Context

In contextul pandemiei cu COVID-19, e greu sa te axezi strict pe materiale din zona ta de

activitate, fie ea cardiologie (in cazul meu) sau oricare alta(medicina, economie, IT, drept
etc). Pe cale de consecinta, mi-am petrecut o parte semnificativa de timp in ultimele
saptamani incercand sa fiu la curent cu ultimele update-uri din zona stiintifica cu privire la
situtia actuala. Incerc sa o prezint intr-un mod documentat printr-un articol pe intelesul
tuturor, sper eu tip de pop-science.

Introducere

Nu este prima data cand ne confruntam cu epidemii de cand am intrat in secolul XXI si doua
dintre ele au fost legate tot de familia Cov (Coronavirusuri). Amintim: 
 perioada anilor 2002-2003, unde agentul infectios a fost SARS-CoV cauzand SARS =
sindrom acut respirator acut sever)
 pandemia din 2009 cu gripa H1N1 
 epidemia din 2012 legata de MERS-CoV, responsabil de Middle Eastern Respiratory
Syndrome (sindrom respirator din Orientul Mijlociu)

In cadrul pandemiei curente, primele cazuri au originat dupa cum stim toti in oras Wuhan
(provincia Hubei) din China la inceputul lui decembrie 2019 si au fost initial atribuite unei
‘pneumonii de origine necunoscuta’, mai tarziu agentul fiind identificat ca facand parte din
familia Coronavirusurilor.

Ce sunt Coronavirusurile?
Virusurile nu sunt entitati vii. Ei reprezinta agenti infectiosi care contin un material genetic de
tip ADN (acid deoxiribonucleic) sau ARN (acid ribonucleic) acoperit de un  invelis proteic
(capsida) si uneori de o anvelopa aditionala de natura lipidica. Ei nu pot fi vizualizati la
microscopia clasica (optica) datorita dimensiunilor foarte mici (in jur de 20 nm), ci doar la
microscopia cu electroni.

Coronavirusurile sunt virusuri care contin ARN mono-catenar [2] izolate in diverse specii de
animale cu proprietatea ca pot fi transmise intre specii. Virusurile infecteaza omul si
cauzeaza o boala de severitate variabila: de la o banala raceala pana la un sindrom
respirator acut cu o gravitate deosebita. 

In cazul epidemiei cu SARS-CoV din 2002-2003, virusul care infecta initial liliecii a suferit
mutatii ce au determinat transmiterea la mamifere (zibeta Himalayana) si mai apoi la om. In
cazul epidemiei MERS-CoV, infectia pare ca a fost transmisa tot de la lilieci catre dromader,
iar mai apoi catre om [1].

COVID-19, termenul mult vehiculat in media reprezinta de fapt boala cauzata de noua specie
de Coronavirus si identificata in 2019. In martie 2011, OMS (Organizatia Mondiala a
Sanatatii) declara COVID-19 o pandemie (avand in vedere peste 118,000 de cazuri in 114
tari si mai mult de 4000 de cazuri la vremea respectiva).

Care este etiologia (cauza)?

Coronavirusul este un virus cu ARN mono-catenar pozitiv, invelit intr-o nucleocapsida

proteica (N) si cu o anvelopa lipidica (M, E), din care ies protruzii glicoproteice (S1, S2), ceea
ce ii da un aspect de coroana (din latina coronam), fapt ce justifica denumirea acestora
(Figura 1, 2). Impartirea lor taxonomica este complicata, existand mai multe sub-familii (alfa,
beta, delta, gamma), beta-virusurile fiind sub-clasificate in alte 5 linii [3], dar asta e mai putin
important pentru scopul acestui articol. 
Figura 1. Structura Coronavirus (SARS-CoV2). Se evidentiaza materialul genetic (ssRNA-
ARN monocatenar), nucleocapisa proteica (N), anvelopa (E) si proteinele glicoproteice din
aceasta (S1, S2) [1].
Figura 2. Aspectul Coronavirus la microscopia cu electroni. Se evidenteiaza aspectul de
coroana.(https://en.wikipedia.org/wiki/File:Coronaviruses_004_lores.jpg)

Coronavirusurile (CoV) cauzeaza boli respiratorii, enterice, hepatice si neurologice la lilieci,

camile, vite si pisici, aceste animale reprezentand rezervorul natural al acestori agenti
patogeni [1].

Pana la data de azi, au fost identificati 7 CoV care pot infecta oameni (HCoV). Se estimeaza
ca 2% din populatie este purtator al acestor virusuri, adica sunt oameni sanatosi, dar pot
transmite infectia altor indivizi. Coronavirusurile sunt responsabile de 5 pana la 10% din
infectiile respiratorii acute la om [4]. Exista HCoV comune, banale care cauzeaza raceala
obisnuita si simptome de infectie de tract respirator superior si alte HCoV (cum au fost
SARS-CoV, MERS-CoV si acum SARS-CoV2) care cauzeaza epidemii si boala de o
severitate variabila cu manifestari atat respiratorii cat si extra-respiratorii.

COVID-19 este cauza de virusul SARS-CoV2, care apartine familiei de betaCoV si a fost
numit asa pentru ca atunci cand a fost secventiat materialul sau genetic, s-a constat o
similitudine a nucleotidelor (partile componente ARN) de 82% cu SARS-CoV, agentul
responsabil de epidemia din 2002-2003 [5]. 

Ce altceva stim despre el? Are forma rotuda, eliptica sau pleomorfa, un diametru de 60-140
nm si este sensibil la raze UV sau caldura. Avand in vedere faptul ca are o anvelopa lipidica
(ca toti membrii din familia sa), poate fi inactivat de solventi lipidici precum eter, etanol,
dezinfectant cu clor etc [1].

Cum s-a produs transmiterea?

Se pare ca transmiterea a inceput in asociere cu piata de produse marine din Wuhan, deci
se speculeaza ca transmiterea initiala s-a produs de la animal catre om. Nu se stie insa cu
exactitate care animal a fost responsabil, dar se pare ca pangolinul (Manis pentadactyla)
este suspectul principal (Figura 3). Acum insa principala sursa de infectie sunt oamenii
infectati si simptomatici, unele articole sugerand ca transmiterea este posibila si de la
oameni infectati dar asimptomatici (fara insa a fi documentata o astfel de transmitere). 
Figura 3. Metoda propusa de transmitere a SARS-CoV2. Infectia a pornit de la lilieci, de
unde a suferit o mutatie, putand infecta pangolinul (Manis pentadactyla), consumat in
Wuhan si in contact direct cu oamenii. [1]

Precum orice alt patogen respirator, transmiterea se produce prin particule respiratorii
eliminate prin tuse sau stranut, acestea ajungand pe suprafete. De acolo sunt preluate de
indivizi sanatosi, care daca atingand ulterior nasul, gura sau ochii se pot inocula cu virusul.
Transmiterea prin aerosol este si ea posibila, dar doar in cazul in care exista o expunere
prelungita la aerosol concentrat in spatii inchise. Cu alte cuvinte e mai putin probabil sa iei
infectia doar din aer si mai mult probabil sa o iei atingand suprafete contaminate si
nerespectand masurile de igiena.

Perioada de incubatie este de la 3 pana la 7 zile, dar poate dura pana la 2 saptamani, cea
mai lunga perioada fiind documentata la 12,5 zile [6]. Perioada de incubatie este perioada de
cand s-a produs infectia cu un agent pana la momentul in care apar primele simptome. 

Un alt detaliu epidemiologic despre care se vorbeste este R-0 sau rata reproductiva. Acest
numar reprezinta numarul mediu de oameni pe care un individ infectat ii infecteaza la randul
sau. In cazul SARS-CoV2, acest numar este 2,2, adica in medie, pornind de la un om
infectat se infecteaza alti 2. Evident ca pentru ca epidemia sa fie intr-o panta descendenta,
atunci acest numar trebuie sa fie subunitar, adica porning de la un caz infectat, sa se
infecteze mai putin de o persoana, numarul de cazuri infectate ajungand sa tinda spre 0. De
mentionat este ca acest R-0 pentru SARS-CoV (responsabil pt epidemia 2002-2003 si
similar in proportie de 86% cu SARS-CoV2) a fost 3 [7].

Care sunt mecanismele patofiziologice?

Odata ajuns in corpul gazdei, virusul se ataseaza si infecteaza celulele corpului uman prin
legare de anumiti receptori prezenti pe suprafata celulelor corpului, in acest caz fiind vorba
de receptorul ACE-II (angiotensin-converting enzyme II) prin care se produce atasarea de
celula-gazda si intrarea in celula. Acesti receptori au fost un hot-topic in randul cardiologilor
pentru ca expresia receptorilor de tip I (ACE-I) este redusa prin administrarea unor
medicamente foarte importante in tratamentul multor afectiuni cardiovasculare si anume ACE
inhibitors (inhibitori ai enzime de conversie a angiotensinei) si ARB (blocanti ai receptorilor
de angiotensina). Se speculeaza asadar ca inhibitia cronica a expresiei receptorilor de tip
ACE-I poate conduce la o supra-expresie a receptorilor de tip ACE-II si prin urmare sa
faciliteze infectia cu SARS-CoV2. Un articol-pozitie recent al ESC atrage atentia asupra
faptului ca nu exista insa o baza stiintifica pentru a confirma efectele potential nocive ale
acestor medicatii in contextul COVID-19 si sfatuieste clinicienii sa nu intrerupa administrarea
lor [8].

Odata ajuns in celula-gazda, virusul isi elibereaza materialul genetic care poate fi procesat
imediat de catre ribozomii celulei gazda (componenta celulara care se ocupa in principal cu
sinteza proteinelor) si porneste astfel productia de proteine virale.

SARS-CoV2 este un virus ce contine un material genetic (ARN monocatenar pozitiv) foarte
lung, fiind de 30kb lungime (30,000 de perechi de nucleotide) si este astfel cel mai mare
virus ARN cunoscut [1]. In materialul sau genetic sunt incluse pana la 14 secvente care
codeaza pentru sinteza unor proteine, atat structurale (componente ale capsidei sau
invelisului viral) cat si non-structurale [2]. Aceste secvente se numesc ORF (open-reading
frame) si semnaleaza faptul ca de acolo incepe citirea materialului genetic care mai apoi va fi
translatat in proteinele mai sus-amintite. 

Primul asemenea ORF, ORF1a/ORF1b (a si b semifica 2 puncte diferite de citire posibila)

codeaza pentru doua polipeptide (lanturi de amino-acizi) foarte mari, care mai apoi sunt
procesate de enzime continute in virus pentru a produce 16 proteine non-structurale.
Impreuna, aceste 16 proteine non-structurale formeaza asa-numitul complex de replicatie-
transcriptie [1], responsabil pentru sinteza de material genetic nou (avand ca sursa materialul
genetic viral initial) cat si sinteza a alte proteine necesare asamblarii virionului (de exemplu
proteine structurale). 
Figura 4. Diagrama care arata procesul de infectare al celulei gazde si replicare in cadrul
acesteia. Virusul se leaga prin componenta S1 de receptorii ACE-II. Urmeaza sinteza a doua
polipeptide de dimensiuni mari (pp1a/pp1ab), care sunt ulterior sectionate proteolitic de
enzime virale, rezultand mai mult proteine non-structurale. Acestea formeaza complexul de
replicatie-transcriptie, unde sunt sintetizate atat noul material genetic viral cat si alte proteine
necesare virusului (structurale si non-structurale). Virusul este apoi asamblat si eliminat din
celula-gazda. [1]

Se pare ca virulenta (severitatea infectiei) este determinata atat de proteine structurale, cat si
non-structurale, existand dovezi ca unele proteine-structurale blocheaza sistemul imunitar
innascut [9]. Anume elemente structurale sunt conservate si prezente in intreaga familie a
Coronavirusurilor. Glicoproteina S formata din doua componente (S1, S2) ghideaza virusul
spre receptorii ACE-II [10]. Portiunea S2 a acestei glicoproteine se regaseste cu fidelitate in
intreaga familie a CoV si este o potentiala tinta pentru medicatie anti-virala. Se presupune ca
o mutatie de o nucleotida (schimbarea unei singure perechi de nucleotide din cele 30,000 de
perechi) care s-a petrecut la sfarsitul lui Noiembrie 2019 a facut posibila infectarea oamenilor
cu SARS-CoV2 [11].

Cat despre ce cauzeaza simptomele si semnele pe care le observam, desi fiind extrem de
complexa si in mare ne-elucidata, se pare ca reactia imunitara excesiva a gazdei este un
element principal. Leucocitele (sau celulele albe, responsabile de apararea organismului)
produc molecule numite interleukine (IL) care ajuta la activarea altor elemente ale sistemului
imunitar si au efecte generale in intregul organism pentru a ajuta in lupta cu infectia. In
COVID-19, protagonistul este IL-6 [1] care se pare ca este produs in exces in anumite cazuri
si ajunge sa aibe efecte nedorite la nivel sistemic si antreneaza o reactie exagerata a
sistemului imunitar.
Cum arata pe piesa de biopsie?

Pana acum avem date de la 2 cazuri de COVID-19 care au fost analizate histopatologic. E
vorba de 2 pacienti cu adenocarcinom al plamanului operat si la care s-a constatat
retrospectiv ca sufereau de infectie cu SARS-CoV2. Dupa cum se poate vedea in imagini,
prin comparatie cu proba normala plaman sanatos (Figura 5), sunt prezente: edeme, exudat
proteic, proteine globulare mari, congestie vasculara si agregate inflamatorii de material
fibrinos, macrofage, precum si hiperplazia pneumocitelor care delimiteaza alveolele (Figura
6) [12]. Chit ca terminologia este de specialitate, e usor de comparat o imagine de tesut
normal cu una evident patologica. 

Figura 5. Tesut pulmonar alveolar normal.

https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?
title=File:Respiratory_histology_08.jpg
Figura 6. Modificarile pulmonare observate la un pacient infectat cu SARS-CoV2. A. Exudat de
proteic si fibrinos. B. Expansiunea difuza a peretilor alveolari datorita hiperplaziei pneumocitelor. C.
Fibroblaste care prolifereaza in interstitiu. D. Macrofage infiltrate in spatiile alveolare. [12]

In termeni ne-academici, plamanii sunt practic umpluti de secretii proteice care antreneaza
acumularea de lichid, vasele de sange sunt blocate si sunt semne pregnante de inflamatie,
cu aparitia de celule ale sistemului imunitar in spatiile alveolare si dezvoltarea excesiva a
epiteliului normal care delimiteaza alveolele pulmonare (unde se produce schimbul gazos).
Toate acestea ingreuneaza schimbul de oxigen si dioxid de carbon care se produce in mod
obisnuit la nivelul plamanului si este in concordanta cu simptomatologia cu care se prezinta
acesti pacienti.

Care este parcursul clinic?

Primul articol despre manifestarile clinice ale COVID-19 a fost publicat de grupul Huang in
China. Ei descriu pacienti care se prezinta cu febra, stare generala alterata, tuse seaca si
dificultati in respiratie. Pe examenul CT se evidentiaza o pneumonie neuzuala, cu infiltrate
parcelare distribuite bilateral, arii in geam-mat sau chiar consolidate complet, toate
modificarile evidentiate sugerand infectia si reflectand de fapt toate schimbarile enumerate
mai sus la nivel microscopic [13].
Figura 7. CT transversal pulmonar al unui barbat de 40 de ani care arata zone de
consolidare lobulara si subsegemtara in ziua 15 dupa debutul simptomatologiei. [13]

Centrul pentru controlul bolilor din China (CDC-China) a clasificat boala in mai multe forme,
prezentate in tabelul de mai jos. Din esantionul initial de 72,314 cazuri, 81% au avut o
afectare usoara, 15% o afectare severa si 5% o afectare critica [14].

Boala usoara,  Semne si simptome de infectie obisnuita de tract respirator

necomplicata  superior: sub-febrilitati, tuse seara, durere in gat, congestie
nazala, durere de cap, stare generala proasta
 NU sunt prezente: dificultati in respiratie si manifestari extra-
respiratorii

Pneumonie  Se adauga febra inalta, dificultati in respiratie, creste frecventa

moderata  miscarilor respiratorii - tahipnee (respiratie accelerata)

Pneumonie  Febra inalta, dispnee severa, tahipnee (>30 respiratii/ minut),

severa  scade saturatia de oxigen in organism (saturatie de oxigen
<90%)

SARS (Sindrom  SARS este un diagnostic care poate fi pus doar in prezenta
acut respirator unor criterii atat clinice, cat si ventilatorii. Pacientii trebuie sa
sever) beneficieze de ventilatie non-invaziva si sa necesite
modificarea unui anumiti parametri ai ventilatorului (presiune
de oxigen, fractia de oxigen inspirata) pentru a putea stabili
acest diagnostic.
 In general, el presupune aparitia infiltratelor la nivel pulmonar si
al edemului pulmonar (lichid in plamani) care sa nu fie de
cauza cardiaca.

Sepsis   Sepsis-ul reprezinta (conform definitiei internationale) o

disfunctie severa de organ cu pericol vital, cauzat de un
raspuns exagerat al gazdei la o infectie (presupusa sau
confirmata) [15].
 La sepsis se poate adauga socul septic, atunci cand valorile
tensionale scad sub anumite valori si sunt refractare la
 administrarea de fluide intravenos.

Figura 8. Prezentarea clinica a pacientilor cu COVID-19. [1].

Pneumologii si ATI-stii avertizeaza asupra unui parcurs neobisnuit al bolii la unii pacienti. In
ciuda terapiei intiale cu oxigen pe sonda nazala, dificultatea in respiratie ne se remite si
progreseaza spre a necesita ventilatie ne-invaziva (VNI). Unii se deterioreaza sub ochii
medicului in vreme de cateva minute si necesita intubare in ciuda unui raspuns initial pozitiv
la VNI [1].

Cum este diagnosticat?

Suspiciunea este ridicata atunci cand un pacient prezinta simptome de infectie de tract
respirator superior (tuse, dificultati in respiratie) intr-un context epidemiologic favorabil
(contact apropiat cu caz confirmat cu COVID-19 sau deplasare in afara tarii). Testul utilizat
este RT-PCR (polymerase chase reaction), un test care transforma materialul genetic al
virusului din ARN in ADN, il amplifica, iar mai apoi cauta portiuni de cod genetic conservat
care sa corespunda cu secvente cunoscute ale CoV (secventiate initial in Shanghai si
revalidate in numeroase laboratoare la nivel international).
Pe langa acest test, numerosi alti parametri biologici sunt alterati si pot indica un anumit
prognostic al pacientului. Nu exista un scor prognostic validat la nivel international, dar se
constata: un numar normal/redus de leucocite (celule labe), limfopenie (scaderea numarului
de limfocite), probe de citoliza hepatica, LDH crescut (lactate dehydrogenase), CK-MB
crescut (enzima musculara), CRP crescut (proteina C-reactiva), calcitonina normala. Colegii
meii din Anglia din unele trusturi efectueaza fiecarui pacient cu suspiciune de COVID-19 un
panel complet continand acesti parametri pentru a putea stratifica severitatea infectiei,
acordand atentie deosebita limfopeniei si CK-MB crescut (desi nu exista nimic oficial la
nivelul sistemului de sanatate britanic).

Cum se trateaza COVID-19?

Nu exista inca un tratament specific directionat impotriva COVID-19. Tratamentul este in

general suportiv, de asistenta ventilatorie. Se incepe gradual, pornind de la simplu oxigen pe
sonda nazala, la VNI (CPAP- continous positive airway pressure, unde se mentine o
presiune constanta in alveolele pulmonare pentru a le mentine deschise si a permite
schimbul gazos) iar in cazurile grave, se recurge la intubare.

Protocolul de tratament este diferit in fiecare tara si se folosesc abordari diferite, nici una fiind
validata sau aprobata. Unii folosesc agenti anti-virali (lopinavir, ritonavir), precum si agenti
anti-malarie (chloroquina, hidroxichloroquina) sau interferon (alpha-interferon). In alte tari
precum UK se administreaza si antibiotice pentru a trata o supra-infectie bacteriana care
este deseori prezenta in cazurile COVID-19.

Exista studii in stadii pre-clinice pentru un agent anti-viral pe nume Remdesivir (GS5734)-
inhibitor de ARN polimeraza (implicata in crearea de copii de material genetic viral) care pare
sa fie activ impotriva a numeroase virusuri (inclusiv Ebola). Acest agent ar putea fi utilizat in
viitor atat in profilaxie (preventie) cat si in tratament [16].

In Italia se tenteaza administrarea de Tolicizumab, care este un anticorp monoclonal (IgG1)

directionat impotriva IL-6 (interleukina mai sus amintita si protagonistul reactiei exagerata la
infectie). Acest medicament se utilizeaza in tratamentul poliartritei reumatoide, dar se pare a
fi util si in cazurile COVID-19 prin reducerea amplitudinii raspunsului exagerat imunitar in
cazurile grave.

Cel mai bun tratament ramane preventia. Recomandarile OMS includ:

 Evitarea contactului cu bolnavii simptomatici prin manifestari respiratorii
 Spalarea frecventa a mainilor cu apa/sapun, dezinfectant pe baza de alcool.
 Evitarea contactului neprotejat cu animale domestice sau salbatice
 Mentinerea unei distante fata de alti oameni in cazul in care cineva prezinta
simptome respiratorii (tuse/ stranut)
 Urmarea cu strictete a masurilor de igiena 
 Evitarea locurilor publice si aglomeratiilor

Cat despre un potential vaccin, China efectueaza in prezent primele teste pe animale, in
Queensland (Australia) s-a trecut la testarea pe animale (dupa 3 saptamani de studiu in-
vitro), iar in Washington (SUA) exista deja un studiu clinic in faza 1.

Care este prognosticul? Complicatii?

Mortalitatea ramane undeva la 1-2% in functie de studiu sau tara. Majoritatea deceslor se
produc la oamenii peste 50 de ani, suferinzi de alte co-morbiditati. Copiii pot fi infectati si
sufera de o forma usoara insa pot reprezenta un vector important pentru transmisie. 
Nu exista inca studii asupra complicatiilor pe termen lung.

Concluzie

Sper ca am reusit sa prezint in mod obiectiv si in linii mari pozitia actuala a stiintei fata de
Coronavirus, care sper ca nu mai reprezinta un patogen misterios, ci o entitate cunoscuta, pe
care daca o intelegem mai bine, o putem si controla. Knowedge is power :)

Bibliografie

1. Cascella, M. et al. (2020) Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19),

StatPearls. StatPearls Publishing. Available at:
2. Perlman, S. and Netland, J. (2009) ‘Coronaviruses post-SARS: Update on replication and
pathogenesis’, Nature Reviews Microbiology, pp. 439–450. doi: 10.1038/nrmicro2147.
3. Chan, J. F. W. et al. (2013) ‘Interspecies transmission and emergence of novel viruses:
Lessons from bats and birds’, Trends in Microbiology, pp. 544–555. doi:
10.1016/j.tim.2013.05.005.
4. Chen, Y., Liu, Q. and Guo, D. (2020) ‘Emerging coronaviruses: Genome structure,
replication, and pathogenesis’, Journal of Medical Virology. John Wiley and Sons Inc., pp.
418–423. doi: 10.1002/jmv.25681.
5. Chan, J. F. W. et al. (2020) ‘Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic
coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan’, Emerging
Microbes and Infections. Taylor and Francis Ltd., 9(1), pp. 221–236. doi:
10.1080/22221751.2020.1719902.
6. Li, Q. et al. (2020) ‘Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–
Infected Pneumonia’, New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. doi:
10.1056/nejmoa2001316.
7. Bauch, C. T. et al. (2005) ‘Dynamically modeling SARS and other newly emerging
respiratory illnesses: Past, present, and future’, Epidemiology, pp. 791–801. doi:
10.1097/01.ede.0000181633.80269.4c.
8. (Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin
Receptor Blockers, no date; Bauch et al., 2005; Perlman and Netland, 2009; Chan et al., 2013,
2020; Singer et al., 2016; Song et al., 2018; Lei, Kusov and Hilgenfeld, 2018; Angeletti et al.,
2020; Tian et al., 2020; Wu and McGoogan, 2020; Cascella et al., 2020; Chen, Liu and Guo,
2020; Gordon et al., 2020; Li et al., 2020)
9. Lei, J., Kusov, Y. and Hilgenfeld, R. (2018) ‘Nsp3 of coronaviruses: Structures and functions
of a large multi-domain protein’, Antiviral Research. Elsevier B.V., pp. 58–74. doi:
10.1016/j.antiviral.2017.11.001.
10. Song, W. et al. (2018) ‘Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in
complex with its host cell receptor ACE2’, PLoS Pathogens. Public Library of Science, 14(8), p.
e1007236. doi: 10.1371/journal.ppat.1007236.
11. Angeletti, S. et al. (2020) ‘COVID-2019: The role of the nsp2 and nsp3 in its pathogenesis’,
Journal of Medical Virology. John Wiley and Sons Inc. doi: 10.1002/jmv.25719.
12. Tian, S. et al. (2020) ‘Pulmonary Pathology of Early-Phase 2019 Novel Coronavirus
(COVID-19) Pneumonia in Two Patients With Lung Cancer’, Journal of Thoracic Oncology.
Elsevier BV. doi: 10.1016/j.jtho.2020.02.010.
13. Huang, C. et al. (2020) ‘Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus
in Wuhan, China’, The Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
14. Wu, Z. and McGoogan, J. M. (2020) ‘Characteristics of and Important Lessons from the
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314
Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention’, JAMA - Journal of the
American Medical Association. American Medical Association. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
15. Singer, M. et al. (2016) ‘The third international consensus definitions for sepsis and septic
shock (sepsis-3)’, JAMA - Journal of the American Medical Association. American Medical
Association, pp. 801–810. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
16. Gordon, C. J. et al. (2020) ‘The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-
dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus.’, The
Journal of biological chemistry. doi: 10.1074/jbc.AC120.013056.