Virusologie – Cursul 11 – Neurovirozele

Reprezinta afectiuni produse de virusuri care au ca tinta celule ale SNC. Sunt acele infectii
virale care pot sa afecteze, in principal, meningele sau celulele nervoase ca atare, determinand
meningite virale si encefalite virale.

A. Meningitele virale
Meningitele (90%) sunt asociate cu virusuri de tipul: enterovirusuri – poliovirusuri, virusuri
Coxsackie A si B, ECHO = enteric cytopathogen human orphan). In cursul studiilor pentru vaccinul
antipolio, in TGI au fost descoperite virusuri care dau efect citopatic asemanator virusului polio:
eliminare din celula-gazda prin liza celulara cu distructie (virusuri neanvelopate). Toate aceste
virusuri vor fi cele pe care le vom investiga prima oara intr-o meningita cu lichid clar (meningitele
virale sunt denumite „aseptice” – nu sunt cu adevarat aseptice, ci au acest LCR „clar ca apa de
stanca”). Meningitele acestea sunt in mare parte asociate acestor infectii cu enterovirusuri. O mica
parte poate fi asociata si cu alte virusuri, in general, in cazul complicatiilor.

B. Encefalitele virale
Sunt mai pleomorfe, fiind mai multe virusuri ce pot afecta SNC, encefalul, pe primul loc fiind
virusul rabic, datorita evolutiei extrem de grave, cu o rata de mortalitate de 100%, daca nu se
intervine terapeutic. Acestea sunt:
 arbovirusurile constituie virusuri asociate cu transmiterea prin vectori – arthropod-
borne viruses
 herpesvirusurile – pot da complicatii dupa boala de baza: diferite asocieri encefalitice, ce
au evolutie grava, chiar si la gazde imunocompetente; uneori, la tineri s-a descris o
infectie cu HSV-2 care, chiar la gazde cu sistem imun normal, are o evolutie proasta
 encefalite postinfectioase, fiind complicatii ale bolilor infecto-contagioase ale copilariei
(rujeola, oreion, varicela)

Meningita virala

Triada simptomatica: febra, cefalee, redoarea cefei (imposibilitate de flexie, care poate duce
pana la opistotonus). Pot aparea si alte simptome ca: greata, varsaturi, fotofobie, bradicardie.
Aceastra triada poate fi incompleta sau asociata, chiar inlocuita cu alte semne nespecifice. La copiii
mici pana intr-un an, simptomatologia poate fi absolut nula (inclusiv febra), avand doar o stare
subfebrila. Singurul semn poate fi in acest caz bombarea fontanelei.
Enterovirusurile apartin familiei Picornaviridae, sunt virusuri neanvelopate, cu ARNss (+). Se
transmit pe cale digestiva, prima tura de replicare are loc in tubul digestiv, se elimina prin materiile
fecale, prin care se si transmit, apoi printr-o viremie inalta afecteaza SNC, respectiv meningele. La
nivelul meningelor are loc a doua tura de replicare.

Exista o mare varietate, peste 100 de tipuri de virusuri:

 poliovirusuri (serotipurile 1-3) → paralizie flasca
In ultima perioada, la nivel mondial, mai frecvente sunt cazurile de poliomielita salbatica. In
schimb, exista tari (de exemplu, vecinii Romaniei), in care au aparut mici epidemii cu virus polio
derulat din vaccin. De obicei, se faceau vaccinuri viu atenuate, care se replica si prin reversie la
virulenta pot determina boala. De aceea, pentru serotipul 2 s-a renuntat la vaccin.
 coxsackie A (serotipurile A1-24) – meningite, faringite, exantem, enanteme, rash-uri pe
piele, herpangina → cu aspect vezicular in cavitatea bucala, pot sa fie confundate cu
infectiile herpetice
Putem intalni boala „picior-mana-gura” – o asociere de leziuni mai putin la nivelul SNC, dar mai
ales pe palme, plante si in cavitatea bucala, cu aspect de leziuni veziculare, care sunt totusi limitate,
cu o stare generala mai proasta. Dupa 6-7 zile leziunile trec si copilul se simte mai bine.
 coxsackie B (serotipurile B1-6) – meningite asociate cu leziuni pluriorganice – pancreatite,
pericardite, pleurite, boala Bornholm (asocierea meningitei cu pleurita)
 ECHO (serotipurile ECHO1-33) – debuteaza ca o viroza respiratorie (IACRS), ce simuleaza o
banala raceala, dar pot evolua ca o meningita
 enterovirusurile 68-71 – initial erau putin virulente, insa dupa perioada de incercare de
eradicare a bolilor s-a creat o nisa microbiologica in care incep sa isi creasca virulenta alte
tulpini → in ultimii ani, virulenta lor a crescut anormal, ducand la mici epidemii
 enterovirusul 71 − epidemii de boli ce pot duce pana la paralizii de nervi cranieni
 enterovirusul 68 − a determinat in SUA epidemii de boli respiratorii asociate cu meningite
virale

Poliomielita

Simptomatologie:
 paralizie acuta flasca – poliomielita spinala
 insuficienta respiratorie si moarte prin asfixie – poliomielita bulbara
Aceste doua tipuri sunt posibilitati clare de afectare a SNC, amandoua avand repercusiuni grave,
pana la moarte prin asfixie (parilizia muschilor respiratori).
Toata aceasta simptomatologie se regaseste doar in cazuri extreme, putine cazuri fiind atat de
dramatice. Cea mai mare parte a cazurilor sunt asimptomatice, din acest motiv este foarte greu sa
eradicam aceasta boala. Exista astfel un lant de transmitere foarte greu de stapanit.

Diseminarea este viremica si de la nivelul locului de replicare si pe cale septinevritica (transport

axonal retrograd, pe calea nervilor spinali sau cranieni). Poate ajunge in SNC si pe calea
macrofagelor.

Exista 2 tipuri de vaccin:

o vaccin viu atenuat (VPO) – poate da reversie la virulenta, dar este cel care realizeaza o
infectie ce va produce un raspuns imun inalt, de lunga durata, stabil, cu toate ramurile in
actiune (RIU, RIC si local pentru ca se administreaza digestiv/pe cale orala)
 o vaccin inactivat injectabil (VPI) – se administreaza in rapeluri si se asociaza cu DTP (toxina
difterica + toxina tetanica + toxina secretata de Bordetella pertussis) si H. influenzae b. → la
2/4/6 luni + rapel la 12 luni si la 6-7 ani

Avem nevoie de o rata mare de vaccinare, pentru ca se asigura „imunitatea de turma”, de masa →
avand o masa mare de oameni protejati, nu va exista populatie care sa fie infectata, fiind protejati
astfel si cei nevaccinati). Este nevoie de o rata de peste 95%.

Encefalitele virale

Doua posibilitati de evolutie inspre coma (care este gradata in 4 etape ce):
 in general, este destul de greu de diagnosticat, cel putin in primele etape, primul grad al
encefalitei fiind asociat mai curand cu semne discrete, greu de identificat (de exemplu,
confuzie nu foarte severa, euforie, anxietate, depresie)
 apar apoi semne din ce in ce mai evidente, pana in etapa a patra cand se asociaza
imposibilitatea de raspuns la stimulii exteriori, inclusiv durerosi (coma profunda)
Toate aceste faze ale encefalitelor pot sa nu fie singurele reprezentante ale encefalitei virale, ci pot
sa fie inlocuite de o stare de hiperexcitabilitate, ceea ce inseamna agitatie psiho-motorie, crize
convulsive, tulburari sfincteriene, etc.

Etiologic este mai pleomorfa:

 meningo-encefalitele − arbovirusuri (West-Nile si Zika)
 encefalite acute − in cazul unor complicatii ale unor boli de baza, cum este in cazul
herpesvirusurilor
 encefalomielita

Arbovirusurile

Apartin familiei Flaviviridae si asociaza encefalite din mai multe zone ale lumii, produse de
virusul West-Nile si virusul Zika. Tot in aceasta categorie exista si un alt complex antigenic in care
este introdusa febra galbena, febra Denga si infectia cu Zika. Acestea dau infectii importante mai
ales in America.
Arbovirusurile sunt virusuri care implica in ciclul lor de viata un rezervor de virus – un animal
care asigura replicarea virala in cantitate suficienta incat sa poata sa asigure transmiterea. De
obicei, acest rezervor e reprezentat de pasari sau mamifere salbatice. Dupa acestea, urmatoarea
gazda e o insecta vector, care sa asigure incubatia extrinseca – replicare la grad inalt, astfel incat la
un moment dat sa poata transmita infectia inclusiv la o gazda terminala, care nu ar trebui sa fie
implicata in acest ciclu de viata. Omul este accidental introdus in acest ciclu de viata, tantarii
prefera animalele in fata omului.

Virusul West-Nile
 Initial, a fost descris in Africa, dupa care, prin 57’ au fost descrise si mici epidemii umane,
ulterior epidemii la cai. Cele mai importante epidemii au fost din SUA si Romania, reprezentand
asocieri ale infectiilor cu diferite simptomatologii clinice.
In prima instanta, cel mai frecvent au fost descrise infectii enterice, dar cu gravitate scazuta,
spre deosebire de primele epidemii care au fost asociate cu boli febrile. Unele dintre cazuri erau
chiar asimptomatice (aproape 25%). In final, sub 1% din cazuri asociaza meningita West-Nile.
Important in aceasta evolutie este ca toate infectiile sunt posibil a fi transmise la gazda
urmatoare, ceea ce inseamna ca este o infectie asimptomatica ce poate fi asociata cu o transmitere
importanta. Este important de diagnosticat acea masa infectata si asimptomatica pentru a preveni
transmiterea infectiei. La noi in tara nu au fost foarte multe cazuri, dar din acestea, desi numarul de
meningite nu a fost foarte mare (mult sub 1%), mortalitatea a fost destul de importanta.

Diagnosticul:
 teste serologice:
 detectia Ac IgM si IgG – vom lua niste Ag virale de mai multe tipuri (pentru ca
momentan nu stim ce infectie are pacientul) si le vom pune in contact cu serul
pacientului → supunem la testul ELISA (de captura) //indirect
 culturi:
 pentru determinarea efectului citopatic
 pentru a determina Ag
 diagnostic molecular:
 identificarea acidului nucleic
 genotiparea
Ordinea etapelor de diagnostic: izolare virala → detectia Ag → detectia Ac → dg. molecular prin
PCR → genotipare
Infectia West-Nile nu ar trebui sa apara, in principiu, la oameni, atata timp cat conditiile climaterice
si cele asociate de incalzirea globala nu se modifica. In cazul epidemiei din Romania, au fost
implicate mai multe aspecte:
 au putut fi asociate cele 2 cicluri de viata separate ale virusului West-Nile, odata cu
schimbarea rutei pasarilor migratoare – in general, exista o transmitere silvatica si una
peridomestica prin tantari → noile cazuri au fost legate, in principal, de infectii in Bucuresti,
deci pe cale peridomestica, nefiind asociate cele doua cicluri de viata (tantari ce au aparut
odata cu aducerea de plante exotice)
 s-au descris noi cai de transmitere pe langa cea mediata de vectori: materno-fetala,
transfuzii de sange, transplant de organ, toate fiind capabile de transmiterea acestei infectii.

Exista, desi nu in conditii epidemice, noi cazuri de infectie West-Nile in fiecare an, pe care le
raporteaza toata Europa, in numar mai mare sau mai mic. In Romania, s-au raportat in 2017 inca 6
cazuri. Prin urmare, este clar ca acest ciclu nu s-a oprit si s-ar putea sa mai gasim o noua sursa de
virus.
Aceasta posibilitate de transmitere exista pentru ca acesti tantari pot supravietui pe timpul iernii. In
plus, exista posibile translocari intre gazde, deci pot fi aduse mai multe explicatii.
Se previne nespecific, fiind vigilenti la caile de transmitere. Tratament si vaccin niet.

Virusul Zika

Patologia pe care o determina se incadreaza tot la infectiile cu Arbovirusuri. Apartine

familiei Flaviviridae. A fost descris inca din 1947. In ultima perioada s-a identificat infectia cu un alt
tip de Zika, transmis prin tantari de doua tipuri: Aedes aegypti si Aedes albopictus (in America de
Sud si America Centrala).
Cele doua epidemii sunt usor distincte. In Africa, majoritatea cazurilor erau asimptomatice si
nu a fost declarata stare epidemica. In America de Sud si Centrala, in ultimii 2 ani s-a constatat o
infectie cu simptomatologie foarte asemanatoare altor boli cu transmitere pe calea artropodelor:
febra Chikungunya si febra Denga.
Asociaza stare generala alterata, dureri osteomusculare, conjunctivita. Apare deci un tablou
general neimpresionant. Boala dureaza 3-5 zile, e autolimitanta, iar pacientul va evolua foarte bine.

Singura problema a fost aparitia complicatiilor neurologice, care au fost de mai multe tipuri:
 Sdr. Guillain-Barre – un sindrom autoimun caracterizat prin neuropatie periferica
demielinizanta
 mielite sau meningo-encefalite
 cea mai importanta afectare apare in cazul transmiterii materno-fetale din cauza asocierii
cu malformatii la nivelul SNC al fatului → a fost asociata si o rata foarte crescuta de
malformatii cerebrale la nou-nascuti, asociind in principal microencefalie, calcificari
cerebrale, noduli microgliali, malformatii oculare care puteau duce pana la pierderea
vederii.

In afara asocierii epidemiologice, s-a putut face diagnostic direct prin urmatorul caz: o asistenta
medicala care a ramas gravida in timp ce isi desfasura activitatea in America de Sud, a fost anuntata
ca fatul are malformatii cerebrale grave si ca va muri, iar in saptamana 32 a avortat terapeutic. S-a
putut determina prezenta virusului Zika in SNC al copilului, avand loc astfel prima asociere directa,
nu doar epidemiologica. Din tesut prelevat din SNC al nou-nascutului s-a facut izolare virala, s-au
folosit tehnici de microscopie, detectie de Ag prin IF si citochimie.

Complexul TORCH este acum imbogatit (Toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus, HSV-2, others –
VHB, VHC, Zika, etc.).

Diagnostic: din tesut cerebral sau chiar din placenta → PCR. Diagnosticul serologic este si el
folositor, mai ales ca diagnostic negativ (se atesta/se infirma prezenta de IgM si IgG pentru a vedea
daca pacienta a avut sau are o infectie).
In Romania au fost cazuri de infectie Zika, dar de import (persoane ce au calatorit in America
Centrala).

Bolile infectioase reemergente reprezinta boli care reapar in populatie datorita lipsei vaccinarii sau
a ratei mici de vaccinare, ceea ce duce la reemergenta unor virusuri la un moment dat tinute sub
control.

Un astfel de caz este epidemia actuala de rujeola. Avem peste 9.500 de cazuri ce dureaza deja de un
an si cateva luni, ce au aparut din cauza unor rate foarte mici de vaccinare: sub 70%. Cazurile din
Romania reprezinta majoritatea cazurilor din intreaga UE. O complicatie la 5-10 ani a rujeolei este
panencefalita sclerozanta subacuta (PESS).
Exista vaccinul ROR (rubeola-oreion-rujeola), vaccin viu atenuat ce se administreaza intramuscular
la 11-12 luni. Acum in zonele endemice se administreaza si la 7 luni, pentru a preveni amplificarea
epidemiei.

Rabia

Transmiterea se face prin muscatura, dar si prin transplant. De la nivelul muscaturii la SNC se
face prin transport axonal → transmitere septinevritica.
Nu recoltam sange niciodata pentru a face detectie de antigene, detectia de antigene se
face prin biopsie cerebrala → se mai practica detectia de anticorpi sau acid nucleic (ARN).
Vaccinarea se face in scop profilactic, pre-expunere si post-expunere. Vaccinul pentru om
este inactivat, cel pentru animale este viu atenuat. Rana se ingrijeste prin spalare cu apa si sapun +
dezinfectant + se injecteaza IgG antirabice la nivelul plagii muscate (seroprofilaxia Babes).
99% din cazurile la om sunt cauzate de muscatura de animal bolnav → perioada de
incubatie variaza intre 10 zile si 6 luni, in functie de gravitatea plagii, starea animalului bolnav si
„distanta pana la bostan”.
Constituie neuroviroza cu cea mai mare mortalitate. Raspandirea poate fi prevenita prin
vaccinare. In evolutia clinica a encefalomielitei rabice se descriu 3 stadii: stadiul melancoliei
(primele 24 zile), stadiul excitatiei (6-12 zile) si stadiul paralitic. In stadiul melancolic/prodromal,
primele simptome ce apar sunt: febra moderata, pierderea apetitului, anxietatea,
hiperexcitabilitate, hiperestezie in jurul ranii muscate si fotofobie. Ulterior, hiperexcitabilitatea
simpaticului determina: hipersalivatie, hiperlacrimatie, transpiratie, contractii dureroase ale
esofagului (hidrofobie) − moartea poate surveni prin stop cardiac, coma, insuficienta respiratorie.
Factorii epidemiologici principali sunt animalele domestice (caini, pisici) sau animale
salbatice (vulpi, lilieci). Transmiterea se face prin muscatura, eliminare prin saliva, transplacentar
sau prin transplanturi.
Virusul rabic apartine familiei Rhabdoviridae. Particulele virale au aspect alungit sub forma
de „glont”, mai mult sau mai putin trunchiat. Prezinta o nucleocapsida helicoidala si anvelopa care
sunt asemanatoare morfologic Paramyxovirusurilor, are genomul ARNss cu polaritate (−),
nesegmentat. Genomul codifica pentru 5 proteine:
1. nucleoproteina
 2. fosfoproteina
3. proteina matrixului (de asamblare)
4. glicoproteina
5. polimeraza virala

Leziunile citopatice sunt exclusiv intracitoplasmatice si au aspectul unor incluzii granulare

numite si corpi Babes-Negri. Ei predomina in neuronii din cornul Ammon din hipocamp si in
celulele Purkinje din cerebel. Aceste leziuni corespund situsurilor replicarii virale. In plus, in celulele
glandelor salivare, virusul se replica si se elibereaza prin inmugurire la nivelul membranei celulare,
ceea ce reprezinta o adaptare eficienta pentru promovarea infectiei la o noua gazda. In afara
neuronilor si celulelor glandelor salivare, antigenul rabic mai poate fi evidenti at in cornee, piele
si mucoasa bucala.
Patogenia infectiei rabice este legata de diseminarea septinevritica a virusului. Virusul se
replica inițial la nivelul plagii muscate, in celulele musculare striate, unde rămâne cantonat in cursul
incubatiei, traversând joncțiunea neuromusculara. Virusul se propaga axonal, centripet, catre
sistemul nervos central, in maduva, apoi in creier, unde se replica abundent. Propagarea centrifuga,
tot axonala, favorizeaza infectia organelor periferice: glande salivare, cornee, piele. Afectarea
functiilor specializate ale anumitor grupe neuronale determina, in mare masura, simptomatologia.
Sinteza anticorpilor specifici debuteaza tardiv ca o consecinta a izolarii SNC in raport cu celulele
imunocompetente.
Diagnosticul de laborator in rabie este o urgenta. EI se refera, in primul rand, la diagnosticul
bolii la animalul banuit a fi rabid. Diagnosticul se face prin:
 examinarea tesutului nervos pentru incluziile citoplasmatice patognomonice (diagnostic in
cateva ore)
 inocularea animalelor de laborator (diagnostic in 4-21 zile)
 diagnostic rapid prin IF pentru identificare (3 ore)
 Rt-PCR + ME

De regula, incluziile Babes-Negri trebuie confirmate prin imunofluorescenta, inoculari la

animale, identificari serologice. Soarecele sugar este animalul cel mai susceptibil. Desi incubatia
poate dura pana la 3 saptamani, prezenta antigenului rabic in creier poate fi confirmata mai
devreme prin IF. De asemenea, exista alte incluzii care pot mima corpii Babes Negri.
La om, diagnosticul in cursul bolii se poate face prin identificarea antigenului prin IF pe
amprente corneene sau pe biopsii din mucoasa bucala sau din piele. Diagnosticul postmortem
vizeaza, ca si la animal, evidentierea incluziilor Babes-Negri, izolarea la soarece si examenele de
imunofluorescenta pe sectiuni din creier.
Diagnosticul diferential se face cu encefalite de alte etiologii (herpetice, arbovirale, etc.), cu
poliomielita. In Africa, unde exista si alte virusuri asemanatoare virusului rabic, trebuie facuta si
reactia de seroneutralizare pentru ca imunofluorescenta da reactii incrucisate intre diversi agenti
din genul Rhabdovirus.
 Tratamentul rabiei cuprinde doua alternative: tratamentul inaintea expunerii si dupa
expunere. Imunizarea in scop profilactic se practica la persoanele cu risc profesional: ingrijitori de
animale, personal de laborator, veterinari, vanatori. Testarea raspunsului in anticorpi se face la 2-3
saptamani de la ultima inoculare.
Imunizarea in scop terapeutic este insotita de ingrijirea imediata a ranilor (spalare cu apa,
sapun, detergenti anionici), administrare de IgG antirabice sau ser antirabic de cal – seroprofilaxia
Babes.
Schema de vaccinare cu vaccin produs pe creier de şoarece nou-născut:

 fără ser: 7 injecţii a 2 ml, administrate zilnic, subcutanat, în regiunea periombilicală, urmate
de 4 rapeluri a 0,25 ml, administrate intradermic pe faţa anterioară a antebraţului, în zilele
10, 14, 30 şi 90;
 cu administrare de ser: 14 injecţii a 2 ml, administrate zilnic, subcutanat, în regiunea
periombilicală, urmate de 3 rapeluri a 0,25 ml, administrate intradermic pe faţa anterioară a
antebraţului, în zilele 24, 34 şi 90;

Doza de ser antirabic este de 40 UI/kg, iar de imunoglobuline specifice de 20 UI/kg

administrate intramuscular, imediat după agresiune, vaccinarea începându-se la 24h dupa aceasta.
Schema de vaccinare cu vaccin produs pe celule diploide umane (Verorab) – vaccinoterapia
Pasteur: 4 inoculări a 0,25 ml, subcutanat, în zilele 0, 3, 7, 14, urmate de rapeluri în zilele 30 şi 90.