COVID-19

Gh. Plăcintă, dr. hab. șt. med. conf.univ.,șef Catedră boli

infecțioase, USMF ”Nicolae Testemițanu”

05.09.2022
 Premise Conceptuale pentru Prioritizarea Serviciului Boli Infecțioase în contextul Pandemiei COVID-19

Secolul XXI – doar în primele 2 decenii au fost înregistrate 2

pandemii (2009-Gripa; 2019-Covid 19) și 4 stări de urgență in
Sănătate Publică la nivel mondial (epidemia din 2003 –SARS
înregistrată în 29 tari, cu rata de letalitate aproximativ de 10%; din
2012 MERS CoV cu rata de letalitate aproximativ 35 %; Ebol -2014, cu
rata de letalitate peste 50%; Zica 2016 cu consecințe grave de afectare
a SNC)
Monkeypox - Since 1 January and as of 01 September 2022, 52,090
laboratory confirmed cases and 15 death
2
 Premise Conceptuale pentru Prioritizarea Serviciului Boli Infecțioase

• Schimbarile climacterice cu încă lzirea globală , dezastru ecologic

induc apariția de noi agenți infecțioși la animale și om, cu potential
ridicat de declanșare a noilor boli infectioase cu caracter epidemic și
pandemic
Premise Conceptuale pentru Prioretizarea Serviciului Boli Infecțioase
• Bolile infectioase asociate calatoriilor internationale
• Expansiunea de Boli Re-emergene – Tuberculoza, holera, antrax,
sifilis, gonoreea etc
• Induc probleme grave, de urgență în Să nă tate Publică
• Prezintă amenință ri asupra securită ții statale
• Consecințe de durată cu implică ri multisectoriale
3
 Factori care contribuie la Emergenta și Reemergenta
bolilor infecțioase
• În raportul din 2003 a Organizație internaționala pentru migrație distinge 13 factori care contribuie la emergența noi boli
Motivele pentru care există boli E şi RE sunt multiple şi deseori complexe:
 Adaptarea și schimbarea microbiană
 Sensibilitatea umană la infecție
 Clima și vremea
 Schimbarea ecosistemelor
 Demografia și comportamentul uman
 Dezvoltarea economică și utilizarea terenurilor
 Călătorii și comerț internațional
 Tehnologie și industrie
 Servicii de sănătate publică inadecvate
 Sărăcia și inegalitatea socială
 Război și foamete
 Lipsa voinței politice
 Intenția de a face rău
4
Human CoV NL63
2004 Olanda

5
6
 Virusurile CoV
• Noul coronavirus sau Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
(SARS-CoV-2) a fost pentru data identificat in decembrie 2019 in Wuhan -
China si provoaca boala numita Covid-19.
• Aceasta este o boala infectioasa acuta respiratorie cu potential evolutiv
sever, care a fost declarata pandemie de catre Organiza Mondiala a
Sanatatii (OMS) in data de 11 martie 2020.
• Inainte de descoperirea SARS-CoV-2 erau cunoscute 6 coronavirusuri
patogene pentru om, toate cu origine animala. Dintre acestea, patru au
circulatie sezoniera si provoaca infectii respiratorii superiuoare (HCoV-
229E, HKU-NL63, HCoV-OC43 si HCoV-HKUl). Celelalte doua
coronavirnsuri (S - CoV si MERS-CoV) se asociaza cu infectii respiratorii
acute severe (SARI), cu mortalitate ridicata (9 ; si respectiv 35%). 7
 Structura SARS CoV2
• SARS-CoV-2 face apartine familia Coronaviridae,
fiind un beta-coronavirns, al carui genom contine un
ARN monocatenar cu polaritate pozitiva.
• Numele provine din limba latina, unde corona
inseamna coroana, ilustreaza aspectul anvelopei
virale in microscopie electronica, unde se observa
mici proiectii aciculare formate din proteina spike
(S).
• Pe langa proteina S, SARS-CoV-2 contine alte trei
proteine structurale proteina E (anvelopa), proteina
M (membranara) si proteina N (nucleocapsida),
precum si 16 proteine non-structurale (nsp1-16),
care au diverse rolurii in patogenia bolii  

8
 Glicoproteina S
• Rol esential in atasarea virusului la suprafata celulei
gazda, fiind compusa din 2 subunitati functionale: S1
si S2
• Sub-unitatea S1 contine domeniul N-terminal (NTD) si
domeniul de legare al receptorului (RBD), prin care isi
exercita rolul de atasare la nivelul receptorului celulei
gazda, acesta din urma fiind reprezentat de
angiotensin convertaza 2 (ACE-2), cuplu molecular cu
rol deosebit de important in infectia si patogenia bolii.
• Subunitatea S2 contine mai multe domenii, functia sa
fiind de a permite fuzionarea anvelopei virale in
membrana celulei gazda, prin schimbari
conformationale ireversibile. Situsul de scindare de la
limita dintre subunitatile S1 si S2 se numeste situs de
scindare a proteazei S1/S2. 9
 Evolutia SARS CoV 2
17.06.2021 26.08.2021 07.09.2021 05.09.2022
La nivel Mondial
Cazuri înregistrate – 177 816 856 214 780 276 221 978 794 610 273 279
Decese – 3 848 945 4 427 259 4 588 888 6 503 775
R. Moldova
Cazuri înregistrate – 255 937 265 187 270 685 575 052
Decese – 6 159 6 380 6 445 11 755

Primul caz oficial inregistrat in Moldova – 07.03.2020

Pandemia a avut 4 valuri de pandemie pâ nă la sfâ rșitul anului 2021, iar al 5-lea val a început în
decembrie 2021 și este determinat de tulpina omicron.
Actualmente suntem in valul 5 al pandemii, in prevalenta provocat de noua tulpina virala Omicron

10
 Rezervorul natural al SARS-CoV-2

Rezervorul natural al SARS-CoV-2 este reprezentat de liliecii

din specia Rhinolophus affinis, SARS-CoV-2 avand similitudine
genetica de 96% cu Bat-CoV RaTG13, insa se considera ca
transmiterea la om a implicat o gazda intermediara, care este
inca necunoscuta, posibil pangolinul. SARS-CoV-2 are
similitudine genetica de 91% cu virusul Pangolin-Co V.
Sursa de infectie este reprezentata de pacientli asimptomatici
sau simptomatici cu infectie SARS-CoV-2.
•  

11
 Calea de transmitere SARS-CoV 2
•  

 Calea interumana a SARS-CoV-2 este predominent respiratorie , prin picaturile

lui Pflugge .
 Transmiterea prin aerosoli este bine documentata doar in unitatile spitaliceti in
care se efectueaza procedure medicale generatoare de aerosoli: resuscitare
cardio-pulmonara avansata, administrarea de oxigenoterapie cu flux inalt,
nebulizare de medicamente, ventilatie mecanica invaziviva/non- invaziva,
aspiratie bronsica prin bronhoscopie.
 Transmiterea prin contact direct cu obiecte contaminate nu este un factor
determinant in lantul epidemiologic.
 Transmiterea fecal-orala nu a fost clar documentata .
 
12
 Covid-19. Contagiozitate. Receptivitate
• Contagiozitatea pacientului cu COVID-19 incepe cu 1-2 zile
inainte de debutul simptomelor si dureaza in medie 6-8 zile
dupa debutul bolii.In formele severe de boala si la pacientii
imunodeplimati contagiozitatea se poate prelungi pana la 14-
20 zile, fiind datorata unei excretii virale prelungite .
• Receptivitatea este generala, Covid-19 putand afecta orice
persoana neimunizata natural sau prin vaccinare. Pentru a
atinge o imunitate colectiva este necesara imunizarea prin
boala sau vaccinare a peste 75% din populatia generala
13
 Covid – 19. Imunitatea dupa boala
Durata imunitatii dupa boala nu este clar definita, fiind inca in curs de evaluare. Din
perspectiva raspunsului imun umoral cuantificat prin titrul de anticorpi neutralizanti
anti SARS-CoV-2 (IgG anti-RBD) asigurat de limfocitele B cu memorie RBD specifice, se
estimeaza ca exista un grad de protectie timp de 6-12 luni dupa boala.
Imunitate celulara T- multi-specifica si de lunga durata, indreptata impotriva
proteinei N structural. Limfocitele T cu memorie fiind identificate si dupa 11 ani de la
infectarea - SARS-CoV. Aceasta imunitate celulara ar putea juca un rol important in
protectia antivirala, in contexul mutatiilor care apar la nivelul genei care codifica
proteina S, mutatii ce scad eficienta anticorpilor neutralizanti preexistenti.
Pana la acest moment, exista date care au aratat un raspuns imun celular cuantificabil
prin limfocitele T specifice cu memorie anti SARS-CoV2 la cel putin opt luni de la
momentul infectarii.

14
 Ce este o mutație ?
• O mutație este o schimbare in materialul genetic al virusului.
• Genomul SARS-CoV-2 este un set complet de instrucțiuni genetice înscrise într-un cod care
are 30 000 de nucleotide. Cercetătorii chinezi au făcut publică secvența materialului genetic al
virusului SARS-CoV-2 pe 11 ianuarie 2020.
• Mutația genetică este o caracteristică normală in ciclul de viață al unui virus. Atunci când un
virus se multiplică în interiorul celulei infectate, se produc milioane de copii care vor infecta
mai departe alte celule ale organismului gazdă și care se vor transmite de la acea persoană la
alta. Deoarece acest proces se produce la o rată foarte crescută, riscul de apariție a "greșelilor"
de copiere - a mutațiilor - este foarte mare. Micile muțatii apar foarte frecvent, este un lucru
absolut normal.
 Variantele virale

Variantele virale pot avea un impact important asupra situatiei epidemiologice, ele fiind clasificate in
functie de consecintele asupra contagiozitapi , in functie de severitatea bolii si in functie de
imunitatea specifica :
• Variante îngrijoratoare (VOC)
• Variante de interes (VOI)
• Variante de monitorizat.
Variantele apar in urma unor mutatii sufefite de catre virus, pentru a-i permite acestuia sa se
adapteze mai bine la mediu, comparativ cu virusul original. Acest proces de schimbare și selectie
asigura persistenta și evoluția virusului in natura.
Un virus care a capatat una sau mai multe mutatii este denumit varianta (cvasispecie), nefiind vorba
de tulpina. Varianta virusului SARS-CoV-2 cu substitutia D614G la nivelul genei care codifica proteina
S a apă rut la sfaritul lunii ianuarie 2020, iar pe parcursul a cateva luni a inlocuit-o pe cea identificata
initial în China, devenind forma dominanta a virusului la nivel global. Au aparut ulterior in circulatie
și alte variante noi.

16
Mutația D614G
Virusul SARS-CoV-2 a
suferit mai multe mutaţii
de la începutul pandemiei,
însă initial doar această
mutaţie, D614G, a devenit
dominantă în primele luni
de la debutul pandemiei,
fiind în mă sură să
modifice caracteristicile
tulpinii iniţiale.

17
 Mutația D614G
D614G este o mutaţie a virusului SARS-CoV-2, apărută în urma unei schimbări de aminoacizi la nivelul proteinei
spike (S), pe care virusul o foloseşte pentru a intra în celulele umane

Mutaţia D614G ar fi mai contagioasă întrucât, de la apariţia acesteia - februarie 2020, în multe regiuni din lume a
devenit forma dominantă a virusului.

Practic, mutaţia schimbă aminoacidul în poziţia 614, de la D (acid aspartic) în G (glicină), tulpina virusului fiind
transformată din D614 în G614.

Pacienţii care sunt infectaţi cu forma D614G a virusului au o încărcătură virală mai mare, fapt care sugerează că forma
respectivă de virus ar putea fi mai transmisibilă

Cu toate acestea, nu există date certe care să confirme că această mutaţie face virusul mai transmisibil. mutaţia D614G
nu reprezintă un factor mai mare de risc pentru mortalitate, aşa cum o reprezintă vârsta pacientului sau prezenţa
comorbidităţilor”.

The D614G mutation in SARS-CoV-2 Spike increases transduction of multiple human cell types DOI: 10.1101/2020.06.14.151357
18
 SARS CoV2. Varianta Alpha
– Varianta Alpha (501Y.Vl , linia B.1.1.7, UK, noiembrie 2020) sau
varianta britanica, care are o rată de transmitere cu aproximativ
70% mai mare comparativ cu alte va1iante aflate din circulatie. Ea
a devenit rapid varianta dominanta in Europa și in lume, avand
un impact și asupra severitatii cazurilor (risc mai mare de
spitalizare și deces), chiar și la pacienti tineri (20-60 ani).
Varainta britanica nu pare sa aibe impact asupra raspunsului
imun.

19
 SARS CoV2. Varianta Beta
Varianta Beta (N501Y.V2 , linia B.1.351, Africa de Sud, decembrie
2020) sau varianta sud-africană are o rata de transmitere cu
aproximativ 50% mai mare comparativ cu alte variante aflate in
circulație în Africa de Sud. Aceasta varianta are impact asupra
severitatii cazurilor, avand un risc de 3-4 ori de spitalizare și
intemare in terapie intensiva comparativ cu tulpinile non-variante.
Exista dovezi ca această varianta are impact asupra raspunsului
imun

20
 SARS CoV2. Varianta Gamma

• Varianta Gamma (501Y.V3, linia B.1.1.28 - Pl, Brazilia, ianuarie

2021) sau varianta braziliană cu rata de transmitere de 2.6 ori mai
mare comparativ cu alte variante și cu impact asupra severitații
cazurilor, cu un risk de 2-3 ori mai mare de spitalizare și intemare in
terapie intensiva comparativ cu tulpinele non-variante. Exista dovezi
ca aceasta vaiianta are impact asupra raspunsului imun.

21
 SARS CoV2. Varianta Delta
Varianta Delta (double mutation variant, linia B.1.617.2, India, aprilie-mai
2021) sau varianta indiană.
A devenit la inceput varianta dominanta in UK și Portugalia , dupa care pana
in iulie 2021 a devenit varianta dominanta in majoritatea Europei. Varianta
delta este cu 40-60 % mai transmisibila fata de varianta Alpha și de 2 ori
mai transmisibila decat varianta originala Wuhan.
De asemenea se atestă impactul asupra severită ții bolii și, exista dovada
scaderii raspunsului imun umoral antiviral fata de varianta indiană .
Varianta B.1.617.2 a fost de 3 ori mai pupn susceptibila la neutralizarea prin
ser provenit de la convalescenti și de la persoane vaccinate comparativ cu
varianta WA1/2020.

22
 SARS CoV2. Varianta Omicron
• Prima infecție confirmată cunoscută cu B.1.1.529 a fost de la un
specimen recoltat din Africa de Sud la 9 noiembrie 2021.
• Omicron este o variantă extrem de divergentă , cu un numă r mare de
mutații, inclusiv 26-32 de mutații în proteina spike, dintre care unele
sunt asociate cu potențialul de evadare imun umoral și cu o
transmisibilitate mai mare.
• Varianta Omicron cuprinde patru linii, inclusiv B.1.1.529, BA.1, BA.2 și
BA.3.
• Actualul val pandemic (al V-lea) este detreminat de varianta Omicron

23
Din punct de vedere patogenic, infectia cu SARS-CoV-2 poate fi
imparpta în trei stadii, care corespund fazelor clinice de
evolutie ale bolii  

24
 SARS CoV2. COVID 19. PATOGENIE. Stadiul 1
 
Sau faza asimptomatica (primele zile) in care SARS-CoV-2 se leaga la nivelul
celulelor epiteliale de la nivelul mucoasei nazale, ca urmare a interactiunii
dintre receptorul celular ACE-2 cu subunitatea S1 a proteinei virale S.
Dupa "fuziunea membranara" virusul patrunde prin endocitoza in celula
gazda, dupa care se multiplica intracelular și disemineaza la nivelul
tractului respirator, in contextul unui raspuns imun innascut limitat.
De obicei, testele RT-PCR SARS-CoV-2 efectuate din prelevate
nazofaringiene se pozitiveaza atunci cand exista replicare virala, iar
pacientii pot transmite infectia inca din acest stadiu.

25
 Mecanisme de declanșare a noului
coronavirus în organism

Virusul pătrunde în organismul uman prin intermediul receptorului

enzimei de conversie a anghiotenzinei 2, care este intens expresat în
celulele mucoasei nazale, bronhii, plămâni (alveolocite de tip I și II),
inimă, esofag, rinichi, stomac, vezica biliară, ileon, neuroni și neuroglie.
Facilitează intrarea în celulă –proteinaza transmembranară-serină
Proteina spike este expresată de 10-20 de ori mai intens de că tre
SARS-CoV2 comparativ cu SARS-CoV, fapt care argumentează
permeabilitatea virală crescută 26
Drug Dev. Res., 2020, doi: 10.1002/ddr.21729.
 ROLUL ACE2 în GRADUL DE SEVERITATE A BOLII
COVID-19

• Nivelul de Angiotensină II este corelat pozitiv cu doza virală și

severitate leziunilor, deoarece denotă gradul de expresie a
receptorilor ACE și favorizează instalarea ARDS
• Câ nd există mai puțini receptori ACE2 la suprafața celulei - infecția
mai blâ ndă . Cum e la copil. Receptorii ACE2 sunt foarte puțini la
naștere și se dezvoltă odată cu vâ rsta.
• Genul masculin are o decurgere mai severă și o mortalitate
crescută datorită expresiei crescute de ACE2
• doi: 10.1016/j.lfs.2020.118166.

27
 CD-147 – alt receptor de atașare a SARS-CoV2

CD-147 - proteină din familia imunoglobulinilor • Proteinele ORF1ab, ORF10 și ORF3a pot
cu mai multe funcții: de exemplu, începe coordona atacul hemului în lanțul β1 al
activitarea metaloproteinazelor - proteine, care hemoglobinei și elimina fierul din
reconstruiesc substanța extracelulară în țesuturi hemoglobină , de asemenea
Se gasesc în mai multe țesuturi și celule inclusiv: glicoproteinele capsidale se pot lega de
 Hemoglobulină lanțul porfirinic [29], o metanaliză a
 Limfocite (unele) demonstrat că pacienții cu SARS-COVID-
 Immune response 2 au o hemoglobină totală scăzută
 https://doi.org/10.1111/all.14364
• Limfopenie
• Datorită faptului că celulele STEM
prezintă receptorul CD147, ele de
asemenea pot servi ca țintă în SARS-CoV-
2 28
 Căile de pătrundere, activarea de răspuns
• Situsurile anterioare sunt cele mai afectate,
• Căile de pătrundere sunt – prin celulele epiteliale fiind de regulă distruse după
epiteliul respirator la nivel pă trundere
pulmonar, prin filetele olfactorii
• Infecția debutează cu activarea celulelor
care străbat lamina cribrosa sau
prin fibrele nervoase ale mecano- dendritice rezidențe în țesutul pulmonar, care
și chemo-receptorilor pulmonari ulterior vor prezenta antigenele că tre celulele T
spre nucleul tractului solitar, fapt naive circulante, care ulterior vor secreta diferite
care poate explica stopul chemokine și citokine, celulele CD8+ au tendința
respirator subit în SARS-CoV-2. de a secreta cantită ți mari de IL-6 iar cele CD4+ au
tendința de a secreta cantită ți mari de IFN-γ și
A review of the literature on neurological involvement in novel
GM-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor).
coronavirus disease- ( COVID-19 ),” vol. 20, no. 3, pp. 283–292, 2020.

29
 SARS CoV2. COVID 19. PATOGENIE. Stadiul 2

• Stadiul 2 sau faza simptomatica uoara (80% dintre cazuri) reprezinta faza
replicativa virala și corespunde primei saptamani de boala. În aceasta faza,
virusul se propaga de-a lungul cailor respiratorii superioare și migreaza
catre tractul respirator inferior. Acest stadiu este corelat cu apariția
simptomelor clinice uoare, de infectie acuta de cai respiratorii superioare și
cu declanarea unui raspuns imun innascut mai robust, in care un rol major îl
au interferonul (IFN-β și IFN-γ.) și chemokina proinflamatorie CXCL-10.
• Se pare ca nivelurile crescute ale acestei proteine ar putea juca un rol decisiv
in instalarea ulterioara a sindromului de detresa respiratorie acuta (ARDS).
Majritatea pacientilor nu progreseaza dincolo de aceasta faza, deoarece
raspunsul imun este suficient pentru a opti replicarea SARS-CoV-2.

30
 SARS CoV2. COVID 19. PATOGENIE. Stadiul 3

Sau faza imuna a bolii corespunde celei de-a doua saptamani de boala și se
caracterizeaza prin aparitia insuficientei respiratorii acute, cu hipoxie, care in
20% din cazuri progreseaza catre ARDS. Evolutia catre aceasta faza este marcata
de aparitia infiltratelor pulmonare, traduse radiologic prin opacitati in ,,geam
mat". SARS-CoV-2 se multiplica intens la nivelul cailor respiratorii inferioare,
unde infecteaza celulele care prezinta receptorul ACE-2, in special pneumocitele
de tip II. În unele cazuri, invazia acestora va conduce la o activare aberanta a
raspunsului imun, cu eliberarea a numeroase molecule pro-inflamatorii (IL-l, IL-6,
IL-8, IL-12, TNF-a, interferoni, CXCL-10, MCP-1, MIP-la, G-CSF, GM-CSF) cale
spre declanșarea
”Furtunii de Citokine”

31
 Covid-19.”Furtuna de Citokine”

Conduce la recrutarea neutrofilelor, limfocitelor B, T CD4+ și CD8+, care in

incercarea de a limita procesul infectios, vor ,,orchestra" aparitia unor leziuni
alveolare difuze, care pot evolua catre ARDS.
Încercarea de clearance viral printr-o citotoxicitate mediata celular exagerata
va conduce la distructia pneumocitelor de tip I și II, dar și eliberarea de
particule virale care vor infecta alte celule invecinate. Pe Ianga leziunile
alveolare, formarea de sincitii celulare prin fuziunea pneumocitelor de tip II
și depunerea intra-alveolara de fibrina,s-a observat și prezenta a
numeroase microtromboze intrapulmonare, cu alterarea arhitecturii
microvasculare, leziuni endoteliale extinse și procese de angiogeneza. Aceste
leziuni vasculare se regasesc și în cazul disfunctiilor multiorganice din
formele critice de Covid-19.
32
Secțiuni colorate cu hematoxilină și eozină din zonele reprezentative ale parenchimului
pulmonar cu leziuni alveolare difuze

• (A) Faza exudativă a deteriorarii alveolare difuze cu

membrane hialine (să geată). (B) Organizarea
microtrombului (să geată ). (C) Pneumonie interstițială
concomitentă , celule gigante multinucleate împră știate
intra-alveolare (partea superioară , stâ nga) și proliferare
epitelială remarcabilă în jurul unui bronhiol cu ​diferenție
scuamoasă plurifocală și atipie ușoară (să geată ). (D) Faza
proliferativă timpurie de deteriorare alveolară difuză cu
multe pneumocite de tip 2 hiperplastice și mai rar atipice.
(E) Faza intermediară de deteriorare alveolară difuză cu
aspecte de organizare inițiale (să geată ) și pneumonie
interstițială cu infiltrat limfocitar marcat. (F) Faza
proliferativă avansată de deteriorare alveolară difuză cu
reacție miofibroblastică interstițială , infiltrat limfocitar
interstițial difuz și pneumocite hiperplastice de tip 2
dispersate reziduale (să geată ). (A, D, E) Mă rire originală ×
20. (B, C, F) Mărire originală × 10.
• /doi.org/10.1101/2020.04.19.20054262 33
 Descoperiri post-mortem pulmonare într-o serie de cazuri de
COVID-19 din nordul Italiei: un studiu descriptiv în două centre

Toate cazurile (38) au prezentat caracteristici ale Modelul predominant al leziunilor

fazelor exudative și proliferative ale afectării pulmonare la pacienții cu pacienți cu
alveolare difuze, care au inclus congestia capilară COVID-19 este afectarea alveolară difuză ,
(în toate cazurile), necroza pneumocitelor (în toate așa cum este descris la pacienții infectați cu
cazurile), membranelor hialine (în 33 de cazuri), sindrom respirator acut sever și
edemului interstițial și intra-alveolar (în 37 de coronavirusuri din Orientul Mijlociu.
cazuri), hiperplazie pneumocitară de tip 2 (în toate Formarea membranelor hialine și
cazurile), metaplazie scuamoasă cu atipie (în 21 hiperplazia atipică a pneumocitelor sunt
de cazuri) și trombi trombocit - fibrină (în 33 de frecvente. Foarte important, prezența
cazuri). Infiltratul inflamator, observat în toate trombilor placheta-fibrină în vasele mici
cazurile, a fost format în mare parte din macrofage arteriale este în concordanță cu
în lumina alveolară (în 24 de cazuri) și limfocite în coagulopatia, care pare a fi frecventă la
interstițiu (în 31 de cazuri). Microscopia
pacienții cu COVID-19 și ar trebui să fie una
electronică a dezvăluit că particulele virale erau
dintre principalele ținte ale terapiei.
localizate predominant în pneumocite.
34
 Interrelația virus – gazda umană

www.newswise.com/articles/media-article/732322
 Comorbidită ți și condiții care pot agrava
decurgerea infecției SARS-COVID-2
• Hipertensiunea arterială Prin inducerea de leziuni endoteliale ce vor
determinată de amplificarea provoca dereglări cardiace, pulmonare și
renale, de asemenea poate induce disrupția
activită ții sistemului renină - barierei hemato-encefalice, astfel patologiile
angiotensină -aldosteron (SRAA) cerebrovasculare agravează decurgerea COVID
19
• Patologiile pulmonare (Boala
pulmonară obstructivă cronică ), în diabetul zaharat fiind prezentă o expresie
crescută de ACE2, Furină pe lâ ngă disfuncția
diabetul zaharat și vârsta celulelor CD4+ și concentrații crescute de IL-6 ,
înaintată au fost recunoscute furina fiind codificată de gena Notch1, care
ca factori de risc participa la diferențierea celelelor

36
 Covid-19. Tabloul Clinic

• Infectia cu SARS-CoV-2 comportă forme clinice variate, de la

formele asimptomatice , care reprezinta 20-40% din totalul
cazurilor, pana la forme critice, care progreseaza catre ARDS
și disfunctie multipla de organ (MSOF). Pacienții
asimptomatici pot transmite virusuL dar nu la fel de mult ca
pacientii cu forme simptomatice , deoarece intensitatea și
durata excretjei virale sunt semnificativ mai mici la
pacientii cu forme asimptomatice fata de cei cu forme
simptomatice.
37
 Covid -19. Perioada de incubaţie

• Variază între 1 şi 14 zile după expunerea la virus, mai

frecvent între 2 – 7 zile.
• Infecția cu virusul SARS- CoV-2 poate evalua asimptomatic
• În cazul pacienților simptomatici, boala de obicei evoluiază
pe parcursul unei să ptă mâ ni sau mai mult, începâ nd cu
simptome ușoare și progresâ nd spre forme severe sau
critice la unii pacienți.
• https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

38
 Covid-19. Tablou clinic. Simptome sistemice

Simptome sistemice
Febra
Mialgii
Artralgii
Cefalee
Astenie fizica marcata

39
 Covid-19. Tablou clinic. Simptome de
afectare a cailor respiratorii
 Anosmie
 Rinoree
 Disgeuzie
 Odinofagie
 Disfonie
 Tuse seaca +/- hemoptizii
 Dureri toracice difuze
 Dispnee
40
 Covid-19. Tablou clinic. Simptome gastrointestinale

Mai frecvent întîlnite la copii,

Greata, varsaturi
Diaree
Dureri abdominale.

41
 Manifestă rile clinice mai frecvent depistate
în COVID-19
• Manifestă rile clinice mai frecvent depistate în COVID-19
sunt: febra (77-95%); tusea (54-77%); fatigabilitatea (29-
50%); dificultate la respirație (20-55%); mialgii sau
artralgii (15-27%); dureri în faringe (14%); cefaleea (8-
14%); frisoane (11%); grețuri sau vomă (5-19%); diaree (3-
23%); congestie nazală (5%); hipo/anosmie, ageuzie și alte
acuze relatate la nivel de sistem nervos central și periferic
• doi: 10.1002/jmv.25757., https://doi.org/10.17305/bjbms.2020.4860

42
 Febra în COVID - 19

 Boala debutează în majoritatea cazurilor cu febră , care se întâ lnește la

77-95% pacienți.
 Absența febrei nu exclude boala și nici nu denotă o evoluție mai ușoară
a bolii.
 Temperaturi mai înalte sunt remarcate mai des în forme severe vs non-
severe
 Febra se menține în medie 10-12 zile, însă la pacienții din secțiile de
terapie intensivă poate dura mai îndelungat
 Poate avea evoluție bifazică
doi:10.1016/j.jinf.2020.03.004

43
 Tusea și dispneea în COVID-19
• Tusea seacă , a doua ca și frecvență clinică în COVID-19, de
obicei apare la câ teva zile după febră , sau concomitent cu
ea.
• Durata tusei variază între12-23 zile.
• Dispneea poate apă rea la 5-13 zile de la debutul bolii, iar
timpul mediu de la apariția dispneei pâ nă la instalarea
respirației asistate este în medie de 10 zile (5-12.5 zile).
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

44
 Covid-19. Hipoxemia silențioasă
Hipoxemia silențioasa sau happy hipoxemia este o entitate clinica care a fost descrisa
in Covid-19
Astfel, unii pacienti cu insuficienta respiratorie acuta nu acuza dispnee, lucru care
pe de o parte sugereaza un paradox fiziopatologic, iar pe de alta parte poate intarzia
destul de mult prezentarea la medic, diagnosticul și initierea tratamentului . În
aparitia hipoxemiei silentioase ar putea fi implicat un mecanism de tip central, care
ar putea explica absenta mecanismelor compensatorii ale hipoxemiei.
Examenul obiectiv este de obicei sarac, în comparatie cu intensitatea
simptomatologiei generale, cu exceptia cazurilor de afectare a cailor respiratorii
inferioare în care pot fi decelate raluri bronice difuze (traheobronșita), raluri
crepitante sau subcrepitante bilaterale (pneumonie), mai rar frecatura pleurala.

45
 Definițiile formelor COVID -19 conform severită ții

 COVID-19 forma ușoară : pacient cu subfebrilitate, fă ră

pneumonie.
 COVID-19 forma moderată : pacient cu febră și semne de
pneumonie non-severă , fă ră necesitate de tratament cu
oxigen.

46
 Definitâ țiile formelor COVID -19 conform severită ții
(2)
COVID-19 forma severă :
Pneumonie severă , adulți și adolescenți, caz suspect, probabil
sau confirmat de COVID 19, plus una din urmă toarele:
FR≥30/min; pSO2≤93% în repaus; Indicele de oxigenare –
raportul PaO2/FiO2≤300, În mod normal, indicele de oxigenare este de
aproximativ 500 ( PaO2 : FiO2 = 100 mmHg / 0,21 = 476); evoluția negativă
rapidă a desenului imagistic pulmonar în ultimele 24-48 ore cu
≥50%; scă derea progresivă a numă rul de limfocite periferice și
creșterea rapidă a acidului lactic
47
 Definitâ țiile formelor COVID -19 conform severită ții
(3)
COVID 19 formă critică :
insuficiență respiratorie, șoc, insuficiență poliorganică
înaintată .
Ponderea pacienților cu COVID care au avut nevoie de îngrijiri
medicale în secțiile de terapie intensivă variază în funcție de
criteriile de internare a pacienților în clinicile respective și
oscilează între 5 - 32%

48
 Repartizarea procentuală a pacienților cu
COVID 19 în funcție de severitatea bolii

Conform datelor mai multor studii s-a evidențiat că :

 în 81-84% cazuri COVID-19 evoluează în formă ușoară ,
 14-16% - severă , cu dezvoltarea pneumoniei virale,
 5-6% - critică

49
 Criterii de severitate al Infecției SARS-CoV2

• Severitatea bolii și dezvoltarea ARDS sunt asociate cu vâ rsta

înaintată și condițiile medicale subiacente. În plus
neutrofilia, lactat dehidrogenază crescută și D-dimer, numă r
de limfocite și de celule T CD3 și CD4, AST, albumina,
creatinina, glucoza, feritina serică și timp de protrombină
servesc drept criterii ale severită ții infecției.

50
 Factori de risc pentru infecții
severe SARS - CoV2
 Factorii cei mai asociați cu boala critică au fost indicii
primari: saturația cu Oxigen <88%, D-dimer> 2500,
feritina> 2500 și CRP> 200 [14].
 Vâ rsta înaintată , existența comorbidită ților, NLR, niveluri
crescute de CRP, LDH și IL-6, scă derea saturației cu oxigen,
scă derea limfocitelor și numă rul de celule CD4 și CD8 sunt
factori de risc pentru infecții severe (toate p <0.05).

51
 Comorbidită ți și condiții care pot agrava
decurgerea infecției SARS-COVID-2 (2)
• Persoanele cu istoric de fumat au un risc mai mare de a
dezvolta forme severe de COVID-19 (RR = 1,71; IC 95%,
1,25 pâ nă la 2,35) - ce înseamnă că pacientul fumator
prezintă riscul cu 71% mai mare comparativ cu un pacient
nefumator;
• Pacienții de sex masculin au risc mai mare să dezvolte
forme grave comparativ cu pacienții de sex feminin (RR =
1,29; IC 95%, 1,07 la 1,54);

52
 Factori de risc în dezvoltarea formei severe de
COVID-19
• Oboseala și mialgia (RR = 1,17 [1,02; 1,35]). Pacienții cu
oboseală sau mialgie au un risc cu 17% mai mare de
dezvolta o forma severă a bolii COVID-19.
• S-a constatat de asemenea că febra (RR = 1,21 [0,66 la
2,22]), tusea ([1,13, [0,98 - 1,30]) și diareea (RR = 1,14 [0,93
pâ nă la 1,40]) sunt factori de risc nesemnificativi sau putin
semnificativi pentru gravitatea COVID-19.
DOI:  10.1101/2020.04.30.20086744

53
 SARS CoV 2. DIAGNOSTIC POZITIV
 

Diagnosticul poztivi și al formei clinice de boala in infecția

cu SARS-CoV-2 se bazeaza pe criterii epidemiologice,
clinice și paraclinice. Avand în vedere procentul mare de
pacienti asimptomatici, in contex epidemiologic global,
diagnosticul pozitiv se bazeaza pe testele specifice de
laborator (de confomare).

54
 Covid-19. Diagnosticul de laborator nespecific

Covid-19 este o infectie acuta virala in care majotitatea

examenelor de laborator (mai ales in formele uoare și medii)
au valori normale sau sunt discret modificate.
Leucograma poate fi normala sau poate apare leucopenie
cu limfopenie sau chiar leucocitoza cu
neutrofilie (in absenta suprainfectiei bacteriene),
anemie uoara intrainfectioasa, trombocitopenie
intrainfectioasa.
55
 Covid-19. Diagnosticul de laborator
nespecific (2)
În formele severe și critice de COVID-19 pot aparea:
 Limfopenie severa
 Tulburari de coagulare:
 Creterea semnificativa a D-dimerilor
 Prelungirea a PTT
 Creșterea LDG
 Creterea markerilor de inflamaiie:
 Proteina C-reactiva, care ajunge la valori de zeci de 10 ori mai mari decat valoarea normala in cazul
declanșă rii unei furtuni de citokine
 Fibtinogen
 Feritina
 IL-6, IL-1
 Troponina
 Citoliza hepatica (creterea valorilor ALT și AST) Retentie azotata (injurie renala acuta)
 Alte modificati, in functie de complicatiile aparute. 56
 SARS CoV2. Diagnosticul de laborator specific (etiologic)

Diagnosticul virusologic prin teste de biologie moleculara

Se folosesc teste bazate pe metode de amplificare a acizilor nucleici virali efectuata din
prelevate nazofaringiene. Exudatul nazal pare mai potrivit decat exudatul orofaringian. Exista
studii care au aratat că folosirea salivei genereaza rezultate comparabile cu cele oferite de
exsudatul nazal.
Un test pozitiv PCR intr-un context clinic sugestiv confirma diagnosticul de COVID-19 și nu
necesita o re-confirmare printr-un alt test. Pacientii cu Covid-19 pot ramane cu testul PCR
pozitiv timp de mai multe săptamani, dar aceasta detectare prelungita a ARN-ului viral nu
semnifica intotdeuna infectiozitate, pentru ca este necesara o anumita incarcatura virala pentrn
ca pacientul sa fie contagios.
Un test PCR negativ este de obicei suficient pentru a infirma infectia cu SARS-CoV2, dar
totuși exista și posibilitatea unui rezultat fals negativ. Pentru confomarea reinfectiei este
necesara secvențierea genomului și dovedirea unei tulpini diferite de virus.
57
 SARS CoV2. Diagnosticul de laborator specific
(etiologic)
Diagnostic virusologic pentru decelarea Ag de SARS-CoV-2
• Uneori testarea initiala poate fi facuta cu metode care identifica antigenul (Ag)
SARS-CoV-2, dar sensibilitatea acestor teste este mai mica în comparatie cu RT-
PCR. Avantajul acestor metode este posibilitatea obtinerii unui rezultat mai rapid
decat pentru PCR.
• Rezultatele trebuie interpretate în context clinic, in functie de probabilitatea pre-
test de a avea boala
• Daca probabilitatea pre-test a infectiei este mare (pacient simptomatic, context
epidemiologic, rata crescuta a infectiei in comunitatea respectiva) un test pozitiv
poate confirma infecția, iar un test negativ trebuie urmat de un test RT-PCR.
Daca RT-PCR se efectueaza pentru confirmarea rezultatului testului antigenic,
RT­PCR ar trebui efectuat dupa 48 h de la testul antigenic .
58
 Covid-19. Diagnosticul serologic

• Diagnosticul serologic nu trebuie utilizat pentru diagnosticul fazei acute a bolii, deoarece
anticorpii sunt absenti in primele zile ale infectiei. Acest diagnostic ar trebui folosit pentru
documentarea unor complicatii tardive sau pentru diagnosticul retrospectiv al bolii Covid-
19 . Identificarea anticorpilor specifici de tip IgG sau a anticorpilor totali are acuratete mai
mare decat identificarea anticorpilor de tip IgM sau IgA.
• Pentru a diferentia anticorpii anti-S produși in urma infectiei de anticorpii anti-S produși in
urma vaccinarii trebuie cautati și anticorpii anti-nucleocapsida (anti-N), aceștia din urma
fiind un marker de trecere prin boala. Anticorpii anti-N nu apar dupa vaccinare. Performanta
testelor serologice depinde atat de metoda folosita, dar și de timpul scurs de la momentul
infectarii pana la momentul realizarii testului serologic. Astfel, la doua saptamani dupa
infectare, anticorpii lgM și IgG sunt pozitivi la 58%, respectiv 66% dintre pacientii testati.
• Detectarea anticorpilor concomitent cu un test PCR pozitiv pentru SARS-CoV2 este utila
pentru diagnosticarea sindromului inflamator multisistemic, care poate aparea dupa infectia
cu SARS CoV-2 la copii. 59
 Covid-19. Radiogrfia pulmonara

Radiografia pulmonara ramane investigatia de prima intentie,

mai ales in formele non-severe și se coreleaza bine cu tabloul
clinic al pacientilor in majoritatea cazurilor.
În formele clinice ușoare radiografia pulmonara poate fi
normala la debutul bolii. Modificarile imagistice cele mai
frecvent intalnite sunt reprezentate de opacitatile în ”geam
mat”, cu distributie periferica, bilaterala, care afecteaza cu
predilectie bazele pulmonare.

60
 Covid-19. Tomografia computerizată
Tomografla computerizata (CT) nativa este mult mai sensibila decât radiografia. Modificarile tipice sunt
opacitatile in „în geam mat '' asociate eventual cu leziuni de consolidare, ingroșări pleurale, îngroșari
interlobulare septate, btronhograma aerica.
Alte leziuni decrise frecvent la CT sunt:
• Opacitati ''in geam mat" asociate cu îngroșare septala (crazy paving pattern)
• Bronșiectazii
• Pleurezie
• Pericardită
• Limfadenopatie.
Anomaliile CT sunt adesea bilaterale, au distributie periferică și interesează predominent lobii inferiori.
leziunile „în geam mat'' pot fi intalnite și in alte pneumonii virale.
Radiografia și CT pulmonar sunt de cele mai multe ori normale la debutul bolii, deși uneori au fost
detectate amalii CT înaintea debutului simptomelor sau chiar anterior detectării ARN-ului viral
Anigio-CT pulmonar este indicat atunci cand se suspectează TEP asociat.
61
 Covid-19. Imagini tomografice cu focare de arii „în
geam mat„ atâ t centrolobulare câ t și periferice, subpleurale

62
 Covid-19 Alte examene paraclinice complementare

• ECG trebuie efectuat in toate formele severe si critice de boala, mai ales daca
pacientul are factori de risc cardiovasculari sau suspiciune de sindrom
coronarian acut, miocardită sau aritmii.
• EAB arterial este util pentru cuantificarea insuficientei respiratorii si pentru
managementul formelor severe sau critice de boala, mai ales pentru
stabilirea momentului optim pentru internarea in sectiile de terapie
intensiva.
• Ecografia cardiaca . IRM cardiac se pot efectua in cazul suspiciunii de
miocardita intrainfectioasa.
• Alte investigatii se vor efectua in functie de suspiciunea clinica, mai ales
atunci cand exista diverse complicatii
63
 Covid-19. Diagnostic diferențial
• Febra acuta (sindromul infectios sistemic sau pseudogripal) ca unic simptom
presupune o lista lunga de diagnostice diferenfiale de cauza infectioasa (virale,
bacteriene, parazitare, fungice) și non-infectioase.
• In functie de tabloul clinic (IACRS, traheobronșita, pneumonie), sindromul
respirator asociat infecficței SARS-CoV-2 trebuie diferenfiat de alte boli
respiratorii virale: virusmi giipale, paragripale , virus sincitial respirator (VSR),
rinovirus, enterovirnsuri , metapneumovirusuri, adenovirusuri, alte
coronavirusuri comunitare.
• De boli respiratorii bacteriene cu: bacterii tipice și atipice: Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetii, Legion pneumophila.
• La pacientul imunodeprimat suplimentar cu: Pneumocystis carinii, Nocardia sp,
Mycobacterium tuberculosis, CMV, Aspergillus sp, Candida sp.
64
 Covid-19. Diagnostic diferențiat (2)

Febra insotita de infiltrate radiologice pulmonare de tip alveolar

bilateral , cu insuficienta respiratorie se poate intalni și in cazul
pacientilor cu ARDS in contextul unui sepsis bacterian (indiferent de
poarta de plecare), aspect important de avut in vedere in secția de
internare.

Simptomele gastrointestionale , mai ales în absenta celor respiratorii

, conduc la un diagnosticul diferențial destul de variat, în special cu
bolile diareice acute.

65
 Covid-19. Evolutia bolii la pacientii
cu factori de risc pentru forme severe

La pacientii care dezvolta forme severe/critice de boala, hipoxemia se instaleaza de

obicei in cea de-a doua saptamana de boala, in faza imunologica ( "furtuna de citokine
"), conform fiziopatologiei descrise anterior. Aceasta evolutie nefavorabila a infectiei cu
SARS-CoV-2 a fost observata in special la cei cu factori de risc pentru forme severe:
 Varstnici (peste 65 de ani)
 Barbatii
 Pacienti cu comorbiditati, indiferent de varsta cu boli cardiovasculare, diabet zaharat,
obezitate, boli respiratolii cronice, boala cronica de rinichi, neoplazii
Probabil terenul genetic poate explica atat aparitia formelor critice la pacienti tineri, fără
factori de risc asociati, cat și prezenta in unele familii a mai multor cazuri severe de
COVID19.

66
 Covid-19. Evolutia bolii la copii și gravide

Copiii cu varsta de peste 1 an fac rareori forme severe, majoritatea

cazurilor fiind asimptomatice sau ușoare.
Gravidele cu Covid-19 au un risc crescut atâ t pentru forme severe de
boala, câ t și pentru complicații de tipul preeclampsiei, nașterii
premature sau avortului spontan.
Infectia verticală cu SARS-CoV-2 a nou-nă scutului este rară (2% din
infecțiile materne). Au fost bine documentate și publicate doar cateva
cazuri de transmitere verticala probabila. Expresia minimă a ACE-2 și
TMPRSS-2 la nivel placentar ar putea explica dificultatea transmiterii
transplacentare a SARS-CoV-2.
67
 Covid-19. Complicatiile pe termen scurt

Complicatii cardio-vasculare, prin endotelită (inflamație endoteliană )

Statusul pro-trombotic al infecției, care favorizeaza aparitia de:
Tromboze venoasa profundă
Sindroame coronariene acute
Miocardite
Alitmii cardiace
Pericardite
Complicafii pulmonare:
TEP(tromboembolism pulmonar)
Pneumotorax 68
 Covid-19. Complicatiile pe termen scurt (2)

Complicatii neurologice și neuropsihice:

 Accident vascular cerebral
 Encefalopatie
 Encefalita
 Sindrom Guillain-Bane
Afectare renala acuta
Afectare hepatica acuta
Complicatii hematologice:
 Coagulopatie Covid-19
 Anemie hemolitica autoimuna,
 Trombocitopenie imuna
Sindrom inflamator multisistemic cu manifestari similare cu boala Kawasaki a fost
descris la unii copii cu Covid-19.
69
 Covid-19. Complicațiile pe termen lung

Complicatiile pe termen lung care apar la mai mult de 3 luni

după boală acută includ:

 Fibroza pulmonara cu insuficiență respiratorie cronică .

 Persistența pe termen lung a simptomatologiei, care poate fi
variata, multiorganica, ceea ce se incadreaza in entitatea
clinica numita sindromul post-Covid -19 (Long covid).
 
70
 Covid -19. Complicații prin imunosupresie
Unele complicații apar la pacienții imunodeprimați prin diverse boli sau medicații care produc
imunosupresie, inclusiv în urma medicatiei imunosupresoare administrate in formele severe de COVID 19
(corticoterapie, tocilizumab etc):
• Reactivarea infectiei VHB
• Reactivare tuberculoza
• Reactivare infectii herpetice (herpes zoster, herpes labial extins)
• Pneumocistoza
• Infectii cu micobacterii atipice
• Aspergiloza pulmonara invaziva
• Mucormicoza Mucormicoza este o infecție fungică gravă și rară , cauzată de expunerea la o ciupercă ce se găsește de obicei în pământ, în plante, bălegar, fructe sau
legume putrezite, fiind raportată recent în COVID-19 la pacienţi din întreaga lume. Mucormicoza asociată cu COVID-19 a creat ravagii în al doilea val al pandemiei în India. Ță rile
cu venituri mici și medii, precum India, au înregistrat un număr masiv de cazuri mucormicoză asociată cu COVID-19  în cel de-al doilea val al pandemiei, ceea ce a condus la un
colaps al sistemului de sănătate în plină pandemie. Guvernul indian (guvernele de stat) a declarat mucormicoza ca focar în mai 2021. Majoritatea pacienților au dezvoltat
mucormicoză după recuperare de COVID-19.(Mortalitatea generală în rândul pacienților cu mucormicoză asociată cu COVID-19 din studiile incluse a fost de 38,32%)

Trebuie menționate numeroasele complicatii ale corticoterapiei, antibioterapiei și terapiei

anticoagulante uneori folosite in exces
71
 Covid-19. CERINȚ ELE FAȚĂ DE MEDICAȚ IE

• Conform OMS tratamentul COVID-19 trebuie să țintească în

mod prioritar:
- dispariția rapidă a simptomatologiei, 
- limitarea transmiterii interumane,
- ameliorarea formelor severe, cu risc de deces.

72
 Covid-19. Tratamentul formelor asimptomatice și
ușoare
Infectiile asimptomatice cu SARS-CoV-2 nu necesita spitalizare și nici tratament
medicamentos.
Formele ușoare și unele forme medii de boala se interneaza la domiciliu cu medicatie
simptomatica (antitermice. AINS, etc.).
Probabil cea mai importanta recomandare la pacientii cu factori de risc de evolutie
nefavorabilă , mai ales in contextul existentei hipoxemiei silențioase, este
(auto)monitorizarea clinica prin masurarea regulata a saturatiei periferice de oxigen
(Sp02).
Noiile molecule antivirale la astfel de pacienți – o soluție importantă în prevenirea
evoluției nefavorabile.
Agravarea suferintei pacientului impune evaluare medicala de urgenta și eventual
spitalizare.

73
 Covid-19 Managementul terapeutic
Managementul terapeutic vizeaza cele doua faze principale ale evolutiei bolii, respectiv cea de
replicare virala și cea imuna.
Astfel, terapia antivirala, aduce beneficii atunci cand este administrată cat mai devreme dupa
debutul simptomatologiei, in cursul fazei de replicare virala.
Terapia imunosupresoare/anti­inflamatoarie, steroidiana este recomandata in fazele ulterioare de
evolutie ale bolii, fiind contraindicate în faza initiala de replicare virala, deoarece poate stimula
replicarea virala prin imunosupresia pe care o induce.
Tratamentele utilizate in COVID19 pot fi impartite în mmatoarele categorii:
• Tratament antiviral
• Tratament antiinflamator și imunomodulator, inclusiv plasma de convalescent –efiiență mediocră
• Tratament anticoagulant
• Tratament antibiotic
• Tratament simptomatic și suportul functiilor vitale

74
 Covid-19. Tratament antiviral cu Remdesevir

Remdesivirul inhiba ARN-polimeraza ARN-dependenta, impiedicâ nd astfel transcripțiaa ARN-ului

viral și blocand replicarea SARS-CoV-2. Are un spectru antiviral larg, ptintre care și
coronavirusurile, incluzand MERS, SARS și SARS-CoV-2. A fost aprobat pentru utilizare la pacienți
Covid-19 spitalizati, fiind mai eficient la cei aflati sub oxigenoterapie cu flux scazut comparativ cu
cei necesita flux inalt, ventilatie non-invaziva, ventilatie mecanica invaziva sau ECMO . Este ideala
administrarea cat mai precoce, imediat dupa debutul simptomatologiei (in primele 7-10 zile) și ar
putea reprezenta o opțiune terapeutica buna pentru pacientii spitalizati cu forme uoare/medii și
factori de risc de evolutie nefavorabilă . Se administreaza intravenos, posologia fiind:
În prima zi - doza de încarcare de 200 mg iv/24 h Apoi: 100 mg iv/24 h. Durata tratamentului este
de 5 zile, dar el se poate prelungi pana la 10 zile în functie de evolutia clinica pacientii ventilati
mecanic/ECMO. Nu este recomandata utilizarea remdesivimlui la pacientii cu disfunție renala
(RFG < 30 mL/min) și nici la cei cu citoliza hepatica (TGP > 5-10 x limita superioara a normal Au
fost raportate cazuti rare de bradicardie severa, deci remdesivirul necesita monitorizare atenta,
mai ales atunci cand este asociat cu diverse medicamente antiaritmice. El ar trebui evitat la
pacientii cu bradicarie
75
 Paxlovid

Pentru eliberare imediată :

22 decembrie 2021 Administrația SUA pentru Alimente și
Medicamente a emis o autorizație de utilizare de urgență
(EUA) pentru Paxlovid de la Pfizer (comprimate de
nirmatrelvir și comprimate de ritonavir, ambalate pentru
uz oral) pentru tratamentul bolii cu coronavirus uşoară
pâ nă la moderată (COVID-19) în adulți și copii și
adolescenți (cu vâ rsta de 12 ani și peste, câ ntă rind cel
puțin 40)
76
 Paxlovid
Paxlovid constă din nirmatrelvir, care inhibă o proteină SARS-CoV-2 pen
a opri replicarea virusului și ritonavir, care încetinește descompunerea
nirmatrelvirului pentru a-l ajuta să ră mâ nă în organism pentru o perioa
mai lungă de timp la concentrații mai mari.
Paxlovid se administrează sub formă de trei comprimate (două
comprimate de nirmatrelvir și un comprimat de ritonavir) luate împreu
pe cale orală de două ori pe zi timp de cinci zile, pentru un total de 30 de
comprimate.

Paxlovid nu este autorizat pentru utilizare mai mult de cinci zile

consecutive. 77
 MOLNUPIRAVIR

23 decembrie 2021, Administrația SUA pentru Alimente și

Medicamente a emis o autorizație de utilizare de urgență
(EUA) a molnupiravirului Merck pentru tratamentul bolii cu
coronavirus uşoară pâ nă la moderată (COVID-19) la adulți cu
rezultate pozitive ale testă rii virale directe SARS-CoV-2, și care
prezintă un risc ridicat de progresie la COVID-19 sever,
inclusiv spitalizare sau deces, și pentru care opțiunile
alternative de tratament COVID-19 autorizate de FDA nu sunt
accesibile sau adecvate clinic.
78
 Molnupiravir

Molnupiravir este un medicament care funcționează prin

introducerea de erori în codul genetic al virusului SARS-
CoV-2, care împiedică replicarea ulterioară a virusului.
Molnupiravir se administrează sub formă de patru capsule
de 200 de miligrame administrate oral la fiecare 12 ore
timp de cinci zile, pentru un total de 40 de capsule.
Molnupiravir nu este autorizat pentru utilizare mai mult de
cinci zile consecutive.

79
 Molnupiravir
Principalul rezultat mă surat în studiu a fost procentul de persoane care au
fost spitalizate sau au murit din orice cauză în timpul celor 29 de zile de
urmă rire. Dintre cele 709 de persoane care au primit molnupiravir, 6,8%
au fost spitalizate sau au murit în această perioadă de timp, comparativ cu
9,7% dintre cele 699 de persoane care au primit un placebo. Dintre
persoanele care au primit molnupiravir, una a murit în perioada de
urmă rire, comparativ cu nouă persoane care au primit placebo. Efectele
secundare observate în studiu au inclus diaree, greață și amețeli. Siguranța
și eficacitatea molnupiravirului pentru tratamentul COVID-19 continuă să
fie evaluate. Pe baza constată rilor din studiile de reproducere la animale,
molnupiravir poate provoca vă tă mă ri fetale. Prin urmare, molnupiravir nu
este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii.
80
 COVID -19.Terapia cu anticorpi monoclonali
Au fost aprobati de FDA pentru tratamentul Covid-19 bamlanivimab-ul și combinatia casirivimab +
evimab (Regeneron), care se administreaza intravenos, in doza unica. Ei blocheaza replicarea virala prin
acțiunea anti-proteina S a SARS-CoV-2. Administrarea lor este recomandata in primele șapte zile de la
debutul simptomelor, la cei cu forme uoare și medii de boala și care au factori de risc pentru evolutie
nefavorabila.

Anticorpii monoclonali sunt proteine ​fabricate în laborator care imită capacitatea sistemului imunitar de a
lupta împotriva agenților patogeni dă ună tori, cum ar fi SARS-CoV-2. Ș i, ca și alte organisme infecțioase,
SARS-CoV-2 se poate muta în timp, rezultâ nd în anumite tratamente să nu funcționeze împotriva anumitor
variante, cum ar fi omicron. Acesta este cazul acestor două tratamente, care nu au activitate și pe Omicron.

Sotrovimab este o alternativă la casirivimab-imdevimab, un cocktail de anticorpi monoclonali recomandat

de OMS în septembrie 2021. Sunt în curs de desfă șurare studii privind eficacitatea anticorpilor monoclonali
împotriva Omicron, dar studiile timpurii de laborator arată că sotrovimabul își pă strează activitatea.
Fiecare flacon conține sotrovimab 500 mg în 8 ml (62,5 mg/ml).
Sotrovimab este un anticorp monoclonal (IgG1, kappa) produs în celulele ovariene de hamster chinezesc
(OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
81
 Covid-19. Corticoterapia

La începutul pandemiei corticoterapia era contraindicata, ulterior ea a fost aprobata

pentrn formele de boală care necesita oxigenoterapie. Pentru aceasta indicatie, este
singura terapie care are beneficii demonstrate în ceea ce privește scaderea mortalitatii
pacientilor cu Covid-19. Conform datelor preliminare din studiul RECOVERY, doza de
dexametazona recomandata este de 6 mg iv/24 h, timp de 10 zile. Administrarea
precoce de corticoizi,în faza replicativa virala trebuie evitata, deoarece poate stimula
replicarea virala și agrava evolutia bolii.
Hemisuccinatul de hidrocortizon este recomandat ca terapie pacientilor cu Covid-19 și șoc
septic datorita efectului mineralocorticoid, care lipsește in cazul dexametazonei .
Pacientii aflati pe medicatie cortizonica sistemica sau inhalatorie pentru
o alta indicatie (boli reumatologice, insuficienta corticosuprarenaliana, astrm bronic,
BPOC, etc.) pot continua terapia, aceasta putand fi eventual suplimentata.

82
 Covid-19. Terapia imuno-modulatoare cu Tocilizumab

 Tocilizumabul (TOC) este un antagonist de receptor de IL-6, care poate fi utilizat

selectiv la pacientii cu forme severe de infectie cu SARS-CoV-2 in "furtuna de
citokine", dozele fiind de 8mg/kg/administrare (maxim 800 g/administrare),
care pot fi repetate la interval 8-12 h, fara a depași un total de trei doze.
 Deși nu și-a dovedit eficienta în studiile clinice randomizate, o sinteza
sistematica și o meta-analiza ulterioara a demonstrat efectul benefic al
tocilizumabului în reducerea riscului de ventilatie mecanica la pacientii
spitalizati cu Covid-19.
 TOC a dovedit reducerea mortalitatii la 28 de zile în cazul pacientilor spitalizati
tratati cu tocilizumab comparativ cu cei care au prirnit placebo sau terapia
standard.


83
 Covid-19. Terapia imuno-modulatoare off label cu Anakinra

Anakirna este un antagonist de receptor pentru IL-1, aprobat de FDA

pentru a fi utilizat în diverse boli reumatologice.
Datele legate de eficienta sa în infectia cu SARS-CoV-2 la pacientii cu
‘furtuna de citocine"provin în mare parte din serii de cazuri, fiind
deocamdata utilizata off label pentru aceasta indicatie.
Dozele indicate au fost de 100 mg subcutanat la 12 h, timp de trei zile,
ulterior 100 mg subcutanat /24 h înca șapte zile sau 200 mg la 12 h, trei
zile, urmat de 200 mg pe zi.

84
 Covid-19. Terapia imuno-modulatoare cu Baricitinib
19 noiembrie 2020: Autorizație de utilizare de urgență (EUA) eliberată de FDA pentru
tratamentul bolii coronavirus suspectate sau confirmate de laborator 2019 (COVID-
19) la pacienții spitalizați cu vâ rsta ≥2 ani care necesită oxigen suplimentar, ventilație
mecanică invazivă sau oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO) Adulți: 4 mg
per os pe zi. Durata recomandată a tratamentului este de 14 zile sau pâ nă la
externarea din spital, oricare dintre acestea survine mai întâ i; durata optimă a
tratamentului necunoscută
Din ianuarie 2022
OMS recomanda Baricitinib, pacienților cu COVID-19 sever sau critic.
Face parte dintr-o clasă de medicamente numite inhibitori ai kinazei Janus (JAK) care
suprimă suprastimularea sistemului imunitar.
OMS recomandă administrarea cu corticosteroizi.
Baricitinib este un medicament oral, utilizat în tratamentul artritei reumatoide. Oferă
o alternativă la alte medicamente pentru artrită numite blocanți ai receptorilor
85
Interleukin-6
 Acțiune cu potențial de modulare / imunitate

 Inhibitori IL-6
Tocilizumabul  Inhibitori ai factorului de stimulare a
Sarilumab coloniilor granulocitelor-macrofage
Rituximab  Anticorpi anti T
 Inhibitori IL-1R  Blocant al receptorilor CCR2 / CCR5
Anakinra (Receptorul chemokinei 2 (CCR2) și receptorul 5 al chemokinei
(CCR5) sunt mediatori importanți ai traficului de leucocite în
Kanakinumab procesele inflamatorii)

 Inhibitor JAK 1/2  Azitromicina

Baricitinib  Corticosteroizii
Ruxolitinib
86
 Utilizarea antibioticelor în tratamentul COVID-19

Antibioticoterapia este rareori indicata in infectia cu SARS-CoV-2 și ar trebui

utilizata numai pentrn a trata infectiile bacteriene respiratorii concomitente,
care în COVID-19 survin îtr-un procent semnificativ mai mic omparativ cu
gripa (3-8% vs. 30%). Din pacate, peste 70% din pacientii cu Covid-19 primesc
antibioterapie (fie ca automedicatie, fie la indicatia medicului de familie), fara
a avea dovada unei infectii bacteriene asociate COVID-19.
Indicatia de antibioterapie trebuie sa fie atent stabilita, in funcție de criterii
combinate: clinice (febra, tuse cu expectoratie muco-purulenta), biologice
(leucocitoza cu neutrofilie, procalcitonina cu valori crescute), radiologice
(focare de condensare alveolara) și microbiologice (examen de sputa,
hemoculturi, determinare de antigene urinare de pneumococ) .

87
 Utilizarea antibioticelor în tratamentul COVID-19 (2)

Documentarea infectiilor bacteriene concomitente este extrem de importanta, deoarece

administrarea excesiva și nejustificata a antibioticelor poate avea, pe langa reactiile adverse
specifice fiecarui antibiotic și um profund impact negativ asupra rezistentei bacteriilor la
antimicrobiene.
Antibioticele recomandate sunt cele utilizate pentrn pneumoniile acute comunitare, fara a fi
justificata acoperirea germenilor atipici in spectrul antibioterapiei empirice, ei nefiind
colonizatori ai tractului respirator uman, cu excepiia unor cazuri rare de Mycoplasma
pneumoniae (in special la copii). Largirea spectrului catre bacili Gram negativi și MRSA se
face in functie de existenta factorilor de risc, putand fi necesara la pacientii spitalizati in
unitati de terapie intensiva.
Durata de antibioticoterapiei este de 5-7 zile. In cazurile grave/critice cu afectare pulmonara
extinsa, o problema frecvent intalnita în practica clinica este decizia de instituire a
antibioterapiei empirice inainte de obtinerea rezultatului testelor de inflamatie și a celor
microbiologice. Daca antibioticoterapia s-a initiat și nu a fost documentata infeciia
bacteriana, antibioterapia se poate opri dupa 48 h, daca infectia bacteriana ramane putin
probabila.
88
 Utilizarea abuzivă a antibioticelor în
tratamentul COVID-19
Cunoaștem și tocmai asistăm la o abordare ofensivă pentru a preîntâmpina sau a
trata infecția bacteriana fara sa avem dovada ca ea exista.
Deseori avem situații când absolut nejustificat aceste remedii se prescriu din
prima zi de boala, cu spectru de actiune larg si ultralarg, iar când ajung în
spitale deja sunt multexperimentați.
Clinicienii nu sau confruntat nici odata cu un numar atât de mare de infecții
asociate înrijirilor medicale.
Ce ne așteaptă în viitor?
Cu ce vom trata infecțiile bacteriene, în condițiile în care, rezistența la
antiobiotice și până la apariția COVID era una din cele mai mari probleme de
Sănătate Publică ?

89
Organizația Națiunilor Unite, Organizația
Mondială a Sănătății și Banca Mondială
recunosc RAM (rezistența antimicrobiană)
ca un dezastru de sănătate publică și
economic care va lua aploare în viitorul
apropiat.
În 2016, economistul Marii Britanii Jim
O'Neill și echipa sa au publicat un raport în
care afirmă că, dacă nu abordăm acum cu
seriozitate problema RAM, până în anul
2050 vor muri mai multe persoane din cauza
infecțiilor rezistente la medicamente decât
din cauza cancerului.

90
MULȚUMESC PENTRU ATENȚIE

91