AFECTIUNILE MEDULARE.

Prof. Mihail GAVRILIUC

AFECTIUNILE MEDULARE

• Frecvent sunt devastatoare.

• Pot produce para- / tetraplegie, tulburări de

sensibilitate, dereglări sfincteriene.

• Multe din ele sunt reversibile și tratabile în cazul

inițierii unui tratament precoce.
 AFECTIUNILE MEDULARE TRATABILE

COMPRESIVE VASCULARE INFLAMATORII INFECTIOASE DE DEZVOLTARE METABOLICE

Neoplasmele MALFORMATIA Scleroza Multiplă Virale: VZV, HSV-1 Siringomielia Deficientă de
(epidurale, ARTERIO-VENOASĂ and -2, CMV, HIV, vitamină B12
intradurale, (MAV) Neuromielita optică HTLV-I, others Meningomielocele (degenerare
intramedulare) subacută
Sindromul Mielita transversă Bacteriale si Tethered cord combinată)
Abcesul epidural antifosfolipidic si mycobacteriale: syndrome
alte stări de Sarcoidoza Borrelia, Listeria, Carenta de
Hemoragia hipercoagulabilitate syphilis, cupru
epidurală Vasculita altele

Spondiloza Mycoplasma
cervicală pneumoniae

Hernia de disc Parazitiare:

intrevertebral schistosomiaza,
toxoplasmoza
Compresia post-
traumatică

Note: VZV, varicella-zoster virus; HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HTLV, human T cell lymphotropic virus.
 SINDROMUL DE NEURON MOTOR
PERIFERIC
este pareza/plegia cauzată de
lezarea neuronului motor
periferic
la nivelul uneia din formaţiunile
anatomice care
formează calea spino-
musculară:

- corn medular anterior,

- rădăcină medulară anterioară,
- nerv spinal,
- plex,
- nerv periferic motoriu,
- sinapsă
 SINDROMUL DE NEURON MOTOR
PERIFERIC
Poate cuprinde următoarele manifestări clinice:

- hipotrofie / atrofie musculară;

- fasciculaţii musculare;

- hipotonie / atonie musculară;

- hiporeflexie / areflexie.
 SINDROMUL DE NEURON MOTOR
PERIFERIC
Manifestările electrofiziologice:

Activitatea musculară spontană patologică

de denervare, înregistrată în cadrul
examenului electromiografic cu ac-electrod
şi care constă din:

- potenţiale de fibrilaţii,
- fasciculaţii
- şi unde pozitive ascuţite.
 PTER 30
coccygeal segments. The conus syndrome is distinc- uated on the side of the body they innervate. How-
tive, consisting of bilateral saddle anesthesia (S3-S5), ever, afferent fibers mediating pain and temperature
prominent bladder and bowel dysfunction (urinary sensation ascend in the spinothalamic tract contralateral

Transverse section through the spinal cord

retention and incontinence with lax anal tone), and to the side they supply.The anatomic configurations of

Diseases of the Spinal Cord

Posterior Columns
(Joint Position, Vibration, Pressure)

the principal Dorsal root

Fasciculus
cuneatus
Fasciculus
gracilis Anterior horn the principal
(motor neurons)
ascending Dorsal
spinocerebellar
L S
descending
tract T
pathways (left) C
Lateral pathways
corticospinal
Ventral
spinocerebellar S
L/
(pyramidal tract) Distal limb (right)
S movements
tract L Rubrospinal
T
C tract
L/
S T C
L
S Lateral
F
P
D reticulospinal
Lateral E tract
spinothalamic
tract
S L T C Vestibulospinal
Pain, tract Axial and
temperature Ventral proximal
reticulospinal limb
Ventral tract movements
root Ventral Tectospinal
spinothalamic Ventral tract
tract (uncrossed)
corticospinal
Pressure, touch tract
(minor role)
Distal limb
movements
(minor role)
FIGURE 30-1
Transverse section through the spinal cord, composite spinothalamic tracts (blue) ascend contralateral to the side of
The lateral and ventral spinothalamic
representation, illustrating thetracts (blue)
principal ascend(left)
ascending contralateral to that
the body the isside of theC,
innervated. body thatT,isthoracic;
cervical; innervated. C,
L, lumbar; cervical;
T, thoracic; L,and
lumbar; S, sacral; P, proximal; D, distal; F, flexors,
descending (right) pathways. The lateral and ventral E extensors.
S, sacral; P, proximal; D, distal; F, flexors, E, extensors.
SEGMENTELE MEDULARE ÎN RAPORT CU
VERTEBRELE

NIVELUL MEDULAR CORPUL VERTEBRAL

Cervical superior Acelasi

Cervical inferior 1 vertebrăl mai sus

Toracic superior 2 vertebre mai sus

Toracic inferior Cu 2 – 3 vertebre mai sus

Lombarr T10-T12

Sacral T12-L1
 NOŢIUNI ANATOMICE – FIZIOLOGICE DESPRE
FUNCŢIA DE CONTINENŢĂ A URINEI

Vezica urinară este constituită

din muşchiul detrusor
(muşchi neted), sfincter
intern al urinei (muşchi
neted) şi sfincter extern al
uretrei (muşchi striat).
Funcţia muşchilor netezi
este controlată de sistemul
nervos vegetativ (autonom),
iar funcţia muşchiului striat
este condusă de sistemul
nervos animalic (somatic).
TULBURĂRI DE CONTINENŢĂ A URINEI

TULBURĂRI SFINCTERIENE DE TIP CENTRAL

TULBURĂRI SFINCTERIENE DE TIP PERIFERIC

SINDROMUL BROWN-SÉQUARD
MIELITA

Este o boală infecţioasă acută de focar a

măduvei spinării deseori cu lezare transversă
atât a substanţei albe cât şi a celei cenuşii,
uneori cu implicare a rădăcinilor şi învelişurilor
medulare. În funcţie de criteriul patogenic
mielitele sunt primare şi secundare.
MYELITA
CAUZE:

- Leptospirosis - Herpes simplex

- Rickettsial diseases - Alte virusuri(HIV-1,
- Pojar HTLV-I)
- Oreion - Postvaccinal (variolă,
rabie)
- Paraneoplazică
- De cauză
nedeterminată

• Agentul aptogen se identifică prin examen

virusologic
 Mielopatii inflamatorii si
autoimune (Mielite
autoimune)

• Această categorie largă include SM si mielita

postinfectioasă, ambele de natură demielinizantă, precum
și boli ale țesutului conjunctiv.

• Episoadele recurente de mielită se datorează, de obicei,

unei boli mediate imun, cum ar fi o boală demielinizantă,
LES sau sarcoidoza; sau infecția cu virusul herpes simplex
(HSV) tip 2.
POLIOMIELITA ACUTĂ ANTERIOARĂ
(paralizia medulară infantilă, boala Heine - Medin)

ETIOLOGIE.
Virusul poliomielitic face parte din familia
Picornaviridae, genul Enterovirus. Este un virus
foarte mic (28 nm), cu 3 tipuri antigenic
distincte: tipul 1 (diverse tulpini: Brunhilde,
Mahoney etc.), tipul 2 (Lansing) şi tipul 3 (Leon,
Saukett).
 POLIOMIELITA

HISTOPATHOLOGIE

Suferă substanța cenușieîn special coarnele

medulare anterioare, al căror țesut este distrus și
înlocuit cu țesut conjunctiv.
 POLIOMIELITA

Manifestări clinice

- Perioada de incubație(3-20 zile)

- Faza prodormală febrilă (câteve zile)

- Faza manifestărilor clinice principale(febră,

slăbiciune, cefalee, semne meningiene +). Parezele
se instalează la 1-4 zile și progresează în decurs de
câteva ore si zile până la paralizii. Tulburări de
sensibilitate de obicei nu sunt prezente, pot fi dureri
în mușchii paralizați.
 POLIOMIELITA

Manifestări clinice

- Forma spinală (cea mai frecventă)

- Afectare selectivă de trunchi

cerebral(ocazional)

- Forma encefalitică (extrem de rar)

 POLIOMIELITA

LCR: foarfeca

Faza manifestărilor clinice: pleocitoză (100 sau >

celule/1 mm3) – la început predomină
polimorfonuclearele sau neutrofilele, cu înlocuire
rapidă de către limfocite. Continutul de proteine
este N (disociatie celulară-proteică)

Numărul de celule scade în decurs de 1-2

săptămâni, în timp ce concentrația de proteine
creste : “disociație proteico-celulară”.
 POLIOMIELITA

Prognostic & Evolutie

Cazurile de implicare a trunchiului cerebral și

dereglărilor de respeiratie: mortalitatea 50%

Paraliziile de regulă se restabilesc doar partial,

pentru restul vieții fiind prezente atrofia
musculară și areflexia, membrul afectat nu se
dezvoltă deopotrivă cu cel sănătos.
 POLIOMIELITA

Vaccinarea

Vaccinul oral al lui Sabin.

Imunizarea subcutanată cu poliovirusuri inactivate (de exemplu, vaccinul
Salk), urmată de un prim rapel în 6-8 săptămâni și un al doilea rapel în 8-12
luni.

Paraliziiele în calitate de complicatii după vaccinare se întâlnesc extrem de rar.

20-30% din persoanele care au suferit de poliomielită pot ulterior după mulți
ani să dezvolte syndromul post-polio, cu slăbiciune musculară de novo, dureri
și handicap în evoluție crescândă.
POLIOMIELITA Replication in
tonsils
rezumat Oral transmission
of poliovirus Motor neuron

Repere:

Central Nervous System

Viremia

Enterovirus
Neuronal involvement
Meningită aseptică, polioencefalită, (organ manifestation)

formă bulbară, formă paralitică Route of infection

sindromul post-polio Paresis and muscular atrophy

Neurogenic
Acute poliomyelitis muscle lesion

Prin vaccinarea folosită pe larg în

toată lumea din 1988 poliomielita a
fosr eradicată în proporție de 99%.
Incomplete recovery
(muscular atrophy)

Latency phase (10-15 years)

with stable deficit
Complete recovery
(no muscular atrophy)

Postpolio syndrome

Increasing muscular atrophy New muscular atrophy

243
 Anatomia Vasculară Spinală
În primele săptămâni ale dezvoltării umane
embrionare are loc realizarea paternului
segmentar de vascularizare spinală: de la
porțiunea dorsală a a aortei pornesc artere pare
către fiecare din cei 31 de de somiți. Conform
acestui model metameric se vascularizează
corpul vertebral, învelișul dur, nervii spinali,
măduva spinării (porțiunea dorsală, ventrală și
centrală).

Nette
r În perioada postnatală măduva spinării se
alimentează cu sânge de către artera spinală
anterioară și două artere spinale posterioare
care sunt un canal anastomotic al ramurilor
ascendente și descendente al arterelor
Thron
radiculomedulare anterioare și posterioare.
 derseiten- und Pyramidenseitenstrangs. Große Bedeutung haben Verstärkung der neuronalen Tätigkeit, z. B. in den motorischen
die Sulkokommissuralarterien, die von der vorderen Spinalarterie Vorderhornzellen für den Armplexus, führt zu einer Zunahme
aus in den ventralen Abschnitt des Rückenmarks eindringen. Im der regionalen Durchblutung in diesem Rückenmarksabschnitt.
Hals- und Brustmark tritt nur jeweils eine Sulkokommissuralarterie Eine Übersicht über die wichtigsten spinalen vaskulären Syn-

spinal cord blood supply

abwechselnd in das linke und das rechte Vorderhorn ein. Dies er- drome findet sich in . Tab. 10.1.

(From Hacke
1994)

. Abb. 10.1 Blutversorgung des Rückenmarks. Darstellung der arteriellen und venösen Blutversorgung im Rückenmarkquerschnitt.
Arterele Măduvei Spinării

1 artera radiculomedulară, 2 artera radiculară anterioară, 3 artera

radiculară posterioară, 4 artera spinală anterioară(ASA), 5 artera
spinală posterolaterală(ASPL), 6 artera spinală posterioară, 7 rețeaua
longitudinală pială discontinuă, care dă naștere ramurilor perforante
ale vasei corona, 8 arterele sulcale (centrale)

Thron AK. Vascular Anatomy of the Spinal Cord. 1988.

Patologia vasculară medulară
Poate fi:
1. Tip ischemic: acută
cronică
2. Tip hemoragic hematomielia

Focarul ischemic poate fi localizat în sistemul:

1. art.spinale anterioare
2. art.spinale posterioare
3. la nivelul zonelor critice
 spinal cord’s ischemia: watershed zones

Zülch

Zülch, 1951 Gherman, 1964

 spinal cord infarction/transient ischemia :
territorial syndromes

• Anterior spinal artery

syndrome
• Posterior spinal arteries
syndrome
• Transverse infarction of
the spinal cord
• Central cord infarction
• Venous infarction
• Lacunar cord infarction
29
 causes of spinal cord infarction
Aorta disease Aortic dissection, traumatic rupture of the aorta, aortic thrombosis, aortic
aneurysm, coarctation of the aorta

Aortic procedures Aortic surgery, aortography, left subclavian coverage

Systemic hypoperfusion Cardiac arrest, systemic bleeding

Atrial myxoma, mitral valve disease, patent foramen ovale, bacterial

Cardiogenic embolism endocarditis, cardiac catheterization
Systemic lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Behçet’s disease, giant
Vasculitis cell arteritis, varicella-zoster virus, primary angiitis of the CNS

Infection Bacteria, borreliosis, syphilis, viruses, mucomycosis, TB

Hematologic disease Hypercoagulable condition, sickle cell anemia

Spine disease Cervical spondylosis, fibrocartilagenous embolism

Nonaortic surgeries Spine surgery, epidural steroid injections

Miscellaneous: nonsurgical Cocaine abuse, vertebral artery dissection, spinal vascular malformation,
decompression sickness

Sympathectomy, subclavian artery catheterization, celiac plexus neurolysis,

lumbar epidural anesthesia, renal artery embolization, single radicular artery
Miscellaneous: surgical ligation, thoracoplasty, postcaval shunt placement, 30 intrathecal injection of
Nardone, R et al. (2016) Current and emerging treatment options for spinal cord ischemia. Drug Discovery Today, 10, 1632-1641.
lidocaine or phenol
 Infarctul medular

În cazul unei hipotensiuni arteriale de sistem, infractul

medular se instalează la nivelul de risc major, de obicei
Th3 - Th4, la fel ca și în alte zone critice de irgație
sanguină medulară deficitară.

Debutul poate fi brusc și dramatic, dar de obicei se

instalează timp de câteva ore, spre deosebire de ictusul
cerebral.
 Sindromul arterei spinale
anterioare
Infarctul acut în teritoriul
arterei spinale anterioare
produce paraplegiesau
quadriplegie, tulburări
conductive disociate ale
sensibilității (cu păstrarea
funcției sensibilității profunde și
simțului mioartrocinetic,
dereglări ale funsțiilor
sfincteriene (“sindromul arterei
spinale anterioare”).

Sagittal T2-wighted MRI

Sindromul arterelor spinale
posterioare
Se întâmplă rar, suferă
predominant sensibilitatea
porfundă).
 Tratamentul ictusului
medular

Principiile de tratament ale accidentului vascular

cerebral.
Puls-terapie.
Tratament de recuperare.
REHABILITATION OF SPINAL CORD DISORDERS
Spasticity

Stretching exercises to maintain mobility of joints.

Baclofen (15–240 mg/d in divided doses) is effective; it acts by
facilitating GABA-mediated inhibition of motor reflex arcs.
Diazepam acts by a similar mechanism and is useful for leg
spasms that interrupt sleep (2–4 mg at bedtime).
Tizanidine (2–8 mg tid), an α2 adrenergic agonist that increases
presynaptic inhibition of motor neurons, is another option.
Intrathecal baclofen administered via an implanted pump,
botulinum toxin injections, or dorsal rhizotomy.
 The myelopathy associated with the human T cell lym- SYRINGOMYELIA
photropic virus type I (HTLV-I), formerly called tropical
spastic paraparesis, is a slowly progressive spastic syndrome Syringomyelia is a developm

Arteriovenous malformation the cervical cord that is pro

progressive myelopathy. Sym
adolescence or early adultho
may undergo spontaneous ar
young patients acquire a cerv
than one-half of all cases are
1 malformations in which th
through the foramen magn
spinal canal. The pathophysio
controversial, but some inte
flow of CSF seems likely, per
mation. Acquired cavitation
necrosis are also termed s
trauma, myelitis, necrotic spin
arachnoiditis due to tuberculo
The classic presentation i
consisting of a dissociated
weakness in the upper limbs
AA BB
ognizable by loss of pain and
sparing of touch and vibrati
FIGURE
Sagittal MR scans of the thoracic30-6
spinal cord: T2 fast spin-echo technique (A) and T1 post-contrast image (B). On the T2-
weighted image (left), Arteriovenous
abnormally high malformation.
signal intensity isSagittal
noted inMRthescans
centralofaspect
“suspended” over the nape o
of the spinal cord (arrowheads).
the tho-
Numerous punctate flow voids indentcord:
the dorsal and spin-echo
ventral spinal cord (arrow). upper arms (cape
dilated distributio
racic spinal T2 fast technique (A)These
and represent
T1 the abnormally
venous plexus supplied by a dural arteriovenous fistula. After contrast administration (B), multiple,cases beginenhancing
serpentine, asymmetrically w
post-contrast image (B). On the T2-weighted image (left),
veins (arrows) on the ventral and dorsal aspect of the thoracic spinal cord are visualized, diagnostic
abnormally high signal
in theofhands
arteriovenous
that leads to inju
malformation. This patient was a 54-year-old manintensity is noted
with a 4-year historyinofthe central aspect
progressive paraparesis.
of the spinal cord (arrowheads). Numerous punctate flow appreciated by the patient. M
voids indent the dorsal and ventral spinal cord (arrow). These neck, shoulders, arms, and
represent the abnormally dilated venous plexus supplied by absent reflexes in the arms re
 MAV Spinală : de tip Ghem (Glomus Type)

Rosenblum et al., 1987

ET
MAV Spinală : de tip Ghem (Glomus Type)
PE STÂNGA: Imagine RMN
sagitală T2 ponderată
demonstrează creșterea în
volum a măduvei spinării,
T2- hiperintensitate
medulară și vene medulare
intra- și extramedulare
lărgite.

CENTRU și PE DREAPTA:
Faza arterială și cea care
urmează în angiografia
vertebrală (proiecție antero-
posterioară) demonstrează
artera radiculomedulară de
nivel C5 crescută în
dimensiuni (săgeata roșie)
alimentând un MAV
compact cu nidus de tip
ghem (săgeata galbenă)
grație ASA fenestrată
(săgețile albe). Venele de
drenare patologic lărgite se
vizualizează în fazele mai
târzii (săgețile albastre).
 MAV Spinală : Tip Juvenil

Rosenblum et al., 1987

RD
MIELOPATIA COMPRESIVĂ
Compresia medulară neoplazică

Regiunea toracică medulară este de cele

mai dese ori implicată.

Durerea este semnul clinic de debut.

Examenul de elecție - RMN.

 Epidural spinal cord compression due to breast carcinoma

suspected level, is 389

some cases it is
e (cervical through
nal clinically silent
ve been excluded,
yelopathy that are
primarily vascular,
es.

ES
ession
al in origin, result-
spinal bones. The AA BB
size to the vertebral FIGURE 30-2

CHAPTER 30
Sagittal T1-weighted (A) and T2-weighted (B) MRI scans through the cervicothoracic
bone reveal Epidural
proportion ofjunction spinal cord compression due to breast carci-
an infiltrated and collapsed second thoracic vertebral body with posterior
. Almost anydisplacement
malig- noma.
and Sagittal ofT1-weighted
compression (A) and
the upper thoracic T2-weighted
spinal (B) MRI bone
cord. The low-intensity
pinal column, withsignal inscans
marrow through
A signifies the cervicothoracic
replacement by tumor. junction reveal an infil-
ma, and plasma cell trated and collapsed second thoracic vertebral body with
The thoracic cord posterior displacement and compression of the upper tho-
 these, with occasional cases caused by chordoma, Spinal Epidural Abscess

Diseases of the Central Nervous System

lipoma, dermoid, or sarcoma. Meningiomas (Fig. 30-3)
are often located posterior to the thoracic cord or near Spinal epidural abscess presents as a clini

MRI of a thoracic meningioma

line dorsal pain, fever, and progressive
Prompt recognition of this distinctive pro
cases prevent permanent sequelae. Achin
always present, either over the spine o

FIGURE 30-4
FIGURE 30-3 MRI of an intramedullary astrocytoma. Sa
MRI of a thoracic meningioma. Coronal T1-weighted post- post-contrast image through the cervical sp
Coronal T1-weightedcontrast
post- contrast image
image through through
the thoracic thecord
spinal thoracic spinal cord
demonstrates demonstrates
expansion of the upper cervical spine by a
intense and uniformintense
enhancement of a well-circumscribed extramedullary
and uniform enhancement of a well-circumscribed mass (arrows)
nating from within the spinal cord at the
which displaces the spinal cord to the left.
extramedullary mass (arrows) which displaces the spinal cord junction. Irregular peripheral enhancement
to the left. mass (arrows).
 cases prevent permanent sequelae. Aching pain is almost
always present, either over the spine or in a radicular

MRI of an intramedullary astrocytoma

FIGURE 30-4
Sagittal T1-weighted post-contrast
MRI of an image
intramedullary through the
astrocytoma. cervical
Sagittal spine demonstrates
T1-weighted
expansion
nal T1-weighted post- of the upper cervical
post-contrast spine
image by a mass
through lesion emanating
the cervical from within the spinal
spine demonstrates
cord at the cervicomedullary
expansion of thejunction. Irregularspine
upper cervical peripheral enhancement
by a mass occurs within
lesion ema-
nal cord demonstrates
the mass (arrows).
a well-circumscribed nating from within the spinal cord at the cervicomedullary
splaces the spinal cord junction. Irregular peripheral enhancement occurs within the
mass (arrows).
 required if encephalopathy or other clinical signs raise the improve following s
systemic and oral an
MRI of a spinal epidural abscess due to tuberculosis
the choice of antib
blood cultures. Ho
progress during an
management rema
the abscess is limite
rologic signs.

Spinal Epidural H
Hemorrhage into th
acute focal or radicu
a spinal cord or con
anticoagulation, trau
predisposing conditi
puncture or epidural
with use of low-m
A A BB CT confirm the clin
FIGURE 30-5 extent of the bleed
A. Sagittal T2-weighted free spin-echo MR sequence. A hypointense mass replacesreversal the of any unde
MRI of a spinal epidural abscess due to tuberculosis.
posterior elements of C3 and extends epidurally to compress the spinal cord (arrows).
B. SagittalA. T1-weighted
Sagittal T2-weighted decompression. Surg
image after free spin-echo
contrast MR sequence.
administration reveals a diffuse
enhancementA hypointense
of the epiduralmass replaces
process (arrows)the
withposterior
extensionelements of C3 space.recovery, especially i
into the epidural
and extends epidurally to compress the spinal cord (arrows). motor function pre
B. Sagittal T1-weighted image after contrast administration hemorrhage, lumbar
reveals a diffuse enhancement of the epidural process ever possible in pati
MRI of syringomyelia associated with a Chiari malformation
396 of a number of methods, but the ad
procedure is uncertain, and morbidit
Chiari malformations, shunting of hyd
generally precede any attempt to
Surgery may stabilize the neurologi
patients improve.
Syringomyelia secondary to trau
treated with a decompression and d
in which a small shunt is inserted b
cavity and the subarachnoid space
cavity can be fenestrated. Cases due
spinal cord tumor are generally man
of the tumor.

CHRONIC MYELOPATHY OF M
SECTION III

SCLEROSIS
FIGURE 30-7 A chronic progressive myelopathy is
Sagittal T1-weighted image through the cervical and
MRI of syringomyelia associated with a Chiari malforma-
upper thoracic spine
cause of disability in both primary p
demonstrates descent tion. of theT1-weighted
Sagittal cerebellar tonsils
image throughand vermis
the cervical and below theprogressive
ondary level offorms
the of MS. Invo
foramen magnum upper (blackthoracic spine demonstrates descent of the cerebellar
arrows). Within the substance of bilateral
the but asymmetric
cervical and and produ
tonsils and vermis below the level of the foramen magnum and bladder/bowel disturbances. Fix
Diseases of the C

thoracic spinal cord,(black

a CSF collection
arrows). dilates the
Within the substance of thecentral canal
cervical and tho- (white
appearsarrows).
to result from extensive loss o
racic spinal cord, a CSF collection dilates the central canal ticospinal tracts; thus, the symptoms
(white arrows). to demyelination. Diagnosis is facili
tion of earlier attacks such as optic
and evoked response testing are con
You are tired. I know.

46
PROTECT YOUR BRAIN
and
SPINAL CORD!
48