Lectia 1: Efectele utilizarii antibioticelor

1. Obiective

1.1 Obiective

Impactul aderentei asupra tratamentului antibiotic

Lectia 1: Efectele utilizarii an tibioticelor

Obiectivele lecţiei:

In aceasta lecţie vom studia despre modul de prescriere corecta a antibioticelor (inclusiv aderenta prescriptorului la
ghidurile terapeutice) si aderenta pacientului la tratamentul antibiotic, metode prin care se reduce riscul selectării
de bacterii rezistente la antibiotice si se menţine eficienta antibioticelor.

Autori:

Conf. Dr. Gabriel Popescu - Medic specialist boli infectioase, UMF Bucureşti, cadru didactic
Dr. Sandra Adalgiza Alexiu - Medic primar, Medicina de familie, formator, Vicepreşedinte SNMF
Dr. Ioana Daciana Toma - Medic primar. Medicina de familie, formator

www.formaremedicala.ro
2. Importanta problemei: aderenta si tratament antibiotic

2.1 Aderenta la tratament si menţinerea eficientei antibioticelor

Aderenta la tratament si menţinerea eficientei antibioticelor (AB)

Pentru a tra ta e ficie n t o in fecţie • eficienta antibioticelor este

bacteriana sunt necesare:
• prescrierea de antibiotice active
• capacitatea de a le procura
• pacientul sa urmeze tratamentul optim
A derenta la tratament intervine in
ambele direcţii:
1. eficienta tratamentului antibiotic
2. reducerea costurilor ingrijirilor de
sanatate
afectata de emergenta
rezistentei bacteriene
• rezistenta bacteriana la
antibiotice este rezultatul
utilizării antibioticelor
• utilizarea corecta a
antibioticelor reduce riscul
selectării rezistentei bacteriene

De aceea, prescrierea corecta a antibioticelor (inclusiv aderenta prescriptorului la ghidurile

terapeutice) si aderenta pacientului la tratamentul antibiotic reduc riscul selectării de
bacterii rezistente la antibiotice si menţin eficienta antibioticelor

Cauze deces (Slide Layer)

The 10 leading causes of death in the world
2012

lower
Cele zece cauze principale respiratory ini...

de deces Trachea
bronchus. Iun...
in lume
2012

Hypertensive.

Omlllion 2million 4million 6mlllion Smillion lOmiIlioi

www.formaremedicala.ro
2.2 Statistici: Consumul de antibiotice in statele UE pentru anul 2012

Statistici: Consumu de antibiotice in state e UE

pentru anul 2012

Consumul de antibiotice in statele UE pentru anul 2012,

conform ECDC (28.09.2014)

Problem a este încă s i m ai presanta in Rom ania

din cauza consum ului m are de a n tib io tice in tara
noastra.

Romania se afla intre primele cinci state mari

consumatoare de antibiotice (la 1000 locuitori).

Consumul de AB / 1000 de locuitori/zi

No A JU (•p o rlv d
No* m d u d td

2.3 Reducerea costurilor prin aderenta la un tratament antibiotic corect

www.formaremedicala.ro
2.4 Obiective

Obiective

Se estimează ca jumătate din cheltuielile cu medicatia la nivel

mondial (aproape 500 m iliarde USD in a n u l 2011) sunt o
consecinţa a unor tratamente suboptimale, iar mai mult de
doua treimi din acest exces este explicat de:
• lipsa de aderenta: 57%
• utilizarea eronata a antibioticelor: 11%

De aceea, prescrierea corecta a antibioticelor (inclusiv

aderenta p re scrip to ru lu iIa ghidurile terapeutice) si
aderenta pacientului\a tratamentul antibiotic pot reduce
cheltuielile nejustificate in sistemul medical

Se observa astfel ca o biectivele:

• P rescriere corecta a a n tib io ticelo r
• A derenta ia tratam ent
ar trebui sa reprezinte p rio rită ţi absolute a ta t la n iv e l
g lob al, ca t s i in sistem u l m edical rom anesc.

3. Efectele utilizarii antibioticelor

3.1 Efectele administrării de antibiotice

Efectele adm inistrării de antibiotice

Problem a re ziste n te i
Efica cita te Efecte adverse individuale bacteriene la a n tib io tic e
• reducerea duratei • toxicitate
bolii in infecţii care se • dismicrobisme (modificări ale Administrarea de antibiotice unui pacient
vindeca si spontan florei endogene): candidoze, poate determina selectarea de tulpini
(de ex: cistita acuta) infecţii cu Clostridium difficile rezistente in cadrul mai multor specii:
• reducerea riscului de • selectarea de baterii rezistente la
complicaţii si/sau antibiotice care pot genera ulterior • agentul etiologic al infecţiei actuale (de ex:
sechele ale infecţiilor infecţii mai greu de tratat Escherichia coli determina o cistita acuta;
• salvarea de vieţi pacienta este tratata cu ciprofloxacina, se
Efecte adverse populationale
(infecţii severe; poate selecta Escherichia coli rezistent la F-
• extinderea rezistentei bacteriene
infecţii la chinolone)
intr-o comunitate (prin
imunodeprimati) transmiterea de bacterii rezistente
• prevenirea unor • alţi agenţi patogeni care colonizau
de la pacientul care a primit
infecţii bacteriene pacientul in timpul tratamentului, in
antibiotice la cel care nu a primit):
exemplul de mai sus ar fi selectarea
A n tib io tice le su n t o categorie
rezistentei Staphyiococcus aureus
aparte de m edicam ente,
(tegumentar, nazal) fata de F-chinolone
singura care are efecte
(nocive) societate

www.formaremedicala.ro
3.2 Terapia optima cu antibiotice

Terapia optima cu antibiotice

Eficien ta m axim a cu to x icitate m inim a. Efecte colaterale cat mai reduse (individual si comunitar) - inclusiv a
limita riscul erodării eficientei antibioticelor (reducerea riscului de emergenta a germenilor rezistenţi).
In realitate insa utilizarea antibioticelor poate corespunde uneia dintre următoarele tre i s itu a ţii:
Cum sunt administrate antibioticele?
Trei situaţii posibile (" abuse, use and misustf)

MISUSE
Utilizare eronata (inutile,
doze prea mici...)
ţ eficienta clinica
ţ efecte adverse

*subdozarea creste riscul de selectare

germeni rezistenţi

3.3 Atitudinea fata de pacient

Atitudinea fata de pacient

Pentru a limita ponderea abuzului si utilizării eronate

de antibiotice, atitudinea in fata unui pacient cu o
infecţie ar trebui sa tina cont de răspunsurile la
următoarele întrebări:

1) Este sau nu indicat tratamentul antibiotic?

2) Daca este indicat cum selectez tratamentul optim?

(ADERENTA PRESCRIPTORULUI LA
PRINCIPIILE PRACTICII MEDICALE)

3) Daca tratamentul antibiotic optim a fost identificat.

cum se poate asigura administrarea sa ca atare
pacientului?

(ADERENTA PACIENTULUI LA TRATAMENTUL

ANTIBIOTIC OPTIM)

www.formaremedicala.ro
3.4 Probleme legate de utilizarea antibioticelor

Probleme legate de utilizarea antibioticelor

1. P rescrierea de an tib io tice când nu este necesara

• diagnostic incorect al manifestărilor de boala (nu este infecţie)
• prescriere in infecţii care nu necesita tratament antibiotic (guturai,
gripa, diaree toxigena)
• "tratamentul" unor colonizări demonstrate prin teste de
laborator inutile (ex: exsudate nazale/faringiene inainte de intrare in
comunitate (pre)scolara care identifica stafilococi sau pneumococi la copii
fara semne de boala; bacteriurii asimptomatice evidenţiate prin uroculturi
recoltate la alte categorii de pacienţi in afara de gravide si de pacienţi care
urmeaza sa fie supusi unor intervenţii urologice ; altele)

2. E ro ri de p re scriere: a p rescrie suboptim ai a n tib io tice in in fe c ţii in

care acestea su n t in d icate - ignorarea principiilor de prescriere corecta a
antibioticelor
Com ponenta im portanta: lip sa de aderenta a prescriptoru/ui ia
recom andările terapeutice existente

3. Lipsa a d eren tei p a cien tu lu i ia tratam entul co rect p rescris

4. Bibliografie

4.1 Bibliografie

Bibliografie
1. The benefits of responsible use of medicines: setting policies for better and cost-effective healthcare. IMS
Institute for Healthcare In fo rm a ta, oct. 2012

2. Consumul de AB in statele UE pentru anul 2012, conform ECDC (28.09.2014)

www.formaremedicala.ro
5. încheiere lectie

5.1 încheiere lectie

C lic k a ici p e n tru a m arca fa p tu l ca a ti t e r m in a t d e

s tu d ia t le c ţia si d o r iţ i sa m e rg e ţi m ai d e p a rte .
V a m u lţu m im !

www.formaremedicala.ro
Lectia 2: Prescrierea judicioasa a tratamentului antibiotic

1. Obiective

1.1 Obiective

Impactul aderentei asupra beneficiilor si riscurilor tratamentului antibiotic

Lectia 2: Prescrierea judicioasa a tratamentului antibiotic

Obiectivele lecţiei:

In aceasta lecţie vom studia despre modul de prescriere judicioasa a tratamentului antibiotic, principiile raţionale
de alegere antibioticelor, doze si ritm de administrare ai antibioticelor optime, aderenta prescriptorului la
recomandările terapeutice.

Autori:

Conf. Dr. Gabriel Popescu - Medic specialist boli infectioase, UMF Bucureşti, cadru didactic
Dr. Sandra Adalgiza Alexiu - Medic primar, Medicina de familie, formator, Vicepreşedinte SNMF
Dr. Ioana Daciana Toma - Medic primar. Medicina de familie, formator

www.formaremedicala.ro
2. Principiile utilizării antibioticelor

2.1 Introducere

Introducere

O prescripţie corecta este premisa unei eficiente terapeutice cu efecte adverse minime.

O prescripţie incorecta poate reduce eficienta si/sau poate amplifica efectele nedorite
ale tratametului antibiotic.

UN M ED IC BUN Ş T IE C E antibiotic SA P R ESC R IE

UN M ED IC S I M A I BUN Ş T IE S I C E antibiotic SA NU P R ESC R IE
CEL M A I BUN M ED IC E S T E CEL C A R E Ş T IE S I CÂND SA NU P R ESC R IE antibiotice!
f

Scopul acestei atitudini: a avea si mâine opţiuni de terapie

antibiotica viabile! .

Cauze deces (Slide Layer)

The 10 leading causes of death in the world

2012

lower
Cele zece cauze principale respiratory ini...
de deces Trachea
bronchus. Iun...
in lume
2012

Hypertensive.

Omillion 2millk>n 4million 6million 8million 10millior|

www.formaremedicala.ro
2.2 Principiile utilizării judicioase a antibioticelor

2.3 Antibiotice active: model decizional si linii de terapie

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

1. Antibiotice active: model decizional si linii de terapie

Model decizional
• Sindromul infectios de tratat (cistita, angina Antibiotic Peniciline, cicline,
acuta): difuzia antibioticului la acest nivel antibiotice "urinare"
• Supoziţii etiologice pe baza epidemiologiei de prima linie (fosfo, nitrofurantoin),
locale (A IQ S I ACUM), inclusiv a antibiotice digestive
rezistentei la antibiotice (de preferat (neomicin, rifaximin),
conform ghidurilor locale/nationale de cefalosp 1,
tratament) metronidazol...
• Factori individuali de rezistenta: antibiotice
administrate recent pacientului, riscul de a
Antibiotic
fi colonizat cu germeni de spital Cefalosporine 2-4,
• Condiţii particulare: alergii "de glicopeptide, peniciline-
medicamentoase, sarcina, insuficienta re z e rv a " IBL, chinolone,
renala, hepatica macrolidele...
• Se prefera un antibiotic de prima linie
Antibiotic "de carbapeneme, colistin,
salvare" linezolid, daptomicina...

www.formaremedicala.ro
2.4 Antibiotice active: difuzie preferenţiala in focarul septic

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

1. Antibiotice active: difuzie preferenţiala in focarul septic

Antibiotice care contrează doar in anum ite zone ale organismului:

• urinar, fosfomicina-trometamol, nitrofurantoin
• digestiv, rifaximina, neomicina

Se recomanda folosirea lor cu preferinţa atunci când este cazul

Scop
A limita efectul asupra florei colonizatoare din alte localizări (de ex:
ciprofloxacina utilizata pentru o infecţie urinara poate modifica sensibilitatea
pneumococilor din caile respiratorii, a stafilococilor tegumentari)

2.5 Limitarea riscului de dismicrobisme si/sau a selectarii de rezistenta

microbiana: spectru ingust

Scop
A limita efectul asupra altor bacterii din cadrul florei colonizatoare (in
exemplul de mai sus cefalosporinele pot acţiona si asupra germenilor
enterali, penicilina insa nu)

www.formaremedicala.ro
2.6 Limitare riscului de infecţii cu Clostridium difficile: preferinţa pentru

antibiotice mai puţin inductoare

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

2. Limitare riscului de infecţii cu Clostridium difficile: preferinţa pentru antibiotice
mai puţin inductoare

Risc major: cefalosporine de generaţie 2-4; fluorochinolone,

carbapeneme, clindamicina

Risc mediul peniciline, asocieri BL-IBL(beta-lactamina asociata cu inhibitor

de beta-lactamaza), cefalosporine gen.1, macrolide, cotrimoxazol

Risc S C a Z U t: orice alt antibiotic de administrare sistemica: cicline,

fosfomicina, nitrofurantoin, colistin, aminoglicozide

2.7 Doze si ritm de administrare al antibioticelor optime

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

3. Doze si ritm de administrare al antibioticelor optime

Respecta dozele si ritm ul de administrare pentru fiecare

antibiotic/indicatie specifica (utilitate ghiduri terapeutice);
NU extrapola utilizarea de la alta indicaţie (utilitatea
ghidurilor terapeutice)

Exemplificări
• Doxiciclina: 100 mg la 12 ore pe toata durata in infecţiile respiratorii (nu doar in prima zi, ca pentru uretrite)
• Cotrimoxazolul: pana la 4 x 480 mg la 12 ore in celulite (spre deosebire de 2 x 480 mg in infecţii urinare)
• Penicilina G/V de minim 4x/zi

www.formaremedicala.ro
2.8 Recursul la terapie antibiotica orala

2.9 Decizia spitalizare/tratament la domiciliu

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

5. Decizia spitalizare/tratament la domiciliu

SPITAL DOMICILIU
• infecţii severe • toate celelalte cazuri
• fara alternative la terapia parenterala • terapia orala după cea iniţiala
• condiţii economico-sociale precare parenterala

www.formaremedicala.ro
2.10 Monitorizarea eficientei si a toxicitatii tratamentului

Principiile utilizam judicioase a antibioticelor:

6. Monitorizarea eficientei si a toxicitatii tratamentului

Posibilitatea comunicării cu pacientul

Stabilirea unui plan de monitorizare a bolii (in ce

circumstanţe sau după cat timp revine la evaluare)

Evoluţie nefavorabila:
lipsa eficientei: germene cu rezistenta
particulara, focare septice ce nu au fost
drenate, diagnostic eronat

apariţia de efecte adverse

2.11 Utilizarea datelor de microbiologie pentru un tratament cu antibiotic

cu spectru cat mai ingust ("tintit")

Principiile utilizării judicioase a antibioticelor:

7. Utilizarea datelor de microbiologie pentru un tratament cu antibiotic cu spectru
cat mai ingust ("tintit")

Pentru o sansa cat mai buna de a avea date

bacteriologice utile recoltează probe înainte de iniţierea
terapiei antibiotice.

Nu recolta probe irelevante : de ex: exsudat nazal

pentru infecţie respiratorie acuta de cai inferioare.

Utilizarea corecta a datelor antibiogramei (dintre

antibioticele active alege pe cel care corespunde criteriilor
terapiei raţionale).

www.formaremedicala.ro
2.12 Administrarea antibioticelor pentru durata minima necesara

Principiile utilizam judicioase a antibioticelor:

8. Administrarea antibioticelor pentru durata minima
necesara

Durata fixa:
in imensa majoritate a cazurilor profilaxia perioperatorie antibiotica
consta intr-o singura doza de antibiotic (= doza terapeutica; ex:
monodoza de ceftriaxona in tratamentul gonoreei)
rar durate fixe de terapie antibiotica (ex: cistita acuta monodoza de
fosfomicina-trometamol)

Durata dependenta de răspunsul terapeutic:

In majoritatea situaţiilor clinice durata terapiei antibiotice este dictata
de controlul procesului septic (durata minima in care se obţine
afebrilitate + 48-72 ore)

2.13 Aplicarea acestor principii de utilizare judicioasa a antibioticelor:

ghiduri/recomandari terapeutice

Aplicarea acestor principii de utilizare judicioasa a antibioticelor:

ghiduri/recomandari terapeutice

întrucât aplicarea acestor principii conduce la anumite soluţii optime pentru un sindrom infectios si un profil dat
de rezistenta bacteriana, s-au putut elabora ghiduri de terapie antibiotica

A vantaje
• nu se mai reiau toate etapele procesului decizional pentru fiecare pacient

• permit e ficientizarea actului m edical (de ex: angina pultacee la copil - penicilina; infecţie urinara joasa -
fosfomicina, nitrofurantoin; diaree toxigena - fara tratament antibiotic)

www.formaremedicala.ro
3. Aderenta prescriptorului la recomandarile terapeutice

3.1 Aderenta prescriptorilor la principiile utilizării judicioase a

antibioticelor - noţiuni generale

Aderenta prescriptorilor la principiile utilizării judicioase

a antibioticelor - noţiuni generale

• Aderenta prescriptorilor la principiile utilizării antibioticelor este variabila (dificil de apreciat la modul general),
ea putând fi analizabila in situaţii punctuale

• Aderenta prescriptorilor la principiile utilizării judicioase a antibioticelor are intotdeauna un nivel mai redus
decât nivelul de cunoaştere a principiilor corecte de prescriere a antibioticelor

• Aderenta prescriptorilor la aceste principii generează rezultate terapeutice mai bune fata de lipsa de aderenta
(fapt demonstrat prin analiza rezultatelor aderentei la ghiduri terapeutice)

www.formaremedicala.ro
3.2 Ce anume generează abuzul de prescriere de antibiotice?

Ce anume generează abuzul de prescriere de antibiotice?

Nerespectarea principiilor de prescriere judicioasa (neaplicarea regulii celor tre i P )

Nu este bine sa fim prea prescriptivi/proiectivi cu:

Prejudecăţile pacienţii noştri
Propriul confort (psihic)
Profitul producatorilor-distribuitorilor de antibiotice

3.3 Ce anume genereaza erorile de prescriere de antibiotice?

Ce anume generează erorile de prescriere de antibiotice?

• lipsa unor inform aţii corecte

despre utilizarea antibioticelor:
doze, ritm de administrare

• lipsa ghiduriior terapeutice

• ghiduri terapeutice inadecvate

(ignorarea principiului "aici si acum"
aplicat la infecţii: aplicarea de
recomandări de terapie antibiotica
elaborate in alte zone geografice)

www.formaremedicala.ro
3.4 Utilitatea ghidărilor terapeutice
Utilitatea ghidurilor terapeutice
Relevanta
Este dependenta de:
• abordarea unor infecţii acute cu incidenţa mai
elaborarea pe baza unui volum suficient de
date actualizate privind germenii circulanţi la
un anumit moment dat intr-o regiune (intr-un
spital)
actualizarea in raport cu schimbările ce survin
in rezistenta bacteriana la antibiotice in
respectiva regiune
elaborare independenta fata de orice interes
comercial (al producătorilor de medicamente,
al clinicienilor)
Exemplu (Slide Layer)
Utilitatea ghidurilor terapeutice
Relevanta
Este dependenta de:
• abordarea unor infecţii acute cu incidenţa mai
mare
• elaborarea pe baza unui volum suficient de
date actualizate privind germenii circulanţi la
un anumit moment dat intr-o regiune (intr-un
spital)
• actualizarea in raport cu schimbările ce survin
in rezistenta bacteriana la antibiotice in
respectiva regiune
• elaborare independenta fata de orice interes
comercial (al producătorilor de medicamente,
al clinicienilor)
www.formaremedicala.ro
Gradul de aplicare al
recomandărilor
Aplicarea ghidurilor terapeutice se corelează cu:
• Creşterea eficientei terapeutice
• Diminuarea riscului de efecte
adverse/colaterale
• (principii care stau la baza selectării soluţiilor
terapeutice propuse in ghidurile terapeutice)
• difuzarea unui ghid terapeutic poate
determina creşterea responsabilităţii medicilor
prescriptori si sa reducă astfel utilizarea
excesiva de antibiotice, chiar daca nu creste
semnificativ prescrierea antibioticelor
recomandate
Exemplu(click r
N = 3791 pacienţi cu angina acuta
tratati inainte/dupa publicarea
recomandărilor terapeutice ACP
(American College of Physicians);
după publicare:
• reducerea ponderii celor tratati
cu antibiotice de la 67% la 59%
• modificări nesemnificative ale
prescrierilor conforme cu acest
ghid terapeutic: de la 8% la 7%
3.5 Exista discrepante intre cunoaştere si acţiune in domeniul prescrierii

de antibiotice: studiu efectuat de CDC privind prescrierea antibioticelor in

infectiile de tract respirator superior (IACRS)

www.formaremedicala.ro
Exemplu (Slide Layer)

3.6 Obstacole in calea aderentei prescriptorilor la recomandările

terapeutice existente

Obstacole in calea aderentei prescriptorilor la

recomandările terapeutice existente

Ghidurile terapeutice ar trebui sa fie un suport important in decizia terapeutica, dar exista
multiple bariere in aderenta prescriptorilor cu recomandările acestora:
insuficienta cunoaştere a ghidurilor
lipsa accesului la conţinutul ghidurilor in timp real („nu am PC, nici ediţie printata ;
rutina („tratez de ani de zile asa si a mers foarte bine ;
neîncrederea in valoarea practica a acestor ghiduri si/sau in modul de elaborare al
acestora (lideri de opinie influenţaţi)
lipsa de motivare a medicului in a respecta recomandările
(recompense/sanctiuni in caz de (ne)aderenta, cunoaşterea rezultatelor
aplicării recomandărilor)
opoziţia pacienţilor („vreau acelaşi antibiotic care mi-a făcut bine data
trecuta ;
influenta companiilor farmaceutice („medicamentul nostru nu este inferior
celor recomandate si uneori mai mult decât atat)

www.formaremedicala.ro
3.7 Modelul cultural - factor determinant al lipsei de aderenta la ghiduri

terapeutice

Modelul cultural - factor determinant al lipsei

de aderenta la ghiduri terapeutice

Dimensiunile acestor bariere in calea aderentei medicilor la recomandările terapeutice este dependenta de
modelul cultural: mai importante in sudul si estul Europei fata de zonele nordice ale Europei; cateva explicaţii
ar fi:
• gradul mai m are de incertitudine in decizie (imi dau seama ce ar trebui sa prescriu, apoi incep sa ma
ingrijorez, asa ca folosesc un antibiotic cu spectru cat mai larg si/sau un timp cat mai lung - „sa fiu cat mai
sigur")

• ind ividualitatea („ameninţarea liberului arbitru") mai importanta decât efortul comun de a reduce
consumul nejustificat/eronat de antibiotic („ştiu eu mai bine ce trebuie sa prescriu")

• neîncredere in u tilita te a/a p lica b ilita te a ghidurilor („ce ştiu ei despre pacienţii mei", „cei care le-au
elaborat au interesele lor")

Exemplu (Slide Layer)

Modelul cultural - factor determinant al lipsei

de aderenta la ghiduri terapeutice

Dimensiunile acestor bariere in calea aderentei mei

modelul cultural: mai importante in sudul si estul Eu
ar fi:
• gradul mai m are de incertitudine in decizie (
ingrijorez, asa ca folosesc un antibiotic cu spectru c
sigur")
• ind ividualitatea („ameninţarea liberului arbitru")
consumul nejustificat/eronat de antibiotic („ştiu eu
• neîncredere in u tilita te a/a p lica b ilita te a ghic
elaborat au interesele lor")
Exemplu - Impactul modelului cultural
Prescrierea de antibiotice pentru pacienţi tratati
ambulatoriu in Spania vs Danemarca in condiţiile
existentei de ghiduri terapeutice in ambele zone.
Diferente:
volum mai mare al consumului de antibiotice in
Spania
fluctuaţii sezoniere ale consumului de antibiotice
mai mari in Spania
majoritatea prescripţiilor (90%): peniciline cu spectru
larg (Spania) vs peniciline cu spectru ingust
(Danemarca)
aderenta mult mai redusa la ghiduri terapeutice in
Spania

www.formaremedicala.ro
3.8 Diferente interindividuale in aderenta la ghiduri

Diferente interindividuale in aderenta la ghiduri

Exem plu: am bulatoriul unui sp ita l universitar din SUA (N=1548)

Rata de aderenta la ghidurile existente: REDUSA (57% )

• angine - 24%
• sinuzite acute - 42%
• IACRS - 79% .
Factorul determinant al aderentei/nonaderentei: medicul curant

3.9 Ameliorarea aderentei la ghidurile terapeutice

Ameliorarea aderentei la ghidurile terapeutice

Am eliorarea a derentei ia ghidurile terapeutice se realizează prin.

• informare/formare profesionala
• motivare
• schimbări in practica din sistemul medical

EXEM PLU: Trei intervenţii asupra medicilor/pacientilor din acel ambulatoriu

• li s-au trimis ghiduri prin e-mail
• s-au afişat postere cu atitudinea in viroze respiratorii in cabinetele de consultaţii
• li s-a prezentat programul de utilizare judicioasa a antibioticelor al CDC (si acces la el in cabinete de
consultaţii si in sala de conferinţe)
Rata de aderenta la ghidurile existente: 57% —►78%
• angine: 24% —►25%
• sinuzite acute: 4 2% —►58%
• IA CRS: 79% - 89%
Factorul determinant: medicul curant (pentru IA C R S )

www.formaremedicala.ro
4. Bibliografie

4.1 Bibliografie

Bibliografie
1. Alweis R et al - An iniţiative to improve adherence to evidence-based guidelines in the treatment of URI,
sinusitis and pharyngitis. J Comm Hosp Int Med Perspectives, 2014; 4 : 22958

2. Crocker A et al - Factors affecting adherence to evidence-based guidelines in the treatment of URI,

sinusitis and pharyngitis. J Comm Hosp Int Med Perspectives, 2013; 3: 20744

3. Malo S et al - The quality of outpatient antimicrobial prescribing: a comparaison between two areas of
Southern and northern Europe. Eur J Clin Pharmacol, 2014; 70: 347-53

4. Lugtenberg M et al - Perceived barriers to guideline adherence: a survey among general practitioners. BMC
Family Practice, 2011; 11: 98

5. Watson RL et al - Pediatrics, 1999; 104: 1251-7

6. Hong SY et al - Antimicrobial prescribing in the US for adult acute pharyngitis in relation to treatment
guidelines. J Eval Clin Prad 2011; 17: 1176-83

www.formaremedicala.ro
5. încheiere lectie

5.1 încheiere lectie

Click aici pentru a marca faptul ca ati terminat de

studiat lecţia si doriţi sa mergeţi mai departe.
Va mulţumim!

www.formaremedicala.ro
Lectia 3: Aderenta pacientului la tratamentul antibiotic

1. Obiective

1.1 Obiective

Impactul aderentei asupra beneficiilor si riscurilor tratam entului antibiotic

Lectia 3: A derenta pacientului la tratam entul antibiotic

Obiectivele lecţiei:

In aceasta lecţie vom studia despre riscurile lipsei de aderenta, evaluarea gradului de aderenta, modalitati de
manifestare a lipsei de aderenta, factorii care influenţează aderenta pacienţilor, modalitati de creştere a aderentei
pacienţilor.

Autori:

Conf. Dr. Gabriel Popescu - Medic specialist boli infectioase, UMF Bucureşti, cadru didactic
Dr. Sandra Adalgiza Alexiu - Medic primar, Medicina de familie, formator, Vicepreşedinte SNMF
Dr. Ioana Daciana Toma - Medic primar. Medicina de familie, formator

www.formaremedicala.ro
2. Definirea aderentei

2.1 O problema de terminologie: complianta sau aderenta?

O problem a de term in o lo g ie: com plianta sau a d e ren ta ?

C om p lianta
• evoca un rol pasiv si subordonat al pacientului
• masoara in ce măsură a urmat recomandările primite de la prescriptor

A d erenta
• semnifica participarea activa la deciziile legate de îngrijirea sa (acordul pe care i
exprima pacientul in mod voluntar)
• presupune o cooperare medic-pacient

www.formaremedicala.ro
2.2 Aderenta pacientului - domenii de aplicare

A d erenta p acientului - d om enii de aplicare

Tratamentul medicamentos recomandat

• indicaţia de tratament
• dozele si ritmul de administrare
• durata tratamentului

Adaptarea stilului de viata (ex: dieta, eforturi fizice...)

3. Importanta problemei aderentei la tratamentul antibiotic

3.1 Relaţia prescriere - aderenta

Relaţia prescriere aderenta

• ADERENTA PACIENTULUI poate transforma o prescriere corecta

medica in una eficienta! (in caz de prescriere corecta, aderenta devine
factorul maior de predictie al succesului terapeutic)

• Nu trebuie insa uitat ca:

Infecţiile cu severitate redusa se vindeca de regula spontan (fara tratament)
Infecţiile cu severitate medie-mare se vindeca spontan in proporţie de
aproximativ 60%

• ATENTIE: Prescrierea corecta fara aderenta este inutila si poate fi

chiar nociva
(in caz de aderenta parţiala va creste riscul selectării de rezistenta bacteriana la Ax V
A
antibiotice)!

• ATENTIE: Aderenta buna la o prescriere eronata este nociva

(ineficienta, dar se menţine riscul toxic al antibioticului, sunt stimulate rezistenta
la antibiotice si dismicrobismele)

www.formaremedicala.ro
3.2 Relaţia prescriere - aderenta (continuare)

Relaţia prescriere - aderenta

(continuare)

• Prescriptorul are de rezolvat doua probleme:

• alegerea corecta a terapiei antibiotice
• sprijinirea aderentei pacientului la tratament

• Ce se intampla daca prescrierea este eronata, iar pacientul nu adera la ea? Nu

este o situaţie de dorit, dar poate ajuta la reducerea utilizării excesive/eronate
de antibiotic!

Exem plu: Medicul prescrie un antibiotic (X sau Y ) pentru un pacient cu rinoree,

strănut, odinofagie = viroza respiratorie, iar pacientul refuza acest tratament -►
este astfel evitat un exces cu riscuri (ICD , rezistenta bacteriana)

• E ste im portant sa im bunatatesti aderenta la tratam ent, dar s i mai

im portant este sa prescrii corect/sa nu p rescrii daca nu este cazul in
situaţia clinica data!

3.3 Tratamentul antibiotic corect poate reduce riscul de recidive

Tratam entul an tib io tic corect poate reduce riscul de recidive

In afara efectului asupra episodului actual de boala, tratamentul antibiotic corect

(PRESCRIS S I URMAT) poate reduce riscul de recidive in infecţiile cu potenţial recidivând

Exem plu: aderenta la tratamentul episoadelor de infecţie urinara recidivanta scade riscul de
recurenta:
Pacient aderent: 3 episoade/an
Pacient parţial aderent: 4,8 episoade/an
Pacient neaderent: 7,2 episoade/an

rr:rit;p
■WHn

■ tunin
nnti
maHanoi

www.formaremedicala.ro
3.4 Lipsa aderentei

Lipsa aderentei

Este mai uşor de explicat in bolile care necesita tratament cronic, dar exista si in
cazul tratamentului bolilor acute, inclusiv al infecţiilor.

Lipsa de aderenta la tratamentul propus este intalnita in 38-56% din totalul

pacienţilor cu infecţii respiratorii. Explicaţiile acestui fenomen sunt fragmentare,
dar riscurile sunt evidente, atat medical cat si economic.

Riscuri individuale ale lip sei de aderenta

• lipsa efectului terapeutic

• costurile crescute
• selectarea rezistentei bacteriene la antibiotice (in cazul aderentei incomplete)
• tratament incorect al unei viitoare infecţii cu dozele de antibiotic nefolosite la
episodul actual de boala C'left-over antibiotic")

3.5 Ineficienta tratamentului si creşterea costurilor

Ineficienta tratam en tu lu i si creşterea co stu rilo r

In multe situaţii infecţiile tratate ineficient se vindeca si spontan insa, in unele cazuri, lipsa tratamentului eficient
determina lipsa ameliorării (agravarea) stării clinice, ceea ce conduce la:

• consultaţii suplimentare si/sau risc sporit de spitalizare

• creşterea utilizării de antibiotice de rezerva (de regula cu toxicitate si
costuri mai mari)
• durata prelungita a bolii

S e ajunge a stfel ta costuri suplim entare (econom ice directe,

sociale) ale ingrijirii pacientului.

www.formaremedicala.ro
3.6 Rezistenta bacteriana la antibiotice

R ezistenta bacteriana la an tib io tice

• Pentru agentul etiologic al infecţiei tratate

• Pentru alte specii ale florei colonizatoare

Exem plu: tratand cu amoxicilina-clavulanat o acutizare a unei bronşite cronice putem stimula selectarea de
tulpini rezistente fata de acest antibiotic, atat ale Streptococcus pneumoniae care a cauzat-o, cat si ale Escherichia
coli din intestin.

Rezistenta bacteriana apare m ai frecvent in caz de aderenta

parţiala fata de aderenta com pleta/lipsa com pleta de
aderenta ia tratam entul antibiotic.

3.7 Interval de selectare a mutantilor rezistenti

Interval de selectare a m u tan tilo r rezistenti

Eficient
m ru
01 3 Inhibare bacterii
rezistente
ro o»
Selectare bacterii
rezistente
.. Inhibare bacterii
sensibile
Ineficient

www.formaremedicala.ro
3.8 Administrare de antibiotice in doze corecte si cu ritm corect

3.9 Aderenta incompleta la tratament (ritm de administrare variabil

si/sau doze neadministrate)

www.formaremedicala.ro
3.10 Riscul ca pacientul sa păstreze antibioticul de la un episod de boala la

altul

Riscul legat de pastrarea antibioticului ramas neutilizat la

episodul infectios actual

Cantitatea de antibiotic ramasa ar putea fi folosita pentru

tratarea unei viitoare afecţiuni:
• fara diagnostic stabilit de medic (infecţie sau nu?)
• fara indicaţie terapeutica stabilita (are nevoie de
antibiotic?)
• cu un mod de administrare dictat de cantitatea de
antibiotic disponibila si nu de principiile tratamentului
antibiotic corect

O asemenea atitudine (pastrarea de antibiotic) este mai

frecventa intalnita in Romania fata de alte state europene.

3.11 Ce se intampla cu cantitatea de antibiotic neutilizata?

Ce se intam pla cu cantitatea de an tib io tic n e u tiliza ta ?

N = 4192 pacienţi (18-89 de ani) care au luat antibiotice.

2252 pacienţi (53,7% ) au declarat ca le-a ramas o cantitate neadministrata.

www.formaremedicala.ro
3.12 Studiul european SAR 2003

Studiul eu ro p ean SAR 2003

(Seif medication with Antibiotics and Resistance)

Rezultate • 19 state europene (intre care si Romania)

• 15548 adulţi

■AB păstrate
Lautoadministrare
S-au analizat:
SLOVACIA • Autoadministrarea de antibiotice
• Intenţia de autoadministrare
• Deţinerea de antibiotice

LITUANIA

Celelalte state: sub 5% automedicatie si sub 10% persoane cu antibiotice ramase acasa.

3.13 Provenienţa antibioticelor utilizate (Eurobarometru 2010)

Provenienţa an tib io ticelo r u tilizate (Eurobaro m etru 2010)

prescriere farmacie fara ramase

prescriere

www.formaremedicala.ro
3.14 Riscurile comunitare ale lipsei de aderenta

R iscurile com unitare ale lipsei de aderenta

progresia rezistentei bacteriene - facilitata de transmiterea interumana a germenilor rezistenţi

dificultatea de a evalua consumul global de antibiotice cu date de prescriere sau pe baza

volumului de vanzari de antibiotice (cat a fost realmente utilizat?)

• In plus, frustrările m edicilor care au p rescris corect, dar pacienţii nu au fost

aderenţi ia tratam ent

www.formaremedicala.ro
4. Evaluarea gradului de aderenta

4.1 Evaluarea gradului de aderenta se face de regula in studii clinice, nu in

practica clinica

Evaluarea g rad u lu i de aderenta se face de regula in stud ii clinice,

nu in practica clinica

La modul teoretic, evaluarea aderentei in practica clinica ar putea orienta asupra cauzei lipsei de răspuns terapeutic
intr-o infecţie bacteriana intre:

• lipsa de aderenta la un tratament care ar fi eficient

(Soluţia: de crescut aderenta)

• lipsa de eficienta a unui tratament in pofida aderentei pacientului la acesta

(Soluţia: de modificat terapia antibiotica)

M etode de evaluare
• autoevaluare
• numararea comprimatelor ramase la un moment dat
• dozarea nivelului seric de antibiotic
• numararea deschiderilor cutiei cu medicamente

www.formaremedicala.ro
4.2 Metode de evaluare - detaliere

5. Modalitati de manifestare a lipsei de aderenta

5.1 Abateri fata de tratamentul prescris

A bateri fata de tratam entul prescris

Pacientul nu isi procura/administreaza antibioticele prescrise

întârzierea iniţierii tratamentului antibiotic

Omisiunea accidentala/voluntara a unei doze

Modificarea ritmului de administrare

Modificarea dozelor administrate fata de cele prescrise

întreruperea prematura a tratamentului

www.formaremedicala.ro
5.2 Cea mai frecventa abatere de la aderenta completa: omisiunea

unei/unor doze de antibiotic

Cea mai frecventa abatere de la aderenta com pleta: o m isiu n ea

unei/unor doze de antib iotic

R isc sp orit daca antibioticul este:

dificil de inghitit (gust neplăcut, dimensiuni mari ale tabletelor;
prescris in mai multe doze zilnic
pentru o durata mai mare de timp

5.3 Modificari de ritm/doze si de durata

M odificări de ritm /doze si de durata

Adm inistrare m ai frecventa/doze m ai m ari = de regula apare la începutul terapiei, daca

simptomatologia este severa (cu speranţa de a controla mai rapid manifestările bolii).

• Adm inistrare m ai rara si/sau la intervale de timp inegale = de ex. la persoane active profesional care
nu pot sa se întrerupă in timpul programului pentru a lua pastile si eventual recuperează seara.

întreruperea prem atura a tratamentului antibiotic, mai ales daca:

simptomele au dispărut rapid
au aparut efecte adverse

întreruperea prem atura a tratamentului antibiotic, daca:

nu exista ameliorare

• Prelungirea duratei de tratam ent - „pentru a fi sigur .

www.formaremedicala.ro
5.4 Ignorarea/intarzierea iniţierii tratamentului

Ignorarea/intarzierea iniţierii tratam en tu lu i

• Daca il considera „otrăvitor"pentru organism (nu este opinia dominanta in Romania): amana
tratamentul; justificările formulate: „poate ma vindec spontan" sau „a trebuit sa consum alcool si sa nu
interfere cu antibioticul"
• Mai ales daca este costisitor (teoria conspiraţiei corporatiste)

Tipuri de pacienţi in raport cu aderen ta la tratam en t - un exem plu

N=428 pacienţi cu in fe cţii re sp irato rii tra ta ti am b u lato r (Spania - C atalo n ia); senzo r electro n ic ia
deschiderea cu tie i cu an tib io tice .

• A d eren ta com p leta: 30,4%

• A d eren ta accep tabila pe to ata d u rata tra ta m e n tu lu i: 12,4%
• A d eren ta care scade in tim p u l tra ta m e n tu lu i: 28,7%
• N erespectarea d o zelo r corecte: 25,2%
• Lipsa com pleta de ad eren ta: 3,3%

v___________________________________________________________________________________________________________________________________

6. Factorii care influenţează aderenta

6.1 Aderenta la tratament - perspectiva pacientului (abordarea OMS)

A d eren ta la tratam ent - perspectiva p acientului (abo rd area O M S)

Pacientul isi doreşte sa isi m odifice ca t m ai puţin com portam entul obişnuit
(adica o ameliorare rapida si un tratament cat mai scurt).

Pacientul trateaza simptomele si nu afecţiunea

Lipsa de aderenta la tratamentul cu antibiotice este favorizata de necunoaşterea riscurilor asociate.

A deren ta pacientului la tratam entul antibiotic al infecţiilor acute

("regulile" Sanson-Fisher)

1. Nici un pacient nu ia un m edicam ent oral de mai m ult de 3 ori pe zi.

2. Nici un pacient nu ia m edicam ente mai m ult de 5 zile la rând pentru o boala acuta.
3. Nici un pacient nu urm eaza o m edicatie care sa ii inrautateasca starea generala.

www.formaremedicala.ro
6.2 O clasificare a factorilor de care depinde gradul de aderenta la

tratamentul antibiotic

O clasificare a factorilor de care depinde gradul de aderenta la tratamentul antibiotic

Click pe butoanele
de mai jos pentru
a vizualiza detaliile
A ctivitate

Factc I care tin de

p a c ^

Faeton care tin de

relaţia pacient-medic

Factori care tin de

boala

Factori care tin de pacient (Slide Layer)

www.formaremedicala.ro
Factori care tin de relaţia pacient-medic (Slide Layer)

O clasificare a factorilor de care depinde gradul de aderenta la tratamentul antibiotic

Factori care tin de relaţia pacient-medic

Click pe butoanele
de mai jos pentru Relaţia medic-pacient: lipsa de comunicare cu medicul
a vizualiza detaliile
• pacientul nu cunoaşte riscurile asociate cu lipsa de aderenta
• pacientul isi menţine o teama nejustificata de efecte adverse severe
• pacientul isi menţine păreri preconcepute despre starea de boala/sanatate
Factcl care tin de (influenţate uneori de modelul cultural local/regional privind starea de
pacJlL sanatate)

Studiu: N = 233 pacienţi cu diverse infecţii care au necesitat tratam ent

antibiotic de scurta durata (respiratorii 63 % ; renal, ORL. ..)
Factori care tin de Gradul de aderenta a fost mult mai ridicat daca prescriptorul era:
relaţia pacient-medic • mai tan ar
• cu mai putini ani de practica medicala
Explicaţia probabila: un alt model de comportament cu pacientul.
Factori care tin de
boala

Factori care tin de boala (Slide Layer)

O clasificare a factorilor de care depinde gradul de aderenta la tratamentul antibiotic

Factori care tin de boala

Click pe butoanele • numărul de prize de antibiotic in fiecare zi
de mai jos pentru • forma de condiţionare prescrisa: la sirop (copiii) aderenta mai buna fata de
a vizualiza detaliile tablete; parenteral
• durata tratam entului (peste 7 zile aderenta este mult redusa)
• evoluţia favorabila prea rapida sau prea lenta
• apariţia efectelor adverse
Exemplu (tratamentul infecţiilor acute respiratorii):
• 34% dintre pacienţi uita sa ia cel puţin o doza pe durata unui tratam ent de
5 zile cu ritm de administrare la 12 ore (2x/zi)
• 76,5% dintre pacienţi uita sa ia cel puţin o doza pe durata unui tratam ent
de 5 zile cu ritm de administrare la 8 ore (3x/zi)
Factori care tin de
Exemplu (tratamentul infecţiilor acute respiratorii: N=428 pacienţi)
relaţia pacient-medic
Aderenta completa: Aderenta inacceptabila (inexistenta, dozare
• 82,9% (antibiotic la 24 ore) incorecta, nerespectare ritm administrare si
• 51% (antibiotic la 12 ore) doze lipsa):
Factori care tin de • 8,1 % (antibiotic la 8 ore) • 4,9% (antibiotic la 24 ore)
boala • 33,8% (antibiotic la 12 ore)
• 81 % (antibiotic la 8 ore)

www.formaremedicala.ro
6.3 Care sunt factorii care (aparent paradoxal) nu influenţează aderenta

pacientului?

Care su n t factorii care (aparent parad oxal) nu

in flu e n ţe ază ad erenta p a cie n tu lu i?

• varsta
• sexu l
• nivelul de educaţie
• statusui econom icosocial a l pacientului
• statusui fam ilial

Un factor cu impact contradictoriu -

Costul tratamentului
• pentru unii pacienţi tratamentul poate fi (este considerat) prea costisitor si
nu il urmeaza
• alţi pacienţi doresc "cel mai bun”, “cel mai costisitor" tratament si nu adera
la un tratament care nu corespunde acestor criterii
Un antibiotic de prima linie ar trebui utilizat ori de cate ori este
posibil (foarte frecvent in medicina ambulatorie): el este adesea
mai ieftin!

www.formaremedicala.ro
7. Modalitati de ameliorare a aderentei pacientului

7.1 Modificarea percepţiei pacientului asupra tratamentului antibiotic

M o d ificarea percepţiei p acientului asu p ra tratam en tu lu i an tib io tic

• informarea pacientului despre boala, despre riscurile lipsei de

Recom andările OM S pentru
aderenta la tratament, despre efectele adverse ale terapiei
direcţiile de educare ale pacientului
(verbal + instrucţiuni scrise): prescriptor si farmacist
in privinţa tratam entului antibiotic
• educarea pacientului privind beneficiile tratamentului medical
• comunicarea cu medicul (stabilirea increderii); instrucţiuni clare
pentru pacient Utilizarea antibioticelor
doar pe baza prescripţiei
medicale
Metode de a implica pacientul
Respectarea duratei
a) Discuţiile in timpul vizitei medicale/la farmacist tratam entului
explicarea faptului ca un tratam ent antibiotic eronat poate Neutilizarea
avea consecinţe pentru pacient (reducerea eficientei antibioticelor ramase din
tratam entului), dar si pentru persoanele din ju r (selectarea tratam ente anterioare
si transmiterea de bacterii rezistente la antibiotice)
b) Materialele educaţionale printate despre tratamentul
corect cu antibiotice - ce sunt antibioticele, ce este rezistenta bacteriana, cum apar infecţiile cu Clostridium
difficile si alte dismicrobisme
c) Mijloace de informare in masa: presa (scrisa, audio, video, mediu virtual)
Prezentare de informaţii despre tratam entul corect cu antibiotice, despre situaţii de infecţii cu germeni
rezistenţi la antibiotice, despre riscurile dismicrobismelor, despre nivelurile acestor probleme in Romania

www.formaremedicala.ro
7.2 Alegerea dintre soluţiile terapeutice eficiente a celei care creste sansa

de aderenta a pacientului

A leg erea d intre so lu ţiile terap eu tice eficiente a celei care creste
san sa de aderenta a pacientului

• durata ca t m ai scurta a terapiei

• forma de adm inistrare uşor de acceptat

• risc ca t mai redus de efecte adverse

• adm inistrarea ca t m ai spatia ta a antibioticului (a fo st generata o

direcţie de dezvoltare a terapiei antibiotice - ia 24 ore s i chiar m ai rar)

www.formaremedicala.ro
8. Concluzii

8.1 Concluzii

C o n clu zii

• Creşterea gradului de aderenta a pacientului la tratament poate creste eficienta si reduce efectele nedorite
(colaterale) ale antibioticului.

• Comunicarea medicului cu pacientul (educarea pacienţilor) privind importanta tratamentului antibiotic si a

comportamentului optim in aceasta privinţa este un element major in creşterea aderentei pacienţilor.

• Prescrierea corecta a antibioticelor este cel puţin la fel de importanta ca aderenta pacienţilor la tratament:
antibiotice prescrise DOAR când sunt indicate, iar daca sunt indicate sa fie respectate principiile de
prescriere judicioasa.

• Daca pentru un anumit pacient exista mai multe alternative terapeutice cu eficienta echivalenta, medicul ar
trebui sa le aleaga pe cele care favorizează aderenta pacientului:
• durata mai redusa de tratament
• forme de condiţionare bine acceptate (ex: gustul suspensiei)
• 1-2 vs 3-4 administrări zilnice

www.formaremedicala.ro
9. Bibliografie

9.1 Bibliografie

B ibliog rafie

1. How to improve the use of medicines by consumers, WHO, 2007

2. Llor C et al - A study of adherence to antibiotic treatment in ambulatory respirator/ infections. Int J Infect
Dis, 2013; 17: e l6 8 -e l7 2

3. Kardas P, Ratajczyk-Pakalska - Polski Merkuriusz Lekarski. 2001; 10: 445-9

4. Cockburn 3 et al - Determinante of non-compliance with short term antibiotic regimens. Br Med J (Clin Res
Ed), 1987; 295: 814-8

5. Sanson-Fisher R et al - Factors affecting nonadherence with antibiotics

Diagn Microbiol Infect Dis. 1992; 15: 103S-109S

6 . European Commission. Antimicrobial Resistance. Eurobarometer 338/Wave 72.5 - TNS Opinion & Social.
Luxembourg, 2010. Available
fro m :http://ec.europa.eu/health/antimicrobial_resistance/docs/ebs_338_en.pdf

7. Grigoryan L et al. Self-medication with antimicrobial drugs in Europe. Emerg Infect Dis 2006, 12:452-459

8. Kardas P et al - Int J Antimicrob Agente. 2007, 30: 530-6.

www.formaremedicala.ro
10. încheiere lectie

10.1 încheiere lectie

Click aici pentru a marca faptul ca ati terminat de

studiat lecţia si doriţi sa mergeţi mai departe.
Va mulţumim!

www.formaremedicala.ro