Tratamentul infectiei SARS-CoV2

S.L. Dr.Tomos Sirma,

Medic primar medicina interna
Specialist cardiolog
Ce este SARS-CoV2?

•
Sindromul respirator acut sever (SARS-CoV2) este o infectie
virala al carei agent etiologic il reprezinta coronavirusul (COVID
19) dar care nu afecteaza doar aparatul respirator ci are impact
pluriorganic. Studii recente arata ca in timp ce mortalitatea în
COVID-19 poate fi atribuită în mare măsură hipoxemiei
secundare sindromului de detresă respiratorie acută, evenimentele
tromboembolice au o contributie importanta atat in prognosticul
prost al acestei patologii cat si in evolutia nefavorabila (pe
perioada scurta dar si la distanta ) a acestei afectiuni[1] .
FIZIOPATOLOGIE
In concordanta cu studiile recente, Cui S sustine o prevalenta de
•

31% a afectarii trombembolice la pacientii diagnosticati cu SARS-

CoV2 , dar cu un impact deosebit asupra mortalitatii si morbiditatii.
•
Fiziopatologia stării de hipercoagulare în COVID-19 nu este încă
complet investigata, dar au fost incriminate mai multe mecanisme, cum
ar fi :
coagularea intravasculară diseminată (DIC),
proprietățile virusului însuși,
sindromul antifosfolipidic,
activarea cascadei complementului și
disfuncția endotelială indusă de infecție [ 2,3 ]. 
IPOTEZA SINDROMULUI
ANTIFOSFOLIPIDIC
•
infecțiile virale sunt asociate cu dezvoltarea anticorpilor
antifosfolipidici reactivi, care pot predispune la
hipercoagulabilitate .
•
Si in infectia cu virusul SARS-CoV2 acest mechanism este
incriminate, ipoteza fiind sustinuta stiintific
•
New England Journal of Medicine a publicat recent o serie de cazuri
în care pacienții afectați viral au fost testați pozitiv pentru
anticardiolipină anti-IgA, anti-glicoproteină IgA anti-B2 și IgG,
•
Cresterea titrului acestora sustine ipoteza sindromului
antifosfolipidic
ACTIVAREA COMPLEMENTULUI

•
In acelasi context, un articol recent al lui Campbell et al. a
remarcat că infecția severă cu COVID-19 este în concordanță cu
activarea excesivă a complementului, mecanism sustinut de faptul
ca pacientii cu infectie COVID 19 prezinta cresteri ale:LDH, D-
dimer si bilirubinelor si scăderea numarului de trombocite,
precum si aparitia de microangiopatii difuze[3].
MECANISMUL INFECTIOS
•
Mecanismul infecțios al SARS-
CoV2 se bazează pe legarea de
receptorul ACE2. Proteina spike
(S) a SARS-CoV2 se leagă de
receptorul TMPRSS2, ceea ce
facilitează intrarea virală
folosind receptorul ACE-2 [ 4
[   ].   cresterea factorilor de
Studiile in vitro ale SARS-CoV-2
arată o expresie genetică
crescută a factorului de creștere
a fibroblastelor, lanțului gamma
fibrinogenului și a serin
proteazei, , ceea ce duce
coagulare, inclusiv factorii II, III,
și X, conducând în cele din urmă
la o stare de procoagulabilitate.
MECANISMUL INFECTIOS

•
Mortalitatea crescuta asociata acestei infectii a fost legată de o
reacție inflamatorie anormala, datorata asa-numitei „furtuni de
citokine” sau sindromul de activare a macrofagelor (MAS),
cunoscut și sub numele de limfohistocitoză hemofagocitară
secundară. 
MECANISMUL INFECTIOS
•
McGonagle şi colab. afirmă că
tropismul SARS-CoV-2 față de enzima
de conversie a angiotensinei 2 (ACE2),
prezentă mai ales în pneumocitele de
tip II, duce la o cascadă inflamatorie
care provoacă o stare generalizată de
hipercoagulare pulmonară[4].
•  Limfohistiocitoza secundară
declanșează exprimarea factorului
tisular în celulele endoteliale,
macrofage și neutrofile, inducând
activarea cascadei de coagulare[5]
Dincolo de starea de
hipercoagulabilitate pe care aceasta
o generează, examinarile din lavajul
bronhoalveolar au arătat că atât
pneumonia severă, cât și sindromul
de detresă respiratorie acută sunt
asociate cu generarea de trombine și
cu depunerea de fibrină în sistemul
bronhoalveolar. 
INCIDENTA
•
Klok şi colab. a raportat o cohortă de
184 de pacienți în Olanda, internați
la ATI cu pneumonie COVID-10
dovedită și au evaluat evenimentele
trombotice, cu incidență trombotică
de 31%. Toți pacienții au primit cel
puțin doze standard de
tromboprofilaxie. TEV a fost
raportată la 27% dintre pacienți,
evenimentele trombotice arteriale la
3,7%, iar EP a fost cea mai frecventă
complicație trombotică la 81%.  absența dovezilor randomizate [ 6].
Vârsta și coagulopatia, definite ca
prelungirea spontană a timpului de
protrombină > 3 s sau timpul de
tromboplastină parțial activat > 5 s,
au fost predictori independenți ai
complicațiilor trombotice. Autorii
recomandă profilaxia trombozei la
toți pacienții cu COVID-19 internați
la ATI și sugerează o creștere a
dozelor profilactice mari, chiar și în
TROMBOPROFILAXIE

•
Lin şi colab. afirmă că creșterea factorilor inflamatori și a D
dimerilor în zilele 7-14 de la debutul bolii sunt factorii care sustin
administarea de heparine la acesti pacienti. [ 7]. Având în vedere
riscul de coagulare intravasculară diseminată (DIC) indusă de
sepsis, autorii recomandă anticoagularea pacienților cu COVID-
19 cu niveluri de D-Dimer peste de patru ori limita superioară a
normalului excepție facand cei cu contraindicații la
anticoagulare. Conform acestor studii este recomandata o doză
subcutanată de 100 UI/kg de HBPM de două ori pe zi, timp de cel
puțin 3-5 zile [7 ].
Protocolul terapeutic in Romania
•
In 22 aprilie 2021 a aparut Ordinul Nr. 533/2021 privind modificarea
anexei la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 487/2020 pentru aprobarea
protocolului de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2
•
Potocolul de tratament al infecţiei cu virusul SARS-CoV-2 in tara noastra
cuprinde urmatoarele recomandari:
•
1. Persoana cu infecţie asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un
tratament medicamentos.
•
2. Îngrijirea pacienţilor cu forme uşoare de boală, în cazul celor fără
factori de risc pentru evoluţie severă, recurge la medicaţie simptomatică;
simptomaticele pot fi utile şi pentru pacienţi cu forme mai severe de
boală.
IN ROMANIA

•
3. Antiviralele au o eficienţă cu atât mai mare cu cât sunt
administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat începând din
primele zile de evoluţie; de aceea antiviralele se administrează în
primul rând pacienţilor cu forme nonsevere de boală care au factori
de risc pentru evoluţia severă.
•
4. Dintre antivirale, remdesivir se recomandă în formele medii de
boală la pacienţi cu factori de risc pentru evoluţie severă şi în
formele severe (cât mai rapid după instalarea necesarului de
oxigen), pe criterii de disponibilitate, eficienţă şi riscuri
IN ROMANIA
•
5. Monitorizarea pacientului
este extrem de importantă
pentru a surprinde o evoluţie a
bolii din faza iniţială, de
multiplicare virală, către faza
inflamatorie, ceea ce impune
modificarea atitudinii
terapeutice.
6. Tratamentul antiinflamator cu
corticoizi (de preferat
dexametazonă) este indicat la
pacienţii cu inflamaţie
sistemică, care necesită
administrare de oxigen.
IN ROMANIA

•
7. Imunomodulatoarele sunt rezervate doar cazurilor cu inflamaţie
excesivă, rapid progresivă, necontrolată de corticoizi în doză
antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de eficienţă, de
efectele adverse posibile şi de disponibilitatea lor la un moment dat.
•
8. Datele privind eficienţa şi riscurile plasmei de convalescent sunt
contradictorii şi nu permit formularea unor indicaţii certe.
•
9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor
pacienţilor spitalizaţi, cu excepţia celor care primesc deja un
tratament anticoagulant şi care vor continua să primească doze
terapeutice.
ANTICOAGULAREA

•
10. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face
pentru indicaţiile standard, dar şi pentru pacienţi cu COVID-19 cu
risc tromboembolic mare (agravarea suferinţei respiratorii şi/sau
sindrom inflamator marcat) şi risc hemoragic mic.
MONITORIZARE LA DOMICILIU

•
Pentru pacienţii monitorizaţi la domiciliu se aplică urmatoarele
recomandări :
•
infectaţii asimptomatici nu primesc tratament,
•
pacienţii cu forme uşoare de boală primesc simptomatice şi
medicaţie cu efect antiviral dacă au factori de risc pentru evoluţie
severă,
•
pacienţii cu forme medii şi severe care rămân la domiciliu pot primi
şi profilaxie a trombozelor dacă au şi alţi factori de risc (în primul
rând imobilizarea la pat).
Medicaţie cu acţiune antivirală

Medicamentele cu acţiune antivirală potenţial active

împotriva SARS-CoV-2 sunt:
Remdesivir
1. inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând
prematur transcripţia ARN. Are activitate in vitro
împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva
SARSCoV-2.
2. reduce durata medie a simptomatologiei de la 15 zile la 10
zile şi riscul de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4%
(Beigel JH şi colaboratorii)
3. Durata de administrare este de 5 zile şi se poate prelungi
la 10 zile pentru pacienţi intubaţi, dar Goldman JD şi
colaboratorii au arătat o eficienţă similară pentru durata
de tratament de 5 zile şi, respectiv, de 10 zile.
 Medicaţie cu acţiune antivirală

•
Favipiravir
•
un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă şi
infecţia cu virusul Ebola.
•
O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată
reducerea semnificativă a simptomatologiei şi a modificărilor
radiologice la pacienţii trataţi cu favipiravir, fără a diminua
necesarul de terapie intensivă sau rata deceselor.
•
în Japonia s-a demonstrat că favipiravir s-a asociat cu o remisie mai
rapidă a febrei la pacienţii trataţi din prima zi de la diagnosticare,
faţă de cei la care tratamentul s-a iniţiat din ziua a 6-a de boală
 Medicaţie cu acţiune antivirală

•
Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12
ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 10 - 14 zile,
administrat oral, desi au fost propuse şi doze mai mari în
tratamentul COVID-19
•
Nu este indicat la copii şi a fost folosit în China la paciente din grupe
de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ şi
întotdeauna asociat cu medicaţie contraceptivă pe durata
tratamentului şi minimum 7 zile după oprirea acestuia;
•
bărbaţilor li s-a recomandat utilizarea de metode contraceptive
pentru cel puţin o săptămână după încheierea tratamentului cu
favipiravir.
 Alte antivirale de administrare orală

•
Activitatea acestora este insuficient demonstrată/nedemonstrată
•
1. umifenovir- considerat o alternativă utilizabilă pentru formele
uşoare sau medii de boală
•
2. hidroxiclorochina - datele existente arată ineficienţa sa în formele
severe şi critice de boală, precum şi în profilaxia pre/postexpunere.
•
Utilizarea sa este încă acceptată în unele state, de exemplu, Italia,
cu acordul informat al pacienţilor
•
3. ivermectina - date publicate până în prezent nu susţin
recomandarea utilizării sale
 Anticorpi monoclonali neutralizanţi
pentru SARS-CoV-2
•
au specificitate pentru proteina S a virusului COVID 19;
•
eficienţa depinde de administrarea cât mai precoce după debutul bolii, nu mai târziu
de primele 10 zile deoarece dupa replicarea virală diminueaza semnificativ şi începe
producerea de anticorpi specifici de către pacient
•
în prezent indicaţia de utilizare este pentru pacienţii cu forme uşoare sau medii care
au factori de risc semnificativi pentru evoluţia severă a COVID-19, de preferat în
primele 3 zile de la debutul simptomelor.
•
FDA a acordat din noiembrie 2020 autorizare provizorie de urgenţă asocierilor
bamlanivimab/etesevimab şi casirivimab/imdevimab pentru utilizare la pacienţi
adulţi şi la copiii peste 12 ani,
•
EMA are în curs de evaluare trei astfel de produse: casirivimab/imdevimab,
regdanvimab, bamlanivimab/etesevimab.
 Anticorpi monoclonali neutralizanţi pentru
SARS-CoV-2
Administrarea se face în perfuzie endovenoasă unică, de minimum 60
de minute, după diluţia în ser fiziologic a
•
1.200 mg de casirivimab
•
1.200 mg de imdevimab,
•
700 mg de bamlanivimab
•
1.400 mg de etesevimab.
 FDA- FACTORI DE RISC RELEVANTI

•
obezitate, cu indice de masă corporală peste 35;
•
diabet zaharat;
•
insuficienţa renală cronică;
•
imunodepresii semnificative;
•
vârsta peste 65 de ani
•
vârsta peste 55 ani şi patologie cronică respiratorie sau cardiacă
•
copiii de 12 - 17 ani cu patologii severe asociate
Plasma de convalescent

•
Pentru a putea avea efect favorabil antiviral, plasma de convalescent ar
trebui folosită la pacienţii cu forme uşoare şi cu risc de evoluţie severă a
COVID-19 astfel:
•
cât mai precoce (în primele 72 de ore de la debutul bolii);
•
în cantitate de 200 - 400 ml;
•
cu o concentraţie de anticorpi suficientă (FDA recomandă un titru de
anticorpi neutralizanţi de minimum 1/160);
•
după testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de
sânge: absenţa infecţiilor transmisibile prin sânge şi absenţa anticorpilor
anti-HLA care cresc riscul de TRALI (transfusion related acute lung injury ).
 Medicaţie antiinflamatorie şi
imunomodulatoare
•
Prin administrarea de medicaţie antiinflamatorie şi, respectiv,
imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluţie
nefavorabilă, inclusiv de deces
•
Efectele benefice pot fi contrabalansate de o imunodepresie prea
intensă, cu întârzierea eradicării infecţiei SARS-CoV-2 şi posibile
reactivări de infecţii cronice: tuberculoză, pneumocistoză, hepatite
virale cronice.
•
Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe
corticoizi sistemici şi imunosupresoare/modulatoare.
IMUNOMODULATOARE

•
Tocilizumab - antagonist de receptor de IL-6- in doza de 8 mg/kgc
•
Anakinra - un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent
în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still, se
administreaza subcutan, in doze de 100mg/zi putand creste in
formele severe pana la 400 mg/zi
•
Baricitinib -inhibitor de Janus kinază 1 şi 2, indicat în prezent în
tratamentul poliartritei reumatoide şi al dermatitei atopice, utilizat
într-o doză standard de 4 mg/zi.
Managementul coagulopatiei

•
In acest moment există numeroase argumente care demonstrează
prezenţa unui status de hipercoagulabilitate crescută suplimentar la
pacienţii cu COVID-19 comparativ cu alte infecţii virale acute
•
Pe lângă hipercoagulabilitatea legată de sindromul inflamator sistemic,
există mecanisme specifice determinate de infecţia cu SARS-CoV-2 ce
produc disfuncţie endotelială/endotelită, creşterea nivelului de factor VIII
şi factor von Willebrand, activare plachetară
•
Riscul de tromboză creşte în cazul asocierii de factori adiţionali de risc:
sarcina, imobilizarea prelungită, deshidratarea, vârsta, consumul de
anticoncepţionale, obezitatea, bolile asociate, chimioterapie, intervenţii
chirurgicale, terapia cu steroizi, cateterizarea vaselor mar i
 TRATAMENTUL ANTICOAGULANT –
CINE ?
•
Pacienţii cu COVID-19 asimptomatici nu necesită anticoagulare de rutină. Fac
excepţie pacienţii anticoagulaţi cronic (la care se va continua terapia curentă,
urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime şi monitorizându-i
eficienţa acolo unde este necesar) şi pacienţii cu risc tromboembolic înalt
generat de alte condiţii medicale
•
Toţi pacienţii cu COVID-19 simptomatici internaţi au indicaţie de anticoagulare
de rutină.
•
Regimul terapeutic recomandat în mod uzual este cel profilactic, dar poate fi
necesar şi cel curativ
•
Au indicaţie de anticoagulare curativă pacienţii la care există o suspiciune
ridicată de eveniment tromboembolic, chiar dacă nu poate fi evidenţiat, şi care
au risc hemoragic mic
 TRATAMENTUL ANTICOAGULANT –
CUM ?
•
Dacă tromboprofilaxia este considerată necesară la această
categorie de pacienţi cu COVID-19 trataţi ambulatoriu, se poate
folosi o schemă terapeutică simplă, cum ar fi:
1. rivaroxaban 10 mg pe zi, timp de 31 până la 39 de zile,
2. apixaban 5 mg sau 10 mg,
3. enoxaparinum sau nadroparină în doză profilactică în funcţie de
greutatea corporală;
Durata tratamentului anticoagulant este variabilă în funcţie de
riscurile tromboembolice şi modificările probelor de coagulare.
 Va mulţumesc
pentru
atenţia acordată!