Creșterea în cultură

a unor fungi sau

bacterii
producătoare de
antibiotice
Antibioticele (cunoscute și
ca antibacteriene, greacă
ἀντί- contra, βίος- viață)[4]
[5]
alcătuiesc o clasă de
medicamente, produse de
microorganisme sau
obținute pe cale sintetică
sau semisintetică, fiind cele
mai importante substanțe
medicamentoase implicate
în tratamentul și în
profilaxia infecțiilor
bacteriene de diverse tipuri.
Antibioticele sunt utilizate în
medicina umană și veterinară, însă
au o mare utilitate și în agricultură.
[7]
În mod normal, ele prezintă
toxicitate doar pentru
microorganismele cauzatoare ale
infecțiilor, fără să afecteze
organismul uman sau animal,[8] dar
în anumite cazuri acestea pot induce
reacții adverse, cea mai frecventă
fiind afectarea florei intestinale
normale.[9] Din punctul de vedere al
acțiunii, antibioticele pot face parte
din două clase, ele manifestându-și
efectul bacteriostatic (prin oprirea
creșterii bacteriei) sau bactericid
(prin distrugerea acesteia), însă
există și exemple care prezintă
ambele mecanisme.
Istoric
În ciuda faptului că medicamentele antibiotice cu spectru larg,
care sunt utilizate în mod curent în tratamentul infecțiilor grave
(precum tuberculoza și lepra) au fost identificate abia în
secolul al XX-lea, unele dintre primele încercări de contracarare
ale infecțiilor bacteriene au avut loc acum mai bine de 2500 de
ani în China. Se știa încă din acele vremuri că prin presarea pe
o plagă a unei bucăți de pâine mucegăite, sau prin utilizarea de
lapte fermentat sau de miere, se poate evita instalarea unor
infecții.[26][27][28][29]
Multe culturi antice, incluzând Egiptul Antic și Grecia Antică,
utilizau mucegaiurile și unele surse vegetale pentru tratarea
infecțiilor, datorită proprietăților lor antiseptice. Acest fenomen
de inhibare a creșterii unor microorganisme prin asocierea de
microorganisme antagoniste a primit denumirea de antibioză
.Prima descriere referitoare la acest principiu a fost realizată în
anul 1877, când Louis Pasteur și Robert Koch au observat faptul
că un bacil din aer producea inhibarea creșterii bacteriei
Bacillus anthracis (bacilul cărbunos).
Observații cu privire la puterea
inhibitorie a unor microorganisme
asupra creșterii altor microorganisme
au fost raportate încă de la sfârșitul
secolului al XIX-lea. Conceptul de
antibioză a dus astfel la curiozitatea
legată de existența unor compuși
antibacterieni în natură.[43] Astfel,
multe cercetări în acest domeniu au
început să fie publicate. În anul
1874, William Roberts a notat faptul
că în culturile de Penicillium glaucum,
un mucegai utilizat la fabricarea unor
sorturi de brânză, nu există
contaminare bacteriană.[44] În anul
1876, John Tyndall a adus contribuții
suplimentare legate de acest subiect.
[45]
În anul 1895, Vincenzo Tiberio a
publicat rezultate referitoare la
capacitatea antibacteriană a unor
extracte de mucegaiuri.
Primul compus descoperit care este considerat
ca fiind un antibiotic adevărat este penicilina.
Descoperirea epocală a fost realizată de către
Alexander Fleming, care a făcut în anul 1928
observația că secreția mucegaiului verde
Penicillium notatum (care a contaminat în
mod întâmplător culturile, datorită unei
ferestre lăsate deschise) are capacitatea de a
distruge colonia de bacterii cultivată.Fleming
cercetase anterior proprietățile antibacteriene
ale lizozimului și astfel a putut interpreta
corect faptul că, prin dezvoltare, organismul
fungic a secretat un compus cu putere de
inhibiție de creștere asupra bacteriei
Staphylococcus aureus. Deși nu a putut
realiza izolarea acestuia fără ajutorul
chimiștilor, Fleming a publicat rezultatele în
literatura de specialitate, iar pe baza denumiri
genului Penicillium a oferit compusului numele
de penicilină.[
Cloramfenicolul este un antibiotic
cu spectru larg din clasa
amfenicolilor, care a fost pentru
prima oară izolat în anul 1947 din
specia bacteriană
Streptomyces venezuelae.[8] În
prezent este utilizat doar ca antibiotic
de rezervă, din cauza efectelor
secundare negative pe care le
imprimă asupra măduvei osoase, ce
determină o anemie aplastică.
Antibioticul este utilizat în infecții
grave ca tifos, paratifos, pestă,
difterie, dizenterie, rickettsioze,
malarie, boli micotice, etc. Este
utilizat adesea în forme farmaceutice
de uz oftalmic (picături de ochi)
pentru tratamentul conjunctivitei.
Descoperirea streptomicinei din anul
1944 a permis studiul unui număr mare
de compuși sintetizați de speciile din
genul Streptomyces, ducând la
descoperirea de neomicină (1949),
kanamicină (anii 1950) și gentamicină
(1963).[61] John Ehrlich a reușit să
izoleze cloramfenicolul, un compus
important, din Streptomyces
venezuelae.[63] Au fost caracterizate și
primele tetracicline: aureomicina
(clortetraciclina, 1948), izolată
din Streptomyces aureofaciens,[64] și
teramicina (oxitetraciclina, 1950),
izolată din Streptomyces rimosus.[65]
Descoperirea macrolidelor a debutat cu eritromicina (iloticină),
care a fost izolată din Streptomyces erythreus în 1952.[66] Pentru a
evita instabilitatea acesteia în mediu acid, au fost dezvoltați
compuși semisintetici, precum claritromicina și azitromicina,[17] iar
ulterior a fost dezvoltată telitromicina, o ketolidă. Au urmat
glicopeptidele, cu primul reprezentat vancomicina, izolată
din Amycolatopsis orientalis în 1955, iar apoi teicoplanina, izolată
din Actinoplanes teichomyceticus în 1984.Streptograminele, de
asemenea izolate din streptomicete din sol, au fost menționate
pentru prima dată în literatură în 1953.Prima lincosamidă,
denumită lincomicină, a fost caracterizată în anii 1960 și a fost
izolată din Streptomyces lincolnensis,iar derivatul semisintetic
clorurat al acesteia, clindamicina, a fost descris în anul 1969.[73]
Rifamicinele au fost obținute atât prin izolare, cât și prin sinteză
chimică: rifampicina a fost descoperită și izolată din Streptomyces
mediterranei în 1957,iar apoi au fost obținute rifabutina și
rifapentina.
 Streptomyces erythreus Amycolatopsis orientalis

Streptomyces lincolnensis
Actinoplanes teichomyceticus
Pe toată durata secolului al XX-lea, numărul de
substanțe antibiotice introduse în terapie a crescut
semnificativ, astfel că în perioada 1935 - 1968, 12 noi
clase de antibiotice au fost introduse. Totuși, numărul
a scăzut drastic, iar între 1969 și 2003 doar două noi
clase au fost descoperite.După finalizarea „epocii de
aur” a antibioticelor, numărul foarte mare de agenți
introduși a dus la utilizarea irațională a acestora în
multe domenii, precum medical, veterinar, în industria
alimentară și în agricultură, ceea ce a condus la
apariția fenomenului sever de rezistență la antibiotice.
Prezența antibioticelor în mediul înconjurător creează
o presiune asupra bacteriilor patogene de a dezvolta
rezistență și distruge bacteriile folositoare.Unele studii
propun ca singură metodă de reducere a rezistenței la
antibacteriene eliminarea presiunii de selecție asupra
bacteriilor patogene.
Utilizări medicale
Antibioticele sunt utilizate în profilaxia și
tratamentul infecțiilor bacteriene, și uneori a
infecțiilor produse de protozoare (adesea, se
utilizează metronidazolul). În practica
medicală, este aplicat conceptul de terapie
empirică, iar în momentul în care se pune
diagnosticul unei infecții bacteriene, dar nu
se cunoaște agentul patogen, se
administrează un antibiotic cu spectru larg
(pe baza simptomatologiei) și se inițiază
antibiograma (a cărei realizare poate dura
câteva zile).

În tratamentul cu antibiotice, se pot

alege mai multe căi de administrare.
De obicei, se recurge la administrarea
orală (per os), iar în cazuri severe, în
particular în cazul infecțiilor
sistemice, se recurge la administrarea
prin injectare intravenoasă.
Efecte adverse
Datorită variației atât de mare între agenții antimicrobieni, este dificil să
se facă o generalizare cu privire la efectele adverse obținute ca urmare a
administrării acestora, cu atât mai mult cu cât intervin și factorii care țin
de fiecare pacient în parte. În plus, terapia antibiotică produce de obicei
puține efecte adverse, este de obicei bine tolerată, iar efectul benefic
terapeutic este superior efectelor toxice.
Adesea sunt observate febra, senzația de greață și disconfortul
gastrointestinal, precum apariția unor reacții alergice cutanate. Una
dintre cele mai comune reacții adverse este diareea asociată cu colită
pseudomembranoasă. Aceasta apare ca urmare a perturbării
florei normale de la nivel intestinal, ceea ce îi permite bacteriei anaerobe
Clostridium difficile să prolifereze la acest nivel, deoarece specia este
rezistentă la acțiunea majorității antibioticelor uzuale, dar se dezvoltă în
lipsa bacteriilor benefice.În aceeași ordine de idei, aceste dezechilibre ale
microbiotei nu sunt localizate doar la nivel intestinal, ci pot să apară și la
nivel vaginal, ducând la instalarea unei candidoze. Unele reacții adverse
sunt specifice anumitor clase de antibiotice, cum sunt de exemplu
nefrotoxicitatea în cazul aminoglicozidelor, colorarea dinților în cazul
tetraciclinelor și riscul de afectare al tendoanelor în cazul chinolonelor.
Obținere industrială
Datorită faptului că antibioticele cele mai frecvent utilizate prezintă
origine naturală, fiind metaboliți secundari produși de către unele
microorganisme, au fost depuse multe eforturi în implementarea
biotehnologiilor, cu dorința de creștere a productivității și a
randamentelor de producție. În cazul penicilinei, de exemplu, tulpinile
fungice utilizate la nivel industrial produc de 40.000 de ori mai mult
antibiotic decât tulpina pe care a izolat-o Fleming.Mai mult, la finalul
anilor 1960 s-a descoperit faptul că bacteriile cresc mai rapid în
spațiul cosmic, în aceste condiții având o capacitate mai ridicată de a
produce antibiotice, de până la 200% în comparație cu producerea în
condițiile obișnuite de pe Pământ.În aceeași ordine de idei, se pare că în
condițiile scăzute de gravitație bacteriile dezvoltă foarte rapid rezistență.
În 1945 au fost produse la nivel industrial mai mult de 646 bilioane de
unități de penicilină.În 1980, pe primul loc se clasau cefalosporinele,
urmate de ampicilină și de tetraciclină; per total, s-a estimat că
producția la nivel mondial de antibiotice în acest an a depășit 100.000
de tone. Costul total pentru introducerea unui nou antibiotic pe piața de
medicamente, din stadiul de cercetare și până la dezvoltarea sa, este de
aproximativ 1.200 de milioane de dolari. Din aceste considerente, în
secolul al XXI-lea antibioticele sunt produse pe scară largă la nivel
industrial și sunt comercializate în mod competitiv.
Obținerea antibioticelor la nivel industrial,
pornind de la microorganisme, presupune
utilizarea proceselor biotehnologice de
fermentație, adesea prin metoda fed-batch,
asigurându-se condiții optime de creștere
ale microorganismului pe medii de cultură,
în fermentatoare de capacitate mare (peste
100.000 de litri), astfel încât să producă
cantități mari de antibiotice. Factorii care
sunt monitorizați includ saturația oxigenului
, temperatura, valoarea pH-ului și nivelele
de nutrienți prezente în mediul de cultură,
depinzând de fiecare microorganism în
parte. Antibioticul, după ce este produs ca
urmare a metabolismului
microorganismului, este extras și supus
unor procese de purificare, care depind de
natura compusului.
O altă abordare prin care se pot obține antibioticele este prin
sinteză chimică, prin intermediul unor procese în care nu este necesar
să se pornească de la un precursor de origine naturală.Au fost
raportate și metode sintetice totale de obținere a antibioticelor care
sunt obținute în mod normal natural, pornind de la molecule de
carbohidrați. Dezvoltarea antimicrobienelor sintetice prezintă anumite
limitări, printre care se numără și dificultatea de a procura compuși
enantiomeri puri și de a realiza reacții chimice stereo- și regioselective
. În ciuda acestui fapt, sinteza chimică prezintă avantajul posibilității
de a obține structuri moleculare care nu pot fi produse pe căi naturale.
Numărul de antibiotice cunoscute a crescut de la aproximativ 500 în
1960 la mai mult de 11.000 în 1994, undeva la jumătate dintre
acestea fiind produse de către speciile din genul Streptomyces
. Reprezentanții genului Streptomyces sunt în continuare investigați
pentru posibilitatea producerii de noi antibiotice, dorindu-se modificări
genetice care să producă microorganisme ce pot sintetiza antibiotice
superioare.