jjj

INTRODUCERE

Primele incercari de obtinere a unor combinatii complexe cu tioamide

s-au efectuat in solutie apoasa si ele au condus in majoritatea cazurilor la
izolarea sulfurilor metalice, ca urmare a hidrolizei tioamidei.
Utilizarea unor solventi ca alcool, acetona, THF, benzen, modificarea
ph-ului si izolarea rapida a compusilor din solutie au condus la obtinerea de
produsi bine definiti cu acesti liganzi.
Raportul de combinare ion metalic-tioamida variaza de la 1:1 la 1:4 in
functie de raportul initial al reactantilor, volumul si starea de oxidare a
ionului metalic, volumul tioamidei.
S-a evidentiat faptul ca modul de coordinare depinde de natura ionului
metalic, natura tioamidei, raportul de combinare si natura substantelor.
Este dificil de facut o clasificare a combinatiilor complexe cu
tioamide datorita varietatii mari de ioni metalici cu care s-a lucrat, raportul
diferit de combinare pentru acelasi ion metalic, tipurilor structurale diferite
precum si datorita varietatii mari de tioamide cu care s-a lucrat precum si
posibilitatii acestora de a coordina monodentat prin azot sau sulf bidentat.
In functie de radicalul grefat la atomul de carbon tioamidic se poate
face urmatoarea clasificare:
 Combinatii complexe cu tioamide aliftice
 Combinatii complexe cu tioamide aromatice
 Combinatii complexe cu tioamide nesaturate

1
CAPITOLUL I

CARACTERISTICI GENERALE ALE COMBINATIILOR

COMPLEXE CU LIGANZI TIP TIOAMIDE

1.1 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE ALIFATICE

In cadrul combiatiilor complexe cu tioamide un loc destul de

important il ocupa compusii cu tioamide alifatice, in special cei ai
tioacetamidei si derivatilor.
Nu exista lucrari referitoare la obtinerea de combinatii complexe
cu omologi superiori ai tioacetamidei.

1.1.1. Combinatii complexe cu tioamide alifatice primare

Utilizarea tioacetamidei (TAA) ca ligand a dus la izolarea unui numar

insemnat de combinatii complexe, dar care au tendinta acentuata de
descompunere cu eliminare de H 2 S.
In functie de natura si starea de oxidare a ionului metalic central
s-au obtinut combinatii complexe plan patrate tetraedrice sau octaedrice.

2
 Prima combinatie complexa de compozitie definita a fost
izolata de Ishikava [1] si a fost formulata HgCl 2 .2 TAA.
Rosental si Taylor [1] studiind mecanismul precipitarii
cationilor metalici cu tioacetamida au reusit izolarea de cobinatii complexe
in prezenta unor saruri ale Cu(I) si Cu(II).
Acesti compusi au fost izolati in conditii diferite de cele in care
tioacetamida este utilizata ca reactiv de precipitare.
Studiul cu raze X al precipitatelor obtinute a evidentiat prezenta
de linii diferite de cele ale tioacetamidei, halogenurilor sau sulfurilor de
cupru.
S-a evidentiat faptul ca in acesti compusi se stabilizeaza Cu(I).
Rezultatele titrarilor amperometrice au indicat un raport de
combinare Cu(I) : TAA de 1:1 desi s-a pornit de la un raport al reactantilor
de 1:2. Probabil un mol de TAA reduce Cu(II) la Cu(I).
Utilizand atomi monovalenti de Cu(I) si Ag(I), Kurcanov a
obtinut combinatii complexe de forma [M(TAA) 4 ]Cl. [2]
Tioacetamida formeaza un numar mare de combinatii complexe
cu cationi ai metalelor divalente.
Compusii izolati corespund raportului de combinare 1:2 sau 1:4
in functie de lucru si de natura cationului [3, 4, 5].

ML 2 Cl 2 (M = Fe(II), Co(II), Zn(II), Cd(II))

[3]
ML 2 (NCS) 2 (M = Co(II),Ni(II), Zn(II), Cd(II))
[4]
ML 2 Br 2 (M = Fe(II), Co(II)) [5]
ML 2 I 2 (M = Co(II)) [5]

3
 ML 4 Cl 2 (M = Ni(II), Pt(II), Pd(II), Cd(II)) [3, 5]
NiL 4 X 2 (X = Br, NO 3 , ClO 4 , 1/2SO 4 )
(8)

Compusii au fost izolati din acetona si s-a evidentiat ca toti prezinta

tendinta de de descompunere.
Aceasta instabilitate explica probabil faptul ca nu s-a reusit separarea
in stare solida de combinatii complexe ale Co(II) si Zn(II) cu anionii NO 3

, ClO 4 
.
Din compararea spectrului IR pentru combinatiile complexe obtinute
cu cel al compusului [Cu(TAA) 4 ]Cl [6] s-a sugerat faptul ca in toate
cazurile atomul donor este sulful.
Studiul spectrelor elecrtonice a evidentiat faptul ca combinatiile
complexe ale Fe(II), Co(II) si Zn(II) sunt tetraedrice. [7]
Combinatiile complexe izolate in cazul Ni(II) adopta o stereochimie
plan-patrata sau trans-octaedrica in functie de natura anionului prezent in
sfera de ionizare.
S-a efectuat un studiu comparativ intre tioacetamida si tiouree in ceea
ce priveste capacitatea de coordinare. Cei doi liganzi formeaza aceleasi
tipuri de combinatii complexe cu cei mai multi ioni metalici studiati si
produc un camp al liganzilor de aceeasi tarie.
Spre deosebire de tiouree, tioacetamida are o tendinta marita de a
forma combinatii complexe plan-patrate. Nu s-a reusit izolarea nici unui
compus care sa contina cationul NiL 62  .
S-a observat, in cazul combinatiilor complexe cu tioacetamida ca
frecventele de valenta  M  S sunt situate la numere de unda mai mici iar 

4
M X la numere de unda mai mari decat cele corespunzatoare compusilor cu
tiouree, desi masele celor doi liganzi sunt apropiate.
Aceeasi descrestere a energiei benzii  M  S se observa si pentru
combinatiile complexe plan-patrate dar cel mai caracteristic pentru spectrul
acestor compusi, este scaderea intensitatii benzii atribuite acestui mod de
vibratie, comparativ cu cele intalnite la combinatiile complexe tetraedrice
sau plan-patrate cu tiouree ca ligand.
S-au efectuat studii Mössbauer [8] pentru combinatiile complexe
[Fe(TTA) 2 X 2 ] (X = Cl, Br) in vederea confirmarii stereochimiei ionului
metalic central, deoarece autorii considera ca pentru aceasta stereochimie
(1:2) nu este necesara adoptarea unei stereochimii tetraedrice, ci prin
polimerizare se poate ajunge la o inconjurare octaedrica.
Aceste spectre au evidentiat insa faptul ca in combinatiile complexe
cu tioacetamida Fe(II) adopta o stereochimie tetraedrica considerabil
distorsionata.
Tioacetamida a fost utilizata prima data de Kurnakov [9] pentru
obtinerea de combinatii complexe cu metale platinice. S-au izolat combinatii
complexe de forma [M(TAA) 4 ]Cl 2 si [M(TAA) 2 Cl 2 ] (M = Pt(II),
Pd(II)), pentru care studiul spectrelor IR au evidentiat faptul ca ligandul se
coordineaza monodentat prin atomul de sulf [10, 11].
Din reactia K[MP y Cl 3 ] (M = Pt(II), Pd(II)) cu tioacetamida s-au
obtinut compusi de forma [MP y TAACl 2 ]. [12]
Din studiul unui numar mare de combinatii complexe pe care
tioamidele le formeaza cu metalele platinice, s-a evidentiat faptul ca acestea
se coordineaza preferential la atomul de sulf si in aceasta interactie
manifesta o puternica influenta in trans. [13]

5
 Din sistemele care contin tioacetamida si saruri ale metalelor
trivalente s-a reusit izolarea de combinatii complexe octaedrice de
stereochimie 1:3 avand formula:
[M(TAA) 3 Cl 3 ] (M = Rh(III), Ir(III)) [11]
Analiza spectrelor in infrarosu a evidentiat faptul ca ligandul se
coordineaza monodentat prin atomul de sulf.

1.1.2 Combinatii complexe cu tioamide alifatice N-

monosubstituite

S-au obtinut un numar mic de combinatii complexe utilizand

derivati N-monosubstituiti ai tioacetamidei.
In reactia sarurilor cationilor bivalenti cu N-(2-piridil)tioacetamida
(L) s-au obtinut combinatii complexe de forma [ML 2 X 2 ] (M = Cu(II),
Cd(II)) (X = Cl, Br)
Studiul spectrelor IR si RMN au evidentiat faptul ca ligandul este
bidentat, ca atomi donori functionand atat atomul de azot piridinic cat si
sulful tioamidic.
Nu s-a reusit obtinerea de combinatii complexe de la tioamida
deprotonata. In mediu slab alcalin compusul functioneaza ca ligand neutru,
in mediu puternic bazic precipita ionii metalici sub forma de hidroxizi.
Datorita importantei biologice au fost studiati si derivatii N-tiazolici ai
tioacetamidei.

6
 Spectroscopia in IR a evidentiat faptul ca in compusii Hg(II) si Cu(I)
ligandul functioneaza monodentat prin intermediul atomului de sulf
tioamidic in timp ce in combinatiile complexe ale Zn(II) si Cd(II) se
coordineaza prin intermediul atomului de azot tiadiazolic.
Este interesanta preferinta ligandului de a functiona mono si nu
bidentat ca in cazul Zn(II) si Cd(II).
Aceasta comportare este determinata probabil de preferinta acestor
ioni metalici pentru coordinare tetraedrica si a anionilor halogenura de a
functiona ca liganzi in punte .

1.1.3 Combinatii complexe cu tioamide alifatice N, N-disubstituite

Utilizand N, N-dimetiltioacetamida

CH3
H3C C N
S CH3

s-au obtinut combinatiile complexe :

CoL 2 Cl 2 , CuLCl, HgL 4 Cl 2
Ligandul se coordineaza monodentat prin atomul de sulf. [14]
In prezenta dietiltioacetamidei

7
 C2H5
H3C C N
S C2H5

s-au izolat compusi de forma :

ML 2 X 2 (M = Ni(II),Co(II),Cu(II)); X = Cl, Br, SCN
Ligandul functioneaza bidentat. Spectrele electronice au
evidentiat o geometrie octaedrica.

1.2 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE AROMATICE

Cele mai multe combinatii complexe din aceasta clasa au fost

obtinute de la tiobenzamida si derivatii ei.

1.2.1 Combinatii complexe cu tioamide aromatice primare

In prezenta tiobenzamidei (TBA) s-au obtinut combinatii complexe

ale Ag(I), Hg(II), Pb(II), Cu(II), Cd(II), Bi(III) si Ti(I) care au fost studiate
in solutii apoase. [15]

8
 S-a observat ca prin fierbere in mediu alcalin compusii se
decompun cu depunerea sulfurilor.
In mediu acid s-au izolat combinatii complexe de forma:

M(TBA) 2 Cl 2 (M = Hg(II), Pd(II))

M(TBA)Cl (M = Hg(II), Pd(II), Ag(I))
M(TBA) 2 Cl 4 (M = Pt(IV), Ir(IV))
M(TBA)Cl 3 (M = Au(III))

Avand in vedere ca tioamidele aromatice ce formeaza

combinatii complexe bine definite si stabile cu cei mai reprezentativi ioni
metalici de clasa b, s-a reusit obtinerea de combinatii complexe ale Pt(II),
Pb(II) si Hg(II) cu tioamide din seria feniltioacetamidei.
S-au izolat combinatii complexe de forma ML 2 Cl 2 (M =
Pt(II), Pb(II) si Hg(II)) si HgL 2 .
L putand fi:
S
CH2 C

NH2

(feniltioacetamida)

S
CH2 C

NH
CH3 2

9
 (o- toliltioacetamida)

Pentru ligandul difeniltioacetamida s-au izolat combinatii

complexe de forma MLCl (M = Pd(II), Pt(II), Hg(II)).
Spectrele IR au evidentiat faptul ca liganzii se coordineaza
bidentat iar spectrele electronice indica o stereochimie plan-patrata pentru
Pt(II) si Pd(II).
Recent s-a pus la punct metoda de obtinere a unor tioamide din seria
4-(arilsulfanil) tiobenzaminei (L). [16]

X SO2 C NH2

X = Cl, Br, H
Tioamidele din aceasta serie au fost studiate privind modul de
coordinare in prezenta ionilor metalici Pd(II), Pt(II), Hg(II), Au(III) si Cu(I).
S-au separat in conditii diferite de reactie compusi de
stoechiometrie 1:1 si 1:2 de forma:
[MLCl 2 ] (M = Pd(II), Pt(III), Hg(II))
[ML 2 ] (M = Pd(II), Pt(II), Hg(II))
[MLCl 2 ]Cl (M = Au(III))
[MLCl] 2 (M = Cu(I))

Specrtoscopia de vibratie a evidentiat faptul ca in toti compusii,

ligandul functioneaza bidentat prin intermediul atomilor gruparii tioamidice.
Utilizand ca ligand 4,4’-(sulfonil) tiobenzamida (L) [16]

10
 S S
C SO2 C
H2N NH2

s-au obtinut combinatii complexe de forma:

[MLCl 4 ] (M = Pd(II), Pt(III), Hg(II))

[M 2 LCl 4 ] (M = Au(III))
[(MCl) 2 L(H 2 O)] (M = Cu(I))

in care ligandul functioneaza tetradentat in punte dubla.

S-a observat ca in cazil derivatilor sulfonici ai tiobenzamidei la
interactia cu ionul metalic central participa numai gruparea tioamidica,
gruparea sulfonica ramanand necoordinata.
Tinand cont de datele furnizate de spectrele IR, RMN, UV si
determinarile de masa moleculara s-au propus urmatoarele formulari:

II, III II, III I I

Cl S S Cl H2O S S OH2
M M Cu Cu
Cl N N Cl Cl N N Cl

1.2.2 Combinatii complexe cu tioamide aromatice N-

monosubstituite

11
 Prezenta unor radicali grefati la atomul de azot tioamidic modifica
simtitor reactivitatea si capacitatea de coordinare a tioamidelor aromatice,
prin efectele electronice si sterice pe care acesti radicali le manifesta.
Tiobenzamida , N-ciclohexiltiobenzamina si N-tiobenzoil-
piperidina formeaza combinatii complexe cu ionii de mercur Hg(II) in
acid percloric, in solutii apoase.
In cazul unui exces de ioni de mercur se formeaza efectiv
complexele 2:1 iar cantitatile mici de complex 1:1 nu sunt detectabile.
La 25C complexele in raport 2:1 dizolvate sunt relativ stabile
cand concentratia in ioni hidroniu este mai mare decat 0,1M si in absenta
ionilor de mercur liberi.
In prezenta ionilor de mercur liberi, complexele se descompun
in sulfura de mercur (II) si un produs organic.
In cazul tiobenzamidei produsul organic este benzonitrilul iar in
cazul tiobenzamidelor N substituite este o O-amida.
N-ciclohexilbenzamida a fost preparata prin adaugarea unei
solutii eterice de ciclohexilamina la un exces dublu de clorura de benzoil
in acelasi solvent.
Precipitatul a fost spalat cu acid diluat, apa si recristalizat dintr-
un amestec de benzen-petrol.
N-benzoilpiperidina a fost preparata dupa metoda Marvels si
Laziers. Produsul este un ulei de culoare galbena.
Percloratul de mercur (II) a fost preparat din cantitati calculate
de Hg(II), oxid si acid percloric in solutie apoasa.
Prin studierea spectrului UV s-a observat ca in solutie apoasa la
20C, tiobenzamida are un maxim de absorbtie la 290 si 250 nm. La

12
adaugarea acidului percloric concentrat acestea sunt inlocuite de un
singur maxim la 275 nm datorita tiobenzamidei protonate.
Intr-o solutie de acid percloric diluat suficient pentru a nu
protona amida-S in mod detectabil, adaugarea de ioni de mercur (II) duce
la modificari spectrale similare celor determinate de acidul percloric
concentrat.
Folosind concentratii constante de amida-S (10 4 M) si acid
percloric (0,1 M) si concentratiile de perclorat de mercur (II) cuprinse
intre 2.10 6 si 2.10 4 M indica faptul ca absorbtia la 275 nm provine din
formarea unui complex 1 S-amida: 1 Hg 2 .
S-au studiat din punct de vedere cinetic aceste reactii :
O solutie apoasa (2,5 ml) continand concentratii cunoscute de acid
percloric si de perclorat de mercur (II) a fost introdusa intr-o celula de
cuart, intr-un container termostabil.
Dupa ce s-a realizat echilibrul termic s-a injectat o cantitate
mica din solutia stoechiometrica de amida-S in celula; continutul a fost
agitat rapid si au inceput masuratorile.
S-a folosit si o celula care continea toti reactantii cu exceptia S-
amidei.
Amestecurile de reactie contineau un exces de 10 ori sau mai
mare de ioni de mercur (II) fata de S-amida, care este transformata rapid
2
in complexul 2 S amida : Hg .
In ceea ce priveste tiobenzamida si N-ciclohexiltiobenzamida
pe masura ce reactia continua, scade absorbtia datorita complexului 2:1,
produsele absorbindu-se numai foarte putin in aceasta regiune.
S-a dovedit imposibil sa se obtina masuratori exacte ale vitezei
in cazul N-tiobenzoilpiperidinei deoarece in acest caz ionii de mercur(II)

13
formeaza un complex cu produsul O-amidei si acest complex se resoarbe
foarte puternic in aceesi regiune in care o face complexul de ioni de
mercur (II) –S amida.
Reactia dintre percloratul de mercur (II) si N-
ciclohexiltiobenzamida la temperatura camerei duce la izolarea O-amidei
(randament aproximativ 90%),ca unic produs organic detectabil.
Produsul anorganic a fost in esenta sulfura de mercur (II) pura.
Produsele izolate indica faptul ca in cazul tiobenzamidei reactia este:

PhCSNH 2 + Hg 2 + 2H 2 O  PhCN + HgS + 2H 3 O 

in timp ce pentru compusii N-substituiti avem urmatoarele reactii:

PhCSNHC 6 H 11 + Hg 2 + 3H 2 O  PhCONHC 6 H 11 + HgS +

2H 3 O 

PhCSN + Hg 2 + 3H 2 O  PhCON + HgS + 2H 3

O
In solutie apoasa la 25C ionii de Fe(II) nu acelereaza in mod
detectabil descompunerea S-amidelor ori de cate ori ionii Tl(II) provoaca
o reactie rapida.
Cu tiobenzamina produsul organic este benzonitrilul in vreme ce
cu N-cicloxexiltiobenzamida este o O-amida corespunzatoare.
Descompunerea S-amidelor a fost studiata cinetic.

14
 In cazul tiobenzamidei, specia de S-amida predominanta in solutie
inainte de descompunerea in benzonitril este in raport molar 1:1 S- amida
- Tl 3 .
Aceasta specie va fi in echilibru cu cantitati relativ mici de S-
amida libera si de complex 2:1 S- amida -Tl 3 .
Disparitia complexului 1:1 este procesul observat cinetic.
Desi mecanismele cu ionii metalici pe care i-am studiat prezinta
diferente semnificative de detaliu descompunerea provocata de Tl(III) este in
general mai asemanatoare cu reactia declansata de Au(III) decat cele
declansate de ionii Hg(II), Cu(II) si Ag(I).
Cu aur si taliu, ionizarea protonilor N-H in S- amida nu este
importanta din punct de vedere cinetic.
S-a observat deasemenea ca ionii de Cu(II), Ag(I), Hg(II)
formeaza combinatii complexe cu tiobenzamide fosforice. (L)

C6H5 C NH P (OC3H7)2

S X

Spectrele IR au fost inregistrate pe dispozitive speciale in

intervalul 400-3650 cm 1 .
Extragerea compusilor N- (o,o’- diazopropiltiofosforil) ai
tiobenzaminei are loc astfel: la o solutie metanolica de metilat de natriu,
pregatita din 0,15 g natriu si 25 ml metanol, s-au adaugat 2g substanta (L).
Solutia obtinuta a fost adaugata intr-o solutie de 300 ml apa,
continand 0,54 g CuCl 2 .2H 2 O sau 1,5 g AgNO 3 sau 1,7 g Hg(NO 3 ) 2 .
Compusii au fost extrasi cu cloroform pana la decolorarea
stratului de apa.

15
 Substantele extrase au fost uscate deasupra unei solutii de
MgSO 4 fara apa, iar dizolvantul a fost indepartat in vacum.
Compusii colorati sub forma de prafuri au fost spalati cu
solventi organici, pulverizati in hexan.
Puritatea acestor compusi a fost controlata prin metode
spectrale si prin datele analizei elementare.
Studiul formarii compusilor N tiobenzamidelor fosforice cu
ionii de Cu(II), Hg(II), Ag(I) a aratat ca se formeaza compusi chelati
rezistenti cu eliminarea protonilor structurii 1:2, 2:2 si 1:1.
Formarea compusilor se desfasoara in trepte.

1.3 COMBINATII COMPLEXE CU TIOAMIDE NESATURATE

In ultimii ani au aparut lucrari in acest domeniu ca urmare a

faptului ca s-au sintetizat si caracterizat un numar mare de tioamide din
seria tiocianamidei.

16
 Utilizand ca liganzi p- metoxicianamida (L) [17] si
tiocianamida (L) s-au izolat combinatii complexe avand formula generala
ML 2 Cl 2 (M = Hg(II), Pt(II), Pd(II)).
Ligandul are o capacitate de coordinare ridicata avand in vedere
faptul ca sulful dispune de orbitali d vacanti cu care poate forma legaturi d-
d.
Combinatiile complexe obtinute sunt greu solubile in acizi si
baze concentrate.
Spectroscopia IR a indicat faptul ca liganzii se coordineaza
bidentat.

S S
M
N N

1.4 COMBINATII COMPLEXE CU DITIOAMIDE

Literatura de specialitate este destul de saraca in ceea ce

priveste studiul combinatiilor complexe ale ditioamidelor.

17
 Cantitatea redusa de informatii se datoreste in parte
dificultatilor intalnite la prepararea combinatiilor complexe, deoarece ca si
in cazul monotioamidelor se poate separa usor sulfura.

2. METODE DE OBTINERE A COMBINATIILOR

COMPLEXE

Unii cercetatori au sintetizat combinatii complexe cu tioamide

aromatice, fara a le studia in profunzime.
In mediu alcalin, tiobenzamidele reactioneaza cu ionii de
Ag(I), Hg(II), Pd(II), Cu(II), Cd(II), Bi(III), formand complecsii
corespunzatori.
S
2AgNO3 + R C Ag 2S + 2HNO3 + RCN
NH2

In mediu acid, tiobenzamida functioneaza ca ligand, formand

combinatii complexe cu ionii Ag(I), Hg(I), Cu(II), Au(III), Pt(IV), Ir(IV),
Fe(III) carora li s-au propus urmatoarele formule:

M II Cl 2 L 2 L = TBA
M = Hg(II), Pd(II)
M II ClL L = TBA
M = Pt(IV), Ir(IV)

18
 M III Cl 3 L L = TBA
M = Au(III)
M I ClL L = TBA
M = Ag(I)

Cu metalele platinice tiobenzamida formeaza combinatii

complexe cu structura diferita.
Prin actiunea tiobenzamidei asupra K 2 Pt Cl 4 sau K Pt Py Cl 3
s-au obtinut combinatii complexe de tipul Pt(TBA) 4 Cl 2 si Pt(TBA) 2 Cl 2 .
Studiul spectrelor IR au aratat ca liganzii sunt monodentati si
coordinarea se realizeaza prin intermediul atomului de sulf. [18]
Compusul Pt(TBA) 2 Cl 2 are o configuratie trans.
S-au sintetizat si caracterizat si combinatii complexe ale Pd(II)
cu tiobenzamide.
In mediul de acid clorhidric se formeaza un compus de tipul Pd
Cl L 2 in care L = TBA.
In mediu slab acid sau neutru se formeaza un compus in care
ligandul este deprotonat: Pd Cl (TBA-H).
Combinatiile complexe de tipul celor prezentate mai inainte
sunt stabile in conditii obisnuite si absenta apei. Daca respectivii compusi se
umecteaza cu apa si se incalzeste si apoi se toarna solutia tiobenzamidei intr-
o solutie de K 2 Pt Cl 4 se transforma in produsii de reactie, printre care se
gaseste si benzonitrilul.

Procesul de descompunere se poate prezenta astfel:

19
 R C NH2 R C NH
-H+
S SH
Pt+2 Pt+2

R C NH R C N + PtS + H
-
S

Pt+2

Rhodiul formeaza combinatii complexe de forma:

Rh(CH 3 COO) 2 L unde L = tiouree, acetiltiouree,
difeniltiouree, tioacetamida, tiobenzamida.
In sinteza unor compusi ai Cu(II), cu 10 – (2-
dimetiltioaminapropil) fenotianine: Romergan (Rom), compusii au fost
preparati variat in functie de:
 Proportia componentilor metal sau ligand;
 Ph-ul mediului;
 Temperatura de reactie;
 Natura sarii de Cu(II).
Lucrand la proportie molara a sarii de Cu(II): (Rom) = 2:1 si 1:1, a
fost obtinut acelasi tip de combinatie complexa. Comportarea clorurii si
sulfocianurii fata de Rom au fost studiate in mediu neutru sau slab acid. [19]
Compusii au fost sintetizati, fiecare in parte, la 50C sau in
scopul obtinerii produsilor dimeri, la 80C, in prezenta de maleat de Rom se
obtine Cu 2 Rom 2 Cl 4 si un sulfocianid dimer de tipul CuRom 2 Cu(SCN) 4 .

20
 Compusii au fost caracterizati prin analiza elementara,
masuratori de greutate moleculara si conductivitate electrica, masuratori de
spectre RES.
Prepararea complecsilor Cu(II) cu ciclohexanone (Chtsc) se
realizeaza in solutie apoasa, etanolica, fierbinte, a respectivului hidrat al sarii
metalice (0,05 moli) si ligand (0,1 moli) care s-au amestecat in proportie de
1:2 . Prin racire, complexul este separat in fiecare caz, filtrat, spalat cu etanol
si uscat la 60C.

NNHCSNH2

Toti complecsii au formula generala Cu(Chtsc) 2 X 2 unde X =

Cl  , Br  , NO 3 
, ClO 4 
. Ei sunt caracterizati de analiza elementara,
determinarea momentelor magnetice, spectre.
Compusii cu formula CuL 2 X 2 sunt hexacoordinati cu
structura octaedrica in timp ce CuL 2 (SO 4 ) este pentacoordinat (piramida
patrata).
Toti complecsii cu Cr(III) : CrL 2 X 3 .nH 2 O , unde L =
semicarbozone MCONHN: CR 1 R 2 sau biosemicarbozone H 2 NCSHN :
CR 1 R 2 , unde R 1 R 2 = ciclopentan sau cicloheptan, X = Cl  , Br  , I  ,
NO 3 
, n = 0-2, sunt cu spin maxim, hexacoordinati, octaedrici.
Azotocomplecsii prezinta izomerie, rezultand din comportarea
monodentata sau bidentata a gruparii azotat.
Natura legaturii metal-ligand a fost discutata in baza datelor
spectrale, magnetice, RES.

21
 Cr(III) este un ion metalic tipic. N, S,O sunt liganzi donori ce se
comporta ca baze tari sau slabe, depinzand de ionul metalic.
Toti complecsii Cr(III) s-au preparat printr-o metoda generala.
Solutia fierbinte de metanol a respectivei sari de crom (0,05
moli) s-a combinat cu o solutie fierbinte de etanol a ligandului (0,1 moli);
amestecul s-a refluxat in apa cam patru ore. Dupa refluxare amestecul s-a
concentrat la jumatate din volumul sau.
Racind amestecul s-au separat cristale verzi spre violet, care s-
au filtrat, spalat cu etanol si s-au uscat intr-un cuptor electric.
Toti complecsii sunt solubili in apa, etanol si metanol insolubili
in solutie de benzen, cloroform, eter.
O noua serie de derivati bis (tiosemicarbazone) si chelatii lor cu
cupru (II) s-au preparat pentru teste biologice. Derivatii dioxalului s-au
preparat fiecare, tratand “acyl bromides” cu dimetilsilfoxid, la temperatura
camerei, in acord cu metoda lui Korublum, sau prin actiunea oxidului de
seleniu asupra metilcetonei. [20]
Glioxalii obtinuti s-au converit in derivatii corespunzand bis
(tiosemicarbazonelor) prin refluxare cu tiosemicarbazide in alcool acidifiat.
Chelatii cuprului (II) s-au preparat prin actiunea echimoleculara a acetatului
de cupru pe liganzii corespunzatori.
Compusii noi preparati au fost testati pentru activitatea lor
antimicrobiana impotriva unui numar de microorganisme reprezentand
drojdii, ciuperci, bacterii.
Activitatea antimicrobiana s-a masurat prin determinarea
concentratiei minime a inhibitorilor (pana la 12,5 ppm) utilizand tehnica
“bioassay” a antibioticelor.
Derivatii glioxalului au fost preparati prin doua metode:

22
 A) O solutie 0.06 moli de acyl bromides in 100 ml
DMSO a stat 24 ore la temperatura camerei. Amestecul de reactie
s-a introdus in apa cu gheata extragandu-se in eter si sulfat de
magneziu. Eterul a fost distilat la vid pentru a da derivatii
corespunzatori glioxalului. Glioxalbis ( tiosemicarbazona) Cu(II)
B) La o solutie de metil acetona (0,01 moli) in 25 ml
dioxan se adauga o solutie de oxid de seleniu (0,01 moli)dizolvat
intr-un amestec de dioxan, apa in raport de 4:1.
Amestecul de reactie este mentinut in reflux patru ore, filtrat si
solventul este evacuat sub presiune redusa pentru a da derivatii
corespunzatori glioxalului.
Derivatii glioxalului bis (tiosemicarbazone) au fost preparati putin
diferit.
La o solutie fierbinte de tiosemicarbazida (0,37 moli) in 25 ml etanol,
35 ml apa si 8 ml acid clorhidric concentrat, s-a adaugat in picatura o solutie
din derivatul glioxalic (in 50 ml alcool, 0,015 moli).
Amestecul de reactie s-a incalzit sub reflux 15 minute. Precipitatul
format s-a concentrat prin filtrare, uscat si recristalizat din solventul potrivit
pentru a obtine derivatul.
Pentru a forma chelatul corespunzand cuprului (II), o solutie de acetat
de cupru (0,03 moli) in 10 ml apa, s-a adaugat in picatura, asupra unei solutii
aflata in refluxare (0,03 moli) in 100 ml metanol.
Amestecul de reactie s-a incalzit sub reflux timp de 30 minute si s-a
tinut in repaus 24 ore.
Precipitatul format s-a colectat prin filtrare, spalat cu apa fierbinte si
recristalizat din solventul potrivit.

23
 Combinatiile complexe ale nichelului cu acetonosemicarbazina s-au
obtinut din acetat de nichel si clorura de nichel. [21]
Tinand seama de sensibilitatea la hidratare si incalzire a compusilor de
cadmiu cu acetone selenosemicarbazone, toate experimentele au fost
realizate in solutii de alcool etilic, la temperatura camerei, in timp ce se
variaza proportia molara intre ionul metalic si ligand, valoarea ph-ului,
natura sarii de nichel si concentratiile solutiilor.
Cand acetatul de nichel acetonocarbazona sunt luate in proportie
molara 1:1 in solutie saturata de etanol ph = 7, la temperatura camerei, se
obtine un compus microcristalin gri-verzui:

Ni 2 CH 3 COO(Sesac) 2 (H 2 O) 2 CH 3 COO.3 H 2 O

Daca proportia este Ni:Se = 1:2, in conditii identice, compusul

Ni(Sesac) 2 .0,5 H 2 O este obtinut ca un praf brun-verde inchis. Daca
proportia este 1:2, in timp ce solutia etanolica este mult mai diluata, ph = 7,
complexul anhidru Ni(Sesac) 2 este obtinut ca un praf microcristalin de
culoare inchisa brun-verzui.
Compusul Ni(Sesac) 2 este format cand sinteza se realizeaza la ph =
11, in prezenta de amoniac, la temperatura camerei la proportie molara Ni:Se
= 1:1 sau 1:2.
Fata de nichel ca ion metalic central intr-un mediu cu alcool etilic la
ph = 7, (Hsesac) este un ligand transactiv mult mai puternic decat anionul
acetat.
De asemenea, in contrast, cu cadmiul este posibil a se obtine un
complex de tipul :
Cd CH 3 COO(Sesac)(Hsesac).0,5 H 2 O

24
 In cazul nichelului toate incercarile de a lua valori sub ph = 7 si
proportia molara Ni:Se = 1:2 au condus doar la complecsi de tipul Ni(Sesac)
2 .
Cu proportia molara acetat de nichel : acetona-selenosemicarbazona
de 1:3, intr-un mediu neutru sau slab bazic (ph = 8,5) s-au obtinut compusi
microcristalini de culoare brun-verzuie de tip Ni(Sesac) 2 (Hsesac).

25
 3. PROPRIETATILE FIZICO-CHIMICE ALE
COMBINATIILOR COMPLEXE

Combinatiile complexe ale nichelului cu (Hsesac) sunt greu

solubile in metanol sau etanol si insolubile in nitrobenzen. Sunt sensibile la
actiunea prelungita a aerului, luminii, umiditatii, caldurii.
In absenta acestor factori, combinatiile complexe pot fi relativ
bine conservate pentru catva timp.
Aceste combinatii sunt monomeri, cu exceptia compusului
binuclear:

Ni 2 CH 3 COO(Hsesac) 2 (H 2 O) 2 . CH 3 COO.3 H 2 O

Pentru complecsii Cu(II) cu ciclohexanone tiosemicarbazone s-au

efectuat masuratori fizice ca de exemplu : masuratori de susceptibilitate
folosind Hg(II) tetracianatocobaltul, ca agent de calibrare. [22]
S-au efectuat masuratori de susceptibilitate magnetica si pentru
complecsii Cr(III) utilizand acelasi reactiv.
Analizele elementare releva o compozitie generala CrL 2 X 3 .nH 2 O
(Cl  , Br  , I  , NO 3 
) (n = 0-2) pentru complecsii tuturor liganzilor.

26
 SPECTRE IN INFRAROSU

Pentru toate combinatiile complexe luate in discutie spectrele IR au

fost obtinute cu modele Perkin-Elmer 137,621, in pulbere de KBr sau solutie
de Nujol.
Spectrele IR ale compusilor Cr(III) cu tiocarbazone si
tiosemicarbazone precum si spectrele liganzilor demonstreaza ca acestia au o
comportare bidentata.
Pentru toti azoto-complecsii cromului (III) benzile IR sunt
observate corespunzand la ambele grupari azotat (coordinate sau
necoordinate).
Absorbtia IR este trasata de azotul coordinat la 1505-1475 ( 1
), 1325-1275 ( 4 ), 1045-1020 ( 2 ) si 808-801 cm 1 ( 6 ).
Complecsii in infrarosu prezinta benzi la 1480-1490 ( 1 ), 1390
( 3 ), 1290-1295 ( 4 ), 1010-1020 ( 2 ) si 810-820 ( 6 ) cm 1 .
Pentru alegerea intre o comportare monodentata si bidentata a
gruparii NO 3 a fost observat faptul ca gradul de dezintegrare al gruparii este
mare in cazul din urma.
O banda de absorbtie completa la 1390 cm 1 corespunde la (
3 ) a gruparii azotat necoordinat nu poate fi hotarat daca complecsii au
structura CrL 2 ( NO 3 ) 2 (NO 2 ) sau CrL 2 ( NO 3 ) (NO 2 ).
Chelatii cuprului (II) cu glioxal-bis (tiosemicarbazona) prezinta
in spectrul de absorbtie in infrarosu al ligandului cateva benzi in regiunea
3490-2940 cm 1 cauzate de  NH 2 siNH .

27
 Banda de la 1610 cm 1 datorata NH 2 nu afecteaza formatia
complexa.
Pe cealalta banda  ( C  N ) la 1595 cm 1 indica o chelare prin
scaderea frecventei, datorita contributiei gruparii C=N.
Banda la 1540 cm 1 este datorata  C  NH disparand din spectrul
complecsilor.
Spectrele liganzilor arata o serie de benzi la 1270, 1120, 1088,
1015, 940 cm 1 datorita urmelor de tiosemicarbazona. Benzile dispar sau
intensitatea lor este mult mai redusa.
Aceste benzi sunt afectate puternic prin complexare.
Aceste rezultate sugereaza deprotonarea formei tiol a ligandului
cu formarea chelatilor de cupru(II). La acesti compusi spectrele in infrarosu
s-au inregistrat pe un spectrofotometru Bademan Model fotometru tip PMQ
11.

28
 SPECTRELE IN ULTRAVIOLET SI VIZIBIL

Spectrele electronice de reflexie ale complecsilor Cu(II) cu 10- (2-

(dimetilamino) propil)- fenotiazine au fost inregistrate la temperatura
camerei, utilizand spectrofotometrul Carl - Zeiss – Jena si oxid de magneziu
ca material de referinta. Spectrele electronice ale compusilor CuL 2 X 2 (X =
Cl  , Br  , NO 3 
,ClO 4 , CH 3 COO  ) manifesta o banda ascutita in
domeniul 15200-16950 cm 1 si poate fi bine definita ca fiind corespunzator
tranzitiei:

2
B 1g  2
Eg

2
B 1g  2
A 1g

Descompunerea starii 2
E g este masura planului si campurilor
axiale, iar daca campul plan este constant in toate cazurile prezentate,
schimbarea pozitiei benzilor poate fi facuta numai la campul axial.
Spectrele electronice au fost inregistrate cu ajutorul unui
spectrofotometru Russian.
Compusii cromului (III) cu semicarbazone si tiosemicarbazone
isi inregistreaza spectrele in solutie Nujol.
Trebuie sa se tina seama de urmatoarele considerente:

29
 In campul octaedric al ligandului starea fundamentala 4
F a
Cr(III) este scindata in starile: 4
A2 , 4
T1, 4
T2 .
Celelalte stari ale campului ligandului care au fost observate in
spectrul Cr(III) sunt: 4
T, 2
E, 2
T1, 2
T 2 derivand din 2
G.
Un calcul complet al campului ligandului a fost facut astfel de
Lihir: cele trei tranzitii de spin d-d permise sunt:

4
A 2 g (F)  4
A 2 g (F)

4
A 2 g (F)  4
T 2 g (F)

4
A 2 g (F)  4
T 1g (P)

Azotatocomplecsii au culoarea violet iar clorocomplecsii au

culoarea verde.
Aceasta diferenta de culoare este asociata cu o diferenta
marcata in spectrele electronice.
Poate fi observat ca solutiile apoase ale nitrocomplecsilor arata
o schimbare de culoare din violet in verde.
Aceasta indica faptul ca specia colorata in verde este mai
stabila.
Pentru acelasi ligand azotatocomplecsii arata un camp al
ligandului mai puternic decat corespondentul in cloro, bromo, iodo –
complecsi.
Suprafata spectrala se schimba de la halogeno – complecsi la
azotato – complecsi si este de ordinul aproximativ 2000 cm, lucru ce nu se

30
poate atribui diferentei in intensitatea campurilor liganzilor celor doi anioni,
mai curand putand fi atribuita structurii cis si trans a complecsilor.

MOMENTELE MAGNETICE ALE COMBINATIILOR

COMPLEXE

Studiile de moment magnetic ale complecsilor cuprului (II) cu

cicloxexanona tiosemicarbazone au fost facute la diferite temperaturi.
Datele arata ca momentele magnetice ale complecsilor nu
depind de temperatura. Toti complecsii cuprului (II) au compozitia Cu
(chtsc) 2 X 2 implicata.
Complecsii cuprului (II) contin un spin neimperechiat pe
atomul de cupru, daca nu sunt interactii de spin intre perechi, in care caz
momentele magnetice se micsoreaza putand rezulta chiar diamagnetism.
Datele despre complecsii prezenti arata absenta oricarei interactii. In cazul
complecsilor cromului (III) cu liganzii mentionati apar momente magnetice
corespunzand la trei electroni neimperechiati. [23]

31
 SPECTRELE DE REZONANTA ELECTRONICA DE SPIN

Pentru compusii Cu (II) 10- (2- (dimetilamino) propil)- fenotiazina,

spectrele de rezonanta electronica de spin au fost inregistrate in pulbere
policristalina cu spectrometrul ATP –5 – HA cu X banda de frecventa si
modulatia campului negru de 100 Kc/s.
Toti complecsii amintiti arata in spectrul RES anizotopic.
Caracteristic complecsilor tetragonali ai cuprului (II) valorile lui g – tensor
au fost calculate prin metoda Knenbuhl.
Spectrul RES al complecsilor cromului (III) consta in fiecare
caz dintr-o singura linie larga.
Owen arata ca valoarea redusa a interactiei spin-orbita pentru
ionul liber (90 cm 1 ) poate fi pusa pe seama covalentei metal-ligand.
Este posibil sa se defineasca parametrii covalentei analog cu
parametrii nefelauxetici, care este proportia in interactia spin-orbita pentru
complex si pentru ionul liber de crom.
Este interesant ca acesti complecsi ai semicarbazonelor si
tiosemicarbazonelor arata identic cu ale nefelauxeticilor.
Mai mult, intre halogenul si azotatocomplecsii pentru acelasi
ligand avand configuratia cis-trans este o diferenta considerabila in
covalenta metal-ligand. [24]

32
 MASURATORI DE CONDUCTIVITATE ELECTRICA

Au fost realizate pentru complecsii cuprului (II) cu 10- (2-

(dimetilamino) propil)- fenotiazina, cu un conductometru Radelkis,
constanta calulei K = 0,52 folosind solutia de dimetilformamida 10 3 M la
25C. [25]
Fixarea caracterului de electrolit s-a bazat pe indicatiile
publicate referitor la metodele de determinare a conductivitatii in solutie de
dimetilformamida.
Formularea atribuita complecsilor studiati in care a fost stabilit
tipul de electrolit a fost confirmata de determinarile conductivitatii electrice
moleculare a acestora ( tabelul 1).
Complecsii cromului (III ) cu semicarbazone si
tiosemicarbazone indica o conductanta molara de 360-380 moli/cm in solutie
apoasa la 30C, rezulta ca raportul este de 1:3 electrolit. [26]
Aceasta sugereaza ca toti anionii coordinati sunt molecule de
apa, rezultand forma: Cr L 2 (H 2 O) 2 3 .
Masuratorile de conductivitate electrica au arata ca acetono –
selenosemicarbazonele de nichel sunt fiecare electroliti de tipul 1:1, 1:2 sau
neelectroliti.

33
 Tabelul 1

CONDUCTIVITATE
ELECTRICA TIP
COMPUS
MOLECULARA ( 1 ELECTROLIT
cm 2 mol 1 )
[Cu Rom Cl 2 ].2H 2 O 15,10 Non electrolit
[Cu Rom (SCN) 2 ] 10,70 Non electrolit
[Cu Rom 2 Cl 4 ] 20,30 Non electrolit
[CuRom 2 ][Cu (SCN) 4 15,90 1:1
]

MASURATORI DE GREUTATE MOLECULARA

Valorile greutatilor moleculare ale compusilor cuprului (II) cu

10- (2- (dimetilamino) propil)- fenotiazina determinate crioscopic sunt:

Tabel 2

COMPUS CULOARE p.t. (0C) Greutate

moleculara
Calc. exp
[Cu Rom Cl 2 ].2H 2 O verde 92 – 106 455 449
[Cu Rom (SCN) 2 ] verde inchis 102 – 123 738 798
[Cu Rom 2 Cl 4 ] verde oliv 90 – 126 464 454
[CuRom 2 ][Cu(SCN) 4 galben 148 - 152 928 926
]

34
 Aceste valori confirma formularea ca monomeri ai complecsilor
obtinuti la 50C in mediu slab acid utilizand Rom ca baza libera, precum si
formularea ca dimer al compusilor obtinuti la 80C au fost determinate
utilizand canforul ca solutie de solvent. [27]

35
CAPITOLUL II

TIOAMIDE IN CALITATE DE LIGANZI

Tioamidele acide fenilacetice sunt de obicei sintetizate prin reactia

Willgerodt – Kindler de la substituentii corespunzatori: acetofenolele,
aminele si sulfura. S-au studiat cateva rute alternative catre sinteza 4 –
metoxifenil – N – metiltioacetamida aratata in schema de mai jos:

a
O
b O
S
c
d NH
O
e f
O

36
 a) H3CNH2, S8, 170 - 180C, 3 ore ( 10,4% si 21,9%);
b) H3CNH2HCl, S8, H3COO2Na, (H3C)2NCHO, 115C, 3
ore (produs 58,4%);
c) H3CNH2HCl, S 8, N(C2H5)3, 4-H3CC6H4SO3HH2O,
(H3C)2NCHO, 75C, 72 ore (produs 57%);
d) H3CNHCHO, S8, 190C, 20 ore (produs 35%);
e) H3CNH2HCl, Na2CO3, CaO, N(C2H5)3, -7C;
f) S8, N(C2H5)3, (H3C)2NCHO, 70 C (produs total in doua
stadii 21,5%).
Cele mai bune rezultate au fost obtinute urmand rutele b si c.
Tioamida a fost izolata cromatografic cu gel din aluminiu sau
siliciu.
In conditiile clasice ale reactiei Willgerodt – Kindler in tubul
sigilat [28], tioamida dorita a fost obtinuta numai in productie de 10,4%,
in timp ce corespondentul produs – amida a fost de asemenea izolata in
productie de 21,9%. Pentru a evita aplicatiile la presiune ridicata, sinteza
in doua etape a fost dusa la bun sfarsit prin intermediarul 4 –
metoxiacetofenona metilimina [29] obtinandu-se 21,5% productie totala.
Intr-o alta cale de sinteza a 4 – metoxifenil – N –
metiltioacetamida prin incalzirea amestecului de 4 – metoxiacetofenona,
N – metilformamida si sulfura la 170 – 180 C, la presiune atmosferica se
obtine o productie de 35% [30].
4 – metoxifenil – N – metiltioacetamida este un compus nou, formand
cristale incolore cu punct de topire 89 – 91C (din etanol sau din eter
dietilic) [31].

37
 S-a elaborat pentru tioamida obtinuta o metoda noua, simpla si
eficienta de reducere cu zinc pulbere, cu acid clorhidric concentrat in
solutie etanolica. N,O – Dimetiltiramina a fost obtinuta in productie de
91% care a fost convertita in hidroclorida sa cu punctul de topire 179 -
181C (din etanol).
Productia totala de N-metiltiramin a fost de 46 – 47% in sinteza
de patru etape, iar productia totala de N,O – dimetiltiramin a fost de 48 –
49% in sinteza de trei etape pornind de la anisol.
Acilarea a 2 – aminotiobenzamida sau 2 –
metilaminotiobenzamida cu clorura de benzoil substituita a fost folosita
pentru a sintetiza 2 – benzoilaminotiobenzamide a caror inchidere a
inelului da chinazilina – 4 – tionil. Acesti compusi au fost caracterizati
din punctul de vedere al spectrelor lor 1H si 13C – NMR.
Forma tautomera a compusilor selectati a fost desenata pe baza
spectrelor lor 13C – NMR, IR si Raman. S-a ajuns la concluzia ca 1- metil
– chinazolina – 4 – tionil sufera o inlocuire a substituentuluisulfurat cu
cel de oxigen dand 1 – metil – chinazolina – 4.
In medii puternic acide, 2 – benzoilaminotiobenzamida este
ciclizata pentru a da 2 – fenilbenzo[d – 1,3]tiazin – 4 – one.
Chinazolinele 4 – tionil pot fi sintetizate in cateva feluri. Este
posibila transformarea corespunzatorului oxigen in analogul sulfura,
tratandu-l cu pentasulfida fosforoasa [32] sau reactiv Lawesson [33]. Este
de asemenea posibil sa se faca uz de reactivitatea izocinatilor substituiti.
S-a ales calea construirii scheletului heterociclic ce consta in acilarea 2 –
aminotiobenzamidei sau 2 – metilaminotiobenzamidei cu clorurile de
benzoil substituite si inchiderea inelului 2 –

38
 benzoilaminotiobenzamidelor (1a – m) obtinute in mediu bazic pentru a
da chinazalin – 4 – tionil (2a – m).

S
S COCl
Acetone C
C NH 2
NH2 R2
+
(C2H5)3N
N C
NH - R1 R2
R1 O

CH 3ONa 1a - 1m

R1 = H, CH3
R2 = 4-OCH3, 4-CH3, 4-H, 4-Cl,
R2
3-Br, 3-NO2, 4-NO2

2a - 2m

Prepararea 2 - benzoilaminotiobenzamidelor si a 2 – fenilchinazolinei

– 4 - tionil

La inceput, 2 – aminotiobenzamida si 2 –
metilaminotiobenzamida au fost preparate intr-o sinteza in doua etape din
2 – aminobenzamida si 2 – metilaminobenzamida. In prima etapa s-a
preparat sarea de piridina corespunzatoare prin tratare cu pentasulfit de
fosfor [34] si in a doua etapa sarea de piridina a fost transformata in
tioamida corespunzatoare prin metoda de hidroliza intr-un sistem de
toluen – apa. Benzilarea tioamidelor astfel obtinute a fost dusa la bun
sfarsit prin tratare cu clorura de benzoil in solvent acetona.

39
 Reactia da 2 – benzoilaminotiobenzamide 1a – m, care sunt foarte
sensibile la ambele medii: acid si bazic ca si la oxigen si caldura
(intervalele temperaturii de topire sunt relativ largi, ceea ce este o
consecinta a descompunerii in timpul determinarii).
Datorita stabilitatii scazute a fost imposibil de preparat compusul
1e (R2 = 4 – NO2) cu suficienta puritate pentru caracterizare.
In sinteze, orice contact cu metalele trebuie evitat astfel spectrul
1H – NMR arata semnale extinse datorita prezentei substantelor
paramagnetice – cel mai probabil complexe metale tioamide.
Inchiderea ciclului de 2 – benzoilaminotiobenzoide 1a – m la
corespondentul 2 (subst. fenil) chinazodin – 4 – tionil 2a – m este usor
indeplinita in solutii de metoxid de sodium chiar si la temperatura
camerei.
Nou sintetizata 2 – (subst. fenil)chinazolina – 4 – tionil 2a – f
poate exista in 3 forme tautomere (schema2). Cercetatorii si-au
concentrat atentia asupra interpretarii spectrelor BC – NMR, IR, Raman
si UV. Spectrul IR al substantelor mentionate prezinta o larga banda in
intervalul 3150 – 3300 cm-1, ce indica prezenta unui grup NH (vibratiile
valentelor). Aceasta, impreuna cu spectrul 2aman nu arata nici o banda in
regiunea 2500 – 2600 cm-1 (vibratiile valentelor in spectrul δH ) exclud
structura III. De asemenea schimbul chimic al C 4 in regiunea 187,9 –
188,2 ppm este mult mai inalta decat acela al 2 – aril – 4 –
aliltiochinazolinelor (157,8 – 158,6 ppm) [35].
Diferenta dintre structurile I si II este posibila pe baza
13
comparatiei spectrelor UV sau mai bine zis acela al schimburilor C–
NMR ale grupului C = S. maxima absortie de derivate 2a – f este la 360
nm, in timp ce aceea a derivatelor 2g – m (al caror grup metil prefera un

40
 aranjament tantomeric asemanator structurii II) este la 388nm. O
concluzie similara urmeaza din 13CNMR => schimburi ale grupului C =
S ; acela ale derivatelor 2a – f se afla in regiunea 187,9 – 188,2 ppm,
aceea a 2 – fenil - 3 – metilchinazolina – 4 tionil este la 189,2 ppm iar
acelea ale derivatelor 2g – m sunt in regiunea 198,7 – 199,0 ppm.
Schimburile mentionate indica faptul ca forma tantomerica preferata este
I.

S S SH

NH N N

N NH N R2
R2 R2

I II III

Structuri tautomerice posibile de 2 (subst. fenil) chimazolina – 4 – tionil.

In momentul sintetizarii derivatelor N – metil 2g – m se observa ca

ciclizarea este urmata de desulfare dand derivatul 2 – fenil – chimazolin – 4
– one. Aceasta solutie a fost verificata la scara preparativa: s-a refluxat 1 –
metil – 2 – (4 – clorofenil) – chinazolina – 4 – tion (2j) in metoxid de sodiu
si s-a obtinut 1 – metil – 2 – (4 – chinazolin) – 4 (ona) cu un randament de
67%.

41
 S O

N CH3ONa N

N N
CH3 CH3
R2 R2

R2 = CH3O, CH3, H, Cl, NO2

Desulfarea 1 – metil – 2(substanta – fenil) chinazolina – 4 – tioni.

In mediu puternic acid 2 – benzoilaminotiobenzamida (1a) sufera

inchiderea ciclului prin atomul ei de sulf. O reactie similara a fost descrisa
cu esterii de tiouree si esterii de selenouree [36].
Se poate interpreta ca grupul H este un nucleofil mai puternic in
mediul acid decat nitrogenul protonat al grupului tioamida, opusul fiind
adevarat in mediul bazic.
Cand compusul 1a a fost tinut in aci sulfuric concentrat la temperatura
camerei timp de trei zile, produsul izolat de amestecul de reactie implica (in
afara de substanta nereactionata 1a) doua produse de ciclizare 2 – fenil – 4 –
iminobenzo (d – 1,3) tiazina si 2 – fenilbenzo [d – 1,3] tiazina 4 – ona,
ultimul fiind format prin hidroliza partiala in timpul izolarii.

42
 O
S NH
H2O S
H3PO4
C S
NH2
( H2SO4) N
N
NH - C

Ciclarea 2 – benzoilaminotioleuzamidie in mediu acid.

Dupa prelungirea timpului de reactie la 7 zile si cresterea timpuli de

reactie (60o) produsul de reactie include materialul de pornire 1a si un nou
produs aparut (2 – fenilchinazolin – 4 - il)sulfida formata printr-o reactie
paralela pentru a suprima oxidarea, inchiderea ciclului a fost dusa la bun
sfarsit in aci fosforic anhidru la temperatura camerei (14 zile) care a fost
formata de hidroliza in 50% metanol. Analiza HPLC – MS a produsului a
aratat ca el contine 15% din initiala tioamida 1a si 85% 2 – finil benzo
[d – 1,3] tiazina – 4 – ona ultimul compus a fost obtinut in stare pura prin
recristalizare din metanol (randament 49%).
Structura 2 – benzoilaminotiobenzamidelor (1a - m)si produsele
ciclizarii (2a - m) au fost verificate prin metode spectrale (1H si 13C NMR,
IR) si analiza spectrala.
Reactia cloridei de N – (2 - cianofinil)benzimidoil cu reactanti
continand resturi de tioamida: tioacetamida, benziltioureea, diariltioureea, au

43
dat produse ciclice diferite: 3,1 benzotiazina, 1,3,5 – benzotriazocina si
chinazolina.
Restul de trioamida incluzand grupul tioureida este un ligand versatil
in sinteza heterociclurilor. Cativa cercetatori au folosit acest grup in siteza
diferitilor compusi heterococlici cum ar fi: triazolii, tiadiazolii, chinazilinele,
benzotiazinele, benzodiazocinele, benzotriazocinele, benzotiadiazocinele.
Precursorul clorura de benzimidoil N – (2 - cianofenil) (1) a fost
folosita pentru a sintetiza 3,3 – di – R – 1 – (2 – fenil – 3,4 –
dihidrochinazilina – 4 - iliden) tiouree (3) si 3 – R - (2 – fenil chinazolina –
4 – il ) tiouree (4) [37,38].
Acestea s-au format prin reactia de cicloaditie intramoleculara
spontana a 3 – alchil – 1 – [(2 – cianofenilimino) fenil metil] tiouree (2)
(R’=H) via atac regioselectiv N1 la grupul ciano. Blocarea acestui azot de
catre un grup alchil pentru a forma lantul deschis 1,3 – dialchil – 1 [(2 -
cianofenilimino ) fenilmetil] tiouree (2) poate produce benzotiadiazocinele
(5) sau benzotriazocinele (6)

44
 R R
N
S
R N S
N N H
N
H
N R'= H
N
N
3
4

S
C=N H
C=N C
N N
C R
N R
N

1 2

HN R HN
N S S
S

N N
N R' N R'

5
6

Posibili produsi ai reactiilor de ciclizare tioureei

45
 Reactia compusului (1) cu reactanti continand parti active
multinucleofilice: tioacetamida, benziltioureea, diariltioureear trebui sa
duca la obtinerea tioureei prin atacul la carbonul de imidoil urmat de
atacul substantelor nucleofilici reziduali pentru a da ori benzotriazocina
(6) ori benzotiadiazocina (5). S-a gasit si reactia clorurii de imidoil (1) cu
nucleofilele mentionate anterior dar produs ciclice diferite: 3,1
benzotiazina (8), 1,3,5 – benzotriazocina, (7,11) si chinazolina (9,10) prin
directii de reacti diferite.

46
 HN H -N
N S N S

N N
N N

7
6

NH
a
S C N f S
c
N - R Cl N
d N= C
N 8
e 1 b
g
10

R = Ph , 4 - Cl Ph , 4 - CH3Ph
S
H - N H
N S NH

N N
N

9
11

Reactii : (a) 1,3 – dialiltioureea, 1,3 – dialchiltioureea (ciclohexil,

izopropil, tert butil), (c) 1,3 – diariltioureea (fenil, p – clorofenil, p -
tolil); (d) anilina; (l)benziltioureea; (f) tioacetamida; (g) reactanti
neaditionali.
Conditii de reactie: CHCl3, 50oC, 8 ore.

47
 Reactia clorurii de N – (2 - cianofenil)benzimidoil (1) cu 1,3 –
dialiltioureea a dat, evident, 1,3 – dialil – 1 – [(2 – cianofenilimino)
fenilmetil] tiouree (2).
Tiourea : formatra in situl (2) contine doua parti nucleofilic active
(nitrogenul si atomide sulf ) capabili sa atace grupul ciano. La pasul
urmator tioureea derivata (2) ciclizeaza spontan pentru a da
benzotriazocinele (6) via atacul nitrogenului, ce esta de acord cu
rezultatele privind de reactia aditiv intermoleculara a derivatelor
tioutreida continand grupul carboxi functional in conditii neutro si
bazice [39,40].
Benzotriazocina rezultata (6) nu a fost produsul final; ea a urmat
rearanjamentului Dimroth pentru a da in final derivatul triazocinei;
incercarile de a izola benzotriazocina (6) nu au avut succes.
Urmatoarea evidenta a avut de elucidat structuri propuse (7): catre
evidente au permis diferentierea dintre structurile 2 – benzotriazocinei (6
si 7). Spectrul 1H – NMR din (7) arata ca un varf triplet la δ=8,91
corespunde lui NHCH2CH. Pe de alta parte – varfurile corespund
NHCH2CH si NCH2CH apar ca multiple la 0,5 ppm,respectiv 13C – NHR
confirmand aceasta concluzie si arata doua varfuri la 55,03 si 48,85 ppm
corespunzand la NCH2CH si NHCH2Ph respectiv.

48
 H - N or
H - N H - N
N S
N S N S
N
N N N
N N

Reactia compusului (1) cu tiouree 1,3 – dialchil substituita

(ciclohexil, izopropil si tertbutil, grupari alchil secundare sau tertiare) da
derivatele chiunazolina (9) ce indica faptul ca reactia urmeaza o directie
diferita.
Reactia merge pana la sfarsit ori in conditii directe intr-un timp
lung (48 ore) sau in conditii bazice intr-un timp de 6 ore .
Se poate sustine ca este o reactie de aditie – eliminare controlata
cinetic de atomul de sulf pentru a forma intermediarul tiouree. Atacul S –
nucleofilic este preferat pentru a minimiza efectele sterice comparativ cu
N – atacul alternativ. Urmeaza separarea derivatelor dialchilcarbodiimide
si benzotiazine (8). Chinazolina este in cele din urma de rearanjamentele
Dimroth ale benzotiazinei (8).
Extensia reactiei pentru a implica derivatele diariltiouree simetrice
in locul derivatelor dialchil in ultima reactie (1,3 – difenil, 1,3 – di – p –
toli si 1,3 – roli – p - clorofiniltiouree) in CHCl 3 in conditii de reactie
variate (60oC pentru 6 ore, la temperatura camerei pentru 6 zile sau in
prezenta trietilaminei pentru 2 ore ) a dat derivatele chinazolina (10).

49
 Directia reactiei poate fi descompunerea diariltioureei in anilina si
izotiocianatul aril respectiv [41].
Reactia compusului (1) cu anilina pentru a da compusul (10)
confirma atat structura derivatei de chinazolina, cat si aceasta
directionare posibila a reactiei.
O directie alternativa a reactiei este formarea lantului deschis de
derivatul tiouree (2), care se poate descompune pentru a da derivatul
izocianat aril si amidina intermediara care ciclizeaza spontan pentru a da
chinazolina (10). Reactia cloridei de imidoil (1) cu benziltioureea
continand un grup amino liber este partial similara cu aceea a derivatei
1,3 – benziltiouree. Aceasta este oreactie regioselectiva controlata
termodinamic implicand atacul atomului de azot pentru a da
intermediarul lantului deschis 2 (R=H, R’=CH2Ph), care urmeaza
ciclizarii moleculare pentru a da benzotriazocina 11. Structura
componentului 11 a fost confirmata prin prezenta varfului C=S la 177,01
ppm dupa cum s-a aratat in spectrul 13C – NMR. Spectrul 1H – NMR
arata un singur varf la 4,24 ppm corespunzator grupului NCH2.
Alti compusi care au fost sintetizati sunt 6 – halogeno – sau 6 –
alchilsulfanil – 2 – alchilsulfanil – piridin – 4 – carboxamide si
carbotioamidele corespunzatoare.
Sinteza 4 – piridincarboxamidelor 2,6 disubstituite si a –
carbotioamidelor este aratata in schema urmatoare:

50
 R2S N SR1
Cl N SR1
Cl N Cl R2S- Na+
R1S- Na+

DMF, 200C DMF, 500C

CONH2
CONH2
CONH2

Lawesson' s t ol uene, Lawesson' s t ol uene,

r eagent r ef l ux r eagent r ef l ux

Cl N SR1 R2S N SR1

CSNH2 CSNH2

Lawesson' s
Br N Br Br N SR1 Br N SR1
R1S- Na+ r eagent

DMF, 200C t ol uene,

r ef l ux
CONH2 CONH2 CSNH2

51
 2,6 – dicloro – sau – dibrompiridina – 4 – carboxiamida [42] a fost
tratata cu o cantitate echimolara din tiolatul respectiv pentru a da 2 –
alchisulfanil – 6 – halogenopiridim – 4 – carboxamide (1..8).
6 – alchil sulfanil – 2hexisulfanil piridin – 4 – carboxamide (9..13)
au fost preparate din 6 – cloro – 2 – hexisulfanilpiridin – 4 – carboxamide
(3) intr-un fel asemanator.
Tionarea carboxamidelor (1..3) cu reactivul Lawesson a dat
tioamidele (14..26).
Benzodiazocinele si chinazolinele apartin clasei compusilor
heterociclici.
Grupul Stankovsky a descis sinteza unei 6H – 5,1,3 –
benzotiadiazocine pentru substitutia intermoleculara a N – (2 – cloro -
metifenil) – N’, N’ – (3 - oxopentametilen), formomidinoil tiouree.

52
 C N N
a C
O Cl
NH N S N

( 1) ( 2)

S
S
C N C N C
C
c N
NH N
N= N

( 3)

( 4a- d)

S
HN X
NH
S X
N C
N N
N
N N

( 5a - d) ( 6a - d)

a: PCl5, toluene,110ºC; 6 X
b: KSCN, acetona, -5ºC; a O
c: NHR2, acetona, 25ºC. b CH2
c (CH2)0 d NCH3

53
 Amida 1 sub actiunea pentaclorurii de fosfor da clorura de
benzimidoil 2 care reactioneaza cu tiocianatul de potasiu pentru a da
derivatul izotiocianat 3. Structura compusului 3 a fost sprijinita de
spectrele IR ce au aratat existenta grupului izotiocianat (γ = 2058,87 cm-
1
)si a grupului ciano (γ = 2230 cm-1). Izotiocianatul 3 reactioneaza cu
amina secundara numita morfilina, piperidina, pirolidina, N –
metilpiperazina pentru a da direct compusul ciclic structura posibila a
produsului ciclizarii ar putea fi explicata daca s-ar lua in considerare
formarea tioureei derivate 4a – d.
Acest intermediar contine in molecula doua parti nucleofilic active
care pot ataca grupul nitril si in final dau produsul ciclic. Reactia
intermoleculara ar putea da unul sau ambele produse ciclice: derivatul
triazocina 5 via atacul de sulf sau derivatul chinazolina 6 via atacul de
azot.
Produsul format a fost derivatul chinazolina 6 dand ciclul cu 6
membre mai stabil termodinamic in care azotul ia parte la procesul de
ciclizare iar acest lucru este in acord cu regioselectivitatea derivatelor
tioamide cand sunt tratate cu compusi nesaturati.

54
 CAPITOLUL III

APLICATII ALE TIOAMIDELOR

ACTIVITATEA 4 – PIRIDINCARBOXAMIDELOR 2,6

DISUBSTITUITE SI CARBOTIOAMIDELOR DE
INHIBARE ANTIMICROBIALA SI A FOTOSINTEZEI

Cateva dintre amide si toate tioamidele au fost testate pentru

activitatea lor antimicrobiana impotriva intinderilor microbacteriene atipice.
O activitate promitatoare de inhibare a fotosintezei a fost de asemenea
gasita la unele dintre amide.
Cateva evenimente in timpul ultimei decade au schimbat dramatic
natura si magnitudinea problemei tuberculozei.
HIV-ul epidemic si rezistenta crescuta la medicamentele
antituberculoticedicteaza nevoia dezvoltarii de noi antituberculotice [43].
Intr-un studiu recent [44] s-a modificat structura medicamentelor
antituberculotice folosite terapeutic: etionamida si protionamida.Cateva
dintre derivatele lipofilice au aratat o activitate promitatoare impotriva
intinderilor microbiene atipice. Studiul prezent extinde scopul derivatelor
lipofilice ale 4 – piridin-carbotioamidelor.
Compusii selectati au fost evaluati pentru activitatea lor impotriva
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium

55
avium si Mycobacterium fortuitum. Compusii din seriile amidelor (1, 4, 7, 9,
12) au fost inactivi cu exceptia lui 9 si partial 7. Compusul 9 a aratat o mai
mare activitate impotriva intinderilor atipice, in special Mycobacterium
kanasii (MIC=60moli dm 3 ) apoi izoniazid.
Seriile tioamide au fost mai active la protectia antimicrobiana decat
cea amida.
2-alchilsulfanil-6-halogenopiridin 4-carbotioamide (14-21)au aratat o
activitate antimicobacteriana crescuta cu prelungirea lantului de carbon din
substituentul alchilsulfanilpana la sapte carboni. Dupa acestea, tioamidele 6-
clorosubstituite erau mai active decat analoagele lor bromo. Compusii 16 si
20 au fost mai promitatori cu MIC-uri de 60moli dm 3 impotriva
Mycobacterium tuberculosis si Mycobacterium kansasii (ca si
Mycobacterium avium pentru 16).
Printre 2-alchilsulfanil-6-hexilsulfanil-piridin-4-carboxoamide (22…
26), compusull 22 a fost gasit ca fiind cel mai activ dintre compusii studiati.
El a aratat,similar compusilor 23 si 24 activitate moderata impotriva
Mycobacterium tuberculosis (MIC=30moli dm 3 ). Aditional el a aratat o
mare activitate impotriva Mycobacterium kansasii (MIC=60moli dm 3 ),
Mycobacterium avium (MIC=60moli dm 3 ) si Mycobacterium fortuitum
(MIC=250moli dm 3 ) apoi izonazid ca si 16.
Cresterea numarului total al atomilor de carbon in ambele lanturi
laterale alchilsulfanil peste 10, a cauzat scaderea activitatii antimicrobiene,
ceea ce este in acord cu concluziile anterioare [45].
Pentru a intelege strucura si relatiile de activitate a fost calculat log P.
S-a gasit ca lipoflicitatile compusilor antimicobacterieni cei mai potenti
erau diferite pentru toate patru intinderile studiate. In seriile tioamide (14…

56
26) cele mai inalte activitati impotriva Mycobacterium tuberculosis au fost
observate pentru compusii 22…24 cu log P intre 5,75 si 7,34.
Activitatea antimicobacteriana a tioamidelor impotriva celorlalte trei
intinderi a aratat o adanca dependenta de lipoficitate. In cazul
Mycobacterium kanasii si Mycobacterium avium, cele mai active tioamide,
16 si 22 au aratat ca log P are valori cuprinse intre 4,86 si 5,75 in timp ce
compusii cu cea mai inalta activitate impotriva Mycobacterium fortuitum. 23
si 24 au aratat valori ale log P intre 6,81 si 7,34. Componentele testate au
inhibat, de asemenea, activitatea fotochimica a cloroplastelor de spanac. Din
compararea valorilor IC 50 ale amidelor substituite 6-halogeno (1-7) si ale
tioamidelor (14…21) se poate trage concluzia ca amidele manifesta o
activitate inhibitorie mai mare decat tioamidele corespunzatoare.
Pentru compusii 9…12 a fost confirmat un grad pronuntat de
descrestere a activitatii de inhibare a fotosintezei cu cresterea lipoficitatii
compusilor. Acest lucru este in acord cu rezultatele obtinute anterior in ceea
ce priveste activitatea de inhibarea fotosintezei a 2-alchilsulfanilpiridin-4-
carbotioamide in cloroplastele de spanac si chlorella vulgaris [46]. In seriile
de carboxamide, cei mai activi compusi 7, 9, 3 si 6au aratat valori ale log P
intre 3, 12…5, 0.
Folosind spectroscopia EPR, s-a gasit faptul ca in suspensia
cloroplastelor de spanac, tioamidele studiate interactioneaza cu
intermediarul D  , i.e, cu radicalul de tirosin 161 (Tyrs) care este localizat in
proteina D , pe partea donatoare a fotosistemului 2. [47] si datorita acestei
2

interactiuni electronul fotosintetictransportat de la complexul desfasurat de

oxigen catre centrul fotosistemului 2 este impar. Aceeasi parte a actiunii in
aparatul fotosintetic al cloroplastelor de spanac a fost confirmata ca fiind
structural similara celei 2-alchilsulfanilpiridin-4-carbotioamide[48].

57
 BIBLIOGRAFIE

1. G. Peyronel si colaboratorii, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 4(1973)879

2. D. Rosental, T. Ivan Taylor, J. Amer. Chem. Soc., 82(16)(1960), 4169
3. M. R. Truter, K. W. Rutherford, J. Chem. Soc., (1962), 1748
4. M. Nardeli, I. Chierici, Gazz. Chim. Ital., 87 (1958), 1478
5. M. Nardeli, I. Chierici, Gazz. Chim. Ital., 88 (1958), 359
6. M. Nardeli si colaboratorii, Acta Crist., 21 (1966), 910
7. F. A. Cotton si colab., Inorg. Chem., 3 (1964), 17
8. T. Birchall, M. F. Morris, Can. J. Chem., 50 (1972), 211
9. N. S. Kurnakov “Trudi po chimii complexniie soedinenia”, Akad. Nauk. SSSR (1963),
49
10. D. Flint, M. Goodgame, J. Chem. Soc., A, (1968), 750
11. Yu. I. Kukuskin si colab., J. Neorg. Kim., 16 (1971), 2488
12. V. V. Sibirskaia si colab., J. Obs. Kchim., 46 (1976), 1883
13. V. I. Baranovski si colab., Koord. Kim., 4 (7) (1978), 963
14. M. Nonoyama, Nip. Kag. Zas., 92 (1971), 839
15. H. Bloemendal, T. A. Veerkamp, Chem. Weekblad, 49 (1953), 147
16. S. Neagoe, Teza doctorat (1883)
17. L. V. Sudha, D. N. Sathyanarayana, J. Coord. Chem., 13 (3), (1984), 207
18. E. C. Taylor si J. A. Zoltewicz – J. Am. Chem. 82, 2656, 1960
19. E. E. Reid, Organic Chem. Of Bivalent Sulfur, vol. IV, Ch. Publishing Co, New
York, 1962, p. 45 – 58
20. W. Walln si R. F. Buker, Am. Chem. 727, 71, 1969
21. R. J. Niedzielski, R. S. Drago, R. L. Maddaugh, J. Am. Chem. Soc. 86, 1694, 1964
22. R. N. Hurd si G. De La Mater, Chem. Rev. 61., 45, 1960

23. M. N. Camberlain, J. C. Bailar, J. Amer. Chem. Soc., 81 (1959), 6412

24. P. C. Mitchell, R. J. P. Williams, J. Chem. Soc., (1960), 1912
25. J. Levis si colab., J. Chem. Soc., (1961), 4590

58
26. I. Bertini, A. Sabatini, Inorg. Chem., 4 (1965), 1965
27. M. A. Benett si colab. Inorg. Chem., 6 (1967), 1625
28. K. Kindler, DRP. 405675 (120), 30.10.1924, 17.07.1924; K 85209, 13.03.1923
29. J. Bjorgo, D. R. Boyd, C. G. Watson, J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1974, (7), 757-
762
30. R. Wegler, E. Kuhle, W. Schalfer, Angew. Chem., 1958, 70, (11-12), 351-357
31. Analiza Elementelor % gasit C: 61,87; H: 6,99; N: 7,00 pentru C 10 H 13 NO 5 , M =
195,28, caculat: C: 61,51, H: 6,71, N: 7,17
32. Hearn J. M., Morton R. A., Simpson J. C. E., J. Chem. Soc. 1951, 3318-3329
33. Segara V.,Crespo M.I., Rujol F., Beleta J., Domenech T., Miralpeex M., Palacios
J.M., Castro A., Martinez A. :Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 505-510
34. Acheson R. M., Lines C. T., Bryce M. R., Danter Z., Reynolds D. C., Schmidpeter
A.., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1985, 1913-1917
35. Molina P., Arques A., Vinader M. V. : Liebigr Ann. Chem. 1987, 103-109
36. Sibor J., Zurek D., Humpa O., Pazdera P. :Molecules 2000, 5, 37-50
37. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 574
38. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 588
39. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 577
40. Fathalla W., Cajan M., Marek J., Pazdera P.,:Molecules 2001, 6, 1210
41. Zetzsche F., Fredrich, A Chem. Ber. 1940, 73, 1420
42. Naito Y., Akahoshi F., Takeda S., Okada T., Kajii M, Mishimura H., Sugiura M.,
Fukaya C.,Kagitani Y.: J. Med. Chem. 1966, 39, 3019-3029
43. Walter W., Fleck T., Voss J., Gerwin M. : Justus Liebigs Ann. Chem. 1975, 275-294
44. Naioto Y., Akahoshi F., Takeda S., Okada T., Kajii M., Mishimura H., Sugiura M.,
Fukaya C., Kagitani Y. : J. Med. Chem., 1996, 39, 3019-3029
45. Chakrabarty M., Batabyal A., Morales – Rios M. S., Joseph-Nathan P. : Monatsh.
Chem. 1965, 126, 789-794
46. Osamu K., Shigeo Y., Toshira K. Agric. Biol. Chem 1980, 44, 2143
47. Wiberg K. B., Rablen P. R., Rush D. J., Keith T. A. : J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,
4261
48. Lauvergnat D., Hiberty P. C. : J. Am. Chem. Soc. 1997,119

59
60