Departamentul Biologie-Chimie

Acetamida

Coordonator. Lector Dr. Ing. Modra Dorina Mrd. Tudoran Marina - Alexandra

11

Acetamida
I.Caractere generale ale amidelor Se numesc amide derivaii funcional ai acizilor carboxilici n care grupa hidroxil este nlocuit cu grupa amino, R-CONH2. Amidele n care atomii de hidrogen din grupa amino sunt nlocuii cu radicali organici se numesc amide substituite. Numele amidelor se formeaz prin nlocuirea sufixului ic sau oic din numele acidului cu termenul amid, utilizat ca sufix.

Fig.1 Acetamida

1.Structur 1.Conjugarea amidic: proprietile fizice i chimice ale amidelor sunt puternic influenate de conjugarea p a grupei amidice. Msurtori prin metoda razelor X au artat c distana C N n amide N substituite RCO NHR (peptide), este de 1.32 A ; n moleculele neconjugate , . Legtura aceasta are deci, n amide un caracter pronunat legtura C N are o lungime de 1.47 A de dubl legtur. Alte proprieti fizice sunt, de asemenea, influenate de conjugarea grupei amidice, de exemplu frecvena grupei CO amidice din spectrul n infrarou este mult sczut n comparaie cu frecvena grupei CO din cetone. 2.Conformaia amidelor: caracterul parial de dubl legtur al legturii C N din amide determin rotaie restns n jurul acestei legturi. Prin msurtori cu raze X la mai multe amide n stare cristalin s-a gsit c acestea adopt conformaie plan. n stare lichid, moleculele amidelor pstreaz, n marea lor majoritate, conformaie plan. Acest fapt rezult din studiul spectrelor de rezonan magnetic nuclear. n spectrele dimetilformamidei i dimetilacetamidei banda care corespunde grupelor metil legate de azot este scindat n dou benzi distincte (un dublet). Cele dou grupe metil nu sunt, deci, echivalente, una fiind cis fa de oxigen, iar cealalt cis fa de CH3. Aceste diferene de vecinti produc, n spectru, deplasri chimice diferite. Dac rotaia n jurul legturii C N ar fi liber, ar exista n spectru o singur band a grupelor metil legate de azot. Prin ridicarea temperaturii, dubletul nti se atenueaz i este nlocuit apoi printr-o singur band mai lat. Din dependena fa de temperatura dispariiei dubletului, se poate calcula bariera de energie a acestei treceri (7 kcal/mol la dimetilfirmamid, 12 kcal/mol la dimetilacetamid). 3.Reactivitatea amidelor: lipsa reaciilor caracteristice ale grupei CO cetonice, la amide, se datoreaz conjugrii (deplasrii de electroni de la azot la CO). Din aceast cauz, amidele sunt baze foarte slabe (kB=cca. 10-14 la acetamid). Din cauza implicrii perechii de electroni neparticipani de la azot n conjugarea electronilor ai grupei CO vecine, ei nu mai sunt disponibil pentru a lega un proton. Sa pus de mult ntrebarea dac, n srurile amidelor, protonul este legat de oxigen sau de azot. Singura metod care permite atacarea unei asemenea metode este rezonana magnetic nuclear. Dubletul din spectrul dimetilformamidei datorat neechivalenei celor doi

11

metili, se menine i n srurile acestui compus, ceea ce dovedete c rotaia n jurul legturii C N este inhibat. Prin legarea unui proton la O sau N, perechea de electroni delocalizai prin conjugare trebuie readus la unul din aceti atomi. Aceasta necesit un consum de energie un consum de energie (energia de conjugare) ce trebuie acoperit de energia ctigat prin legarea protonului (din aceast cauz, amidele sunt baze slabe). n urma experimentelor s-a costatat c energia necesar pentru localizarea electronului la oxigen este mai mic de ct pentru localizarea la azot. 4. Tautomeria amidelor: s-a ridicat mai de mult problema dac amidele au formul amidic sau iminolic. Existena unei asemenea tautomerii nu este imposibil din punct de vedere theoretic, totui la nici o amid nu a putut fi izolat o form iminolic, iar toate proprietile fizice ale amidelor pledeaza pentru structura amidic. Se poate admite c echilibrul este complet deplasat spre snga. 2.Legturile de hidrogen Punctele de fierbere anormal de ridicate la amide se datoresc asociatiei moleculare prin legturi de hidrogen ntre grupele NH i CO ale unor molecule vecine. Dac se substituie atomii de hidrogen prin grupe metal, legturile de hidrogen se mpuineaz sau dispar, i punctele E fierbere scad considerabil, dei greutile molecular cresc: CH3-CONH3
p.f. 233o

CH3-CONHCH3
p.f. 206o

CH3-CON(CH3)2
p.f. 166o

Legturile N H O, n diferite amide, au lungimi de 2.70 2.90 A . Legturi de hidrogen de acest fel se stabilesc n numr mare ntre macromoleculele liniare, orientate paralel, ale fibrelor poliamidice sintetice, contribuind considerabil la rezistena mecanic a acestor fibre. De asemenea, ele joac un rol improtant n determinarea configuraiei macromoleculelor proteinelor. II.Proprieti 1.Proprieti fizice i chimice ale acetamidei Stare de agregare: solid (cristal solid) Mas molecular: 59.07 g/mole Culoare: incolor pH: 10 [Bazic] Punct de fierbere: 223C (433.4F) Punct de topire: 82C (179.6F) Densitate: 1.16

11

Solubilitate: uor solubil n ap rece, solubil n ap cald, methanol, parial solubil n dietil eter, insolubil n n octanol Corozivitate: Non-coroziv n prezena sticlei Inflamabilitatea produsului: la temperature ridicate apare combustia Produi ai combustiei: oxizi de carbon (CO, CO2), oxizi de azot (NO, NO2...) 2.Proprieti spectrale n spectrele IR ale amidelor sunt caracteristice absorbiile grupelor -NH- i >CO. Vibraia N H d absorbii n intervalul 3400-3550 cm-1. Amidele primare au doua benzi, iar cele secundare au o singur band. Vibraia C =O apare n regiunea 1650-1715 cm-1 n amide. Cracteristice pentru acetamide sunt trei benzi de absorbtie din regiunea 1350-1720 cm-1 cunoscute sub numele de banda amid I, II, sau III (tabelul 1). Tipul amidei

N H

Amida I

Amida II

Amida III

C =O
Amide primare Amide secundare 3415-3530 3400-3470 1650-1715 1650-1715

NH
1600-1650 1550-1600 1390-1440 1300-1320

Tabelul nr. 1 Vibraii caracteristice n amide

n spectrul H RMN sunt caracteristice deplasrile protonilor grupei amidice i ale protonilor din poziia . Protonii grupei amidice sunt puternic dezecranai, ei dau benzi la = 5.0 6.5 ppm . Protonii din poziia sunt mai puin dezecranai. 3.Bazicitatea acetamidei Datorit conjugarii interne, grupa -NH- din amide nu are caracterul bazic din amine. Acetamidele sunt baze slabe. n reacia cu un acid, protonul se fixeaza la atomul de oxigen. Amida protonat la oxigen este stabilizat prin conjugare. Prin protonare la grupa NH2, conjugarea ar fi suprimat. Trebuie remarcat faptul ca amida protonat la oxigen este mai sarac n energie (mai stabil din cauza conjugrii) dect amida liber, cu structuri limit bipolare. 4.Aciditatea hidrogenului din acetamid

11

Grupa -NH- din acetamide este slab acid (pKa aprox. 15). Eliminarea protonului are loc numai n prezen de baze tari (NaH, NaNH2). Anionul care ia natere este stabilizat prin conjugare. Imidele au grupa -NH- cuprins ntre dou grupe carbonil. Atomul de azot devine mai pozitivat din cauza conjugrii interne extinse i atomul de hidrogen imidic devine acid. Imidele reactioneaz cu un hidroxid alcalin (KOH) n soluie apoas, formnd sruri stabilizate prin conjugare.

III.Reacii A. Hidroliza acetamidei Hidroliza acetamidei duce la acid carboxilici. Datorit conjugarii mai avansate din grupa amidic, reacia de hidroliz decurge mai greu dect hidroliza esterilor. Reacia se realizeaz prin ncalzire cu acizi sau baze.

Fig.1 Hidroliza acetamidei

n cataliza acid, adiia nucleofil a apei are loc la grupa carbonil a amidei protonate. n mediu bazic, reacia are loc prin adiia ionului HO- la grupa carbonil din amid; n final se obine sarea acidului. B. Deshidratarea acetamidei la nitril Transformarea acetamidei n nitrili are loc la tratarea cu P2O5, PCl5, SOCl2, anhidrid acetic sau, prin trecere peste site moleculare acide (cataliz heterogen) la 350-400C.

Fig.2 Deshidratarea acetamidei la nitril

C. Reducerea acetamidei cu hidruri sau catalitic conduce la acetamine Reducerea acetamidelor cu hidrur de litiu-aluminiu n eter are loc la temperatura de fierbere a eterului i conduce la amine primare.

11

Fig.3 Reducerea acetamidei cu hidruri sau catalitic

Condiii: LiAlH4, eter; H2/CuO-Cr2O3 Reducerea cu hidrogen molecular n prezen de cupru-crom-oxid are loc n condiii energice, la temperatur mare i presiune ridicat. D. Reactii de degradare. Degradarea Hofmann a acetamidei Prin tratarea amidelor primare cu hipobromit sau cu hipoclorit de sodiu, n soluie apoas alcalin, se obine o amin primar coninnd un atom de carbon mai puin n molecul dect amida iniial (A.W.Hofmann, 1981). Mecanismul degradarii Hofmann Acetamida este bromurat de hipobromit formnd N-bromacetamida (reacie general a amidelor). n N-bromamide atomul de hidrogen este mai acid dect n amide din cauza efectului (-I) al bromului. n prezea NaOH n exces, bromamida elimin un proton de la azot formnd o sare instabil. Prin eliminarea bromului sub form de ion de bromura Br - , rezult un compus neutru, cu azot monovalent, numit nitren prin analogie cu carbena. Aceasta se stabilizeaz prin migrarea intramolecular a radicalului alchil (cu electronii si) i rearanjarea electronilor ntr-un sistem cu legaturi duble cumulate. Se formeaz astfel un ester al acidului izocianic (izocianat). Esterii acidului izocianic aditioneaz apa (prezent n mediul de reacie) formnd acid carbamic nestabil, care elimin bioxid de carbon i trece n amin primara. Degradarea Hofmann a amidelor este o transpoziie intramolecular n care eliminarea bromului din bromamid i migrarea grupei alchil au loc simultan. Lucrnd cu amide cu un atom de carbon chiral legat de grupa amidic se obin amide n care radicalul pstreaz activitatea optic. Dac ar fi aparut un intermediar ionic ar fi avut loc obligatoriu racemizare.

Fig.4 Degradarea Hofmann

IV.Metode de sinteza A. Din cloruri acide, anhidride sau esteri i amoniac Reacia derivailor funcionali ai acizilor cu amoniacul constituie metoda de sintez generala a amidelor.

11

Ea este o reacie de substitue prin adiie-eliminare. Halogenurile acide reacioneaz mai repede dect anhidridele i acestea mai repede decat esterii.

Fig.5 Sinteza din cloruri acide

B. Din acizi carboxilici i ammoniac Se obin pe aceast cale amide ale acizilor carboxilici saturati. Formarea amidei din sarea de amoniu nu este un proces direct de eliminare de apa din aceasta sare. Srurile de amoniu ale acizilor carboxilici disociaz, la cald, n acid i amoniac (sau amine). Amoniacul (sau amina) se adiioneaz apoi la grupa carbonil a acidului, formnd intermediarul tetraedric de adiie, din care se elimin molecula de ap. n procedeele moderne, reactia se realizeaza prin trecerea acidului i amoniacului, la circa 400C, peste catalizatori heterogeni (site moleculare acidifiate). Prin aceast metod se obin i diamidele acizilor dicarboxilici. Acizii nestabili termic pot fi transformai n amide prin tratare cu amoniac (sau amine). n prezena de diciclohexil carbodiimida sau de carbonil-diimidazol.

Fig.6 Sinteza acizi carboxilici i amoniac

C. Prin hidroliza partiala a nitrililor Hidroliza parial a nitrililor la amide are loc prin dizolvarea nitrilului n acid sulfluric concentrat, urmat de diluare cu ap sau prin inclzire uoar cu ap oxigenat n mediu alcalin.

Fig.7 Sinteza prin hidroliza partiala a nitrililor

Condiii: H2SO4 concentrat la 0C ; H2O i NaOH

11

La nivel industrial, acetamida i derivatii ei substituii se obin din acid acetic i amoniac sau amine. D. Din anilin i substitueni ai anilinei Muli dintre derivaii acetilai ai aminelor aromatice (aniline), i fenolii sunt compui farmaceutici importani. Unii din ei produc activitate analgezic distinct, cele mai representative exemple fiind acetaminophenul (paracetamol) i acidul acetilsalicilic (aspirina):

Fig.8 Paracetamol i aspirin

Reacia care este utilizat n aceast sintez este:

Fig.9 Acetilarea anilinei

Att anilina ct i anhidrida acetic sunt lichide vscoase, aa c, prin simpla lor amestecare nu ar duce la formarea acetanilidei. Astfel, se folosete un solvent (n acest caz, apa) pentru dizoolvarea i eventual, dispersarea celor doi reactani.

11

Fig.10 Mecanismul de reacie

Mod de lucru: aniline nu este solubil n ap, astfel c se adaug HCl de concentraie 37% n soluie pentru dizolvarea anilinei. Reacia decurge conform schemei:

Fig.10 Mod de lucru

11

V.Toxicitate Date toxicologice: ORAL (LD50): Acut: 7000 mg/kg [obolan.]. 12900 mg/kg [oarece]. Efecte poteniale acute asupra sntii: periculos n cazul contactului cu pielea sau ochii (irritant), ingestie sau inhalare. Efecte poteniale cornice asupra sntii: este toxic pentru snge, plmni, sistemul nervos, sistemul reproductor, mucoasa membranelor, sistemul cardiovascular, sistemul nervos central VI.Utilizri Se utilizeaz ca solvent i ca stabilizator. Se gsete n geluri de du, ampoane, anumite tipuri de balsam de pr. Derivai: Levetiracetamul, este un derivat de pirolidon (enantiomerul S al -etil-2-oxo-pirolidin acetamid). Este indicat ca terapie adjuvant: n tratamentul crizelor convulsive pariale, cu sau fr generalizare secundar, la pacieni epileptici aduli, copii i sugari ncepnd cu vrsta de 1 lun. n tratamentul crizelor mioclonice la pacieni cu Epilepsie Mioclonic Juvenil, aduli i adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani. n tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate, la pacieni cu Epilepsie GeneralizatIdiopatic, aduli i adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani. Mecanism de aciune: afecteaz concentraiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parial a curentului de Ca2+ tip N i prin reducerea eliberrii de calciu din depozitele intraneuronale. Efecte farmacodinamice: n studiile la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecie privind apariia crizelor pariale i primar generalizate, fr a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o aciune att n crizele epileptice pariale ct i n cele generalizate (descrcare epileptiform/rspuns fotoparoxistic).

11

VII.Bibliografie 1.Constantin Bolcu, Corina Duda-Seiman, Dorina Modra, Chimie Organic, Funciuni compuse, funciuni mixte i combinaii heterociclice cu caracter aromatic cu un heteroatom, Editura Mirton, 2007. 2.C.D. Neniescu, Chimie Organic volumul 1, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti 1908. 3.Hawley, G.G.. The Condensed Chemical Dictionary, 11e ed., New York N.Y., 4.Van Nostrand Reinold, 6e ed. 1984. -The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data, Edition II.

11