NIVELUL ACIDULUI URIC SERIC ÎN

PROGNOSTICUL PACIENȚILOR CU BOALĂ

CRONICĂ DE RINICHI

Coordonator / Îndrumător ştiinţific: Șef Lucr. Dr. Peride Ileana

Absolvent: Dumitru Andrei-Mihai

 INTRODUCERE
Nivelul seric al acidului uric este de obicei crescut la pacienţii diagnosticaţi cu boală cronică de
rinichi, astfel în trecut a fost privit ca o problemă de interes limitat. Cu toate acestea, multe dintre studii
arată că această creştere a acidului uric seric prezice independent dezvoltarea bolii, acesta devenind un
potenţial factor de risc ce poate fi modificat în boala cronică de rinichi.

Mulţi dintre pacienţi prezintă cristale de uraţi la nivelul tubilor şi interstiţiului renal, în special la
marginea medularei renale (boala fiind denumită nefropatie urica). În trecut, identitatea acestei afecţiuni a
fost pusă la îndoială din cauză că aceste cristale de uraţi erau evidențiate și la pacienţii care nu aveau
gută, ba mai mult, localizarea focală a cristalelor nu putea explica de ce apare afectarea difuză renală.

Noul interes referitor la acidul uric ca și cauză a bolii cronice renale a apărut odată cu evidențierea
unui nivel crescut a acidului uric la animalele de laborator cu boală cronică de rinichi; în plus, s-a
constatat că boala progresa mai repede în ciuda absenței cristalelor în rinichi.

Astfel, în urma acestor constatări, a crescut interesul privind rolul acidului uric în progresia bolii
cronice de rinichi.
 SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI
1. Identificarea asocierii între hiperuricemie și apariția bolii cronice de rinichi
2. Identificarea corelației între hiperuricemie și progresia bolii cronice de rinichi
3. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților cu nivel crescut al acidului uric seric
4. Corelația între nivelul acidului uric seric și statusul inflamator la pacienții cu boală cronică de rinichi
5. Asocierea între nivelul acidului uric seric și bolile cardio-vasculare la pacienții cu boală cronică de
rinichi
6. Influența managementului terapeutic al hiperuricemiei asupra scăderii riscului de apariție a bolii
cronice de rinichi
7. Influența managementului terapeutic al hiperuricemiei asupra reducerii progresiei bolii cronice de
rinichi
8. Identificarea nivelului optim al acidului uric seric pentru scăderea riscului de apariție / de progresie a
bolii cronice de rinichi
 MATERIALE ŞI METODE
Pentru realizarea scopului și obiectivelor lucrării, am
efectuat o analiză a celor mai relevante rezultate din
literatura internațională de specialitate, folosind
motoarelor de căutare în baza de date PubMed.
După aplicarea filtrelor au fost generate un număr de
93 rezultate, majoritatea însă fiind prezentarea repetitivă a
acelorași studii, astfel încât, la final, au rezultat 9 studii
relevante pentru scopul și obiectivele lucrării de față.
Filtre:
• „free full text”
• „full text”
• „clinical trial(RR)”
• „meta-analysis”
• „randomized controlled trial (RR)”
• „publication date – din ultimii 5 ani”
Studii relevante:
1. „Effects of uric acid-lowering therapy on the progression of chronic
kidney disease: a systematic review and meta-analysis” (Liu X),
publicat în anul 2018;
2. 2. „Uric acid lowering therapies for preventing or delaying the
progression of chronic kidney disease” (Sampson AL), publicat în
anul 2017;
3. 3. „Serum uric acid and cardiovascular mortality in chronic kidney
disease: a meta-analysis” (Luo Q), publicat în anul 2019;
4. 4. Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic
kidney disease: A meta-analysis” (Su X), publicat în anul 2017;
5. 5. „Allopurinol Against Progression of Chronic Kidney Disease”
(Golmohammadi S), publicat în anul 2017;
6. 6. „Examining the effects of uric acid-lowering on markers vascular
of calcification and CKD-MBD; A post-hoc analysis of a randomized
clinical trial” (Andrews ES), publicat în anul 2018;
7. 7. „Effects of febuxostat on renal function in patients with chronic
kidney disease: A systematic review and meta-analysis” (Lin TC),
publicat în anul 2019;
8. 8. Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and
Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial” (Kimura K),
publicat în anul 2018;
9. 9. „Efficacy of febuxostat in hyperuricemic patients with mild-to-
moderate chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized
clinical trials: A PRISMA-compliant article” (Zeng XX), publicat în
anul 2019.
 REZULTATE ŞI DISCUŢII
Rezultatele studiilor selectate vor fi prezentate succint, pentru fiecare cercetare în parte:

1. „Effects of uric acid-lowering therapy on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-
analysis” (Liu X, 2018)
Analizând beneficiul terapiei hipouricemice asupra îmbunătățirii ratei de filtrare Alte 6 studii analizate în cadrul acestei meta-analize au
glomerulare, acest aspect a fost determinat de 5 din studiile analizate care au observat subliniat și impactul favorabil asupra nivelului creatininei
creșterea ratei de filtrare glomerulare după scăderea nivelului acidului uric. serice în cazul administrării de hipouricemice, obținându-se o
heterogenitate semnificativă .

Efectul terapiei de scădere a acidului uric seric asupra ratei glomerulare de filtrare Efectul terapiei de scădere a acidului uric seric asupra creatininei serice
Deng et al., Liu et al., Shen et al., Siu et al., Tan et al.,
Goicoechea et Kao et al., Shi et al., Sircar et Zhou et Studiu Lei et al., 2009
Studiu 2010 2007 2010 2005 2011
al., 2010 2011 2012 al., 2015 al., 2009
Grup
3,2 ± 2,7 ± 0,97 ± 1,38 -0,12 ± 0,76 0,35 ± 0,25 -0,03 ± 0,76 0,35 ± 0,81 0,87 ± 1,39
Grup tratament 1,3 ± 1,3 0,2 ± 6,9 3,7 ± 31,5 tratament
16,3 13,6
Grup
1,96 ± 1,79 0,58 ± 0,67 1,11 ± 0,5 0,66 ± 0,7 1,03 ± 0,86 2,05 ± 1,86
-4,4 ± -2,8 ± control
Grup control -3,3 ± 1,2 0,2 ± 5,5 5,3 ± 33
11,6 12,2
Diferența -0,99
-0,7 [-1,07, -0,76 [-0,99, -0,69 [-1,09, -0,68 [-1,14, -1,18 [-1,73,
5,5 medie [11,79,
Diferența medie 0,0 [-3,35, -1,6 [-21,64, 7,6 [1,82, -0,33] -0,53] -0,29] -0,22] -0,63]
4,6 [4,14, 5,06] [0,05, (CI 95%) -0,19]
(CI 95%) 3,35] 18,44] 13,38]
10,95] Nr.
61 57 47 51 51 140
Nr. pacienți 113 53 40 93 86 pacienți

Privind agravarea disfuncției renale, s-a observat în 8 studii (fără heterogenitate între ele – I2 = 26%, p = 0,22), faptul că au fost mult mai puține cazuri
documentate în grupurile de tratament comparativ cu grupurile de control.
 REZULTATE ŞI DISCUŢII (2)
2. „Uric acid lowering therapies for preventing or 3. „Serum uric acid and cardiovascular mortality in
delaying the progression of chronic kidney disease” chronic kidney disease: a meta-analysis” (Luo Q, 2019)
(Sampson AL, 2017)
Din analiza datelor, s-a observat faptul că pacienții care prezentau valori
Din analizarea acestor studii s-a observat faptul că: ridicate ale acidului uric seric aveau un risc mai mare de mortalitate printr-un
• scăderea acidului uric seric nu a influențat incidența bolii cronice de eveniment cardiovascular comparativ cu participanții care aveau o
rinichi stadiul terminal evaluând timp de 1 an (RR 1,04, 95% CI 0,07- hiperuricemie ușor-moderată (HR 1,47, 95% CI 1,11–1,96).
15,74), de 2 ani (RR 0,40, 95% CI 0,05-3; I2 = 0%) sau timp de 7 ani (RR S-a constat că la pacienții asiatici dializați, orice creștere a nivelului acidului
0,56, 95% CI 0,24-1,30) uric seric cu 1 mg/dL induce o creștere cu circa 16% a riscului de mortalitate
• scăderea acidului uric posibil să fi influențat creatinemia analizând printr-un eveniment cardiovascular (HR 1,16, 95% CI 1,02–1,33).
datele timp de 1 an (MD ‐73,35 µmol/L, 95% CI ‐107,28 - ‐39,41; I2 = 0%)
• valoarea RFG posibil influențată în sens favorabil de terapia cu
Asocierea dintre acidul uric seric și riscul de mortalitate printr-un eveniment
uricozurice, atunci când s-au analizat date timp de 6 luni (MD 4,91 mL/min,
cardiovascular
95% CI 1,06-8,76) și 1 an (MD 5,50 mL/min, 95% CI 0,59-10,41), dar
nesemnificativă influența pentru intervale mai mari de timp Studiu Nr. pacienți HR (95%CI)
• tratamentul uricozuric nu a influențat deloc rata de mortalitate în Madero et al., 2009 838 1,47 (0,9, 2,39
nicio evaluare: nici la 6 luni (RR 1,66, 95% CI 0,61-4,48; I2 = 0%), nici la
Latif et al., 2011 4637 1,54 (1,15, 2,07)
2 ani (RR 0,13, 95% CI 0,02-1,06; I2 = 0%) și nici la 7 ani (RR 0,88, 95%
CI 0,51-1,51) Yin et al., 2013 1132 0,84 (0,37, 1,89)
• tratamentul hipouricemiant nu a avut nicio influență asupra Dong et al., 2014 2193 1,35 (0,74, 2,46)
evenimentelor cardio-vasculare și în mod similar nici asupra valorilor Miyaoka et al. 2014 551 1,04 (0,14, 7,83)
tensionale sau a duratei de spitalizare
• referitor la proteina C-reactivă, s-a observat că după 1 an de Xia DM et al., 2016 328 2,26 (1,14, 4,48)
tratament cu uricozurice apare o creștere a acestui marker inflamator (MD Xia NDM et al., 2016 950 3,07 (1,54, 6,08)
7,20 mg/L, 95% CI 2,27-12,13), care nu se observă în primele 3-4 luni de
Li et al., 2016 421 0,72 (1,11, 1,96)
terapie
 REZULTATE ŞI DISCUŢII (3)
4. Effects of uric acid-lowering therapy in patients with 5. „Allopurinol Against Progression of Chronic Kidney
chronic kidney disease: A meta-analysis” (Su X, 2017) Disease” (Golmohammadi S)

În 10 din studiile analizate s-au raportat evenimente renale de tipul acutizarea bolii Din rezultatele obținute nu s-a observat vreun impact al scăderii acidului uric asupra
cronice de rinichi, iar din analizarea datelor s-a observat faptul că tratamentul cu creatinemiei în niciunul din grupuri (p = 0,68).
uricozurice a redus riscul de apariție a acestor evenimente cu 55% (RR, 0,45; 95% În schimb s-a observat o ameliorarea a ratei de filtrare glomerulară dar doar pentru
CI, 0,31–0,64). De asemenea, s-au raportat și progresia bolii cronice de rinichi către grupul de tratament, sublotul cu valori moderat scăzute ale RFG (p < 0,001).
stadiul terminal, iar rezultatele au fost din nou încurajatoare, observându-se o scădere
a acestui risc cu 41% la pacienții aflați sub tratament de scădere a acidului uric seric
(RR, 0,59; 95% CI, 0,37–0,96) Rata de filtrare de glomerulară (mL/min) în raport cu subloturile pacienți
De asemenea, 8 studii incluse în meta-analiză au indicat o încetinire importantă a SUBLOT cu RFG moderat scăzut
scăderii RFG (circa 4,1 mL/min/1,73 m2/an) în cazul pacienților aflați sub tratament
Moment Grupul de tratament Grupul de control p
cu hipouricemiante 95% CI, 1,86–6,35)
Inițial 50,37 ± 11,26 50,38 ± 13,22 0,67

Corelație dintre nivelul acidului uric și rata de filtrare glomerulară 3 luni 52,47 ± 14,23 52,09 ± 15,33 0,64

Grupul de Grupul de 6 luni 53,57 ± 14,31 50,95 ± 14,92 0,24

Studiu / nr pacienți tratament control MD(95%CI) 12 luni 56,82 ± 16,53 51,99 ± 15,28 0,08
Media (DS) Media (SD) SUBLOT cu RFG sever scăzut
Zhou et al., 2009 / 86 5,4 (6,39) -5,6 (4,74) 11 (8,64, 13,36)
Moment Grupul de tratament Grupul de control p
Kao et al., 2011 / 53 0,27 (6,9) 0,27 (5,5) 0 (-3,35, 3,35)
Inițial 20,84 ± 5,8 24,57 ± 3,97 0,02
Shi et al., 2011 / 40 7,4 (12,8) 10,6 (181) -3,2 (-84,94, 78,54)
3 luni 25,77 ± 12,01 26,87 ± 7,82 0,35
Ivanov et al. (A), 2013 / 30 10,2 (3) 8,54 (3) 1,66 (-0,62, 3,94)
6 luni 27,74 ± 18,94 27,91 ± 9,09 0,25
Ivanov et al. (B), 2013 / 26 10,3 (3) 8,54 (3) 1,75 (-0,62, 4,12)
Tuta et al., 2014 / 125 1,7 (0,8) -2,2 (1,2) 3,90 (3,54, 2,26) 12 luni 27,32 ± 16,4 27,48 ± 9,85 0,54

Yood et al., 2014 / 103 -4,25 (9,77) 5,85 (8,1) 0,97 (-0,4, 2,34)
Goicoechea et al., 2015 / 113 -0,93 (1,6) -1,9 (5) 15,2 (10,05, 20,35)
 REZULTATE ŞI DISCUŢII (4)
6. „Examining the effects of uric acid-lowering on 7. „Effects of febuxostat on renal function in
markers vascular of calcification and CKD-MBD; A patients with chronic kidney disease: A systematic
post-hoc analysis of a randomized clinical trial” review and meta-analysis” (Lin TC, 2019)
(Andrews ES, 2018)
S-a constatat o reducere semnificativă a nivelului seric al acidului uric la
După 12 săptămâni de tratament s-a observat că singura modificare cu
grupul tratat cu febuxostat şi o creştere a ratei de filtrare glomerulară
semnificație statistică a fost la nivelul acidului uric la nivelul grupul de
estimată asupra pacienţilor cu boală cronică de rinichi stadiile 3 şi 4. Nu
tratament; restul variabilelor nu au prezentat modificări semnificative
au aparut diferenţe majore asupra complicaţiilor şi asupra morţii între
după circa 3 luni de tratament cu hipouricemiante
grupul de tratament şi grupul de control.

Compararea celor 2 grupe după 12 săptămâni Efectul febuxostatului în comparaţie cu placebo

Parametru Valoarea estimării p   Grup test Grup control Diferenta medie
< 0,0001 Studiu Medie(DS Total Medie(DS) Total IV,Aleator,IC 95%
Acidul uric (mg/dL) -3,3
CIMT (mm) -0,02 0,43 )

T50 seric (min) -11,4 0,41 Alshahewey -2,4[1,02] 28 -0,1[0,98] 29 -2,30[-2,82; -1,78]
2017
Calciul seric (mg/dL) 0,04 0,67
Beddhu 2016 - 40 0,11[1,26] 40 -3,37[-3,98; -2,76]
Fosfor seric (mg/dL) 0,15 0,32
3,26[1,53]
25 vitamina D (ng/mL) -2,12 0,15
Kimura 2018 -3,6[0,2] 219 -0,06[0,16] 222 -3,54[-3,57; -3,51]
1,25 vitamina D totală -2,47 0,3
Mukri 2018 - 47 -0,03[1,34] 46 -3,52[-4,22; -2,82]
(pg/mL)
3,55(2,05)
24,25 vitamina D (pg/mL) -0,29 0,14
Sircar 2015 -3,8[1,77] 45 -0,4[1,05] 48 -3,40[-4,00; -2,80]
iPTH 0,28 0,97
Tsurata 2015 -3,3[1,08] 27 -0,4[1,18] 26 -2,90[-3,60; -2,76]
FGF-23 (pg/mL) 0,13 0,17 Total (95%   406   411 -3,18[-3,60; -2,76]
IC)
 REZULTATE ŞI DISCUŢII (5)
8. „Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD 9. „Efficacy of febuxostat in hyperuricemic patients with
and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized mild-to-moderate chronic kidney disease a meta-
Trial” (Kimura K, 2018) analysis of randomized clinical trials A PRISMA-
compliant article” (Zeng XX,2018)
Nu a existat nicio diferență semnificativă în panta medie a eRFG între
febuxostat (0,23 ± 5,26mL / min / 1,73m2 pe an) și placebo (-0,47 ± Meta-analiza datelor din cele 5 studii eligibile a arătat că nivelurile serice de
4,48mL / min / 1,73m2 pe an) (diferență, 0,70; IC 95% , -0,21 la 1,62; P = eRFG s-au îmbunătățit semnificativ la pacienții hiperuricemici cu BCR
0,1). comparativ cu același pacient înainte de controalele tratamentului cu febuxostat
Analiza subgrupurilor a demonstrat un beneficiu semnificativ de la (deviaţia medie standardizată = 0,24, 95% IC = [−0,17 până la 0.43]. Nu s-a
febuxostat la pacienții fără proteinurie (P = 0,005) și pentru care observat nicio eterogenitate între studii (I2 = 0% și P = .67).
concentrația serică de creatinină a fost mai mică decât mediana (P = 0,009).
Incidența artritei gutei a fost semnificativ mai mică (P = 0,007) în grupul
febuxostat (0,91%) decât în grupul placebo (5,86%). Nu au fost observate Meta-analiza datelor privind eRFG seric la pacienții hiperuricemici cu BCR
evenimente adverse specifice febuxostatului.   Înainte de tratament După tratament Diferenta medie
Studiu Medie(DS) Total Medie(DS) Total IV,Fix,IC 95%
Andrew 2013 53,15[11,7] 277 48,65[8,5] 43 0,40[0.07; 0,72]
CHEN 2016 32,7[10,4] 17 28,1[9,7] 17 0,45[-0,24; 1,13]
Kenichi 2015 42,8[12] 25 40,5[11,4] 21 0,11[-0,47; 0,69]
Kenneth 2016 34,11[8,25] 64 33,73[5,49] 42 0,05[-0,34; 0,44]
Shankar 2017 60,2[9,8] 54 58[10,8] 54 0,21[-0,17; 0,59]
Total (95% IC)   437   177 0,24[0,06; 0,59]
 CONCLUZII

1. Scăderea acidului uric poate induce efecte favorabile asupra nivelului creatinemiei și a ratei glomerulare de filtrare,
tratamentul uricozuric a avut un impact benefic și asupra scăderii riscului de agravare a disfuncției renale, de
progresie către boală cronică de rinichi stadiul terminal sau chiar de deces.

2. Deși datele din literatură sunt contradictorii privind necesitatea inițierii terapiei hipouricemiante (neexistând la
acest moment o recomandare fermă din partea ghidurilor), studiile analizate subliniază importanța acestei terapii în
încetinirea progresiei bolii cronice de rinichi.

3. Chiar dacă rezultatele existente sunt încurajatoare privind beneficiile terapiei de scădere a acidului uric seric, totuși
nu s-a putut corela această scădere cu ameliorarea tensiunii arteriale, a proteinurie sau chiar a scăderii riscului ratei
de deces.

4. Nivelul de acid uric semnificativ crescut se poate asocia cu un risc important de mortalitate de cauză cardio-
vasculară.

5. Corelarea scăderii nivelului acidului uric seric cu îmbunătățirea ratei de filtrare glomerulare, poate conduce la
ideea unui efect favorabil al menținerii acidului uric seric la valori optime pentru încetinirea progresiei bolii
cronice de rinichi.