică. Foarte rar inrosire
a tegumentelor, epigastralgii, crampe abdominale, cefalee. Keratopatie
buloasa persistenta si irita postoperator - dupa extragerea cristalinului cu
utilizare intraoculara de carbachol. Ca si in cazul utilizarii de miotice, la
indivizii sensibili, poate aparea dezlipire de retina.

♦ Metacolina
Are o durată de acţiune mai mare decât Ach, deoarece se
hidrolizează mai lent.
Acţiune farmacodinamică. Are selectivitate mai pronunţată,
interacţionează predominant cu receptorii muscarinici, Predominând
acţiunea pe aparatul cardiovascular.
Utilizări terapeutice. Tahicardie paroxistică; arterită; sindrom
Raynaud.

♦ Betanecolul
Acţiune farmacodinamică. Efecte muscarinice, predominant la
nivelul aparatului digestiv şi urinar. Durata de acţiune este relativ prelungită
(deoarece este rezistent la colinesterază).
7
 Utilizări terapeutice. Atonie intestinală şi vezicală.
Efecte adverse. Induce relativ frecvent colici abdominale, sudoraţie,
dispnee si hipotensiune arterială.
Contraindicaţii. Nu se administrează intramuscular şi intravenos, şi
nici în obstrucţia mecanică a tractului digestiv sau a căilor urinare.

♦ Pilocarpina
Definitie .Este un alcaloid din frunze de Pilocarpus jaborandi.
Acţiune farmacodinamică. Efectele predominante de tip
muscarinic: la nivelul ochiului produce mioză activă (contractă muşchiul
circular al irisului şi determină scăderea presiunii intraoculare; contractă
muşchiul ciliar şi favorizează vederea de aproape şi spasmele de
acomodaţie); mioza şi contracţia muşchiului ciliar prin lărgirea spaţiilor
trabeculare favorizează creşterea drenării umorii apoase prin canalul
Schlemm şi scade presiunea intraoculară; stimulează musculatura netedă cu
creşterea tonusului si motilităţii gastrointestinale, ureterelor, vezicii urinare,
căilor biliare, spasm bronşic; stimulează secreţia glandelor exocrine
(salivare şi sudoripare mai ales); poate traversa bariera hemato-encefalică,
determinând efecte nervoase de tip stimulator.
Indicatii terapeutice. În glaucom efectul durează 4 - 6 ore; irite şi
iridociclite pentru realizarea jocului pupilar care previne aderenţa de cauză
inflamatorie dintre iris şi cristalin.
În intoxicaţia cu Atropină, în administrare i.v., antagonizează numai
efectele periferice. Se utilizează limitat pe cale sistemică deoarece are un
indice terapeutic mic. Este sialogog în litiaza glandelor salivare.
Antidotul în intoxicaţia cu Pilocarpină este Atropina.
Efecte adverse. Produce dureri în regiunea sprâncenelor, efect
semnalat la începutul tratamentului în glaucom. Cu timpul poate dezvolta
toleranţă la efectele oculare.

8
 Acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice) cu acţiune indirectă
(anticolinesterazice)
Sunt compuşi care prelungesc prezenţa la nivelul sinapsei a
acetilcolinei eliberate din terminațiile nervoase colinergice, prin inhibarea
acţiunii hidrolizante a colinesterazelor.
Sunt substanţe care intensificǎ transmisia colinergicǎ prin blocarea
colinesterazelor. Se utilizeazǎ de obicei ca agenţi antiglaucomatoşi şi în
tratamentul miasteniei gravis. Din acest grup mai fac parte insecticidele şi
gazele de luptǎ (gaze neurotoxice).
Agenţii reversibili ezerina şi neostigmina se leagǎ de colinesteraze
care le hidrolizeazǎ foarte încet timp în care enzimele nu pot fixa
acetilcolina. Ezerina (physostigminǎ) este şi un antidot în intoxicaţia cu
atropinǎ. Un alt agent Piridostigmina (Miostin®) este utilizat electiv în
terapia miasteniei gravis.
Derivaţii organofosforaţi cuprind agenţi ce au utilizare medicalǎ în
glaucom (ecotiophat) cu numeroase efecte adverse); agenţi utilizaţi ca
insecticide (malation, paration) ce dau adesea la om intoxicaţii acute şi
cronice şi gaze neurotoxice (tabun, sarin, soman) extrem de periculoase.
Clasificare în funcţie de reversibilitatea acţiunii:
 reversibile: Neostigmina, Fizostigmina, Piridostimina, Edrofoniu;
 ireversibile: derivaţi organo-fosforici (Ecotiopat, Fluostigmina,
Paraoxon).
Mecanism de acţiune. Anticolinesterazicele sunt substanţe care
formează un complex cu acetilcolinesterazǎ şi astfel îi blochează activitatea
de hidroliză a Ach. În consecinţă se acumulează Ach şi apar efectele Ach
mult mai puternice şi mai prelungite.
Contraindicaţii. Obstrucţii mecanice ale tubului digestiv sau căilor
urinare şi peritonitǎ.
Se administrează sub strictă supraveghere la bolnavii cu bradicardie,
hipotensiune arterială, aritmii, ulcer peptic, boala Addison, astm bronşic,
epilepsie, hipertiroidie, deoarece pot declanşa fibrilaţie atrială.

9
A. Acetilcolinomimetice (parasimpaticomimetice) indirecte reversibile

♦ Neostigmina
Este un compus cuaternar de amoniu.
Farmacocinetică. Traversează dificil membranele biologice (un
penetrează bariera hemato-encefalică); absorbţia intestinală este redusă şi
variabilă; din acest motiv doza orală este cu mult mai mare (de 15 ori) decât
cea injectabilă pentru acelaşi efect.
Mecanism de acţiune. Este specific grupei căreia aparţine şi
blochează moderat reversibil colinesterazele.
Acţiune farmacodinamică. Este asemănătoare cu Ach. Are efecte
muscarinice: predomină acţiunea pe tubul digestiv şi vezica urinară, unde
stimulează motilitatea tractului digestiv şi a vezicii urinare. Are efecte
nicotinice: în doze mici contractă selectiv musculatura striată.
Indicatii terapeutice. În atonie intestinală şi retenţie urinară
(postoperatorie), miastenia gravă (diagnostic şi tratament), ca antidot în
intoxicaţia cu curarizante antidepolarizante (tip d-tubocurarina folosite ca
miorelaxante în timpul intervenţiilor chirurgicale) şi în glaucom (rar, fiind
incomodă pentru pacient). Utilizată pentru stimularea peristaltismului
intestinal 0,25-1 mg i.m. sau i.v. În miastenia gravis: 10-30 mg pe zi p.o.
Efecte adverse (în caz de supradozaj). Greaţă, vărsături,
hipersalivaţie, hipersecreţie bronşică, sudorală, colici abdominale.
Contraindicaţii. Este de evitat în astm, boala Parkinson, în
obstrucţia mecanică a tractului digestiv sau căilor urinare şi la gravide.

♦ Fizostigmina (Ezerina)
Mecanism de acţiune. Blochează moderat reversibil colinesterazele.
Acţiune farmacodinamică. Asemănătoare cu Ach însă cu
predominanţa efectelor muscarinice la nivelul ochiului cu mioză şi scăderea
presiunii intraoculare. Efectul se menţine 24-48 ore. Are şi efecte nicotinice
stimulatoare somatice, contractă musculatura striată. Penetrează bariera
hemato-encefalică, determinând efecte de tip excitator.
Indicatii terapeutice. Este aplicată local în glaucom, ulcer cornean.
De asemenea administrată intravenos lent este antidot în supradozarea

10
medicamentelor cu proprietăţi anticolinergice (Atropina, fenotiazine,
antidepresive triciclice).
Efecte adverse. Produce iritaţie locală după administrare în cură
prelungită. Poate produce mioză, spasm ciliar, nistagmus, cefalee,
hipersalivaţie, greaţă, vărsături, crampe abdominale, diaree, hipersecreţie
bronşică, bronhospasm, aritmii, crampe musculare, fasciculaţii, paralizie,
efecte centrale (confuzie, ataxie, convulsii, agitaţie, anxietate, comă).

♦ Piridostigmina
Acţiune farmacodinamică Are acţiune asemănătoare cu
Fizostigmina, dar mai intensă şi mai prelungită.
Indicatii terapeutice: În atonie intestinală postoperatorie şi în
miastenia gravis.

♦ Edrofoniul
Acţiune farmacodinamică. Este predominantă pe muşchii striaţi şi
de scurtă durată. Are actiune preponderenta asupra jonctiunii neuro-
musculare si efecte, muscarinice reduse. Are o durata de actiune scurta, care
se instaleaza prompt. Actiunea se instaleaza rapid, datorita unei mari
afinitati pentru AchE de la nivelul jonctiunii neuro-musculare si datorita
unui efect direct pe receptorul nicotinic colinergic. La doze mici (10 mG)
produce fasciculatii musculare iar in doze mari, excesive, produce paralizie
musculara si oprirea respiratiei.
Indicatii terapeutice. În diagnosticul miasteniei gravis şi ca antidot
anticurarizant (tip d-tubocurarină). Datorita actiunii rapide este primul
medicament indicat in decurarizare.

B. Anticolinesterazice (parasimpaticomimetice) indirecte ireversibile

(compuşi organofosforici)

În funcţie de compus au efecte muscarinice şi nicotinice cu teritoriu

de acţiune diferit.
Mecanism de acţiune. Compuşii organofosforici penetrează bariera
hemato-encefalică şi se absorb uşor pe cale respiratorie, cutanată, digestivă;
11
se fixează ireversibil prin legături covalente greu disociabile pe centrul
esterazic al colinesterazelor şi le blochează (fosforilează hidroxilul serinei
din structura acestora); desprinderea din acest complex este foarte lentă,
spontan ireversibilă. Eliberarea enzimei blocate se poate realiza folosind
reactivatori ai colinesterazei (Obidoxima, Pralidoxima).
Când nivelul colinesterazelor libere scade sub 30% din valoarea
normală apare intoxicaţia – criza colinergică, prin acumulare şi exces de
Ach în sistemului nervos central. Criza colinergică se manifestă prin: mioză;
hipersecreţie salivară şi bronşică; greţuri, vărsături, diaree; bronhospasm cu
tulburări respiratorii → asfixie; contracţii fasciculare ale musculaturii
striate, convulsii; bradicardie, hipertensiune apoi hipotensiune. Dozele mari
prin deprimarea respiraţiei pot provoca decesul (se instalează in minute-ore
prin insuficienţă respiratorie, edem pulmonar acut, paralizia muşchilor
intercostali şi diafragmului, insuficienţă cardio-circulatorie).
Tratamentul intoxicaţiei cu compuşi organofosforici.
Măsuri generale: decontaminarea, menţinerea permeabilităţii căilor
respiratorii, administrarea de oxigen, susţinerea mecanică a respiraţiei,
combaterea convulsiilor (administrare de Diazepam 5-10 mg i.v.),
combaterea şocului. Intoxicatia cu derivati organo-fosforati manifestata prin
reactii muscarinice exagerate la care se adauga simptome nervoase (cefalee,
tremor, convulsii, confuzie, ataxie, deprimare cardio-circulatoriE) si efecte
nicotinice (fasciculatii musculare, tahicardiE) se combate prin administrari
i.v. de atropina (2 mg la fiecare 15 minute cu controlul pupilei, la care se
adauga reactivatori de colinesteraza (pralidoxima - Toxogonin®) care
desprind (destul de lenT) toxicul de pe enzima inhibata, injectare de
colinesteraza pura si terapie simptomatica.

♦ OBIDOXIMA

Actiune farmacodinamica: reactivator de colinesteraze,

Indicatii terapeutice: antidot in intoxicatia cu anticolinesterazice,
organofosforice - insecticide de felul parationului
Mod de administrare:
1. După administrarea primelor doze de atropină se va trece la
tratamentul cu antidot specific, utilizând o fiolă de Obidoxima.
12
 2. Acest preparat se administreaza de regula intravenos lent, o fiola
(3 - 6 mg/kg corp), se poate repeta la 3 ore, o data cel mult de 2 ori (se
asociaza obligatoriu cu atropina intravenos 2,5 mg, sau mai mult); la copii
4-8 mg/kg corp (asociat cu atropina 1 - 3 mg).
3. Acest medicament este administrat prin perfuzarea continuă a unei
doze de 750 mg timp de 24 ore şi la copii a unei doze de 10 mg/kgc zilnic,
atât timp cât reactivarea acetilcolinesterazei este posibilă.
4. Oricând este posibil, se recomandă ca prima doză de Obidoxima
să fie administrată în primele 6 ore de la expunerea la toxic (spre deosebire
de atropină, ce trebuie administrată imediat!). Chiar şi în cazul iniţierii
întârziate a terapiei, în decurs de o săptămână după otrăvire, reactivarea
acetilcolinesterazei poate fi încă posibilă.
5. Obidoxima poate fi administrate şi intramuscular.
Reactii adverse: vertij, somnolenta, tulburari de vedere, cefalee,
greata, tahicardie, hipertensiune, hiperventilatie, parestezii, slabiciune
musculara; la injectarea prea rapida poate apare laringospasm si rigiditate
musculara.
Contraindicatii: Intoxicatie cu carbamati (ezerina, neostigmina
etc.); prudenta in miastenia grava (poate precipita criza).

Acetilcolinolitice (parasimpaticolitice)

Parasimpaticoliticele sunt substanţe care antagonizează efectele

muscarinice ale Ach şi se opun efectelor excitării parasimpaticului.

Muscarinolitice (parasimpaticolitice) naturale

Substanţele din aceastǎ clasǎ sunt de origine vegetalǎ (atropina şi

scopolamina) sau obţinute prin sintezǎ. Atropina şi scopolamina sunt printre
cele mai vechi droguri utilizate în medicinǎ. Ele se extrag din plantele
Atropa belladona, Datura Stramonium, Hyosciamus niger (mǎtraguna,
ciumafaia, maselariţa). Compuşii extraşi din aceste plante sunt numiţi
generic alcaloizi din belladona cei mai cunoscuţi fiind de-hyosciamina
(atropina) şi l-hyosciamina (scopolamina). Chimic ei sunt esteri ai acidului
13
tropic cu baze organice complexe. Izolatǎ atropina se prezintǎ sub forma
unor ace incolore farǎ miros, cu gust amar, solubile în apǎ. Se utilizeazǎ în
practicǎ sub formǎ de sulfat de atropinǎ cristalizat cu o moleculǎ de apǎ.
- au afinitate faţă de receptorii muscarinici (RM), dar sunt lipsiţi de
activitate intrinsecă;
- acţionează prin blocarea interacţiunii acetilcolină-receptori
muscarinici (Ach-RM) şi anularea efectelor specifice la nivelul tuturor
structurilor colinergice ce prezintă receptori muscarinici.

♦ Atropina
Definitie Este un alcaloid extras din frunzele şi rădăcina de Atropa
belladona şi alte solanacee.
Mecanism de acţiune. Atropina este un antagonist competitiv al
efectelor muscarinice ale Ach. Se fixează pe receptorii colinergici
muscarinici, îi blochează şi împiedică formarea complexului R-Ach, în
consecinţă se opune apariţiei efectelor caracteristice ale substanţelor cu
acţiune de tip parasimpaticomimetic.
Acţiune farmacodinamică.
- cardiovascular, in doza mică (0,5-1 mg) şi când tonusul vagal este
normal produce bradicardie şi hipotensiune arterială slabă. În doză uzuală
produce tahicardie. În condiţii de tonus vagal crescut produce tahicardie şi
hipertensiune arterială.
- glandular, diminuă secreţia salivară (acţiunea cea mai intensă),
scade secreţia lacrimală
- gastrointestinal determină hiposecreţie gastrică slabă şi relaxează
musculatura netedă gastro-intestinală. Este un antispastic moderat la nivelul
aparatului biliar.
- renourinar , scade tonusul şi amplitudinea contracţiilor fibrelor
netede ureterale şi vezicale având efect antispastic moderat.
- traheobronsic , diminuă secreţiile bronşice, are un efect
bronhodilatator , relaxează musculatura bronşică şi reduce bronhospasmul.
Stimulează respiraţia prin stimularea centrului respirator bulbar.
- ocular , aplicată local în sacul conjunctival Atropina are efecte
puternice şi produce midriază pasivă prin paralizia fibrelor circulare ale

14
irisului; cicloplegie cu paralizia acomodării pentru vederea de aproape, prin
relaxarea muşchiului corpului ciliar; creşte tensiunea intraoculară;.
- SNC, la doze mari, stimulează sistemul nervos central (stare de
agitaţie, halucinaţii, delir, paralizie bulbară şi deces). În doze toxice
acţionează bifazic, producând mai întâi efecte stimulatorii, iar apoi
deprimante (insuficienţă respiratorie, circulatorie). În doze uzuale, Atropina
prin blocarea receptorilor colinergici ai sistemului nigro-striat poate restabili
un echilibru între Dopamină şi Ach (efect favorabil în boala Parkinson).
Farmacocinetică Atropina şi scopolamina se absorb bine dupǎ
administrare per os (scopolamina şi dupa administrare dermicǎ). Difuzeazǎ
bine în ţesuturi, sunt hidrolizate parţial la nivel hepatic rezultând produşi
inactivi care împreunǎ cu un procent de substanţǎ nemetabolizatǎ se eliminǎ
urinar. Aplicatǎ conjunctival la copiii mici, atropina poate trece prin canalul
lacrimonazal în faringe apoi în stomac, absorbţia determinând intoxicaţie
sistemicǎ. La unele rozatoare (iepure) a fost pusǎ în evidenţǎ o
atropinesterazǎ care metabolizeazǎ foarte rapid alcaloidul. Se absoarbe rapid
după administrare injectabil sau oral; difuzează bine în toate organele şi
ţesuturile; se metabolizează hepatic în metaboliţi inactivi. Eliminarea se
realizează pe cale urinară (în proporţie de 60% nemetabolizată).
Indicatii terapeutice.
- tulburǎri funcţionale gastro-intestinale: colicile intestinale, spasmul
piloric, eructaţiile şi diareea rǎspund favorabil la tratamentul cu atropinice;
colicile biliare şi renale pot fi tratate cu aceste substanţe, dar este necesar şi
asocierea unui analgezic narcotic;
- în oftalmologie în tratamentul iritelor şi iridociclitelor şi mai puţin
în scop diagnostic deoarece s-au realizat substanţe cu calitǎţi superioare;
- ca antidot în intoxicaţia cu derivaţi organofosforaţi (a se vedea
capitolul anticolinesterazice); Se va administra atropină cât mai repede
posibil. Doza recomandată este de 2-5 mg administrată i.v. Doza se va
repeta la interval de 5-15 minute, până când efectul atropinei devine evident
(se va verifica uscăciunea mucoasei bucale sau în cazul pacienţilor intubaţi,
prezenţa secreţiei bronşice). Toleranţa la atropină este foarte mare în cazul
intoxicaţiei cu compuşi organofosforici. La copii, doza unică va fi de 1-3
mg.Tratamentul sistematic cu atropină se va iniţia înaintea transportării
bolnavului la spital. Astfel, se previne apariţia stopului cardiac iminent în
15
bradicardie.Atropina se va administra până la apariţia semnelor de
supradozaj (tegumente calde şi uscate, uscăciunea mucoaselor, apariţia unei
uşoare tahicardii).
- în preanestezie - în vederea reducerii secreţiilor bronşice;
- în boala Parkinson efectul este relativ, atropina reducând rigiditatea
şi hipersalivaţia fǎrǎ a influenţa tremorul, care este insǎ suprimat într-un
grad mai mare de scopolaminǎ;
- în rǎul de mişcare - scopolamina este superioarǎ atropinei şi se
administreazǎ transdermal;
- în scop diagnostic pentru precizarea unor tulburari de conducere
atrio-ventricularǎ (ex. sindromul Wolf-Parkinson-White).
Contraindicaţii. Glaucom cu unghi închis, adenom de prostată,
stenoza pilorică
Efecte adverse. Tratamentul atropinic produce efecte secundare
neplăcute: uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie, constipaţie, tahicardie,
palpitaţii, aritmii, midriază cu cicloplegie, fotofobie şi retenţie urinară.
Intoxicaţia acută cu Atropină prezintă ca simptomatologie: midriază,
fotofobie, tahicardie, disfagie, constipaţie, retenţie urinară (efecte periferice)
şi agitaţie, hipertermie, halucinaţii, convulsii, comă (efecte centrale).
Tratamentul specific al intoxicaţiei se realizează prin administrarea de
Fizostigmină i.v., iar cel simptomatic cu benzodiazepine în faza de excitaţie.

♦ Scopolamina
Definitie Este un alcaloid extras din Datura stramonium.
Acţiune farmacodinamică. Are efecte parasimpaticolitice
asemănătoare Atropinei, dar de 2 ori mai intense şi de durată mai scurtă;
predomină acţiunea pe glandele exocrine şi ochi; Are efecte centrale: inhibă
SNC, ca urmare a penetrarii barierei hemato-encefalice, deprima cortexul
cerebral, producand somnolenta si confuzie; la doze mici este sedativ
psihomotor.
Utilizări terapeutice. În preanestezie (în asociere cu Hidromorfon,
Morfina), în răul de mişcare şi în boala Parkinson (mai intensă ca Atropina
pe tremor). Pentru tratamentul colicilor biliare sau renale in farmacii se

16
gaseste un amestec de butilscopolamina si noraminofenazona conditionat
sub forma de fiole de 5 ml, care se injecteaza i.v. lent (Scobutil compus®).
Doze şi mod de administrare: Adulţi: doza uzuală este de 1 - 2
comprimate Scobutil 10 mg (10-20 mg bromură de N-butilscopolamoniu),
administrate oral de 3 - 5 ori pe zi
Reacţii adverse: Pot să apară reacţiile adverse comune
parasimpatoliticelor: uscăciunea gurii, constipaţie, tahicardie, creşterea
presiunii intraoculare, retenţie urinară, tulburări de acomodare vizuală;
aceste reacţii adverse sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. De asemenea, a
fost raportată confuzie mentală, în special la vârstnici. Foarte rar au fost
raportate reacţii de hipersensibilitate, în special reacţii cutanate; excepţional
dispnee.

Parasimpaticolitice de sinteză (antagonisti muscarinici selectivi)

Clasificare in functie de structura chimica si particularitatile

farmacocinetice :
1. derivati de azot cuaternar- fara penetrarea barierei
hematoencefalice: Propantelina, Metantelina, Metilscopolamina,
Butilscopolamina, Ipratropium , Oxitropium
2. derivati de tip amina tertiara- cu penetrarea barierei
hematoencefalice: Homatropina, Eucatropina, Tropicamida, Ciclopentolatul,
Adifenina, Benztropina, Trihehifenidilul

A. Antisecretoare gastrice
Utilizarea parasimpaticoliticelor în tratamentul bolii ulceroase are ca
scop diminuarea influenţelor excitosecretorii vagale.

♦ Propantelina
Actiune farmacodinamica Are acţiune asociată antimuscarinică şi
ganglioplegică (la nivelul plexurilor intramurale) dintre care efectele
inhibitoare ale secreţiei gastrice şi motilităţii intestinale sunt mai selective.
Propantelina este un compus de sinteza cu structura cuaternala de amoniu.

17
 Indicatii terapeutice. Gastrită hiperacidă; ulcer gastric (se asociaza
cu antiacide), hiperclorhidrie, gastrite, colita ulceroasa, diaree functionala,
hiperhidroza, diskinezii spastice biliare, colita renala si ureterala, enurezis
Efecte adverse. Sunt de tip atropinic, dar mai reduse.

♦ Pirenzepina
Are acţiune antisecretorie gastrică intensă. Selectivitatea pentru
secreţia gastrică acidă se datorează probabil blocării receptorilor muscarinici
M1, situati la nivel ganglionar. Eficacitatea terapeutică în ulcer este
apropiată de a Cimetidinei.
Indicatii terapeutice. Ulcer gastro-duodenal; esofagita de reflux;
sindrom Zollinger-Ellison (doze mari). Efectele nedorite atropinice sunt mai
rare faţă de alte anticolinergice. Pirenzepina este eficace si in dispepsiile
neulceroase. De asemenea poate fi utila pentru profilaxia tulburarilor
sangeroase gastrice induse de stres la bolnavii din unitatile de terapie
intensiva. La beneficiile realizate in aceste indicatii, pe langa efectul
antisecretor intervine si un efect citoprotector, atribuit cresterii fluxului
sanguin in mucoasa.

♦ Telenzepina
Parasimpaticolitic cu potenţă antisecretoare gastrică de 4 - 10 ori mai
mare decât Pirenzepina.

♦ Oxifenciclimina
Acţiune antisecretoare de tip atropinic cu efect durabil de 6 - 8 ore,
relativ bine suportată.. Efectul este relativ durabil, mentinandu-se cca 8 ore.
Are si un oarecare efect sedativ. Mod de administrare: Se administreazi oral,
10 mg dimineata si seara la culcare.

B. Anticolinergice midriatice
Sunt substanţe anticolinergice cu acţiune predominant midriatică.
Acţiune farmacodinamică. Produc midriază şi cicloplegie mai
scurtă decât Atropina.
18
 Utilizări terapeutice. Se administrează în oftalmologie pentru
examenul fundului de ochi şi preoperator pentru catarctă.

♦ Homatropina, colir 1%
Midriaza şi cicloplegia sunt rapide şi durează 1 - 3 zile.

♦ Ciclopentolatul, colir 1%
Midriaza şi cicloplegia durază 24 h.

♦ Tropicamida
Midriaza şi cicloplegia se menţin aproximativ 6 ore.

C. Anticolinergice antiparkinsoniene
Sunt substante care au acces in sistemul nervos central si
antagonizeaza efectele extrapiramidale de aceea se pot utiliza ca
antiparkinsoniene

♦ Benztropina
Este un agent blocant colinergic, agent antiparkinsonian cu
proprietati anestezice locale
Indicatii terapeutice. Se utilizeaza ca adjuvant in tratamentul
parkinsonismului pentru reducerea severitatii efectelor extrapiramidale in
terapia cu fenotiazina sau alte antipsihotice (nu are efect in dischinezia
tardiva)

♦ Trihexifenidilul
Trihexifenidilul este un colinoblocant sintetic, care reduce
simptomele caracteristice parkinsonismului: tremorul, rigiditatea musculară
şi bradichinezia. Trihexifenidilul este un blocant puternic al receptorilor
muscarinici si cu proprietăţi slabe de blocare a receptorilor nicotionici .
Indicatii terapeutice Boala Parkinson. Tulburări extrapiramidale,
cauzate de medicamentele neuroleptice şi analogii acestora.

19
 Nicotincolinolitice
Antagonişti ai efectelor acetilcolinei la nivelul structurilor dotate cu
receptori nicotinici (ganglionii vegetativi, joncţiunea neuromusculară) prin
blocarea sintezei şi eliberării acetilcolinei, blocarea receptorilor nicotinici,
depolarizare prelungită a membranei postsinaptice.

Clasificare:
1. Blocantele ganglionare (ganglioblocantele)
2. Blocantele neuromusculare (curarizantele)

1. Ganglioblocante
Sunt structuri cu acţiune antidepolarizantă, care interacţionează cu
receptorii nicotinici postsinaptici de la nivelul ganglionilor vegetativi şi care
antagonizează medicaţia colinergică.
Acţiune farmacodinamică. Actiunea acestor preparate este
conditionata de tonusul vegetativ dominant anterior administrarii lor.
- Sectorul vascular este in general sub influenta simpatica de aceea
ganglioblocantele pe vase, acţioneazǎ brutal asupra vaselor determinând
prǎbuşirea tensiunii arteriale, fenomen mai evident în ortostatism. Aceşti
agenţi au fost utilizaţi in trecut pentru monitorizarea crizelor de HTA pânǎ
când au fost realizaţi compuşi cu calitǎţi superioare. Pot determina
hipotensiune ortostaticǎ , colaps sau lipotimie de aceea se recomandǎ
menţinerea bolnavului în clinostatism la administrarea medicamentului.
Ganglioblocantele scad TA prin scăderea rezistenţei vasculare sistemice;
vasodilataţie şi cresterea temperaturii tegumentare; scad debitul sângelui
splahnic şi cresc rezistenţa vasculară renală cu scăderea ratei de filtrare
glomerulară.
- Pe cord, componenta vagala este dominata astfel ca in general
acestea cresc moderat frecvenţa cardiacă. Dacă pacientul prezinta o
frecventa cardiaca crescută, produc scăderea acesteia;
- Digestiv, determina scăderea secreţiei digestive, scad motilitatea
gastrointestinala;
- Renourinar, cresc capacitatea vezicii urinare (prin relaxarea
detrusorului vezical), cu dificultăţi de micţiune şi micţiune incompletă;

20
 - Ocular produc midriază şi dificultate de acomodare pentru vederea
de aproape;
- Glandular deprimă secreţia sudorală
- Potenţează acţiunea hipoglicemiantă a antidiabeticelor, adrenalinei
, noradrenalinei si histaminei.

♦ Trimetafanul
Este o substanta cu efecte ganglioplegice si actiune vasodilatatoare
musculotropa slaba.
Indicatii terapeutice. HTA la bolnavii cu anevrism disecant de
aortă; în neurochirurgie, chirurgie vasculară pot determina hipotensiuni
controlate; edem pulmonar acut. Trimetafanul se utilizeazǎ în
neurochirurgie pentru "hipotensiunea controlatǎ" (metoda cu care se evitǎ
sângerǎri in regiunea cefalicǎ) precum şi în urgenţele hipertensive (exemplu
în anevrismul disecant de aortǎ).
Efecte adverse. Hipotensiune arteriala, constipaţie, retenţie urinarǎ,
tulburǎri de vedere, uscǎciunea gurii, colaps, lipotimie. Tulburări vizuale,
uscăciunea gurii, disurie, constipaţie, disconfort abdominal, eructaţii,
hipotensiune posturală, sincopă, ileus paralitic, retenţie de urină. La
utilizarea repetata a acestor agenti se poate instala toleranta. La ora actuala
aceste substante , cu exceptia Trimetafanului, manifesta mai mult un interes
experimental.

2. Blocante neuromusculare
Interacţionează cu receptorii nicotinici de la nivelul postsinaptic la
nivelul plăcii motorii, interferând medicaţia colinergică şi producând
paralizia musculaturii striate. Din acest grup fac parte substanţe care
acţioneazǎ la nivelul joncţiunii neuromusculare unde inhibǎ transmisia
influxului nervos producând relaxarea sau paralizia musculaturii striate cu
pǎstrarea excitabilitǎţii directe a muşchilor. În funcţie de modul de acţiune
deosebim:
a) blocante neuromusculare antidepolarizante (curare)-
(nedepolarizante sau pahicurare) - ex. d-tubocurarina, galamina,
pancuronium.
21
b) blocante neuromusculare cu depolarizare prelungită- (depolarizante
sau leptocurare) - ex. decametoniul, succinilcolina.

a) Blocante neuromusculare antidepolarizante (curare)

Acţiune farmacodinamică. Acţionează prin antagonism competitiv
cu acetilcolina, efectul lor fiind reversat prin creşterea concentraţiei de
acetilcolină la nivelul plăcii motorii Dupa injecţia i.v. de tubocurarina sau
droguri analoage paralizia muscularǎ începe în mai puţin de douǎ minute şi
atinge maximum de efect în cinci minute. Aceastǎ paralizie se instaleazǎ în
urmǎtoarea ordine: muşchii feţei şi ai mimicii, musculatura extrinsecǎ a
ochiului, limbii, gâtului, cefii, membrelor superioare, membrelor inferioare
şi trunchiului, muşchii intercostali şi, în final, diafragmul. Dacǎ nu se face
respiraţie asistatǎ urmeazǎ asfixia şi moartea. Conştiinta este pǎstratǎ în tot
acest timp. Tubocurarina mai produce descǎrcare de histaminǎ, spasm
bronşic, scǎderea diurezei. Produc succesiv hipotonie, atonie şi, în final,
paralizia musculaturii striate. Sunt interesate: musculatura oculară,
musculatura capului şi gâtului, musculatura extremităţilor superioare şi
inferioare, muşchii abdominali şi toracali, diafragmul. Recuperarea
funcţiilor respectă ordinea inversă: bronho-spasm, hipersecreţie bronşică şi
salivară; hipotensiune arterială, tahicardie; blochează suplimentar ganglionii
vegetativi şi medulosuprarenalǎ; previn aritmiile cardiace produse de
adrenalină în cursul anesteziei generale.
Notiuni de farmacocinetica : in general aceste substante se absorb
foarte slab digestiv , de aceea se administreaza in maniera parenterala ,
intravenos. Nu penetreaza bariera hematoencefalica si nu genereaza efecte
centrale. Calea intramusculara are eficienta scazuta . Aproximativ 60% din
dextro-tubocurarina este eliminata hepatic , 30% nemetabolizata.
Indicatii terapeutice
- pentru relaxare muscularǎ în timpul anesteziei;
- pentru anihilarea convulsiilor în electroşocurile utilizate în
tratamentul unor boli psihice;
- pentru atenuarea contracturilor din tetanos.
Contraindicaţii: insuficienţǎ renalǎ şi afecţiunile respiratorii.
Interacţiuni: Unele droguri posedǎ si un grad de actiune de blocare
neuromusculara astfel ca utilizate concomitent cu agentii blocanti trebuie
22
modificate dozele astfel: - cand se utilizeaza ca anestezic eterul, se va
reduce doza de curara cu 65%; - cand se utilizeazǎ ca anestezic halotanul,
reducerea va fi de 20%; - efectul curarei este intensificat de utilizarea
concomitentǎ a antibioticelor de tipul aminoglicozidelor , kanamicinei,
gentamicinei, dar si tetraciclinelor sau polimixinei B, colistinei;
Antiaritmice de tipul chinidina , fenitoina şi xilina pot determina reapariţia
curarizarii dacǎ se aplicǎ postoperator în mod neadecvat. Blocantele de
calciu potenteaza actiunea curarelor . Acidoza sau miastenia gravis sunt
conditii in care effectual curarelor este amplificat.In acelasi sens , afectul
curarizarii este diminuat de catecolamine, acetilcolinomimetice indirect si
de ionul de calciu.
Reacţii adverse:
- hipotensiune arteriala severa, tahicardie reflexa , chiar la doze
uzuale prin capacitatea acestor preparate de a bloca suplimentar si
ganglionii vegetativi si medulosuprarenala
- tubocurarrina induce eliberarea de histamina cu aparitia
bronhospasmului, hipersecretie brinsica si salivara, reactii alergice
- prelungirea apneei în perioada postoperatorie; pentru combaterea
apneei date de curarǎ şi galaminǎ se administreazǎ neostigmina asociatǎ cu
calciu şi se face respiraţie asistatǎ.

♦ Pancuroniu
Blocant ganglionar utilizat frecvent in cadrul protocoalelor
anestezice
Indicatii: Adjuvant in anestezia generala pentru relaxarea
musculaturii striate si facilitarea intubatiei traheale in tratamentul unor stari
patologice, cum sunt starea de rau astmatic refractara la tratament si
tetanosul, in cadrul terapiei intensive.
Principii de administrare:
1. Acest preparat se administreaza prin injectie intravenoasa lenta.
2. Doza este stabilita individualizat deoarece exista o mare varietate
interindividuala de raspunsuri la curarizante. La stabilirea dozei trebuie luate
in considerare metoda de realizare a anesteziei, durata asteptata a
interventiei chirurgicale, interactiunile potentiale cu alte medicamente care

23
sunt administrate inainte sau in timpul anesteziei si starea clinica a
pacientului.
3. Se recomanda utilizarea unui stimulant al nervilor periferici pentru
monitorizarea blocului neuromuscular si a disparitiei acestuia.
4. Doza initiala este de 50 - 80 ig/kg in injectie intravenoasa lenta
(conditii optime pentru efectuarea intubatiei in 120 - 150 secunde dupa
administrarea bromurii de pancuroniu) sau de 80 - 100 ig/kg in injectie
intravenoasa lenta (conditii optime pentru efectuarea intubatiei in 90 -120
secunde dupa administrarea bromurii de pancuroniu). Doza de intretinere
este de 10 - 20 ig/kg in injectie intravenoasa lenta.
5. Blocul neuromuscular indus de pancuroniu poate fi inlaturat de un
inhibitor de colinesteraza (de exemplu neostigmina) administrat in doza
adecvata in asociere cu atropina, ca anticolinergic.
Efecte adverse
- dupa administrarea unui blocant neuromuscular pot sa apara reactii
anafilactice intotdeauna trebuie sa fie disponibile mijloacele terapeutice
pentru tratarea unor asemenea reactii.
- frecvent, tahicardie, cresterea debitului cardiac, cresterea usoara-
moderata a tensiunii arteriale,
- hipersecretie salivara
- durere sau reactii cutanate;
- bronhospasm;
- mioza si scaderea presiunii intraoculare
In supradozaj pot sa apara apnee prelungita, deprimare respiratorie
si/sau slabiciune musculara. Decesul poate surveni in urma insuficientei
respiratorii acute.
Contraindicatii: la pacientii cu insuficienta renala si la pacientii cu
afectiuni hepatice sau ale tractului biliar, pancuroniu poate determina
determina intarzierea debutului actiunii, cresterea timpului de injumatatire
prin eliminare, a duratei actiunii, intarzierea recuperarii si cresterea dozei
totale necesare, de aceea acestia vor necesita o monitorizare aparte.
utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni pulmonare, hepatice sau renale
in antecedente si cu deosebita precautie la pacientii cu distrofie musculara,
miastenia gravis sau sindrom miastenic (Eaton Lambert) utilizat cu
deosebita prudenta la nou-nascuti, la pacientii cu casexie, cu afectiuni
24
hepatice sau icter obstructiv (rezistenta la efectele medicamentului), in caz
de modificari ale nivelului proteinelor plasmatice, de scadere a fluxului
renal sau de afectiuni renale.
Interactiuni farmacologice:
- Utilizarea suxametoniului anterior (pentru intubatie traheala)
pancuroniului creste efectul blocant neuromuscular al pancuroniului si
durata sa de actiune.
- Cu anestezice:Urmatoarele anestezice pot potenta efectul blocant
neuromuscular al pancuroniului: halotan, eter, enfluran, izofluran,
metoxifluran, ciclopropan, tiopentona, metohexitona, ketamina, fentanil,
gamahidroxibutirat, etomidat.
- Potentarea blocului indus de pancuroniu de catre : alte curarizante
antidepolarizante, administrarea anterioara a suxametoniului, polipeptide,
aminoglicozide, diazepam, propranolol, tiamina (doza mare), inhibitori ai
monoaminooxidazei (IMAO), chinidina, sulfat de magneziu, protamina,
nitroglicerina, analgezice opioide, diuretice, fenitoina, blocante alfa- si beta-
adrenergice, imidazoli, metronidazol.
- Scaderea intensitatii blocului indus de pancuroniu de catre :
neostigmina, glucocorticoizi (doza mare), clorura de potasiu, clorura de
calciu, clorura de sodiu, heparina (reducere temporara), azatioprina,
teofilina, piridostigmina.
- curarizantele depolarizante administrate dupa pancuroniu pot
produce potentarea sau reducerea efectului blocant neuromuscular.
- Pancuroniul contracareaza unele dintre efectele colinergice ale
derivatilor morfinici.

♦ Atracurium
Atracurium este un blocant neuromuscular nedepolarizant
(competitiv), inalt selectiv.
Indicatii terapeutice: se utilizeaza in realizarea intubatiei
endotraheale si la relaxarea musculaturii striate in timpul interventiilor
chirurgicale si a ventilatiei asistate, sub anestezie generala.

Principii de administrare:
1.Atracurium se administreaza prin injectii intravenoase.
25
 2. Doza recomandata pentru adulti variaza intre 0,3-0,6 mg/kg corp
in functie de durata necesara a blocului complet si produce o relaxare
corespunzatoare de aproximativ 15-35 minute. Intubatia endotraheala poate
fi realizata de obicei in 90 secunde de la injectarea intravenoasa a 0,5-0,6
mg/kg corp.
3. Blocul complet poate fi prelungit la nevoie cu doze suplimentare
de 0,1-0,2 mg/kg corp.
4. Revenirea spontana din blocul neuromuscular apare la
aproximativ 35 minute
5. Blocul neuromuscular produs poate fi rapid inlaturat prin
administrarea de doze standard de agenti anticolinesterazici, precum
neostigmina sau edrophoniu, insotiti sau precedati de atropina, fara semne
de recurarizare.
Reactii adverse:
- eruptii tegumentare, hipotensiune usoara tranzitorie sau
bronhospasm, atribuite eliberarii de histamina.
- rar s-au inregistrat reactii anafilactoide severe la pacientii la care s-
a administrat in asociere cu unul sau mai multi agenti anestezici.
- miopatie, reducerea fortei musculare, fatigabilitate accentuata
Contraindicatii:
- la pacienti cunoscuti cu hipersensibilitate la medicament.
- la pacientii ce prezinta antecedente sugestive de sensibilitate
crescuta la efectele histaminei.
- la pacientii care pot fi extrem de sensibili la scaderi ale presiunii
arteriale, de exemplu pacienti hipovolemici.
Interactiuni medicamentoase:
Blocul neuromuscular produs de Atracurium poate fi accentuat cand
se administreaza concomitent alte anestezice inhalante precum halotan,
izofluran si enfluran antibiotice precum: aminoglicozide, polimixine,
spectinomicina, tetracicline, lincomicina si clindamicina; Antiaritmice:
propranolol, blocanti ai canalelor de calciu, lignocaina, procainamida si
chinidina; Diuretice: furosemid, si posibil manitol, diuretice tiazidice si
acetazolamida; Sulfat de Magneziu; Ketamina; Saruri de Litiu; Blocanti
ganglionari: trimetafan, hexametoniu. La pacientii in tratament cronic cu
anticonvulsivante, instalarea blocului neuromuscular prin nedepolarizante
26
poate fi mai lenta si durata blocului mai scurta. Administrarea de blocanti
neuromusculari nedepolarizanti in asociere poate produce un bloc
neuromuscular in exces, fata de cel realizat prin administrarea unei doze
totale echipotente de Atracurium. Efectele sinergice pot varia in functie de
medicamentele asociate. La administrarea de Suxametoniu pentru a
prelungi blocul neuromuscular produs de agentii blocanti nedepolarizanti
precum atracurium, poate rezulta un blocaj prelungit si complex foarte
dificil de inlaturat cu agenti anticolinesterazici.

b) Blocante neuromusculare cu depolarizare prelungită

Mecanism de actiune . Sunt agonişti nicotinici, ca şi acetilcolina,
care interacţionează cu receptorii nicotinici de la nivelul plăcii motorii şi
induc depolarizarea membranei postsinaptice;
Acţiune farmacodinamică. Aceste blocante persistă la nivelul
plăcii motorii şi întreţin depolarizarea declanşată în faza iniţială,
determinând blocarea transmisiei neuro-musculare şi instalarea paraliziei
flacide. Dupa injectarea agentilor depolarizanti se observa mai intai
contractii necoordonate ale muschilor sub forma unor fasciculatii ale
grupurilor de fibre musculare. Din aceasta cauza pot apare dureri
postoperatorii in ceafa, spate sau faringe.
Indicatii terapeutice
- pentru relaxare muscularǎ în timpul anesteziei; intubatia
endotraheala, bronhoscopie, laringoscopie , esofagoscopie, manevre
ortopedice
- pentru anihilarea convulsiilor în electroşocurile utilizate în
tratamentul unor boli psihice;
- pentru atenuarea contracturilor din intoxicatii, electrosoc , tetanos.
Efecte adverse. Favorizează efluxul de K intracelular producând
hiperpotasemie secundară; hipertermie malignă; creşterea presiunii
intragastrice cu riscul aspiraţiei bronşice; generează durere musculară
postoperatorie, prelungirea apneei in perioada postoperatorie, cresterea
presiunii intraoculare, bradicardie, scaderea tensiunii arteriale
Interactiuni medicamentoase. Reacţiile adverse cardiovasculare
sunt potenţate de narcotice halogenate (halotan) şi sunt diminuate de
tiopental şi atropină. Acţiunea blocantă neuromusculară este intensificată de
27
antibiotic aminoglicozide sau polipeptidice, amfotericină B, ciclopropan,
propanidid, chinidină, thiotepa, parasimpaticomimetice inclusiv inhibitori de
colinesterază, ajmalină, blocante ale canalelor de calciu, ciclofosfamidă,
oxitocină, cimetidină, metoclopramidă, perfenazină, fenotiazină, litiu şi
contraceptive orale.

♦ Suxametoniu
Blocant neuromuscular cu depolarizare prelungită provoaca o
paralizie flasca a muschilor scheletici prin blocarea transmiterii impulsului
la nivelul placii neuromusculare.
Indicatii terapeutice Relaxarea muschilor scheletici in timpul
interventiilor chirurgicale, reducerii fracturilor si dislocarilor articulare,
diminuarea contractiilor in timpul terapiei prin electrosoc si tetanos.
Principii de administrare:
1. Spre deosebire de miorelaxantele cu actiune lunga de tipul curarei,
actiunea produsa de suxametoniu incepe imediat dupa administrare - mai
putin de un minut; este activa o perioada scurta - aproximativ 2 minute, si
dispare complet in aproximativ 8 pana la 10 minute. Aceasta permite un
mare grad de flexibilitate, fara a provoca o paralizie excesiva pe termen
lung.
2. Blocul muscular indus de Suxametoniu se instaleaza in ordinea
urmatoare: muschii pleoapelor, muschii masticatori, muschii extremitatilor,
muschii abdominali, muschii glotei si, in final, diafragma.
3. Acest agent ca si altii din aceeasi clasa provoaca blocul flaccid
precedat de contractii initiale frecvente, vizibile ca fasciculatii musculare.
4. Blocul de depolarizare nu poate fi neutralizat cu inhibitori de
colinesteraza, de exemplu cu neostigmina.
5. Administrare acestui agent este de regula intravenoasa (de
asemenea ca perfuzie), iar, in cazul in care este necesar, administrare
intramusculara.
6. Dozarea depinde de gradul de miorelaxare dorit, de greutatea
corporala si de raspunsul individual al pacientului. O doza intravenoasa
mica, de 0,05 mg/kg corp, se recomanda pentru a determina raspunsul
individual la inceputul interventiei chirurgicale. Mentinerea se face cu doze
de aproximativ 0,1 mg/kg corp care conduc in general la o relaxare a
28
muschilor scheletici fara a prezenta o actiune semnificativa asupra functiei
respiratorii. Doze de 0,2 pana la 1,0 mg/kg corp conduc la relaxarea totala a
peretelui abdominal si a muschilor scheletici si la reducerea sau incetarea
completa a respiratiei spontane.
Contraindicatii:
- disfunctii hepatice severe;
- edem pulmonar;
- hipertermie maligna (hiperpirexie),
- deficit de colinesteraza,
- hiperkalemie;
- boli neuromusculare si tulburari neurologice, rigiditate musculara;
- la pacientii cu leziuni grave sau arsuri grave,
Reactii adverse: tahicardie sau bradicardie, aritmie, fibrilatie
ventriculara, cresterea sau scaderea tensiunii arteriale, cresterea tensiunii
intraoculare, spasme bronsice sau laringiene, sialoree, mioglobinurie;
rigiditate musculara (risc de hipertermie maligna), dureri musculare dupa
interventia chirurgicala.
Interactiuni medicamentoase:
Suxametoniu intensifica actiunea relaxantelor non-depolarizante.
Administrarea prealabila a relaxantelor non-depolarizante diminueaza sau
previne efectele secundare date de Suxametoniu. Actiunea blocanta
neuromusculara a Suxametoniu este intensificata de aminoglicozide sau
antibiotice polipeptidice, amfotericina B, ciclopropan, propanidid, chinidina
si tiotepa. Actiunea digitalicelor este intensificata de clorura de suxametoniu
(risc de aritmii).

29
 FARMACOLOGIA MEDICAMENTELOR CE INFLUENŢEAZĂ
ACTIVITATEA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Medicamente cu acţiune în domeniul adrenergic

Domeniul adrenergic este format din punct de vedere farmacologic,

din totalitatea neuronilor care utilizează ca neurotransmiţător principal
noradrenalina (norepinefrina), dar și adrenalina (epinefrina). Adrenalina şi
noradrenalina sunt catecolamine sintetizate la nivelul terminaţiilor simpatice
neuroefectoare, în SNC şi în glanda medulosuprarenală.
Neurotransmisia adrenergică are loc parcurgând următoarele etape:
 sinteza: catecolaminele sunt sintetizate pornind de la tirozină și
sunt stocate în vezicule de depozit;
 eliberarea noradrenalinei în spațiul sinaptic are loc printr-un
proces de exocitoză, sub influența unui potențial de acțiune ajuns
la joncțiunea nervoasă;
 legarea de receptori: noradrenalina eliberată în spațiul sinaptic
se fixează pe receptorii postsinaptici aflați pe organele efectoare
sau pe receptorii presinaptici de pe terminațiile nervoase;
 îndepărtarea norepinefrinei se realizează prin:
- difuzarea în afara fantei sinaptice și pătrunderea în circulația
generală;
- metabolizarea sub acțiunea enzimelor catecol-O-
metiltransferaza (COMT) și monoaminoxidaza (MAO) până
la metabolitul final, acidul vanilmandelic;
- reintroducerea în neuron printr-un proces de recaptare activă.
Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplați cu
proteinele G și au fost clasificaţi în tipurile α şi β, fiecare cu mai multe
subtipuri: α1, α2; respectiv β1, β2, β3. În plus, au fost descrise mai multe
izoforme pentru fiecare subtip de receptor α : α1A, α1B, α1C şi α1D, respectiv
α2A, α2B şi α2C, cu diferite localizări.
În general, organele și țesuturile cu inervație adrenergică exprimă
preferențial un anumit tip de receptor. Este utilă cunoașterea răspunsurilor
fiziologice la stimularea adrenergică în funcție de tipul receptorului,
1
deoarece medicamentele activează sau blochează unul sau mai multe tipuri
de receptori.

Tabelul nr 4. Distribuția receptorilor adrenergici în organismul uman şi

efectele stimulării acestora
Tipuri de Organe/ţesuturi în Răspuns adrenergic
receptori care predomină
adrenergici
α1 mușchi netezi vasoconstricţie (↑ rezistența
vasculari vasculară)
miocard ↑ forța de contracție și excitabilitatea
mușchi netezi relaxare
intestinali
ficat ↑ glicogenoliza
splină contracţia capsulei splenice
vezica urinară contracţia sfincterului urinar
miometru contracţie, efect ocitocic
muşchiul radiar al contracţie (midriază)
irisului
muşchii pilomotori contracţie (piloerecţie)
α2 terminaţii nervoase ↓ eliberarea NA în fanta sinaptică
adrenergice
trombocite agregare
pancreas endocrin ↓ secreţia de insulină, cu
hiperglicemie
β1 miocard stimularea funcţiilor cardiace (efect
I+, C+, D+, B+ )
rinichi (zona ↑ secreţia de renină
juxtaglomerulară)
β2 mușchi netezi vasodilataţie
vasculari
mușchi netezi relaxare (bronhodilataţie)
bronșici

2
 vezica urinară relaxare
(detrusor)
miometru relaxare, efect tocolitic
musculatura striată ↑ forţa musculară (tremor)
scheletică
ficat ↑ glicogenoliza, cu hiperglicemie
β3 adipocite ↑ lipoliza

Medicamentele care acţionează agonist asupra receptorilor

adrenergici, au efecte comparabile cu cele ale stimulării SNV simpatic şi se
numesc simpatomimetice directe. Cele care acţionează în acelaşi sens, dar
prin intermediul catecolaminelor endogene (cresc eliberarea de
catecolamine în fanta sinaptică sau împiedică recaptarea/metabolizarea
acestora) se numesc simpatomimetice indirecte.
Medicamentele cu acțiune antagonistă asupra receptorilor
adrenergici, au efecte similare inhibării controlului simpatic asupra
organismului şi se numesc simpatolitice (blocante adrenergice) directe.
Cele care scad disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică (împiedică
eliberarea sau blochează recaptarea în granula de depozit) se numesc
simpatolitice indirecte (blocante ale terminaţiilor simpatice).

1. Simpatomimetice
Simpatomimeticele sau agoniștii adrenergici sunt medicamente care
stimulează direct sau indirect toți sau doar anumiți receptori adrenergici,
reproducând astfel într-o anumită măsură efectele stimulării SNV simpatic.
Clasificare – după mecanismul de acțiune:
1.Simpatomimetice directe (adrenergice directe):
 Neselective (α și β): Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina
 Selective:
 α adrenergice: Oximetazolina, Xilometazolina
 α1 adrenergice: Fenilefrina, Midodrina
 α2 adrenergice: Clonidina,
 β adrenergice: Isoprenalina, Orciprenalina
 β1 adrenergice: Dobutamina
 β2 adrenergice: Salbutamol, Terbutalina, Fenoterolul,
Salmeterolul, Formoterolul, etc.
3
 2. Simpatomimetice indirecte (adrenergice indirecte):
 agenți de eliberare: Amfetamina
 inhibitor al captării: Cocaina
3.Simpatomimetice mixte (adrenergice mixte): Efedrina,
Pseudoefedrina, Nafazolina

1.1. Simpatomimetice (adrenergice ) directe

1.1.1. Simpatomimetice (adrenergice) directe neselective

♦ Adrenalina (Epinefrina)
Adrenalina este o catecolamină endogenă cu spectru larg de acțiune,
ce se manifestă predominant la nivelul receptorilor adrenergici α 1, β1, β2.
Noțiuni de farmacocinetică.
 calea orală este ineficientă, adrenalina fiind inactivată de enzimele
digestive;
 administrată injectabil, debutul acțiunii este rapid, dar de scurtă
durată (20-30min.), datorită degradării rapide;
 calea preferată de administrare este intramusculară, iar în urgențe
intravenoasă; se mai poate administra subcutanat, pe tub endotraheal
sau prin inhalare;
 datorită structurii polare, adrenalina străbate în mică măsură bariera
hemato-encefalică.
Mecanism de acțiune. Efectele adrenalinei asupra anumitor teritorii
se manifestă în funcție de densitatea diferitelor tipuri de receptori
adrenergici.
Acţiune farmacodinamică.
Aparat cardio-vascular
 crește contractilitatea și frecvența de contracție a miocardului (efect
β1), cu creșterea debitului cardiac;
 induce eliberarea de renină, implicată în sinteza angiotensinei II, cu
efect puternic vasoconstrictor (efect β1);
 vasoconstricție la nivelul arteriolelor cutanate, mucoase şi viscerale
(efect α1) și vasodilatație în teritoriile muscular, coronar și cerebral
(efect β2);

4
  rezultă o creştere a presiunii sistolice și scăderea ușoară a celei
diastolice.
Aparat respirator
 efect bronhodilatator (β2), rapid și de scurtă durată;
 diminuarea secreției bronșice.
Alte efecte:
 midriază activă (efect α1);
 contracția capsulei splenice;
 scăderea fluxului sangvin renal;
 crește glicogenoliza și consumul de oxigen;
 stimularea SNC.
Indicații.
- şoc anafilactic
- stop cardiac
- criza de astm
- hemostatic local în epistaxis, varice esofagiene
- asociată cu anestezice locale pentru prelungirea duratei de acţiune
Efecte adverse
- HTA, accidente vasculare cerebrale
- tahicardie, aritmii cardiace severe (fibrilaţie ventriculară)
- edem pulmonar
- tulburări SNC: anxietate, excitabilitate, cefalee
Contraindicaţii. HTA, cardiopatie ischemică, tahicardie, aritmii
ectopice, hipertiroidism.
Interacțiuni medicamentoase.
 pacienții cu DZ tip I necesită creșterea dozei de insulină, deoarece
adrenalina stimulează eliberarea glucozei din rezervele endogene;
 cocaina împiedică recaptarea catecolaminelor în neuronul
adrenergic, cu efecte cardio-vasculare exagerate ale adrenalinei;
 β-blocantele împiedică acțiunea adrenalinei la nivelul receptorilor β,
cu creșterea TA;
 asocierea cu anestezice volatile poate produce tahicardie.

5
 ♦ Noradrenalina
Noradrenalina este o catecolamină naturală, neurotransmiţătorul
sinapselor adrenergice cu acțiune predominantă pe receptorii α1, α2 și β1.
Noțiuni de farmacocinetică.
 inactivă în administrare orală, fiind distrusă în intestin;
 T1/2 la administrarea intravenoasă este ultrascurt (2-5 min.), de
aceea se administrează exclusiv în perfuzie i.v.;
 datorită structurii sale polare, nu străbate bariera
hematoencefalică.
Mecanism de acţiune. Acţionează specific pe receptorii α
adrenergici, pe receptorii β1 (dar efectele sunt neglijabile) şi deloc pe
receptorii β2 adrenergici.
Acţiune farmacodinamică.
 vasoconstricţie intensă a tuturor teritoriilor vasculare, inclusiv cel
renal (efect α1 ); efectul e intens, deoarece noradrenalina nu produce
vasodilatație compensatorie ca în cazul adrenalinei;
 produce creşterea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, datorită
creşterii rezistenţei vasculare periferice;
 nu are efect cardiostimulator, deoarece prin creșterea presiunii
sanguine produce intensificarea activității vagale prin stimularea
baroreceptorilor, ceea ce contracarează efectul β1 adrenergic, posibil
cu bradicardie reflexă.
Indicații. În prezent se utilizează limitat, în tratamentul stărilor de
hipotensiune arterială acută și șoc. În cazul hemoragiilor, noradrenalina se
va asocia obligatoriu cu tratament de restabilire a masei circulante.
Efecte adverse. HTA în caz de supradozare, tahicardie sau
bradicardie, palpitaţii, anxietate, cefalee. Injectarea accidentală paravenoasă
produce necroză tisulară, tratată prin administrare de fentolamină, un
antagonist al receptorilor α.
Contraindicaţii. Nu se recomandă administrarea NA la pacienţii cu
cardiopatie ischemică (creşte consumul de oxigen al miocardului), HTA,
aritmii.
Interacțiuni medicamentoase.

6
  antidepresivele triciclice și IMAO potențează efectul vasopresor;
 anestezicele generale, digitalicele și chinidina cresc excitabilitatea
miocardică.

♦ Dopamina
Este precursorul metabolic al noradrenalinei, fiind prezentă la
nivelul SNC în ganglionii bazali unde funcționează ca neurotransmițător,
precum și la nivelul medulosuprarenalei. Dopamina poate activa receptorii
adrenergici α și β.
Noțiuni de farmacocinetică. Dopamina este inactivată oral, fiind
biodegradată de COMT la nivel intestinal. Are T1/2 la administrarea
intravenoasă scurt, aproximativ 2 minute. Nu difuzează în SNC.
Mecanism de acţiune. Pe lângă acțiunea asupra receptorilor
adrenergici α și β, dopamina activează și receptorii specifici D1 și D2,
prezenți în vasele mezenterice și renale. Receptorii D 2 se găsesc și pe
neuronii adrenergici presinaptici, iar activarea lor interferă cu eliberarea de
noradrenalină. Este rapid metabolizată sub acțiunea enzimelor MAO și
COMT la acid homovanilic.
Acţiune farmacodinamică.
 dozele mici de dopaminǎ au afinitate iniţialǎ pentru receptorii D1,
localizaţi în patul vascular mezenteric, renal şi cerebral, cu
vasodilatatie.
 ȋn doze uzuale, dopamina are efect inotrop pozitiv și cronotrop
pozitiv, prin activarea receptorilor β1-adrenergici, dar şi prin
creşterea eliberǎrii de noradrenalinǎ.
 la doze mari, dopamina poate activa receptorii α1 vasculari, cu
vasoconstricţie si cresterea TA
 dilată arteriolele renale și splanhnice prin activarea receptorilor
dopaminergici, crescând astfel fluxul sanguin renal și visceral
Indicații.
- de elecție în tratamentul șocului cardiogen, șocului septic și a șocului
hipovolemic (după corectarea hipovolemiei), când se administrează
în perfuzie continuă;

7
 - tratamentul hipotensiunii și al insuficienței cardiace congestive
severe, la pacienții cu rezistență vasculară periferică scăzută sau
normală și la pacienți cu oligurie.
Efecte adverse. Reprezentate în principal de greață, hipertensiune,
tahicardie, aritmii; sunt de scurtă durată, datorită metabolizării rapide a
dopaminei.
Contraindicații. Tahicardie, feocromocitom; precauții la pacienți cu
hipertensiune arterială, infarct miocardic, hipertiroidism, vârstnici.
Interacțiuni medicamentoase. Antagonism cu neurolepticele
(haloperidol, etc.).

1.1.2. Simpatomimetice (adrenergice) directe selective

A. Alfa-adrenergice

♦ Oximetazolina
Este un agonist adrenergic de sinteză, cu acțiune directă, care
stimulează receptorii α1 și α2, la fel ca și Xilometazolina.
Mecanism de acțiune. Oximetazolina acționează prin stimularea
directă a receptorilor α de la nivelul vaselor sanguine care irigă mucoasa
nazală și conjunctiva, reducând fluxul sanguin și diminuând congestia.
Acţiune farmacodinamică: vasoconstricție locală, la nivelul
cavității nazale și globilor oculari
Indicații.
- congestie nazală;
- eritem conjunctival (după ȋnot, purtarea lentilelor de contact, etc.)
Efecte adverse.
- prin absorbție în circulația sistemică poate produce nervozitate,
cefalee, insomnii
- senzație de arsură a mucoasei nazale și strănut
- administrarea intranazală pe termen lung, poate produce congestie
reactivă și dependență

B. Alfa1-adrenergice

8
 ♦ Fenilefrina
Este un adrenergic de sinteză cu acțiune directă, ce se leagă
predominant la nivelul receptorilor α1.
Acţiune farmacodinamică.
- acțiune vasoconstrictoare, cu creșterea presiunii arteriale sistolice și
diastolice;
- nu acționează la nivelul cordului, dar în administrare parenterală
induce bradicardie reflexă;
- la nivelul mucoasei nazale acționează ca decongestionant și produce
vasoconstricție;
- la nivelul ochiului produce midriază.
Indicații.
- tratamentul stărilor hipotensive și cuparea episoadelor de tahicardie
supraventriculară, în administrare parenterală;
- în administrare topică, ca decongestionant nazal;
- în oftalmologie, sub forma soluțiilor oftalmice pentru obținerea
midriazei.
Efecte adverse. Dozele mari pot produce cefalee hipertensivă și
aritmii cardiace.

♦ Midodrina
Este un pro-medicament, agonist selectiv al receptorilor α1.
Acţiune farmacodinamică.
 acțiune vasoconstrictoare, crește tonicitatea arteriolelor și rezistența
periferică;
 efecte reduse asupra inimii, poate produce o slabă bradicardie
reflexă.
Indicații.
- hipotensiune arterială (esențială, în convalescență, după naștere sau
intervenții chirurgicale);
- tulburări circulatorii în ortostatism;
- incontinență urinară, datorată insuficienței sfincterului vezical;
- tulburări de ejaculare.
Efecte adverse. Aritmii, dureri precordiale, bradicardie, necesitate
de micțiune cu retenție urinară.
9
 Contraindicații. HTA, hipertiroidism, glaucom, insuficiență renală,
hipertrofie de prostată.

C. Alfa2-adrenergice

♦ Clonidina
Este un agonist α2, eficace ca antihipertensiv prin acţiune centrală.
Mecanism de acţiune. Stimulează receptorii α2 adrenergici
presinaptici de la nivelul centrilor vasomotori din bulb şi hipotalamus,
determinând diminuarea tonusului simpatic. Aceasta are drept consecinţă
scăderea rezistenţei vasculare periferice, a debitului sistolic şi a frecvenţei
cardiace, cu scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice.
Indicații.
 HTA, ca monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive, fiind
considerat cel mai util reprezentant al antihipertensivelor de a doua
linie, deoarece combate eficient creşterea reflexă a tonusului
simpatic declanşată de diuretice şi vasodilatoare;
 poate fi utilă pentru atenuarea simptomelor sindromului de
abstinență la opioide, benzodiazepine sau fumat.
Efecte adverse. Cele mai frecvente sunt: letargie, sedare,
constipație, xerostomie, atenuate în general prin continuarea tratamentului
sau reducerea dozei.
Este contraindicată oprirea bruscă a administrării, pentru a evita
hipertensiunea reactivă.

D. Beta-adrenergice

♦ Isoprenalina
Este o catecolamină de sinteză, agonist selectiv al receptorilor β
adrenergici.
Noțiuni de farmacocinetică.
10
  datorită caracterului polar al moleculei, nu se absoarbe la nivel
digestiv, calea orală fiind ineficientă;
 după administrare parenterală se elimină rapid din circulaţie prin
recaptare la nivel celular;
 are durată de acţiune scurtă, dar mai lungă decât catecolaminele
endogene, rapid recaptate la nivelul terminaţiilor adrenergice şi mai
puţin în alte celule.
Acţiune farmacodinamică.
 efect bronhodilatator intens şi de scurtă durată ( efect β2);
 efect cardiostimulator (β1 adrenergic) cu creşterea forţei de
contracţie a miocardului, a vitezei de conducere atrioventriculare şi a
frecvenţei sinusale;
 crește tensiunea arterială sistolică datorită creşterii frecvenţei
cardiace şi debitului cardiac și scade tensiunea arterială diastolică
prin vasodilataţie β2 adrenergică cu scăderea rezistenţei vasculare
periferice.
Indicații.
- în bronhospasm se administrează inhalator sau sublingual; utilizarea
este limitată în prezent datorită eficacității terapeutice superioare a
bronhodilatatoarelor β2 adrenergice, mult mai bine tolerate deoarece
nu stimulează cordul;
- în stările de şoc (cardiogen, septic) se administrează pe cale
intravenoasă;
- bradicardii excesive, BAV de gradul III.
Efecte adverse. Stimularea excesivă a cordului, cu creşterea
consumului de oxigen al miocardului şi ischemie miocardică, aritmii,
palpitaţii, tremor al extremităţilor, agitaţie psihomotorie, anxietate.

E. Beta1-adrenergice

♦ Dobutamina
Este o catecolamină de sinteză, cu acțiune directă de agonist al
receptorilor β1 adrenergici.

11
 Noțiuni de farmacocinetică. Este inactivă oral, la fel ca și
adrenalina, noradrenalina și dopamina. T1/2 la administrarea intravenoasă
este scurt, aproximativ 2 minute. Nu difuzează la nivelul SNC.
Acţiune farmacodinamică. Administrată în perfuzie intravenoasă,
are efect de stimulare cardiacă cu efecte vasculare minime.
 creşte mult forţa de contracţie a miocardului şi mai puţin frecvenţa
cardiacă;
 creşte debitul cardiac, cu creşterea consecutivă a fluxului sanguin
coronarian;
 necesarul de oxigen al miocardului nu crește semnificativ, avantaj
major față de alte medicamente simpatomimetice.
Indicații.
- insuficiență cardiacă congestivă acută pentru creșterea debitului
cardiac;
- stări de șoc, în special şocul cardiogen;
- suport inotrop, după intervenții chirurgicale cardiace.
Efecte adverse. Poate determina aritmii, tahicardie, hipertensiune
arterială, greață, cefalee. Administrarea prelungită poate duce la instalarea
toleranței.

F. Beta2-adrenergice
Agoniştii receptorilor β2 adrenergici produc în principal
bronhodilataţie, reprezentând medicaţia de primă alegere în tratamentul
astmului bronşic (vezi capitolul “Medicaţia antiastmatică”).

1.2. Simpatomimetice (adrenergice) indirecte

Agoniștii adrenergici cu acțiune indirectă stimulează eliberarea
noradrenalinei din terminațiile presinaptice sau inhibă recaptarea
noradrenalinei. Ei potențează efectele noradrenalinei endogene, dar nu
stimulează direct receptorii postsinaptici.

♦ Amfetamina
12
 Este un simpatomimetic indirect, cu structură chimică foarte
asemănătoare noradrenalinei.
Notiuni de farmacocinetică. Având moleculă nepolară,
Amfetamina se absoarbe bine din tubul digestiv, persistă o durată mai lungă
de timp în organism și străbate cu ușurință bariera hematoencefalică.
Acțiune farmacodinamică.
 la nivelul SNC, crește performanțele unor activități intelectuale prin
creșterea excitabilității, menținerea stării de veghe, înlăturarea
oboselii;
 la nivelul musculaturii striate determină creșterea forței de contracție
și a duratei efortului fizic, cu înlăturarea senzației de oboseală fizică;
 scăderea apetitului;
 crește presiunea sanguină prin stimularea receptorilor α1 vasculari și
a receptorilor β cardiaci.
Indicații. Este puțin folosit terapeutic, alături de derivații săi,
dextroamfetamina și metilfenidatul.
 tratamentul hiperreactivității și a deficitului de atenție la copii
(ADHD);
 narcolepsie;
 tulburări de apetit;
 ilegal, se utilizează în scop de dopaj la sportivi, precum și în
toxicomania de stradă.
Efecte adverse.
- pe termen lung, efectul stimulant este înlocuit de o stare de epuizare
fizică și psihică, tremurături;
- scădere în greutate;
- la doze mari, efecte psihotoxice: anxietate, stări euforice
pseudomaniacale, halucinații, delir;
- toxicomanie și dependență;
- reacții adverse periferice adrenergice asemănătoare adrenalinei,
caracteristice tuturor simpatomimeticelor neselective.

♦ Cocaina

13
 Este un anestezic local care împiedică recaptarea catecolaminelor din
fanta sinaptică în terminația adrenergică. Ca urmare, noradrenalina se
acumulează în spațiul sinaptic, cu intensificarea activității simpatice, ceea ce
face ca dozele mici de catecolamine să aibă efecte mult mai puternice la
persoane care consumă cocaină. Efectele sale asupra SNC au făcut din
cocaină un drog utilizat în toxicomania de stradă.

1.3. Simpatomimetice (adrenergice) mixte

Medicamentele cu acțiune mixtă induc eliberarea de norepinefrină
din terminațiile presinaptice și activează receptorii adrenergici de pe
membranele postsinaptice.

♦ Efedrina
Este un alcaloid natural, obținut în prezent prin sinteză.
Mecanism de acțiune. Efedrina eliberează noradrenalina stocată în
terminațiile nervoase, dar stimulează și direct receptorii α și β.
Acțiune farmacodinamică. Administrată oral sau injectabil, are
efecte similare adrenalinei, dar de intensitate mai mică și durată mai lungă,
la care se adaugă efecte asupra SNC.
 crește presiunea sistolică și diastolică prin vasoconstricție și
stimulare cardiacă;
 efect bronhodilatator, fiind folosită în trecut pentru profilaxia
crizelor de astm;
 decongestionant al mucoasei nazale;
 stimulant ușor al SNC, producând creșterea excitabilității, reducerea
oboselii, ameliorarea performanțelor atletice.
Indicații.
- hipotensiunea indusă de anestezia generală, rahianestezie sau
anestezie peridurală;
- local, se folosește ca decongestionant al mucoasei nazale, în rinite.
Efecte adverse. HTA, tahicardie, palpitații, anxietate, insomnie,
iritabilitate, tahifilaxie.

♦ Pseudoefedrina şi Nafazolina
14
 Deşi au aceleaşi acţiuni ca şi adrenalina, dar de intensitate mai mică
şi durată mai lungă, principala lor utilizare terapeutică la ora actuală o
reprezintă decongestionarea mucoasei nazale în diferite afecţiuni ORL, când
se administrează local, sub formă de picături nazale (erine). Efectul este
rapid şi intens, dar administrarea repetată la intervale scurte de timp poate
produce tahifilaxie, probabil prin epuizarea depozitelor de catecolamine.

2. Simpatolitice

Antagoniștii adrenergici sau blocantele adrenergice acționează prin

atașare reversibilă sau ireversibilă la receptori, împiedicând activarea
acestora de către catecolaminele endogene.
Clasificare:
La fel ca agoniștii, antagoniștii adrenergici sunt clasificați în funcție
de afinitățile lor relative pentru receptorii α și β din sistemul nervos
periferic.
1.Simpatolitice directe:
A. α - blocante (antagoniști ai adrenoceptorilor α) :
a. neselective: Fenoxibenzamina, Tolazolina, Fentolamina;
b. α1 – selective: Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Tamsulosin,
Alfuzosin;
c. alcaloizii de secară cornută: Ergotoxina, Dihidroergotoxina,
Ergotamina, Dihidroergotamina, Ergometrina, Metilergometrina,
Metisergida.
B. β – blocante (antagoniști ai adrenoceptorilor):
a. neselective: Propranolol, Carvedilol, Sotalol, Timolol,
Oxprenolol, Labetalol, Pindolol;
b. β1 selective (cardioselective): Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol,
Betaxolol, Acebutolol, Celiprolol, Nebivolol;
2. Simpatolitice indirecte: Rezerpina, Guanetidina, Metildopa

2.1. Simpatolitice directe

15
 Simpatoliticele directe au afinitate față de receptorii adrenergici pe
care îi blochează, fără să prezinte activitate intrinsecă. Ele împiedică efectul
atât al simpatomimeticelor directe, cât și indirecte.

2.1.1. Alfa-blocante
A. Αlfa- blocante neselective
Aceste medicamente blochează neselectiv atât receptorii α1, cât şi
receptorii α2.

♦ Fenoxibenzamina
Mecanism de acţiune. Realizează o legătură covalentă ireversibilă
cu receptorii α adrenergici (antagonism necompetitiv). Refacerea capacităţii
de răspuns la agoniştii adrenergici se realizează prin sinteza de noi receptori,
care durează o zi sau mai mult. Blocada α se instalează în câteva ore de la
injectare și efectul persistă aproximativ 24 de ore după o singură
administrare.
Acţiune farmacodinamică.
 atenuarea vasoconstricției produsă de catecolaminele endogene;
 scăderea rezistenţei vasculare periferice;
 tahicardie reflexă;
 creşterea debitului cardiac (prin blocarea receptorilor α 2
presinaptici); de aceea este ineficace în tratamentul HTA și nu se
mai folosește în acest scop.
 inversarea efectelor adrenalinei; efectul vasoconstrictor al
adrenalinei este oprit, dar dilatația altor paturi vasculare nu (efect β),
deci în prezența fenoxibenzaminei presiunea sanguină scade după
administrare de adrenalină.
Indicații.
- feocromocitom, tumoră ce secretă catecolamine; se administrează
preoperator pentru prevenirea unei crize hipertensive, declanșată de
manipularea țesutului tumoral sau când tumora este inoperabilă;
- sindrom Raynaud;
16
 - degerături, acrocianoză.
Efecte adverse. Hipotensiune posturală, tahicardie reflexă, greață și
vărsături.

♦ Fentolamina
Noțiuni de farmacocinetică. Biodisponibilitate per os redusă,
biotransformare în proporție crescută la primul pasaj hepatic.
Mecanism de acţiune. Produce blocarea competitivă a receptorilor
α1 și α2. Efectul durează aproximativ 4 ore după o singură administrare.
Acțiune farmacodinamică.
 scăderea rezistenței vasculare periferice
 vasodilatație și hipotensiune arterială
 stimulare cardiacă și tahicardie reflexă, mediate de reflexul
baroreceptor și de blocarea receptorilor α2 ai nervilor simpatici
cardiaci
 inversarea efectelor adrenalinei
Indicații.
- feocromocitom, în scop diagnostic sau ca tratament preoperator, pe
termen scurt
- local, pentru prevenirea necrozei dermice și extravazării provocate
de injectarea noradrenalinei
- tratamentul crizei hipertensive declanșate de oprirea bruscă a
administrării Clonidinei
Efecte adverse.
- la administrare i.v.: stimulare cardiacă, ce poate provoca tahicardie,
aritmii și dureri anginoase;
- la administrare orală: tahicardie, congestie nazală, cefalee.

♦ Tolazolina
Noțiuni de farmacocinetică. Biodisponibilitate per os mare,
biotransformare redusă la primul pasaj hepatic.
Mecanism de acțiune. Ca și Fentolamina, Tolazolina se leagă
reversibil de receptorii α -adrenergici.
Acțiune farmacodinamică.
 arteriolodilatație generală intensă;
17
  acțiune parasimpatomimetică și histaminergică, cu efect
proulcerigen pronunțat.
Indicații.
- tulburări circulatorii periferice spastice;
- insuficiență circulatorie periferică;
- ocluzie arterială acută;
- feocromocitom, crize mari, în asociere cu propranolol.
Efecte adverse. Digestive, de tip parasimpatomimetic și
histaminergic: hiperaciditate gastrică, pirozis, dureri epigastrice.
Contraindicații. Gastrită și ulcer gastro-duodenal.

B. Blocante αlfa1 - selective

♦ Prazosin, Terazosin, Doxazosin

Mecanism de acţiune. Sunt blocanți selectivi competitivi ai
receptorilor α1. Dintre cele trei medicamente, Doxazosinul are durata cea
mai lungă de acțiune.
Acțiune farmacodinamică.
 scad rezistența vasculară periferică și reduc presiunea arterială prin
relaxarea musculaturii netede arteriale și venoase;
 reduc presarcina și postsarcina, cu creșterea debitului cardiac și
scăderea congestiei pulmonare;
 ameliorează profilul lipidic și metabolismul glucozei la pacienții
hipertensivi.
Indicații.
- tratamentul hipertensiunii arteriale;
- tratamentul insuficienței cardiace congestive, dar nu s-a demonstrat
prelungirea speranței de viață la acești pacienți.
Efecte adverse.
- hipotensiune ortostatică la primele doze, motiv pentru care se recomandă
începerea tratamentului cu doze mici, care se cresc progresiv;
- nu produc tahicardie reflexă ca și α - blocantele neselective;
- amețeli, cefalee, somnolență.

18
 Interacțiuni medicamentoase. Asocierea în tratamentul HTA cu un
diuretic sau un β – blocant are efect aditiv, necesitând scăderea dozei de
Prazosin.

♦ Tamsulosin, Alfuzosin
Mecanism de acțiune. Blochează cu mult mai mare selectivitate
receptorii α1A și α1D. La nivelul fibrelor musculare netede ale prostatei există
receptori α1A.
Acțiune farmacodinamică.
 reduc tonusul musculaturii netede a colului vezical și prostatei,
ameliorând fluxul urinar;
 tensiunea arterială este puțin influențată, deoarece la nivelul vaselor
de sânge predomină receptorii α1B.
Indicații: tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, reducând
volumul prostatei.
Efecte adverse. Efectele sistemice sunt reduse, comparativ cu
Prazosinul. Pot produce efecte locale, constând în afectarea ejaculării.

C. Alcaloizii de secară cornută

Sunt alcaloizi produși de Claviceps purpureea (cornul secarei sau
ergot) și primele medicamente despre care se ştie că blochează receptorii α
adrenergici, fiind incluse în categoria adrenoliticelor. De fapt, deşi
asemănători din punct de vedere al structurii chimice, alcaloizii de secară
cornută au efecte farmacologice și utilizări terapeutice foarte diferite: unii au
efect α – adrenolitic predominant, alții se comportă ca agoniști parțiali ai
receptorilor α – adrenergici, alții au proprietăți serotoninergice sau
dopaminergice.
Acțiune farmacodinamică și mecanism de acțiune.
 vasoconstricție în special în teritoriul carotidian prin mecanism α-
adrenomimetic predominant (ergotamina, dihidroergotamina,
metisergida);
19
 vasodilatație prin mecanism α-adrenolitic predominant (ergotoxina,
dihidroergotoxina);
 stimularea contractilității uterine (efect ocitocic) prin mecanism α1
– adrenergic predominant (ergometrina, metilergometrina).
Indicații.
- tratamentul migrenei (ergotamina, dihidroergotamina, metisergida)
în asociere cu cafeina în diferite preparate antimigrenoase;
- tratamentul ischemiei cerebrale și periferice (ergotoxina,
dihidroergotoxina);
- metroragie postpartum sau postabortum (ergometrina,
metilergometrina).

2.1.2. Beta-blocantele

Sunt medicamente care blochează specific receptorii β adrenergici.

Acțiune farmacodinamică și mecanism de acțiune
 efectul antihipertensiv se datorează blocării receptorilor β1
cardiaci, cu reducerea debitului cardiac pe de o parte, cât și
acțiunii de inhibare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
cu scăderea rezistenței periferice și a volumului sangvin;
 efectul antiischemic se datorează îmbunătățirii circulației
coronariene prin creșterea duratei perfuziei diastolice,
îmbunătățirea raportului cerere-ofertă, stabilizarea membranelor
celulare, îmbunătățirea disocierii oxigenului de pe hemoglobină
și inhibarea agregării plachetare;
 efectul antiaritmic apare prin încetinirea depolarizării spontane,
cu prelungirea ciclului nodului sinusal, a conducerii atrio-
ventriculare și a perioadei refractare atrio-ventriculare;
 efectul metabolic se manifestă prin inhibarea lipolizei și
glicogenolizei hepatice, creșterea VLDL și reducerea HDL
colesterolului;
 efectul antiglaucomatos al unor betablocante (Timolol) se
datorează reducerii secreției umorii apoase, cu scăderea presiunii
intraoculare crescute;

20
  efectul anxiolitic, cu reducerea tremorului și a manifestărilor
vegetative ale emoțiilor, este observat în special în cazul
betablocantelor liposolubile (Propranolol), care pătrund bine în
SNC
Studiul beta-blocantelor va fi reluat în capitolul rezervat medicației
aparatului cardio-vascualar.

2.2. Simpatolitice indirecte

Sunt medicamente care acționează prin blocarea eliberării

noradrenalinei în fanta sinaptică sau a recaptării neurotransmițătorului în
terminațiile adrenergice. În prezent sunt rar folosite în tratamentul HTA,
numai ca medicație de a doua linie, datorită apariției unor medicamente noi,
mai eficace și cu efecte edverse mai reduse.

♦ Rezerpina
Este un alcaloid natural, de origine vegetală.
Mecanism de acţiune. Rezerpina blochează recaptarea şi
depozitarea catecolaminelor în veziculele de depozit, cu depleție de
noradrenalină, dopamină și serotonină la nivelul neuronilor centrali și
periferici. Debutul acțiunii este lent, durata de acțiune lungă și persistă mai
multe zile după oprirea administrării.
Acţiune farmacodinamică.
 efect antihipertensiv moderat, datorat reducerii tonusului adrenergic
şi scăderii consecutive a rezistenţei vasculare periferice şi debitului
cardiac;
 efect neuroleptic, cu diminuarea activității psiho-motorii, a
agresivității.

Indicații.
- tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare sau moderate;
- psihoze.
Efecte adverse:

21
 - centrale: sedare, sindrom depresiv, tulburări extrapiramidale (prin
diminuarea depozitelor de NA, dopamină şi serotonină la nivelul
SNC);
- SNV: bradicardie accentuată, hipotensiune ortostatică, sindrom
diareic;
- metabolice: deprimare tiroidiană, amenoree, retenție hidrosalină.

♦ Guanetidina
Este un blocant al transmisiei sinaptice la nivelul terminaţiilor
simpatice periferice.
Mecanism de acţiune. Guanetidina pătrunde în terminațiile
simpatice, se concentrează în vezicule și se substituie noradrenalinei.
Acţiune farmacodinamică: acțiune antihipertensivă
Indicații: antihipertensiv de rezervă, utilizat limitat, în forme medii
sau severe, rezistente la alte tratamente.
Efecte adverse: hipotensiune accentuată ortostatică, retenție
hidrosalină, impotență.

♦ Metildopa
Mecanism de acțiune. Este biotransformată la α - metildopamină și
apoi la α - metilnoradrenalină, fals mediator chimic care la nivelul SNC
funcționează ca agonist α2 – presinaptic, inducând efect simpatolitic central;
prin acest mecanism reduce depozitele de noradrenalină.
Acțiune farmacodinamică: acțiune antihipertensivă
Indicații.
- HTA uşoară (monoterapie) sau HTA severă (în asociere);
- HTA de sarcină (pentru că nu trece prin placentă).
Efecte adverse.
- efecte deprimante SNC, cu somnolență în primele zile;
- efecte toxice hepatice

22
 FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

1. Antitusive

Antitusivele sunt medicamente simptomatice care diminuǎ sau

suprimǎ reflexul de tuse seacă, prin deprimarea centrului tusei sau prin
deprimarea funcţiei receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei respiratorii.
Sunt indicate în situaţiile în care tusea este dǎunǎtoare : tuse
neproductivǎ care oboseşte bolnavul, împiedicǎ somnul (mai ales la
pacienţii debilitaţi, cardiaci), accentueazǎ iritaţia mucoasei laringiene şi
traheo-bronşice, favorizeazǎ bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului (tusea cronicǎ) sau declanşeazǎ hemoptizia.
În tusea intensǎ sau la tuşitorii cronici se recomandǎ antitusivele
centrale, de preferinţǎ cele care nu dezvoltǎ dependenţǎ. Tusea uşoarǎ,
prezentǎ adeseori în infecţiile cǎilor aeriene superioare, nu necesitǎ de
obicei administrarea de antitusive. În tusea spasticǎ şi la astmatici este
indicatǎ medicaţia bronhodilatatoare.
Opiul şi Morfina au acţiune antitusivă prin deprimarea centrului
tusei din bulb, pe lângă acţiunea analgezică majoră şi cea tranchilizantă. Ele
pot fi utile în situaţii speciale în care se doreşte asocierea acţiunii antitusive
cu cea analgezicǎ şi sedativǎ: cancer bronhopulmonar, fracturi costale,
pneumotorax sub tensiune, infarct pulmonar, anevrism de aortǎ. Totuşi,
efectele adverse, mai ales riscul de dependenţǎ severǎ, le limiteazǎ mult
utilizarea ca şi antitusive. În schimb, alcaloizii din opiu şi derivaţii acestora
sunt frecvent utilizaţi ca şi antitusive cu acţiune intensă.
Clasificare :
 Antitusive cu acțiune centrală:
- opioide: codeina, dextrometorfan;
- neopioide: butamirat, oxeladina;
 Antitusive cu acțiune periferică:
- Levodropropizina;
 Antitusive cu acțiune mixtă (centrală și periferică)
- Pentoxiverina

1
 Antitusive centrale opioide

♦ Codeina
Este antitusivul cel mai frecvent utilizat şi considerat ca referinţǎ.
Noţiuni de farmacocinetică. Codeina are biodisponibilitate bună
după administrare orală, peste 50%, datoritǎ inactivǎrii în proporţie mai
micǎ la primul pasaj hepatic. Aproximativ 10% este demetilatǎ formând
morfinǎ, care este probabil responsabilǎ de efectul analgezic. Difuzeazǎ prin
placentǎ şi laptele matern, putând produce deprimare respiratorie şi
dependenţǎ la nou-nǎscut şi sugar. Are timpul de înjumătăţire de 3-4 ore,
este metabolizată în ficat şi eliminată în principal prin urină, mai ales sub
formă inactivă.
Mecanism de acţiune. Dintre toți receptorii pentru opioide, codeina
are cea mai mare afinitate pentru receptorii µ, subtipul µ2, responsabili de
efectul antitusiv. Legarea la subtipul µ1, ceva mai slabă, este responsabilă
pentru efectele analgezice.
Acţiune farmacodinamică. Are acţiune antitusivă datoratǎ
deprimării centrului tusei din bulb, efect ce se instalează lent, în aproximativ
2 ore şi se menţine 6 ore. Codeina are şi acţiune analgezicǎ, dar mai slabǎ
decât Morfina, fiind comparabilǎ cu cea a analgezicelor antipiretice. La
acestea se adaugǎ şi efectul slab sedativ. Efectul antitusiv apare la doze mai
mici (15 – 30 mg) decât efectul analgezic (30 - 60mg).
Indicaţii. În tusea uscatǎ, iritativǎ şi ca analgezic, în amestecuri
antinevralgice, cel mai adesea alături de paracetamol sau ibuprofen.
Efecte adverse. Marele avantaj al Codeinei este cǎ potenţialul de a
dezvolta dependenţǎ este mult mai mic decât pentru morfinǎ. La dozele
terapeutice poate produce rareori constipaţie, greţuri, ameţeli, iar la doze
mari somnolenţǎ şi deprimare respiratorie. La copii cu vârsta sub 5 ani poate
produce convulsii.
Intoxicația acută cu codeină apare în caz de supradozare şi se
manifestă prin deprimarea centrilor respiratori (cianoză, bradipnee, apnee),
mioză, apatie, somnolenţă, chiar comă, convulsii, fenomene histaminice
(edem facial, prurit, reacţii urticariene, hipotensiune), vărsături, retenţie de
2
urină, edem pulmonar (rar). Tratamentul constă în evacuare gastrică şi
asistarea respiraţiei. În intoxicaţia gravă se foloseşte ca antidot naloxona.
Contraindicaţii. Insuficienţa respiratorie severǎ, afecţiuni
convulsive, gravide, copii sub vârsta de 5 ani. Trebuie evitate tratamentele
prelungite, mai ales la persoane cu tendinţǎ la toxicomanie.
Interacţiuni medicamentoase. Efectul deprimant al codeinei este
potențat de fenotiazine, antidepresive triciclice, sedative, hipnotice, alcool.

♦ Dextrometorfan
Este un antitusiv cu acţiune centrală, lipsit de acţiune analgezicǎ,
derivat de sinteză al morfinei.
Mecanism de acţiune. Reduce tusea iritativă prin ridicarea pragului
de stimulare a centrului tusei, prin inhibarea stimulilor căilor aferente.
Indicaţii. Este utilizat pentru tratamentul simptomatic al tusei uscate
datorate unei iritaţii la nivelul laringelui, traheei sau bronhiilor.
Efecte adverse. Poate fi uneori cauzǎ de somnolenţǎ, ameţeli,
confuzie, tulburǎri digestive. În doze mari are risc crescut de a produce
toleranță și dependență.
Contraindicaţii. Insuficienţă hepatică gravă, insuficienţă
respiratorie, copii sub 2 ani.
Interacţiuni medicamentoase. Medicamente care asociate
accentuează depresia SNC: antidepresive, antihistaminice, opioide, sedative,
hipnotice, la care se adaugă alcoolul.

1.2. Antitusive centrale neopioide

♦ Butamirat
Mecanism de acţiune. Este un antitusiv cu acţiune centrală şi
eficacitate pronunţată, având de asemenea şi efect bronhodilatator.
Indicaţii. Tuse acută, tuse convulsivă, profilaxia tusei pre- şi
postoperator sau pentru manevre de diagnostic (bronhoscopie).
Efecte adverse. Sunt minore și cu frecvență redusă: greaţă, diaree,
eritem cutanat. În caz de supradozare poate produce somnolenţă și
hipotensiune arterială.

3
 ♦ Oxeladina
Este un antitusiv central neopioid, preferat în pediatrie.
Mecanism de acţiune. Acţionează selectiv la nivelul centrilor
nervoşi ai tusei, fără a deprima centrul respirator şi având un uşor efect
eupneic.
Indicaţii. Tuse seacă şi iritativă de diverse etiologii: rinofaringită,
laringită, traheită, bronhopneumopatie, tuse convulsivă.
Efecte adverse. Este bine tolerat, nu produce somnolenţă sau
constipaţie.

1.3. Antitusive periferice

♦ Levodropropizina
Mecanism de acţiune. Este un antitusiv cu acţiune perifericǎ pe
arborele traheo-bronşic, cu efecte reduse asupra SNC.
Indicaţii. Tratamentul simptomatic al tusei neproductive.
Efecte adverse. Greţuri, vărsături, pirozis, disconfort abdominal,
somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii.
Contraindicaţii. Hipersecreţie traheobronşică, insuficienţă hepatică
gravă, sarcină.

1.4. Antitusive mixte

♦ Pentoxiverina
Este un antitusiv neopioid înrudit chimic cu anestezicele locale.
Mecanism de acţiune. Pentoxiverina suprimă reflexul de tuse la
nivelul SNC, dar acţionează și ca antagonist asupra receptorilor muscarinici
M1. Datorită proprietăţilor sale anticolinergice, produce relaxarea alveolelor
pulmonare şi scăderea producţiei de mucus.
Indicaţii. Tuse neproductivă, iritativă, de diferite etiologii, în special
în bronşite şi sinuzite.
Efecte adverse. Pot apărea reacţii alergice.

4
 2. Expectorante

Sunt medicamente care favorizează eliminarea secreţiilor

traheobronşice, rezultatul activităţii celulelor mucoase şi seroase ale
glandelor bronşice. În stări patologice, vâscozitatea mucusului creşte, devine
aderent şi îngreunează clearance-ul traheobronşic asigurat de mişcarea
pendulară a cililor, transformându-se în factor iritativ, declanşator al tusei.
Clasificare:
În funcţie de mecanismele de acţiune:
 expectorante secretolitice (mucolitice): bromhexin, ambroxol,
acetilcisteina, carbocisteina, erdosteina, dornaza-alfa;
 expectorante secretostimulante: săruri de amoniu, ioduri,
guaifenesina.

2.1. Expectorante secretolitice (mucolitice)

Sunt medicamente care acţionează direct asupra secreţiei

traheobronşice, fluidificând-o şi favorizând clearance-ul mucociliar.
Reprezintă grupa expectorantelor cele mai utilizate în: bronşita acută,
bronşita cronică acutizată, pneumonie, bronhopneumonie, bronşiectazie,
mucoviscidoză.

♦ Bromhexin
Este un mucolitic cu acţiune moderată.
Noţiuni de farmacocinetică. Biodisponibilitatea p.o e foarte redusă
(sub 20%), datorită efectului înalt al primului pasaj hepatic. Suferă procesul
de biotransformare la ambroxol, metabolit activ. Are T 1/2 lung (12-24h).
Mecanism de acţiune. Stimulează activitatea lizozomilor, crescând
secreţia enzimelor ce hidrolizează mucopolizaharidele. Are şi mecanism
mucoreglator, modificând compoziţia mucinei, ameliorează clereance-ul
mucociliar, creşte IgA şi IgG în parenchimul pulmonar.
Indicaţii. Traheobronşite acute sau cronice, bronşiectazie, laringite,
postoperator şi după examen bronhologic.

5
 Efecte adverse. Iritaţie gastrică, posibilă creştere a transaminazelor
serice, bronhospam după aerosoli.
Contraindicaţii. Ulcer gastro-duodenal.

♦ Ambroxol
Este un metabolit al bromhexinei, cu acţiune intensă şi cu T1/2 mai
lung decât aceasta, cu complianţă terapeutică mai bună.
Noţiuni de farmacocinetică. Absorbţia p.o. este rapidă şi aproape
totală, dar Bd este redusă, datorită primului pasaj hepatic. Concentraţiile în
ţesutul pulmonar sunt mai mari decât în plasmă (după administrare
injectabilă).
Mecanism de acţiune. Mucolitic mucoreglator, creşte activitatea
ciliară.
Indicaţii. Bronşite, traheobronşite şi bronhopneumonii acute,
episoade acute ale bronhopneumopatiilor cronice şi bronşitei cronice,
bronşiectazii, emfizem.
Efecte adverse. Intoleranţă gastro-intestinală și bronhospasm, mai
ales la pacienţii astmatici, în administrare inhalatorie.
Contraindicaţii. Sarcina (primele 3 luni), prudenţă în ulcerul
gastric; se va administra după masă, cu lichide.
Interacţiuni medicamentoase. În cazul administrării concomitente
de antibiotice (amoxicilina, eritromicina, cefuroxim, doxiciclina) distribuţia
acestora în arborele traheo-bronsic este îmbunătăţită. Asocierea cu
medicamente iritante gastrice creşte riscul de apariţie a tulburărilor gastrice.

♦ Acetilcisteina
Este un mucolitic cu acţiune intensă.
Mecanism de acţiune. Prin gruparea reducătoare “tiol”, desface
legăturile disulfitice S-S ale mucusului, cu formarea unor noi legături între
medicament şi fragmentele de mucoproteină din spută.
În intoxicaţia cu paracetamol acţionează ca hepatoprotector prin
creşterea nivelului de glutation şi împiedicarea formării metaboliţilor
hepatotoxici ai paracetamolului.
Indicaţii. Este indicată în sindroame hipersecretorii cu încărcarea arborelui
respirator (bronşita acută sau cronică, bronşiectazie, pneumonii,
6
bronhopneumonii, mucoviscidoză), la pacienţii cu traheostomie, în timpul
anesteziei, complicaţii pulmonare în urma intervenţiilor chirurgicale toracice
sau afecţiuni toracice posttraumatice.
În intoxicaţia voluntară sau accidentală cu paracetamol se
administrează în perfuzie intravenoasă, în doză de 300mg/kg, administrată
în 20 de ore.
Efecte adverse. Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina
inundarea bronhiilor la bolnavii incapabili să expectoreze. Poate produce
reacţii de hipersensibilitate (urticarie) și necesită administrare cu prudenţă la
astmatici, în asociere cu bronhodilatatoare, deoarece poate favoriza
bronhospasmul.
Contraindicaţii. Criza de astm bronşic; se evită pe perioada sarcinii
şi alăptării.
Interacţiuni medicamentoase. Aceticisteina este incompatibilă cu
antibiotice şi trebuie administrată independent de acestea.

♦ Carbocisteina
Noţiuni de farmacocinetică. Are absorbţie p.o. rapidă, dar Bd mică
datorită primului pasaj intestinal şi hepatic înalt. Se acumulează la nivelul
ţesutului bronhopulmonar şi are T1/2 scurt (aproximativ 2h).
Mecanism de acţiune. Este un mucolitic care ajută şi la refacerea
epiteliului bronşic, îmbunătăţeşte funcţionalitatea cililor bronşici şi
antagonizează kininele locale, implicate în procesele inflamatorii bronşice.
Indicaţii. În tratamentul afecţiunilor căilor respiratorii care sunt
însoţite de anomalii ale mucusului, în special: bronşite acute şi cronice,
rinite, sinuzite, laringite.
Efecte adverse. Reacţii de intoleranţă digestivă (greaţă, gastralgii,
diaree).
Contraindicaţii. Ulcer gastro-duodenal.

♦ Erdosteina
Mecanism de acţiune. Acţionează prin ruperea punţilor disulfurice
ale glicoproteinelor, cu favorizarea fluidificării mucusului şi a secreţiilor
mucopurulente.

7
 Indicaţii. Se foloseşte în afecţiuni bronhopulmonare acute şi
cronice: bronşită acută, pusee acute ale BPCO, bronşiectazie, astm bronşic
hipersecretor. De asemenea, este indicată pentru profilaxia şi tratamentul
complicaţiilor respiratorii după intervenţii chirurgicale bronhopneumonie,
atelectazie pulmonară.
Efecte adverse. Poate provoca gastralgie, greaţă, vărsături la doze
mari.
Contraindicații. Insuficiență hepatică sau renală severă. Se
administrează cu prudență în ulcerul gastro-duodenal.

♦ Dornaza alfa
Mecanism de acţiune. Enzimă proteolitică (dezoxiribonuclează) cu
acţiune mucolitică, ce hidrolizează ADN-ul neutrofilelor depozitate în
mucoasa pulmonară, reducând astfel vâscozitatea sputei.
Indicaţii. Fibroză chistică (mucoviscidoză), la pacienţi cu vârsta
peste 5 ani, cu capacitate vitală forţată egală sau peste 40% din valoarea
aşteptată.
Efecte adverse. Faringită, laringită, eritem cutanat, urticarie. La
iniţierea tratamentului funcţia pulmonară se poate deteriora, iar expectoraţia
poate creşte cantitativ. La unii pacienţi s-au dezvoltat anticorpi anti-alfa-
dornază.

2.2. Expectorante secretostimulante

Sunt medicamente ce cresc activitatea secretorie a glandelor

tranheobronşice, prin creşterea cantităţii de apă din mucus, cresc motilitatea
cililor şi favorizează peristaltica mucoasei bronşice. Deoarece eficacitatea
lor este modestă, se utilizează asociate în diferite preparate tipizate.

♦ Sărurile de amoniu
Se folosesc în special clorura de amoniu şi acetatul de amoniu.
Noţiuni de farmacocinetică. Prin biotransformare, din amoniu
rezultă uree, iar acetatul intră în circuitul metabolic.
8
 Mecanism de acţiune. Stimulează reflex secreția bronică, având în
plus proprietăți acidifiante și slab diuretice.
Indicaţii. Bronşite acute.
Efecte adverse. La doze mari pot produce iritaţie gastrică, cu
vărsături şi epigastralgii, precum şi stimularea SNC (convulsii).
Contraindicaţii. Ulcer gastro-duodenal, intoxicaţie amonicală,
uremie, epilepsie.
Clorura de amoniu intră în compoziția Siropului expectorant.

♦ Ioduri
Iodura de sodiu şi de potasiu sunt expectorante eficace.
Noţiuni de farmacocinetică. Iodurile au o distribuţie selectivă în
glanda tiroidă. Eliminarea se face pe mai multe căi: renală, salivară, prin
sucul gastric, bilă, secreţia sudorală.
Mecanism de acţiune. Acţiunea se datorează stimulării reflexe (irită
mucoasa gastrică) şi directe (se elimină prin secreţii) a activităţii glandelor
secretorii din mucoasa bronşică.
Pe lângă acţiunea expectorantă, spectrul acţiunilor farmacologice
mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidei, favorizarea vindecării proceselor
inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Indicaţii. Bronşită cronică, bronşită astmatiformă, bronşiectazii,
astm.
Efecte adverse. Potenţial alergizant, tireotoxicoză, fenomene de
iodism (congestia mucoasei nazale, laringită, conjunctivită, erupţiii
acneiforme); soluţiile concentrate sunt iritante gastrice.
Contraindicaţii. Sensibilizare la iod, hipertiroidism, stări congestive
pulmonare acute, ulcer gastroduodenal.

♦ Guaifenesina
Mecanism de acţiune. Poate creşte secreţia de fluide din tractul
respirator prin reducerea tensiunii superficiale a secreţiilor bronşice,
facilitând astfel expectoraţia; la doze mari, are în plus acţiune sedativă şi
miorelaxantă.
Indicaţii. Bronşite, traheite, laringite acute şi cronice.
9
 Efecte adverse: fenomene de iritaţie gastrică, sedare şi somnolenţă
la doze mari
Contraindicaţii: ulcer gastroduodenal, miastenie, șoferi, copii sub 2
ani.

3. Medicaţia antiastmatica

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii cu

manifestări clinice periodice. Componentele majore fiziopatogenice ale
crizei de astm sunt: bronhospasmul, hipersecreţia bronşică aderentă,
obstructivă, la care se adaugă inflamaţia şi edemul mucoasei. Aceste trei
componente concură la obstrucţia paroxistică a căilor respiratorii, ce
declanşează criza de astm, manifestată cu: tuse, wheezing, bradipnee, torace
blocat în inspir.
Mecanismul patogenic primar în astmul bronşic este reprezentat de
hiperreactivitatea căilor respiratorii şi a musculaturiii netede bronşice, cu
reacţie bronhospastică puternică la stimuli obişnuiţi (alergeni, infecţioşi,
iritanţi, fum, frig, efort, etc.). Funcţia musculaturii netede bronşice este
controlată prin mecanisme nervoase, umorale şi prin metaboliţi locali.
Astfel, controlul adrenergic, ce implică receptori de tip β2, se exercită de
către adrenalina circulantă, ce provoacă relaxarea bronhiilor, mai ales a
celor cu calibru mic. Pe de altă parte, controlul vagal colinergic, ce implică
receptori colinergici muscarinici, se manifestă prin bronhoconstricţie, mai
ales la nivelul bronhiilor mari şi prin creşterea secreţiilor traheobronşice. De
asemenea, o serie de metaboliţi formaţi şi eliberaţi local, intervin în
controlul funcţiei musculaturii netede şi al activităţii glandelor secretorii.
Mastocitele şi în mai mică măsură eozinofilele, macrofagele şi neutrofilele
sintetizează, depozitează şi eliberează asemenea substanţe. Mastocitele
conţin histamină preformată şi pot sintetiza: prostaglandine, tromboxani,
leucotriene, factorul de agregare plachetară. Histamina, leucotrienele şi
prostaglandinele F sunt bronhoconstrictoare, iar prostaglandinele din seria E
au acţiune bronhodilatatoare.
Dezechilibrele semnalate în astmul bronşic sunt:
- deficit de receptori β2 – adrenergici;

10
 - deficit de eliberare a adrenalinei, ca răspuns la hipoxie, în condiţii de
efort şi în criza astmatică;
- predominenţa controlului parasimpatic;
- sensibilitate crescută a bronhiilor la acetilcolină şi histamină (de
aproximativ 10 ori);
- dezechilibru între PGE2 (bronhodilatatoare) şi PGF2α
(bronhoconstrictoare).
Farmacoterapia astmului are ca scop reducerea frecvenţei şi a
intensităţii crizelor prin:
- tratament de fond (între crize), cu rol profilactic, de control pe
termen lung a crizelor;
- tratament în criză, cu rol de ameliorare rapidă a simptomatologiei şi
prevenire a complicaţiilor.
Clasificare - în funcţie de mecanismele patogenice ameliorate:
 Bronhodilatatoare:
 agonişti β2 - adrenergici;
 antagonişti colinergici;
 musculotrope (metilxantine);
 Antiinflamatoare:
 corticosteroizi;
 inhibitoare ale degranulării mastocitare;
 antiinflamatoare nesteroidiene;
 Antileucotriene;
 Anticorpi anti-IgE.

3.1. Bronhodilatatoare

Sunt medicamente capabile să relaxeze fibrele musculare netede ale

bronhiilor, crescând astfel calibrul bronşic. Acţiunea lor poate fi de tip
stimulator pentru β2 adrenergice şi musculotrope sau de tip inhibitor, în
cazul anticolinergicelor.
Beta-adrenergicele (Izoprenalina, Orciprenalina) sunt puţin utilizate
ca bronhodilatatoare datorită efectelor cardiace nedorite (tahicardie,
palpitaţii, crize de angor). De asemenea, alfa şi beta-adrenergicele
(adrenalina şi efedrina) au dezavantajul efectelor adverse de tip alfa şi beta-
1. Adrenalina poate fi utilă în unele forme de bronhospasm ce se însoţeşte
de edem şi secreţii, de exemplu la sugar.
11
 3.1.1. Agoniştii β2 adrenergici (simpaticomimeticele β2)

Reprezintă medicamentele bronhodilatatoare cele mai puternice, de

primă alegere, utilizate la bolnavii cu astm în toate treptele de evoluţie a
bolii, precum şi în bronşita cronică şi bronhopneumopatia cronică
obstructivă.
Clasificare :
 De scurtă durată: salbutamol (albuterol), terbutalina, clenbuterol,
metaproterenol, pirbuterol, fenoterol;
 De lungă durată: salmeterol, formoterol, bambuterol;
 De ultra lungă durată: indacaterol, olodaterol, vilanterol.
Noţiuni de farmacocinetică. Simpaticomimeticele 2 cu durată
scurtă de acţiune sunt bronhodilatatoare puternice, prin fixarea selectivă pe
receptorii 2 adrenergici. Acţiunea apare în aproximativ 15 minute, devine
maximă în 60 - 90 minute şi durează 3 - 4 ore.
Durata de acţiune a simpaticomimeticelor cu durată lungă este de
aproximativ 12 ore, probabil datorită lipofiliei ridicate, care face posibilă
persistenţa în membrana celulară, în vecinătatea receptorului membranar.
După administrarea inhalatorie numai aproximativ 20% din
substanţă pătrunde până la nivelul bronhiolelor mici, iar restul de substanţă
este înghiţită. Substanţa absorbită (din aparatul respirator sau din intestin)
determină niveluri plasmatice joase (de 10 - 15 ori mai mici faţă de
administrarea orală), este metabolizată şi eliminată urinar.
Mecanism de acţiune. Produc stimularea receptorilor 2 la nivelul
musculaturii netede bronşice, cu activarea consecutivă a adenilatciclazei şi
creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc. AMP C activează
proteinkinaza, care inhibă fosforilarea miozinei şi diminuă concentraţia
intracelulară a calciului, relaxând musculatura bronşică.
Produc bronhodilataţie, mai ales pe bronhiile mici, la care se adaugă
ameliorarea clearence-ului mucociliar şi inhibarea degranulării mastocitelor
pulmonare, cu împiedicarea eliberării de mediatori proinflamatori.
Indicaţii. 2 adrenergicele cu durată scurtă de acţiune sunt indicate
în astm bronşic intermitent ca medicaţie de primă alegere; astm bronşic
12
persistent (treapta II - III - IV) în crize, pentru cuparea simptomelor sau
preventiv, înainte de expunere la aer rece, efort fizic.
Cele cu durată lungă de acţiune sunt utile în astmul bronşic
persistent (formă uşoară, medie sau severă), mai ales cu crize nocturne, însă
nu sunt eficiente în criza de astm bronşic. Nu se utilizează singure, ci
asociate tratamentului antiinflamator de tip corticoid.
Calea orală, posibilă pentru Salbutamol, Terbutalină, Clenbuterol şi
Bambuterol este caracterizată prin instalarea lentă şi durata mai lungă a
efectului. Injectarea, de regula subcutanat sau intramuscular, este folosită
relativ rar şi numai pentru oprirea crizelor (salbutamol).
Majoritatea simpaticomimeticelor moderne se administrează prin
inhalaţie, sub formă de aerosoli, folosind flacoane presurizate dozatoare.
Aerosolii pentru inhalat grăbesc apariţia efectului şi conferă, prin însăşi
calea de administrare, o oarecare bronhoselectivitate, micşorând riscul
reacţiilor adverse sistemice. Se mai administrează pe cale inhalatorie şi sub
formă de pulbere în cazul bolnavilor care nu pot utiliza corect aerosolii.
Biodisponibilitatea este mai redusă faţă de aerosoli, iar pulberea poate
provoca uneori tuse.
Efectele adverse. Sunt de obicei mai frecvente în cazul administrării
orale şi mai ales injectabile, dar pot apare şi în cazul administrării inhalatorii
exagerate. Principalele manifestări sunt: palpitaţii, tahicardie, stimulare
psihomotorie cu anxietate, cefalee, amețeli, tremurături ale extremităților.
La unii pacienți, simpatomimeticele β2 pot determina inițial un dezechilibru
ventilaţie-perfuzie, cu reducerea oxigenării sângelui arterial. După utilizare
prelungită a aerosolilor, se poate instala toleranța datorită scăderii numărului
de receptori β2 prin inhibarea sintezei acestora .
Contraindicaţii. Tahiaritmii, cardiopatia ischemică, infarct
miocardic, HTA, hipertiroidism, diabet zaharat. La vârstnici se vor
administra cu precauție.

3.1.2. Antagoniştii colinergici

Sunt bronhodilatatoare mai slabe decât agoniştii  2 adrenergici, fiind

folosite ca alternativă terapeutică la aceştia.

13
 Clasificare
 Cu durată scurtă de acțiune: ipratropium
 Cu durată lungă de acțiune: tiotropium, aclidinium bromidum,
glicopironium bromidum

♦ Ipratropium
Este un analog structural al atropinei, cu efect bronhodilatator, larg
utilizat actualmente în terapia standardizată a BPCO.
Noţiuni de farmacocinetică. Efectul se instalează lent, în
aproximativ 30 de minute, dar se menţine 8 - 12 ore. Bd sistemică, după
inhalaţie este foarte mică, iar concentrația plasmatică redusă justifică
absenţa efectelor secundare sistemice la dozele terapeutice.
Mecanism de acţiune. Inhibă acţiunea acetilcolinei, previne
creşterea intracelulară a concentraţiei de GMPc, ce se eliberează după
interacţiunea acetilcolinei cu receptorii muscarinici aflaţi la nivelul
musculaturii netede bronşice. Produce bronhodilataţie de intensitate
moderată, predominant asupra bronhiilor mari.
Indicaţii. Ca alternativă terapeutică a bronhodilatatoarelor 2
adrenergice la bolnavii coronarieni sau la pacienţii cu intoleranţă la 2-
adrenergice sau Teofilină. De asemenea, se mai recomandă în astmul
bronşic psihogen şi în cel cauzat de -blocante (tip propranolol).
Este indicată în profilaxia şi tratamentul bronhospasmului din
BPCO, în care predomină componenta reflexă vagală de origine iritativă;
preferenţial în BPCO cu hipersecreţie de mucus (slab influenţată de 2-
adrenomimetice) şi în emfizemul pulmonar.
Efecte adverse (la doze mari). Uscăciunea gurii, tulburări de
hipomotilitate gastrointestinală, retenţie urinară, midriază, tulburări de
acomodare vizuală, tahicardie.
Contraindicaţii. Se recomandă cu prudenţă în glaucom, adenom de
prostată sau obstrucţie vezicală.

♦ Tiotropium
Face parte din noua generaţie de anticolinergice, cu durată de acţiune
mai lungă decât ipratropium, utilizat mai ales în tratamentul de întreţinere
al BPCO.
14
 Noţiuni de farmacocinetică. T1/2 foarte lung (5-6 zile) imprimă o
durată lungă de acţiune (peste 24 de ore) şi permite administrarea în priză
unică pe zi, efectul maxim instalându-se în a treia zi.
Mecanism de acţiune. Antagonist competitiv al receptorilor
muscarinici M1 şi M3, provoacă relaxarea musculaturii netede, având efecte
bronhodilatatoare, cu ameliorarea semnificativă a funcţiei pulmonare.
Indicaţii. Tratamentul de întreținere al BPCO.
Efecte adverse. Reacţii alergice, uscăciunea gurii, tahicardie,
faringită, sinuzită, dificultăţi de micţiune, constipaţie.
Contraindicaţii. Copii sub 18 ani. Se recomandă precauții în
glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată.

♦ Aclidinium bromidium
Mecanism de acţiune. Bronhodilatator anticolinergic, antagonist
selectiv, competitiv, al receptorului muscarinic M3 .
Indicaţii. Tratamentul de întreţinere al BPCO; nu există studii
clinice privind utilizarea sa la pacienţii cu astm bronşic.
Efecte adverse. Cefalee, rinofaringită, sinuzită, tuse.
Contraindicaţii. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu aritmii,
cardiopatie ischemică instabilă, infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă.

♦ Glicopironium bromidum
Mecanism de acţiune. Este un bronhodilatator de generaţie nouă,
antagonist pe receptorii muscarinici M3.
Indicaţii. Tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru
ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi cu BPCO.
Efecte adverse. Uscăciunea gurii, rinofaringită, insomnie.
Contraindicaţii. Nu este indicat pentru tratamentul iniţial al
episoadelor acute de bronhospasm în tratamentul de urgenţă. Se recomandă
cu precauţie la pacienţii cu glaucom, retenţie urinară, cardiopatie ischemică
instabilă, aritmii, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă renală severă.

15
 3.1.3. Metilxantinele (musculotrope)

Sunt medicamente cu acţiune directă pe musculatura netedă a

bronhiilor, folosite ca alternativă în astmul persistent, precum şi în bronşita
cronică, bronhopneumopatia cronică obstructivă.

♦ Teofilina şi Aminofilina
Teofilina este un alcaloid xantic înrudit cu cafeina, care relaxeaza
musculatura bronhiilor şi alţi muşchi netezi, stimulează miocardul, creşte
diureza şi excitabilitatea SNC. Deoarece este puţin solubilă, Teofilina se
foloseşte terapeutic mai ales sub forma unui complex cu etilendiamina,
Aminofilina, care are aceleaşi proprietăţi farmacologice, dar este mai
solubilă.
Noţiuni de farmacocinetică. Farmacocinetica teofilinei este foarte
importantă, efectele terapeutice şi toxice fiind în strânsă corelaţie cu
concentraţia plasmatică, în condiţiile existenţei unei variabilităţi individuale
mari şi a unui indice terapeutic mic al medicamentului. Administrată oral,
sub formă de comprimate, se absoarbe repede şi complet din tubul digestiv,
concentraţia plasmatică fiind maximă după 2 ore. Efectul terapeutic este
evident la concentraţii plasmatice de 10-20 µg/ml, la care reacţiile adverse
sunt rare şi minore. Reacţile adverse devin frecvente pentru concentraţii mai
mari de 20 µg/ml şi pot fi severe, chiar letale la valori de 30-40 µg/ml sau
mai mult. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică, T 1/2
mediu fiind de 9 ore la adulţi şi 3-4 ore la copii. Insuficienţa hepatică şi
insuficienţa cardiacă scad mult clearence-ul şi cresc considerabil valoarea
T1/2 , care poate ajunge la 60 de ore.
Se recomandă monitorizare pe criteriul farmacocinetic, pe baza
dozării concentratiei plasmatice la pacienţii cu risc!
Mecanism de actiune. O acţiune la nivel molecular, ce apare la
concentraţii mici, constă în blocarea receptorilor adenozinei, autacoid care
inhibă eliberarea şi potenţează unele efecte alfa-adrenergice ale
noradrenalinei. Dozele mari de teofilină inhibă fosfodiesteraza, cu creşterea
consecutivă a concentraţiei de AMP c în celule şi modificarea echilibrului
intracelular al calciului.

16
 Pe lângă efectul bronhodilatator de intensitate mai mică decât al
simpatomimeticelor, Teofilina mai are și alte acțiuni:
- stimularea centrilor respiratori bulbari, cu mărirea minut-volumului
respirator;
- acţiune antiinflamatoare şi imunomodulatoare;
- acţiune excitantă a SNC, producând uneori insomnie;
- acţiune cardiostimulantă, manifestată prin tahicardie şi creşterea
necesarului de oxigen miocardic;
- stimularea secreţiei gastrice;
- acțiune slab diuretică.
Indicaţii.
 Astm, în tratamentul de fond (p.o) şi în criză (i.v.), ca medicaţie de
alternativă, în următoarele situaţii:
- beta-adrenomimetice devenite ineficiente (tahifilaxie, etc.);
- cazuri refractare la beta-adrenomimetice şi corticosteroizi;
- patologie asociată, ce contraindică beta-adrenomimeticele;
- pacienţi la care calea inhalatorie nu este abordabilă;
- crize nocturne repetate (profilaxie cu preparate retard de
teofilină, administrate seara la culcare).
 BPCO, pentru profilaxia şi tratamentul bronhospasmului;
 Bronşita astmatiformă.
Efecte adverse. Pot fi digestive, de iritaţie şi hipersecreţie gastrică
(greţuri, vărsături, epigastralgii, anorexie); cardio-vasculare (tahiaritmii,
hTA); centrale, de stimulare (hiperexcitabilitate, anxietate, insomnie). La
administrarea i.v. prea rapidă pot apare: hTA severă, aritmii, convulsii,
deces subit.
Contraindicaţii. Sunt contraindicate pacienţilor cu epilepsie, infarct
miocardic recent, tahiaritmii. Necesită precauţii, cu reducerea dozelor,
pacienţii cu hipertiroidism, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, angină
pectorală instabilă, ulcer gastro-duodenal, insuficienţă hepatică, cei peste 50
de ani şi nou-născuţii.
Interacţiuni medicamentoase. Scad nivelele teofilinei: fenitoina,
fenobarbitalul, carbamazepina, rifampicina, fumatul. Cresc acţiunea
teofilinei: cimetidina, propranololul, eritromicina, fluorochinolonele,
corticosteroizii, contraceptivele orale.

17
 3.2. Antiinflamatoare

3.2.1. Corticoterapia

Reprezintă medicaţia antiinflamatoare cea mai eficientă, folosită în

toate formele astmului persistent. Administrarea se poate face pe cale
inhalatorie sau sistemică, de elecţie fiind corticoterapia inhalatorie, deoarece
permite scăderea semnificativă a dozelor şi implicit a efectelor adverse.
Noţiuni de farmacocinetică. După administrarea inhalatorie,
aproximativ 80% din doză ajunge în orofaringe, este înghiţită, trece în
tractul gastrointestinal, este absorbită şi prin vena portă ajunge la ficat, unde
suferă în mare parte efectul primului pasaj hepatic; o mică parte ajunge în
circulaţia sistemică pentru a provoca efecte sistemice. În consecinţă,
reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor inhalatori, sunt mult reduse
comparativ cu corticosteroizii sistemici.
Mecanism de acţiune. Medicaţia cortizonică inhibă acumularea
macrofagelor şi a PMN şi deprimă activitatea fibroblaştilor, celule
importante în fazele precoce, respectiv tardive ale inflamaţiei.
Glucocorticoizii inhibă fosfolipaza A2 ; consecutiv este micşorată sinteza
prostaglandinelor şi a leucotrienelor, autacoide esenţiale în patogenia
biochimică a inflamaţiei şi a bronhospasmului. O altă acţiune importantă
constă în favorizarea activării adenilatciclazei, acţionând sinergic cu
aminele simpatomimetice bronhodilatatoare.
Acţiunea lor farmacodinamică este complexă:
- imunodepresivă (diminuă sinteza de IgE);
- antiinflamatoare;
- antiexudativă (diminuă permeabilitatea membranelor);
- diminuă sinteza histaminei şi a lipidelor biologic active cu rol
proinflamator (prostaglandine, leucotriene şi PAF);
- produc hiposecreţie bronşică;
- cresc sinteza şi numărul de receptori adrenergici, cu favorizarea
efectelor β2-adrenergice.
Indicaţii. În astmul persistent formă uşoară, moderată, severă se
folosesc ca tratament de fond corticosteroizi inhalator, iar în crizele severe şi
starea de rău astmatic se administrează corticosteroizi sistemic. Se utilizează
de asemenea în BPCO, sarcoidoză şi mucoviscidoză. Eficacitatea
18
terapeutică se instalează în câteva săptămâni de tratament şi se manifestă
prin scăderea numărului de crize astmatice diurne şi nocturne, ameliorarea
semnificativă a toleranţei la efort, scăderea dozei de agonişti 2 adrenergici
cu durată scurtă de acţiune.
Căile de administrare sunt:
- inhalator, sub formă de aerosoli (beclometazon dipropionat,
budesonid, fluticason propionat, mometason, ciclesonid);
- sistemic - per os (prednison, prednisolon, metilprednisolon); i.m.
(metilprednisolon acetat, triamcinolon acetat) şi i.v. (hidrocortizon
hemisuccinat, metilprednisolon succinat).
În cursul tratamentului sistemic, trebuie urmată o dietă hiposodată,
hipoglucidică, hipolipidică şi suplimentată în proteine. De asemenea, se
recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, glicemiei şi TA.
Efecte adverse:
a) La administrarea locală: candidoză orofaringiană, disfonie prin
miopatia musculaturii corzilor vocale, tuse iritativă şi bronhospasm
paradoxal.
b) La administrarea sistemică cronică: HTA, edeme, creştere în
greutate, hipernatremie şi hipopotasemie (retenţie hidrosalină şi
eliminare de potasiu), fragilitate capilară şi acnee. Mai rar, pot
produce: ulcer gastro-duodenal, diabet medicamentos steroidic,
osteoporoză (prin reducerea tramei proteice), miopatie, întârzierea
creşterii la copii, scăderea rezistenţei la infecţii, sindrom Cushing,
tulburări psihice.
Problema principală a tratamentului cortizonic de durată o reprezintă
deprimarea funcţiei corticosuprarenale, ce duce în timp la
corticodependenţă, datorată subdozării sau inhibiţiei axului hipotalamo-
hipofizo-corticosuprarenalian.
Contraindicaţii. Psihoze, TBC pulmonar, infecţii bronşice,
imunosupresie, sarcină în primul trimestru, când poate produce efecte
teratogene (malformaţii cranio-faciale, ale membrelor şi cardio-vasculare).

3.2.2. Inhibitoarele degranulării mastocitare

Ele acţionează prin stabilizarea membranei mastocitelor

sensibilizate, cu împiedicarea eliberării mediatorilor bronhoconstricţiei,
inflamaţiei şi anafilaxiei.
19
 Cromoglicatul disodic ( Intal, Lomudal ) și Nedocromilul ( Tilade
) au în prezent utilitate limitată, doar în bronhospasmul la efort, fiind retrase
de pe piață în unele țări. Eficacitatea lor este mai scăzută decât cea a dozelor
mici de corticosteroizi, cu efecte secundare similare.

♦ Ketotifenul
Este singurul antihistaminic cu indicație specifică în astm.
Mecanism de acţiune. Inhibă eliberarea de histamină din
mastocitele bronhopulmonare şi formarea crescută de leucotriene; inhibă
bronhoconstricţia, acumularea de eozinofile şi hiperreactivitatea căilor
aeriene produsă de PAF; determină blocarea prelungită a receptorilor
histaminergici de tip H1 din bronhii şi vase.
Acţiune farmacodinamică. Efectul antiastmatic se datorează
proprietăţilor sale antialergice şi antiinflamatoare. În plus, este şi un
antihistaminic H1 şi antagonist al calciului.
Indicaţii. Pentru profilaxia astmului bronşic alergic la tineri, dar nu
influenţează crizele instalate ; rinite şi keratoconjunctivite alergice. Latenţa
instalării efectului este de 1-2 săptămâni, iar eficacitatea terapeutică este
maximă după 2-3 luni de tratament.
Efecte adverse. La începutul tratamentului produce frecvent
somnolenţă şi uscăciunea gurii.
Interacţiuni medicamentoase. Potenţează efectul deprimantelor
SNC (alcool, sedative, hipnotice).

3.2.3. Antiinflamatoare nesteroidiene

♦ Fenspirid
Mecanism de acţiune. Antagonizează mediatorii chimici ai
inflamaţiei responsabili de edem, hipersecreţie, bronhoconstricţie.
Indicaţii. Bronşite cronice, coriză, astm bronşic.
Efecte adverse. Somnolenţă, greaţă, dureri epigastrice, rar tahicardie
moderată, urticarie.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, copii sub 2 ani, sarcină şi
alăptare, şoferi.

20
 ♦ Roflumilast
Mecanism de acțiune. Inhibitor al PDE – 4, enzimă implicată în
metabolismul AMPc, prezent în celulele structurale și inflamatorii implicate
în patogeneza BPOC.
Indicații. BPOC severă, asociată cu bronșită. Efectul apare după
câteva săptămâni de tratament.
Efecte adverse. Scăderea apetitului, scădere în greutate, insomnie,
grețuri, diaree.
Contraindicații. Insuficiența hepatică.

3.3. Antileucotrienele

Sunt antagonişti selectivi ai receptorilor pentru cisteinil-leucotriene

Cys-LT, capabili să reducă toate cele trei componente ale obstrucției
inflamatorii (bronhospasmul, edemul și hipersecreția de mucus). Sunt
folosiți ca alternativă la corticoterapie, în caz de contraindicații, dar și în
asociere cu aceasta. Permit diminuarea dozelor de corticoizi și un control
mai bun al simptomelor în astmul sever.

♦ Montelukast
În prezent Montelukast este singurul preparat care a rămas pe piață,
celelalte fiind retrase: Zafirlukast (Accolate), Pranlukast și Zileuton
(Zyflo).
Mecanism de acţiune. Inhibă formarea leucotrienelor, prin acţiune
asupra receptorilor Cys-LT. Leucotrienele îşi exercită efectul prin creşterea
migrării neutrofilelor şi eozinofilelor, agregarea neutrofilelor, monocitelor,
contracţia muşchilor netezi, permeabilitate capilară, aceste acţiuni ducând la
bronhoconstricţie, inflamaţie şi edem.
Indicaţii. Este indicat în tratamentul de fond al astmului, pentru
profilaxia bronhospasmului indus de efort şi în astmul indus de aspirină, dar
nu este eficient în criză. De asemenea, poate determina ameliorarea
simptomelor diurne şi nocturne ale rinitei alergice sezoniere.
Efecte adverse. Poate produce rar reacţii de hipersensibilitate
(prurit, urticarie, angioedem, reacţii anafilactice), insomnie, agitaţie, greaţă,
vărsături, mialgii.
21
 3.4. Anticorpi anti-IgE

♦ Omalizumab
Mecanism de acţiune. Anticorp monoclonal recombinat ce se leagǎ
de IgE, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibile pentru
declanşarea cascadei alergice.
Indicaţii. Tratament adjuvant pentru îmbunătăţirea controlului
astmului alergic sever, persistent, la pacienţi care prezintă test cutanat
pozitiv la un alergen permanent din aer şi simptome frecvente în timpul zilei
sau treziri bruşte în timpul nopţii. Administrarea sa este recomandată la
pacienţii cu multiple exacerbări astmatice severe, în ciuda administrării
zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta-2
cu durată lungă de acţiune. Nu este indicat pentru tratamentul crizelor de
astm bronşic, bronhospasmului acut sau stării de rău astmatic.
Efecte adverse. Cele mai frecvente sunt: pirexie, cefalee, dureri
abdominale, la care se adaugă inflamaţie, eritem, durere, prurit la locul
administrării.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, sarcină, alăptare.

22
 ANTIHISTAMINICELE H1
HISTAMINA

Histamina este o aminǎ biogenǎ, care la om, se formeazǎ în cea mai

mare proportie în plǎmâni, piele şi mucoasa gastrointestinalǎ, în formaţiuni
granulare din mastocite şi leucocite bazofile şi, în proportii mai mici, în alte
celule la nivel cutanat, la nivelul mucoasei gastrice, la nivel neuronal şi este
secretatǎ pe mǎsura formarii.
In conditiile existentei unor agresiuni fizice sau chimice se
determina eliberarea masiva a histaminei cu fenomene patologice locale sau
generale.
Actiunea histaminei
- este principalul mediator a alergiilor de tip I, manifestand astfel un
rol important în alergii şi rǎspunsurile alergice –se elibereaza prin
degranulare mastocitara ca urmare a interacţiei antigen - anticorp (sau a
unor agresiuni fizice sau chimice), si determina manifestǎrile clinice de tip :
urticaria, edemul, rinita seroasǎ, şoc anafilactic;
- stimuleaza secreţia gastricǎ acidǎ (împreunǎ cu acetilcolina şi
gastrina) şi regleaza microcirculaţia localǎ
- este un mediator important al proceselor inflamatorii;
- favorizeazǎ repararea tisularǎ;
- determina bronhoconstricie la nivelul arborelui traheobronsic, este
un trigger redutabil al fenomenului de hiper-reactivitate bronsica.
- este un factor autacoid cu rol stimulator pe terminatiile senzitive
pentru prurit şi durere;
- se speculeza si rolul histaminei ca mediator în transmisia
impulsului nervos la unele sinapse centrale denumite histaminergice
- la injectare intradermica determinǎ o reacţie vascularǎ cunoscuta
ca "tripla reacţie": initial apare la locul injectǎrii o macula eritematoasa prin
arteriolodilatatie, care este rapid inlocuitǎ de o papulǎ insotita la periferie de
areolǎ roşie neregulatǎ, aceasta putand sa-si modifice dimensiunile si
elevarea din planul tegumentar
Mecanismul de actiune:
Histamina actioneaza prin intermediul unor receptori histaminici
specifici:
- H1: responsabili de bronhoconstricţie şi vasodilataţie;
- H2: responsabili de hipersecreţie gastricǎ şi vasodilataţie uşoarǎ;
23
 - H3: autoreceptori presinaptici cu funcţie inhibitoare la nivelul unor
sinapse histaminergice din SNC.
Acţiunea histaminei pe receptori specifici determina urmatoarele
accesari ale unor mesageri secunzi:
- Prin interacţiunea cu receptorii H1 se va activa sistemului
fosfatidilinozitol/Ca2+;
- Prin interacţiunea cu receptorii H3 se va determinǎ inhibarea
adenilat ciclazei.

Antihistaminicele

Definitie. Medicamentele antihistaminice sunt preparate

farmaceutice care pot influenta biosinteza, funcţiile şi efectele histaminei.
Sunt substante medicamentoase prototipul blocantelor de receptori H 1
reducand astfel interactiune histaminei cu acest tip de receptori.
Mecanismul de actiune. Antihistaminicele H1 acţioneazǎ prin
blocarea receptorilor histaminergici, H1 cu împiedicarea consecutivǎ a
acţiunilor histaminei, eliberatǎ prin reacţia antigen-anticorp, asupra acestor
receptori. In clinica sunt utilizate pentru combaterea reactiilor alergice de tip
I din afectiunile dermatologice, arborelui respirator, sfera ORL, unele
afectiuni cu determinare digestive.
Dupa modul lor de actiune, medicamentele antialergice acestea se
clasifica in:
- medicamente antihistaminice propriu zise, se refera la acele
substante farmaceutice care blocheazǎ interactiune histaminei cu
receptorii specifici H1 cu consecintele clinice rezultate din aceasta
blocare
- inhibitoarele degranulǎrii mastocitelor, care împiedicǎ eliberarea
histaminei şi a altor autacoide din mastocite si bazofile generate de
reacţia antigen-anticorp
- corticosteroizii au un spectru larg de acţiune în numeroase reacţii
alergice şi autoimune datorat acţiunii lor antiinflamatoare şi
antilimfokinice
- adrenalina, antagonist fiziologic al histaminei şi a altor autacoizi,
este medicamentul de electie în tratamentul şocului anafilactic
precum şi în combaterea crizelor de astm bronşic.
24
 - chimioterapicelor anticanceroase deprimǎ procesul imun, prin
inhibarea proliferarii limfocitelor stimulate antigenic, desfasoara
astfel o actiune secundara asupra histaminei. Deoarece aceste
substante au o toxicitate mare, sunt utilizate strict in boli autoimune
şi pentru profilaxia rejetului de grefǎ;
Clasificarea antihistaminicelor H1 dupǎ nucleul lor de bazǎ:
- etilendiamine (Cloropiramina),
- etanolamine (Clemastina),
- fenotiazine (Prometazina),
- piperazine (Cetirizina) şi
- piperidine (Astemizolul, Loratidina si Terfenadina).
Clasificare în funcţie de prezenţa sau absenţa efectelor secundare majore:
- Generatia I-Hidroxizina, Clorfeniramina, Prometazina, Clemastina,
Ketotifen
- Generatia II-Cetirizina, Loratadina, Desloratadina, Astemizol,
- Generatia III-Levocetirizina, Fexofenadina
Clasificare in functie de cronologia sintezei si introducerii pe piata;
clasificarea aceasta se suprapune in mare parte peste cea anterioara:
- Antihistaminice H1 de prima generatie sau clasice (sedative):
Clorfeniramina, Dimetinden, Ciproheptadina, Clemastina,
Difenhidramina, Prometazina
- Antihistaminice H1 de generaţia a II-a (nesedative): Cetirizina,
Levocetirizina, Loratadina, Desloratadina Astemizol, Terfenadina,
Azelastina, Ebastina, Levocabastina.
Caracteristici farmacodinamice ale antihistaminice blocante H1:
- Prometazina este un derivat de fenotiazina, cu un efect
antihistaminc de lungǎ duratǎ care se instaleazǎ lent, acţiune
sedativǎ, antivomitiva şi anestezica locala şi analgesica;
- Cloropiramina este un antihistaminic cu efect sedativ slab, din
grupa etilendiaminelor;
- Clemastina sunt antihistaminice cu potenţǎ mare şi efect prelungit,
cu actiune sedativa şi anticolinergica;
- Cetirizina, cu structurǎ piperazinicǎ, Astemizolul, Loratidina şi
Terfenadina, cu structura piperidinicǎ, sunt antihistaminice de
generaţia a 2-a,determina un efect de lungǎ duratǎ (se administreazǎ
o datǎ pe zi) şi sunt lipsite de efectelor sedative şi anticolinergice.
În practica clinicǎ generaţia a III - a este asimilatǎ la generaţia a II -
a şi sunt prezentate ca o singurǎ generaţie.

25
 Actiune farmacodinamica a antihistaminicelor H1.
- Antihistaminică H1 propriu-zisă -antialergică prin împiedicarea
fixării Histaminei pe receptorii H1 duc la combaterea simptomelor ce
insotesc reacţiile alergice de tip I, cele care apar cutanat , inclusiv edemele
alergice ;
- Reducerea dispneei si a bronhoconstricţiei ca fenomene de insotire
a fenomenelor clinice din reactiile alergice. Acţiunea antihistaminicelor H1
vizează doar efectul Histaminei. Exista medicamente din clasa blocantelor
de leucotriene(fie blocante ale sintezei de leucotriene , fie blocante ale
receptorilor pentru leucotriene), care împiedică nu numai eliberarea
Histaminei ci şi a Serotoninei şi a leucotrienelor in special cisteinil
leucotrienele, mediatori eliberati în mod egal în reacţia alergică tip I.
- Reduce hipotensiunea secundară vasodilataţiei.
- Sedativă, la doze uzuale, produce somnolenţă, stare confuzivă,
scăderea capacităţii de concentrare fiind contraindicată persoanelor cu
activitate diurna care solicita o activitate neuro-psihica deosebita..Uneori in
practica clinica acest efect se poate specula fiind util in special pentru
confortul nocturn al pacientului pediatric
- Antiemetizanta, prin inhibarea zonei chemoreceptoare din bulb
(mai ales prometazina) şi a nucleului vestibular din urechea internă având
eficacitate în greaţa/varsăturile din răul de mişcare.
- Antitusivă, prin inhibarea bronhoconstricţiei (acţiune marcată
pentru prometazină) cu eficacitate în tusea iritativă de etiologie alergică.
- Eupeptică (stimulează apetitul) ex.: ciproheptadina.
- unele au şi efect anestezic local

1. Antihistaminice H1 clasice (sedative)

Se caracterizeza printr-un efect sedativ destul de puternic care uneori

este deranjant , alteori poate fi speculat clinic în pruritul nocturn care
insoteste diferite afectiuni dermatologice; Efectul sedativ se datoreaza
prezentei caracterului lipofil, astfel traverseaza uşor bariera
hematoencefalică si determina somnolenţă. Din acest motiv de regula se
administreaa seara la culcare.

26
 ♦ Dimenhidrina
Are efect sedativ puternic; se foloseşte pentru profilaxia rǎului de
mişcare.

♦ Pirilamina
Are efect sedativ moderat, ajutând la instalarea somnului.

♦ Ciclizina si Meclizina
Antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu duratǎ lungǎ de acţiune,
folositǎ şi pentru profilaxia rǎului de mişcare.

♦ Clorfeniramina
Este un sedativ slab, fiind un antialer gic puter nic; se poate
asocia altor clase de medicamente de tip antiinflamator,
bronhodilatator in managementul terapeutic al intecur entelor virale si
bacter iene r espiratorii

♦ Pro metazina
E s t e u n c o mp u s a nt i h i s t a m i n i c c u e fe c t s e d a t i v
d e s t u l d e p u t e r n i c , c a r e se instaleazǎ lent dar este durabil - circa 12
ore; manifesta si actiune antiemetizanta eficace si de asemnea
anticolinergicǎ şi antiserotoninergicǎ; poate fi utilizata in combinatii ca
anestezic local şi analgezic.
Se administreazǎ oral, în doze de 25 mg seara la culcare avand in
vedere efectul sedativ; în urgenţe se dau 50 mg i.m. sau în perfuzie i.v.; este
fo l o s i t c a m e d i c a ţ i e p r e a ne s t e z i c ǎ s a u c a s e d a t i v ş i p e nt r u
c o m b a t e r e a insomniei, 25-50 mg seara.

♦ Ciproheptadina
Este un antihistaminic cu cea mai marcatǎ acţiune
antiserotoninergicǎ.

2. Antihistaminice H1 de generaţia a II – a

27
 Generaţia a II - a, având o lipofilie scăzută, penetrează greu bariera
hematoencefalică şi au o afinitate scăzută rec. H1 din SNC deci se constata
absenta efectului sedativ şi toleranţa îmbunătăţită comparativ cu
antihistaminicele H1 clasice, putând fi administrat şi ziua;
In plus aceste medicamente permit disocierea de receptorii H1 a
generaţiei a II - a mai lentă, comparativ cu I-a generaţie, in consecinţă
efectul clinic este prelungit .In plus ritmul de administrare la 12 - 24h, duce
la o complianţă îmbunătăţită. In practica clinica de astazi, antihistaminicele
H1 clasice tind să fie înlocuite de antihistaminicele H1 moderne, fără efect
sedativ.

♦ Astemizolul
Hismanal, are structurǎ piperidinicǎ şi efect de lungǎ duratǎ;
se administreazǎ o datǎ /zi şi nu are efecte sedative sau anticolinergice.

♦ Terfenadina
Are structurǎ piperidinicǎ şi efect de lungǎ duratǎ ce se instaleazǎ
rapid.

♦ Loratadina si Desloratadina
Au structurǎ piperidinicǎ şi efect de lungǎ duratǎ.

♦ Cetirizina
Au structurǎ piperazinicǎ şi prezinta aceleaşi caracteristici ca cele de
mai sus.
Utilizări terapeutice ale antihistaminicelor. Sunt preparate la care
se speculeaza in principal actiunea antialergica insa trebuie preciat faptul ca
in afecţiuni alergice, efectul lor preventiv este mai intens decât cel curativ.
In acest context se pot utiliza in:
- rinoconjunctivite alergice , rinite alergice, scad pruritul ocular sau
nazal, scad lăcrimarea, scad rinoreea.
- manifestari alergice cutanate de tip urticarie acută, dermite de
contact, dermatita atopica, înţepături de insecte, alergii post-
medicamentoase, alergii alimentare, prurigo endogen, eczeme dishidrotice,
edem Quincke, deoarece reduc eritemul, edemul si pruritul cutanat.De fapt

28
aceste preparate intra in schemele terapeutice ale tuturor afectiunilor
cutanate care asociaza triada eritem- inflamatie- prurit.
- sunt ineficiente singare în astmul bronşic de natura alergica dar in
asociere cu alte medicamente specifice bolii pot creste eficacitatea acestora.
- profilaxia răului de mişcare ,pentru actiunea antiemetizanta
- în pediatrie în caz de agitaţie pshiomotorie ca sedative, dar si in
manifestarile alergice din urticaria alimentara.
- ca eupeptice, la copii: ciproheptadina
Efecte adverse.
Unul din efectele adverse care insoteste aceste este uneori o actiune
farmacodinamica speculata clinic. Acesta este efctul lor sedativ . Toate
antihistaminicele H1 clasice au un efect sedativ, in proportii diferite, iar
sedarea produsă interfera cu activitatea diurnă a pacientului şi se însoţeşte
adesea de vertij, astenie, tulburări vizuale. De aceea se va specifica
intotdeauna acest fapt pacientului si se va face recomandarea utilizarii
aceptor preparate doar seara la culcare.
Antihistaminicele H1 moderne (Claritina, Hismanal, Zyrtec),
netrecând bariera hemato-encefalică, nu au acţiune centrala deci un se
insotesc de regula de efect sedativ.
De asemenea un efecto advers care apare doar la antihistaminicele
H1 clasice este cel tip anticolinergic -atropinic. Se manifestă prin uscarea
gurii, relaxarea musculaturii intestinale cu consecinţă constipaţie, risc de
retenţie urinară, tulburări de acomodare cu apariţia midriazei. Trebuie
precizat insa ca acest efecto eset minor si in general bine tolerat de pacienti.
Stimularea apetitului care are in vedere creşterea ponderală la copii
(ciproheptadina), poate fi deranjant la adultul care este nevoit sa faca terapie
pe termen mai lung cu aceste produse. Rareori poate apare reacţie
paradoxală (Romergan) cu insomnie şi stare de agitaţie neuropsihică.
Cardiotoxicitatea (Astemizol, Terfenadina), este manifestată prin aparitia
tulburări de conducere. S-a dovedit existenţa receptorilor H1 în miocard, iar
blocarea lor duce la prelungirea intervalului QT cu predispunerea la
fenomenul de reintrare şi torsada vârfului, care precede fibrilaţia
ventriculară şi stopul cardiac. Tulburările de conducere produse de
Astemizol se pot menţine încă câteva zile după oprirea terapiei. De aceea,
pacientul cardiac va necesita o monitorizare aparte, pentru acesta,

29
medicamentele sus mentionate un reprezinta o contarindicatie absoluta dar
se face necesara o urmarire atenta in dinamica.
Interactiuni: Antihistaminicele sunt metabolizate pe calea
citocromului hepatic P450, izoenzimele P450 3A4 si P450 2D6. Asocierea
antihistaminicelor cu inhibitoare enzimatice de tipul cimentidina,
ketoconazol, fluconazol, eritromicina sau fluoxetina care inhibã P450
3A4sau P450 2D6 poate creste concentratiile serice ale antihistaminicelor si
implicit poate creste riscurile posibilelor reactii adverse ale medicamentelor.
In plus administrarea antihistaminicelor trebuie întreruptã cu 48 ore înaintea
efectuãrii testelor cutanate de alergie, deoarece antihistaminicele pot
împiedica sau diminua reacþiile pozitive la indicatorii de reactivitate
dermicã de aceea medical are obligatia sa atraga atentia pacientului cu
privire la acest aspect.
Contraindicaţii.: pacienti cu hipersensibilitate la produs, adenomul
de prostată (antihistaminice H1 clasice), glaucom, sarcină, alăptare, la
pacientii cu profesii etrem de solicitante din punst de vedere neuro-psihic pe
parcursul zilei Pimecrolimus şi tacrolimus sunt medicamente care fac parte
din grupul aşa-numiţilor inhibitori de calcineurină. Aceste medicamente au
capacitatea de a suprima activitatea celulelor sistemului imun şi de a reduce
intensitatea inflamaţiei

30
 FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIO-VASCULAR

MEDICATIA ANTIHIPERTENSIVA

Antihipertensivele sunt medicamente care scad tensiunea arterială

prin mecanisme farmacodinamice diferite. Hipertensiunea arterială (HTA)
este definită ca o creştere a valorilor tensiunii arteriale sistolice peste 140
mmHg şi/sau a tensiunii arteriale diastolice peste 90 mmHg. Aceasta este o
afecțiune care, pe termen lung, poate determina complicații severe, cum sunt
accidentul vascular cerebral, insuficienţa cardiacă, edemul pulmonar acut,
insuficiența renală etc. De aceea este foarte important diagnosticul precoce
și tratamentul corect al HTA. Tensiunea arterială țintă, ȋn timpul
tratamentului, este de sub 140/90 mm Hg, dar la pacienții hipertensivi care
au și diabet zaharat și/sau cardiopatie ischemică obiectivul este scăderea
valorilor tensionale sub 130/80 mmHg.
Clasificarea HTA în funcţie de valorile tensiunii arteriale, este
următoarea:
 HTA gradul I (uşoară): 140 – 159 / 90-99 mmHg
 HTA gradul II (medie): 160 – 179 / 100 – 109 mmHg
 HTA gradul III (severă): mai mare decât 180 / 110 mmHg
Tratamentul HTA se face toată viața și are ca obiectiv scăderea
valorilor tensiunii arteriale și menținerea lor cât mai aproape de valorile
normale, precum și prevenirea complicațiilor. Pe lângă medicația
antihipertensivă, un rol important ȋn tratament ȋl au și măsurile igieno-
dietetice recomandate ȋn HTA: reducerea consumului de sare și grăsimi
animale, renunțarea la fumat, reducerea excesului ponderal și evitarea
sedentarismului.
Tensiunea arterială e direct proporțională cu debitul cardiac și cu
rezistența vasculară periferică. Reglarea fiziologică a tensiunii arteriale se
realizează prin:
 Sistemul nervos (SN) vegetativ: SN simpatic creşte tensiunea
arterială prin creşterea debitului cardiac şi a rezistenţei vasculare
periferice, iar SN parasimpatic scade tensiunea arterială prin
scăderea debitului cardiac, vasodilataţie şi bradicardie.
 Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): renina produsă de
aparatul juxta-glomerular renal acţionează asupra
1
 angiotensinogenului rezultând angiotensina I, apoi angiotensina II cu
acţiune vasoconstrictoare puternică şi acţiune stimulatoare asupra
secreţiei de aldosteron.
 Reglarea renală a tensiunii arteriale prin SRAA şi prin creşterea
eliminării de sodiu şi apă, ceea ce scade volemia şi edemul peretelui
vascular.
Interferarea, la diferite niveluri, a unuia dintre aceste sisteme, va
duce la scăderea tensiunii arteriale.
Clasificare
1. Diureticele
2. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
3. Blocantele canalelor de calciu
4. Inhibitorii simpatici (adrenergici)
5. Vasodilatatoarele directe.

1. Diureticele
Diureticele sunt substanţele medicamentoase care stimulează
procesul de eliminare de sodiu şi apă la nivel renal, scad volumul plasmatic
şi debitul cardiac, reducând astfel valorile tensiunii arteriale.
Clasificare. Diureticele se împart în 4 clase:
 Diureticele tiazidice
o Benzotiadiazine
 Hidroclorotiazida
o Tiazid-like
 Clortalidona
 Indapamida
 Diureticele de ansă
 Furosemid
 Piretanid
 Bumetanid
 Acid etacrinic
 Diuretice care economisesc potasiu (antialdosteronice)
 Spironolactona
 Eplerenona
 Amilorid
 Triamteren
 Diuretice osmotice
2
  Manitol
 Glicerol
 Sorbitol

DIURETICELE TIAZIDICE
Diureticele tiazidice și cele de ansă sunt cele mai frecvent
administrate diuretice în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Noțiuni de farmacocinetică
 Se absorb bine din tubul digestiv.
 Se elimină din organism pe cale urinară, astfel ȋncât pot realiza
concentrații active ȋn lumenul tubului renal și astfel acționează
asupra polului luminal al celulei tubulare.
 Durata de acțiune a Hidroclorotiazidei este de aproximativ 12 ore,
iar a Clortalidonei de 48 până la 72 ore.
Farmacodinamia
 Au acţiune diuretică moderată, mai slabă decât cele de ansă, sunt
"diuretice blânde".
 Determină o eliminare crescută de apă şi electroliţi (K+, Na+, Cl-).
Din această cauză sunt considerate, ca și cele de ansă, diuretice
hipopotasemiante.
 Acţiunea antihipertensivă este de intensitate slabă până la moderată
atât prin scăderea volumului circulant şi al debitului cardiac, cât şi
prin scoaterea şi eliminarea din celulele musculare netede vasculare
a sodiului şi implicit a apei, cu scăderea semnificativă a edemului
peretelui vascular, deci a rezistenţei vasculare periferice.
Mecanism de acţiune
 Acţionează predominant în segmentul de diluţie al tubului contort
distal, mai precis la nivelul membranei luminale a celulelor tubulare,
unde prin interacţiune cu proteinele membranare transportoare
inhibă reversibil mecanismul responsabil de reabsorbţia de Na+ şi Cl-
. Efectul mai slab față de cel al diureticelor de ansă se explică prin
faptul că acționează mai târziu decât ele, ȋn tubul contort distal, când
majoritatea ionilor de sodiu sunt deja reabsorbiți.
 Administrate în doză mai mare pot inhiba anhidraza carbonică.
Indicații.
 HTA uşoară sau moderată
 Insuficienţă cardiacă
3
  Edeme ușoare, de origine cardiacă, hepatică sau alergică
Efecte adverse.
 Hipopotasemie (mai rar comparativ cu Furosemid); poate crește
riscul intoxicației digitalice;
 Hipomagneziemie, probabil prin cuplarea funcțională dintre
eliminarea K+ cu Mg++
 Hipercalcemie (invers comparativ cu diureticele de ansă)
 Hipocloremie, până la alcaloză hipocloremică
 Reducerea toleranței la glucoză (tendință de hiperglicemie) la
pacienți predispuși
 Metabolice: hiperuricemie, hiperglicemie, hipercalcemie şi
hipercolesterolemie. Efectele adverse metabolice sunt mai
pronunțate la Hidroclorotiazidă și mult mai reduse după Indapamid.

DIURETICELE DE ANSĂ

♦ Furosemidul
Noțiuni de farmacocinetică
 După administrarea IV, efectul diuretic se manifestă rapid, după
primele 5 minute.
 După administrarea orală se absoarbe bine din tubul digestiv .
 Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99%.
 Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ o oră.
 Se elimină din organism pe cale urinară, astfel ȋncât poate realiza
concentrații active ȋn lumenul tubului renal.
Farmacodinamia
 Acţiunea diuretică este intensă şi rapidă, de 6 - 7 ore şi constă în
eliminarea unei mari cantităţi de apă şi electroliţi (K+, Na+, Cl-,
Mg++), fiind util în criza hipertensivă.
 Diureticele de ansă cresc fluxul plasmatic renal (deoarece cresc
nivelul prostaglandinelor şi reninei) şi sunt utile în insuficienţa
renală.
Mecanismul de acţiune. Inhibă reabsorbția tubulară de Na+, K+, Cl- la
nivelul celulelor tisulare a ansei ascendente Henle, fapt ce duce la
eliminarea acestora prin urină, alături de apă.

4
Indicații
 Criza hipertensivă, deoarece scade rapid volumul plasmatic, scade
debitul cardiac şi implicit scade TA.
 Edemul pulmonar acut.
 Insuficienţa renală.
 Insuficienţa cardiacă gravă, deaorece scad edemele și scade
încărcarea pulmonară.
 Edeme din ciroza hepatică sau sindromul nefrotic.
Efecte adverse
 Hipopotasemie
 Metabolice: hiperuricemie, hiperglicemie
 Deshidratare, mai ales la bătrâni
 Surditate trecătoare
Contraindicații
• Hipovolemie sau deshidratare
• Hipokaliemie severă
• Hiponatremie severă
Interacțiuni medicamentoase
 AINS și glucocorticoizii scad efectul antihipertensiv al
Furosemidului.
 În prezența altor antihipertensive (diuretice, IECA), crește riscul de
hipotensiune.

DIURETICELE CARE ECONOMISESC POTASIU

(HIPERPOTASEMIANTE, ANTIALDOSTERONICE)

♦ Spironolactona, Eplerenona
Noțiuni de farmacocinetică
 Se absorb bine din tubul digestiv, se metabolizează hepatic și se
elimină din organism pe cale urinară și fecală.
 Timpul de ȋnjumătățire al Spironolactonei este de 14 ore, iar cel al
Eplerenonei de 3-5 ore
 Efectul se instalează în aproximativ 24 ore şi durează 48 ore.
Mecanism de acţiune
 Datorită asemănării structurale cu aldosteronul se fixează la nivelul
receptorilor tubului contort distal şi colector, scad reabsorbţia de Na +
şi reţin K+, dar acţiunea diuretică este modestă sau slabă.
5
Indicații.
 Insuficienţă cardiacă
 Hiperaldosteronism primar şi secundar
 Hipopotasemie (aritmii, ileus, miastenia gravis)
 Edeme, ȋn asociere cu diuretice de ansă (Furosemid)
Efecte adverse.
 Hiperpotasemie
 Tulburări endocrine: impotenţă sexuală, ginecomastie la bărbați și
hirsutism și amenoree la femei. Tulburările endocrine sunt mult
reduse pentru Eplerenonă
Contraindicatii.
• Hiperpotasemie
• Insuficiență renală acută si insuficiență hepatică gravă
• Prudență ȋn insuficiența renală cronică
Interacțiuni medicamentoase.
 Asocierea cu alte diuretice care economisesc K sau administrarea de
săruri de K determină risc de hiperpotasemie.
 Asocierea cu IECA necesită controlul potasemiei.
 AINS reduc efectul Spironolactonei.

DIURETICELE OSMOTICE

♦ Manitol, Glicerol, Sorbitol

Noțiuni de farmacocinetică
 După administrarea IV, Manitolul este excretat pe cale renală rapid,
înainte de a fi metabolizat. Manitolul rămâne în spaţiul extracelular.
80% dintr-o doză administrată IV se excretă prin urină în decurs de 3
ore.
Mecanism de acţiune
 Administrate IV, cresc osmolaritatea plasmei şi mobilizează activ
apa din ţesuturi sau alte componente lichidiene spre patul vascular,
crescând astfel volumul circulant. Apoi, se filtrează glomerular şi
rămân în urină unde reţin echivalentul osmotic de apă, provocând
eliminarea ei.
Indicații
 Prevenirea anuriei, în fazele precoce ale insuficienţei renale acute

6
  Intoxicaţiile acute
 Edemul cerebral
 Glaucomul acut congestiv
 Nu se folosesc în tratamentul HTA
Efecte adverse
 Administrate în exces, produc supraîncărcare circulatorie cu
creşterea presiunii arteriale şi edem pulmonar acut
Contraindicatii.
 Edeme din insuficiența cardiacă sau edem pulmonar acut
 Deshidratare
 Hemoragie intracraniană
 Oligo- sau anurie persistentă după testare (la 5 minute după
administrarea de 0,2 g/kg Manitol, diureza trebuie să fie de cel puțin
40-50 ml/oră)

2. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Clasificare
 Inhibitorii enzimei de conversie (IECA)
 Benazepril
 Captopril
 Cilazapril
 Enalapril
 Fosinopril
 Lisinopril
 Moexipril
 Perindopril
 Quinapril
 Ramipril
 Spirapril
 Trandolapril
 Antagoniștii receptorilor AT1 ai angiotensinei II (sartanii, blocanții
receptorilor AT1 ai angiotensinei II)
 Losartan
 Valsartan
 Eprosartan
 Irbesartan
7
  Telmisartan
 Olmesartan
 Candesartan
 Inhibitorii direcți ai reninei
Aliskiren

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA)

IECA au fost introduşi extensiv în terapia HTA şi a insuficienţei

cardiace, sistemul renină-angiotensină-aldosteron fiind implicat ȋn patogenia
acestor boli. În prezent sunt clasa de medicamente antihipertensive cu cea
mai largă utilizare, deoarece previn sau reduc hipertrofia ventriculară stângă
şi prelungesc durata de supravieţuire, cu avantajul de a nu dezolta toleranță
în timp, tahicardie reflexă sau influența metabolismul.
Mecanism de acțiune. Acțiune farmacodinamică
 IECA inhibă formarea de angiotensină II, substanță cu puternic efect
vasoconstrictor, urmată de vasodilataţie şi reducerea rezistenței
vasculare periferice. Efectul hipotensor se produce prin scăderea
rezistenţei vasculare sistemice, fără modificarea debitului şi
frecvenţei cardiace.
 Inhibă fibroza miocardică produsă de angiotensina II, cu prevenirea
sau reducerea hipertrofiei ventriculare, ceea ce prelungește durata de
supravieţuire a pacienţilor.
 Inhibă remodelarea după infarctul miocardic.
 Inhibă degradarea de bradikinină, ceea ce duce la acumulare de
bradikinină (vasodilatatoare) și determină creşterea sintezei de
prostaglandine.
 Stimulează sinteza prostaglandinei E2, cu rol vasodilatator şi
diuretic.
 Inhibă secreţia de aldosteron, cu scăderea reabsorbției de sodiu și
apă la nivel renal.
 Creşte excreţia de sodiu, prin mecanisme intrarenale.
 Acționează prin reducerea tonusului simpatic central, modularea
baro-reflexelor, scăderea producţiei de ADH.
 Scade biosinteza şi eliberarea presinaptică de Norepinefrină şi creşte
recaptarea acesteia la nivel periferic.
8
  Oferă renoprotecție în afecțiuni renale, inclusiv nefropatia diabetică,
prin reducerea proteinuriei și a progresiei bolii.
INHIBITORI DIRECTI AI
Angiotensinogen RENINEI
Kininogen
RENINA
IECA
Angiotensina I
Bradikinina
EC

Prostaglandine Metaboliti Angiotensina II

inactivi

SARTANI
Aldosteron tonus simpatic cu
eliberarea de Na
Vasodilatatie
Retentie de
Na+ si H2O
TA Vasoconstrictie

TA

Fig. 19 Acţiunea farmacodinamică a inhibitorilor enzimei de

conversie ai angiotensinei

Indicații.
 HTA, de elecție fiind în asocierea cu hipertrofia ventriculară stângă
sau boala coronariană (postIMA)
 Insuficiența cardiacă cronică
 Nefropatie diabetică
Efecte adverse
 Hipotensiunea arterială favorizată de tratamentul în prealabil cu
diuretice, stenoză de arteră renală, insuficiență cardiacă, hipovolemie
(febră, vărsături) sau dieta hiposodată. Din acest motiv, tratamentul
se va iniția cu doze mici și la nevoie se va opri administrarea
diureticului pe o perioadă scurtă.
 Insuficienţă renală, în special în cazul stenozei de arteră renală
bilaterală, în stenoza de rinichi unic sau în nefropatia ischemică
9
 pentru că în mod fiziologic presiunea de perfuzie glomerulară este
determinată de vasodilataţia arteriolei aferente şi vasoconstricţia
arteriolei eferente. Astfel, scade semnificativ presiunea de perfuzia
glomerulară şi apar semnele de insuficienţă renală acută.
 Tusea uscată şi bronhospasmul, la 5-20% dintre pacienți, prin
acumulare de bradikinină (efect advers specific acestei clase);
 Hiperkaliemie prin hipoaldosteronism, favorizată de insuficiența
renală, asocierea de diuretice ce economisesc potasiu sau antagoniști
ai aldosteronului.
 Edem angioneurotic.
 Reacții alergice, cu prurit, exantem.
 Pierderea senzației gustative sau gust metalic (rar, specific pentru
captopril).
Contraindicaţii
• Angioedem
• Sarcină și perioada de alăptare
• Stenoză bi- sau unilaterală de arteră renală
• Insuficienţă renală avansată
• Stenoză aortică, stenoză mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
• Afecțiuni autoimune (colagenoze) și tratament cu imunosupresoare
• Manifestări de hipersensibilitate la tratament
Interacțiuni medicamentoase
 Nu se asociază cu alți inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-
aldosteron.
 Crește riscul hipotensiunii arteriale la asocierea cu alte medicamente
hipotensoare.
 Există riscul de leucopenie, în asociere cu Alopurinol,
glucocorticoizi, imunosupresoare sau citostatice.
 AINS inhibă sinteza prostaglandinelor, cu retenție de sodiu și apă,
ceea ce reduce efectul antihipertensiv al IECA.
 Asocierea cu potasiu, diuretice ce economisesc potasiu sau Heparină,
crește riscul de hiperpotasemie.
 IECA cresc efectele Litiului administrat concomitent.
 La pacienții sub tratament cu antidiabetice orale sau Insulină, s-a
înregistrat o tendință de hipoglicemie, respectiv de fluctuații ale
valorilor glicemice.
 Consumul de alcool crește riscul de hipotensiune. Tutunul scade
efectul IECA.

10
 Blocanţii receptorilor de angiotensină II (sartanii)

Aceștia au fost introduşi în terapia cardiovasculară, în tratamentul

HTA și al insuficienței cardiace, din anul 1995.
Noțiuni de farmacocinetică
 După administrare orală se absorb rapid și au o biodisponibilitate
variată.
 Prezența alimentelor reduce absorbția Valsartanului cu 40%.
 Losartanul și Candesartanul sunt considerate prodroguri.
Mecanism de acțiune și acțiune farmacodinamică.
 S-a constatat că sunt și alte căi de formare a angiotensinei II pe care
enzima de conversie nu acționează, cea catalizată de ea fiind calea
principală, dar nu singura. Astfel că, doar inhibând enzima de
conversie prin medicamentele anterioare, nu este ȋmpiedicată
formarea angiotensinei II pe celelalte căi, secundare. De aceea s-a
pus problema blocării ȋntregii angiotensine II, indiferent de calea
prin care se formează, la nivelul receptorilor ei, unde determină
vasoconstricție și fibroză miocardică.
 Blocanţii receptorilor de angiotensină blochează selectiv acţiunea
angiotensinei II pe receptorii AT1 (lăsând liberi receptorii AT2) şi
anulează în principal acţiunea ei pe vasele sanguine, inimă, cortexul
suprarenal, pe alte ţesuturi şi organe, acolo unde aceşti receptori sunt
prezenţi.
 Efectul hipotensor al blocanţilor receptorilor de angiotensină se
instalează ca urmare a scăderii rezistenţei vasculare, fără modificarea
debitului şi frecvenţei cardiace.
 Efect nefroprotector, prin reducerea proteinuriei în afecțiuni renale și
încetinirea progresiei bolii.
 Efect uricozuric.

Ag II

11
Receptorii Receptorii
AT1 AT2
Contracţia creşterea retenţia creşterea
muşchiului celulară de sare secreţiei de
neted vascular şi apă catecolamine

Fig. 20 Efectele stimuǎrii receptorilor de angiotensinǎ

Indicații
 HTA
 Insuficienţă cardiacă (doar Candesartan, Losartan și Valsartan)
 Nefropatie diabetică cu sau fără insuficienţă renală
Efecte adverse
 Hiperkaliemie
 Foarte rar tuse seacă, în comparație cu IECA
 Hipotensiune arterială, în special în tratamentul asociat cu diuretice
sau deshidratare
 Cefalee, amețeli
 Toxicitate fetală
 După administrarea îndelungată a Olmesartanului s-a constatat
sporadic apariția unei enteropatii reversibile
Contraindicaţii
 Sarcină, perioada de alăptare
 Insuficiență hepatică sau colestază
 Stenoză bilaterală de arteră renală

Inhibitorii direcți ai reninei

♦ Aliskirenul

12
Noțiuni de farmacocinetică
 După administrare orală, prezintă o biodisponibilitate redusă și un
timp de înjumătățire de 40 ore.
Mecanism de acțiune
 Aliskirenul este un inhibitor direct al reninei, cu inhibarea sintezei de
angiotensină I și II, vasodilatație, reducerea secreției de aldosteron și
a tensiunii arteriale.
Indicații
 HTA
Efecte adverse
 Diareea este cel mai frecvent efect advers semnalat.
Interacțiuni medicamentoase
 Este interzisă asocierea Aliskirenului cu Ciclosporină, Chinidină sau
Verapamil.
 Se va evita asocierea cu alți inhibitori ai sistemului renină-
angiotensină-aldosteron.

3. Inhibitorii simpatici (adrenergici)

Această clasă cuprinde substanţele medicamentoase care inhibă

receptorii adrenergici alfa şi/sau beta, centrali şi/sau periferici.
Clasificare
 Simpatolitice indirecte (vezi cap. “Medicamente cu acţiune în
domeniul adrenergic”):
o Inhibitori adrenergici periferici :
 Guanetidina
 Guanadrel
o Inhibitorii adrenergici centrali:
 Metildopa
 Clonidina
 Guanabenz
 Moxonidina
o Inhibitorii adrenergici cu acţiune centrală şi periferică:
 Rezerpina;
 Alfablocante (vezi cap. “Medicamente cu acţiune în domeniul
adrenergic”):

13
 o neselective:
 Fenoxibenzamina
 Fentolamina
o selective:
 Prazosin
 Doxazosin
 Terazosin.
 Betablocante
o selective
o neselective
o alfabetablocante: Labetalol
 Inhibitorii adrenergici cu acţiune mixtă:
 Urapidil

4. Betablocantele

Sunt medicamentele cardiace cu cele mai multe utilizări. Blochează

competitiv receptorii -adrenergici împiedicând acţionarea lor de către
noradrenalina eliberată în terminaţiile simpatice sau de către catecolaminele
circulante (Adrenalina şi Noradrenalina). Sunt medicamente utilizate la
pacienţii tineri la care frecvent se constată hiperreninemie. Efectele lor
cardioprotective după infarct de miocard şi beneficiile obţinute în
tratamentul insuficienţei cardiace au consolidat poziţia betablocantelor ca
medicaţie de primă linie în tratamentul HTA.
Betablocantele, deşi au un mecanism de acţiune comun, se
diferenţiază între ele prin efectele adverse specifice ce rezultă din
cardioselectivitatea, activitatea simpaticomimetică intrinsecă şi
liposolubilitatea fiecăruia.
 Cardioselectivitatea se referă la intensitatea cu care betablocantul
blochează receptorii beta 1 cardiaci comparativ cu receptorii beta 2
bronhici sau vasculari;
 Activitatea simpaticomimetică intrinsecă (ASI) se referă la
proprietatea cu care betablocantele interacţionează cu receptorii beta
şi determină un efect agonist măsurabil;
 Liposolubilitatea le diferenţiază. Astfel Atenololul şi Nadololul au
liposolubilitate scăzută şi nu trec bariera hematoencefalică, au efecte
14
 adverse reduse, se metabolizează lent; au activitate farmacodinamică
de durată, în timp ce Propranololul şi Metoprololul și altele au
liposolubilitate crescută şi sunt diferenţiate de primele amintite.
Clasificare
 Neselective (blochează receptorii β1 şi β2)
o Fără ASI
 Propranolol (liposolubil)
 Sotalol (hidrosolubil, blocant al canalelor de potasiu)
 Timolol
o Cu ASI
 Oxprenolol (liposolubil)
 Pindolol
 Carteolol
 Selective (blochează receptorii β1 cardiaci)
o Fără ASI
 Esmolol
 Atenolol (hidrosolubil)
 Metoprolol
 Bisoprolol
 Betaxolol (liposolubil)
 Nebivolol (liposolubil)
o Cu ASI
 Acebutolol
 Celiprolol
 Betablocante cu actiune alfa-blocanta:
 Labetalol
 Carvedilol (liposolubil, cu acțiune alfa1 blocantă)
Mecanism de acţiune
 Constă în inhibarea specifică a receptorilor beta adrenergici şi
blocarea efectelor lor. Astfel, se reduce activitatea cardiacă,
frecvenţa şi debitul cardiac, necesarul miocardic de oxigen, valorile
tensiunii arteriale, producerea de renină, angiotensină II şi
aldosteron.
 Carvedilolul, pe lângă acțiunea betablocantă neselectivă este și un
alfa1-blocant, indicat ȋn tratamentul HTA și al insuficienței cardiace.
 Labetalolul prezintă un efect hipotensor ca rezultat al betablocării
neselective, alfablocării selective şi a ASI, ceea ce determină
vasodilataţie periferică cu scăderea uşoară a debitului cardiac, util în
HTA uşoară/moderată şi în urgenţe hipertensive.
15
Acţiune farmacodinamică
 La nivelul inimii au efect inotrop, cronotrop, dromotrop și batmotrop
negativ. Betablocantele au acțiune:
 Antiaritmică pentru că scad automatismul, încetinesc conducerea
şi cresc durata perioadei refractare în nodul sinusal şi
atrioventricular (frecvenţa inimii nu este influenţată în condiţii de
repaus ci doar la efort sau în solicitarea simpatică).
 Antianginoasă şi coronarodilatatoare pentru că lipsesc inima de
influenţe simpatice stimulatoare şi provoacă bradicardie şi
deprimarea forţei contractile a miocardului cu scăderea debitului
cardiac şi scăderea consumului de oxigen. Bradicardia şi
prelungirea diastolei uşurează redistribuirea sângelui către zonele
ischemice subendocardice.
 Antihipertensivă deoarece scad debitul cardiac prin:
o blocarea receptorilor 1 cardiaci (inhibarea influenţelor
beta-adrenergice, cardiostimulatoare), a efectului
bradicardizant şi scăderea inotropismului;
o blocarea formaţiunilor  adrenergice centrale şi reducerea
activităţii simpatice cu diminuarea consecutivǎ a
tonusului simpatic periferic;
o micşorarea secreţiei de renină (datoritǎ blocǎrii
receptorilor beta-adrenergici la nivelul zonei
juxtaglomerulare), scăderea activităţii reninei plasmatice,
o blocarea β receptorilor renali de care depinde secreţia de
renină;
o blocarea receptorilor presinaptici şi scăderea eliberării de
noradrenalină (norepinefrină) în fanta sinaptică cu
scăderea efectelor sale.
 Antiglaucomatoasă pentru că reduc presiunea intraoculară prin
scăderea secreţiei umorii apoase. Nu toate betablocantele manifestă
această acţiune, doar Timololul şi Betaxololul (colire).
 Antianxioasă cu reducerea tremorului și a manifestărilor vegetative
ale emoțiilor, este observată în special în cazul betablocantelor
liposolubile (Propranolol), care pătrund bine în SNC. Sunt utile în
anxietate, de exemplu Propranololul intră ȋn compoziția preparatului
Distonocalm, alături de alte substanțe.
Indicații.
 HTA

16
  Aritmii: Tahicardie supraventriculară, aritmii simpato-adrenergice
(hipertiroidism); fibrilaţie şi flutter atrial; aritmii ventriculare (post
infarct miocardic acut, boală coronariană);
 Cardiopatie ischemică - Angina pectorală - angina cronică stabilă;
 Insuficiența cardiacă, ȋn doze mici, crescute progresiv (pentru a nu
decompensa pacientul prin efect inotrop negativ). In insuficiența
cardiacă și-au dovedit eficacitatea ȋn studii clinice mari: carvedilolul,
metoprololul, bisoprololul.
 Glaucom – colir cu Timolol sau Betaxolol
 Stari de anxietate
Efecte adverse
 Contracţia musculaturii netede bronşice (bronhospasm) cu agravarea
astmului bronşic (betablocante neselective)
 Deprimarea cordului cu scăderea contractilităţii miocardului (efect
inotrop negativ)
 Scăderea frecvenţei cardiace (bradicardie)
 Tulburări de conducere atrio-ventriculară (bloc atrio-ventricular)
 Ischemie periferică, cu răceala extremităţilor până la sindrom
Raynaud
 Favorizarea reacţiilor hipoglicemice la bolnavii diabetici
 Fenomene de rebound la întreruperea bruscă a tratamentului cu
revenirea simptomatologiei iniţiale
 Disfuncţie sexuală
 Insomnie, vise bizare, fatigabilitate
Contraindicaţii
Absolute:
 Blocuri atrioventriculare
 Bradicardie severă
 Astm bronşic sever
 Depresii psihice severe
 Boli vasospastice periferice grave (necroze, gangrene)
Relative:
 BPOC
 Sindrom Raynaud
 HTA în sarcină
 Angina vasospastică

17
 5. Inhibitorii adrenergici cu acţiune mixtă

♦ Urapidilul

Mecanism de acţiune
 Urapidilul acționează prin blocarea receptorilor alfa1 la nivel
postsinaptic, cu reducerea rezistenței vasculare periferice și a
tensiunii arteriale.
 Stimulează receptorii serotoninergici (5-HT1A) la nivel central, cu
inhibarea creșterii reactive a tonusului simpatic.
Indicații
 HTA, în asociere cu alte antihipertensive (oral)
 HTA în urgență (IV), atunci când nitrații sau Nifedipina nu prezintă
rezultate
Contraindicaţii
 Sarcină și preioada de alăptare

6. Blocantele canalelor de calciu

 Blocantele canalelor de calciu sau antagonistele de calciu au fost

introduse în terapeutică la sfârşitul anului 1960 ca medicamente
antianginoase şi antiaritmice. Ulterior a fost dovedită şi acţiunea lor
antihipertensivă prin capacitatea lor de a reduce tonusul vascular, de
a produce vasodilataţie şi a reduce rezistenţa vasculară periferică.
 Beneficiile utilizării blocantelor de calciu în tratamentul HTA sunt :
scad valorile tensiunii arteriale prin reducerea rezistenţei vasculare
periferice, controlează valorile tensionale timp de 24 de ore, cu
efecte neutre asupra factorilor de risc metabolici, toleranţă bună,
efect protector asupra organelor “ţintă” și o acţiune antiaterogenă.

Clasificare
 Dihidropiridine
 Nifedipina
18
  Amlodipina
 Felodipina
 Lercanidipina
 Nimodipina
 Nisoldipina
 Nitrendipina
 Non-dihidropiridine:
o Benzotiazepine
 Diltiazem
o Fenilalchilamine
 Verapamil
 Galopamil
Mecanism de acţiune
 Inhibarea canalelor de calciu la nivelul sarcolemei canalelor de
calciu de tip L de la nivelul celulei musculare netede vasculare
determină scăderea concentraţiei intracelulare de calciu. Astfel,
diminuă semnalul calcic de cuplaj al procesului contracţie/relaxare.
În timp ce dihidropiridinele acţionează prin inhibarea canalelor de
calciu la nivelul fibrelor musculare netede vasculare,
fenilalchilaminele şi benzotiazepinele inhibă canalele de calciu de la
nivelul fibrei miocardice şi ţesutului nodal, fiecare cu efecte marcate
la nivelul locului de acţiune.

19
 Blocante de calciu

Miocard Tesut nodal Artere

Inotropism Bradicardie
negativ Dilatatie Dilatatie
coronariana periferica

TA Tahicardie
reflexa

DC Consumului de O2 + oferta de O2

Fig. 21 Mecanismul de acţiune al blocantelor de calciu

Acțiune farmacodinamică
 Efecte vasculare: vasodilataţie cu scăderea rezistenţei vasculare
periferice şi scăderea TA (mai ales dihidropiridinele).
 Efecte cardiace inotrop negative (mai ales Verapamilul şi
Diltiazemul) şi electrofiziologice pe ţesutul excitoconducător:
încetinirea frecvenţei cardiace, scăderea vitezei de conducere atrio-
ventriculare, coronarodilataţia pe coronare şi circulaţia colaterală
(mai ales dihidropiridinele).
 Alte efecte (dihidropiridinele): previn spasmul arterial cerebral post
accident cerebral vascular; cresc fluxul sanguin renal (se preferă în
HTA cu insuficienţă renală cronică).
Din punct de vedere farmacologic blocantele canalelor de calciu au:
 Acţiune antianginoasă pentru că produc reducerea consumului de
oxigen şi ameliorează circulaţia colaterală prin: scăderea frecvenţei
cardiace, scăderea contractilităţii miocardice, scăderea postsarcinii
prin artero şi arteriolodilataţie, creşterea fluxului coronarian (mai
ales pe coronarele mari).
20
  Acţiune antihipertensivă pentru că produc vasodilataţie în domeniul
arterial (nu pe cel venos) cu creşterea complianţei arterelor mari; în
domeniul arteriolar cu scăderea rezistenţei vasculare periferice.
Circulaţia renală este astfel, influenţatǎ favorabil, iar mǎrimea
presiunii glomerulare este limitatǎ. Astfel, creşte diureza. Determină
o deprimare cardiacă cu scăderea debitului cardiac. Nu produc
vasodilataţie venoasă.
 Acţiune antiaritmică (doar Verapamil și Diltiazem) pentru că
împiedică influxul de calciu la nivelul celulelor miocardice cu
potenţial de acţiune lent (nodul sinoatrial şi atrio ventricular) şi
deprimă funcţia miocardului contractil. Deci scad viteza de
conducere atrio-ventriculară şi scad frecvenţa sinusală; Nifedipina
crește frecvența cardiacă, iar celelalte dihidropiridine nu o
influențează semnificativ.
 Acţiune antiaterogenă pentru că inhibă formarea plăcii de aterom,
acumularea de calciu şi lipide în peretele arterial.
Indicații
 Cardiopatia ischemică, mai ales în angina pectorală instabilă. În
angina de efort se asociază cu  blocante
 În HTA uşoară ca monoterapie se folosesc mai des
dihidropiridinele, iar în HTA moderată şi severă alături de alte
hipotensoare
 În urgenţe hipertensive se foloseşte Nifedipina sublingual
 Verapamilul și Diltiazemul sunt indicate și ȋn tahiaritmii
supraventriculare (tahicardia paroxistică supraventriculară, fibrilaţia
atrială, flutter atrial)
 Sindrom Raynaud (dihidropiridinele)
 Spasme vasculare cerebrale după hemoragie subarahnoidiană
(Nimodipina)

Tabelul 5. Efectele hemodinamice ale blocantelor de calciu în funcţie de

structura chimică
Efect hemodinamic Nifedipina Diltiazem Verapamil
Vasodilataţie periferică +++ + ++
Vasodilataţie coronariană +++ +++ ++
Contractilitate miocardică +/- - ---
Ritm cardiac + - ---
Conducere atrioventriculară - - ---
21
 Efecte adverse
 Bradicardie (Verapamil, Diltiazem)
 Bloc atrio-ventricular de diferite grade (Verapamil, Diltiazem)
 Hipotensiune arterială, tahicardie reflexă (Nifedipina)
 Edeme, ce apar în până la 10% din cazuri datorită vasodilatației, nu
trebuie tratate cu diuretice
 Cefalee (în până la 10% din cazuri), amețeli, oboseală
 Bufeuri de căldură
 Constipație (Verapamil)
Contraindicații
 Insuficienţă cardiacă clasa NYHA III și IV
 Bloc atrio-ventricular de grad II-III (Verapamil, Diltiazem)
 Boala nodului sinusal (Verapamil, Diltiazem)
 Stenoză de aortă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(dihidropiridine)
 Teniune arterială sistolică cu valori de sub 90 mmHg, șoc
 Angină pectorală instabilă, infarct miocardic acut, în primele 4
săptămâni
 Sarcină și perioada de alăptare
Interacțiuni medicamentoase
 Dacă se asociază dihidropiridine cu nitrați, crește riscul hipotensiunii
arteriale și a tahicardiei reflexe.
 Nu se vor asocia Verapamil/Diltiazem cu betablocante.
 Dacă se asociază cu Digoxin sau Teofilină, crește concentrația
plasmatică a acestora.
 Administrarea concomitentă a AINS, le reduce eficacitatea în
scăderea tensiunii arteriale.

7. Vasodilatatoarele directe

Vasodilatatoarele directe sunt medicamente antihipertensive ce

acţionează direct pe vasele de rezistenţă prin relaxarea muşchiului neted
arteriolar, cu reducerea semnificativă a rezistenţei vasculare periferice şi a
tensiunii arteriale.
Clasificare
 Vasodilatatoare orale:
 Hidralazina
22
  Minoxidil
 Vasodilatatoare injectabile:
 Diazoxidul
 Nitroprusiatul de sodiu.
Mecanism de acțiune
 Vasodilataţia periferică excită baroreceptorii zonelor reflexogene, cu
declanşarea fenomenelor compensatorii reflexe (tahicardie, creşterea
debitului cardiac) şi creşterea presiunii în artera renală (cu retenţie
hidrosalină secundară). Acestea limiteazǎ efectul hipotensor în
monoterapie, de aceea se asociază obligatoriu cu diuretice şi beta-
blocante.

Vasodilataţie
Tahicardie
↑ Contractilitatea ↑ DC
↑ Tonusul miocardică
↓ RVP simpatic

↑ constricţia
arteriolară ↑ RVP
↓ TA
↓ capacitatea
venoasă

↑ ARP ↑ Ag II circulantă
↓
↑ Aldosteron
↓
↓ Excreţia de Na
↓
↑ Volemia

Fig. 22 Fenomene compensatorii reflexe declanşate de vasodilataţia

periferică

23
VASODILATATOARE ORALE

♦ Hidralazina (Dihidralazina)
Este cel mai vechi vasodilatator folosit şi în prezent.
Noțiuni de farmacocinetică
 Suferă în proporție mare efectul primului pasaj hepatic.
Acțiune farmacodinamică
 Produce vasodilataţie mai puternică în teritoriul coronarian, cerebral,
splahnic, renal decât la nivel muscular şi cutanat. Scade moderat TA
în tratamentul de lungă durată al HTA, datorită mecanismelor
compensatorii.
Indicații
 HTA, în triplă terapie de durată, pe cale orală, alături de un
betablocant și un diuretic.
 Criza hipertensivă, pe cale IV.
Efecte adverse
 Comune întregului grup: tahicardie, angină pectorală, retenţie
hidrosodată, cefalee, eritem facial, congestie nazală
 Specifice Hidralazinei: polinevrite (prin deficit de piridoxină),
fenomen lupic, anemie, leucopenie.

♦ Minoxidilul
Noțiuni de farmacocinetică
 Prezintă o acțiune mai intensă și de durată mai lungă (24-72 ore),
comparativ cu Hidralazina.
Mecanism de acțiune. Acțiune farmacodinamică
 Deschiderea canalelor de potasiu la nivelul musculaturii netede
vasculare.
 Minoxidilul este vasodilatatorul cel mai puternic, dar care necesită
asocierea cu diuretice.
Indicații
 HTA rezistentă la alte medicaţii
Efecte adverse
 Comune întregului grup (vezi Hidralazina)
 Specifice Minoxidilului: hipertricoza, la 80% dintre pacienţi, la 3-6
săptămâni după inițierea tratamentului. Aceasta este reversibilă

24
 după întreruperea tratamentului. În unele țări este utilizat, sub formă
de loțiune, ca remediu de creștere a părului.

VASODILATATOARE INJECTABILE

Se administrează IV în urgenţele hipertensive (criză hipertensivă,

encefalopatia hipertensivă).

♦ Diazoxidul
Diazoxidul este un derivat structural al Clorotiazidei.
Noțiuni de farmacocinetică
 Efectul se instalează în 5 – 20 minute prin scăderea tensiunii
arteriale ce se menţine 4 - 24 ore.
Mecanism de acțiune. Acţiune farmacodinamică
 Acționează prin deschiderea canalelor de potasiu sarcolemale ATP-
dependente
 Diazoxidul este un antihipertensiv prin vasodilataţie predominent
arteriolară
 Prezintă şi un efect hiperglicemiant prin inhibarea secreţiei de
insulină, fiind contraindicat în diabetul zaharat.
Indicații
 Înainte era indicat ca medicament de rezervă în urgenţele
hipertensive.
 Tratamentul simptomatic al hipoglicemiei în tumorile insulare.

♦ Nitroprusiatul de sodiu
Noțiuni de farmacocinetică
 După administrare în perfuzie IV, efectul se instalează imediat, este
brutal, iar pentru a nu se ajunge la hipotensiune arterială este
necesară monitorizarea.
Acţiune farmacodinamică
 Este un antihipertensiv prin vasodilataţie arterială şi venoasă;
Indicații.
 Urgenţe hipertensive (în multe țări retras de pe piață)

25
 MEDICAŢIA INOTROP POZITIVĂ/TONICARDIACA

Introducere
Insuficienţa cardiacă se defineşte ca disfuncţia ventriculară sistolică
caracterizată de supraîncărcarea de presiune sau volum la nivelul cordului
sau datorată afectării negative directe a miocitelor de la nivelul fibrelor
miocardice. Se defineste prin dilatarea sau hipertrofia compensatorie a
ventricolului în scopul menţinerii presiunii sistolice normale. In evolutie
apare reducerea debitului cardiac şi a fractiei de ejectie a ventricolului stang
, staza venoasă retrograda cu semnele de congestie caracteristice acesteia.
Pacientul manifesta astfel clinic fatigabilitate, dispnee, semne de congestie
pulmonară (raluri de stază) şi semne de congestie sistemică (hepatomegalie,
turgescenta jugularelor şi edeme periferice).
Organismul va reactiona compensator prin activarea mecanismelor
neuroendocrine de tip feedback reprezentate de sistemul simpatoadrenergic
şi sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care vor determina
vasoconstricţie, retenţie hidro-salină şi stimularea cordului.
Cele patru elemente importante de insuficienţă cardiacă, deficitul
contractil, tahicardia, presarcina (crescută excesiv) şi postsarcina (crescută
excesiv) pot fi modulate medicamentos prin medicamentele inotrop
pozitivecare stimulează contracţia miocardului, diureticele care vor elimina
excesul de sare şi apă şi scad presarcina, vasodilatatoarele scad presarcina
sau/şi postsarcina, reglementand astfel travaliul carduac.

Clasificarea medicatiei tonicardiace

1. Tonicardiace directe- preparate care influenteaza direct functia de
pompa cardiaca
1.1. Cardiotonice steroiniene- digitalice
1.2. Cardiotonice nonsteroidiene
1.2.1. Simpaticomimetice beta 1 stimulante
1.2.2. Derivatii bipiridinici
1.2.3. Derivatii xantinici
2. Tonicardiace indirecte – preparate care moduleaza pre si post
sarcina cardiaca
2.1. Alfa 1 adrenoblocante
1
2.2. Beta 1 si beta 2 , beta 1 adrenoblocante selective
2.3. Vasodilatatoare directe
2.4. Blocante ale canalelor de calciu
2.5. Diuretice – cu exceptia celor osmotice
2.6. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
2.7. Blocantele receptorilor pentru angiotensina 2
In cele ce urmeaza vom prezenta profilul farmacologic al
tonicardiuacelor directe, celelalte clase fiind tratate la capitolele
corespunzatoare actiunii lor farmacodinamice principale( vezi medicatia
antihipertensiva, medicatia antiastmatica, medicatia antianginoasa)

1. TONICARDIACE DIRECTE- preparate care influenteaza direct

functia de pompa cardiaca

1.1. CARDIOTONICE STEROINIENE- DIGITALICE

Introducere
Sunt substanţe medicamentoase care cresc forţa de contracţie a
miocardului utilizate la bolnavii cu insuficienţă cardiacă acută şi cronică.
Sunt medicamente de origine vegetala sau produse semisintetice , folosite
de aproximativ 200 de ani.
Digoxinul şi Lanatosid C au origine in frunze de Digitalis lanata,
Digitoxinul din frunze de Digitalis purpureea, iar Strofantina (Ouabaina) din
seminţe de Strofantus gratus. Beta-metildigoxin este un compus de
semisinteză.
Au structură chimică glicozidică reprezentata de un aglicon sterolic,
responsabil de acţiunea farmacodinamică şi o fracţiune glucidică (glucoză,
digitoză, cimaroză, ramnoză) responsabilă de solubilitate şi potenţă.
Notiuni de farmacocinetică. Comportamentul farmacocinetic
depinde de proprietăţile lor fizico chimice, mai ales de gradul de polaritate
determinant pentru solubilitate.
Digitalicele nu prezinta radicali usor ionizabili astfel in ceea ce
priveste solubilitatea aceasta nu este influentata de ph.
Digitoxina: prezinta un OH in molecula- este nepolara, foarte
liposolubila si deloc hidrosolubila.
2
 Strofantina prezinta 4 OH in molecula- este foarte polara, foarte
hidrosolubila si deloc liposolubila.
Digoxina: are 2 OH in molecula- este partial polara si este lipo si
hidrosolubila.
Digoxinul este cardiotonicul cel mai utilizat datorită
comportamentului farmacocinetic: absorbţie digestivă bună, de 55 - 75% (se
administrează oral sau parenteral, i.v.); T 1/2 mai scurt, de 38 – 40 ore, şi risc
de supradozaj mai mic; fixarea pe proteinele plasmatice modestă (25%), cu
efect farmacodinamic după 90 minute; eliminare renală.
Digitoxina este cardiotonicul cu absorbţie digestivă foarte bună, de
90 - 100% (administrat numai oral), cu fixare 95% pe proteinele plasmatice,
cu T1/2 lung de 6 zile, deci nu se administrează în urgenţe. Se administrează
la bolnavii cu insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală cronică
(epurat prin metabolizare hepatică 90%); necesită atenţie la gravide
deoarece traversează placenta
Strofantina are absorbţie digestivă nesemnificativă, de 1 - 3% (se
administrează numai parenteral), fixare pe proteinele plasmatice
nesemnificativă, de 0,5% (efect rapid, dar prea brutal, cu dispariţie rapidă şi
durată scurtă de acţiune, fiind utilizat numai uneori în urgenţe) şi T1/2 de 21
ore. Se elimină pe cale renală.
Lanatozidul C/Dezlanozidul au absorbtie intestinala de aproximativ
40-50%, legarea de proteine plasmatice in jur de 25%. Se ,etabolizeaza
hepatic iar eliminarea se realizeaza renal 20%. Efectul se instaleaza rapid 15
minute si este maxim la 1-2 ore si se mentine 6-7 zile dupa intreruperea
administrarii.
Digitalice sunt structuri extrem de sensibile a caror proprietati
farmacocinetice si farmacodinamice pot fi usor influentate de diversi factori.
Factorii ce pot modifica farmacocinetica digitalicelor sunt
reprezentaţi de:
Vârsta bolnavului. Scăderea masei musculare la vârstnici duce la o
fixare mai puternică a digitalei în miocard, rezultând risc de toxicitate
miocardică. Consecinţă este reprezentată de reducerea la jumătate a dozei
digitalei la persoane peste 65 ani.
Insuficienţa renală. Efectul este de creştere a T1/2 a digoxinei şi
digoxinemiei. Afectează slab metabolizarea hepatică a digitoxinei. În
3
consecinţă este necesară scăderea dozei de digoxin, în funcţie de valoarea
Clrenal sau administrarea digitoxinei.
Insuficienţa hepatică. Datorită diminuării metabolizării digitoxinei
este necesară scăderea dozei la jumătate sau administrarea de Digoxin.
Cele mai mari probleme apar in cazul dezechilibrelor ionice iar cel
mai grav dintre acestea este nivelul potasemie; aceasta deoarece potasiul
competitioneaza cu digitala la legarea de substrat de aceea atat
hiperpotasemia cat si hipopotasemia pot determina reactii negative in timpul
digitalizarii pacientului.In principiu potasiul are actiune antagonista cu
digitala pe efectul inotrop, tonotrop, si batmotrop cardiac si sinergica pe
efectul cronotrop si dromotrop.
Hipokalemia ( cel mai frecvent secundară tratamentului diuretic
tiazidic si de ansa) duce la absenta competitiei in ceea ce priveste legarea la
nivelul pompei cardiace , creşte fixarea miocardică a digitalei, rezultând
creşterea toxicităţii cardiace a medicamentului. Din acest punct de vedere
inainte de administrarea digitalicelor este esentiala corectarea hipokalemiei
prin administrare de KCl oral sau i.v si abia apoi administrarea
tonicardiacului. In conditiile hiperpotasemiei cel mai frecvent secundară
tratamentului diuretic economisitor de potasiu), prezenta excedentara a
ionului va duce la imposibilitatea legarii digitalei la nivelul pompei cardiace
deci va fi soldata cu ineficienta terapeutica. Hiperpotasemia necesita de
asemenea corectare in vederea administrarii tonicardiacelor.
Calcemia este de asemnea deosebit de importanta. Ionul de calciu
faciliteaza efectele toxice ale digitalicelor deoarece este sinergic cu acestea
in ceea ce priveste actiunea inotrop pozitiva. De asemenea acumularea
intracelulara excesiva a acestui ion creeaza posibilitatea generarii stimulilor
ectopici generand astfel o aritmie autosustinuta cu ritm crescut. Deci,
hipercalcemia sta la baza aparitiei si sustinerii toxicitatii digitalicelor cu
precipitarea fibrilatie ventriculare. In sens invers , hipocalcemia este in
legatura cu ineficienta terapeutica in cadrul tratamentului cu tonicardiace
digitalice. De mentionat insa este faptul ca administrarea calciului in timpul
aplicarii terapiei digitalice este interzisa iar utilizarea acestora la pacientul
cu hipercalcemie necesita prudenta maxima.
Hipomagnezemia, frecvent asociată hipokalemiei, agravează
tulburările de ritm din intoxicaţia digitalică.
4
 Hipertiroidia induce rezistenţă la tratamentul digitalic; necesită
creşterea dozei de digitalice.
Hipotiroidia diminuă toleranţa la digitalice; necesită scăderea dozei
de digitalice.
Alcaloza este mai aritmogenă în prezenţa digitalicelor
Mecanism de acţiune.
Tonicardiacele digitalice actioneaza prin inhibarea Na/K – ATP azei
prin cuplarea pe situsul de legare al ionului de potasiu. Receptorul specific
digitalic se găseşte la nivelul membranei sarcolemice şi este reprezentat de
Na+-K+-ATPaza, care asigură cu consum energetic efluxul ionilor de Na+ şi
influxul ionilor de K+. Legarea moleculelor de glicozidă duce la blocarea
funcţiei enzimatice şi de transport şi la creşterea concentraţiei intracelulare a
Na+, cu pierderea de K+.In mod normal se caracterizeaza de un schimb
pentru fiecare 3 ioni de Na exclusi se introduc 2 ioni de K. Blocarea pompei
de catre digitala duce la cresterea Na intracelular
Creşterea concentraţiei de Na+ determină creşterea efluxului acestor
ioni prin intervenţia unei pompe schimbătoare a Na+ cu Ca++ (2 Na+ la 1
Ca++ ) fapt ce va determina acumularea ulterioara de calciu intracelular.
Deci digitalicele stimulează pătrunderea Ca++ în celulele miocardice
secundar blocării Na+-K+-ATPazei. Acţiunea inotrop pozitivă se datorează
creşterii disponibilului de Ca++ pentru mecanismul contractil.
Observaţie: Acţiunea aritmogenă a dozelor mari de digitală este atribuită
tot creşterii concentraţiei ionilor de calciu intracelular şi activării unor
canale cationice nespecifice sensibile la calciu.
Acţiune farmacodinamică.
1. Efectele cardiace
Digitalicele au ca principala actiune farmacodinamica cresterea
fortei si vitezei de contactie a miocardului ceea ce va determina ameliorarea
randamentului functiei de pompa a miocardului afectat de insuficienta
cardiaca. In proncipiu actiunile acestor medicamente se adreseaza cordului
bolnav , fiind inexistente sau nesemnificative pe cord sanatos.
Efectul inotrop pozitiv este unul independent de nivelul si eliberarea
catecolaminelor si constă în creşterea forţei şi vitezei de contracţie la
nivelul ventricolului stâng, ceea ce va determina scǎderea duratei ejecţiei
ventriculare şi creşterea volumului de ejecţie ventricular, timpului de
5
umplere diastolică, volumului telediastolic. Ca urmare, inima va pompa mai
eficient , se va goli mai eficient ceea ce va duce si la reducerea in volum a
cordului , a cardiomegaliei. Efectul inotrop pozitiv este semnificativ pe
cordul insuficient. Eficacitatea acţiunii inotrop pozitive este direct
proporţională cu doza administrată şi cu titrul seric al digitalei.
Administrarea prelungită a digitalicelor nu dezvoltă toleranţă. Redresarea
functiei de pompa cardiaca anuleaza interventiaa compensatorie simpatica si
astfel indirect digitalicele produc vasodilatatie in sectorul arterial si venos cu
reducerea pre si post sarcinii.
Efectul cronotrop negativ, bradicardizant, se explică prin doua
mecanisme:
- prin stimularea directă a centrilor vagali (hipertonie vagală ştiut
fiind că vagul scade frecvenţa cardiacă) ca urmare a activarii
baroreceptorilor sinocarotidieni şi crosa aortei. Aceştia nu sunt
stimulaţi în insuficienţa cardiacă pentru că debitul cardiac este
scăzut, iar presiunea arterială este mai mică decât la indivizi
normali. Stimularea baroreceptorilor are un efect depresor, si
determina vasodilataţie şi bradicardie.
- Digitalicele pe de alta parte faciliteaza mediatia colinergica
- Prin ameliorarea actiounii de pompa cardiaca si diminuarea
tonusului simpatic cu reducrea actiunii simpatice la nivelul
nodului sinoatrial
Efectul batmotrop pozitiv prin cresterea excitabilitatii cordului ce
sta de fapt la baza actiunii proaritmice a acestor preparate. După doze
terapeutice sau pe miocardul indemn acest efect este neglijabil. Pe
miocardul lezat digitala în doză excesivă (sau doza terapeutică) poate avea
efect proaritmic prin creşterea perioadei refractare efective a miocardului
ventricular crescând excitabilitatea atrio-ventriculară si in plus datorita
tulburarilor ionice induse la nivelul celulei miocardice cu cresterea calciului
intracelular. Aşa se explică apariţia tulburărilor de ritm la persoanele
digitalizate cronic.
Efectul dromotrop negativ constă în reducerea vitezei de propagare
a stimulilor cu diferentieri in functie de teritoriu miocardic analizat. Spre
exemplu la nivel atrial acest parametru ramane nemodificat dar este evident
la nivelul jonctiunii atrio-ventriculare prin alungirea perioadei refractare la

6
nivelul nodulului atrio-ventricular şi a fascicolului Hiss rezultând un efect
proantiaritmic
Acţiunile cardiace ale digitalicelor se manifestă pe EKG prin:
scăderea frecvenţei sinusale; alungirea intervalului PR; micşorarea
intervalului QT; QRS larg, subdenivelarea ST uneori cu concavitatea în sus;
aplatizarea sau inversarea undei T.
2. Efectele extracardiace se manifestă la nivelul:
La nivelul rinichiului, efect diuretic prin creşterea filtrării
glomerulare consecinţă a ameliorării circulaţiei renale; se manifesta numai
in conditiile edemelor de natura cardiaca , digitalicele nu influenteaza
diureza la subiectii normali si nici la pacientul cu insuficienta cardiaca fara
retentie salina.
La nivelul vaselor, ca o consecinta a meliorarii functiei de pompa
cardiaca, a reducerii tonusului simpatic, rezistenta periferica scade, tonusul
venos scade si fluxul sanguin creste. Deci se poate obtine secundar o
ameliorare semnificativa a tensiunii arteriale. In ceea ce priveste circulatie
coronariana, reducerea in dimensiuni a cordului, scaderea frecventei
cardiace, a presarcinii si postsarcinii duc la reducerea consumului de oxigen
si deci la ameliorarea randamentului cardiac.
Indicatii terapeutice.
Indicatia principala acestei clase terapeutice este insuficienta
cardiaca congestiva cu cardiomegalie prezenta, zgomot III prezent,
tahicardie de repaus, semne de congestie retrograda. Insuficienţa cardiacă
acută (edem pulmonar acut); insuficienţa cardiacă congestivă cronică cu
fibrilaţie atrială rapidă, asociat la tratamentul diuretic şi vasodilatator
(acţiunea digitalei este cu atât mai crescută cu cât inima este mai dilatată
pentru că substanţa medicamentoasă reduce la normal volumul prin
creşterea inotropismului); tulburări de ritm supraventricular (fibrilaţie
atrială, flutter atrial, tahicardie paroxistică supraventriculară).
Contraindicatii:
Contraindicatia absoluta este reprezentata de intoxicaţia
digitalică;
Contraindicatiile relative sunt reprezentate de bradicardie; bloc AV;
tulburări de ritm ventriculare grave (tahicardie ventriculară, extrasistole
ventriculare); insuficienţă cardiacă prin disfuncţie diastolică (stenoza aortei
7
sau HTA) pentru că este afectată complianţa (elasticitatea) miocardului şi
pot creşte rigiditatea miocardului.
Efecte adverse. Principalul efect advers al digitalicelor îl reprezintă
intoxicaţia digitalică.
Intoxicaţia digitalică apare destul de frecvent în practică, întrucât
digitalicele au indice terapeutic mic (2 – 3). Frecvenţa reacţiilor adverse la
digitalizaţii nesupravegheaţi clinic este de 10 - 20%, iar la cei monitorizaţi
de 2%. Apare la începutul digitalizării, datorită dozei mari administrate
rapid sau în condiţii cronice, când administrarea zilnică depăşeşte
capacitatea de epurare.
Factorii favorizanţi pot fi: doze inadecvate (mari); cardiopatie veche
cu alterarea marcată a fibrei miocardice când doza terapeutică devine doză
toxică; vârsta înaintată (scade filtrarea glomerulară şi creşte riscul
intoxicaţiei cu Digoxin); hipokaliemia (apărută după diuretice
hipopotasemiante); hipotiroidismul, hipercalcemia, cordul pulmonar
cronic,insuficiente coronariana, stari febrile, deshitratarea, interacţiuni
medicamentoase (medicamente care cresc efectele digitalicelor: Chinidina,
Amiodarona, Verapamil, Propafenona).
Simptomatologia intoxicaţiei acute este exprimată prin manifestări
cardiace si extracardiace.
In fazele incipiente se poate manifesta prin tulburari neuro-psihice:
somnolenta, fatigabilitate, cefalee, stare confuzionala, agitatie paradoxala,
confuzie, halucinatii, apatie, afazie, psihoza tranzitorie, convulsii.
Pot apare tulburari neurosenzoriale, diminuarea cauitatii vizuale,
tulburari de perceptia culorilor, vedere bicroma in verde si galben si absenta
preceptiei pentru rosu, albastru , maro, ambliopía, diplopía, scotoame,
tulburari ale adaptariii la lumina si intuneric.
Manifestarile cardiace se pot insoti de aparitia aritmiilor de orice tip
dar cel mai frecvent extrasístole ventriculate, bigeminate, trigeminate,
polimorfe si politope.Tahicardia ventriculara si fibrilatia ventriculara nu
sunt excluse.
Intoxicatia cu digitala se poate manifesta si prin bradicardie
sinusală, tulburări de conducere atrio-ventriculară, tulburări de ritm atrial
Foarte frecvent apare anorexie, greaţă, vomă, tulburări de tranzit,
dureri abdominale, ca prime manifestari ale intoxicatiei medicamentoase.
8
 Tratamentul intoxicatiei cu digitala presupune intreruperea
administrarii medicamentului urmata de corectarea aritmiilor induce. Se vor
corecta factorii precipitanti si se vor practica proceduri paraclinice de tipul
dializei si hemofiltrarii. De asemenea se pot administra solutii de anticorpi
anti-digitala (Fab-Digibind).
Interacţiuni medicamentoase.
Ca orice medicament si digitala prezinta interactiuni cu alte
preparate farmaceutice. In tabelele urmatoare am prezentat cateva dintre
acestea, comportamentul in prezenta digitalei si atitudinea de urmat.

Tabel 6. Medicamente care reduc efectele digitalicelor

Medicament Amplitudine efect Recomandări
Colestiramina 25% Administrarea digitalicelor cu
8 ore înaintea Colestiraminei
Antiacide 25% Administrare separata
Fenitoin 30% Creşterea dozei
Sulfasalazina 18% Creşterea dozei

Tabel 7. Medicamente care amplifică efectele digitalicelor

Medicament Amplitudine efect Recomandări
Chinidina 100% scăderea dozei de digoxin cu 50%
Amiodarona 70-100% scăderea dozei de digoxin cu 50%
Verapamil 70-100% scăderea dozei de digoxin cu 50%
Propafenona 100% scăderea dozei de digoxin cu 50%
Eritromicina 43-116% scăderea dozei de digoxin cu 50%

9
 1.2. CARDIOTONICE nonSTEROINIENE- non DIGITALICE

1.2.1. Adrenergice şi dopaminergice (vezi medicaţia snv simpatic).

Din această clasă, ca inotrop pozitive, se folosesc mai ales:
Adrenalina; Isoprenalina; Dopamina; Dobutamina; Dopexamina; Pirbuterol;
Prenalterol.

1.2.2. Inhibitorii fosfodiesterazei

Au efect inotrop pozitiv slab şi cresc consumul de O 2. Deşi
acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei, Teofilina şi Aminofilina nu sunt
utilizate pentru efectul lor inotrop pozitiv.
Mecanism de acţiune. Inhibă fosfodiesteraza; ca urmare scade
catabolizarea AMPc, creşte foarte mult concentraţia AMPc în celulă, creşte
influxul de Ca++ în celulă, creşte concentraţia Ca++ în celulă, care reprezintă
substratul mecanismului contractil, ducând în final la creşterea
contractilităţii fibrei miocardice. Amrinona, Milrinona şi Enoximona inhibă
selectiv fosfodiesteraza miocardică.

♦ Amrinona
Acţiune farmacodinamică. Are acţiune inotrop pozitivă, creşte
fracţia de ejecţie, determinând creşterea debitului cardiac, scade presiunea
de umplere ventriculară. Produce vasodilataţie arterială, rezultând scăderea
postsarcinii, creşte eficacitatea inimii, deci uşurează munca inimii prin
vasodilataţie. Scade dimensiunile ventriculului, tensiunea peretelui
ventricular şi consumul de O2 al inimii;
Indicatii terapeutice. Se poate folosi în tratamentul pe termen scurt
al insuficienţei cardiace congestive severe şi al insuficienţei cardiace acute,
consecutivă chirurgiei cardiace. Se administrează numai la pacienţi
spitalizaţi şi monitorizaţi, intravenos, diluată în soluţii ce nu conţin glucoză.
Utilizarea Amrinonei in timpul fazei acute a infarctului de miocard trebuie
intreprinsa numai sub supraveghere atenta
Contraindicaţii. Cardiomiopatie, valvulopatii obstructive severe
(stenoza pulmonară sau aortică) pentru că agravează efectul stenozant;
anevrism ventricular; hipovolemie necompensată.

10
 Efecte adverse: hipotensiune, tahicardie sau tulburari de ritm
cardiac (aritmie supraventriculara si ventriculara, flutter sau fibrilatie
atriala), cefalee, tremor; reactii cutanate; anomalii ale testelor functionale
hepatice; alte manifestari ca: hipokaliemie, bronhospasm, soc anafilactic si
trombocitopenie.

♦ Milrinona
Este un derivat al Amrinonei, cu efect asemănător acesteia, de 20 de
ori mai activa ca Amrinona dar mult mai bine tolerat.
Indicatii terapeutice. Este utilă în insuficienţa cardiacă congestivă acută
rezistentă la alte medicamente. Utilizarea Milrinonei in timpul fazei acute a
infarctului de miocard trebuie intreprinsa numai sub supraveghere atenta
Contraindicaţii. maladiile valvulare obstructive aortice sau pulmonare
grave, ori in stenoza subaortica hipertrofica.
Efecte adverse: hipotensiune, tahicardie sau tulburari de ritm cardiac
(aritmie supraventriculara si ventriculara, flutter sau fibrilatie atriala),
cefalee, tremor; reactii cutanate; anomalii ale testelor functionale hepatice;
alte manifestari ca: hipokaliemie, bronhospasm, soc anafilactic si
trombocitopenie.
Enoximona are caracteristici identice cu Milrinona

11
 MEDICAȚIA ANTIARITMICĂ

În această clasă sunt incluse medicamente utilizate în tratamentul

aritmiilor cardiace, pentru a restabili ritmul sinusal, conducerea normală și a
preveni agravarea către o aritmie mai severă sau chiar letală. Ele inhibă, prin
mecanisme diferite permeabilitatea canalelor ionice (sodiu, potasiu, calciu).
Este imposibilă inhibarea selectivă a unei tulburări de ritm, deoarece un
antiaritmic poate afecta producerea și extinderea excitației în ansamblu, cu
efecte proaritmogene, ce pot pune în pericol viața pacientului. Din acest
motiv, în ultimii ani există o tendință de a limita indicațiile antiaritmicelor.
Clasificare. După mecanismul de acţiune, antiaritmicele se clasifică
în 4 clase (Vaughan – Williams):
I. Blocante ale canalelor de sodiu:
o IA (cresc durata potenţialului de acţiune):
 Chinidina
 Procainamida
 Ajmalina
 Prajmalina
o IB (scad durata potenţialului de acţiune):
 Lidocaina
 Mexiletina
 Fenitoina
o IC (nu influenţează durata potenţialului de acţiune):
 Propafenona
 Flecainida
 Encainida
II. Blocantele beta-adrenergice (betablocantele), cu reducerea
excitabilității adrenergice și a depolarizării diastolice:
 Atenolol
 Bisoprolol
 Esmolol
 Metoprolol
 Propranolol
III. Blocante ale canalelor de potasiu, în faza de repolarizare:
 Amiodarona
 Dronedarona
 Sotalol;
IV. Blocante ale canalelor de calciu:
1
  Verapamil
 Galopamil
 Diltiazem
Alte antiaritmice, neîncadrate în cele 4 clase:
 Digoxinul
 Adenozina
 Sărurile de magneziu
 Vernakalant

Clasa I - Blocantele canalelor de sodiu

Antiaritmicele din această categorie sunt caracterizate prin acţiunea

de blocare a canalelor rapide ale sodiului prin interferarea mecanismului de
poartă, care controlează închiderea şi deschiderea acestora. Se modifică
astfel procesul de translocare ionică prin membrană, acţiune numită de
“stabilizare membranară”, de tip chinidinic sau anestezic local.

CLASA IA

♦ Chinidina
Chinidina este un alcaloid din scoarţa de Cinchona, izomerul
dextrogir al Chininei. Acest antiaritmic oral, foarte des utilizat în trecut, este
actualmente considerat de rezervă, datorită reacțiilor adverse semnificative
(în 25% din cazuri) și a dificultății în mânuire.
Noțiuni de farmacocinetică
 Chinidina, sub formă de sulfat sau gluconat, se absoarbe bine după
administrare orală, cu un efect maxim la 1 – 2 ore. Legarea de
proteinele plasmatice se realizează în proporţie de aproximativ 80%.
Este metabolizată hepatic şi se elimină renal.
Farmacodinamia
 La nivel cardiac scade panta depolarizării diastolice (faza 0), scade
amplitudinea potenţialului de acţiune, creşte pragul de declanşare a
acţiunii, prelungeşte repolarizarea cu creşterea duratei potenţialului
de acţiune şi a perioadei refractare efective, scade panta fazei 4 cu
scăderea automatismului ventricular. Aceste efecte se reflectă pe
EKG prin lărgirea complexului QRS şi prelungirea intervalelor PR şi
QT.
2
  Chinidina are şi proprietăţi anticolinergice, cu consecinţe cardio-
stimulatoare, care antagonizează şi pot depăşi acţiunea deprimantă
directă, fiind uneori cauză de tahicardie semnificativă.
 La nivel extracardiac are acţiune alfablocantă, care alături de
acţiunea vasodilatatoare directă poate fi cauză de hipotensiune.
Indicații
 Înainte era considerat medicamentul de elecție în conversia la ritm
sinusal al aritmiilor supraventriculare, dar la ora actuală se consideră
că rata crescută de mortalitate, datorată efectului proaritmogen, nu îl
mai justifică. Singura indicație care mai persistă este profilaxia
recurențelor fibrilaţiei sau flutter-ului atrial.
Efecte adverse.
 Toxicitate cardiacă:
 Bloc atrioventricular (BAV), favorizat de hiperpotasemie.
 Tahiaritmii ventriculare: extrasistole, tahicardie, chiar
fibrilaţie ventriculară (accidente independente de doză,
favorizate de hipopotasemie şi de asocierea cu digitalicele).
 “Sincopa chinidinică”, cauzată de tahiaritmii ventriculare
polimorfe (torsada vârfurilor) şi apare mai ales la pacienţii cu
interval QT prelungit datorită Chinidinei.
 Deprimarea contractilităţii miocardului (efect inotrop
negativ).
 Digestive: greaţă, vărsături, diaree, frecvente mai ales la începutul
tratamentului, uneori necesită întreruperea Chinidinei.
 Cinconism, după administrarea de doze mari, cu: tinitus, diminuarea
auzului, diaree, vărsături, în formele mai puţin severe sau cefalee,
diplopie, fotofobie, confuzii, psihoze, în formele severe.
 Rar reacţii alergice, chiar şoc anafilactic.
 Hipotensiune arterială poate apare după administrare IV.
Interacţiuni medicamentoase
 Fenitoina, Fenobarbitalul şi Rifampicina cresc metabolizarea
Chinidinei prin inducţie enzimatică.
 Cimetidina şi Propranololul scad clearance-ul Chinidinei.
 Dozele mari de Bicarbonat sau Acetazolamida cresc eliminarea
Chinidinei.
 Creşte digoxinemia cu aproximativ 100%, cu posibilitatea apariției
toxicității digitalice, dacă nu se reduc corespunzător dozele de
digoxin (la jumătate).

3
 ♦ Procainamida
Ca structură chimică diferă de Procaină doar printr-o grupare
amidică în locul unei legături esterice. Această diferenţă o protejează de
hidroliza enzimatică şi o lipseşte de majoritatea efectelor la nivelul SNC ale
Procainei.
Farmacodinamia
 La nivel cardiac are efecte asemănătoare cu ale Chinidinei, reflectate
în acelaşi fel pe EKG.
 Scade tensiunea arterială, mai ales după administrare IV, probabil
prin vasodilataţie periferică.
 Spre deosebire de Chinidină, nu are efecte alfablocante.
Indicații similare cu ale Chinidinei.
Efecte adverse
 Toxicitatea acută se manifestă prin aritmii ventriculare, fibrilaţie
ventriculară şi deprimarea contractilităţii miocardice.
 Digestive apar frecvent, dar mai rar decât după Chinidină.
 Confuzia mintală şi psihozele apar mai rar decât după compuşii
similari (Procaină şi Lidocaină).
 Reacţiile de hipersensibilitate sunt mai frecvente decât după
Chinidină: febră, dureri musculare şi articulare, rash cutanat,
agranulocitoză fatală, sindrom lupoid reversibil (30% dintre
pacienți).
 Hipotensiune, după administrare IV.

♦ Ajmalina, Prajmalina
Noțiuni de farmacocinetică
 Ajmalina se administrează doar pe cale IV, cu un timp de
înjumătățire de 15 minute și o durată scurtă de acțiune.
 Prajmalina reprezintă forma de administrare orală a Ajmalinei, cu un
timp de înjumătățire de 5 ore și o biodisponibilitate de 50%.
Farmacodinamia
 Inhibă influxul de sodiu.
 Efecte anticolinergice slabe, comparativ cu Chinidina.
Indicații
 Tahicardie supraventriculară (sindrom WPW) sau ventriculară, în
faza acută (Ajmalina).

4
  Tratamentul cronic, de rezervă, al aritmiilor ventriculare sau
supraventriculare (Prajmalina).
Efecte adverse
 Colestază intrahepatică, cu febră, prurit, icter, creșterea
transaminazelor
 Cefalee, tulburări de vedere
 Rar agranulocitoză sau trombocitopenie

CLASA IB

♦ Lidocaina, Mexiletina
Lidocaina este un anestezic local cu structură amidică. Mexiletina este
înrudită cu Lidocaina, dar este activă după administrare orală.
Noțiuni de farmacocinetică
 Lidocaina este rapid metabolizată de către enzimele microzomiale
hepatice, la primul pasaj hepatic fiind metabolizată în proporţie de
70%. Din acest motiv, Lidocaina se administrează întotdeauna
parenteral. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 1,5 ore.
 Mexiletina se absoarbe bine după administrare orală, iar spre deosebire
de Lidocaină efectul primului pasaj hepatic este scăzut. În proporţie
mică se elimină netransformată prin urină.
Farmacodinamia
 Efecte cardiace: reduce amplitudinea potenţialului de acţiune şi
responsivitatea membranei la nivelul sistemului His-Purkinje, reduce
durata potenţialului de acţiune prin blocarea canalelor de sodiu şi
scade perioada refractară efectivă la nivelul fibrelor Purkinje. Efectul
inotrop negativ apare doar după doze mari. Spre deosebire de
Chinidină şi Procainamidă, Lidocaina nu produce modificări mari pe
EKG.
 Efecte extracardiace: vasodilataţie arterială după doze mari.
Indicații
 aritmii ventriculare. Debutul rapid al acţiunii şi durata scurtă de acţiune
o indică în tratamentul aritmiilor ventriculare (extrasistole, tahicardie
ventriculară) din situaţii de urgenţă: infarct miocardic acut, toxicitate
digitalică, chirurgie cardiacă. Înainte Lidocaina era considerată de
primă alegere în tratamentul aritmiilor ventriculare, dar la ora actuală
acest loc a fost preluat de Amiodaronă.

5
Efecte adverse
 Somnolenţă, parestezii, diminuarea auzului, convulsii, paralizia
respiraţiei.
 Colapsul circulator poate apare după administrare rapidă IV de doze
mari.
Contraindicaţii
 BAV complet
 Insuficienţă hepatică severă
 Antecedente convulsive
 Alergie la Lidocaină

♦ Fenitoina (Difenilhidantoina)
Ca structură este înrudită cu Fenobarbitalul, fiind eficientă ca
antiepileptic. Ca agent antiaritmic Fenitoina este asemănătoare cu Lidocaina.
Noțiuni de farmacocinetică
 Fenitoina se absoarbe de regulă complet, dar lent din tubul digestiv.
 Este epurată în mare măsură prin metabolizare hepatică, cu mari
variaţii individuale. Epurarea se face lent, timpul de înjumătăţire
plasmatică fiind de 6-24 ore.
Farmacodinamia
 Efecte cardiace similare cu ale Lidocainei.
 Efecte extracardiace: Fenitoina exercită o acţiune deprimantă asupra
centrilor simpatici din SNC, aceasta contribuind la efectul antiaritmic.
Indicații
 Aritmii ventriculare din intoxicaţia digitalică sau infarctul miocardic
acut.
Efecte adverse
 După administrare orală: tulburări ale hematopoezei, hiperplazie
gingivală, hirsutism, hipertricoză, reacții alergice, adenopatie;
 După administrare IV: tulburări cerebeloase reversibile (vertij,
nistagmus, greaţă, vărsături), hipotensiune arterială, aritmii.
Interacţiuni medicamentoase
 Fenitoina poate fi deplasată de pe proteinele plasmatice de către
Fenilbutazonă, sulfamide, salicilaţi, cu riscul apariţiei reacţiilor toxice
consecutive.

6
 CLASA IC

♦ Propafenona
Noțiuni de farmacocinetică
 Propafenona este metabolizată în principal la nivel hepatic, cu
eliminare renală.
 Există un polimorfism genetic cu două fenotipuri: metabolizatorul
normal și metabolizatorul deficitar. Acesta din urmă caracterizează
10% dintre europeni, cu tendința de betablocare completă.
Farmacodinamia
 Scade viteza depolarizării sistolice (faza 0), scade amplitudinea
potenţialului de acţiune, creşte durata perioadei refractare efective. Nu
influenţează durata potenţialului de acţiune sau o creşte foarte puţin.
 Acţiune betablocantă adrenergică slabă (este înrudită structural cu
Propranololul) și de blocant al canalelor de calciu.
Indicații.
 Tratamentul extrasistolelor atriale, joncţionale şi ventriculare
 Menţinerea ritmului sinusal după conversia fibrilaţiei atriale, flutter-
ului atrial
 Tratamentul şi prevenirea crizelor de TPSV (tahicardie paroxistică
supraventriculară)
 Tratamentul aritmiilor din cadrul sindromului WPW
Efecte adverse.
 Neurotoxicitate, cu: vertij, somnolență, tulburări de vedere, cefalee;
 Manifestări gastrointestinale: gust metalic, grețuri, vărsături,
constipaţie;
 Acţiune proaritmică, cu posibilitatea apariţiei stopului cardiac,
deprimarea funcţiei cardiace (efect inotrop negativ), cu agravarea
insuficienţei cardiace, efectele adverse ale betablocantelor.

Clasa II - Betablocantele (vezi și “Medicaţia antihipertensivă”)

Betablocantele s-au impus ca fiind medicamente esențiale în terapia

de durată a aritmiilor, datorită lipsei efectelor proaritmogene și a
prognosticului bun în afecțiuni coronariene sau insuficiență cardiacă. Doar
în cazul unui răspuns nesatisfăcător sau a intoleranței la betablocante se va
lua în considerare introducerea unui antiaritmic de clasă I sau III.
7
Indicații
 Aritmii supraventriculare: tahicardie sinusală, tahicardie paroxistică
supraventriculară, fibrilaţie şi flutter atrial;
 Aritmii ventriculare: aritmii ventriculare determinate adrenergic,
extrasistole ventriculare simptomatice sau în salve.
Interacţiuni medicamentoase
 Este interzisă asocierea cu blocante ale canalelor de calciu cu efecte
asupra cordului, datorită creșterii intensității efectului dromotrop
negativ, cu risc de BAV de gradul III.

Clasa III - Blocantele canalelor de potasiu

Antiaritmicele din această clasă au în comun proprietatea de a

prelungi durata potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare, mai ales la
nivelul sistemului His-Purkinje şi al miocardului ventricular.

♦ Amiodarona
Amiodarona este un compus iodat, cu proprietăţi antiaritmice cu
spectru larg.
Noțiuni de farmacocinetică
 Amiodarona se caracterizează printr-o liposolubilitate mare și
distribuție largă, iar din acest motiv, concentrația plasmatică nu oferă
indicii asupra eficienței clinice a medicamentului.
 După administrare orală, efectul este vizibil abia după 2 săptămâni,
cu un maxim după 4 săptămâni și un timp de înjumătățire de 4
săptămâni.
 După administrare IV, efectul apare în câteva minute, cu un maxim
după 15 minute.
Farmacodinamia
 Creşte durata potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare
efective, atât la nivel atrial cât şi ventricular; creşte intervalul PR,
QT şi lărgeşte complexul QRS.
 Are efect alfa şi betablocant adrenergic. Astfel produce vasodilataţie
sistemică şi coronariană (acţiune antianginoasă).
Indicații.
 Tratamentul cronic al aritmiilor ventriculare şi supraventriculare,
refractare la tratamentele obişnuite.
8
  În tratamentul de urgență, IV, este de elecție în tahicardia
ventriculară stabilă hemodinamic sau în cazurile refractare de
fibrilație atrială sau a tahicardiei ventriculare fără puls; se mai poate
administra în tahicardii supraventriculare refractare la tratament, cu
disfuncție ventriculară stângă de grad înalt.
Efecte adverse
 Interferă conversia tiroxinei (T4) şi triiodotironinei (T3), producând
hipo- sau hiper-tiroidism (Amiodarona conține 37% iod).
 Rar fibroză pulmonară ireversibilă, care reprezintă cea mai severă
reacție adversă a Amiodaronei.
 Efecte cardiace: bradicardie sinusală, BAV, aritmii ventriculare
paradoxale ca torsada vârfurilor.
 Fotosensibilizare cu eritem, până la hiperpigmentare negru-violetă
(trebuie evitată expunerea la soare).
 Microdepozite pigmentare corneene (lipofuxină şi melanină), cu
tulburări de vedere (reversibile).
 Efecte neurologice: neuropatie periferică, ataxie, ameţeli, tremor.
 Anorexie, greaţă, vărsături.
Contraindicații
 Afecțiuni tiroidiene, alergie la iod.
 Afecțiuni pulmonare.
Interacţiuni medicamentoase.
 Amiodarona creşte concentraţia plasmatică a Digoxinei, Chinidinei,
Procainamidei şi Fenitoinei;
 În asociere cu Simvastatina, crește riscul de miopatie/rabdomioliză.

♦ Dronedarona
Dronedarona este un derivat neiodat al Amiodaronei, introdus
recent, fără efecte asupra funcției tiroidiene. Prezintă manifestările
electrofiziologice ale tuturor celor 4 clase Vaughan-Williams (antiaritmic și
stabilizator al frecvenței cardiace). Ea nu trebuie privită ca o Amiodaronă
“mai eficientă”, ci doar mai bine tolerată.
Indicații
 Menținerea ritmului sinusal în fibrilația atrială paroxistică.
Efecte adverse
 Creșterea creatininei
9
  Bradicardie
 Manifestări digestive
 Exantem
Contraindicații
 Insuficiență cardiacă
 Fibrilație atrială permanentă
Interacţiuni medicamentoase. Întrucât Dronedarona este metabolizată prin
sistemul CYP3A4, este contraindicată asocierea cu inhibitori sau inductori ai
acestuia.

♦ Sotalolul
Sotalolul este un blocant al canalelor de potasiu cu proprietăţi
betablocante, aparţinând claselor II şi III de antiaritmice.
Noțiuni de farmacocinetică
 Se absoarbe rapid şi complet din tractul gastro-intestinal după
administrare orală. Are un timp de înjumătăţire de aproximativ 12
ore.
Farmacodinamia
 Prelungeşte repolarizarea (efect caracteristic clasei III).
 Are acţiune betablocantă neselectivă (efect caracteristic clasei II);
scade frecvenţa cardiacă şi prelungeşte intervalul QT.
Indicații.
 Aritmii supraventriculare și ventriculare.
Efecte adverse
 Tipice betablocantelor
 Efect proaritmic în 10% din cazuri, poate produce torsada vârfurilor
Contraindicații specifice betablocantelor.

Clasa IV - Blocantele canalelor de calciu

♦ Diltiazemul, Verapamilul, Galopamilul

Aceste antiaritmice blochează influxul de calciu la nivelul
musculaturii netede, miocardului și sistemului de producere și transmitere a
excitației.
Indicații.

10
  Tahicardie supraventriculară (eficiență comparabilă cu cea a
betablocantelor);
 Reducerea frecvenţei ventriculare în fibrilaţia şi flutter-ul atrial.
Contraindicaţii.
 Disfuncţii ale nodului atrio-ventricular;
 Insuficienţă cardiacă;
 Fibrilaţie atrială la pacienţii cu sindrom WPW.
Interacţiuni medicamentoase
 Este contraindicată asocierea cu betablocante.

ALTE ANTIARITMICE

♦ Adenozina
Adenozina este un nucleozid endogen, cu o durată foarte scurtă de
acțiune (timpul de înjumătăţire este de 10 secunde).
Mecanism de acțiune
 Stimularea receptorilor adenozinici are ca efect activarea canalelor
de potasiu de la nivelul nodului sinusal și atrioventricular (scurtarea
duratei potențialului de acțiune, încetinirea automatismului),
inhibarea suplimentară a fluxului de calciu, duc la prelungirea
timpului refractar în nodul atrioventricular, cu inhibarea conducerii
atrioventriculare.
Indicații
 Antiaritmic de primă alegere în tahiaritmiile supraventriculare prin
reintrare (TPSV) când se injectează IV rapid, doar în spital, sub
monitorizare cardiorespiratorie.
Efecte adverse
 La conversia în ritm sinusal există posibilitatea bradicardiei sau a
pauzei sinusale trecătoare.
 Flush, hipotensiune arterială, datorită vasodilatației.
 Pericol de bronhospasm.
Contraindicații
 BAV II sau III
 Fibrilație atrială
 QT alungit
 Afecțiuni respiratorii obstructive.

11
 ♦ Sulfatul de magneziu
Sulfatul de magneziu este considerat a fi antiaritmicul de elecție în
tratamentul torsadei vârfurilor (tahiaritmii ventriculare polimorfe). Se
administrează IV.

♦ Vernakalantul
Mecanism de acțiune
 Vernakalantul este un multiblocant al canalelor ionice cu acțiune
selectivă supraventriculară.
Indicații
 Conversia medicamentoasă a fibrilației atriale recente (sub 7 zile) la
ritm sinusal. Rata de succes este de 50%, la 10-15 minute după
administrare. Standardul de aur rămâne conversia electrică (succes în
95% din cazuri).
Efecte adverse
 Frecvent, tulburări de gust, reversibile, strănut
 Hipotensiune, bradicardie, BAV

12
 MEDICAȚIA ANTIANGINOASĂ

Angina pectorală, caracterizată în principal prin durere precordială,

este consecinţa ischemiei miocardice, care apare prin decalajul între cererea şi
oferta de oxigen. Aceasta poate fi rezultatul unui spasm al musculaturii netede
vasculare coronariene sau a unei obstrucţii aterosclerotice.
Medicaţia antianginoasă acţionează prin corectarea dezechilibrului
dintre aportul scăzut şi consumul crescut de oxigen la nivelul miocardului:
 Creşte aportul de oxigen prin vasodilataţie coronariană
datorită creşterii cantităţii de GMPc (nitraţii organici) sau blocării
canalelor de calciu.
 Scade consumul de oxigen miocardic prin deprimarea inimii
(bradicardie, scăderea contractilităţii) datorită micşorării influenţelor
simpatice cardiostimulatoare (betablocantele) sau scăderii
disponibilului de ioni de calciu pentru procesul contractil (blocantele
canalelor de calciu) şi scăderea presarcinii şi postsarcinii prin
vasodilataţie.
Clasificare
 Derivaţii nitraţi:
 Gliceroltrinitrat/Nitroglicerin
 Isosorbiddinitrat
 Isosorbid–5-mononitrat
 Pentaeritriltetranitrat
 Sidnominine:
 Molsidomina
 Inhibitori ai nodului sinusal:
 Ivabradina
 Inhibitori ai influxului de sodiu:
 Ranolazina
 Betablocantele (vezi “Medicaţia antihipertensivă”)
 Blocantele canalelor de calciu (vezi “Medicaţia antihipertensivă”)
 Alte preparate administrate în angina pectorală:
 Trimetazidina.

13
 ♦ Derivaţii nitraţi

Sunt primele antianginoase introduse în terapie (din 1857), care

constituie şi în prezent medicamente de primă intenţie la bolnavii
coronarieni.
Clasificare în funcţie de latenţa şi durata de acţiune:
 Derivaţi nitraţi cu latenţă de 1-2 minute şi durată de acţiune scurtă
(10 – 30 minute):
 Administrate sublingual - Nitroglicerină, Isosorbiddinitrat,
cpr., spray sublingual
 Derivaţi nitraţi cu durată lungă de acţiune:
 Administrate oral - Nitroglicerină, cpr. retard;
Isosorbiddinitrat, cpr.; Isosorbid-5-mononitrat, cpr.;
Pentaeritril tetranitrat, cpr.
 Administrate pe tegumentul precordial - Nitroglicerină
unguent, plasture;
Noțiuni de farmacocinetică
 Biodisponibilitatea nitraţilor este dependentă de structura chimică a
substanţei medicamentoase şi de calea de administrare. Nitraţii se
absorb bine prin mucoasa bucală, tegumente, tract gastro-intestinal şi
plămâni.
 După administrare sublinguală acţiunea nitraţilor începe rapid şi este
de scurtă durată (sub 30 minute). Această cale este folosită pentru
tratamentul crizei anginoase.
 Administrarea orală, de obicei sub formă de preparate retard, este
utilă pentru prevenirea crizelor de angină pectorală. Nitraţii sunt
metabolizaţi în ficat de o nitrat-reductază glutation-dependentă.
Mecanism de acţiune
 În urma stimulării colinergice, serotoninergice sau histaminergice,
endoteliul vascular intact eliberează oxid nitric (NO, EDRF =
endothelium derived relaxing factor). Acesta este responsabil de
relaxarea musculaturii netede vasculare, în special la nivel venos și
al arterelor mari coronariene, și de inhibarea agregării plachetare. În
cazul lezării endoteliale (ateroscleroză, stenoză,) acest mecanism nu
va mai fi funcțional, rezultând un deficit de NO. Mai mult decât atât,
acetilcolina, serotonina și histamina vor acționa în sens
vasoconstrictor și proagregant.

14
  Nitraţii organici, considerați prodroguri, sunt metabolizaţi la tionitriţi
şi NO, reprezentând o sursă exogenă de NO. Acesta activează
guanilat-ciclaza care determină formarea de GMPc, ce scade
disponibilul de calciu intracelular, având ca efect final relaxarea
musculaturii netede vasculare.
 În urma administrării cronice de nitrați apare toleranța, datorită
apariției speciilor reactive de oxigen, cu accelerarea inactivării NO
(transformat în peroxinitrit). Acest fapt este susținut la nivel
experimental de posibilitatea evitării instalării toleranței la nitrați,
prin administrarea concomitentă a unor antioxidanți: vitamina C în
doze mari sau acid folic.
Farmacodinamia
 Nitrații determină la nivel vascular:
o Vasodilataţie venoasă (creşte capacitatea venoasă), prin care
se reduce întoarcerea venoasă, scade presarcina, diminuă
travaliul cardiac şi scade consumul de oxigen;
o Vasodilataţia arterelor coronare (mai ales epicardice), prin
care creşte debitul coronarian cu favorizarea redistribuirii
sângelui spre zonele ischemiate; accesoriu, la doze mari
vasodilataţia arteriolară cu reducerea rezistenţei periferice,
determinând scăderea postsarcinii. Arteriodilataţia scade TA,
putând duce la scăderea presiunii de perfuzie coronariană şi
la reducerea debitului coronarian.
 În plus au și un efect antiagregant plachetar.
 Nitrații relaxează musculatura netedă și la nivel bronșic, digestiv sau
renal, dar timpul scurt de acțiune le limitează utilizarea ca
antispastice în colici.
Indicații
 Angina pectorală de efort stabilă sau angina instabilă, în tratament
profilactic şi curativ.
 În infarctul miocardic acut, tratamentul cu Nitroglicerină IV, în
perfuzie, limitează aria de necroză şi reduce mortalitatea postinfarct.
 Insuficienţa cardiacă congestivă, secundară cardiopatiei ischemice,
alături de tratamentul cu digitalice şi diuretice.
Efecte adverse
 Cefalee pulsatilă, ce apare la peste 10% din cazuri, dependentă de
doză, mai ales la începutul terapiei. Aceasta este secundară
vasodilataţiei cerebrale cu creşterea presiunii intracraniene.

15
  Hipotensiune arterială ortostatică, mai frecventă la vârstnici,
tahicardie reflexă (la doze mari).
 Grețuri.
 Toleranţa medicamentoasă, apărută după tratament continuu,
determină lipsa acţiunii antianginoase. În scopul evitării toleranţei se
recomandă administrarea discontinuă pe timp de 10 - 12 ore/zi
Nitroglicerină alternativ cu 12 ore blocanţi de calciu sau
betablocante.
Contraindicaţii
 Șoc, hipotensiune arterială (TA sistolică sub 90 mmHg)
 Stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, datorită
riscului de decompensare
 Presiune intracraniană crescută
Interacţiuni medicamentoase
 Medicamentele antihipertensive asociate nitraților cresc riscul
apariției hipotensiunii arteriale.
 Inhibitorii fosfodiesterazei (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), cresc
riscul hipotensiunii arteriale.
 Nitrații cresc concentrația plasmatică a dihidroergotaminei, cu
creșterea efectului hipertensiv al acesteia.
 Nitroglicerina IV reduce efectul Heparinei administrate concomitent.

♦ Molsidomina
Molsidomina este un antianginos cu un mecanism de acțiune
asemănător derivaţilor nitraţi și cu avantajul de a dezvolta mai rar toleranță
în timp comparativ cu aceștia. Dezavantajul constă în faptul că un poate fi
utilizat în urgențe.
Noțiuni de farmacocinetică
 Absorbţie orală este bună. Biodisponibilitatea după administrarea
orală este de aproximativ 90%. Se metabolizează prin
biotransformare hepatică, din Molsidomina (prodrog) rezultând
Linsidomina, un metabolit activ și se elimină renal, în proporție de
aproximativ 90%.
 Latența după administrare este de 30-60 minute (inutil în terapie
acută), cu o durată de acțiune de câteva ore.

16
Farmacodinamia
 Molsidomina determină prin Linsidomină eliberarea de NO, cu
efecte asemănătoare derivaților nitrați:
o Venodilataţie, determinând scăderea întoarcerii venoase,
scăderea travaliului cardiac şi scăderea consumului de
oxigen.
o Dilataţia arterelor coronare, cu redistribuirea fluxului sanguin
coronarian spre zonele ischemiate.
o Efect antiagregant plachetar prin inhibiţia sintezei de
Tromboxan A2.
Indicații
 Profilaxia de durată a crizelor anginoase, mai ales la pacienţii ce
prezintă cefalee severă după administrare de derivaţi nitraţi.
Efecte adverse
 Cefalee moderată;
 Hipotensiune arterială, tahicardie reflexă;
 Vertij.
Contraindicaţii
 Șoc, hipotensiune arterială (TA sistolică sub 100 mmHg)
 Sarcină
Interacţiuni medicamentoase identice cu ale derivaților nitrați.

♦ Ivabradina
Mecanism de acţiune
 Ivabradina reduce selectiv curentul I f de pacemaker la nivelul
nodului sinusal. Acțiunea antianginoasă se datorează scăderii
frecvenței cardiace de repaus sau efort, manifestă doar în caz de ritm
sinusal (ineficientă în fibrilație atrială).
 Ivabradina poate afecta și curentul Ih de la nivelul retinei, cu apariția
de fosfene.
Indicații (medicament de rezervă)
 Angină pectorală cronică stabilă, în caz de intoleranță la
betablocante.
 Insuficiență cardiacă cronică clasa NYHA II-IV, cu ritm sinusal și
frecvență cardiacă de peste 75 bătăi/minut.
Efecte adverse
 Bradicardie sinusală
17
  Fosfene (reversibil)
 Cefalee, amețeli
Contraindicații
 Frecvența cardiacă de repaus sub 60 bătăi/minut înainte de tratament
 Hipotensiune arterială, de sub 90/50 mmHg
 Insuficiență cardiacă acută
 Dependența de pacemaker
 Interval QT alungit
 Sarcină
Interacţiuni medicamentoase
 Datorită metabolizării prin sistemul CYP3A4, se va evita asocierea
cu inductori (Rifampicina, barbiturice, Fenitoin) sau inhibitori
(Ketoconazol, Claritromicină, Eritromicină, Ritonavir ) ai
complexului enzimatic.

♦ Ranolazina
Mecanism de acţiune
 Ranolazina inhibă influxul tardiv de sodiu, reducând acumularea de
sodiu intracelular ce apare în ischemia miocardică, cu scăderea
concomitentă a supraîncărcării de calciu și relaxare musculară.
Tensiunea parietală miocardică și consumul de energie scad, iar
microcirculația va fi îmbunătățită.
Indicații (medicament de rezervă)
 Angină pectorală cronică stabilă, refractară la tratament.
Efecte adverse.
 Cefalee, amețeli
 Grețuri, vărsături, constipație
 Alungirea QT
Contraindicații
 Insuficiență renală sau hepatică
 Sarcină
Interacţiuni medicamentoase
 Ranolazina nu se asociază cu inhibitori ai CYP3 A4.
 Este interzisă administrarea concomitentă de antiaritmice de clasă I A
sau III (cu excepția Amiodaronei).

18
 ♦ Trimetazidina
Trimetazidina este un modulator metabolic cu acţiune
citoprotectoare. Acţionează ca vasodilatator sistemic, coronarian şi cerebral.
Indicații
 Angină pectorală stabilă
 Vertij vestibulo-cohlear
 Tulburări ischemice retiniene
Efecte adverse
 Tulburǎri neurologice asemǎnǎtoare celor din boala Parkinson,
motiv pentru care unele ţǎri recomandǎ în prezent retragerea acestui
medicament.
Contraindicații
 Boala Parkinson

19
 FARMACOLOGIA ANTIANEMICELOR

Hematopoeza reprezintă procesul de producere al eritrocitelor,

leucocitelor și trombocitelor la nivelul măduvei hematogene. Pentru ca acest
mecanism să funcționeze optim, este necesar aportul constant de fier,
cianocobalamine, acid folic și factori de creștere hematopoetici.
Anemia reprezintă o afecțiune ereditară sau dobândită destul de
frecventă, cu afectare eritrocitară în sensul reducerii masei circulante, cu
valori ale hemoglobinemiei de sub 11,5 g/dl la femei și 14 g/dl la bărbați.
Atunci când hemoglobinemia scade sub 8 g/dl, anemia va fi manifestă prin
simptome de hipoxie tisulară, de tipul: astenie, cefalee, dificultăți de
concentrare, tulburări de memorie, insomnie, dispnee, paloare, angină
pectorală, tahicardie, tulburări de vedere, sincopă, adenopatie, hepato- sau
splenomegalie.
Înainte de inițierea tratamentului este necesară diagnosticarea
corectă a tipului de anemie, depistarea și posibil tratarea cauzei ce a
declanșat-o, întrucât ignorarea acestei etape duce de multe ori la eșecul
terapiei medicamentoase antianemice.

Fierul
Anemia feriprivă reprezintă cel mai frecvent tip de anemie. În
absența fierului se vor produce eritrocite mici cu hemoglobină insuficientă,
rezultând anemia microcitară hipocromă. Se epuizează depozitele de fier,
scade feritina serică, sideremia și crește capacitatea totală de legare a
fierului. De asemenea vor scădea indicii eritrocitari.
Deficitul de fier apare ca urmare a unei:
 diete deficitare, de exemplu la vegetarieni
 absorbții inadecvate, postgastrectomie sau în sindrom sever de
malabsorbție
 necesar crescut, în perioada de creștere rapidă sau sarcină
 pierderi acute sau cronice de sânge; menometroragii sau hemoragii
digestive
Hepcidina este un hormon peptidic, sintetizat la nivel hepatic, cu rol

1
reglator al metabolismului fierului. Aceasta inhibă transportul de fier prin
legarea de feroportină, localizată la nivelul suprafeței bazolaterale a
enterocitelor și a membranei plasmatice a celulelor reticuloentoteliale
(macrofage), cu sechestrarea fierului intracelular. În acest fel absorbția
intestinală de fier va fi redusă și fierul nu va putea părăsi macrofagele, locul
principal de stocare. Activitatea crescută a hepcidinei este parțial
responsabilă de anemia din inflamația cronică.
Clasificare
După calea de administrare, preparatele cu fier se clasifică în:
 Fierul administrat pe cale orală
 Sulfat feros - de elecție
 Gluconat feros
 Fumarat feros
 Glutamat feros
 Ferocolinat
 Fierul administrat pe cale parenterală
 Fier dextran
Noțiuni de farmacocinetică
 Fierul reprezintă un element esențial, ce se găsește în special în
alimente cum sunt carnea sau ouăle. Necesarul zilnic este de 10-20
mg. În organism se găsește în cantitate totală de 4-5 g, cu următoarea
distribuție: 65-70% sub formă de hemoglobină, 4% mioglobină, 1%
în compuși hem și 15-30% depozitați ca feritină și hemosiderină în
ficat, splină, mucoasa intestinală și măduva osoasă.
 Fierul se absoarbe în proporție medie de 10-20% din dietă (forma
Fe2+ - feroasă mai bine) la nivelul duodenului și jejunului proximal,
prin transport activ (vezi figura nr 23). La nivelul celulei mucoasei
intestinale este transformat în Fe3+ (forma ferică). Rata de absorbție
crește atunci când necesarul de fier este mai mare: sarcină,
menstruație, perioada de creștere sau anemie. Fierul hem din
hemoglobina din carne și mioglobină poate fi absorbit neschimbat.
În schimb fierul din vegetale și cereale este mai greu disponibil
pentru absorbție.
 Fierul feric se leagă de transferină, o beta1-glicoproteină, în plasmă
și este distribuită către țesuturi.
 Feritina și hemosiderina reprezintă formele de depozit în macrofage
din ficat, splină sau oase. Valorile feritinemiei (normal 20-300
mmol/l) sunt utilizate pentru estimarea rezervelor de fier din
2
 organism.
 Fierul se elimină la nivel biliar și digestiv, în cantitate de sub 1
mg/zi.
Mecanism de acțiune
 La nivelul țesuturilor, complexul transferină-receptor se
internalizează şi eliberează fierul în citoplasmă.
 Fierul intră în constituţia hemoglobinei cu efect antianemic, are rol
catalitic în respiraţia celulară şi intervine în nutriţia epiteliilor.

Fig. 23 Farmacocinetica fierului

Indicații
 Profilaxia și tratamentul anemiei feriprive la copii în perioada de
creștere rapidă, prematuri, în sarcină, în perioada de alăptare, la
pacienți cu malabsorbție severă, la cei aflați sub tratament cu
Eritropoetină în hemodializă.
 Obișnuit, în anemia feriprivă la adult, se administrează Fier pe cale
orală, în doză de 200 mg/zi (100 mg/zi în deficite ușoare, 30 mg/zi în
profilaxie) pe stomacul gol, în 3 prize/zi, timp de minim 4-6 luni,
până la refacerea depozitelor de fier (feritina serică peste 50 µg/l).
Criza reticulocitară apare după 5-10 zile, ameliorarea
simptomatologiei în prima săptămână de tratament, hemoglobinemia
crește după 2-4 săptămâni și se normalizează după 1-3 luni,
sideremia crește după 2-3 luni și se normalizează după 6 luni.
Efecte adverse
3
  Datorate administrării orale: grețuri, colorarea în brun a dinților
(pentru formele lichide), epigastralgii, dureri abdominale, scaun
negru, constipație initial iar in cazurile severe de iritatie gastrica,
diaree. Aceste manifestări determină uneori o complianță scăzută din
partea pacientului și pot fi reduse prin scăderea dozei zilnice sau
administrarea imediat după sau în timpul mesei.
 Datorate administrării parenterale de Fier dextran: durere locală,
colorarea în brun a tegumentului după administrare intramusculară,
cefalee, febră, artralgii, grețuri, vărsături, limfadenopatie,
bronhoconstricție, rar (sub 3%) șoc anafilactic și deces. Din acest
motiv este obligatorie testarea în prealabil cu doze mici de fier. Ca
alternativă se poate administra doar intravenos un complex de fier cu
sucroză sau sodiu gluconat ce produce mai puține reacții alergice
comparativ cu Fier dextranul. Administrarea parenterală trebuie să
fie rezervată doar cazurilor care nu tolerează fierul oral, nu îl pot
absorbi (gastrectomie, rezecție intestinală, sindrom de malabsorbție,
boală inflamatorie intestinală), sunt noncomplianți sau care prezintă
hemoragie cronică ce nu poate fi echilibrată doar cu fier oral.
 Intoxicația acută cu Fier poate apare accidental la copii și se
manifestă prin grețuri, vărsături, diaree, letargie, dispnee,
hipotensiune arterială, coagulopatie, insuficiențe multiple de organ și
soc. Tratamentul constă în spălături gastrice, suport hemodinamic și
administrarea antidotului, Deferoxamina (Desferal), care chelează
fierul.
 Toxicitatea cronică (hemocromatoza, hemosideroza) apare datorită
injectării unor cantități prea mari de Fier. Acesta va fi depozitat la
nivel hepatic, cardiac, pancreatic, ce determină insuficiență de
organe și deces.
Contraindicații
 Anemie hemolitică
 Hemosideroză
 Hemocromatoză
Interacțiuni
 Nu este indicată asocierea preparatelor cu fier împreună cu
cianocobalamina sau acidul folic, întrucât răspunsul pacientului va fi
dificil de interpretat.
 Absorbția fierului este crescută de glucoză, aminoacizi sau acid
ascorbic (disponibilitatea crește cu 30%) și redusă de fosfați,
bicarbonat, acizi biliari, antiacide și Tetraciclină.
4
 Vitamina B12
Cianocobalamina împreună cu acidul folic sunt necesare sintezei
normale de ADN și proliferării celulare. Deficitul oricărei dintre aceste
vitamine determină o producție și o maturare deficitară a liniei eritrocitare cu
tabloul caracteristic de anemie megaloblastică (hematii mari, cu rezistență
redusă, dar cu citoplasma și hemoglobina normală), uneori leucopenie și
trombocitopenie. In plus, deficitul de acid folic în sarcină, crește riscul apariției
defectelor de tub neural la făt.
Deficiența cobalaminelor apar fie datorită malabsorbției vitaminei B12
(lipsa factorului intrinsec, boala celiacă, steatoree, disbacterioze, rezecții
ileale), fie datorită regimului vegetarian prelungit. Aceasta duce la apariția
anemiei, simptomelor gastrointesinale și a anomaliilor neurologice (leziuni
nervoase ireversibile prin demielinizare și moarte neuronală, parestezii,
scăderea reflexelor osteotendinoase, tulburări de echilibru, tulburări de
memorie, confuzie, psihoze).
Cianocobalamina se aseamănă structural cu hemoglobina, prezintă un
inel porfirinic centrat pe un atom de cobalt, de care este legată o grupare de tip
adenozinic.
Noțiuni de farmacocinetică
 Necesarul zilnic de Vitamină B12 este de 2-3g. Cobalamina nu este
sintetizată de animale sau plante, ci provine din alimente, prin sinteza
microbiană (carne, ficat, ouă, lapte). Ea se transformă în organism în
metilcobalamină sau dezoxiadenozilcobalamină, care sunt formele
active ale vitaminei B12.
 Vitamina B12 se absoarbe numai după desprinderea sa de pe
proteinele alimentare sub acţiunea enzimelor proteolitice şi a
acidului clorhidric. Se leagă apoi de factorul intrinsec, secretat de
către celulele parietale gastrice.
 Circulă la nivel plasmatic, legată de o betaglobulină : transcobalamina
II.
 Cobalamina este depozitată la nivelul ficatului în cantitate mare, de
aproximativ 4 mg (suficient pentru 3-5 ani în cazul lipsei aportului).
 Hidroxicobalamina are un T1/2 mai lung.
 Se elimină în mică măsură renal sau digestiv.

5
Mecanism de acțiune
 Vitamina B12 este esenţială în sinteza ADN-ului. Are rol transportor
pentru radicalii metil, participând astfel la sinteza acizilor nucleici, a
bazelor purinice şi a hemoglobinei.
 Vitamina B12 este indispensabilă în două reacţii enzimatice esenţiale:
în reacţia de conversie a metil-malonil CoA la succinil CoA; în
reacţia de conversie a 5 metil-tetrahidrofolatului la tetrahidrofolat
respectiv a homocisteinei în metionină.
 În deficitul de vitamina B12 conversia nu se mai produce şi survine
un deficit de cofactori folaţi, necesar pentru sinteza ADN-ului.
Indicații
 Anemie megaloblastică
 Tulburări neurologice
 Anemia datorată rezecției gastrice
 Intoxicația cu cianuri – valabil doar pentru Hidroxicobalamină.
 Prevenirea afecțiunilor coronariene (concentrația mare de
homocisteină poate determina boală coronariană)
 Întrucât deficitul de cobalamină este aproape întodeauna determinat
de o absorbție redusă, tratamentul va fi parenteral, cu o doză de
încărcare de 100-1000µg/zi intramuscular 1-2 săptămâni, apoi 100-
1000µg/lună, toată viața.
Efecte adverse
 Nu s-a înregistrat o toxicitate semnificativă
 Rar alergie
Contraindicații
 Vitamina B12 nu se administrează intravenos, datorită riscului de șoc
anafilactic.
 Tumori maligne
Interacțiuni
 Nu se asociază Vitamina B12 și extract de antru piloric cu factor
intrinsec, întrucât determină apariția de anticorpi antifactor intrinsec.

6
 Acidul folic
Anemia megaloblastică prin deficit de acid folic apare frecvent în
cazurile dietelor restrictive,la pacienții alcoolici, în sindromul de
malabsorbție sau după tratamentul cu Fenitoină, contraceptive orale sau
Isoniazidă.Celulele cu o rată rapidă de diviziune sunt foarte sensibile la
deficitul de acid folic.
Administrarea de acid folic pacienților cu deficit de cobalamină
permite reafacerea valorilor tetrahidrofolatului și corectarea parțială sau
totală a anemiei. Trebuie reținut faptul că acidul folic administrat nu
corectează defectele neurologice datorate deficitului de cobalamină.
Noțiuni de farmacocinetică
 Necesarul zilnic de acid folic este de 100g (în timpul sarcinii 300-400
g). Acidul folic din alimente (drojdie, legume verzi,ficat, rinichi) este
absorbit la nivelul tubului digestiv.
 Depozitele de acid folic din organism sunt reduse, iar din acest motiv o
scădere în aportul alimentar atrage după sine apariția anemiei în câteva
luni.
Mecanism de acțiune
 Acidul folic intervine în formarea nucleotizilor purinici și pirimidinici,
cu rol esențial în sinteza ADN
 Intervine în metabolismul aminoacizilor
 Acidul folic este convertit la tetrahidrofolat (forma activă) sub acțiunea
dihidrofolat reductazei.
Indicații
 Anemia megaloblastică prin deficit de acid folic
 Profilaxia și tratamentul toxicității Metotrexatului
 Profilaxia defectului de tub neural în primul trimestru de sarcină
 Profilactic la prematuri
 Anemii hemolitice cronice severe
 Obișnuit se administrează 1-5 mg/zi, pe cale orală
Efecte adverse
 Administrarea doar de acid folic corectează anomalia hematologică
și poate masca deficitul de cobalamină, cu evoluție spre disfuncții
neurologice severe.
 Nu s-a înregistrat o toxicitate semnificativă

Eritropoetina
7
 Eritropoetina este un factor de creștere hematopoetical liniei
eritrocitare, fiind considerată reglatorul fiziologic al eritropoezei. Eaprezintă o
structură glicoproteică și este produsă în proporție de 80-85% la nivel renal.
Reducerea sintezei determină anemia din insuficiența renală.
Noțiuni de farmacocinetică
 Darbopoetina reprezintă o substanță medicamentoasă înrudită cu
Eritropoetina, dar cu un clearance mai mic și un T1/2 de trei ori mai
lung.
Mecanism de acțiune
 Proliferarea și diferențierea precursorilor eritrocitari. Stimulul
principal îl reprezintă hipoxia la nivel renal. Eritropoetina poate
crește de 4-5 ori eritropoeza într-un interval de 1-2 săptămâni, cu
condiția unui aport suficient de fier.
Indicații
 Anemia din insuficiența renală
 Uneori eficientă și în alte tipuri de anemii: insuficiență medulară
primară, cea secundară chimioterapiei sau terapiei antivirale, din
transplantul de măduvă hematogenă, SIDA sau neoplasm
 Uneori este necesară suplimentarea cu fier pentru a asigura un
răspuns mai bun.
 Se administrează intravenos la pacienții aflați sub dializă, dar se
preferă calea subcutanată. Doza trebuie ajustată pentru a obține o
hemoglobinemie maximă de 11,5 g/dl, care să nu crească mai mult
de 1 g/dl în decurs de 2 săptămâni.
 Este utilizată abuziv de sportivi pentru creșterea performanțelor
(testarea antidoping include și Eritropoetina și Darbopoetina)
Efecte adverse
 Hipertensiune arterială
 Tromboză
Contraindicații
 Hipertonie severă
 Tulburări de circulație cardiacă, cerebrală sau periferică
 Copii sub 3 ani
 Se administrează cu precauție în epilepsie, trombocitoză, insuficiență
hepatică

8
 FARMACOLOGIA ANTITROMBOTICELOR

Medicamentele antitrombotice sunt utile în afecţiunile

tromboembolice. Ele sunt indicate în tratamentul profilactic şi curativ al
trombozelor arteriale sau venoase, acute sau cronice, în funcţie de
mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen.
Procesul trombotic este iniţiat oriunde sunt realizate, izolat sau în
asociere, condiţiile triadei Virchow: leziunea endotelială (predominant în
sistemul arterial, când se formează un tromb alb, trombocitar), staza
sanguină (în special la nivel venos cu formarea unui tromb roşu, eritrocitar)
şi hipercoagulabilitatea în unele boli hematologice.
Medicaţia antitrombotică include anticoagulantele, fibrinoliticele și
antiagregantele plachetare.

Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care împiedică coagularea

sângelui, acţionând asupra diferiţilor factori ai coagulării.
Coagularea constă într-o suită de reacţii proteolitice, în care un
zimogen activat transformă un alt zimogen într-o protează activă. Calea
intrinsecă este activată prin contactul sângelui cu materiale încărcate negativ
(sticlă, lipozaharide bacteriene, endotoxine, structuri endoteliale, trombocite
activate). Calea extrinsecă, mai rapidă, este iniţiată de interacţiunea dintre
factorul tisular şi factorul VII. În ultima fază a coagulării, trombina
acţionează proteolitic transformând fibrinogenul în fibrină. Reţeaua de
fibrină, în ochiurile căreia sunt cuprinse eritrocite şi trombocite, formează
trombul. În figura nr 24. este schematizată cascada coagulării, precum şi
locul de acţiune al principalelor medicamente anticoagulante.

1
 Fig. 24 Cascada coagulării și fibrinoliza (AO – anticoagulante orale,
AT III – antitrombina III)

Clasificare dupǎ mecanismul de acţiune:

 Inhibitori ai trombinei
o Heparina standard nefracționată
o Heparine cu greutate molecularǎ micǎ
 Certoparina
 Dalteparina
 Enoxaparina
 Nadroparina
 Reviparina
 Tinzaparina
o Heparinoizi cu structură zaharidică
 Fondaparina
 Sulodexid
o Heparinoizi inhibitori direcți ai trombinei
 Hirudina

2
  Lepirudina
 Bivalirudina
 Dabigatran
o Inhibitori direcți ai factorului Xa (clasa “xabanilor “)
 Apixaban
 Rivaroxaban
 Antivitamine K (anticoagulante orale)
 Acenocumarol
 Warfarina

Heparina standard nefracționată

Heparina este un mucopolizaharid ce conține D-glucozamină
sulfatată și acid D-glucuronic. Ea este obținută din submucoasa intestinului
de porc, purificată ca sare sodică sau calcică şi dozată în unităţi
internaţionale (UI). 100 UI corespund unui mg de substanţă activă.
Greutatea moleculară este de 5.000-30.000 Daltoni (în medie 15.000 Da).
Noțiuni de farmacocinetică
 Se administrează numai parenteral, deoarece nu se absoarbe din
tractul gastrointestinal și este degradată de enzimele digestive după
administrarea orală.
 Se absoarbe extrem de slab după administrare cutanată.
 După ce pătrunde în sânge, heparina se fixează de proteine
plasmatice şi celule endoteliale, plachete, macrofage ceea ce duce la
scăderea biodisponibilităţii, la obţinerea unui răspuns anticoagulant
diferit la aceeaşi doză administrată la pacienţi diferiţi.
 Este metabolizată printr-un proces rapid, saturabil, de depolimerizare
intracelulară şi unul lent, nesaturabil, la nivel renal.
 Timpul de latență este de 20-60 minute după administrare
subcutanată și acționează imediat după administrare intravenoasă
 T1/2 este dependent de doză, de ex.: 1 oră după administrarea de 100
UI/kg IV, 2,5 ore după administrarea de 400 UI/kg IV și 5 ore după
administrarea de 800 UI/kg.
 Nu traversează placenta datorită greutăţii moleculare mariși nu trece
în laptele matern, deci poate fi utilizată în siguranţă la gravide.
 Se elimină renal

3
Mecanism de acțiune
 Are o acţiune anticoagulantăcomplexă imediată şi de durată relativ
scurtă, evidenţiată in vivo şi in vitro, ce se exercită direct asupra
unor factori plasmatici ai coagulării (IIa, Xa, XIIa, XIa și IXa). Ea se
realizează prin cuplarea heparinei cu antitrombina III (cofactorul
heparinei) care este o 2globulină plasmatică. Această cuplare duce
la modificări în conformaţia antitrombinei III, modificare ce
accelerează acţiunile antitrombinei III şi respectiv inhibiţia trombinei
şi a factorului Xa(activat). În deficitul de antitrombină III, acțiunea
anticoagulantă a heparinei este mult diminuată.
 Exercită şi un efect antiplachetar prin inhibarea agregării şi aderării
trombocitare.
 Acţiunea lipolitică sau de clarefiere a plasmei, se realizează prin
intermediul lipoproteinlipazei, enzimă care hidrolizează trigliceridele
şi lipoproteinele cu densitate mică (VLDL).
 Crește permeabilitatea vasculară.
 Inhibă proliferarea musculaturii netede vasculare.
Indicații
 Doze mari de Heparină în: tromboflebită profundă, tromboembolie
pulmonară, sindrom coronarian acut, prevenţia reocluziei
coronariene după tratamentul trombolitic, profilaxia trombozei în
hemofiltrare, hemodializă sau circulație extracorporală
 Doze mici de Heparină în: profilaxia trombozei postoperatorii sau
coagulopatia de consum
 În administrarea intravenoasă continuă se vor administra iniţial
5.000 UI în bolus intravenos pentru acţiunea anticoagulantă
imediată, iar apoi 800 – 1.500 UI/oră (doza medie este de 32.000
U/zi) pe seringă automată. Doza administrată după tratamentul
trombolitic este de 1.000 UI/oră (24.000 UI/zi).
 Administrarea subcutanată pentru anticoagularea completă se
iniţiază în acelaşi mod prin 5.000 UI în bolus intravenos pentru
acţiunea anticoagulantă imediată, urmată de o doză medie de 35.000
UI/zi, fracţionată în două administrări egale la 12 ore. Doza se
stabileşte în funcţie de indicaţii şi de rezultatele testului de coagulare
al sângelui.
 Tratamentul cu Heparină nefracționată se face obligator sub
controlul timpului de tromboplastină parţial activat (aPTT) ce
trebuie menţinut la valori de :

4
 aPTT = 1,5 - 2,5 x N (50-70 secunde)

La valori de peste 90 secunde există un risc hemoragic foarte

important.
 Tratamentul cu heparină nu se întrerupe brusc, datorită riscului de
hipercoagulabilitate cu apariţia de tromboze şi embolii.
Efecte adverse
 Hemoragia. Riscul crește direct proporțional cu creșterea dozei și
alungirea timpilor de coagulare.În cazul hemoragiei de slabă
intensitate este suficientă oprirea administrării de Heparină, dar dacă
este severă trebuie administrat și antidotul care este Sulfatul de
protamină. 1 ml Sulfat de protamină antagonizează 1.000 UI
Heparină.
 Trombocitopenie cu sau fără tromboză. Trombocitopenia indusă de
Heparină (TIH) este cea mai frecventă trombocitopenie indusă
medicamentos. Este necesară verificarea frecventă a numărului de
trombocite.
 Reacţii alergice.
 Osteoporoza, care apare doar în cazul administrării unei doze ce
depăşeşte 15.000 UI/zi pe o perioadă de peste 6 luni.
 Rar poate fi detectată o creşterea tranzitorie a transaminazelor,
alopecie difuză, necroze tisulare sau hiperaldosteronism.
Contraindicații
 Hemoragie
 Insuficiență hepatică sau renală
 Trombocitopenie
 HTA diastolică de peste 110 mmHg
 Endocardită
 Retinopatie diabetică sau orice hemoragie intraoculară
 După o intervenţie chirugicală pe creier, măduva spinării sau ochi
 Accident vascular cerebral hemoragic
 Intervenții chirurgicale, traumă severă, naștere, puncție, biopsie
 Hemoragii gastrointestinale sau urogenitale
 Alergie
Interacțiuni
 Asocierea dintre Heparină și antiagregante plachetare (Aspirină),
anticoagulante orale sau soluții coloidale (Dextran) crește riscul
hemoragic
5
  Nitroglicerina IV reduce efectul Heparinei

Heparinele cu greutate moleculară mică (HMMM)

HMMM se obţin prin depolimerizarea heparinei nefracționate, având
în medie o treime din masa moleculară a acesteia. Doza se calculează în
funcție de greutatea corporală și este exprimată în mg sau unități antiXa.
Avantajul major al heparinelor cu greutate moleculară mică faţă de
heparina nefracţionată este predictibilitatea răspunsului anticoagulant, ceea
ce înlătură necesitatea supravegherii tratamentului prin aPTT (excepție la
copii, gravide sau în insuficiența renală), iar reacţiile nedorite apar mai rar.
Noțiuni de farmacocinetică
 Biodisponibilitatea după administrarea subcutanată estebună, de
peste 90%
 T1/2 mai lung comparativ cu Heparina nefracționată şi constant, de 3-
4 ore
 Se elimină renal
Mecanism de acțiune
 Inactivează predominant factorul Xa, având o acţiune slabă de
inhibare a trombinei (IIa). În cazul Heparinei nefracţionate, raportul
inactivării factorului Xa/IIa este de 1/1, iar în cel al Heparinelor cu
masă moleculară mică este de 2/1 şi chiar 4/1.
Indicații
 Profilaxia peri- și postoperatorie a accidentelor tromboembolice
după intervenții chirurgicale generale sau ortopedice
 Tratamentul trombozelor venoase profunde
 Embolie pulmonară
 Sindroame coronariene acute
 După tromboliză în infarctul miocardic acut
 Tratamentul de lungă durată a tromboflebitelor, atunci când
anticoagulantele orale sunt contraindicate
 Se administrează subcutanat, o dată sau de două ori pe zi, în funcţie
de preparat
 Diferitele HMMM nu se pot înlocui între ele decât după o
reanalizare clinică și o individualizare a terapiei, cu ajustarea dozei
 În caz de supradozaj, nu răspund la fel de bine la administrarea
Sulfatului de protamină
6
Efecte adverse
 Hemoragie
 Trombocitopenie

Heparinoizi cu structură zaharidică

Acești heparinoizi sunt analogi sintetici ai heparinei, zaharizi
sulfatați, cu masă moleculară fixă. Nu modifică valorile testelor de
coagulare.
Noțiuni de farmacocinetică
 T1/2 este lung
Mecanism de acțiune
 Se leagă de antitrombina III și prezintă o activitate selectivă antiXa
de intensitate mare
Indicații
 Profilaxia tromboemboliei venoase, în special în cazul intervențiilor
ortopedice la nivelul membrului inferior
 Flebotromboză
 Embolie pulmonară
 Sindrom coronarian acut
 În caz de supradozaj nu există antidot
Efecte adverse
 Hemoragie
 Trombocitopenie
 Tulburări digestive
 Reacții de hipersensibilizare
Contraindicatii
 Hemoragie
 Insuficiență renală
 Endocardită bacteriană acută

7
 Heparinoizi inhibitori direcți ai trombinei
Mecanism de acțiune
 Inhibă reversibil și direct (fără ca acţiunea lor anticoagulantă să fie
condiţionată de legarea prealabilă de ATIII) trombina solubilă sau pe
cea legată de fibrină (din componenţa cheagului de sânge). De obicei
nu este necesară monitorizarea timpilor de sângerare.
Indicații
 Anticoagularea în intervenția coronariană percutană (Bivalirudina)
 Anticoagularea în trombocitopenia indusă de heparină (Bivalirudina)
 Profilaxia tromboemboliei venoase după artroplastie de șold sau
genunchi
 Profilaxia și tratamentul tromboemboliei venoase
 Tratamentul local al hematoamelor (Hirudina)
Efecte adverse
 Hemoragie
 Trombocitopenie
 Reacții alergice, până la șoc anafilactic (Lepirudina)
Contraindicații
 Hemoragie
 Tulburări de coagulare
 Sarcina și alăptarea
 Insuficiență renală cu ClCreat. sub 30 ml/min
 Insuficiență hepatică severă

Inhibitori direcți ai factorului Xa

Noțiuni de farmacocinetică
 Sunt inactivați în mare măsură la nivel hepatic, prin citocromul
CYP3A4
 Se elimină renal și biliar
Mecanism de acțiune
 Acționează direct și selectiv asupra factorului Xa
Indicații
 Profilaxia tromboemboliei venoase după artroplastie de șold sau
genunchi
 Tromboză venoasă profundă
 Embolie pulmonară
8
  Fibrilație atrială
 Sindrom coronarian acut cu biomarkeri crescuți
 Se asociază obișnuit cu un antiagregant plachetar
 În caz de supradozaj nu există antidot
Efecte adverse
 Hemoragie
 Tulburări digestive
 Febră, astenie
 Rar trombocitopenie, tahicardie
Contraindicații
 Hemoragie
 Insuficiență hepatică
 RFG sub 15 ml/min
 Sarcină și alăptare
Interacțiuni
 Nu se asociază cu alte anticoagulante

Anticoagulante orale (antivitaminele K)

Antivitaminele K sunt anticoagulante ce se administrează pe cale orală,
de obicei în tratamentul de lungă durată.
Noțiuni de farmacocinetică
 Absorbţie intestinală rapidă.
 Se fixează pe proteinele plasmatice în proporţie mare, de 90%. Din
acest motiv și o scădere minoră a acestei legări poate duce la o
creștere semnificativă a acțiunii anticoagulante.
 Se metabolizează hepatic (CYP2C9 și CYP3A4) cu mari variaţii
individuale.
 Metaboliții se elimină renal.
 Traversează placenta şi trec în mică măsură în laptele matern.
Mecanism de acțiune
 Împiedică sinteza hepatică a factorilor coagulării II, VII, IX, X şi a
unor anticoagulanţi endogeni care depind de vitamina K pentru a
deveni activi (proteina C şi S) (vezi fugura nr. 25). Inhibă competitiv
acțiunea vitaminei K1reductazei (vitamina K epoxid reductaza și
vitamina K chinon reductaza), cu împiedicarea ciclului vitamina K –
epoxid și consecutiv a sintetizării unor factori precursori ai
9
 coagulării cărora le lipsesc resturile de acid gama-carboxiglutaminic.
Antivitaminele K nu sunt eficiente împotriva factorilor de coagulare
carboxilați complet.
 Acţiunea anticoagulantă, evidentă numai în vivo, se manifestă după
o perioadă de latenţă de 48-72 ore, timp necesar pentru distrugerea
factorilor coagulării din sânge. Acţiunea este persistentă, timp de 7-
10 zile după oprirea tratamentului.

Fig. 25 Mecanismul de acțiune al antivitaminelor K

Indicații
 Profilaxia şi tratamentul tromboflebitei profunde a membrelor
inferioare şi tromboemboliei pulmonare.
 Profilaxia şi tratamentul complicaţiilor tromboembolice ale
infarctului miocardic acut, profilaxia tromboemboliei în
valvulopatiile reumatismale mitrale, defectul septal atrial, protezele
valvulare cardiace, cardiomiopatia dilatativă, fibrilaţia atrială cronică
şi tratamentul hipertensiunii pulmonare primitive.
 Tratamentul se poate face singur (efectul este complet după 5-7 zile)
sau, în urgenţe, în asociere cu Heparina. Aceasta din urmă se
întrerupe când INR este în limite terapeutice două zile consecutiv. Se
începe cu o doză de atac de două comprimate pe zi, în doză
unică,timp de 2-3 zile, apoi se continuă cu o doză de întreţinere de
un comprimat zilnic, în funcţie de valorile INR :

10
 INR(International Normalized Ratio) = 2-3

 INR-ul se controlează iniţial zilnic timp de o săptămână, apoi de trei

ori pe săptămână, două săptămâni, apoi lunar. Frecvenţa
determinărilor trebuie crescută ori de câte ori se introduc
medicamente noi ce ar putea influenţa eficienţa anticoagulării.
 Tratamentul nu se întrerupe brusc.
Efecte adverse
 Hemoragiile, a căror risc de apariție este direct proporțional cu doza
și alungirea timpilor de sângerare (timpul Quick, INR). În caz de
supradozaj, tratamentul constă în oprirea anticoagulantului, iar dacă
sângerarea este severă, în administrarea de Vitamină K şi plasmă
proaspătă sau concentrată.
 Reacţiile de hipersensibilitate.
 Necroze cutanate și subcutanate, datorită unei hipercoagulabilități
inițiale, cu tromboză capilară, cu hemoragie ulterioră în țesutul
embolizat. Acestea apar în regiunea toracică anterioară, șold, fese
sau coapse, după 3-5 zile de la inițierea tratamentului. Predispuși
sunt pacienții cu deficit ereditar de proteina C și S, și femeile cu
obezitate postmenopauză.
 Alopecie reversibilă.
 Întârzierea formării calusului.
 În cazul administrării în primul trimestru al sarcinii, anticoagulantele
orale pot produce efecte teratogene, manifestate prin anomalii
faciale, atrofie optică, anomalii digitale, calcificări ale epifizelor
osoase şi retard psihomotor.
Contraindicații
 Hemoragie
 HTA necontrolată, TA diastolică mai mare de 110 mmHg
 Endocardită
 Retinopatie diabetică
 Traumatism major sau intervenție chirurgicală
 Sarcina și perioada de alăptare
 Ulcerul activ
 Insuficienţa renală sau hepatică gravă.
Interacțiuni
 Cele de tip potenţator sunt cele mai periculoase datorită riscului
hemoragic crescut. Mecanismul de producere constă în:
11
 o inhibarea metabolizării anticoagulantelor cumarinice:
Fenilbutazona, Sulfinpirazona, Metronidazolul, Disulfiramul,
Biseptolul, Cimetidina şi Amiodarona;
o fără a influenţa concentraţia plasmatică au acţiune
potenţatoare cefalosporinele de generaţia II şi III, Clofibratul
şi Heparina;
o prin efecte antiplachetare acţionează Aspirina,
antiinflamatoarele nesteroidiene, Ticlopidina şi
betalactaminele;
o în cazul Eritromicinei, steroizilor anabolizanţi,
Testosteronului, Ketoconazolului, Fluconazolului,
Isoniazidei, Piroxicamului, Tamoxifenului, Chinidinei,
Fenitoinei, Propafenonei şi Vitaminei E, mecanismul
potenţator este incomplet cunoscut;
o la pacienţii cu diete sărace în vitamina K, sulfamidele şi
antibioticele cu spectru larg, exercită un efect potenţator prin
creşterea deficitului acestei vitamine.
 Interacţiunile de tip inhibitordetermină scăderea eficacităţii
anticoagulantului şi se realizează prin:
o accelerarea metabolizării anticoagulantelor: barbituricele,
Rifampicina, Carbamazepina, etilismul cronic fără
insuficienţă hepatică;
o împiedicarea absorbţiei intestinale:Colestiramina;
o mecanism necunoscut: Nafcilina, Sucralfat.

Fibrinoliticele
Fibrinoliticele (tromboliticele) sunt medicamente care produc liza
rapidă a trombilor şi determină recanalizarea vasului obstruat prin tromboză.
Administrarea acestei clase de medicamente se realizează doar sub stricta
supraveghere în terapia intensivă sau preclinic, în ambulanță, dar doar în
cazuri excepționale, care periclitează iminent viața pacientului (embolie
pulmonară fulminantă).
Clasificare (dupǎmecanismul de acţiune):
 Activatori indirecţi ai plasminogenului
 Streptokinaza
 Activatori direcţi ai plasminogenului
 Urokinaza

12
  Activatori tisulari ai plasminogenului
 Alteplaza
 Reteplaza
 Tenecteplaza
Mecanism de acțiune
 Fibrinoliticele activează direct sau indirect plasminogenul din
plasmă cu formarea de plasmină (fibrinolizină) care scindează
fibrina în polipeptide solubile, dizolvând cheagurile recente.
Efecte adverse
 Hemoragii
o Superficiale, de obicei la locul injectării, în care se va realiza
compresia manuală
o Interne: gastrointestinale, urogenitale, retroperitoneale,
intracerebrale (cu o incidență de1%, sunt cele mai de temut)
 Tratamentul hemoragiilor severe constă în:
o Oprirea administrării fibrinoliticului
o Administrarea concentratelor eritrocitare sau a plasmei
proaspete
o În situații ce amenință viața pacientului, se administrează
antifibrinolitice (Acid tranexamic) și după caz Sulfat de
protamină pentru antagonizarea efectelor Heparinei
administrate concomitent.
Contraindicații
 Absolute :
o Orice hemoragie în evoluţie
o Suspiciune de disecţie de aortă
o Neoplasm sau traumatism cranian
o Accident vascular cerebral hemoragic în antecedente
o Traumatism major sau intervenție chirurgicală în ultimele 3
săptămâni
o Hemoragie digestivă în ultima lună
o Predispoziție hemoragică
o Locuri de puncționare necompresibile : biopsie hepatică,
puncție lombară
 Relative :
o Tratament cu anticoagulante orale
o Sarcină şi prima săptămână postpartum
o Resuscitare îndelungată cu posibilitatea de fracturi costale
o HTA la internare cu valori de peste 180/110 mmHg
13
 o Hemoragii interne în ultimele 2-4 săptămâni
o Insuficienţă renală sau hepatică
o Endocardită bacteriană
o Ulcer peptic activ
o Alergie la Streptokinază, sub formă de prurit până la șoc
anafilactic. Din acest motiv nu se readministrează sub un an
sau pe o durată mai lungă (după 5 zile devine ineficientă).
Urmărirea producerii de anticorpi se detectează prin
determinarea titrului ASL (antistreptolizină)

Activatorii indirecţi ai plasminogenului

Streptokinaza este o proteină produsă de streptococii - hemolitici
din grupul C.
Mecanism de acțiune
 Creşte activitatea fibrinolitică a plasmei, activează indirect
plasminogenul, intervenind în transformarea proactivatorilor în
activatori ai plasminogenului.
Indicații
 Embolia pulmonară acută
 Tromboflebita înaltă a membrelor inferioare (femurală, iliacă)
 Infarctul miocardic acut anterior, cu ST supradenivelat în cel puţin
două derivaţii anterioare. Administrarea în asociere a Aspirinei a
arătat o îmbunătățire a prognosticului acestei categorii de pacienți.
 Embolii şi tromboze arteriale periferice.
 Tratamentul se face cât mai precoce, de scurtă durată (48 de ore în
embolia pulmonară) şi se continuă cu anticoagulante.
 Administrarea Streptokinazei se efectuează obligator sub control
clinic şi de laborator (1-2 determinări/zi) al timpului de trombină ce
trebuie menţinut în valori de :

Timpul de trombină = 2-3 x N

 Perfuzia intravenoasă cu Streptokinază va fi precedată de

administrarea de 250 mg Aspirină sau 150 mg Hemisuccinat de
hidrocortizon, pentru a contracara eventualele reacţii alergice.

14
 Activatorii tisulari ai plasminogenului
Aceștia sunt glicoproteine umane endogene eliberate de celulele
endoteliale, preparate prin recombinare genetică. În funcţie de greutatea
moleculară şi de modul în care se fragmentează lanţul iniţial, se obţin
diferite preparate: Alteplaza, Reteplaza sau Tenecteplaza.Nu se poate afirma
că un preparat este superior altuia din punct de vedere al eficienței
terapeutice. Toți reprezentanții acestei clase sunt fibrinolitice foarte active,
considerate de generaţie a II-a. Prezintă avantajul de a nu produce alergii ca
în cazul categoriei precedente.
Alteplaza este considerată la ora actuală ca fiind fibrinoliticul de
referință
Noțiuni de farmacocinetică
 Reteplaza prezintă un T1/2 mai lung (18 minute) comparativ cu
Alteplaza, iar din acest motiv este permisă administrarea de bolus
dublu.
Mecanism de acțiune
 Activează predominant plasminogenul legat de fibrină deci prezintă
avantajul acţiunii selective la nivelul trombului (nu produce
fibrinoliză sistemică importantă) şi nu este antigenică.
Indicații
 Tratamentul precoce al infarctului miocardic acut, în primele 6 ore
de la debut
 Flebotromboză
 Tromboembolie pulmonară
 Accident vascular cerebral ischemic
 Calea de administrare este intravenoasă
 Se asociază de regulă cu Heparină sau în administrare combinată cu
Streptokinaza sau Urokinaza. Costul terapiei cu Alteplază este de
peste 20 de ori mai mare în comparaţie cu tratamentul cu
Streptokinază.
Efecte adverse
 Hemoragie (rar)

15
 Activatorii direcţi ai plasminogenului
Urokinaza este o proteină enzimatică preparată din culturi de celule
renale umane, lipsită de antigenitate și reacții alergice.
Mecanism de acțiune
 Activează direct plasminogenul pe care îl transformă în plasmină.
Indicații
 Embolie pulmonară
 Flebotromboză
 Tromboză arterială acută
 Recanalizarea șunturilor arteriovenoase
 Se administrează IV, în fibrinoliza administrată pacienților alergici
la Streptokinază.

Antiagregantele plachetare
Antiagregantele plachetare sunt medicamente utile în tratamentul
profilactic al trombozelor arteriale, întrucât ele împiedică sau reduc
formarea trombilor plachetari în sistemul arterial, în caz de lezare a peretelui
vascular.
Ele determină inhibiţiadiferitelor funcţii plachetare, manifestată prin
prelungirea timpului de sângerare, împiedicarea adeziunii şi agregării
plachetelor şi prelungirea vieţii plachetelor (mai scurtă în bolile arteriale
trombo-embolice).
Clasificare dupǎ mecanismul de acţiune (vezi figura nr. 26)
 Antagonişti ai ciclooxigenazei, cu inhibarea sintezei tromboxanului A2
 Acid acetilsalicilic
 Inhibitori ai agregarii induse de ADP prin inhibarea căii de activare a
receptorilor membranari plachetari
o Tienopiridine
 Ticlopidina
 Clopidogrel
 Prasugrel
o Nontienopiridine
 Ticagrelor
 Cangrelor (introdus în 2015)
 Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare
16
  Dipiridamol
 Cilostazol
 Blocanţi specifici ai receptorilor plachetari
 Abciximab
 Eptifibatida
 Tirofiban
 Antagoniști ai receptorilor de trombină PAR-1
 Vorapaxar (introdus în 2014)

Fig. 26 Reprezentarea schematică a mecanismului de acțiune în cazul

antiagregantelor plachetare

Antagonişti ai ciclooxigenazei
Acidul acetilsalicilic (Aspirina) reprezintă standardul
antiagregantelor plachetare.
Noțiuni de farmacocinetică
 Biodisponibilitatea după administrarea orală este de 50-75%
 Concentrația plasmatică maximă se obține după 30-60 minute
 Efectul antiagregant plachetar durează 7-10 zile după oprirea
administrării
Mecanism de acțiune
 Acidul acetilsalicilic este un antiagregant plachetar de lungă durată,
17
 care inhibă sinteza tromboxanului A2prin acetilarea ireversibilă a
ciclooxigenazei plachetare. Consecința este efectul antiagregant
trombocitar.
 Dozele mici inhibă ciclooxigenaza 1, iar dozele mari și
ciclooxigenaza 2, cu efect analgezic, antipiretic și antiinflamator.
 În plus diminuă agregarea plachetară produsă de colagen, adrenalină
şi ADP.
Indicații
 Profilaxia primară a infarctului miocardic
 Implantația de stent
 Profilaxia secundară a accidentului vascular cerebral ischemic
 Se administrează în doze mici, de75-325 mg, pentru a preveni
complicațiile hemoragice, pe cale orală, într-o administrare pe zi,
după masă.
Efecte adverse
 Hemoragii gastrointestinale
 Creşte incidenţa ulcerului peptic
 Rezistența la Aspirină, care apare în 5-40% din cazuri
 Alergia la Aspirină

Inhibitori ai agregarii induse de ADP

Noțiuni de farmacocinetică
 Clopidogrelul și Prasugrelul sunt prodroguri (devin activi doar după
metabolizare hepatică), cu o absorbţie per os rapidă.
Mecanism de acțiune
 Inhibă legarea ADP de receptorul plachetar P2Y12, cu inhibarea
activării complexului IIb/IIIa (legarea de receptori, modificarea
conformației receptorilor)
 Inhibă activarea și agregarea trombocitară
Indicații
 Profilaxia secundară a bolilor cardiovasculare
 Sindromul coronarian acut
 Prevenția trombozei de stent
 Substituent al Acidului acetilsalicilic la cei alergici
 Obișnuit se administrează oral, în 1-2 prize/zi, cu excepția

18
 Cangrelorului, care se administrează doar intravenos, în perfuzie
Efecte adverse
 Manifestări hemoragice, mai frecvente la cele mai nou introduse
 Tulburări gastrointestinale
 Leucopenie
 Dispnee (Cangrelor)
Contraindicații
 10 mg Prasugrel/zi este contraindicat pacienților > 75 ani sau cu
greutatea < 60 kg

Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare

Mecanism de acțiune
 Inhibă fosfodiesteraza (ce dezintegrează AMPc), cu creșterea
nivelului AMPc, care blochează răspunsul plachetar față de ADP și
prevenirea activării trombocitare.
 Dipiridamolul blochează tromboxan-sintetaza și receptorul pentru
tromboxan, cu prevenirea formării tromboxanului A2, cu inhibarea
agregării plachetare. El crește și nivelul plasmatic al adenozinei și
potențează semnalizarea oxidului nitric prin GMPc, cu același efect
final, de inhibare a agregării.
Indicații
 Dipiridamolul se administrează în profilaxia infarctului miocardic
sau a accidentului vascular cerebral, singur sau asociat cu Aspirina
(mai eficient)
 Claudicația intermitentă (Cilostazol)

Blocanţi specifici ai receptorilor plachetari

Blocanții specifici ai receptorilor trombocitari sunt cei mai puternici
antiagreganți plachetari, cu prețul creșterii riscului hemoragic.
Noțiuni de farmacocinetică
 T1/2 este de 30-90 minute
Mecanism de acțiune
 Au o acțiune antagonistă față de receptorii glicoproteici IIb/IIIa, cu
inhibarea legării fibrinogenului de plachetele activate, independent
19
 de stimulul activator.
 Abciximabul este un anticorp monoclonal, ce inhibă ireversibil și
necompetitiv receptorul glicoproteic IIb/IIIa, dar care poate avea şi
rol de anticoagulant prin diminuarea producţiei de trombină.
 Tirofibanul și Eptifibatida sunt antagoniști competitivi și reversibili,
ce acționează specific asupra subunității IIb a receptorului IIb/IIIa.
Indicații
 Profilaxia complicaţiilor ischemice după angioplastie şi aterectomie
 Angină pectorală instabilă
 Sindrom coronarian acut fără supradenivelare ST (Eptifibatida,
Tirofiban)
 Se administrează în bolus intravenos sau perfuzie
 Se monitorizează valorile hemoglobinemiei/hematocritului,
creatininemiei serice, timpului de protrombină/aPTT, înainte de
tratament, apoi la 6 ore după prima administrare, apoi zilnic și
înainte de externare
Efecte adverse
 Hemoragie digestivă sau la locul injectării
 Trombocitopenie acută severă, ce apare în câteva minute sau ore de
la administrare
 Cefalee, hipotensiune arterială, dureri toracice, grețuri, vărsături
(Abciximab)
 Alergie (Abciximab)
Contraindicații
 Trombocitopenie
 Alergie

Antagoniști ai receptorilor de trombină PAR-1

Antagoniștii receptorilor de trombină PAR-1 reprezintă cea mai nou
introdusă clasă de antiagregante plachetare.
Noțiuni de farmacocinetică
 Prezintă o biodisponibilitate foarte bună, de aproape 100%
 Concentrația plasmatică maximă se obține în 1-2 ore
 Efectul antiagregant plachetar se menține în proporție de 50% până
la 4 săptămâni de la oprirea administrării

20
  Se elimină în majoritate digestiv
Indicații
 Profilaxia secundară a evenimentelor trombotice cardiovasculare
Contraindicații: Hemoragie

21
 FARMACOLOGIA HEMOSTATICELOR

Hemostaticele sunt medicamente care opresc sângerările de diferite

etiologii, prin vasoconstricţie, creşterea rezistenţei capilare sau prin
favorizarea procesului de coagulare.
Hemostaticele locale se administrează topic și sunt capabile să
oprească hemoragiile de suprafaţă, capilare şi venoase. Ele sunt indicate în
caz de epistaxis, extracţii dentare, plăgi sângerânde, intervenţii în sfera ORL
sau chirurgie plastică. Cele cu acțiune generală îşi dezvoltă efectul
hemostatic prin corectarea coagulării, a fibrinolizei sau consolidarea
peretelui capilar.
Clasificare
 Hemostatice locale
o Vasoconstrictoare
 Adrenalina
 Noradrenalina
o Cu acţiune de coagulare a proteinelor de suprafaţă cu apariţia
unor efecte astringente
 Clorura ferică
o Care funcționează ca factori ai coagulării
 Tromboplastina
 Trombina
o Materiale hemostatice absorbabile ce favorizează coagularea
sângelui
 Fibrina umană
 Gelatina
 Celuloza oxidată
 Hemostatice generale
o Care acţionează prin corectarea unor deficienţe ale procesului
coagulării
 Vitamina K
 Fibrinogenul purificat
 Concentratele de factori ai coagulării
o Antifibrinolitice
 Acidul aminocaproic (fără importanță terapeutică
deosebită)
 Acidul tranexamic
 Aprotinina (retrasă de pe piață)
22
 o Hemostatice prin creşterea rezistenţei capilare
 Carbazocroma
 Derivaţii de Vitamina P

♦ Acidul tranexamic
Noțiuni de farmacocinetică
 Se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal şi se elimină pe cale
renală.
Mecanism de acțiune
 Inhibă sinteza de plasmină prin blocarea activității proteolitice a
activatorilor plasminogenului.
 Prezintă o activitate fibrinolitică de 10 ori mai puternică în
comparație cu Acidul aminocaproic.
Indicații
 Antidot în supradozarea fibrinoliticelor
 Hemoragie severă posttraumatică
 Se administrează în perfuzie IV sau oral, în funcţie de importanţa
hemoragiei
Efecte adverse
 Tromboză intravasculară
 Hipotensiune arterială
 Vertij, miopatie, erupţii cutanate, tulburări digestive.
Contraindicații
 Tromboembolie acută
 Hemoragie masivă de tract renal superior (în special în hemofilie)
 Coagulare intravasculară diseminată
 Insuficienţă renală gravă, datorită riscului de acumulare.

♦ Vitamina K1
Vitamina K1 este un preparat liposolubil, de origine vegetală,
indispensabil sintezei unor factori de coagulare în ficat.
Carenţa de vitamină K rezultă prin floră intestinală insuficientă (la
nou-născut după antibioterapie cu spectru larg), sindrom de malabsorbţie,
aport insuficient, supradozaj cu anticoagulante orale (dacă mama care
alăptează este sub tratament cu anticoagulante orale, sugarului i se va
23
administra vitamina K), insuficienţa bilei în intestin sau boli hepatice.
Carenţa vitaminei K determină creşterea timpilor de coagulare şi
hipoprotrombinemie. Acest fapt duce la apariţia sângerărilor de tip
echimoze, epistaxis, hemoragii digestive, hemoptizie, hemoragii cerebrale,
hemoragii postoperatorii.
Noțiuni de farmacocinetică
 Se absoarbe intestinal prin transport activ în general. Absorbția este
dependentă de prezenţa sărurilor biliare.
 Se concentrează hepatic şi se metabolizează rapid rezultând derivaţi
glucuronoconjugaţi.
 Timpul de latență este mai lung: după administrarea IV, se
înregistrează valori crescute ale timpului Quick după 3 ore.
 Normalizarea timpilor de sângerare are loc după câteva zile de la
oprirea administrării.
 Se elimină biliar şi urinar.
Mecanism de acțiune
 În ficat contribuie la sinteza factorilor de coagulare II, VII, IX și X.
 Vitamina K1 este utilă doar în condițiile unei funcționări normale a
ficatului. În caz de insuficiență hepatică, ea devine ineficientă.
Indicații
 Antidot în supradozarea anticoagulantelor orale cumarinice
 Hipovitaminoză K, hipoprotrombinemie
Contraindicații
 Nu se administrează intramuscular pentru antagonizarea
anticoagulării

♦ Concentratul de factori ai coagulării PPSB

Concentratele de factori individuali ai coagulării (concentrate de
factor I, VII, VIIa, VIII, IX, stabilizator al fibrinei-XIII) sunt utile în lipsa
dobândită sau ereditară a factorului respectiv și în hemoragii severe.
Concentratul PPSB cuprinde o asociere de: protrombină (factorul II),
proconvertină (factorul VII), factorul Stuart (factorul X) și factorul
antihemofilic B (factorul IX), proteina C și proteina S.

24
Indicații
 Deficiența dobândită de factori ai complexului protrombinic (II, VII,
IX, X): în hemoragii severe sau intervenții chirurgicale ce nu pot fi
amânate la pacienți aflați sub tratament cu anticoagulante orale
 Deficiența ereditară a factorilor II, VII și X. De primă alegere la
pacienții cu hemofilie B sau deficit înnăscut de factor VII este
administrarea concentratelor de factori individuali, și doar când
acestea nu sunt disponibile, se optează pentru PPSB.
Contraindicații
 Coagulare intravasculară diseminată
 Trombocitopenie indusă de Heparină (PPSB conține heparină pentru
a opri activarea precoce a factorilor coagularii inclusi in PPSB)

25
 FARMACOLOGIA APARATULUI DIGESTIV

MEDICAŢIA ANTIULCEROASǍ

Ulcerul gastric sau duodenal este o afecțiune ce se caracterizează

prin alternarea de episoade active simptomatice (durere epigastrică, sindrom
dispeptic) sau asimptomatice, cu perioade de remisiune. Acesta apare ca
urmare a unui dezechilibru dintre procesele de agresiune asupra mucoasei
gastrice şi mecanismele de protecţie ale acesteia (vezi tabelul nr.8). În acest
sens, medicamentele antiulceroase acţionează prin diminuarea sau anularea
factorilor agresivi și/sau prin stimularea factorilor de apărare.

Tabelul nr.8 Factori implicați în etiopatogenia ulcerului

Factori agresivi Factori protectori
Ionii H +
Secreția de bicarbonat
Infecţia cu bacilul Helicobacter Secreția de mucus
Pylori
Pepsina Regenerarea celulară
Acizii biliari Vascularizația locală
Exogeni: nicotină, alcool, Aspirină,
AINS, glucocorticoizi, stres

Controlul secreţiei gastrice acide (vezi figura nr.27) se realizează,

prin mecanism de stimulare vagală, endocrină prin gastrină (celulele G din
antru), eliberare locală de histamină de la nivelul celulelor enterocromafine
(ECL). Stimularea celulelor parietale are loc prin activarea receptorilor
histaminergici, colinergici, pentru gastrină și prostaglandină. Primele trei
tipuri de receptori menționați activează pompa protonică (H +/K+ ATP-aza),
care scoate protoni, la schimb cu K+ în lumenul gastric. Medicamentele
antisecretoare gastrice diminuă sau anulează secreţia de ioni de H+
acţionând asupra diferitelor componente celulare care intervin în
mecanismul producerii secreţiei acestora. Receptorii prostaglandinici inhibă
pompa protonică. Secreția gastrică acidă prezintă un ritm circadian, cu o
secreție nocturnă crescută.
1
 Pe lângă tratamentul farmacologic al ulcerului se va interzice
consumul de nicotină, alcool și se va reduce/elimina doza de medicamente
ulcerogene (antiinflamatoare nesteroidiene, glucocorticoizi)
 Antiulceroase antiagresive
o Antisecretoarele
 Antihistaminicele H2
 Cimetidina
 Ranitidina
 Famotidina
 Nizatidina
 Roxatidina
 Blocantele pompei de protoni
 Omeprazol
 Lansoprazol
 Esomeprazol
 Pantoprazol
 Rabeprazol
 Anticolinergicele (antimuscarinice)
 Pirenzepina
 Analogii prostaglandinelor
 Misoprostol
o Antiacidele
 Compuşii de aluminiu: hidroxid de aluminiu, fosfat
de aluminiu
 Compuşii de magneziu: hidroxid de magneziu,
carbonat de magneziu
 Compuşii de calciu: carbonat de calciu
 Compuşii de sodiu : bicarbonat de sodiu, citrat de
sodiu, fosfat de sodiu, trisilicat de sodiu
o Medicamente utile în tratamentul infecției cu Helicobacter
pylori
 Antiulceroase citoprotectoare
 Sucralfat
 Sărurile de bismut

2
 Fig. 27 Controlul secreției gastrice și locul de acțiune al
antiulceroaselor His = histamină, HPy = Helicobacter pylori, Pg =
prostaglandină, rec. = receptor

Antihistaminicele H2

♦ Ranitidina, Famotidina, Nizatidina, Roxatidina

Antihistaminicele H2 sunt o clasă de medicamente antisecretoare de
largă aplicabilitate practică. Cimetidina a fost primul antihistaminic H2
introdus în terapie, dar la ora actuală, datorită multiplelor efecte adverse și
interacțiuni medicamentoase, utilizarea sa este limitată.
Noțiuni de farmacocinetică
 Antihistaminicele H2 sunt metabolizate hepatic și eliminate renal sub
formă neschimbată, în proporție de aproximativ 70%. În caz de
afecțiuni hepatice sau renale, doza trebuie redusă.
3
  Antihistaminice H2 difuzează bine în ţesuturi şi organe (pătrund în
placentă, lapte) și au o biodisponibilitate foarte bună. În tabelul nr. 9
sunt prezentate comparativ caracteristicile farmacocinetice și
farmacodinamice ale antihistaminicele H2.

Tabelul nr. 9 Caracteristici farmacocinetice și farmacodinamice ale

antihistaminicelor H2
Antihistaminic Biodisponibilitate Doza Inhibarea Efecte
H2 zilnică CYP450 antiandrogenice
Cimetidina 60-80% 800 mg Da Da
Ranitidina 50-60% 300 mg (Da) Nu
Famotidina 30-50% 40 mg Nu Nu
Nizatidina >90% 300 mg Nu Nu
Roxatidina 80-90% 150 mg Nu Nu

Mecanism de acțiune
 Acționează prin antagonism competitiv al receptorilor H2
histaminergici de la polul circulator al membranei celulelor parietale
cu scăderea AMPc intracelular. Această acțiune se datorează
asemănării structurale cu histamina. Au o acţiune antisecretorie
puternică, prin scăderea secreţiei gastrice (acidă şi peptidică cu ~
80%), cu creșterea consecutivă a nivelului pH-lui gastric.
 Antihistaminicele reduc şi secreţia stimulată de gastrină sau cea
stimulată de nervul vag.
 Realizează scăderea durerii şi favorizează cicatrizarea ulcerului.
 Efectul durează aproximativ 3 ore ziua şi 7 ore noaptea.
Indicații de a doua alegere în:
 Ulcer gastric sau duodenal. În tratamentul curativ al ulcerului se
administrează în monodoză seara (profilactic, jumătate din doză), cu
inhibarea eficientă a secreției acide nocturne. Doar în cazuri severe
sau de recidivă, se administrează în două prize pe zi. Durata
tratamentului este de 4-8 săptămâni.
 Esofagita de reflux, în monodoză seara, timp de 8 săptămâni.
 Sindromul Zollinger-Ellison (tumoră hipersecretantă de gastrină) - se
administrează înainte de intervenţia chirurgicală sau când aceasta nu
este posibilă.

4
Efecte adverse
 Grețuri, diaree, constipație
 Alergie
 Cefalee, amețeli, neliniște, confuzie, depresie, în cazul pacienților
vârstnici sau cu insuficiență hepatică sau renală
 Creșterea transaminazelor, colestază
 Rar tahicardie, bradicardie sau hipotensiune arterială, datorită
existenței receptorilor H2 și la nivel cordului și vaselor
 După administrarea de Cimetidină, datorită creșterii secreției de
prolactină și inhibării legării de receptor a dihidrotestosteronului,
poate apare la bărbați ginecomastie, scăderea libidoului sau
impotență, iar la femei amenoree
 În cazul pacienților intubați, sub ventilație mecanică, cresc riscul
pneumoniiilor nozocomiale, prin creșterea populării bacteriene a
căilor respiratorii, datorită creșterii pH-lui gastric.
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare
 Copii și tineri sub 14 ani, deoarece nu există suficientă experiență
 Insuficiență hepatică sau renală
Interacțiuni
 Prin creșterea pH-lui și/sau legare în tractul digestiv, scade rata de
absorbție a sărurilor de fier, Indinavir, Ketoconazol sau Vitamina
B12.
 Administrarea compuşilor de aluminiu interferă cu absorbţia
Cimetidinei, prin formarea unor compuşi insolubili, reducându-i
astfel eficienţa terapeutică. Absorbţia de Cimetidină este diminuată
și de administrarea concomitentă a alimentelor; câteva ore după
administrarea acestui medicament pacienţii nu trebuie să ia antiacide
sau să mănânce.
 Cimetidina și în oarecare măsură și Ranitidina inhibă procesele de
metabolizare hepatică, dependente de CYP450, cu eliminarea mai
lentă a Diazepamului, Teofilinei, Lidocainei, Fenitoinei, Warfarinei,
Propranololului și Metoprololului.

5
 Blocantele pompei de protoni

♦ Omeprazol, Lansoprazol
Blocantele pompei de protoni prezintă o potență net superioară
antihistaminicelor H2. Omeprazolul este primul blocant al pompei de
protoni introdus în terapeutică, care se poate administra fie pe cale orală, fie
parenteral IV. Toate blocantele pompei de protoni pot fi considerate egale
din punct de vedere al eficienței terapeutice, inclusiv în eradicarea infecției
cu Helicobacter pylori.
Noțiuni de farmacocinetică
 Întrucât ar fi metabolizate rapid în mediul gastric acid, este necesară
administrarea lor sub formă de capsule gastrorezistente.
 După administrare se absorb, ajungând pe cale sanguină la celulele
parietale unde difuzează prin membrana laterobazală a celulei
parietale, traversează citoplasma şi difuzează în lumenul
canaliculului secretor, unde rămân 48 de ore.
 Omeprazolul și Lansoprazolul suferă procese de oxidare la nivel
hepatic prin sistemul enzimatic al citocromului P 450 (CYP3A4 şi
CYP2C19).
 Au un T1/2 scurt, de aproximativ o oră.
 Prin blocarea ireversibilă a secreției acide au un timp de acțiune de
cel puțin 24 ore. În caz de insuficiență hepatică, durata de acțiune
este prelungită.
 Esomeprazolul este un derivat al Omeprazolului. Formele noi de
Omeprazol 40 mg numite MUPS conţin granule protejate enteric, cu
înveliş entero-solubil, cu cedare lentă şi efect retard, o
biodisponibilitate de peste 95%, fiind foarte eficiente împotriva
hiperacidităţii gastrice.
Mecanism de acțiune
 Blochează ireversibil și complet enzima H+-K+-ATPaza (pompa de
protoni, situată în membrana apicală a celulei parietale, chiar în
canaliculii secretori; ultima verigă celulară a secreţiei de H+), prin
antagonism necompetitiv.
 Sunt prodroguri, ce se activează în mediu acid, la un pH mai mic de
4,2. Cu cât aciditatea este mai mare, cu atât efectul lor va fi mai
intens.
 Acţiunea antisecretorie este foarte puternică. Administrarea zilnică a
20 mg /zi scade secreţia acidă gastrică în proporție de 90%. După
6
 oprirea tratamentului sunt necesare 4 zile pentru ca debitul acid bazal
şi de vârf să revină la valorile dinainte de tratament.
 În ulcerul duodenal rata de vindecare este de 85% la doua săptămâni
şi de 97 - 100% la 4 săptămâni, iar în ulcerul gastric de 54% la două
săptămâni şi de 74% la 4 săptămâni.
Indicații de primă alegere în:
 Esofagita de reflux (cel puțin 4-8 săptămâni de tratament)
 Ulcer duodenal (2-4 săptămâni de tratament)
 Ulcer gastric (4-8 săptămâni de tratament)
 Sindromul Zollinger-Ellison
 Tratamentul de eradicare al Helicobacter pylori (7-10 zile, în
asociere cu 2 antibiotice)
 Gastropatie iatrogenă (indusă de AINS), profilactic și curativ
Efecte adverse
 Grețuri, vărsături, diaree, constipație
 Oboseală, amețeli, cefalee
 Rar: exantem, tulburări de vedere sau de auz (după administrarea
unor doze mari IV)
 Foarte rar: crește riscul pneumoniei, hipomagneziemie
 Datorită inhibării secreției gastrice acide, vor produce
hipergastrinemie. Studiile pe animale au arătat o creștere consecutivă
a numărului celulelor cu hiperplazie de tip enterocromafin și apariția
de tumori carcinoide la nivel gastric, care însă nu au fost confirmate
la om.
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare
 Copii
 Insuficiență hepatică
Interacțiuni
 Prin creșterea pH-lui și/sau legare în tractul digestiv, scade rata de
absorbție a sărurilor de fier, Atazanavir, Indinavir, Ketoconazol sau
Vitamina B12
 Dacă se asociază Omeprazol sau Esomeprazol cu un substrat al
CYP2C19 (Diazepam, Fenitoină, macrolide, Citalopram sau
antidepresive triciclice), inhibitorii pompei de protoni vor reduce
metabolizarea substanțelor de mai sus, cu creșterea efectului
acestora.

7
  Dacă se asociază Omeprazol cu Metotrexat, Omeprazolul scade
eliminarea renală de Metotrexat, cu creșterea efectului acestuia.

Anticolinergicele

♦ Pirenzepina
Anticolinergicele sunt inferioare claselor precedente ca eficacitate,
dar au reprezentat principala medicatie antiulceroasa până la apariţia
antihistaminicelor H2. Au fost înlocuiţi treptat de blocanţii receptorilor H2
deoarece întârzie evacuarea gastrică şi astfel induc secreţia de gastrină.
Noțiuni de farmacocinetică
 Pirenzepina are timpul de înjumătăţire de 10 - 12 ore.
Mecanism de acțiune
 Sunt anticolinergice cu acțiune specifică pe receptorii muscarinici
intramurali ganglionari, cu inhibarea vagală a secreției acide.
Indicații
 Gastrite, duodenite
 Tratamentul profilactic al ulcerului iatrogen, produs de AINS
 Tratamentul profilactic al ulcerului de stres (se administrează IV)
 Tratament adjuvant în HDS (se administrează IV)
Efecte adverse
 Xerostomie
 Tulburări de micțiune
Contraindicații
 Sarcină
 Glaucom
 Stenoză pilorică
 Hipertrofie de prostată
Interacțiuni
 Prin creșterea pH-lui și/sau legare în tractul digestiv, scade rata de
absorbție a sărurilor de fier, Indinavir, Ketoconazol sau Vitamina B 12

8
 Analogii sintetici ai prostaglandinelor

♦ Misoprostolul
Mecanism de acțiune
 Exercită un efect citoprotector prin creșterea secreției de mucus și
bicarbonat, chiar după administrarea de doze mici.
 Prostaglandinele inhibă adenilatciclaza activată de histamină, prin
receptorii de prostaglandină, cu inhibarea secreției acide, efect
vizibil la doze mai mari.
 Au o rată de vindecare a ulcerului duodenal de 86% la 4 săptămâni.
Sunt inferiori blocanţilor H2.
Indicații
 Tratamentul profilactic și curativ al gastritei și ulcerului iatrogen,
indus de AINS
Efecte adverse
 Grețuri, diaree, dureri abdominale, datorită creșterii motilității
digestive și a tonusului uterin, specific prostaglandinelor E
 Cefalee
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare

Antiacidele
Mecanism de acțiune
 Antiacidele sunt compuși anorganici, baze slabe sau săruri ale unor
acizi slabi, care antagonizează aciditatea prin neutralizare. Se obţine
o creştere a pH-ului gastric peste 4, dar cu o durata de acțiune relativ
scurtă, de 1-3 ore. În plus, stimulează și secreția de mucus și
bicarbonat.
 Bicarbonatul de sodiu reacţionează rapid cu acidul clorhidric din
sucul gastric rezultând bioxid de carbon, clorură de sodiu şi apă.
Carbonatul de calciu reacţionează cu acidul clorhidric şi formează
clorura de calciu. Puterea de neutralizare este relativ mai mare decât
a bicarbonatului de sodiu. Hidroxidul de aluminiu are o viteză de
neutralizare a acidului clorhidric intragastric lentă, de lungă durată,
producând clorura de magneziu şi este un antiacid mult folosit ;
acţionează foarte lent şi are o viteză de acţiune de lungă durată;
9
 modul de acţiune este mult mai complex deoarece pe lângă acţiunea
de tamponare a acidului clorhidric, fixează acizii biliari (mecanism
util în esofagita de reflux), pepsina şi stimulează secreţia de
prostaglandine.
 În tabelul nr. 10 sunt prezentate efectele farmacodinamice ale
antiacidelor

Tabelul nr. 10 Caracteristici farmacodinamice ale antiacidelor

Antiacid Durata Efecte asupra Efecte adverse Indicație
de tranzitului terapeutică
acțiune intestinal
Săruri de Scurtă - Alcaloză, Nu
sodiu Hipernatriemie
Săruri de Lungă Constipație Hipercalcemie, Nu
calciu Hiperaciditate
reactivă
Săruri de Lungă Diaree Acumulare de De alegere
magneziu magneziu în
insuficiența renală
cu riscul paraliziei
neuromusculare
Săruri de Lungă Constipație Complexe cu De alegere
aluminiu fosfați, tetracicline

 Bicarbonatul de sodiu, utilizat în trecut, a fost înlocuit treptat de

către alte antiacide. Inconvenientul principal al administrării acestiua
îl constituie fenomenul de hiperaciditate care apare după terminarea
acţiunii tampon. Acest fenomen de rebound este produs de secreţia
excesivă de gastrină indusă de pH-ul alcalin rezultat al administrării
bicarbonatului. Antiacidele moderne nu conţin sodiu, motiv drept
care pot fi utilizate şi de persoane supuse unui regim desodat.
 Substanţele anionice (carbonatul de calciu) neutralizează rapid
acidul clorhidric intragastric, sunt foarte solubile şi absorbabile,
produc efecte sistemice şi fenomene de rebound. Substanţele
cationice (hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu)
acţionează mai lent şi mai complex, sunt insolubile.

10
Indicații
 Automedicație (nu necesită rețetă pentru eliberare în farmacie) în caz
de senzație de arsuri gastrice din gastrită, ulcer sau esofagite.
Aplicaţiile mai recente ale antiacidelor vizează profilaxia ulcerelor
de stress postoperatorii, sindromul Zollinger-Ellison şi ca adjuvant în
tratamentul infecţiilor cu Helicobacter pylori.
 Se administrează la o oră după mese și seara pentru a neutraliza
secreția gastrică acidă postprandială și nocturnă și pentru a preveni
interacțiunile cu alte medicamente, administrate în timpul mesei.
Efecte adverse
 Hiperaciditate reactivă
 Tulburări de tranzit intestinal
 Sindromul calciu-alcalii, prin supraoferta de alkalii (bicarbonat de
sodiu sau de calciu) și calciu (produse lactate) se ajunge la un exces
de calciu, cu hipercalcemie, nefrocalcinoză și insuficiență renală
Contraindicații
 Afecțiuni renale, datorită potențialului de acumulare
Interacțiuni
 Datorită faptului că antiacidele reduc rata de absorbție a unor
medicamente (Allopurinol, betablocante, cefalosporine, digitale,
Fier, Indinavir, Ketoconazol, tetracicline, Teofilină, L-tiroxină,
Vitamina B12 ), se va respecta un interval de 2 ore între administrări.
 Atunci când tratamentul antiulceros asociază administrarea de
antiacide şi antihistaminice H2, este necesară respectarea intervalelor
dintre administrări, după următoarea schemă: antihistaminicele se
vor administra la cel puţin o oră după antiacide, deoarece ele sunt
inactivate în mediul alcalin, iar antiacidele trebuie administrate la cel
puţin 6 ore după antihistaminice, deoarece în acest timp secreţia
acidă este inhibată de antihistaminice, iar efectul neutralizant nu este
necesar.

Medicamente utile în tratamentul infecției cu helicobacter pylori

Helicobacter pylori (HPy) este un factor de agresiune bacterian în

ulcerogeneza gastrică şi duodenală. Frecvenţa lui este în ulcerul duodenal de
92%, iar în ulcerul gastric de 70%. HPy este o specie microbiană gram
negativă sub formă curbă sau spiralată, cu numeroase flagele. Adaptat la
11
mediul acid colonizează mucoasa gastrică şi trăieşte la interfaţa dintre
membrana apicală şi stratul de mucus. HPy produce ulcer prin acţiunea
directă asupra celulelor mucoasei gastroduodenale urmată de un proces
inflamator cât şi prin declanşarea unei creşteri a secreţiei agresive
clorhidropeptice. Inflamaţia mucoasei gastrice se produce prin toxinele
citopate şi este întreţinută de mediatorii inflamatori potenţi cum sunt
factorul activator plachetar, leucotriena B4 şi fosfolipaza A2. Mediatorii
generează leziuni inflamatorii. Neutrofilele şi monocitele accentuează
leziunile mucosale prin generarea radicalilor liberi de oxigen. Gastrita activă
HPy pozitivă este asociată atât cu ulcerul gastric cât şi cu ulcerul duodenal.
Mecanismul ulcerogen indirect al HPy constă în creşterea secreţiei
clorhidropeptice urmare a hipergastrinemiei şi hiperacidităţii.
Diagnosticul se poate stabili prin recoltarea unei probe de sânge
venos pentru a se depista anticorpul bacteriei, prin depistarea antigenului
HPy în scaun, pe baza examenului endoscopic-bioptic (de obicei prin testul
rapid de urează, uneori și prin histologie sau cultură) sau prin măsurarea
concentraţiei de amoniu din aerul expirat, după administrarea unei soluţii de
uree marcată cu un izotop de carbon C13 (metodă costisitoare). Un test de
urează negativ nu poate fi luat în considerare, dacă pacientul urmează un
tratament cu antibiotice, inhibitori ai pompei de protoni sau bismut.
Dacă există semne de ulcer, cu lipsa depistării HPy, acesta se
datorează cel mai frecvent utilizării de Aspirină sau AINS.
Clasificare
 Antibiotice: Amoxicilina, Claritromicina, Tetraciclina
 Chimioterapice: Metronidazol, Tinidazol, Furazolidon
 Citoprotectoare: Bismut subcitric coloidal
 Antisecretoare: Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol,
Esomeprazol
Indicații
 Depistarea doar a unei infecții cu HPy nu reprezintă o indicație de
tratament. La pacienții asimptomatici, o dată cu înaintarea în vârstă,
s-a demonstrat o colonizare în proporție de 75%
 Pacienți cu HPy pozitiv și ulcer duodenal sau gastric, limfom MALT
(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma), gastrită atrofică sau
după rezecția unui carcinom gastric

12
 Monoterapia sau biterapia infecţiei HPy au prezentat rezultate
nemulţumitoare în ceea ce priveşte rata de eradicare, motiv pentru
care la ora actuală se utilizează doar tripla terapie. Aceasta constă în
folosirea unui antisecretor şi a doua medicamente antiHPy.
Antibioticele nu pot fi înlocuite cu altele din aceeași clasă, dar
inhibitorii pompei de protoni sunt considerați a fi la fel de eficienți la
doze standard echivalente (Omeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg,
Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg).
Schemele de terapie uzuale, cu durata de 7 zile, sunt următoarele:

Inhibitor al pompei de protoni 2 x 1 doză standard

Amoxicilină 2 x 1000 mg
Claritromicină 2 x 500 mg

sau

Inhibitor al pompei de protoni 2 x 1 doză standard

Metronidazol 2 x 500 mg
Claritromicină 2 x 250 mg

 În caz de ulcer hemoragic se administrează intravenos:

Omeprazol în perfuzie 200 mg/zi

Amoxicilină 3 x 1 g/zi
Metronidazol 3 x 500 mg/zi

 Asocierea triplă se însoţeşte de rate mari de eradicare (90%), cu rare

efecte adverse (15%) sau abandon al terapiei (sub 5%). Un eventual
eșec poate fi pus pe seama rezistenței la antibiotice (în special
Metronidazol), unui durate insuficiente (la o administrare de mai
puțin de 7 zile, rata de vindecare este de doar 30%) sau unei asocieri
nepotrivite (a nu se schimba antibioticul cu un altul). În caz de eșec,
se poate efectua testarea rezistenței și administrarea cvadruplei
terapii, pe o perioadă de 14 zile:

13
 Inhibitor al pompei de protoni 2 x 1 doză standard
Bismut 2 x 120 mg/zi
Tetraciclină 4 x 500 mg/zi
Metronidazol 4 x 500 mg/zi

Antiulceroasele citoprotectoare

Stimularea factorilor de apărare ai mucoasei gastrice şi duodenale

constituie un obiectiv important în tratamentul ulcerului. Se utilizează
medicamente care stimulează secreţia de mucus, bicarbonat şi medicamente
care formează o peliculă de protecţie la baza nişei.

♦ Sucralfatul
Sucralfatul este sarea bazică de aluminiu a sulfatului de zaharoză, cu
acțiune doar în mediu acid. Din acest motiv nu este rațională asocierea lui cu
antihistaminicele H2 sau inhibitori ai pompei de protoni.
Mecanism de acțiune
 Acționează prin formarea unui complex sucralfat-proteină, cu rol
protector, prin acoperirea mucoasei gastrice și a fundului ulcerului.
 Nu prezintă efecte de neutralizare a acidității
 Leagă pepsina și acizii biliari
 Stimulează secreția de mucus, prostaglandine și bicarbonat
Indicații
 Tratamentul profilactic al ulcerului de stres
 Ulcer duodenal
 Esofagita de reflux
Efecte adverse
 Constipație, datorită aluminiului din componență
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare
 Copii și tineri sub 14 ani, deoarece nu există suficientă experiență
 Insuficiență renală, datorită riscului de acumulare

14
Interacțiuni
 Datorită faptului că Sucralfatul reduce rata de absorbție a unor
medicamente (Allopurinol, betablocante, cefalosporine, digitale,
Fier, Indinavir, Ketoconazol, tetracicline, Teofilină, L-tiroxină,
Vitamina B12 ), se va respecta un interval de 2 ore între administrări.

♦ Sărurile de bismut
Noțiuni de farmacocinetică
 Se administrează doar pe cale orală, cu absorbție minimă și efect
limitat local.
Mecanism de acțiune
 Subcitratul coloidal de bismut (DE-NOL) în mediu acid se
transformă în oxiclorură şi citrat de bismut care cu proteinele din
craterul ulcerului formează o peliculă de protecţie împotriva digestiei
clorhidropeptice
 Au și efect bactericid împotriva Helicobacter pylori, stimulează
prostaglandinele endogene cu creșterea secreției de mucus și
bicarbonat și stimularea regenerării epiteliale
 Nu inhibă sau neutralizează secreția gastrică acidă
Indicații
 Tratamentul de rezervă a infecției cu Helicobacter pylori
 Durata maximă de tratament este de 4-6 săptămâni, iar apoi trebuie
respectată o pauză de cel puțin 3 luni
Efecte adverse
 Cefalee, amețeli
 Diaree, dureri abdominale, colorarea scaunului în negru prin sulfitul
de bismut (diagnostic diferențial cu melena)
 Confuzie, tulburări de echilibru
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare
 Copii și tineri sub 14 ani, deoarece nu există suficientă experiență
 Insuficiență renală

15
 MEDICAȚIA ANTIVOMITIVĂ (ANTIEMETICĂ)

Antivomitivele reprezintă substanţe medicamentoase care au rolul de

a diminua până la anhilare reflexul de vomă. Greaţa şi voma reprezintă
mecanisme de apărare al sistemului digestiv (vezi figura nr. 28). Acestea pot
fi declanșate de mirosuri neplăcute, gânduri, stimuli vizuali, dureri intense,
graviditate, toxine, medicamente, radiații etc. Zona chemoreceptoare din
Area postrema la nivelul ventricolului IV, se găsește în afara barierei
hematoencefalice și este foarte chemosensibilă. Prin stimularea centrului
vomei se declanșează vărsătura. Centrul vomei se găsește în zona lui
Formatio regularis, conține aferențe de la zona chemoreceptoare (în special
dopaminergic), de la nervul vag (în special serotonergic) și de la nivel
vestibular (în special histaminergic) și coordonează vărsătura ca act reflex.
Neurotransmițătorii implicați sunt în special dopamina, histamina,
acetilcolina, encefalinele și serotonina.
Efectele adverse ale citostaticelor pot pune în pericol viața
pacientului, dar acesta se teme cel mai tare de grețurile și vărsăturile ce le
pot produce. Medicamentele cu cea mai frecventă incidență în acest sens
sunt: Cisplatina, Dacarbazina, Ciclofosfamida și Dactinomicina. Vărsăturile
acute, din primele 24 de ore, sunt produse în special prin mecanism
serotonergic și răspund foarte bine la antagoniști 5-HT3. Vărsăturile ce apar
mai târziu se datorează tulburărilor de motilitate intestinală, ce răspund la
Metoclopramid, și metaboliți celulari toxici, în care par să fie eficienți
glucocorticoizii, dar, până în prezent tratamentul nu este satisfăcător.
Grețurile și vărsăturile postoperatorii, cuprinse în sindromul PONV
(postoperative nausea and vomiting) afectează 15-40% dintre pacienții
respectivi. Principalii factori de risc sunt: sexul feminin, statusul nefumător,
durata intervenției, anestezicele gazoase și opioidele. Antivomitivele
(antagoniști 5-HT3, Dimenhidrinat, Droperidol sau Dexametazona)
administrate profilactic acționează aditiv și pot reduce riscul cu 25%. În caz
de apariție a acestei complicații, se va administra un alt antivomitiv decât
cel utillizat în profilaxie.
Clasificare
 Antagoniști ai receptorilor D2 dopaminergici:
o Metoclopramid

16
 o Domperidon
o Droperidol
o Fenotiazine
 Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 serotoninergici:
o Granisetron
o Ondansetron
o Palonosetron
o Tropisetron
 Antagoniști ai neurokininei 1:
o Aprepitant
o Fosaprepitant
 Antihistaminice H1:
o Meclozina
o Dimenhidrinat
o Difenhidramina
 Canabinoizi:
o Dronabinol
o Nabilona
 Anticolinergice:
o Scopolamina

Fig. 28 Mecanismele responsabile de declanșarea reflexului de

vomă, precum și locul de acțiune al antiemeticelor
17
 Antagoniști ai receptorilor D2 dopaminergici

♦ Metoclopramid
Noțiuni de farmacocinetică
 Este eliminat pe cale renală, în proporție de 80% în 24 ore, sub
formă neschimbată, sulfatată sau glucuronizată.
Mecanism de acțiune
 Blochează receptorii D2 dopaminergici la nivelul sistemului nervos
central, cu efect antiemetic prin reducerea efectului dopaminei la
nivelul zonei chemoreceptoare din Area postrema. Efectul secundar
de creștere a nivelului prolactinemiei este nedorit.
 Metoclopramidul prezintă și un efect direct, prokinetic, de stimulare
a motilității gastrice, reducere a tonusului sfincterului piloric și
creștere a tonusului sfincterului esofagian inferior.
 Administrat în doze superioare celor terapeutice, produce și o
antagonizare a receptorilor 5-HT3.
Indicații
 Grețuri și vărsături de etiologie variată (migrenă, postoperator,
radioterapie, chimioterapie, hipotonie gastrică)
 Se administrează pe o perioadă de maxim 5 zile
 Doza maximă este de 0,5 mg/kg/zi
Efecte adverse
 Astenie, amețeli
 Tulburări extrapiramidale: diskinezie, distonie la nivelul feței,
gâtului și umerilor, în special la copii sub 14 ani. În acest caz se
administrează Biperiden (medicament anticolinergic). Din acest
motiv au fost retrase de pe piață în anul 2014 formele farmaceutice
cu o concentrație crescută.
 Galactoree, ginecomastie datorită creșterii prolactinemiei.
Contraindicații
 Perforații intestinale, ileus mecanic
 Boala Parkinson și alte tulburări extrapiramidale
 Epilepsie
 Tumori prolactindependente
 Copii sub 1 an
 Sarcină și perioada de alăptare
Interacțiuni
 Este interzisă asocierea cu neuroleptice, deoarece crește riscul
apariției diskineziilor.
18
 ♦ Domperidon
Noțiuni de farmacocinetică
 După administrarea dozelor terapeutice, are o penetrare redusă la
nivelul SNC, iar din acest motiv este de preferat la pacienții cu boală
Parkinson.
Mecanism de acțiune
 Este un antagonist D2 dopaminergic periferic cu acțiune
asemănatoare Metoclopramidului.
Indicații
 Grețuri, vărsături

♦ Droperidol
Droperidolul este un neuroleptic foarte eficient în tratamentul
grețurilor și vărsăturilor. Datorită efectelor adverse severe cardiovasculare
(torsada vârfurilor, tahicardie, asistolie) a fost retras de pe piață o perioadă,
dar în 2008 a fost reintrodus. Se utilizează cu precauție, în doze mici.

Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 serotoninergici

♦ Granisetron, Ondansetron, Palonosetron, Tropisetron

Mecanism de acțiune
 Acționează prin antagonism competitiv al receptorilor 5-HT3
serotoninergici, la nivel central (zona chemoreceptoare) și periferic
(vagal), cu efect antiemetic.
Indicații
 Grețuri și vărsături induse de citostatice (Cisplatina, Dacarbazina,
Ciclofosfamida, Dactinomicina)
 Grețuri și vărsături postoperatorii, sensibile în special la Tropisetron
Efecte adverse
 Cefalee
 Constipație
 Alungirea intervalului QT, dependent de doză, după administrarea de
Ondansetron. Din acest motiv doza trebuie limitată în cazul
administrării IV.
19
Contraindicații
 Copii mici, sarcină, perioada de alăptare

Antagoniști ai neurokininei 1

♦ Aprepitant, Fosaprepitant
Noțiuni de farmacocinetică
 Fosaprepitantul, ce se administrează intravenos, este un prodrog
hidrosolubil al Aprepitantului, cu administrare orală.
Mecanism de acțiune
 Sunt antagoniști selectivi ai substanței P-neurokinină.
Indicații
 Tratamentul profilactic al grețurilor și vărsăturilor induse de
citostatice.
 Se administrează în asociere cu un glucocorticoid și un antagonist al
receptorilor 5-HT3
Efecte adverse
 Scăderea apetitului
 Astenie, cefalee
 Creșterea transaminazelor
Interacțiuni
 Este contraindicată asocierea cu Terfenadină.

20
 COLERETICE, COLAGOGE ŞI ALTE MODIFICATOARE ALE
SECREŢIEI BILIARE

Colereticele sunt medicamente care cresc cantitatea de bilă excretată

în ficat. Colagogele sau colecistokineticele diminează staza biliară,
acţionând în sensul producerii de colecistokinină, ce stimulează tonusul şi
peristaltica vezicii biliare (vezi figura nr. 29). Toate colereticele sunt
colagoge. Sulfatul de magneziu este un colagog pur, adevărat. Alţi
reprezentanţi sunt: uleiul de măsline, uleiul de floarea soarelui sau
gălbenuşul de ou.
Hidrocolereticele şi colagogele sunt indicate în dischinezii biliare,
contraindicate în calculoze biliare.

Fig. 29 Principalii factori responsabili de efectul coleretic sau colagog

Clasificare
 Coleretice adevărate:
1
 o Fenobarbital
 Hidrocoleretice:
o Extractul de bilă de bou
o Acidul dehidrocolic
o Cynara scolimus

Colereticele adevărate
Colereticele adevărate modifică compoziţia bilei prin creşterea
excreţiei de compuşi organici.

♦ Fenobarbitalul
Mecanism de acțiune
 Fenobarbitalul, cunoscut pentru efectul anticonvulsivant și sedativ-
hipnotic acționează și ca inductor enzimatic. Acesta scade
concentraţia sanguină a bilei conjugate şi a sărurilor biliare.
Indicații
 Colestază hepatică, extrahepatică
 Icter neonatal
Contraindicații
 Insuficiență respiratorie
 Porfirie
 Perioada de alăptare

Hidrocolereticele
Mecanism de acțiune
 Hidrocolereticele induc secreţia unei bile diluate, fără creşterea
excreţiei de compuşi organici. Excretate prin bilă acţionează prin
mecanism osmotic.
 Prin mecanism coleretic şi colecistokinetic stimulează funcţia
antitoxică a ficatului.
 În plus, stimulează mobilizarea colesterolului, au un efect laxativ,
spasmolitic și antiinflamator.
Indicații
 Colecistite acute şi cronice
 Ciroze hepatice
2
  Constipaţie

Alte modificatoare ale secreției biliare

Litiaza biliară afectează un procent de 15-20% din populație, dar

numai formele simptomatice necesită tratament. Calculii colecistici şi
calculii biliari se clasifică în calculi de colesterol, calculi pigmentari puri de
bilirubină şi calculi micști ce conţin colesterol, bilirubină şi săruri de
carbonat, bilirubinat sau oxalat de calciu. Colesterolul se regăseşte cel mai
frecvent în compoziţia calculilor biliari. Este insolubil în apă, cu solubilitate
mult scăzută în bilă. Precipitarea sărurilor biliare în condiţiile suprasaturaţiei
biliare în colesterol determină producerea de calculi biliari. Factorii de risc
pentru apariția litiazei biliare sunt cunoscuți sub forma celor “6 F”: female
(femei), fat (țesut adipos), fair (piele deschisă la culoare), forty (vârsta),
fertile (fertilitate), family (antecedente heredocolaterale). Diagnosticul se
stabilește sonografic.
Prin modificarea compoziţiei bilei, medicamentele litolitice
(dizolvante) împiedică precipitarea şi favorizează dizolvarea calculilor
colecisto-biliari. Tratamentul medicamentos și/sau chirurgical (preferabil
laparoscopic) previne apariția complicațiilor de tipul colecistitei sau
colangitei acute, perforației vezicii biliare sau pancreatitei biliare.

♦ Acidul ursodeoxicolic
Mecanism de acțiune
 Acționează prin înlocuirea acizilor biliari endogeni, hidrofobi, cu
acid ursodeoxicolic, hidrofil și netoxic
 Reduce absorbția colesterolului în intestin și scade secreția acestuia
în bilă, cu dizolvarea calculilor de colesterol în 6-24 luni. Rata de
succes este de 60% după 6 luni, dar rata de recidivă este crescută
Indicații
 Litiază biliară cu calculi de colesterol, radiotransparenți, cu
diametrul de sub 15 mm. Nu influențează calculii ce conțin calciu
 Ciroză biliară primară. Studii au demonstrat o întârziere a necesității
3
 de transplant hepatic.
 Colangita sclerozantă primară
Efecte adverse
 Diaree
 Reacții cutanate
Contraindicații
 Colecistită
 Obstrucția căilor biliare
 Tulburări ale contracției biliare. În caz de lipsă a contractilității,
efectul este insuficient. După administrarea prânzului
colecistokinetic, volumul vezicii biliare trebuie să scadă cu cel puțin
60%.
 Sarcină în primul trimestru și perioada de alăptare
Interacțiuni
 Colestiramina, Colestipolul sau Hidroxidul de aluminiu se leagă de
acidul ursodeoxicolic, la nivel intestinal. Din acest motiv, trebuie
respectat un interval de cel puțin 2 ore între administrări
 Acidul ursodeoxicolic crește absorbția Ciclosporinei A și o reduce
pe cea a Ciprofloxacinei administrate concomitent.

♦ Bilicholul
Mecanism de acțiune
 Determină scăderea producţiei endogene de colesterol, previne
formarea altor calculi, creşte debitul biliar şi are acţiune antispastică.
 Inhibă 3-hidroxi-metil-glutaril CoA reductaza, desaturarează bila în
colesterol.
Indicații
 Dischinezia de duct biliar, staza biliară, colecistite, colelitiaze.
 1-2 caps. de 3 ori/zi înainte de masă.
Contraindicații. Interacțiuni
 La pacienţi aflaţi în tratament cu anticoagulante orale.

♦ Rowacholul
Este asemănător preparatului Bilichol, dar este util doar în litiaza colecistică.

4
 HEPATOPROTECTOARELE

Substanțele cu efect toxic asupra ficatului afectează hepatocitele prin

mecanism distructiv oxidativ, de formare a radicalilor liberi de oxigen
reactivi, creșterea apoptozei și reducerea rezervelor de glutation (ce are efect
antioxidant).
Medicamentele responsabile cel mai frecvent de hepatotoxicitate
sunt: antituberculoasele (cu excepția Etambutolului), antiepilepticele
(Carbamazepina, Acidul valproic), AINS, Ketoconazol, sulfonamide,
antiretroviralele, anestezice (Enfluran, Izofluran) sau contraceptivele orale.
Hepatoprotectoarele reprezintă o clasă de medicamente care reduc
acumularea de ţesut conjunctiv la nivelul ficatului bolnav, vindecă leziunile
hepatice toxice, afecţiunile hepatice inflamatorii cronice şi ciroza hepatică.
Obșnuit, aceste medicamente se prescriu la pacienții cu modificări ale
testelor hepatice, indiferent de cauza determinantă.
Majoritatea medicamentelor hepatoprotectoare nu prezintă efecte
adverse semnificative. Uneori sunt responsabile de tulburări digestive
minore. Pe de altă parte însă, eficiența lor este controversată și pusă sub
semnul întrebării. Întotdeauna tratamentul hepatoprotector trebuie să fie
însoțit de măsuri igienodietetice, cu evitarea consumului de alcool și a
substanțelor hepatotoxice.

♦ Silimarina
Silimarina este un remediu de origine naturală, extras din planta
Silybum marianum, una dintre cele mai vechi plante utilizate pentru efectul
hepatoprotector.
Mecanism de acţiune
 Silimarina pătrunde la nivel nuclear, acționând asupra ARN-
polimerazei, cu creșterea formării ribozomale, a sintezei proteice și
regenerarea ţesutului hepatic afectat.

5
  Inhibă activitatea lipooxigenazei, cu inhibarea sintezei de leukotriene
 Interacţionează cu membranele celulare hepatice și creşte rezistenţa
acestora la acţiunea factorilor nocivi
 Are acţiune antiflogistică, manifestată prin efect antifibrotic direct

Efecte adverse
 Meteorism, dispepsie, grețuri, diaree
 Prurit
 Cefalee, astenie

♦ Fosfolipidele esenţiale
Acestea sunt un amestec de acizi grași nesaturați, utilizate frecvent
în practica medicală.
Mecanism de acţiune
 Afectează membranele hepatocitelor, cu stimularea regenerării
acestora și creșterea rezistenței față de factorii nocivi

♦ Acetilcisteina
(vezi și farmacologia aparatului respirator)
Mecanism de acţiune
 Reface glutationul hepatic
 Îmbunătățește circulația și utilizarea oxigenului
Indicații
 Supradozajul cu Acetaminofen
 Ca mucolitic
Efecte adverse
 După administrarea orală: amețeli, frisoane, febră, grețuri, vărsături,
bronhospasm, rinoree
 După administrare IV: șoc anafilactic, vărsături

6
 LAXATIVELE ȘI PURGATIVELE

Constipația reprezintă evacuarea rară sau cu dificultate a unui scaun

dur și uscat. Aceasta este un simptom ce apare frecvent la pacienții vârstnici,
persoanele sedentare sau în timpul sarcinii, dar poate fi determinată și de o
afecțiune endocrină (hipotiroidism), digestivă (diverticulită, carcinom
colorectal, hernie, hemoroizi, fisuri anale) sau o afecțiune neurologică
(boala Parkinson, scleroză multiplă, leziuni spinale). Medicamentele
incriminate cel mai frecvent în inducerea constipației cronice sunt:
opioidele, anticolinergicele, diureticele, antidepresivele triciclice,
neurolepticele, antihistaminicele, spasmoliticele și Colestiramina.
Înainte de începerea tratamentului cu laxative este importantă
introducerea unei diete bogate în fibre, cu un aport suficient de lichide, de
1,5-2 l/zi și de combatere a inactivității fizice.
Laxativele se administrează și pentru golirea conținutului intestinal
înainte de colonoscopie sau intervenții chirurgicale, în afecțiuni anale
dureroase sau pentru evitarea unor complicații vasculare prin presiunea
crescută intraabdominală (anevrism de aortă). Purgativele, cu efect mai
intens, se preferă în intoxicații pentru eliminarea rapidă a toxicului ingerat.
Laxativele sunt medicamente care produc un scaun normal, ca aspect
şi consistenţă, după 8-12 ore de la administrare, uneori chiar după trei zile.
Administrate în doze mari sau cele iritante, au un efect purgativ. Purgativele
produc evacuarea întregului conţinut intestinal, prin eliminarea a cel puţin
două scaune, iniţial cu aspect solid sau semisolid, apoi tot mai fluid sau
apos, ce apar cu latenţă variabilă, la 2-6 ore după administrare.
După administrare, laxativele se absorb în proporţie de numai 5-10%
din tractul digestiv (crescută în cazul ingestiei alimentelor bogate în
grăsimi), ele acționând local prin diferite mecanisme. Este interzisă
administrarea laxativelor în ileus, dureri abdominale fără o cauză aparentă,
în afecțiuni intestinale acute și cu precauție în perioada de sarcină și
alăptare.
Administrarea cronică, în mod abuziv, duce la:
 Tulburări hidroelectrolitice de tipul hipopotasemiei (ce duce la
reducerea peristaltismului), hiponatremiei cu hiperaldosteronism

7
 secundar. Hipopotasemia este agravată dacă laxativele se asociază cu
diuretice de ansă sau tiazide, glucocorticoizi sau Amfotericina B.
 Obișnuință, cu reducerea peristaltismului.
Clasificare
 Laxative clasice:
o De volum:
 Semințe de in
 Semințe de pătlagină
o Osmotice:
 Sintetice: Macrogol
 Zaharuri: Lactuloză
 Saline: Sulfat de sodiu sau de magneziu
o Hidragoge (antirezorptiv-secretorii):
 Bisacodyl
 Picosulfat de sodiu
 Antrachinone
 Uleiul de ricin
 Laxative noi:
o Prokinetice:
 Prucaloprid
o De creștere a secreției de apă și clorid
 Linaclotid
o Antagoniști opioizi periferici
 Metilnaltrexona

Laxative de volum

♦ Semințe de in, Semințe de pătlagină

Mecanism de acțiune
 Prin umflare (mărirea volumui) cresc în mod reflex peristaltismul
intestinal
 Latența este lungă, de 12-36 ore
Indicații
 Reprezintă terapia de bază în constipație
Efecte adverse
 Dureri abdominale, meteorism, datorită procesului de fermentație
 Risc de ileus dacă nu se consumă suficiente lichide
8
Contraindicații
 Atonie intestinală, obstrucție intestinală
 Imobilitate

Laxative osmotice

♦ Macrogol (Polietilenglicol)
Mecanism de acțiune
 Este absorbit în proporție foarte redusă, fiind reținut în lumenul
intestinal, cu efect osmotic de creștere a conținutului de apă a
scaunului
 Prezintă efect laxativ în doze mici, purgativ în doze mari
Indicații
 Macrogolul este frecvent administrat în constipație cronică,
comparativ cu alte laxative, întrucât efectul este predictibil, direct
proporțional cu doza, iar dacă se asociază cu electroliți, este posibilă
administrarea sigură, pe termen lung.
 Pregătirea preoperatorie a intervențiilor chirurgicale intestinale sau
înainte de colonoscopie
Efecte adverse
 Rar meteorism

♦ Lactuloză
Noțiuni de farmacocinetică. Mecanism de acțiune
 Lactuloza este un dizaharid sintetic, format din galactoză și fructoză,
ce nu se absoarbe în intestin, având un efect laxativ prin osmoză
 Prin metabolizare bacteriană, se transformă în acetat și lactat, cu
scaderea pH-lui local și reducerea absorbției de amoniac, efect
benefic în cazul pacienților cu afectare hepatică (previne
encefalopatia)
Indicații
 Constipație la pacienți vârstnici
 Encefalopatie hepatică
Efecte adverse
 Dureri abdominale, meteorism, diaree
9
 ♦ Sulfat de sodiu sau de magneziu
Mecanism de acțiune
 Reduc vâscozitatea materiilor fecale prin creșterea conținutului de
apă
Indicații
 Rar, în evacuarea conținutului intestinal înainte de examene
radiologice sau intervenții chirurgicale, sub formă de clismă (latență
de 30 minute) sau oral (latență de 2-5 ore)
 Sulfatul de sodiu (sarea Glauber) a fost utilizat în trecut ca purgativ
în scopul eliminării rapide a toxicului în intoxicațiile orale, după
administrarea cărbunelui activ. La ora actuală se administrează cu
rezerve
Efecte adverse
 Meteorism, crampe abdominale, diaree
 Tulburări hidroelectrolitice
 În caz de utilizare cronică al laxativelor ce conțin sodiu, există riscul
absorbției acestuia, retenției consecutive de apă, cu hipertensiune și
edeme
 În caz de utilizare cronică a Sulfatului de magneziu (sarea amară)
sau la pacienții cu un deficit al funcției renale, există riscul de
hipermagneziemie cu tulburări neuromusculare de tipul
hiporeflexiei, slăbiciunii musculare sau parezelor
Contraindicații
 Insuficiență renală
 Boli cardiace severe

Laxative hidragoge

♦ Bisacodyl, Picosulfat de sodiu

Noțiuni de farmacocinetică
 Latența este de 6-8 ore după administrare orală, mai scurtă (30-60
minute) după administrare intrarectală (supozitoare)
Mecanism de acțiune
 În doză mică, scad absorbția apei din intestin
 În doză mare, cresc secreția de apă în intesin (efect hidragog)
10
Indicații
 Constipație după intervenții chirurgicale, infarct miocardic, accident
vascular cerebral
 Hemoroizi sau fisuri anale
 Înainte de metode diagnostice ale aparatului digestiv
 Se administrează oral, seara la culcare, cu efect a doua zi dimineața
Efecte adverse
 Dureri abdominale după fiecare doză
 Tulburări hidroelectrolitice
 Atonie de colon, iar din acest motiv este interzisă administrarea mai
mult de 10 zile consecutiv

♦ Antrachinone
Noțiuni de farmacocinetică
 Se pot absorbi parțial, cu riscul inducerii contracțiilor uterine
 Trec în laptele matern și produc diaree sugarului
 Latența este de 8-10 ore
Mecanism de acțiune
 Antrachinonele din Senna, Aloe sau Rhizoma rhei, comercializate
sub formă de ceaiuri laxative, prezintă efecte prokinetice și secretorii
Indicații
 Constipație, de a doua alegere, în administrare de scurtă durată
Efecte adverse
 Dureri abdominale după fiecare doză
 Tulburări hidroelectrolitice
 Melanosis coli (pigmentarea mucoasei colonice): reversibilă, fără
creșterea riscului de carcinom
 Atonie de colon
Contraindicații
 Sarcină și perioada de alăptare
 Obstrucție intestinală

11
 ♦ Uleiul de ricin
Mecanism de acțiune
 Prin acidul ricinolic irită mucoasa intestinului subțire și animă
peristaltismul
 Latența este de 1-3 ore
Indicații
 Evacuarea conținutului intestinal înainte de intervenții chirurgicale
sau metode diagnostice, dar la ora actuală se consideră a exista
remedii superioare
Efecte adverse
 Gust neplăcut, dureri abdominale, diaree
 Tulburări hidroelectrolitice
Contraindicații
 Obstrucție intetinală
 Uleiul de ricin este un purgativ ce nu se administrează în intoxicații
întrucât există riscul absorbției crescute a toxinelor

Laxative noi

♦ Prucaloprid
Mecanism de acțiune
 Prucalopridul este un antagonist 5HT4, cu efect prokinetic
Indicații
 Femei cu constipație cronică, ce nu au răspuns sau prezintă
intoleranță după administrarea laxativelor convenționale

♦ Linaclotid
Mecanism de acțiune
 Linaclotidul este un agonist al guanilatciclazei C, care stimulează
secreția intestinală de apă și clor
Indicații
 Sindromul colonului iritabil cu constipație
 Constipație cronică, în doză mică

12
Efecte adverse
 Bine tolerat

♦ Metilnaltrexona
Mecanism de acțiune
 Metilnaltrexona este un antagonist opioid periferic, la nivel
intestinal, fără a inhiba central analgezia (avantaj față de Naltrexonă)
Indicații
 Constipație indusă de opioide, în tratamentul paliativ
Efecte adverse: Posibil perforație intestinală, risc crescut la asocierea cu
chimioterapice anticanceroase

ANTIDIAREICELE
Diareea reprezintă mai mult de 3 scaune pe zi, de consistență moale
sau apoasă. Ea este un simptom al unei afecțiuni. Din acest motiv trebuie
tratată doar atunci când cauza este una cunoscută.
Diareea acută este considerată de obicei a fi autolimitantă (cea de
călătorie în 4 zile, toxiinfecția alimentară în 1-2 zile). În peste 90% din
cazuri este de cauză infecțioasă, determinată de: Stafilococul auriu (în
înghețată), E. coli, Clostridium perfringens, Norovirus, Rotavirus, vibrionul
holerei, Salmonella (în ouă), Shigella, Campylobacter jejuni (în carne),
amoebe. Examenul microbiologic al scaunului se efectuează în cazul
evoluției severe, cu deshidratare, febră de peste 39, scaune cu sânge, dureri
abdominale severe, durata de peste 48 ore, fără ameliorare clinică, vârste
extreme sau imunodeprimați. Alte etiologii incriminate sunt:
medicamentele, intoxicațiile sau ischemia.
O formă specială de diaree este cea indusă de antibiotice, datorită
modificării florei bacteriene. Aceasta este de obicei autolimitantă după
oprirea antibioterapiei. Diareea datorată lui Clostridium difficile după
administrarea de Clindamicină, Cefalosporine sau Ampiclină poate pune în
pericol viața pacientului în cazul apariției colitei pseudomembranoase.
Diareea cronică are o durata de peste 4 săptămâni și necesită terapie
specifică. Ea se datorează abuzului de laxative, antiacide cu magneziu,

13
carbohidrați/îndulcitori sau deficitului de lactază, rezecției intestinale,
infestării cu paraziți, bolilor inflamatorii intestinale sau tumorilor
neuroendocrine. Alte medicamente frecvent incriminate în producerea
diareei sunt: parasimpaticomimeticele, Misoprostolul, diureticele de ansă,
Teofilina, Colestiramina, Lactuloza sau Acarboza.
Chiar și în cazul diareei severe este suficientă uneori doar
rehidratarea pe cale orală (vezi figura nr. 30). Glucoza va fi absorbită
împreună cu ionii de sodiu prin cotransport, ceea ce va atrage apoi apa din
lumenul intestinal prin mecansim osmotic. Acest principiu nu este valabil
dacă nu se respectă compoziția soluției administrate:

NaCl 3,5 g + KCl 1,5 g + NaHCO3 2,5 g + Glucoză 20 g + H2O ad 1000 g

Ceaiul îndulcit, limonadele sau cola conțin prea puțin sodiu și din
acest motiv nu sunt utile.

Fig. 30 Locul de acțiune al antidiareicelor

14
Clasificare
 Simptomatice:
o Opioizi:
 Loperamida
 Tinctura de opiu
o Anticolinergice:
 Atropina
o Microorganisme antidiareice:
 Saccharomyces boulardii
o Agenți mucoprotectori:
 Diosmectita
 Etiologice:
o Ciprofloxacina (Campylobacter jejuni, Salmonela, Shigela,
Vibrio cholerae)
o Metronidazol (Clostridium difficilae)
o Ampicilina (Listeria monocytogenes)
o Vancomicina (Stafilococus aureus)

Opioizii

Toți opioizii inhibă peristaltica intestinală și cresc tonusul

sfincterului anal. Datorită faptului că, în același timp, este inhibată și
eliminarea toxinelor și a factorilor infecțioși, indicațiile sunt stricte. Nu se
vor administra în colita ulceroasă sau în enterocolita asociată administrării
de antibiotice.

♦ Loperamida
Noțiuni de farmacocinetică
 Este bine absorbit după administrare orală, dar suferă în proporție
mare efectul primului pasaj hepatic. Din acest motiv nu are o
biodisponibilitate bună.
 Nu pătrunde în SNC, nu produce analgezie, nu prezintă risc de
dependență.
Mecanism de acțiune
 Efectul constipant se datorează acțiunii asupra receptorilor opioizi de

15
 la nivel intestinal, cu reducerea peristaltismului intestinal și creșterea
tonusului sfincterian.
Contraindicații
 Ileus, constipație
 Copii sub 2 ani
 Diaree cu febră sau hemoragică
 Colită ulceroasă, pseudomembranoasă

♦ Tinctura de opiu
Mecanism de acțiune
 Întârzie progresiunea conţinutului gastrointestinal prin modificarea
motilităţii şi inhibarea activităţii secretorii.
Indicații
 Bolnavi cu ileostomie, colonostomie
 Diaree acută excesivă
Efecte adverse
 Risc mare de a dezvolta dependenţă
Contraindicații
 Ocluzie sau subocluzie intestinală
 Colită ulceroasă deoarece poate provoca dilatarea toxică a colonului.

Microorganisme antidiareice

♦ Saccharomyces boulardii
Noțiuni de farmacocinetică
 Drojdia uscată din Saccharomyces boulardii conține microorganisme
vii, deci este interzisă administrarea cu băuturi fierbinți sau gheață.
Mecanism de acțiune
 Saccharomyces se leagă de bacteriile patogene și le încetinește
creșterea. În plus, are capacitatea de a reduce efectele enterotoxice
ale E. Coli și Clostridium difficile.
Indicații
 Diaree acută
 Diaree de călătorie

16
Efecte adverse
 Alergie
 Meteorism
Contraindicații
 Diaree severă
 Imunodeprimați
 Sugari, copii
Interacțiuni
 În cazul testării microbiologice a scaunului apar rezultate fals
pozitive

Agenți mucoprotectori

♦ Diosmectita
Mecanism de acțiune
 Acoperă mucoasa digestivă asigurând o citoprotecţie globală la
nivelul întregii suprafeţe. Particulele mici de substanţă
medicamentoasă normalizează tranzitul intestinal în 72 ore, la 80%
dintre pacienţi.
 Fiind un aluminosilicat natural, creşte vâscozitatea şi cantitatea
gelului mucos de la suprafaţa epiteliului tubului digestiv şi
neutralizează agenţii patogeni (virusuri, bacterii toxigene, săruri
biliare, agenţi chimici).
Indicații
 Sindroame diareice acute
 Colon iritabil
Efecte adverse
 Este bine tolerat chiar şi la vârste mici (sugari)

17
 FARMACOLOGIA APEI, ELECTROLIȚILOR ȘI A
SUBSTITUENȚILOR PLASMEI. ALIMENTAȚIA PARENTERALĂ

Apa și electroliții
Lichidele corporale mențin homeostazia prin trei factori
interdependenți:
 volumele,
 concentrațiile și
 activitatea farmacologică a electroliților dizolvați.
Volumul apei:
 extracelular (plasmă, lichid interstițial, lichid cefalorahidian, apa
din lumenul intestinal) și
 intracelular.
Concentrația:
 osmolaritatea (concentrația totală de electroliți);
 concentrația individuală a fiecărui electrolit.
Activitatea farmacologică:
 concentrația de ioni de hidrogen (pH);
 concentrația de electroliți care prezintă anumite efecte
farmacologice.
Volumul apei:
Volumul constant de apă din organism este menținut de echilibrul
dintre absorbția și excreția acesteia.
Excretia apei se realizeaza renal, pulmonar si la nivelul pielii. Pentru
menținerea și distribuția apei în organism un rol important il au ionii de
sodiu, clor și bicarbonat pentru lichidul extracelular și ionii de potasiu,
magneziu și fosfat pentru lichidul intracelular.
In plasma electrolitii se gasesc dizolvati in apa din compozitia
acesteia (93%).
Pierderea (deshidratarea) sau excesul de apă (hiperhidratarea)
provoacă modificări atât în lichidul extracelular cât și intracelular. Pierderea
1
sau excesul de sodiu determină o scădere sau o creștere a volumului de
lichid extracelular.
Ca răspuns la modificările volumului lichidian al organismului sunt
activate mecanisme pentru menținerea homeostaziei, și anume: în reglarea
excreției de apă este implicat hormonul antidiuretic, asupra excreției de
sodiu și potasiu acționează aldosteronul și alți corticosteroizi, iar
modificările în filtrarea glomerulară afectează atât apa cât și sodiul.
O persoană adultă cu greutate corporală medie necesită 800-1300 ml
de apă pe zi. La aceeasi persoana, pentru excretia renela a substantelor
solubile sunt necesari cel putin 500 ml apa din aportul zilnic.
Deshidratarea implică pierderea apei și a electroliților. În scopul
substituției raționale a pierderilor rezultate, în plus față de urmărirea
obișnuită a pacienților, trebuie efectuate analize, cum ar fi: determinarea
concentrației de electroliți în plasmă, determinarea osmolalității, a
conținutului de proteine și a valorii pH-ului. În plus față de toate acestea,
este necesar să se cunoască starea funcției renale înainte de a începe
reechilibrarea hidroelectrolitică prin administrarea de solutii apoase și
electroliți.

Deficitul de apă (Deshidratarea)

Deficitul de apă determină o scădere a volumului lichidelor
extracelulare și intracelulare, cu o creștere corespunzătoare a concentrației
de constituenți solubili în aceste lichide. Ca urmare, osmolalitatea
plasmatică crește. Reducerea volumului sanguin cauzează scăderea
circulației sângelui în rinichi și reducerea excreției ureei, ceea ce crește
concentrația de uree în fluidele corporale. În astfel de condiții, secreția de
hormon antidiuretic este crescută, ceea ce reduce pierderea de apă prin
rinichi.
Depleția de volum apare fie datorită reducerii consumului de
energie, fie datorită pierderilor mai mari de apă, în special pierderii
gastrointestinale prin vărsături, diaree prelungită, sondă nazogastrică,
obstrucții esofagiene sau pilorice sau ingestia redusă care există la pacienții
inconștienți. Pierderile mari de apă pot apărea, de asemenea, în caz de febră,
spații supraîncălzite, datorită insuficienței secreției ADH (diabet insipid),

2
diureză osmotică puternică (diabet zaharat), deteriorarea funcției renale sau
după administrarea medicamentelor diuretice.
Simptomele inițiale de deficit de apă sunt: sete, roșeață, uscăciunea
mucoaselor, tahicardie și oligurie. În deshidratarea severă pot apărea:
halucinații, delir și chiar comă.
Tratament. - Compensarea apei se efectuează prin perfuzarea de
soluție de dextroză 2,5-5%. În cazul funcției renale normale, se
administrează zilnic între 2000 și 3000 ml de apă. Dacă crește concentrația
de sodiu în sânge și, prin urmare, crește osmolaritatea, se administrează
solutii apoase până la corectarea osmolalității.

 Depleția de volum este cea mai comună tulburare hidrică;

 O scădere a volumului din compartimentul extracelular va
stimula sistemul nervos simpatic, având ca urmare tahicardie și
vasoconstricție;
 Răspunsul renal la depleția de volum va fi reabsorbția de sodiu și
apă → se produce o cantitate mică de urină concentrată ce conține
puțin sodiu → ureea din lichidul tubular se reabsoarbe pasiv →
scăderea debitului urinar va conduce la o reabsorbție crescută de
uree → creșterea concentrației plasmatice de uree.
!!! Indicatori ai depleției de volum sunt:
- determinarea ureei plasmatice (va fi crescută);
- raportul uree/creatinină (va fi crescut).
 Alți parametri de laborator modificați:
- Hematocrit crescut;
- Oligurie;
- Na urinar < 20 mmol/l;
- Osmolaritatea urinară > 400 mosm/l.

Excesul de apă (Hiperhidratarea)

Excesul de apă (hiperhidratarea, sindromul de diluție) se manifestă
printr-o creștere a volumului de fluide corporale, o concentrație redusă de
electroliți și proteine plasmatice și scăderea osmolarității plasmatice. O
diluție similară are loc în interiorul celulei. Hiperhidratarea este cauzată fie

3
de ingestia excesivă, fie de scăderea excreției de lichide (insuficiență renală
acută și cronică, insuficiență cardiacă și hepatică cu ascite).
Excesul de apă se manifestă adesea ca un sindrom de intoxicație cu
apă, caracterizat prin: cefalee, greață, vărsături, crampe, scaun, comă și
convulsii.
Tratament. - Baza tratamentului este limitarea aportului de apă.
Intoxicația cu apă este tratată prin perfuzarea de soluție hipertonă de clorură
de sodiu, în scopul creșterii osmolalității plasmatice, iar excesul de apă
intracelulară va trece in spațiul extracelular.

Concentrația
Concentrația totală a constituenților solubili (osmolalitatea) este
aceeași în fluidul extracelular și intracelular. Concentrația proteică are un rol
important in mentinerea osmolaritatii intracelulare. În practică, indicele
osmolar poate fi calculat indirect, adică prin măsurarea concentrației de
sodiu în plasmă, dar luând în considerare concentrația de glucoză și uree de
sânge, care determină, de asemenea, o creștere semnificativă a osmolalității
sau poate fi măsurat direct.

 Menținerea presiunii coloid osmotice și a volumului plasmatic se

datorează în principal proteinelor plasmatice (albumina), dar și
altor componente (Na, uree, glucoză);
 Principalii determinanți ai osmolarității sangvine sunt: Na, uree,
glucoză;
 Osmolaritatea poate fi calculate sau măsurată direct (diferă foarte
puțin):
Osmolaritatea = 2Na + glucoză/18 + uree/6
!!! În prezența unor molecule osmotic active (alcooli, manitol) sau
în caz de hiperproteinemie sau hiperlipemie, valorile măsurate vor
fi mai mari decât cele calculate.

4
 HIPERNATREMIA
Hipernatremia și hiperosmolaritatea lichidului extracelular se
datorează unei pierderi mai mari de apă fără o pierdere echivalentă de sodiu
sau datorită utilizării unei cantități mai mari de sodiu fără un volum
echivalent de apă.
Hipernatriemia nu reprezintă indicele (cantitatea totală) de sodiu
total în organism. O creștere a conținutului total de sodiu se datorează
retenției sale, de exemplu, în insuficiența cardiacă, ciroza hepatică sau
nefroză. În aceste condiții, concentrația de sodiu în sânge este normală sau
chiar scăzută datorită creșterii volumului hidric total.
Tratament. - Hipernatremia datorată depleției de volum se regflează
prin rehidratare. În majoritatea cazurilor, este suficient să se reducă aportul
de sodiu din dietă. Creșterea excreției de sodiu este obținută prin utilizarea
de medicamente diuretice fiind posibil, totuși, să fie necesară compensarea
volumului lichidian pierdut.

 Hipernatremia are la bază o scădere a volumului apei libere sau o

creștere a sodiului și poate fi asociată cu un volum extracelular
normal, scăzut sau crescut;
 Hipernatremia hipervolemică apare după administrarea în exces a
lichidelor ce conțin sodiu (ex.: ser fiziologic) sau excesului de
secreție a mineralocorticoizilor (hiperaldosteronism) →
eliminare urinară a sodiului crescută → osmolaritate urinară >
300 mosm/l;
 Hipernatremia normovolemică și hipovolemică se datorează
pierderilor digestive sau renale a apei → eliminare urinară a
sodiului scăzută → osmolaritate urinară < 300 mosm/l.

HIPONATREMIA
Hiponatremia în lichidul extracelular se datorează pierderii crescute
de sodiu sau diluției după absorbția crescută a apei la nivel renal. Pierderea
de sodiu are loc în: insuficiența suprarenală, după diuretice puternice, în
insuficiența renală și după transpirații excesive. Retenția de apă are loc după
utilizarea terapeutică a ADH, în insuficiența cardiacă cronică, ciroza

5
hepatică cu ascită și în sindromul nefrotic. În toate aceste afecțiuni
patologice, apare un sindrom de diluție cu hiponatremie, dar de regulă cu un
conținut total de sodiu crescut sau normal în organism.
Tratament. - Deficitul de sodiu este compensat prin clorură de sodiu
(ser fiziologic), cu sau fără bicarbonat. Pentru a compensa un deficit
moderat, este suficientă o soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție
Ringer cu sau fără lactat. Deficitul sever de sodiu este compensat prin
utilizarea clorurii de sodiu 3% sau 5%.
Hiponatremia diluțională se corectează prin restricționarea aportului
de apă. Deoarece conținutul total de sodiu al organismului este normal sau
chiar crescut, aportul de sodiu nu este necesar.

 Hiponatremia se instalează atunci când există un exces de apă la

nivel extracelular;
 Excesul de secreție de ADH duce la o absorbție crescută a apei la
nivel renal cu hiponatremie diluțională;
 Testele de laborator relevă existența hemodiluției;
 Hiponatremia este în principal cauzată de un aport scăzut sau de
o pierdere crescută (renală, digestivă);
 Hiponatremia poate fi întâlnită și în cazul unei hiperglicemii
netratate sau administrării de manitol.

Activitatea farmacologică a apei (licidelor) și electroliților

pH-ul lichidelor organismului

pH-ul lichidului intracelular este de 7,0, iar pH-ul în lichidul
extracelular este de 7,35 - 7,45. Deși zilnic în organism se generează
cantități crescute de acizi volatili și nevolatili, concentrația ionilor de
hidrogen rămâne practic nemodificată, aceste valori fiind menținute cu
ajutorul sistemelor tampon capabile să elibereze sau să lege ionul de H+.
Capacitatea acestor soluții tampon este limitată, iar menținerea echilibrului
acido-bazic este efectuată prin intervenția conjugată a plămânilor și
rinichilor. Principalele sisteme tampon ce acționează la nivelul organismului

6
uman sunt: proteinele, fosfații primari și secundari, sistemul bicarbonat/acid
carbonic, precum și hemoglobina.
Rolul major în menținerea echilibrului acido-bazic la nivel
extracelular îl are sistemul bicarbonat/acid carbonic. Plămânul intervine în
menținerea acestui echilibru prin variația pCO2 și eliminarea sau retenția
consecutivă a CO2.
În rinichi, acidul carbonic este produs din CO2 metabolic și apă cu ajutorul
anhidrazei carbonice:

Anhidraza carbonică
CO2 + H2O ------------------------- H2CO3

Acidul carbonic servește ca sursă de ioni de H, care este schimbat în

tubulii renali pentru ioni de Na. Ionul de H este secretat, iar ionul de Na este
reabsorbit.
pH-ul urinei nu poate fi coborât sub 4,5. Totuși, cantități
suplimentare de ion H pot fi excretate prin legarea la NH3 (care este
sintetizat din glutamină). În acest mod, se produce un ion NH4, prin care se
excretă acizii puternici, acționând ca sistem tampon.

 Echilibrul acido-bazic se păstrează prin menținerea concentrației

ionilor de hidrogen (pH) în lichidul extracelular între 35 – 45 nmol/L
(pH = 7,35 – 7,45);
 Menținerea pH-ului între aceste limite este necesară pentru: funcția
SNC, funcția cardiacă și activitatea enzimelor;
 Menținerea echilibrului acido-bazic se realizează prin intervenția
conjugată a plămânilor și rinichilor;
 Sistemele tampon sunt reprezentate de: sistemul proteinelor, sistemul
fosfaților, sistemul bicarbonat/acid carbonic și sistemul
hemoglobinei;
 Plămânul intervine în menținerea echilibrului acido-bazic prin variația
pCO2 și eliminarea sau retenția consecutivă a CO2;
 Rinichiul intervine în menținerea echilibrului acido-bazic prin:
reabsorbția bicarbonatului, excreția ionilor de hidrogen (fie sub
formă de fosfat monosodic, fie sub formă de ioni de amoniu).

7
 Tulburări de pH
Tulburările de pH ale lichidelor organismului se manifestă ca
acidoză (scăderea pH-ului) și alcaloză (creșterea pH-ului). Aceste tulburări
se datorează modificărilor respiratorii și metabolice.

ACIDOZA RESPIRATORIE
Acidoza respiratorie este cauzată de tulburări ventilatorii pulmonare,
motiv pentru care PCO2 crește în plămâni și sângele arterial (hipercapnie).
Retenția de CO2 apare din cauza deprimării respiratorii, indiferent dacă
aceasta se datorează paraliziei centrului respirator sau paraliziei mușchilor
respiratori sau a unei boli pulmonare (astm bronșic, emfizem, pneumonie).
Pe lângă modificarea excreției de CO2, există de obicei o tulburare a
schimbului de oxigen, astfel încât apare hipoxia. Cresterea retentiei de CO2
provoaca o crestere a concentratiei de HCO3. Pentru a compensa tulburarile
de rinichi rezultate, o cantitate mai mare de bicarbonat este reabsorbita.
Totuși, acest proces are loc foarte lent și poate fi util în hipercapnia cronică.
Tratament. - Tratamentul acidozei respiratorii se efectuează prin
susținere respiratorie (suport mecanic, bronhodilatatoare, antagoniști ai
medicamentelor depresive). Este foarte important să se monitorizeze și să se
corecteze pCO2, pO2 și pH-ul sângelui arterial.
În hipercapnie, respirația spontană este adesea întreținută cu ajutorul
stimulilor hipoxici care provin din sinusul carotidian și aortă. În astfel de
cazuri, utilizarea O2 poate determina stopul respirator. Ca urmare, este
necesară asistență mecanică până la stabilirea reactivității normale a
centrului respirator la CO2.

 Acidoza respiratorie apare ca urmare a retenției CO2 ce

determină creșterea concentrației de acid carbonic și scăderea
pH-ului arterial; poate fi consecință a bolilor pulmonare, bolilor
neuromusculare și ale cutiei toracice, edemului pulmonar acut
(EPA) sau deprimării SNC.
 Acidoza respiratorie acută este compensată de sistemele
tampon;
 Acidoza respiratorie cronică este compensată prin retenția
renală a ionului de hidrogen.
8
 ALCALOZA RESPIRATORIE
Alcaloza respiratorie apare datorită hiperventilației, care reduce
pCO2 și crește pH-ul arterial. Această tulburare poate să apară în nevroze,
dar și atunci când aparatele respiratorii mecanice nu sunt bine ajustate.
În această tulburare, rinichiul, pentru a compensa, excretă o cantitate
crescută de bicarbonat. De obicei, acest lucru este insuficient, astfel încât
este posibil ca pH-ul să atingă valori în urma cărora apar tulburări
neuromusculare și tetanie.
Tratament. - Tulburările neurologice se tratează cu anxiolitice.
Măsurarea valorilor pCO2 și a pH-ului sângelui arterial vor ajuta la
posibilitatea compensării respiratorii rapide prin suport mecanic.

 Alcaloza respiratorie apare ca urmare a scăderii CO2 ceea ce

determină creșterea pH-ului arterial;
 Alcaloza respiratorie acută este compensată de sistemele
tampon;
 Alcaloza respiratorie cronică este compensată initial prin
excreția renală de bicarbonat, apoi prin retenția renală a
ionului de hidrogen.

ACIDOZA METABOLICĂ
Cauzele acidozei metabolice pot fi înfometarea, diabetul zaharat
necontrolat cu cetoză, diareea și fistula intestinală (se pierd electroliți, în
special bicarbonatul), insuficiența renală cu defecte de eliminare a H. Acest
tip de acidoză se caracterizează prin pierderea ionilor de Na, K și Ca.
Compensarea respiratorie a acidozei metabolice se realizează prin
hiperventilație, care reduce pCO2 și, prin urmare, concentrația de H2CO3 în
lichidul extracelular.
Tratament. - Acidoza metabolică în diabet este tratată cu insulină și
reechilibrare hidro-electrolitică, în special a Na, K și HCO3. Formele severe
de acidoză metabolică sunt tratate prin administrarea de bicarbonat de sodiu.
Corectarea acestei tulburări în insuficiența renală necesită o măsurare foarte
atentă a tuturor electroliților din sânge pentru a administra numai acele
9
cantități necesare pentru menținerea concentrațiilor normale în lichidul
extracelular. O cantitate crescută de fosfat seric în insuficiența renală se
tratează prin administrarea orală de hidroxid de aluminiu, ceea ce
îngreunează absorbția fosfatului din tractul digestiv.

 Acidoza metabolică apare ca urmare a scăderii concentraței

plasmatice a ionului bicarbonat (pH-ul plasmatic < 7,35),
scăderea excreției de H+ (în caz de hipoaldosteronism, uremie,
acidoză tubulară renală), creșterea producției de H+ (în caz de
acidoză lactică, cetoacidoză diabetică), pierderi de bicarbonat
(digestive sau renale);
 Există acidoze metabolice cu deficit anionic normal (pierderi de
bicarbonat, insuficiența regenerării bicarbonatului sau săruri
acidifiante) și acidoze metabolice cu deficit anionic crescut
(insuficiență renală, scăderea excreției de acizi organici).

ALCALOZA METABOLICĂ
Alcaloza metabolică se datorează pierderii excesive a HCl gastric
(de exemplu după vărsături persistente) sau cantităților excesive de
bicarbonat de sodiu. Această tulburare apare și în cazul deficienței K,
deoarece excreția urinară a H este semnificativ crescută
(hiperaldosteronismul primar, administrarea de diuretice). Toate acestea au
ca rezultat o concentrație crescută de bicarbonat în lichidele corporale.
Compensarea respiratorie a alcalozei metabolice se efectuează prin
hipoventilație, în care crește pCO2 și, prin urmare, concentrația de H2CO3
în sânge, pentru a corecta tulburarea acido-bazică rezultată.
Tratament. - Scopul principal al tratamentului este compensarea Cl
și K (prin administrarea de clorură de amoniu și clorură de potasiu), dar și
alți electroliți dacă există o deficiență.

 Alcaloza metabolică apare ca urmare a creșterii pH-ului > 7,45 și

a concentrației serice a bicarbonatului > 26 mmol/l în diferite
stări patogene: pierderi digestive sau renale de HCl, pierderi de
săruri, mineralocorticoizi în 10
exces, hipercalcemie sau ingestie de
substanțe alcaline.
 POTASIUL
Potasiul este un important cation intracelular. Rolul său în celulă este
rolul paralel al sodiului în fluidul extracelular. Potasiul este implicat
semnificativ în contracția musculară, în conducerea impulsurilor nervoase,
în acțiunea enzimelor și în funcția membranei celulare.
Excitabilitatea mușchiului inimii, exercitarea stimulului din acesta și
menținerea ritmului cardiac depind în mod esențial de schimbul
concentrației de potasiu în lichidul extracelular. Atât creșterea, cât și
reducerea cantității de potasiu extracelular determină o scădere a
excitabilității și o reducere a ratei de ejecție. Concentrațiile mari de potasiu
determină insuficiență cardiacă în diastolă, iar concentrațiile foarte scăzute
determină o afectare sistolică.
Potențialul membranei și excitabilitatea mușchilor scheletici și netezi
depind în mod semnificativ de concentrația de potasiu, calciu și magneziu.
Concentrațiile anormale de potasiu fac dificilă contracția musculară și
provoacă paralizie. Concentrația de potasiu în lichidul extracelular este
menținută între 3,5 și 5 mmol / l.

HIPERPOTASEMIA (HIPERKALIEMIA)
Hiperkaliemia apare în următoarele cazuri: insuficiență renală acută
și cronică, oliguria apărută în urma deshidratării, eliberare potasiului din
celulă (de exemplu, după leziuni, arsuri și infecții), precum și după aportul
excesiv de săruri de potasiu.
Hiperpotasemia agravează transmiterea neuromusculară, rezultând
slăbiciune și paralizie a mușchilor, atât scheletici cât și netezi. În funcție de
gradul hiperpotasemiei, pot apărea modificări în EKG cum ar fi creșterea
amplitudinii undei T, expansiunea complexului QRS, complexe QRS-T
bifazice, până la fibrilație și, în final, insuficiență cardiacă.
Tratament. - se aplică următoarele măsuri: restricționarea
consumului de potasiu, administrarea orală a rășinilor schimbătoare de ioni
(aceste rășini se leagă de potasiu și permit secreția acestuia), utilizarea
insulinei permite depunerea de potasiu în ficat (împreună cu glicogenul), se
administrează calciu intravenos (ca antagonist cationic) , în cazuri urgente,
bicarbonatul de sodiu se administrează intravenos pentru a induce intrarea
11
de potasiu în celulă prin creșterea pH-ului sanguin. Se instituie hemodializa
în caz de insuficiență renală.

 Hiperpotasemia apare în urma unui aport crescut de potasiu,

administrarea de medicamente economisitoare de potasiu
(aldosteron), unei eliminări renale defectuoase (insuficiență
renală) sau a eliberării sale din celule (leziuni de strivire,
rabdomioliză, hemoliză);
 În acidoză se eliberează potasiu din celule, crescând astfel
concentrația sa sangvină.

HIPOPOTASEMIA (HIPOKALIEMIA)
Hipokaliemia se datorează consumului redus de potasiu (înfometare,
obstrucții în partea superioară a tractului gastro-intestinal), absorbție scăzută
sau pierderi crescute (prin vărsături, diaree). Pierderea de potasiu prin
rinichi poate avea loc și în diabet, după administrarea de medicamente
diuretice, în alcaloză metabolică după administrarea unor cantități excesive
de soluții de saline sărace în potasiu, după arsuri majore sau după
administrarea de hormoni corticosteroizi (mineralocorticoizi,
glucocorticoizi).
În hipopotasemie, transmiterea neuromusculară este afectată
semnificativ, cu apariția slăbiciunii mușchilor scheletici (ventilație dificilă)
și a mușchilor netezi (se dezvoltă ileusul funcțional). În ECG apar
următoarele modificări: scăderea amplitudinii și lărgirea undelor T,
subdenivelarea segmentului S-T, bloc atrioventricular și, în final,
insuficiența cardiacă și/sau stop cardiac.
Tratament. - Hipokaliemia este tratată cu administrarea de potasiu
oral sau parenteral. Datorită posibilelor efecte toxice ale hiperkaliemiei,
administrarea potasiului trebuie efectuată foarte atent. Prin urmare, înainte
de administrarea potasiului, urmărirea funcției renale este esențială. Cel mai
frecvent se utilizează KCl în doza de 1-3 mmol / kgc / 24 de ore, în glucoză
sau alți electroliți, parenteral - la o viteză care nu va determina
hiperkaliemie. Atunci când circumstanțele permit, clorura de potasiu sau
12
citratul de potasiu se administrează pe cale orală în doză zilnică de 1 până la
3 g.

 Hipopotasemia apare ca urmare a: aportului insuficient de

potasiu, exces al eliminării sale renale (hiperaldosteronism,
medicamente diuretice) sau digestive (vărsături) și alcalozei.

MODIFICĂRI ALE ALTOR IONI ÎN SÂNGE

 Hipermagneziemia apare mai rar ca urmare a: unui aport crescut

(alimentație parenterală) sau unei eliminări renale deficitare
(insuficiență renală);
 Hipomagneziemia apare ca urmare a: pierderilor digestive
(malabsorbție, pancreatită) sau renale (diuretice) crescute.

 Hipercalcemia simptomatică apare cel mai frecvent ca urmare a

unui hiperparatiroidism malign, dar și neoplasme osoase,
hipervitaminoze A și D sau după imobilizare prelungită.
 Hipocalcemia apare ca urmare a: deficitului de secreție a
parathormonului, șocului toxic, diferitelor infecții (țesuturi moi),
sindrom de malabsorbție, fistule pancreatice, pancreatite,
tumori de prostată sau sân, chelatori de calciu.

 Hiperfosfatemia apare ca urmare a: unui aport crescut de fosfor,

scăderea eliminării renale a fosforului fie datorită unei
insuficiențe renale, fie hipertiroidismului sau hipoparatiroidismului
cu hiperfosfatemie consecutivă;
 Hipofosfatemia apare ca urmare 13 a: alcalozei respiratorii sau
tratamentului insulinic.
  Hipercloremia apare ca urmare a: unui aport crescut sau unei
eliminări deficitare, creșterea reabsorbției intestinale, poate
însoți hipernatremia și acidozele metabolice;
 Hipocloremia apare ca urmare a pierderilor digestive sau renale.

Determinări de laborator cu cea mai mare semnificație în

evaluarea echilibrului acido-bazic:
 ph-ul (concentrația ionilor de H în sângele arterial);
 paCO2 (presiunea parțială a CO2 în sângele arterial);
 concentrația plasmatică a bicarbonatului;

Resurse pentru recuperarea pierderilor lichidiene sau sanguine

Pentru a compensa lichidul sau sângele pierdut se pot utiliza:
- sânge sau plasmă sanguină conservată, soluții de albumină;
- înlocuitori de plasmă (dextrani, polimeri pe bază de gelatină);
- soluții perfuzabile care conțin apă, glucoză și electroliți.

 Corectarea hipovolemiei are loc sub strictă supraveghere cu

monitorizarea permanentă a: frecvenței cardiace, presiunii
venoase centrale, parametrilor de coagulare, hematocritului
și diurezei.

SÂNGE
Se utilizează sânge total sau masă eritrocitară atunci când împreună
cu lichidul se pierde și o cantitate mare de eritrocite (hematocritul < 25 -
30%). Datorită riscului de hepatită virală și sindromul imunodeficienței
(SIDA), donatorii de sânge sunt selectați numai după analize imunologice

14
fiabile care exclud că furnizorul suferă de hepatită virală sau că este infectat
cu un virus care provoacă imunodeficiență.
Administrarea soluțiilor perfuzabile are dezavantajul că sunt reținute
un timp foarte scurt în organism, de obicei utilizându-se substituenții
plasmatici pentru a compensa lichidul pierdut.

ÎNLOCUITORII DE PLASMĂ
Sunt utilizați pentru a compensa temporar pierderile de masă
circulantă prin creșterea volumului compartimentului vascular.
Cei mai cunoscuți substituenți plasmatici sunt:
- dextranii (glicopolizaharide) și
- polimeri pe bază de gelatină (polimeri polipeptidici).
Substituenții plasmatici ideali trebuie să îndeplinească următoarele
condiții:
- să aibe aceeași presiune coloid-osmotică (oncotică) ca sângele și să
fie izotone;
- să se mențină în circulație timp îndelungat pentru a îndeplini rolul
de înlocuitori ai plasmei;
- să se elimine renal sau să fie metabolizați (să nu determine
toxicitate);
- să fie inerți farmacologic, adică în afară de proprietățile lor fizico-
chimice, să nu prezinte efecte farmacologice, respectiv să nu funcționeze ca
antigeni sau alergeni, să nu inducă reacții pirogene, să nu acționeze asupra
coagulării sângelui și nici să interfere cu metodele de determinare a grupelor
sangvine;
- să nu crească vâscozitatea sângelui;
- să fie termostabile, permițând sterilizarea lor și,
- să fie ieftine, deoarece în caz de dezastre (războaie, cutremure) să
poată fi utilizați masiv.

Dextranii
Dextranii sunt glicopolizaharide în care moleculele de glucoză sunt
legate glicozidic. Sinteza dextranului din glucoză se efectuează sub influența
bacteriei Leuconostoc mesenteroides. Dextranul obținut astfel conține
aproximativ 200.000 de unități de glucoză și are o greutate moleculară mare.
15
Dintr-o astfel de moleculă mare, prin hidroliză se obțin două tipuri de
dextran cu lanțuri glicozidice mai scurte, utilizați în practica medicală:
- Dextran 70 (cu masa moleculară aprox. 70.000) și
- Dextran 40 (cu masa moleculară aprox. 40.000).
Dextranul 70 se administrează în concentrație de 6%, iar Dextranul
40 în concentrație de 10% dizolvate în soluție de NaCl 0,9% sau glucoză
5%.
Farmacodinamica: Un gram de dextran poate menține în circulație
20-25 ml de apă sau aceeași cantitate de apă poate fi mobilizată din
compartimentul extravascular în cel intravascular (efect hiperoncotic).
Acționează rapid, imediat după perfuzie, iar efectul se menține 12-24h.
Reface volemia și determină o creștere a debitului cardiac, presiunii arteriale
și a presiunii venoase centrale. Scade vâscozitatea sângelui, împiedică
agregarea hematiilor (efect „antisludging„) și agregarea plachetară (efect
antitrombotic). Datorită hipervolemiei poate crește diureza.
Dextranii interferă cu metodele de determinare a grupelor sangvine
și a factorului Rh, de aceea aceste determinări trebuie efectuate înainte de
perfuzia cu dextrani.
Farmacocinetica: Timpul de înjumătățire plasmatic pentru dextran
40 este de aproximativ șase ore, în timp ce pentru dextranul 70 este de peste
24 de ore.
Dextranii sunt excretați mai ales prin rinichi. Acea parte care rămâne
în organism este depozitată în sistemul reticuloendotelial al ficatului și al
splinei. Această parte reziduală este metabolizată enzimatic la dioxid de
carbon și apă, la o viteză de aproximativ 70 mg dextran/kgc/zi.
Nu traversează placenta.
Indicații: pierderile lichidiene și hipovolemia sunt cele mai
importante indicații. Aceste tulburări apar în urma hemoragiilor masive,
traumatismelor majore, arsurilor întinse cu deshidratare și
hemoconcentrație, șocului anafilactic, toxic sau septic, după intervenții
chirurgicale laborioase (vasculare, cardiace sau plastice) pentru a preveni
complicații tromboembolice.
Contraindicații: insuficiența cardiacă, edem pulmonar, hemoragii
intracraniene, tulburări de coagulare (trombocitopenie, hipofibrinogenemie),

16
leziuni renale (oligoanurie, insuficiență renală), precum și alergiile
confirmate la dextrani.
Efecte adverse: Dextranii sunt antigeni puternici astfel fiind
posibile reacții alergice (urticarie, frisoane, rar dispnee, bronhospasm,
hipotensiune arterială, șoc). În plus, dextranii sunt eliberatori de histamină
și, din acest motiv, pot să nu fie suportați chiar începând de la prima
administrare. Prin urmare, la fiecare perfuzie cu dextran trebuie să avem la
îndemână medicamente pentru tratamentul alergiilor și a șocului anafilactic.
Incompatibilități: Dextranii în soluție de glucoză nu se perfuzeză în
amestec cu sângele deoarece pot determina agregarea hematiilor și
precipitarea globulinelor.
Dextranii pot influența unele determinări de laborator cum ar fi: VSH,
glicemie, uree, creatinină, acid uric, bilirubină, proteine totale, sideremie.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comercială farmaceutică
Dextrani Dextran 40 i.v. (perfuzie i.v. 1000 Soluție
– 1500 ml, max. 20 perfuzabilă
ml/kg; în șoc primii
500 ml se perfuzeză
rapid în prima oră, apoi
max. 500 ml/zi,
respectiv 10 ml/kgc/zi,
max. 5 zile cu controlul
Hb și Hematocritului)
Dextran 70 i.v. (perfuzie i.v. 500 – Soluție
1000 ml, max. 20 perfuzabilă
ml/kg, în primele 24h,
apoi cel mult 10
ml/kgc/zi, max. 5 zile
cu controlul Hb și
Hematocritului)

17
 Polimerii peptidici pe bază de gelatină
Preparatele de gelatină sunt derivate din colagen de origine animală.
Farmacodinamica: Cresc volemia prin atragerea apei din țesuturi,
efectul hemodinamic durând 24 de ore. Rata de sedimentare a eritrocitelor
(VSH) crește sub acțiunea acestor preparate, iar agregarea plachetară este,
de asemenea, facilitată. Preparatele din gelatină cresc vâscozitatea sângelui,
scad proteinemia, corectează oliguria asociată șocului, nu sunt imunogenice
și nu induc formarea de anticorpi. Nu interferă cu determinarea grupelor
sangvine și nu afectează în mod semnificativ coagularea sângelui.
Farmacocinetica: Timpul de retenție al acestor produse în circulație
este mai scurt decât cel al dextranilor (T1/2 = 4-8 ore). Acestea pot părăsi
circulația chiar în timpul perfuzării, iar peste 90% din cantitățile infuzate
părăsesc circulația după câteva ore, eliminându-se renal, complet, în 48 ore.
Se presupune că sunt metabolizate (hidrolizate) sub efectele enzimelor
(peptidaze).
Indicații: șoc hipovolemic, hemoragii grave, hemodializă, perfuzii
de organe sau circulație extracorporeală.
Contraindicații: insuficiență cardiacă, pericardită, pleurezie,
insuficiență hepatică, insuficiență renală, normovolemie, șoc cardiogen
(administrare sub monitorizare atentă).
Efecte adverse: rar, reacții de hipersensibilitate, hipotensiune
arterială, tahicardie sau bradicardie, dispnee, greață, vărsături, diaree.
Incompatibilități: sânge sau plasmă.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de Forma farmaceutică
comercială administrare
Polimeri Haemaccel i.v. în perfuzie 500 Soluție perfuzabilă
peptidici pe (Plasmagel, ml/h 3,5%
bază de Gelofusine)
gelatină

18
 POLIVINIL-PIROLIDON (PVP)
A fost primul înlocuitor de plasmă. Datorită toxicității, PVP nu mai
este utilizat ca înlocuitor de plasmă, ci doar ca excipient pentru emulsii și ca
ingredient în diferite preparate cosmetice.

Soluțiile perfuzabile
Soluțiile perfuzabile sunt soluții simple sau complexe care conțin
apă, glucoză și electroliți. Cel mai mare dezavantaj este că acestea sunt
reținute foarte scurt în circulație, traversează cu ușurință prin membrana
capilară și se distribuie rapid în compartimentul extracelular. Unele dintre
aceste soluții au o compoziție standard (ex.: soluția Ringer, soluția
Hartmann), în timp ce altele sunt preparate conform anumitor indicații și
chiar în funcție de nevoile fiecărui pacient.
Indicații:
I. Tulburări ale echilibrului acido-bazic
Acidoza și alcaloza indiferent de origine
Coma diabetică cu cetoză
Coma hepatică cu deficit de potasiu și alcaloză
II. Pierderi lichidiene și de electroliți
Arsuri pe suprafețe mari
Febră cu transpirații
Diaree
Vărsături
Fistule
Diabet insipid
Pierderi de săruri postobstructiv
III. Oligurie și anurie
Insuficiență renală acută
Eclampsie
Edem cerebral
Glaucom
În primul grup de indicații cel mai important este restabilirea unui
echilibru acido-bazic cât mai curând posibil.

19
 În al doilea grup de indicații este important să se restabilească
echilibrul hidro-electrolitic. Administrarea și compoziția lichidelor și
electroliților trebuie gestionată în funcție de tipul pierderilor.
În cel de-al treilea grup de indicații, se poate administra un diuretic
osmotic (de exemplu, manitol) sau un alt diuretic cu un efect puternic și
rapid (de exemplu, furosemid).

Soluții utilizate pentru reechilibrarea hidroelectrolitică

♦ Clorură de sodiu
Soluție inodoră, incoloră (limpede), cu gust sărat, sterilă, apirogenă,
utilizată sub formă de soluție perfuzabilă 0,9% (izotonă) sau soluție
injectabilă 10% și 20% (hipertone).
Farmacodinamica: ionii de Na și Cl contribuie la menținerea
osmolarității lichidelor extracelulare; Na menține echilibrul acido-bazic
(sisteme tampon bicarbonat/acid carbonic, fosfat disodic/monosodic); Cl
menține echilibrul acido-bazic și homeostazia hidrică.
Farmacocinetica: Absorbția are loc in intestinul subțire, iar excreția
prin rinichi și mai rar prin fecale sau sudoare. Na reprezintă un cation
extracelular 135-147mmol/l, concentrația intracelulară fiind de 10 mmol/l,
Na-K-ATP-aza menține gradientul de concentrație între compartimentul
extra și intracelular, cu consum de energie.
Indicații: pierderi de lichid extracelular (digestive sau renale);
deshidratare masivă; arsuri; acidoză și alcaloză metabolică; hiperkaliemie;
utilizat ca solvent pentru medicamente compatibile sau electroliți.
Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, hiperhidratare, acidoză, hipokaliemie, hipernatremie.
Efecte adverse: hipernatremie, hipercloremie, grețuri, vărsături,
diaree osmotică, insuficiență renală, hipotensiune arterială, tahicardie, edem
periferic și pulmonar, stop respirator, convulsii, comă, deces.
Incompatibilități: amfotericina B, carbenicilina, eritromicina.

20
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comercială farmaceutică
Clorura de Clorura de i.v. în perfuzie, 500 – Soluție perfuzabilă
sodiu sodiu 0,9% 1000 ml/zi/70 kg (180 0,9%
pic/min)

Clorura de i.v. foarte lent Sol. inj. fiole

sodiu 10%
sau 20%

♦ Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu compusă cu lactat de

sodiu (Soluția Ringer)
Soluție sterilă, asemănătoare cu lichidul extracelular, inodoră,
incoloră, apirogenă cu pH = 5,0 – 7,0 și osmolaritate teoretică aproximativ
300 mOsm/l, utilizată sub formă de soluție perfuzabilă care conține NaCl,
CaCl2, KCl, C3H6O3, în concentrație similară cu cea din plasmă.
Farmacodinamica: ionii de Na au rol în funcția enzimatică, precum
și în procesele bioelectrice; Cl menține echilibrul acido-bazic și homeostazia
hidrică; K intervine în sinteza proteinelor și metabolismul hidrocarbonaților,
având rol în contracția mușchiului cardiac, transmiterea nervoasă, funcția
renală; Ca are rol în excitabilitatea musculară, funcția cardiacă, procesul de
coagulare și metabolismul hidrocarbonaților; lactatul reprezintă principalul
tampon extracelular, fiind precursorul metabolic al bicarbonatului.
Farmacocinetica: 2/3 din cantitatea administrată se distribuie în
spațiul extracelular și 1/3 în spațiul intravascular, primul spațiu reechilibrat
fiind cel interstițial, iar eficacitatea asupra hemodinamicii fiind de scurtă
durată.
Indicații: dezechilibre acido-bazice (substituție hidroelectrolitică);
stări de deshidratare izo- sau hipotonă; acidoză metabolică ușoară (NU
acidoza lactică); utilizat ca solvent pentru medicamente compatibile sau
electroliți.
Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, hipernatremie, hipercloremie, hiperkaliemie,
21
hipercalcemie, hiperlactacidemie, hiperhidratare, edeme, HTA, ICC
(insuficiență cardiacă congestivă), eclampsie, insuficiență renală,
insuficiență hepatică.
Efecte adverse: risc de alcaloză metabolică (datorită conținutului în
lactat).
Incompatibilități: NU se administrează în aceeași perfuzie cu
sângele => risc de coagulare, sau cu soluții ce conțin carbonați/fosfați
anorganici => precipită.
Farmacografie:

DCI Denumire Cale de Forma farmaceutică

comercială administrare
Clorură de Soluția Ringer i.v. în perfuzie, Soluție perfuzabilă
sodiu lactat Dmax = 40 NaCl 6g/l; CaCl2
compusă cu ml/kg/zi, viteza 0,5g/l; KCl 0,3 g/l;
lactat de max de perfuzie = C3H6O3 100% 4,02
sodiu 3 ml/kg/oră g/l.

♦ Clorură de potasiu
Pulbere cristalină albă sau incoloră, inodoră, cu gust puțin sărat,
sterilă, apirogenă, utilizată sub formă de soluție perfuzabilă 7,45% sau
injectabilă 10%.
Farmacodinamica: potasiul este esențial în funcționarea
miocardului, stimulează SNC, are rol în transmiterea influxului nervos la
nivelul sinapselor; este, de asemenea, implicat în procesele de
glicogenogeneză, glicogenoliză și sinteză a proteinelor, precum și în
procesul de creștere. Clorul intervine în corecția alcalozei metabolice care se
asociază hipopotasemiei.
Farmacocinetica: după administrare i.v. se distribuie rapid în
țesuturi: sangvin, muscular, hepatic, nervos; se elimină renal.
Indicații: hipopotasemie din tulburări digestive (vărsături, diaree),
comă diabetică, miastenie.

22
 Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, hiperpotasemie, diabet necontrolat, insuficiență renală,
boală Addison, prudență la vârstnici.
Efecte adverse: durere până la necroză la injectare paravenoasă;
tromboză venoasă; manifestări digestive (greață, diaree, dureri abdominale).
În caz de supradozare: bradicardie, hipotensiune arterială, aritmii cu
modificări caracteristice pe EKG, tulburări neuromusculare.
Incompatibilități: diuretice hiperkaliemiante (spironolactonă,
amilorid, triamteren), inhibitori ai enzimei de conversie.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comercială farmaceutică
Clorură Clorură de i.v. în perfuzie, diluată în Concentrat pentru
de potasiu soluție salină în funcție soluţie perfuzabilă
potasiu de valoarea potasemiei:
- K < 2,5 mEq/l (și EKG
normal) se utilizeză
soluție 30 mEq/l, cel
mult 10 mEq/h și 100-
150 mEq/zi, câteva zile;
- K < 2 mEq/l (și EKG
modificat) tratament de
urgență cu soluție 60
mEq/l, 40 mEq/h până la
150 mEq/zi.

♦ Gluconat de calciu
Granule sau pulbere albă, inodoră, insipidă, utilizat sub formă de
soluție apoasă injectabilă 10%, sterilă, apirogenă.
Farmacodinamica: efect recalcifiant, antialergic, antiinflamator; rol
în scăderea excitabilității neuromusculare și relaxarea musculaturii netede.
Farmacocinetica: După administrare i.v., gluconatul de calciu
corectează rapid hipocalcemia şi ameliorează manifestările neuromusculare
care apar ce o consecinţă a acesteia. Excreţia este în principal pe cale
urinară.
23
 Indicații: hipocalcemie, spasmofilie, tetanie, reacții alergice acute
până la anafilaxie, hiperkaliemie, hipermagneziemie.
Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, hipercalcemie, hipercalciurie, litiaza renală, insuficiență
renală severă.
Efecte adverse: senzație de căldură, transpirații, paloare,
hipotensiune arterială, greață, vărsături; calcificări vasculare subcutanate sau
viscerale în caz de perfuzii prelungite sau necroză tisulară în cazul
extravazării.
Incompatibilități: tonicardiace (digitalice) => risc de tulburări de
ritm grave cu potenţial letal.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comercială farmaceutică
Gluconat Gluconat de i.v. în perfuzie sau în soluţie
de calciu calciu bolus, lent injectabilă 10%,
- Adulţi: în funcţie de fiole 10 ml (10
gradul urgenţei: - se ml soluţie
administrează 90 -180 mg injectabilă
calciu elemental (1 – 2 conţin 90 mg
fiole Gluconat de calciu) calciu
i.v. lent (în 10 -15 min.) elemental)
sau/și 1 – 2 mg calciu
elemental/kg/oră în
perfuzie (se poate continua
după administrarea în
bolus).
- Copii şi sugari: 50 mg
calciu elemental/kg/24 ore,
în perfuzie; în caz de
extremă urgenţă, se
administrează 5 mg calciu
elemental/kgc intravenos
lent (se diluează 1 ml
soluţie injectabilă în 5 ml
24
 soluţie izotonică), în 10 –
15 min.

♦ Soluție injectabilă de sulfat de magneziu

Pulbere cristalină albă sau cristale incolore, inodore, cu gust sărat-
amărui, utilizat sub formă de soluție injectabilă, sterilă, apirogenă, limpede,
cu un pH = 6,0 – 7,5.
Farmacodinamica: efect anticonvulsivant, sedativ, spasmolitic și
anafilactic.
Farmacocinetica: după administrare parenterală se absoarbe rapid și
se distribuie în țesuturi, eliminandu-se în 50 – 70% din cazuri prin fecale și
30 – 50% urinar.
Indicații: convulsii, tetanos, eclampsie (efect inhibitor al SNC);
spasmofilie, hipomagnezemie; edem Quincke, boala Fânului, astm bronșic;
tahicardie paroxistică ventriculară (care nu răspunde la alt tratament);
extrasistole (în cazul supradozajului digitalic); tulburări circulatorii
cerebrale, edem cerebral, encefalită, migrene; febră și frisoane după
transfuzii; colici biliare și renale; tulburări cauzate de menopauză.
Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, insuficiență renală, boala Addison, intoxicații cu
barbiturice.
Efecte adverse: în caz de supradozare apare hipotensiune, sete,
congestia pielii, pierderea reflexelor, relaxare până la paralizie musculară cu
risc de oprire a respirației.
Incompatibilități: bicarbonat de sodiu, săruri de calciu, procaină,
novobiocină.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comercială farmaceutică
Sulfat de Sulfat de i.v. lent, la copii i.m. soluţie injectabilă
magneziu magneziu - Adulți: 1 – 3 fiole / zi 10%, 15%, fiole 10
i.v. lent; în cazuri grave ml
(tetanos, eclampsie) 0,2
ml/kgc la 3 – 4 h
25
 - Copii: 0,2 – 0,3
ml/kgc/zi i.m.

Soluții utilizate pentru restabilirea echilibrului acido-bazic

Soluții alcalinizante

♦ Bicarbonat de sodiu
Pulbere cristalină albă, inodoră, cu gust sărat utilizată sub formă de
soluție perfuzabilă 8,4% (1 mmol sau 1 mEq/ml), sterilă, apirogenă.
Farmacodinamica: Bicarbonatul de sodiu administrat pe cale
exogenă absoarbe rapid ionii de hidrogen din spaţiul extracelular şi duce
astfel la o creştere a pH-ului în organism (alcalinizant sistemic); antiacid.
Farmacocinetica: traversează lent bariera hematoencefalică, dar
traversează rapid bariera placentară; la nivel renal, bicarbonatul este filtrat
glomerular şi se reabsoarbe tubular; când concentraţia plasmatică de
bicarbonat depășește 24 mmol/l, acesta se elimină prin rinichi; reabsorbţia
renală a bicarbonatulului este scăzută de tratamentul cu diuretice tiazidice
sau de ansă.
Indicații: corectarea acidozei metabolice; alcalinizarea urinii: în
intoxicații (cu acizi organici, barbiturice, salicilați), solubilizarea
medicamentelor greu solubile în mediu neutru sau acid (metotrexat,
sulfonamide), în caz de hemoliză.
Contraindicații: hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare
dintre excipienţi, alcaloză respiratorie sau metabolică, insuficiență cardiacă,
edeme, insuficiență renală cronică, hipoventilaţie, hipernatriemie,
hipokaliemie, pierderi excesive de cloruri.
Efecte adverse: hipertensiune arterială, supraîncărcare hidrosalină,
edem pulmonar acut, în caz de supradozare risc de tetanie, hipocalcemie,
hipokaliemie.
Incompatibilități: atropină, clorură de calciu, fenobarbital, gluconat
de calciu, insulină, kanamicină, lidocaină, metadonă, morfină,
noradrenalină, papaverină, penicilina G, streptomicină, sulfat de magneziu,
tiopental, vit. B, vit. C.
26
 Modificarea unor teste de laborator: în ser: scade K și Cl; crește
Na și CO2, iar în urină: scade Ca și crește fosfatul.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comerciala farmaceutica
Bicarbonat Bicarbonat i.v., în perfuzie în funcție Soluție
de sodiu de sodiu de testele de laborator perfuzabilă
- Corectarea acidozei 8,4%
metabolice: se începe cu
administrarea doar a
jumătate din doza calculată
şi se ajustează dozele
ulterioare în funcţie de
rezultatele analizei gazelor
sanguine. Doza depinde de
gradul dezechilibrului
acido-bazic. În funcţie de
valorile gazelor sanguine,
cantitatea care trebuie
administrată se calculează
conform următoarei
formule: 2 - nr. de mmol
bicarbonat de sodiu =
deficit basic × kg greutate
corporală × 0,2 (factorul
0,2 corespunde raportului
dintre lichidul extracelular
şi cantitatea totală de lichid
din organism).
Ex.: La un pacient cu
G=70 kg, cu deficit bazic 5
mmol/l, trebuie să i se
administreze 5 × 70 × 0,2 =
70 mmol bicarbonat de
sodiu (≈ 70 ml bicarbonat
27
de sodiu mg/ml).
Doza zilnică maximă: În
funcţie de cerinţele legate
de corecţie. Viteza maximă
de perfuzare: Până la 1,5
mmol bicarbonat de sodiu
pe kg şi oră.
- Copii şi adolescenţi
Prima doză = maxim 1
mmol/kgc, administrată
prin perfuzare intravenoasă
lentă; la sugari (inclusiv
nou-născuţi) şi copii mici,
doza zilnică ≤ 5
mmol/kgc/zi, administrată
prin perfuzare intravenoasă
lentă. Sunt de preferat
soluţiile de bicarbonat de
sodiu 42 mg/ml (sau mai
puţin concentrate).
- Alcalinizarea urinii: doza
trebuie ajustată în funcţie
de pH-ul urinar, iar
administrarea trebuie
asociată cu monitorizarea
echilibrului acido-bazic şi
hidro-electrolitic. pH-ul
urinii nu trebuie să
depăşească 8,5.

28
 Soluții acidifiante

♦ Clorura de amoniu
Pulbere cristalină albă, inodoră, cu gust sărat, înțepător, utilizată sub
formă de soluție perfuzabilă 0,8%, izotonă.
Farmacodinamica: efect acidifiant; diuretic; expectorant; stimulator
al SNC.
Farmacocinetica: se elimină renal.
Indicații: alcaloză; edeme (când este contraindicată clorura de
sodiu); unele intoxicații medicamentoase (pentru acidifierea urinii).
Contraindicații: acidoză; epilepsie; ciroză hepatică; insuficiență
hepatică și renală.
Efecte adverse: scad Na și K seric; crește concentrația de Cl.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comerciala farmaceutica
Clorura de Clorura de i.v. în perfuzie, maxim Soluție perfuzabilă
amoniu amoniu 150 ml/h

Soluții antiamoniacale (hipoamonemiante)

♦ Soluție perfuzabilă arginină-sorbitol

Soluție perfuzabilă sterilă, apirogenă, care conține 50 mg/ml arginină
+ 100 mg/ml sorbitol.
Farmacodinamica: Arginina este un aminoacid utilizat pentru
scăderea hiperamoniemiei; este precursor al ornitinei în ciclul ureei
stimulând formarea acesteia la nivel hepatic; are, de asemenea rol în sinteza
creatinei, hemoglobinei și a unor proteine plasmatice. Sorbitolul este un
alcool polihidroxilic care se metabolizează predominant la nivel hepatic în
fructoză (sub acțiunea sorbitol-dehidrogenazei) și, în mai mică măsură în
glucoză (sub acțiunea aldoz-reductazei), funcționând ca substrat energetic
pentru celulele hepatice.
Soluția perfuzabilă de arginină-sorbitol reprezintă o cale alternativă
de eliminare a amoniacului.
29
 Farmacocinetica: metabolizare predominant hepatică.
Indicații: hiperamoniemia din bolile hepatice grave (hepatite
cronice, ciroză hepatică, icter sever, come hepatice, encefalopatie hepatică);
alcaloză metabolică (acidifiant); tulburări de creștere la copii, stări de
denutriție (ca supliment pentru nutriție parenterală).
Contraindicații: acidoză metabolică; obstrucție a căilor biliare;
intoleranță la fructoză; diselectrolitemii (hipercloremie); insuficiență renală;
anurie.
Efecte adverse: cefalee; parestezii; rash; greață; vărsături;
hipotensiune arterială; hiperpotasemie; hiperuricemie; acidoză lactică;
iritație la locul de administrare.
Incompatibilități: Sorbitolul este incompatibil cu hidroxibenzoatul.
Farmacografie:
DCI Denumire Cale de administrare Forma
comerciala farmaceutica
Arginină- Arginină- i.v. în perfuzie, doză Soluție
sorbitol sorbitol zilnică 500-1000 ml perfuzabilă
soluție; 10-20 ml/kgc/zi,
40 pic/minut

Soluții nutritive pentru alimentație parenterală

Alimentația parenterală se utilizează atunci când nu este posibilă

alimentația orală adecvată.
În acest scop se utilizează:
- soluții de carbohidrați (glucoză și fructoză),
- soluții de aminoacizi și proteine,
- emulsii lipidice.
Pentru utilizarea optimă a acestor nutrienți este necesar să se adauge
electroliți (Na, K, Mg) și vitamine.

♦ Glucoza
Soluția intravenoasă izotonă de glucoză (5%), cu sau fără electroliți,
este cel mai des utilizată pentru a preveni cetoza în condiții de foame și
30
pentru a reduce pierderea de proteine. Se mai utilizează soluții apoase
perfuzabile 10% și 20%, precum și soluții apoase injectabile 33%, 40% și
50%. Un litru de soluție de glucoză 5% asigură 200 de calorii (837,36 J).
Zilnic pot fi administrate aproximativ 100 g de glucoză. Soluțiile hipertone
de glucoză au aport caloric mai mare, într-un volum hidric mai mic (400-
1600 calorii/l), acestea se utilizează cu precauție deoarece pot provoca
leziuni venoase locale cu apariția tromboflebitei.
Se distribuie în toate compartimentele lichidiene ale organismului,
intracelular este fosforilată și transformată în piruvat/lactat, acest proces
fiind reglat de insulină. Cea mai mare parte a glucozei perfuzate este
metabolizată în primul rând în mușchi, și mai puțin în ficat (aproximativ
15%).

♦ Fructoza
Fructoza este utilizată pentru nutriția parenterală sub formă de
soluție de 5%, 10% sau 20%. Cea mai mare parte se metabolizează în ficat
(până la 40%). Dezavantajul administrării fructozei este că în timpul
metabolizării sale se produc cantități mai mari de piruvat și lactat și se poate
dezvolta acidoză lactică. Din acest motiv, utilizarea fructozei este
contraindicată în insuficiența hepatică și diabet.

♦ Xilitol și sorbitol
Aceștia sunt alcoolii care, se pot adauga în locul glucozei, la soluția
complexă de aminoacizi destinați hrănirii parenterale. În timpul
metabolizării acestor alcooli este de asemenea posibilă apariția acidozei
lactice.

Hidrolizate proteice.
Prin hidroliza enzimatică acidă a diferitelor proteine (cazeină,
lactalbumină, plasmă, fibrină) se pot obține soluții de aminoacizi și peptide
cu catenă scurtă care pot fi utilizate pentru nutriția parenterală. Raportul
dintre aminoacizii și peptidele din aceste hidrolizate este de 2: 1. Aceste
soluții sunt adăugate aproape în mod regulat la glucoză și electroliți.
Un litru de hidrolizat de proteine de 3,3% asigură organismului 4,5 g
de azot.

31
 Un dezavantaj al hidrolizatelor de proteine este acela că peptidele
din ele cauzează deseori greață și hiperpirexie și că prin utilizarea lor nu se
introduc numai l-aminoacizi esențiali, ci și d-acizi care nu sunt relevanți
pentru organism. Din aceste motive, sunt mai rar utilizate.

Soluții de aminoacizi
Pentru nutriția parenterală se prepară soluții conținând până la 15
aminoacizi, atât esențiali, cât și neesențiali, în concentrații de 3,5 până la
10%. Perfuzarea soluțiilor de aminoacizi produce un bilanț pozitiv al
azotului în organism; se pot perfuza și împreună cu glucoza, ca sursă de
energie. Pentru a utiliza în mod optim aminoacizii, pentru fiecare 1g de azot
introdus cu aminoacizi se pot adăuga încă 150 până la 200 de calorii (628-
837,36 J) sub formă de carbohidrați. În cazul în care se mai adaugă și
electroliți, este posibilă nu numai menținerea masei corporale existente, ci și
creșterea acesteia.

Emulsii lipidice
Emulsiile lipidice, sub formă de soluții perfuzabile (10%), ce conțin
trigliceride cu lanț mediu și lung, fosfolipide din gălbenușul de ou și
glicerol, sunt utilizate pentru nutriția parenterală, având avantajul unui aport
caloric mare (1g = 9,3 calorii / 38,93 J). Cele mai importante ingrediente din
emulsiile lipidice sunt acizii grași (linoleic, oleic, palmitic). Acestea nu se
amestecă cu alte soluții utilizate pentru alimentația parenterală.

Combinații medicamentoase
Dozarea soluțiilor de aminoacizi cu sau fără electroliți, vitamine și
glucoză, utilizate pentru alimentația parenterală, este adaptată la nevoile
calorice zilnice pentru fiecare pacient. Nevoile zilnice sunt cu atât mai mari
cu cât catabolismul pacientului este mai mare. Necesarul zilnic al
organismului este de 40 de calorii (167 J) / kg sau 2.800 de calorii (11.723
J) pe zi pentru o persoană cu greutate corporală medie. În diverse boli și
traumatisme, pierderea zilnică de azot poate varia de la 15 g (ex.: ileus) la
25 g (politraumatisme) și chiar până la 100 g (toracotomie). Ca urmare,
necesarul caloric zilnic poate crește la 3.500 (14.653 J) și chiar mai mult.
Nutriția parenterală se utilizează în următoarele situații, sub strictă
supraveghere medicală: anorexie, arsuri, carență proteică, fistule, infecții
grave, intoxicații, meningită, neoplazii, pancreatită acută, peritonită,
pneumonii severe, pre și post operator, radiații ionizante, rezecții
gastrice/intestinale, sepsis, sindroame de malabsorbție, stări comatoase,

32
subnutriție, șoc, tetanos, tratament cu imunosupresoare, traumatisme,
vărsături și diarei severe.

Tabel nr. 10 Preparate cu dextrani, gelatine si aminoacizi

Nume substanță Nume preparat Compoziție și forme
medicamentoasă de prezentare
Polimerizat gelatinos Haemaccel 35g polimerizat
(poligelin) gelatinos/l, cu adaos de
electroliți, soluție
perfuzabilă 500ml
Aminoacizi Aminosol E Soluție de aminoacizi
cu adaos de
carbohidrați, vitamine
și minerale. Valoare
caloric 287-800
calorii/l

33