Review sistematic și Meta-analiză

Dr. Brinza Crischentian

Conf. Univ. Dr. Alexandru Burlacu
DEFINIȚII

Meta-analysis

Datele existente în literatură (studii)

DEFINIȚII

Review sistematic = analiza literaturii privind o întrebare predefinită, care

presupune utilizarea unor metode sistematice și explicite pentru identificarea,
selectarea și sinteza evidențelor relevante de înaltă calitate cu scopul de a răspunde
la acea întrebare.

Meta-analiza = reprezintă o parte opțională a review-urilor sistematice, care

presupune combinarea rezultatelor din 2 sau mai multe studii investigate prin
diverse metode statistice pentru a formula o concluzie privind un efect global.

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021.
Meta-analiza –
o componentă
opțională
DE CE SĂ FACEM UN REVIEW SISTEMATIC?

Available from https://guides.lib.uci.edu/ebm

DE CE SUNT NECESARE REVIEW-URILE SISTEMATICE?

• Studiile individuale pot fi supuse greșelilor, fie din întâmplare sau datorită
metodelor de conducere și raportare.
• Studiile individuale pot avea relevanță limitată ca urmare a scopului,
contextului sau a numărului de participanți.
• Review-urile sistematice creează o imagine de ansamblu, investigând mai
multe studii individuale.
• Rezultatele dintr-un review sistematic pot servi ca și context pentru studiile
clinice viitoare
Institute of Medicine. 2011. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington,
DC: The National Academies Press.https://doi.org/10.17226/13059.
DE CE SUNT NECESARE REVIEW-URILE SISTEMATICE?
• Facilitează luarea deciziilor bazate pe dovezi
• Bazele de date de tip PubMed conțin cantități enorme de informații medicale
(> 33 milioane de referințe biomedicale), astfel încât este practic imposibil de
a lua în considerare fiecare studiu individual pentru formularea unei decizii
• Contribuie la informarea cadrelor medicale cu date actualizate
LIMITĂRI ALE REVIEW-URILOR SISTEMATICE ȘI META-
ANALIZELOR
• Fiabilitatea rezultatelor este determinată de corectitudinea metodelor folosite
în studiile individuale pentru estimarea efectului
• Erori de selecție – nu sunt depistate toate studiile relevante (e.g. studiile cu un
efect semnificativ statistic sunt publicate și identificate mai ușor; studiile care
raportează efecte ,,dramatice” sunt identificate mai ușor)
• Combinarea studiilor de calitate joasă cu cele de calitate înaltă poate duce la o
estimare imprecisă a efectului global
• Combinarea studiilor care nu sunt suficient de similare ca și populație
investigată, design, metodologie poate genera rezultate înșelătoare
Garg AX, Hackam D, Tonelli M. Systematic review and meta-analysis: when one study is just not enough. Clin J
Am Soc Nephrol. 2008 Jan;3(1):253-60. doi: 10.2215/CJN.01430307. PMID: 18178786.
CALITATEA STUDIILOR INDIVIDUALE SAU CUM POT FI
MANIPULATE DATELE

Utilizarea parașutei nu
a redus mortalitatea și
leziunile traumatice
majore la săriturile din
avion!
CALITATEA STUDIILOR INDIVIDUALE SAU CUM POT FI
MANIPULATE DATELE

A sărit fără parașută din avion și a

supraviețuit fără leziuni traumatice –
SURPRINZĂTOR?
DAR...
• Altitudine medie 0.6 m
• Viteză medie 0 km/h

Se pot extrapola rezultatele la toți pasagerii,

inclusiv de la diferite altitudini?

Se poate include într-o meta-analiză?

 1
ETAPE DE REALIZARE
2
1. Inițializarea review-ului – formarea echipei
2. Formularea întrebării și a unui plan de 3
cercetare și analiză
3. Strategia de căutare – includerea studiilor care 4
corespund criteriilor de eligibilitate predefinite
4. Descrierea caracteristicilor studiilor incluse
5
5. Evaluarea calității și relevanței studiilor incluse
6. Sinteza datelor
6
7. Interpretarea și distribuirea rezultatelor

Gough, David, Sandy Oliver, and James Thomas. 2012. An introduction to systematic reviews. London: Sage.
7
METODE BINE DEFINITE – CRITERII PRISMA

http://www.prisma-statement.org/
METODE BINE DEFINITE – CRITERII PRISMA

http://www.prisma-
statement.org/
FORMULAREA ÎNTREBĂRII

• Review-urile sistematice ar trebui să abordeze

întrebări la care să se poată găsi un răspuns și să
aducă informații noi în vederea umplerii unor
lacune în materie de cunoștințe
• Formularea unei întrebări bune presupune consum
de timp, expertiză și angajament din partea echipei
de cercetare

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from
www.training.cochrane.org/handbook.
 FORMULAREA ÎNTREBĂRII – TIPURI DE ÎNTREBĂRI
Întrebare Clasificare/tip
Care este proporția de pacienți nou diagnosticați cu infarct miocardic? Incidență
Care este numărul total de pacienți care au suferit un infarct Prevalență
miocardic?
Ce trebuie sa facem ca să tratăm infarctul miocardic? Tratament
Detectarea precoce a cancerului colo-rectal, înainte de apariția Screening
simptomelor ar avea vreo influență asupra stării de sănătate?
Cât de bună este troponina în diagnosticul infarctului miocardic? Acuratețe diagnostică
Care sunt outcome-urile pacienților cu infarct miocardic acut? Prognostic
Vor apărea efecte negative ale intervenției (e.g. Aspirină)? Siguranță
Care a fost cauza infarctului miocardic acut? Etiologie
Cum poate fi prevenit infarctul miocardic? Prevenție

Institute of Medicine. 2011. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington,
DC: The National Academies Press.https://doi.org/10.17226/13059.
FORMULAREA ÎNTREBĂRII

Întrebare ,,îngustă/restrânsă”

• Este eficientă Aspirina în prevenția AVC-ului

la pacienții vârstnici de sex masculin cu
istoric de AVC?

- obiective ușor de stabilit

- pot rezulta concluzii false sau eronate
- investigatorul familiarizat cu literatura poate
,,îngusta” întrebarea pentru a exclude
studiile cu rezultate contradictorii în vederea
obținerii unui rezultat dorit Strada sforii
Institute of Medicine. 2011. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington,
DC: The National Academies Press.https://doi.org/10.17226/13059.
FORMULAREA ÎNTREBĂRII

Întrebare ,,generală/largă”

• Este eficientă Aspirina în prevenția evenimentelor

trombotice la oameni?
Too broad, too
- o sumarizare comprehensivă a datelor
- oportunitatea explorării consecvenței rezultatelor în
narrow, or just
cazul mai multor subgrupuri de pacienți right?
- poate fi invalidă (compararea merelor cu perele)
- procesul de căutare poate fi consumator de timp și
resurse
- sinteza și interpretarea sunt deseori greu de realizat
FORMULAREA ÎNTREBĂRII

F EASIBLE • O întrebare BINE FORMULATĂ va fi de

ajutor în mai multe etape ale conducerii

I review-ului:
NTERESTING
a) procesul de căutare

N OVEL b) definirea unor criterii de includere și

excludere

E THICAL c) extragerea datelor

d) sinteza rezultatelor

R ELEVANT e) prezentarea și diseminarea rezultatelor

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from
www.training.cochrane.org/handbook.
FORMULAREA ÎNTREBĂRII

• Specificarea detaliată a întrebării necesită luarea în considerare a unor

criterii cheie – PICO (PICOTS).

P I C O
Populația Intervenția Comparatorul Outcome

T S
Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch

Timing Setting
VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021.
Available from www.training.cochrane.org/handbook.
FORMULAREA ÎNTREBĂRII – PICO(TS)

• Populația (P) – definirea pacienților care vor fi evaluați în studiu; se vor lua în
considerare datele demografice (vârsta, sex, rasă) și clinice (severitatea bolii,
comorbidități), care ar putea modifica rezultatele.
• Intervenția (I) – definirea intervenției și a componentelor sale, considerând
factori contextuali care ar putea modifica eficiența sau siguranța intervenției.
• Comparatorul (C) – placebo sau o intervenție activă.
• Outcome (O) – definirea outcome-urilor de siguranță și eficiență relevante
clinic, ținând cont de validitatea și reproductibilitatea măsurătorilor.
Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from https://www.fda.gov/media/109448/download
www.training.cochrane.org/handbook.
FORMULAREA ÎNTREBĂRII – PICO(TS)

• Timing (T) – definirea duratei tratamentului și a duratei de follow-up, luând în

considerare outcome-urile pe termen scurt, dar și pe termen lung.

• Setting (S) – definirea contextului în care studiul va fi condus și implementat,

precum și importanța studiului pentru pacienții din ,,lumea reală”.

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from
www.training.cochrane.org/handbook. https://www.fda.gov/media/109448/download
FORMULAREA ÎNTREBĂRII – EXEMPLU

I P C

O
FORMULAREA ÎNTREBĂRII – EXEMPLU

P
I
C
O
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100997
URMĂTORUL PAS – CREAREA UNUI PROTOCOL

! Cel mai important pentru procesul de căutare în bazele de date –

predefinirea criteriilor de includere și excludere a studiilor

Justificarea criteriilor de includere și excludere a studiilor

Protocolul nu trebuie modificat ulterior în funcție de rezultatele

găsite, întrucât reprezintă o sursă de erori

Documentarea fiecărui pas efectuat

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from
www.training.cochrane.org/handbook.
DEFINIREA CRITERIILOR DE INCLUDERE ȘI EXCLUDERE

Criterii de includere

Criterii de excludere
 DEFINIREA POPULAȚIEI DE INVESTIGAT

Factori de luat în considerare

pentru alegerea participanților

1. Cum a fost definită boala/condiția?

2. Care sunt cele mai importante caracteristici ale
populației investigate (tipul, severitatea bolii)?
3. Există factori demografici relevanți (vârstă, sex,
etnie)?
4. Care este contextul (spital, comunitate)?
5. Cine ar trebui să pună diagnosticul?
6. Sunt participanți care ar trebui excluși?
Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from
www.training.cochrane.org/handbook.
 DEFINIREA INTERVENȚIEI INVESTIGATE
Factori de considerat în elaborarea
criteriilor pentru intervenție
1. Care sunt intervențiile experimentale și de
control (comparator)?
2. Intervenția este supusă variațiilor (doză,
intensitate, mod de administrare, personalul
care o administrează, frecvență, timing)?
3. Toate variațiile sunt incluse (eg., o doză sub
care intervenția nu are eficiență)?
4. Se vor include studiile care au efectuat doar o
parte din intervenție?
5. Se vor include studiile care au combinat
intervenția de interes cu o altă intervenție (co- Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane,

intervenție)? 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook.

CARE VOR FI OUTCOME-URILE?
Cum alegem și prioritizăm outcome-
urile?
1. Se vor considera outcome-urile relevante
pentru practica clinică.
2. Outcome-urile cheie sunt cele esențiale pentru
luarea deciziilor, fiind de obicei cele
importante pentru pacient.
3. Outcome-uri adiționale care ar putea ghida
luarea deciziilor ar putea fi incluse.
4. Definirea momentului și metodei de măsurare
a outcome-urilor.
Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors).
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February
5. Luarea în considerare și a potențialelor efecte 2021). Cochrane, 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook.

adverse.
DEFINIREA COMPLETĂ A OUTCOME-URILOR

OUTCOME-URILE SUNT FORMATE DIN 5 ELEMENTE

1 Domeniul/Titlul Metoda de agregare

4 (cum sunt descrise
datele grupate)
Măsurare specifică
2 (tehnică/instrument)
Momentul
5 măsurării în timp
Unitate de măsură
3 specifică
https://doi.org/10.1186/s13643-019-1268-1
CE TIPURI DE STUDII VOR FI INCLUSE?

! Predefinirea criteriilor de includere și excludere în ceea ce

privește designul studiului (clar și precis)
TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE?

STUDII NERANDOMIZATE?
-când nu sunt disponibile trialuri clinice randomizate privind
populația și intervenția specificate
-când intervenția nu poate fi randomizată
-puțini participanți cu aceeași boală sau intervenție investigată
-studiile nerandomizate reprezintă o potențială sursă de
heterogenitate Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors).
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February
2021). Cochrane, 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
SURSE DE ERORI

1. ERORI DE METODĂ A STUDIILOR INDIVIDUALE

INCLUSE

2. ERORI DE METODĂ A REVIEW-ULUI SISTEMATIC

(METABIAS)
-erori de selecție (erori de raportare și de includere)
-erori de informație (acuratețea evaluării calității, acuratețea și
exhaustivitatea extragerii datelor)
-erori de analiză

Institute of Medicine. 2011. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington,
DC: The National Academies Press.https://doi.org/10.17226/13059.
RAPORTAREA REZULTATELOR

CE PRESUPUNE ANALIZA CALITATIVĂ?

• Descrierea caracteristicilor clinice și de metodă a studiilor

incluse (numărul de participanți, criterii de includere/excludere,
durata de follow-up, etc).
• Punctele forte și limitările studiilor incluse.
• Cum ar putea influența rezultatele studiului designul și metodele
folosite.
• Relația dintre caracteristicile studiilor și rezultatele raportate.
• Relevanța studiilor individuale în ceea ce privește populația,
comparatorul, co-intervenția, contextul și outcome-urile.
Institute of Medicine. 2011. Finding What Works in Health Care: Standards for Systematic Reviews. Washington,
DC: The National Academies Press.https://doi.org/10.17226/13059.
RAPORTAREA REZULTATELOR

ANALIZA CANTITATIVĂ
META-ANALIZĂ
RAPORTAREA REZULTATELOR

ANALIZA CANTITATIVĂ
DE CE META-ANALIZĂ?
Crește puterea și precizia evidențelor.

Combinarea rezultatelor din mai multe studii pentru a obține o

concluzie privind un efect unic.

! Analiza cantitativă reprezintă o componenta opțională, iar calitatea

ei este direct influențată de analiza calitativă care o precede.

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors).

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February
2021). Cochrane, 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
 RAPORTAREA REZULTATELOR – FOREST PLOT

NO EFFECT

Journal of Gastroenterology and Hepatology 34 (2019) 975–984

doi:10.1111/jgh.14601
RAPORTAREA REZULTATELOR

Când NU se poate efectua o meta-analiză

1. Date limitate privind compararea predefinită (sunt necesare cel

puțin 2 studii)
2. Outcome-uri raportate incomplet
3. Metode diferite de măsurare a outcome-urilor
4. Studii cu risc ridicat de erori
5. Diversitate clinică și metodologică (se compară mere cu pere)
6. Heterogenitate statistică

Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors).

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February
2021). Cochrane, 2021. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
 MESAJE CHEIE
• Review-urile sistematice și meta-analizele se află în vârful
piramidei calității evidențelor.
• O primă etapă importantă reprezintă formularea unei întrebări la
care să se găsească un răspuns.
• Presupune crearea unui protocol privind toate etapele de realizare
a review-ului sistematic (procesul de căutare, criterii de
includere/excludere, outcome-urile investigate, colectarea și
sinteza datelor, și raportarea rezultatelor)
• Review-ul sistematic include o parte de analiză calitativă a
datelor și, uneori, o analiză cantitativă.
• Meta-analiza reprezintă o componentă opțională a review-urilor
sistematice.