GABRIELA LILIOS

FIZIOLOGIE NORMAL I PATOLOGIC

Ovidius University Press Constana, 2006

Referent tiinific: Prof. Univ. Dr. Constantin Arion, UMF Carol Davila Bucureti

Tehnoredactor: Ina Cherim

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei LILOS, GABRIELA Fiziologie normal i patologic / Gabriela Lilios. Constana : Ovidius University Press, 2006 ISBN (10) 973-614-330-9 ; ISBN (13)Cuvant Inainte 978-973-614-330-4 612

ISBN (10) 973-614-330-9 (13) 978-973-614-330-4

Cuvnt nainte

Lucrarea de fa realizeaz o prezentare sintetic a datelor actuale eseniale, privind conceptele de sntate i boal, ct i a proceselor ce stau la baza fenomenelor patologice inflamaia, durerea, reaciile imune, ocul. Prin apariia acestui volum care abordeaz elementele eseniale de fiziologie i fiziopatologie general s-a urmrit abordarea ntr-un mod nou a fiziopatologiei ca tiin, n sensul abordrii organismului ca sistem redus la celul element structural fundamental, suport al agresiunii diverilor factori inductori de boal i ,, scen ,, a desfurrii sindromului funcional lezional. Notele de curs de fiziologie normal i patologic prezentate constituie elemente fundamentale ale prelegerilor, contribuind la ntregirea ansamblului de cunotiine absolut necesare studenilor la Facultatea de Medicin Dentar i Farmacie. Prin modul didactic i claritatea expunerii, lucrarea reprezint cu succes un instrument util n formarea gndirii medicale a studenilor dar i a medicilor interesai n cunoaterea complexitii unora dintre cele mai importante procese fiziologice sau patologice.

Prof. Univ. Dr. Ileana Ion

CUPRINS
Starea de sntate i conceptul de boala............................................. 7 Definirea conceptelor de sntate si boal.. 8 Clasificarea bolilor. 11 Etiologia bolilor.. ....12 Evolutia bolilor........25 Patologia general a bolilor.........26 Sindromul general de adaptare (SGA) ......27 Inflamaia................................................................................................ 37 Componentele celulare ale reaciei inflamatorii......46 Produi celulari implicati in reacia inflamatorie......... 56 Manifestri sistemice ale procesului inflamator acut.........60 Tipuri de reacii inflamatorii ..............61 Particulariti ale inflamaiei la nivelul pulpei dentare 65 Fiziologia i fiziopatologia termoreglrii............................................. 69 Controlul hipotalamic al temperaturii... 69 Patogenia febrei.................77 Evoluia febrei..... 79 Hipertermiile........83 Hipotermiile.........85 Reacia imun ........................................................................................ 89 Dezvoltarea sistemului imunitar...... 93 Antigenele........94 Anticorpii.........................97 Sistemul limfatic.....103 Reacii de hipersensibilitate.....108 Alergia.....................109 Durerea.................................................................................................... 117 Bazele anatomo-funcionale ale durerii..........120

Fiziopatologia durerii .........129 Durerea orofacial ......135 ocul........................................................................................................ 139 Etiologie. Clasificarea agenilor ocogeni Stadiile ocului........ 140 Clasificarea ocului........................141 Fiziopatologia ocului......143 Tulburri metabolice n oc..................146 Tulburri viscerale n oc..................148

Fiziologia i fiziopatologia hemostazei.................................................. 151 Hemostaza primar .......................152 Hemostaza secundar.......................161 Fibrinoliza.........................172 Rolul endoteliului vascular n coagulare i fibrinoliz..175 Explorarea hemostazei.....176 Tulburarile hemostazei.....178 Bibliografie ..187

STAREA DE SNTATE I CONCEPTUL DE BOAL Istoric Conceptul de boal, ca problem teoretic fundamental a patologiei, a provocat un interes deosebit n etapele evolutive ale tiinelor medicale. Oamenii au ncercat s explice apariia bolilor n raport cu gradul de dezvoltare a cunotinelor tiinifice ale timpului i cu concepiile filozofice care dominau respectiva epoc. n perioada primitiv, boala era apreciat ca fenomen supranatural, determinat de intervenia unor spirite malefice care invadeaz organismul i pun stpnire asupra lui. Aceste duhuri i semnalau prezena prin suferinele provocate gazdei. Pentru a vindeca boala, aceste fore trebuiau alungate din trupul bolnavului i n acest scop se apela la procedee specifice incantaii, exorcizri. Exist multe dovezi arheologice n Europa i Asia prin care se atest c oamenii acelor perioade efectuau intervenii chirurgicale ortopedice, trepanaii, utilizau acupunctura i alte mijloace terapeutice. Dezvoltarea medicinii atinge apogeul n Grecia Antic, fiind n strns legtur cu dezvoltarea economic i filozofic. Hipocrate explic starea de sntate printr-un amestec n proporii optime ale celor patru umori care intr n alctuirea organismului (snge, mucus, bil galben i bil neagr), pornind de la ideea c natura este alctuit din patru elemente (ap, aer, foc i pmnt). n opoziie cu starea de sntate, boala este un dezechilibru al acestor umori (cantitativ i calitativ). Ibn Sina care la sfritul secolului al X-lea i nceputul secolului al XI-lea, folosind observaia i experimentul clinic, subliniaz aciunea exercitat de ctre factorii mediului nconjurtor asupra strii de sntate. Mai tarziu n perioada Renaterii, boala este interpretat drept consecina modificrii compoziiei chimice. Paracelsius nlocuiete teoria lui Hipocrate cu privire la cele patru umori, cu teoria conform creia elementele chimice stau la baza lumii organice. Van Helmont, urmaul lui Paracelsius, induce n medicin o nou orientare iatrochimia. Teorie care este apoi dezvoltat de Boe Sylvius, un medic danez, care introduce n tiin conceptul modern despre acidoz i alcaloz. Datorit progreselor importante obinute n secolele XVI, XVII i XVIII n domeniul anatomiei, anatomopatologul Giovanni Morgagni postuleaz ipoteza conform creia, boala este consecina producerii unor leziuni anatomice. Aceast teorie este dezvoltat de ctre Rudolf Virchow care a constatat primul c n strile de boal se modific nu numai organele lezate ci i celulele. Considernd celula un element de baz al organismului i aprecind organismul ca o federaie celular, Virchow ignor rolul Sistemului Nervos n 7

reunirea ntr-un tot unitar al elementelor componente ale organismului. Patologia celular virchowist izoleaz organismul de mediul nconjurtor, fragmentndu-l n pri separate. Claude Bernard a postulat ipoteza dup care plasma este mediul n care triesc esuturile organismului, la adpost de ambiana exterioar. Claude Bernard este totodat cel ce scoate n eviden necesitatea stabilitii acestui mediu. Normalul reprezint un interval ntre anumite valori i nu una fix. Atunci cnd este tulburat,organismul i menine constana printr-o contradicie aparent: este stabil pentru c modificndu-se poate reveni rapid la starea de echilibru iniial. Aceast stabilitatea oscilant a fost denumit de Cannon homeostazie. Astfel, boala poate fi definit ca fiind: depirea mecanismelor homeostazice sau deficiena unuia din ansamblurile care menin organismul n stare stabil. Boala este o tulburare a echilibrului individ-mediu. Boala este modelat de ctre fiecare bolnav, n conformitate cu particularitie biologice ale acestuia i n strict dependen de condiiile concrete de mbolnvire; de aceea se spune c nu exist boli, ci bolnavi. DEFINIREA CONCEPTELOR DE SNTATE I BOAL n dicionarul limbii romne, se regsesc definiiile celor dou forme opuse, sub care se manifest existenta fiinelor vii: sntatea i boala. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) d urmtoarea definiie a sntii: este starea de bine i confort fizic, psihic i social n absena oricrei boli sau infimitti clinice. Definiia dat de OMS sntii pune accentul nu numai pe starea de bine fizic, ci i pe ideea c sntatea reprezint un echilibru ntre starea de bine fizic, psihic i social ntr-un mediu benefic pentru sntate. A fi sntos nu nseamna doar s nu fii bolnav, dar i cum este starea organismului tu, cum este el construit i ct de limpede gndesti ca s poi face alegeri nelepte pentru a ndeplini sarcinile ce stau n faa ta. Devierea de la starea de sntate, n cadrul creia modificrile mediului intern sunt generate de aciunea agenilor patogeni se numete boal. Astfel, sntatea este definit ca fiind acea stare a unui organism neatins de nici o boal, la care funcionarea tuturor organelor se face normal; omul sntos este cel, care se bucur de sntate deplin, care nu sufer de nici o boal sau infirmitate, aflndu-se ntre ai si, nconjurat de dragoste. Pentru medicina tradiional din Extremul Orient, sntatea nseamn echilibrul dintre structura, energia i contiina fiinei, inserat n universul, cu care se armonizeaz, datorit realizrii contactului permanent dintre macro i 8

microcosmos; boala reflect producerea unei instabiliti n oricare dintre punctele situate la interfaa dintre cele dou lumi, care se ntreptrund i se reflect una n cealalt, neputnd fi separate n cursul vieii. Sub aspect fiziologic, sntatea este considerat o stare de normalitate metabolico-funcional, meninut cu ajutorul mecanismelor de reglare, prin care se realizeaz homeostazia mediului intern, descris de Cannon. Boala este rezultanta tulburrii activitii normale a organisnului, sub influena unor ageni din mediul intern sau extern. Preciznd conceptul de boal, fiziopatologia reine cteva elemente comune care fixeaz cadrul general al acestuia. Prima caracteristic comun tuturor bolilor o reprezint cauzalitatea. La originea oricrei mbolnviri stau anumite cauze, care n funcie de interrelaiile cu organismul, sau independent de acesta, pot avea un rol determinant sau favorizant. A doua caracteristic important a bolii o reprezint manifestarea de ctre organism a unui complex de reacii de rspuns fa de aciunea agentului patogen. n funcie de natura agentului patogen, de efectul local sau general i de durata de aciune aceste reacii pot fi generale i/sau locale, specifice i/sau nespecifice, cu caracter adaptativ i/sau lezional, alctuind n totalitatea lor un complex de perturbri care confer bolii particularitile ei clinice. O a treia caracteristic a bolii este modificarea sau tulburarea mecansimelor de reglare neuroendocrin. Dependent de intensitatea i durata de aciune a factorilor cauzali, activarea mecansimelor neuro-endocrine determin fie un mecanism de adaptare-aprare, fie dereglri metabolice, funcionale sau chair leziuni. Ultima trstur caracteristic a bolii este limitarea capacitii organismului bolnav de adaptare la solicitrile din mediu i de rspuns la noi agresiuni. Terenul biologic, constituia, predispoziia. Terenul Terenul biologic este un ansamblu de nsuiri ale organismului, aflat n diferite etape ale dezvoltrii sale. Aceste nsuiri confer organismului calitatea de a da un rspuns particular solicitrilor mediului i se regsesc n constituia morfo-funcional i reactivitatea sa la stimuli. A descrie termenul presupune a evidenia ansamblul de caractere, prin care se reliefeaz dotarea structural, biochimic i funcional a organismului, care are urmtoarele trsturi comune: - sunt nscute - sunt genetic determinate - sunt transmisibile ereditar. 9

Fiecare caracter este determinat de o baz molecular format din proteine, care se manifest prin variabilitatea calitativ i cantitativ, sub forme, care sunt avantajoase, sau dezavantajazoase pentru individ sau specie. La baza variabilittii caracterelor stau: mutaia i recombinarea, mecanisme care se ntreptrund i dezvolt trasturile, ca stri posibile ale caracterelor, care sunt comune i rare. n accepiunea modern organismul uman poate fi asemnat cu un sistem cibernetic hiperintegrat, adaptabil, format dintr-un ansamblu de elemente interdependente care funcioneaz armonios i evolueaz n sensul legilor universale. Pentru fiziopatologie, armonia funcional reprezint realizarea cuplriidecuplrii funciilor contradictorii: activitate (sistol)- repaus (diastol), n cadrul unor cicluri: ritm, frecven, periodicitate, dictate de sincronizatorii interni i externi, prin care sistemul biologic uman se intergreaz n ansamblul mediu intern-mediu extern. Sistemul biologic este format din mai multe subsisteme riguros controlate i coordonate, care se desfoar dup un program, avnd ca scop realizarea performanei sistemului. Constituia ncercarea de mprire a oamenilor dup constituie a permis stabilirea a numeroase criterii de clasificare, dintre care, urmtoarele ncearc s realizeze o corelaie ntre caracterele morfo-funcionale ale ansamblului i cele legate de proprietile subsistemelor acestui ansamblu sau cu cele ale activitii nervoase superioare. Tipologia -dup proprietile structurale: tipul respirator, muscular, digestiv, cerebral. -dup proprietile funcionale: -tipul hipotonic i astenic (corespunztor tipului respirator i celui cerebral) -tipul normotonic, normostenic, atletic (corespunztor tipului muscular); -tipul hipertonic, hiperstenic i picnic, corepunztor tipului digestiv. -dup activitatea nervoas superioar fundamental, care are la baz corelaia dintre intensitatea proceselor metabolice de coordonare i integrare a funciilor, realizat de sistemul neuroendocrin precum i legtura cu mediul ambiant, sunt descrise patru tipuri constituionale: - tipul sanguin; - tipul flegmatic; 10

- tipul coleric; - tipul melancolic. -dup tipul de comportament: -tipul simpaticoton: anxios, critic, iritabil, cu stri depresive este predispus la boli cardio-vasculare cum ar fi: hipertensiunea arterial (HTA) sau infarctul de miocard. -tipul parasimpaticoton: calm, bine dispus, sedentar predispus bolilor metabolice. -dup corelaia boal - HLA (sistemul genetic human leucocyte antigen), se iau n consideraie urmtoarele explicaii, n acest sens: -antigenele HLA sunt markeri pentru genele rspunsului imun sau genele imunosupresoare determinnd n consecin perturbarea amplitudinii rspunsului imun. -HLA ar putea aciona ca receptori pentru agenii etiologici ai bolii(virusuri, toxine), susinnd producerea ei. -HLA ar putea determina ntr-un mod dferit comportamentul organismului fa de mbolnvire. Predispoziia Predispoziia se refer la o configuraie a terenului, care se instaleaz anterior unei manifestri clinice, datorit acumulrii temporale a unor factori de risc, generatori de modificri cantitative continue ale terenului aparent normal. Trecerea de la starea de sntate la aceea de boal are acelai algoritm pentru toate organismele, de aceea observarea modului i etapelor de instalare precum i evoluia bolilor permite stabilirea diagnosticului, prognosticului i obiectivelor terapeutice, furnizate de informaii, care aparin celor trei capitole ale medicinii: etiologia, patogenia bolilor, adaptabilitatea i/sau recuperarea organismului bolnav.

CLASIFICAREA BOLILOR Exist numeroase criterii de clasificare a bolilor. Cel mai vechi este: criteriul anatomic: Boli de ficat, Boli de rinichi, Boli de inim, Boli de plmni,etc. n raport cu sistemul predominant afectat exist : 11

Boli digestive, Boli excretorii, Boli cardiovasculare, Boli respiratorii,etc. n practic se folosete foarte des clasificarea bolilor dup criteriul clinic : acute au o evolutie scurt, pn la 2-3 sptmni, Boli subacute au o evoluie de pn la 3-6 sptmni, Boli cronice au o evolutie de luni i chiar ani de zile. Un alt mod de clasificare a bolilor este cel n funcie de criteriul anatomoclinic care mbin caracterul manifestrilor clinice predominante, cu cel al leziunilor anatomopatologice. Bolile rinichiului, de exemplu, pot fi clasificate n : Nefrite, Nefroze, Glomerulonefrite, Nefropatii mecanice,etc. O alt clasificare a bolilor se poate face n funcie de: criteriul momentului apariiei n ontogenez. Boala poate apare n oricare din etapele existenei individului. Din acest punct de vedere bolile se pot clasifica n : Boli ereditare provin prin perturbarea gameilor i se transmit descendenilor; Boli congenitale debuteaz n perioada dezvoltrii intrauterine( embrionar i fetal), Boli dobndite - aprute n cursul vieii, dup natere, fiind induse ca urmare a interaciunii dintre organism i factorii agresivi din mediul de via, inclusiv cei sociali. i n sfrit, dar nu n ultimul rnd, bolile pot fi clasificate n funcie de criteriul etiologic : Boli infecioase, Boli traumatice, Boli de iradiere. ETIOLOGIA BOLILOR Etiologia este partea fiziopatologiei care se ocup cu studiul cauzelor care duc la apariia bolilor i al condiiilor n care ele apar. Cuvntul este de origine greac provenind din: aitio=cauz i logos=tiin.
Boli

12

n istoria medicinii, conceptul de etiologie a fost n strns legtur cu dezvoltarea tiinelor n epoca respectiv. n funcie de concepia filozofic dominant a timpului i n funcie de cunotiinele acumulate pn n perioada respectiv, s-au formulat mai multe concepte despre etiologia bolilor. Teoria autogen a lui Hipocrate presupune c agentul etiologic se afl n interiorul organismului i c boala se produce datorit modificrilor cantitative i/sau calitative ale celor patru umori (snge, mucus, bil galben, bil neagr). Teoria monocauzal - presupune c ptrunderea agentului patogen n organism sau doar contactul cu acesta este singura cauz de boal. Teoria condiionalist - sugereaz c rolul hotrtor n apariia bolilor l au condiiile de mediu, n timp ce agentul patogen are doar rol secundar. Teoria constituionalist - acord rol hotrtor n apariia bolilor constituiei organismului. Etiologia bolilor cuprinde totalitatea factorilor suspectai de a fi participani la producerea mbolnvirii. Dup prioritatea i importana interveniei lor, aceti factori se clasific n: Factorii cauzali sau determinani - acioneaz asupra organismului i declaneaz mbolnvirea. Evidenierea lor presupune o anamnez bine condus, un examen obiectiv minuios al bolnavului i investigaii paraclinice intite. Factorii favorizani, adjuvani - poteneaz intervenia factorilor determinani, conferind permisivitatea mai mare a organismului fa de mbolnvire, exemplu: oboseala, efortul fizic, anemia, etc. Factorii de risc - sunt luai n consideraie n totalitate pentru a susine caracterul multifactorial al afeciunilor, numite adeseori "idiopatice", la care cauza adevrat nu este cunoscut (exemplu n cazul hipertensiunii arteriale eseniale). Factorul ereditar - agentul patogen acioneaz la antecesori, unde schimb programul de funcionare al organismului, imprimnd un deficit sau o disfuncie, peste care, la urmai se grefeaz malformaiile ulterioare, spre exemplu: virozele la gravide n primele trei luni de sarcin sau tulburrile neuropsihice la copii provenii din prini alcoolici. Sub aspect clinic recunoaterea factorilor cauzatori ai producerii bolilor st la baza clasificrii bolilor n cinci categorii distincte: Boli cu determinism pur exogen: factorii fizici, chimici, biologici i sociali produc mbolnvirea organismului, fr a avea vreo legtur cu informaia genetic, exemplu: intoxicaiile acute, traumatismele, etc. Boli cu determinism predominant exogen: intervenia factorilor, care determin boala este amplificat i direcionat, sub aspect evolutiv de ctre factorii endogeni ai organismului, exemplu: bolile infecioase. Boli cu determinism mixt: cele dou categorii de factori se asociaz n proporii diferite: cancer, diabet, HTA, etc. 13

Boli cu determinism predominant endogen: se datoresc alterrii genomului i se manifest doar cnd se produc condiiile favorizante de exprimare ale acestui defect. Exemplul clasic este cel al manifestrii anemiei hemolitice n cazul intoxicaiei cu nitrii sau dup administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene. Boli cu determinism pur genetic: boli generate de alterrile genetice; acestea se manifest sub forma afeciunilor ereditare, prezentarea lor fiind subiectul disciplinei de genetic. Elementele trigger n declanarea bolii Termenul de patogenie utilizat n clinic se refer la studierea mecanismelor, care imprim dezvoltarea i finalizarea unei boli. Fiziopatologia modern a preluat aceast modalitate de studiere a bolilor, avnd ca obiective principale: -recunoaterea elementului trigger (agentului patogen), prin care se activeaz mecanismele de aprare i lupt ale organismului. -evidenierea mecanismelor implicate n reaciile locale tisulare, organice i sistemice, caracteristice reactivitii organismului. Agenii patogeni Sunt factori generatori de boal, ca urmare a creterii duratei de aciune, repetabilitii sau agresivitii cu care acioneaz asupra terenului organismului; ei provin att din mediul extern ct i din cel intern i sunt clasificai n: -factori endogeni: de cauz genetic. -factori exogeni: -fizici: mecanici, termici, variaiile presiunii atmosferice, energia electric, energia radiant ionizant. -chimici: substane naturale sau sintetice, care n doze obinuite sau prin abuz pot exercita efecte de toxicitate asupra organismului. -biologici: bacterii, virusuri, parazii, fungi, etc. -sociali. Factorii endogeni se refer la bolile genetice ereditare, dar la o analiz mai atent a cauzelor din aceast categorie se ajunge la concluzia c n ultim instan acestea sunt de fapt determinate de factori exogeni care au acionat fie asupra aparatului genetic al naintailor, determinnd mutaii ce sau transmis descendenilor, fie n cursul existenei individului limitnd funcii i mecanisme implicate n reglarea diferitelor aspecte homeostatice. Aa de exemplu, hipertensiunile simptomatice sunt determinate de tulburri funcionale sau procese patologice de la nivelul rinichiului, corticosuprarenalei, hipofizei

14

etc., ce duc la perturbarea factorilor care regleaz homeostazia tensional (rezisten periferic, volemie, debit cardiac). Exist un inventar impuntor de stri morbide determinate de factori genetici ereditari. n funcie de gradul participrii factorilor genetici i ecologici se poate stabili o succesiune de entiti morbide : Boli cu determinism genetic pur n care genotipul singur este rspunztor de manifestrile clinice (ex. Boli cromozomiale, mutaii genetice cu efecte majore hemofilia, acondroplazia). Boli cu determinism genetic predominant cele care devin evidente numai n anumite condiii de mediu. (deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz eritrocitar, deficitul de colinesteraz) Boli cu etiologie mixt genetic i ecologic sunt determinate multifactorial (psihoze maniaco-depresive, coronaropatiile cu debut precoce, diabetul, bolile reumatismale degenerative etc.) Factorii exogeni pot fi, n funcie de natura lor : fizici, chimici, biologici i n cazul omului i cei din mediul social. 1. Factorii fizici a. Agenii mecanici acioneaz prin efectul lor traumatic, distructiv, la nivel tisular, celular i subcelular, dezorganiznd structurile funcionale. Prin aciunea lor direct asupra algoreceptorilor, pe de o parte i prin consecinele determinate de trecerea n circulaia general a produilor rezultai din distruciile celulare pe de alt parte, genereaz modificri n activitatea mecanismelor neuroendocrine de integrare, hemoragii i reacii inflamatorii aseptice care se pot suprainfecta. n aceste condiii manifestrile locale se pot asocia cu tulburri generale, ducnd la instalarea ocului traumatic. b. Agenii termici variaiile excesive ale temperaturii ambientale (frigul sau cldura) determina modificri locale i/sau generale. Temperatura sczut acioneaz diferit, n funcie de durata de aciune i de valoarea, n 0C, atins. Rcirea sau congelarea celulelor produce o afectare direct prin creterea concentraiei intracelulare de sodiu ca rezultat al formrii i dizolvrii cristalelor de ghea. Alterrile indirecte apar datorit modificrilor n microcirculaie. Rcirea lent poate provoca vasoconstricie urmat de afectarea controlului vasomotor i vasodilataie consecutiv cu tulburri ale permeabilitii membranare. Aceasta va provoca edemul celular i tisular. Scderea abrupt a temperaturii produce o vasoconstricie prelungit cu creterea consecutiv a vscozitii sanguine i apariia tulburrilor de tip ischemic, infarctizare sau necroza. Dac se continua expunerea la temperatur sczut vasodilataia produce creterea edemului fapt ce va duce la modificri degenerative ale tecii de mielin a nervilor periferici rezultnd modificri senzitive i motorii. Aciunea general a temperaturii sczute este, ntr-o prim etap, de stimulare a proceselor metabolice i deci a termogenezei, urmat de faza de depresiune cu scderea arderilor, a temperaturii corporale generale i n 15

special la nivelul sistemului nervos central (S.N.C.), cu tulburarea grav a activitii acestuia ce duce, n cazurile grave, la instalarea somnolenei, comei i n ultim instan la deces. Temperatura crescut, n funcie de valorile atinse, determin efecte variate. Expunerea unei regiuni a corpului la o temperatur foarte mare produce afectarea tuturor straturilor pielii (epiderm, derm i straturile subcutanate) cu pierdere masiv de fluide i proteine plasmatice (plasmedoxie). n astfel de situaii regenerarea celular este imposibil, singura soluie fiind grefa de la un donator sau autogrefa. Atunci cnd expunerea are loc la temperaturi mai puin crescute, apare o zon de roea datorit vasodilataiei locale cu modificri ale permeabilitii vasculare i pierderea consecutiv de lichide i proteine plasmatice, rezultatul fiind apariia flictenei. Cnd zona expus temperaturii crescute este ntins, peste 15% din suprafaa corporal, tulburrile generale pot fi att de grave nct s contureze tabloul clinic al bolii arilor i se poate ajunge, n unele cazuri, pn la stare de oc. Efectele generale ale creterilor termice se traduc prin intensificarea proceselor metabolice, care de cele mai multe ori depesc posibilitile de adaptare ale debitului sanguin, realiznd un deficit de oxigenare. Intensificarea metabolismului, n condiiile perfuziei deficitare, duce la acumularea de catabolii acizi i acidoz tisular. Temperatura crescut, peste limitele superioare ale homeostaziei termice produce denaturarea componenilor moleculari (proteine, enzime, acizi nucleici ) i fenomenul de coagulare.
c. Energia electric determin tulburri funcionale, lezionale sau chiar moarte, n funcie de voltaj, amperaj, de rezistena esuturilor la scurgerea curentului, de locul de ptrundere i ieire a acestuia. Datorit rezistenei la scurgere prin esuturi se produce, local, cldur care determin arsuri sau carbonizare. Mult mai importante i mai grave sunt consecinele asupra metabolismului funcional al centrilor nervoi superiori vegetativi i corticali, care pot duce la moarte prin inhibarea centrilor cardiaci, vasomotori i ai respiraiei.

d. Energia radiant ionizant este reprezentat de orice form de radiaie capabil de modificri electronice orbitale. Radiaia ionizant este emis de : razele X, razele gama, razele alfa i beta ( care sunt emise de atomii nucleilor n procesele de dezintegrare radioactiv ), neutroni, deuteroni, protoni, prioni, ( acetia din urm fiind emii de cobalt sau de ctre acceleratorii liniar de particule ). La fondul natural radioactiv din mediul nconjurtor (aer, ap, sol ) civilizaia modern adaug, zi de zi, un fond radioactiv prin centralele atomoelectrice, utilizarea radioizotopilor n industrie, cercetare, medicin, dar mai ales prin explorrile radiologice. Efectele biologice ale acestor radiaii se manifest sub form : - acut ( sindromul acut de iradiere ); 16

- cronic ( boal de iradiere cronic ); - efectelor tardive. Sindromul acut de iradiere se recunoate prin manifestrile cerebrale, intestinale sau hematologice grave, avnd o supravieuire de 24 ore pn la 2 luni. Boala de iradiere cronic intereseaz att individul expus ct i descendenii si. Manifestrile generale sunt nespecifice, iar diagnosticul se bazeaz pe examene biologice (histologice i enzimatice ). Efectele tardive pot surveni la distan n raport cu contactul cu radiaiile ionizante (n medie dup 3 ani ) i se manifest prin modificri hematologice, afectarea gonadelor, tumori maligne, tulburri psihice. Dei nu se cunosc nc modalitile intime de aciune asupra diverselor niveluri de organizare ale materiei vii, a fost stabilit efectul direct de ionizare asupra componenilor chimici din structurile celulare, precum i al apei din celule. Radiaiile ionizante pot afecta macromoleculele pe dou ci : - direct, prin ionizarea macromoleculelor; - indirect, cnd apa este ionizat cu producerea de radicali liberi toxici pentru macromolecule. Mecanismul prin care radiaia ionizant afecteaz celulele este parial cunoscut. ADN-ul nuclear este cel mai susceptibil, n special legturile dintre moleculele de ADN. Nu toate celulele i esuturile au aceeai sensibilitate la radiaii, dei toate pot fi afectate. Radiosensibilitatea este n funcie de rata mitozelor i de maturitatea celulei. Deoarece celulele fetale sunt imature i au o rat crescut de multiplicare, fetusul este cel mai expus radiaiilor. Din aceleai motive ovulele, spermatozoizii, celulele mduvei hematogene, cele ale mucoasei intestinale, ale epiteliului seminiform testicular i foliculii ovarieni, sunt susceptibili de a fi afectai primordial de radiaiile ionizante. e. Iluminatul artificial este un factor fizic care poate induce diferite tulburri ale strii de sntate, n situaia n care nu ndeplinete condiiile fiziologice. Lumina fluorescent induce vederea obscur i posibilitate apariiei cataractei. Oscilaiile foarte rapide ale luminii date de lmpile fluorescente sunt responsabile de cefaleea care apare dup o expunere relativ nu prea ndelungat. Studii recente efectuate n vitro au demonstrat efectele toxice ale lmpilor cu halogen. Un studiu pilot, efectuat pe 12 oricei expui iluminatului cu lmpi de halogen de intensitate i durat variabile, a artat apariia att a unor forme benigne de tumori ale pielii (papiloame) ct i a unor forme maligne. Emisiile de radiaii ultraviolete, ale farurilor cu halogen utilizate la mainile moderne, sunt susceptibile a se ncadra n limitele radiaiilor cu lungimi de und incriminate n producerea melanomului. Din fericire prevenia este foarte simpl i se poate realiza prin instalarea ecranelor protectoare din plastic sau sticl.

17

f. Variaiile presiunii atmosferice Prin cele dou componente importante: valoarea presiunii barice i a presiunii pariale a oxigenului, hipobarismul i hiperbarismul determin tulburri ale aportului de oxigen, a solubilitii gazelor n umori i celule, tulburri de perfuzie tisular etc. Adaptarea la presiuni sczute Pmntul, ca i celelalte planete ale sistemului solar, este nconjurat de o carapace de gaz denumit atmosfer. Atmosfera terestr este alctuit dintrun strat de gaz care se ntinde de la suprafaa Pmntului pn la limita spaiului interplanetar, aici limita fiind imprecis. Pe msur ce crete altitudinea atmosfera devine din ce n ce mai subire pn cnd, este imposibil de tiut unde aerul de pe pmnt se termin i unde ncepe cel din spaiul interplanetar. Atmosfera este constituit din vapori de ap i gaze. n apropierea suprafeei Pmntului 78% din atmosfer este ocupat de azot. Oxigenul, gaz vital pentru vieuitoare reprezint 21% din atmoser, iar restul de 1% este reprezentat de un numr diferit de gaze, precum : argonul, bioxidul de carbon, heliul i neonul. Bioxidul de carbon este la fel de vital plantelor cum este oxigenul animalelor, dar el reprezint numai 0,03% din atmosfer. Hipobarismul scderea presiunii atmosferice este cunoscut i sub numele de boala nlimilor. Pe msur ce crete altitudinea, scade presiunea parial a oxigenului din aer. Apar tulburri care vor fi cu att mai accentuate cu ct ascensiunea este mai rapid i altitudinea mai mare conturnd tabloul clinic al bolii acute a nlimilor. Expunerea la hipobarism determin apariia unor fenomene compensatorii, imediate, de adaptare la hipoxia consecutiv scderii concentraiei de oxigen, fenomene care acioneaz n direcia creterii aportului de oxigen spre esuturi. Apare creterea ventilaiei pulmonare, care reduce gradientul oxigenului ntre aerul inspirat i cel alveolar; creterea extraciei O2 la nivel tisular; creterea frecvenei i a debitului cardiac; sunt mobilizate hematiile din depozite (splin printr-un fenomen de splenoconstricie); tulburri gastrointestinale (pierderea apetitului, grea, vom), edeme periferice, oboseal, slbiciune, dispneea (nu i de repaus), ameeli, iritabilitate, confuzie mintal, tulburri ale somnului (insomnii) asociate cu respiraie periodic n timpul somnului etc. Iritabilitatea apare de obicei la altitudinea de peste 3700 m, fiind un semn precoce al bolii nlimilor. La altitudinea de peste 5500 m semnele hipoxiei sunt severe, pentru ca la peste 6100 m contiena s fie de cele mai multe ori pierdut. O scdere brusc a presiunii pariale a aerului inspirat la mai puin de 20 mmHg, ce poate apare de exemplu n cabina unui avion care zboar la o nlime de peste 16.000m i care din motive tehnice sufer o depresurizare, duce la pierderea strii de constien n aproximativ 20 secunde i la moarte n 4-5 minute. 18

Apariia respiraiei periodice este un fenomen normal care apare n timpul expunerii la hipobarism i este predominant n timpul somnului. Se caracterizeaz prin alternana perioadelor de hiperpnee cu cele de apnee (respiraie de tip Cheyne-Stokes). Durata apneei, n general, nu depete 3-10 secunde, dar uneori poate fi de peste 15 secunde. Apare constant la toate persoanele care sunt expuse unei altitudini superioare pragului personal al presiunii atmosferice i este mai sever n primele nopi, poate deveni moderat odat cu aclimatizarea dar dispare numai odat cu revenirea la altitudinea de domiciliu. Devine mai pronunat pe msura ascensiunii i poate induce panic trezind subiectul din somn, fie n timpul apneei, fie n timpul intervalului postapneic. Durata somnului este neschimbat dar trezirile sunt frecvente i perioadele de somn cu unde lente (perioadele 3 i 4 ale somnului) sunt mai scurte. Edemele periferice i edemul facial sunt semne relativ comune. n momentul n care apar ca semn izolat, fr alte manifestri ale bolii nlimilor, nu este contraindicat ascensiunea. Devin mai accentuate odat cu creterea altitudinii, fiind mai frecvent ntlnite la femei dect la brbai. Cedeaz odat cu revenirea la altitudinea de baz. Edemul cerebral i edemul pulmonar sunt complicaiile majore ale bolii nlimilor. n fapt sindromul acut al nlimilor este considerat a fi o form subclinic a edemului cerebral. O discret ataxie locomotorie poate fi prezent n formele severe ale bolii nlimilor, fr semne clare de edem cerebral, dar ca regul ea trebuie s atrag atenia asupra sa. Interesant este faptul c edemul cerebral al altitudinilor nalte nu afecteaz testul deget-nas pentru relevarea ataxiei. Fiziopatologia edemului cerebral al altitudinilor nalte pare a fi legat de scderea presiunii pariale a oxigenului. Aceast scdere a presiunii pariale a oxigenului produce o vasodilataie cerebral i dac mecanismele autocompensatorii nu reuesc compensarea, apare o cretere a presunii intracapilare care favorizeaz apariia transudatului. Expunerea la altitudine, asociat efortului fizic, este recunoscut drept cauza edemului pulmonar ce apare la persoanele neaclimatizate, chiar fr antecedente de boal. Date recente arat c, pn i locuitorii de la mari nlimi, care sunt aclimatizai, pot dezvolta edem pulmonar dac revin la nlime dup o edere relativ scurt la altitudine joas. Fiziopatologia edemului pulmonar de altitudine este diferit de cea a edemului cerebral. Se pare c este cauzat de apariia unei zone restrnse de vasoconstricie hipoxic n patul vascular pulmonar restrngnd fluxul sanguin la un numr redus de vase i drept urmare rezult o cretere a presiunii vasculare. Coninutul n proteine a lichidului extravazat este crescut. Edemul rspunde favorabil la repaus i oxigenoterapie i n general nu apare la subiecii care ascensioneaz gradual la mare nlime sau care n primele zile de dup ascensiune nu fac eforturi fizice.

19

ederea pentru o perioad relativ mai ndelungat la altitudine crescut duce la o scdere a saturaiei cu oxigen a sngelui arterial i stimuleaz producerea unui numr crescut de eritrocite(este stimulat eritropoieza). Saturaia n oxigen pare a fi factorul determinant al rspunsului eritropoietic n hipoxia cronic. O situaie deosebit este reprezentat de boala cronic a nlimilor, care se instaleaz insidios la subiecii ce s-au stabilit i locuiesc de civa ani la altitudine. Aceast boal pare a fi cauzat de instalarea hipoventilaiei alveolare ce se suprapune concentraiei sczute a oxigenului inspirat. Manifestrile caracteristice sunt mbujorarea feii, culoare ce ia o tent cianotic la eforturi moderate, afectarea acuitii mentale, oboseal i cefalee. Cei mai afectai de boal sunt, n general, cei aflai ntre decadele a IV-a i a VI-a de via. Rentoarcerea la nivelul mrii amelioreaz prompt simptomatologia. Aclimatizarea Aclimatizarea la altitudine crescut este consecina unei varieti de mecanisme compensatorii. Alcaloza respiratorie, consecina hiperventilaiei, deviaz curba de disociere a oxihemoglobinei spre stnga.Atunci cnd presiunea parial a oxigenului (pO2 ) arterial este drastic redusa scderea afinitii pentru oxigen interfer cu preluarea acestuia de ctre hemoglobin la nivel tisular. Rspunsul ventilator iniial la creterea altitudinii, este relativ redus, deoarece alcaloza tinde s contracareze efectul stimulator al hipoxiei. Totui exist o cretere constant a ventilaiei n urmtoarele patru zile datorit prezenei transportului activ al ionilor de H+ n lichidul cefalorahidian (LCR), sau probabil datorit dezvoltrii acidozei lactice la nivel cerebral, fapt ce scade pH ul LCR ului iar consecina este creterea rspunsului la hipoxie. Secreia eritropoietinei crete prompt n momentul ascensiunii la altitudine pentru ca apoi s scad oarecum n urmtoarele patru zile pe msur ce rspunsul ventilator crete i crete totodat i pO2 arterial. Creterea numrului de eritrocite circulante, declanat de eritropoietin ncepe practic n 2-3 zile de la expunere i este susinut atta timp ct subiectul rmne la altitudine crescut. Exist de asemenea modificri compensatorii i la nivel tisular. Mitocondriile, sediul reaciilor oxidative, cresc n numr i concomitent apare i o cretere a cantitii de mioglobin, pigment ce facilizeaz transportul oxigenului n esuturi. Exist totodat i o cretere a coninutului tisular de citocrom oxidaz. Eficacitatea procesului de aclimatizare este susinut de faptul c n Anzi i n Himalaya sunt locuitori permaneni care triesc la o altitudine de peste 5500m. Btinaii acestor locuri prezint torace n butoi i policitemie marcat. Ei au o pO2 la nivel alveolar sczut, dar n rest sunt absolut normali.

20

2. Factorii chimici Sunt reprezentai de numeroase substane simple sau n combinaii moleculare (acizi, baze, sruri, medicamente, macromolecule, antigenice etc.) care produc tulburri funcionale precum i n mod direct afectri celulare. Cantiti, relativ minime, ale unor substane (arsenic, acid cianhidric) pot distruge rapid un numr impresionant de celule ale organismului pentru a produce moartea. Expunerea pe o perioad relativ ndelungat a organismului la diferii ageni poluani produce, de asemenea perturbri funcionale, tisulare i chiar celulare. Efectele distructive ale unor ageni precum plumbul, monoxidul de carbon, alcoolul etilic pot exemplifica, n mare, modificrile ireversibile ce le induc la nivel celular. Plumbul metal greu este extras i folosit n industrie de secole. Toxicitatea sa i manifestrile clinice cunoscute sub numele de saturnism sunt cunoscute nc din antichitate. Se gsete din plin n atmosfera poluat. Toate tipurile de vopsea industrial conin cantiti mari de plumb. Ziarele, vopsele cu diferite utilizri, inclusiv cea pentru pr, precum i atmosfera marilor orae cu circulaie intens de maini, apa lacurilor i mrilor n care sunt deversate deeuri toxice, solul i aerul din vecintatea marilor centre industriale, sunt impregnate cu plumb. Plumbul elementar i compuii si anorganici sunt absorbii pe cale digestiv sau respiratorie. Compuii organici (tetraetilul de plump i aditivi pe baz de plumb din benzin ) sunt absorbii n cantiti semnificative i prin tegumente. Absorbia pulmonar este posibil numai dac particulele sunt mai mici de 1 mol/l ( n fumul vopselelor arse ). Cei mai afectai de poluare cu plumb sunt copiii datorit faptului c n comparaie cu adulii absorbia intestinal a plumbului este mult mai mare la ei. Copiii absorb peste 50% din plumbul provenit pe cale digestiv n timp ce adulii absorb numai 10-20%. Dac dieta lor este deficitar n fier, calciu, zinc, vitamina D atunci efectele toxice ale plumbului sunt mai mari. Plumbul absorbit trece n snge, traverseaz membranele (bariera hematoencefalic, placenta) i se acumuleaz n esuturi. n snge aproximativ 95-99% este reinut de ctre eritrocite unde se combin cu hemoglobina. Cea mai mare parte a plumbului absorbit este ns stocat la nivelul esutului osos, care conine peste 90% din totalul de plumb din organism. Se excret prin urin, proces dependent de filtrarea glomerular i de secreia tubular i prin fecale. Apare de asemenea n pr, unghii, saliv, sudoare, lapte. n snge timpul de njumtire a plumbului este de 25 de zile, n esuturile moi de 40 de zile, iar n esutul osos mai mare de 25 de ani. Toxicitatea plumbului este probabil datorat afinitii sale crescute pentru membranele celulare i mitocondrii. Plumbul perturb activitatea mesagerilor intracelulari dependeni de calciu i a proteinei kinazei la nivelul cerebral. n

21

plus plumbul stimuleaz formarea de incluziuni nucleare alternd expresia genelor. Sistemele i organele cele mai frecvent afectate de intoxicaia cu plumb sunt sistemul nervos, cel hematopoetic i excretor. O posibilitate prin care plumbul acioneaz asupra sistemului nervos central este aceea a interferrii cu unii neurotransmitori. Simptomatologia intoxicaiei cu plumb la copii apare atunci cnd nivelul sanguin atinge valori de 3,9 mol/l i se caracterizeaz prin dureri abdominale, iritabilitate, urmate de letargie, anorexie, paloare (datorit anemiei). n cazurile cele mai severe, apar convulsiile, coma i moartea, datorate edemului cerebral generalizat i a insuficienei renale. Intoxicaia cronic, subclinic (plumbemie mai mic de 1,4 mol/l), poate provoca retard intelectual deficiene ale limbajului i performane colare nesatisfctoare. Impactul este mai mare dac expunerea este de mai lung durat i dac se produce n jurul vrstei de 2 ani. La aduli, intoxicaia acut cu plumb apare cnd nivelul plasmatic depete 3,9umol/L pentru o perioad de cteva sptmni, iar simptomatologia este dominat de durerile abdominale, cefalee, iritabilitate, dureri articulare, fatigabilitate, anemie, neuropatie periferic, tulburri de memorie i de concentrare. Encefalopatia este rar la adult dar un lizereu gingival poate apare dup expunerile la nivele mari de plumb. Expunerea cronic la adult este asociat cu nefrit interstiial, afeciuni tubulare, hiperuricemie cu risc crescut de a face gut, scderea ratei de filtrare glomerular i insuficien renal. Monoxidul de carbon gaz incolor i inodor dac nu este combinat cu substane colorate sau mirositoare. Se produce prin arderea incomplet, n special a produselor petroliere, cum este benzina. Dei este un agent chimic el induce modificri hipoxice de tipul deprivrii de oxigen. Datorit afinitii mari pentru hemoglobin (de 300 de ori mai mare dect a oxigenului) formeaz rapid o legtur stabil cu aceasta mpiedicnd legarea oxigenului. Cantiti minime de monoxid de carbon duc la formarea carboxihemoglobinei (produsul rezultat n urma legrii de hemoglobin). Simptomatologia intoxicaiei cu monoxid de carbon este dominat de cefalee, grea, vrsturi, fatigabilitate. Sunt expui intoxicaiei cu monoxid de carbon : cei care respir un aer intens poluat de ctre automobile sau furnale fr filtre eficiente; minerii, pompierii sau mecanicii de automobile; fumtorii de igri de foi, igarete sau pip. Fetuii sunt expui unui risc cu totul deosebit de a face intoxicaie cu monoxid de carbon datorit faptului c nivelul carboxihemoglobinei fetale este cu 10-15% mai mare dect cel al mamei.

22

Alcoolul istoria abuzului de alcool este tot att de veche ca i istoria omenirii. Primele referiri cu privire la asocierea abuzului de alcool i afectarea hepatic le gsim n vechi manuscrise indiene. Vesalius, n secolul XVI, este cel care face primele observaii anatomice cu privire la aceast asociaie, iar Heberden n 1782 scria : ,,cauza cea mai comun a cirozelor hepatice este consumul exagerat de buturi spirtoase, care lezeaz n mod specific ficatul. n organism alcoolul exercit dou aciuni diferite : pe de o parte afecteaz direct funcia sistemului nervos central, iar pe de alt parte este metabolizat la nivel hepatic furniznd calorii ce sunt utilizate de organism i n felul acesta este considerat drept o surs de energie. Efectele majore ale intoxicaiei acute cu alcool se rsfrng n principal asupra sistemului nervos central, dar induc i modificri reversibile la nivel hepatic i gastric. Modificrile hepatice iniiate de acetaldehid includ : infiltrarea gras, mrirea de volum a ficatului, perturbarea transportului microtubular i secreia proteinelor, perturbarea oxidrii acizilor grai, creterea rigiditii membranare i uneori chiar necroza hepatocitelor. La nivelul SNC alcoolul are un efect depresor asupra structurilor subcorticale inducnd perturbarea activitilor motorii i intelectuale. Alcoolismul cronic este strict corelat cu creterea valorilor tensiunii arteriale, a incidenei pancreatitei acute i cronice, apariia atrofiilor musculare, a modificrilor majore n metabolismul intermediar, inducerea hepatitei cronice i a cirozei alcoolice.Din rndul etilicilor cronici care consum o cantitate de alcool mai mare de 140 g zilnic, pentru o perioad de peste 5 ani, 1/3 fac hepatit cronic, iar dintre acetia peste 33% dezvolt o ciroz alcoolic. Metabolizarea alcoolului are loc n cea mai mare parte la nivelul ficatului (peste 95% ). Dup ingestie alcoolul este rapid absorbit la nivelul stomacului i al intestinului subire iar apoi este distribuit n toate esuturile i umorile organismului, n funcie de concentraia sa sanguin. Cea mai mare parte ajunge ns la ficat pe calea circulaiei portale, unde este metabolizat cu ajutorul a trei sisteme : dou localizate n citosol (alcooldehidrogenaza i catalaza ) i sistemul microzomal de oxidare a alcoolului. Calea major este mediat de alcooldehidrogenaza(ADH), enzim ce oxideaz alcoolul n acetaldehid. Aceasta este scindat mai departe de aldehidehidrogenaz n acetil CoA i n acetat, care vor fi integrate n ciclul Krebs mitocondrial rezultnd produii finali ( CO2 i H2 O ). Catalaza intervine n scindarea alcoolului n acetaldehid numai cnd ADH este insuficient. Aciunea catalazei se desfoar la nivelul microzomilor n prezena apei oxigenate. Lista agenilor chimici, care pot produce afectri celulare, tisulare sau chiar funcionale, este impresionant iar aciunea lor poate fi direct, imediat sau prin efect cumulativ. Exemplele de mai sus vin doar s arate importana unor ageni chimici ( metale grele, lichide toxice sau gaze ) i pun n eviden

23

unele mecanisme patogenice (specifice fiecrui agent chimic n parte ) implicate n producerea bolii. n general orice substan chimic poate determina mbolnviri n funcie de : - concentraia ei n mediul intern (astfel glucoza sau clorura de sodiu nu sunt considerate toxice, dar administrarea lor n cantiti mari perturb valorile presiunii osmotice din spaiile extracelulare, care determin n consecin perturbri severe ale funciilor celulare i chiar moartea); - particularitile reactive ale substanei cu diverse componente funcionale celulare (enzime, hemoglobin, acizi nucleici etc.); - capacitatea organismului de a degrada, detoxifia i elimina agentul chimic; - de ptrunderea unic sau repetat a dozelor mici, referindu-ne cu deosebire la efectele cumulative ale substanelor toxice din diversele ramuri ale industriei i chiar ale medicamentelor. 3.Factorii biologici Organismul uman este supus n mod permanent tendinelor agresive din partea altor forme de organizare a materiei vii. ncepnd cu structurile macromoleculare organice, care ptrund nedigerate n mediul intern i joac rol de antigeni, continund cu formele submicroscopice de virusuri i terminnd cu paraziii din clasa nematodelor, toate pot determina boli. n general potenialul patogen al unui microorganism depinde de : - patogenitatea sau virulena microorganismului; puterea de invadare i de distrugere celular a organismului gazd; - producerea de toxine; - inducerea unor reacii de hipersensibilitate. 4.Factorii sociali Persoana uman, n ntreaga ei complexitate psihic, nu poate fi dect rezultatul interaciunii dintre ereditate i mediul su de via, inclusiv cel social.Tot mai mult n zilele noastre factorii i condiiile care decurg din modul de organizare social, nivelul de dezvoltare tehnico-material i spiritual, se rsfrng asupra strii de sntate. Suprasolicitarea fizic i intelectual, Subalimentaia sau supraalimentaia, precum i eforturile de adaptare psihic i intelectual determin dereglri metabolice i funcionale fie prin efecte directe (subalimentaia, supraalimentaia, efort fizic i/sau intelectual, sedentarismul), fie indirect prin dereglarea mecanismelor de integrare neuroendocrin i

24

comportamentele (boli psihice, boala ulceroas, unele forme de hipertensiune arterial etc.) specifice omului. Un loc aparte n rndul factorilor sociali l ocup uzul drogurilor psihotrope. Cele mai utilizate par a fi marihuana, cocaina i heroina. Introducerea lor n categoria factorilor sociali este datorat mprejurrilor n care indivizii ncep consumul de droguri. Acestea sunt strict legate de factorii sociali (anturaj, decepii, suprasolicitare etc.). EVOLUIA BOLILOR Dependent de natura agentului etiologic (toxic, infecios, mecanic etc.), de intensitatea i de durata aciunii sale, de caracterul local sau general al agresiunii, de intervenia concomitent a altor factori i n strns relaie cu capacitatea de adaptare a sistemelor funcionale, bolile pot prezenta caracteristici evolutive diferite. Dei fenomenul studiat (boala) se prezint att de complex, se pot totui deosebi unele etape caracteristice n evoluia lui. a) perioada de laten mai este denumit i perioada de incubaie n funcie de natura agentului patogen poate dura de la cteva secunde (otrvuri, traumatisme puternice) pn la cteva zile (virusuri, unele bacterii) sau sptmni (hepatit, sifilis) sau chiar ani (radiaiile ionizante). ncepe odat cu momentul aciunii agentului patogen i dureaz pn cnd apar primele simptome manifeste de boal. De cele mai multe ori este asimptomatic. b) Perioada prodromal dureaz n general puin. ncepe odat cu primele semne manifeste de boal, cuprinznd att manifestrile specifice agentului patogen ct i manifestrile clinice nespecifice (indispoziie general, cefalee, astenie, anorexie, subfebr, etc.). Sfrete odat cu apariia tuturor manifestrilor caracteristice bolii. c) Perioada de stare este variabil ca durat avnd o ntindere limitat (8-10 zile n rujeol, 4-6 sptmni n hepatite, etc.). Dureaz de la apariia tuturor manifestrilor caracteristice bolii pn la nceputul declinului lor. d) Perioada de convalescen ncepe cnd simptomele clinice specifice bolii ncep s scad din intensitate i dureaz pn la vindecarea complet. n general aceast stadializare, foarte caracteristic bolilor infecioase, este ntlnit n majoritatea bolilor dar, de multe ori, este greu de definit fiecare faz n parte, fie datorit faptului c unele faze sunt foarte scurte iar trecerea de la o faz la alta se face foarte rapid, fie datorit faptului c trecerea de la o

25

faz la alta se face insidios. Procesul morbid se poate termina prin vindecare, cronicizare sau moarte. SANOGENEZA (vindecarea) Boala se poate termina prin vindecarea complet, adic cu restabilirea deplin a funciilor tulburate i dispariia total a leziunilor organice. Este vorba de aa numita vindecare cu restitutio ad integrum. n alte situaii vindecarea poate fi parial, cu persistena unor leziuni organice datorate nlocuirii unei pri a parenchimului funcional cu un esut de scleroz, ceea ce va duce la apariia unui anumit grad de insuficien funcional a organului lezat. Uneori, datorit mecanismelor compensatorii, aceast insuficien funcional nu apare n repaus sau n timpul solicitrilor cotidiene, dar n alte cazuri ea se poate manifestata chiar i n aceste condiii (22). PATOGENIA GENERAL A BOLILOR n timp ce etiologia caut s stabileasc cine produce boala, patogenia (pathos=suferin; genesis=a produce, a genera) urmrete s lmureasc cum i de ce factorii etiologici duc la apariia bolilor. Pornind de la analiza tuturor cunotinelor acumulate cu privire la mecanismele de producere a bolii, patogenia general sistematizeaz i generalizeaz aceste date n vederea cunoaterii modului de apariie, a particularitilor de evoluie spre vindecare sau spre moarte. Cu alte cuvinte, patogenia general se ocup cu studiul mecanismelor cele mai generale care iniiaz apariia i evoluia modificrilor metabolice, funcionale i lezionale locale; la nivelul sistemelor funcionale sau a ntregului organism comune unor boli, unor dereglri homeostatice, precum i a unor semne clinice. Astfel n toate afeciunile se ntlnesc reacii neuro-vegetative, endocrine i modificri biochimice celulare. Exist desigur reacii specifice pentru fiecare boal n parte; indiferent ns de modul n care apare boala, organismul reacioneaz ca un tot. Reaciile de rspuns la diversele agresiuni depind n fiecare caz de particularitile reactive ale organismului, particulariti ce sunt condiionate genetic dar care sunt exprimate de constituia sau terenul fiecrui individ n parte. n trecerea fazic de la sntate la boal i apoi iar la sntate, se produc o serie de reacii oscilante pn cnd se reinstaleaz o nou stabilitate, reacii ce trec de la fiziologic la patologic i apoi iar la fiziologic. Reglarea acestor reacii, care n stare normal este o reglare de constan devine n stare patologic o reglare de tendin.

26

n cadrul eforturilor fcute de-a lungul timpului n direcia cunoaterii i nelegerii modalitilor de producere a bolilor, corespunztor nivelului de cunoatere n domeniul biologiei i medicinii dependente de progresele epocii date n chimie, fizic etc. i de influena concepiilor filozofice au fost elaborate numeroase teorii patogenice. Dintre concepiile patogenice actuale, cu un caracter integralist, atrag atenia cteva, prin faptul c ele sesizeaz unele aspecte importante care au contribuit la nelegerea mai bun a principalelor mecanisme de producere a bolilor. SINDROMUL GENERAL DE ADAPTARE ( SGA ) Acest concept a fost elaborat de Hans Selye (1907-1982), endocrinolog canadian, nscut la Viena; director i profesor la Institute of Experimental Medicine and Surgery, University of Montreal, 1945-1976, recunoscut nc din timpul vieii ca ,,printele stresului. n aceast teorie patogenic Selye face distincia fundamental ntre reaciile adaptative specifice i cele nespecifice, definind stresul drept suma rspunsurilor nespecifice la orice solicitare i care se evideniaz n SGA. n 1911, Cannon i De La Paz au observat creterea cantitii de adrenalin n sngele pisicii speriate de un cine, ceea ce i va permite ajustri fiziologice, ca rspuns imediat la pericolul aprut, dnd posibilitatea lurii unei atitudini de lupt sau de fug. Autorii au numit aceast stare fiziologic reacie de urgen. Dezvoltnd i generaliznd fenomenele fiziologice aprute n cursul reaciei de urgen, Cannon, n 1935, subliniaz existena unor limite n posibilitatea de compensare a organismului fa de stresul critic, att n intensitate ct i n durat. n lucrrile sale Cannon folosete pentru prima dat termeni ca Great emotional stress i time of stress. Popularizarea termenului ncepe ns n lucrrile lui Hans Selye care n 1946 folosete termenul de stres n sens biologic. Din punct de vedere al implicrii n patologie, dup Coculescu i Ptrcanu (1989), stresul trebuie neles att ca favorizant al mbolnvirilor, ct i ca rezultat al prezenei bolii. Definiia stresului, n sensul coninutului, este tot att de dificil de realizat ca nelesul acordat : - sresul ca tensiune sau for aplicat asupra organismului; - stresul ca rspuns fiziologic al organismului aflat sub aciunea unui stresor; - stresul n contextul psihologic descris ca fiind incapacitatea de a nfrunta anumite evenimente din mediul nconjurtor.

27

Pe baza a numeroase experiene Selye a artat c organismul rspunde la aciunea diverilor stimuli nu numai prin reacii specifice dar i prin reacii nespecifice, ntotdeauna aceleai, indiferent de natura agentului etiologic. Agenii etiologici care determin desfurarea acestui sindrom sunt denumii ,,ageni stresani - stressors, iar totalitatea reaciilor nespecifice, din partea sistemelor funcionale, care apar i nsoesc reaciile specifice de adaptare, contureaz Sindromul General de Adaptare. n teoria sa, Selye d un neles aparte termenului de stres, care cu acest sens a fost preluat aproape n toate limbile, iar concepia sa despre adaptarea organismelor a devenit sinonim cu teoria despre stres. n lucrrile sale, Selye definete stresul ca ,,rspuns nespecific al organismului la orice fel de solicitare. Deci, agenii stresani din mediul intern sau extern care acioneaz asupra organismului i determin un rspuns, realizeaz o stare de stres. Iniial, Selye a crezut c a descoperit un nou hormon sexual. Injectnd extract ovarian pur n peritoneul obolanilor el a observat apariia unor modificri structurale: hipertrofia corticosuprarenalei, atrofia timusului i a altor structuri limfoide, hemoragii la nivelul tractului gastro intestinal. Curnd, Selye descoper c aceast triad de manifestri nu este specific extractului ovarian ci obolanii dezvolt aceste simptome i atunci cnd sunt folosite alte extracte de organe (rinichi, piele, splin etc). Mai mult dect att, face constatarea c simptomatologia descris apare cu preponderen atunci cnd extractele sunt mai purificate. n culmea disperrii, posibilitatea descoperirii unui nou hormon este aproape exclus, ncearc ideea c extractele impure de fapt realizau un fenomen de lezare. Pentru confirmare injecteaz n peritoneul obolanilor formol n loc de extract tisular. Dup 48 de ore, cnd animalele au fost disecate, s-a constatat un nalt grad de hipertrofie a cortexului glandei suprarenale, de atrofie timicolimfatic i ulceraii gastrointestinale. n faa acestui eec total, dup reconsiderri ale ntregului experiment, constat ca organismul rspunde la orice fel de nox printr-o reacie att de unitar, nespecific. El consider c i acest fapt n sine merit studiat. Curnd Selye observ c acelai sindrom poate fi produs chiar i de unii hormoni n stare pur (adrenalina, insulina ), de unii ageni fizici (cldura, radiaii ionizante, traumatism, zgomot sau lumin puternic), hemoragie, durere sau activitate muscular forat, stimuli nocivi pe care el i denumete stressors ageni stresani. De fapt, n urma unui ir ntreg de experiene, Selye susine c : nu am ntlnit vreun efect nociv care s nu provoace sindromul respectiv. Stresul este rspunsul nespecific al organismului fa de orice fel de suprasolicitare, n cadrul cruia se descriu: factorul stresant i reacia organului fa de acesta. Se disting trei tipuri de ageni nocivi: a. somatici: - cald, rece, zgomot, traumatisme, durere, infecii etc.; 28

psihici: - frica, suprarea, persecuia, anxietatea, pericolul, singurtatea, suprasolicitarea informaional i decizional, dezamgirea etc.; c. sociali: - dificulti la serviciu, probleme n cadrul relaiilor interumane i sociale, izolarea, dezrdcinarea, emigrarea, exilul etc.
b.

Reacia de aprare i adaptare Are o serie de caracteristici generale, pentru toate organismele, indiferent de specie, exprimnd declanarea acelor mecanisme fiziopatologice necesare blocrii, anihilrii sau nlturrii stresorului. Deoarece manifestrile metabolico-funcionale i clinice sunt identice, dup cum identic este i evoluia lor fazic, stresul este definit ca o reacie nespecific a organismului. Totalitatea reaciilor nespecifice, de sistem, care apar n cadrul S.G.A., ca rspuns la diferii ageni stresani, se caracterizeaz prin: hipertrofia corticosuprarenalelor cu secreie crescut de corticoizi; hemoragii i ulceraii la nivelul tractului gastro-intestinal; involuie timico-limfatic; leucocitoz cu eozinopenie; hiperglicemie. Sindromul general de adaptare prezint o evoluie stadial, dependent de modificrile neuro-vegetative i endocrine (mai cu seam a sistemului simpato-adrenal i axului diencefalo-hipofizo-corticosuprarenal), distingndu-se trei stadii: reacia de alarm; stadiul de rezisten; stadiul de epuizare (22). Se pare c cele mai multe manifestri ale SGA, dac nu toate, prezint cele trei stadii: 1.- Reacia de alarm ncepe odat cu aciunea agentului stresant care joac rol de trigger asupra epifizei i a sistemului nervos simpatic. n acest stadiu, dup o perioad scurt de dezechilibru, sunt mobilizate imediat resursele de aprare-adaptare. ntr-o prim etap n acest stadiu pot fi identificate fenomene de oc: hipotensiune, hipotermie, hemoconcentraie, edem, hipocloremie, creterea permeabialitii capilare, depresiunea sistemului nervos, urmate ntr-o etap imediat urmtoare de fenomene de contraoc: hipertrofie i hipersecreie corticosuprarenalian nsoite de descrcarea masiv de ACTH, eozinopenie, hipercloremie etc. n aceast faz modificrile i dezechilibrele aprute nu depesc limitele homeostazice. Cele mai importante modificri adaptative intereseaz att sistemul nervos vegetativ simpatic ct i sistemul adrenergic. 2.- Stadiul de rezisten ncepe odat cu aciunea hormonilor corticosuprarenalieni (cortizol), norepinefrinei i epinefrinei. Se caracterizeaz printr-o cretere a rezistenei organismului fa de agentul stresant care a determinat S.G.A. i o limitare a posibilitilor de rspuns nespecific la agresiuni din partea altor ageni stresani.

29

Se intensific participarea factorilor neuro-endocrini catabolizani dar i a celor anabolizani prin descrcarea important de hormoni glucocorticoizi, mineralocorticoizi i androgeni. Modificrile induse de agentul stresant tind s depeasc limitele homeostatice i n funcie de promptitudinea i eficiena mecanismelor adaptative se poate reveni la starea homeostazic sau se trece n stadiul urmtor. 3.- Stadiul de epuizare nu este un stadiu obligatoriu. Acest stadiu caracterizeaz perioada de sfrit a bolii, cnd att reaciile implicate n rezistena nespecific ct i cele implicate n rezistena specific, scad ducnd la falimentul capacitii reactive i n final la moarte. Sindromul general de adaptare are meritul de a descrie un mod de reactivitate nespecific a organismului fa de unii ageni cauzali cu intenia de a menine sau restabili homeostazia morfo-funcional a organismului. Dei n cadrul sindromului general de adaptare Selye situeaz n plan central modificrile axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, n care CRH (corticotropin releasing hormone) i cortizolul sunt considerai adevrai hormoni de stres, acesta nu trebuie suprapus stresului datorit faptului c organismul nu reacioneaz ntotdeauna prin paternul S.G.A. n faa oricrui tip de agent stresant. Selye definete stresul ca un dezechilibru biochimic sau fizic a lichidului celular sau tisular datorat modificrilor ambientale exterioare sau din interiorul organismului, modificri ce necesit un rspuns capabil s acioneze mpotriva acestui dezechilibru. S-a demonstrat c stresul este un nsoitor inevitabil al vieii. Lipsa solicitrilor determin n timp o deteriorare progresiv a funciilor psihice i fizice. Se deduce c stresul nu caracterizeaz ntotdeauna ceva duntor i din aceast cauz s-au definit noiunile de eustres i distres. Eustresul definete reaciile ce asigur rezistena i meninerea homeostaziei. n categoria eustresului sunt incluse fenomenele plcute: rsul, satisfacia, succesul, etc. care Eustresul implic uneori modificri neuroumorale mai importante dect stresul fizic sau psihic. se produce creterea secreiei de endorfine (neurohormon modelator al plcerii). Distresul definete reaciile disproporionate care dezorganizeaz capacitatea de adaptare, induce un potenial nociv pentru organism i provoac boala. Un astfel de stres este considerat cauz a mbolnvirii i mbtrnirii. Pe baza definiiei de mai sus Selye identific trei componente distincte ale stresului fiziologic: 1. agenii stresani exo sau endogeni care iniiaz dezechilibrul; 2. modificrile chimice sau fizice produse de agenii stresani; 3. reacia de rspuns a organismului la aceste modificri. Ali cercettori au artat c rspunsul la stresul fiziologic apare de asemenea n stresul psihic ori emoional. 30

Mai trziu, n 1971, ali cercettori, printr-o serie de experimente demonstreaz c apariia S.G.A. este dependent de factori psihologici care nsoesc agenii stresani. Ei demonstreaz c o serie de factori incluznd grade diferite de disconfort, necazuri, suprri pot fi implicai n apariia rspunsului fiziologic la stres (54). Cercetrile fcute n ultimi 25 de ani au artat o sensibilitate remarcabil a epifizei i corticosuprarenalelor la factori emoionali, psihologici i sociali. n urma acestor noi date o serie de fiziologi au nceput s nu mai accepte ipoteza rspunsului nespecific elaborat de Selye, n special datorit faptului c este incompatibil cu principiile fiziologice ale homeostaziei. Homeostazia a fost definit de ctre Cannon ca suma proceselor prin care organismul i menine o compoziie relativ constant. Aceast teorie a evoluat n timp ajungndu-se astzi la ipoteza c homeostazia reprezint suma proceselor prin care organismul i menine echilibrul dinamic. Prin prisma acestor noi teorii rolul rspunsului la stresul fiziologic este acela de a menine acest echilibru dinamic al organismului. Rspunsul la stres implic: 1. sistemul nervos vegetativ simpatic; 2. sistemul endocrin - hipofiza i corticosuprarenala; 3. sistemul imun. Rspunsul la stres apare atunci cnd un agent stresant este prezent n organism sau este perceput de acesta. n explicaia sa asupra rspunsului la stres Selye propune doi factori care determin acest rspuns: - proprietile agentului stresant, - condiionarea individului de a fi stresat. Majoritatea stresorilor produc att rspunsuri specifice ct i nespecifice. Rspunsurile specifice alerteaz individul asupra prezenei agentului stresant, n timp ce rspunsurile nespecifice, care implic rspunsuri neuro-endocrine, precum creterea activitii sistemului nervos vegetativ, acioneaz n sensul meninerii sau restabilirii normalului i sunt independente de rspunsul specific.

31

STRES

Sistem nervos

Sistem endocrin

Sistem imun

Fig. 1. Schema interaciunii dintre sistemul nervos, endocrin i imun (Mc Cance,1998) .

Abilitatea aceluiai agent stresant de a produce rspunsuri diferite sau chiar mbolnviri la indivizi diferii arat capacitatea de adaptare individual sau aa cum o denumea Selye factor condiionat. Aceti factori condiionai pot fi interni (predispoziie genetic, vrst, sex, etc.) sau externi (expunerea la ageni ambientali, tratament cu anumite droguri, factori dietetici, etc.). Manifestrile rspunsului la diferii ageni stresani reflect n cea mai mare parte, aspectele nespecifice ale rspunsului la stres. Aceste rspunsuri includ sistemul nervos vegetativ, sistemul endocrin, sistemul imun i sistemul muscular i osos. Integrarea acestor rspunsuri, care apar la nivelul sistemului nervos central este echivoc i complex. Ea se bazeaz pe comunicri ntre cortexul cerebral, sistemul limbic, talamus i hipotalamus, i formaiunea reticulat. Talamusul funcioneaz ca un releu pentru impulsurile care vin din toate regiunile corpului i are o importan deosebit n sortarea i distribuirea impulsurilor senzoriale. Formaiunea reticulat moduleaz tulburrile mentale, activitatea sistemului nervos autonom i tonusul muchilor scheletici (56). Hipotalamusul moduleaz att rspunsul sistemului endocrin ct i a sistemului nervos autonom. Sistemul limbic este implicat n rspunsul emoional (team, furie, confuzie, suprare).

32

Rspunsul sistemului nervos autonom Manifestrile rspunsului sistemului nervos autonom n stres au fost denumite rspunsul de lupt sau fug. Acesta este cel mai rapid rspuns la stres i reprezint de fapt un rspuns de supravieuire. n faa unui pericol alternativa este clar: fuge sau lupt. Frecvena cardiac i cea respiratorie cresc, minile i picioarele devin umede, pupilele se dilat, gura devine uscat, activitatea tractului gastrointestinal scade. Sistemul nervos autonom este i el implicat dar n situaii mai puin periculoase; de exemplu el controleaz rspunsul circulator al activitilor curente precum trecerea de la poziia eznd sau culcat la poziia ortostatic. Rspunsul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian Acesta este de fapt rspunsul care regleaz nivelul cortizolului plasmatic. Producia de cortizol de ctre suprarenal se afl sub controlul hormonului adrenocorticotrop (ACTH ) secretat de hipofiza anterioar. Secreia de ACTH la rndul ei este controlat de corticotropin releasing hormon (CRH) eliberat de hipotalamus. Influena emoiilor i a stresului asupra produciei de cortizol este n mare msur realizat de ctre sistemul nervos central prin intermediul hipotalamusului. Cortizolul este implicat n meninerea constant a nivelurilor plasmatice ale glucozei, faciliteaz metabolismul lipidic, i moduleaz funciile sistemului nervos central. n plus cortizolul afecteaz urnoverul mineral la nivelul osos, hematopoieza, funciile musculare, rspunsul imun i funcia renal (48). Reacia organismului la factorii de stres nu se limiteaz numai la axul hipotalamo-hipofizo - corticosuprarenal, ci vor fi antrenate i celelalte glande endocrine. Hormonul de cretere i prolactina eliberai de hipofiza anterioar sunt crescui n diferite situaii de stres (cateterism cardiac, terapie cu electroocuri, gastroscopie, intervenii chirurgicale, febr, exerciii fizice intense etc). de asemenea s-a asociat creterea valorilor somatotropului i n cazul stresului psihic (examene, vizualizarea filmelor de aciune cu scene de violen, naintea eforturilor fizice deosebit de grele etc). Supunerea ndelungat la stimuli stresani (stres cronic) duce la scderea nivelelor plasmatice ale hormonului de cretere. Datorit prezenei receptorilor specifici pentru GH pe membrana limfocitar acest hormon este implicat i n rspunsul imun. Prolactina ca un mesager secundar pentru interleukina 2, are i un efect potenator asupra activitii i diferenierii limfocitelor B. Rspunsul imun Foarte multe stri morbide sunt n prezent asociate cu perturbri imune n condiii de stres. Mecanismul prin care stresul induce perturbarea rspunsului imun nu este nc pe deplin elucidat. Experimente din ultimii ani sugereaz c rspunsul imun, sistemul nervos i cel endocrin prezint interrelaii strnse prin intermediul neurotransmitorilor, neuropeptizilor i al produilor celulari din imunitate.

33

Diferite componente ale rspunsului imun sunt potenial afectate de toi produii neuro-endocrini cunoscui aa cum i invers, produii celulari ai rspunsului imun, citokinele, au efecte asupra sistemului nervos i endocrin. Concepia cortico-visceral - elaborat de Pavlov i coala rus de fiziologie, acord importana major consecinele pe care le au dereglrile proceselor fundamentale (excitaie i inhibiie) de la nivelul scoarei cerebrale. Plecnd de la experimente efectuate pe cini i apoi dup eforturi de transpunere a rezultatelor la om, s-a emis ipoteza conform creia mecanismul patogenic principal ar fi cel nevrotigen. Conform acestei teorii se nelege c n condiii de suprasolicitare, brutal sau moderat dar prelungit, a proceselor de excitaie sau inhibiie, se produce o tulburare a raporturilor dinamice dintre aceste dou procese, fapt ce provoac tulburri ale corelaiei corticosubcorticale care se rsfrng asupra metabolismului celular general i a activitii sistemelor funcionale, prin dereglarea mecanismelor de integrare nervos-vegetativ i endocrin. n clinic, aanumitele boli cortico-viscerale (ulcerul gastro-duodenal, HTA, boala Basedow etc.) ar apare n condiiile de suprasolicitare generate de mediul social neprielnic (suprasolicitri nervoase, emoii negative prelungite, eforturi de adaptare la condiiile sociale n plin evoluie etc) la care trebuie adugate particularitile constituionale nevrotigene. Ca viziune integrativ despre organism, n lumina acestei concepii se consider c nu exist boli locale, ci numai boli generale. Concepia sindromului de iritaie vegetativ (Relly) pune accentul pe modificrile vegetative simpato-adrenale i parasimpatice asupra microcirculaiei care ar determina modificarea debitului sanguin i a permeabilitii vasculare cu producerea de tulburri metabolice locale ce duc la modificri distrofice, acumulare de ap i electrolii n spaiul interstiial i chiar producerea de leziuni (ulceraii, infarctizare, necroz). Pornind de la aceast concepie, pe care o combin cu elemente din Sindromul General de Adaptare, elaborat de Sellye, Laborit dezvolt teoria agresologic a bolilor. El consider c n tabloul bolii trebuie s deosebim sindromul lezional manifestat prin alterri locale i sistemice i sindromul reacional manifestat prin reacii de aprare/compensare locale i generale. Sindromul care urmeaz unei agresiuni este caracterizat printr-un dezechilibru postagresiv i prin eforturile organismului de reechilibrare. n ansamblu se poate vorbi c apare o Reacie Oscilant Postagresiv (ROPA) numit i Reacia Sistemic Postagresiv (RSPA) n care se poate distinge o reacie neuro-vegetativ i una endocrin, manifestate iniial printr-o faz catabolic urmat imediat de una anabolic. Concepia psihosomatic admind omul ca fiin tridimensional, trebuie s recunoatem importana factorilor psihici i a celor sociali n geneza bolii. Concepia psihosomatic urmrete punerea n eviden a rolului factorilor psihici n patogenia bolilor somatice, dar totodat, studiaz mecanismele de transpunere a tulburrilor psihice n simptome somatice. 34

Posibilitatea ca un conflict psihic s genereze boli somatice este condiionat n mare msur de teren, care la rndul su depinde de factorii genetici, ca i de condiiile n care s-a dezvoltat individul. Prin somatizarea unui afect se neleg fenomenele neurovegetative, circulatorii, respiratorii, hormonale, etc. ce nsoesc orice stare afectiv. Conflictul psihic determin tulburri generalizate. Concepia leziunii biochimice Leziunea biochimic este consecina unei alterri moleculare, a unor proteine structurale (colagen, esut elastic) sau funcionale (de membran, receptor, hormon) sau a unor sisteme enzimatice. Leziunea biochimic primar const n absena, diminuarea sau creterea activitii unor enzime sau orice perturbare a activitii sale i reprezint punctul de plecare a unui proces patologic. n patologie leziunea biochimic poate interesa preponderent una din componentele microcosmosului celular (membran celular, lizozomi, mitocondrii, reticul endoplasmatic ribozomi etc). Se susine c n patologia clinic rolul cel mai important ar revenii leziunii enzimatice fapt ce a dus la descrierea unui grup aparte de afeciuni enzimopatiile. Ele se produc prin: 1. dereglarea sintezei enzimelor: enzima poate fi scazut sau absent datorit unui deficit genetic; 2. dereglarea activitii: enzima poate fi inhibat de un agent chimic, datorit unui deficit de Co-enzim sau a unui deficit de substrat; 3. intensificarea activitii sau degradrii enzimatice. Specificitatea morbid, aa cum este ntlnit n clinic, este determinat ndeosebi de sediul tisular sau visceral n care predomin leziunea biochimic. De exemplu la nivelul mucoasei gastrice, leziunea biochimic va determina tulburarea sintezei de HCl, mucus, ducnd la apariia unui sindrom de hiper-sau hipoaciditate. Proteinele de stres. Cnd celulele i esuturile sunt expuse la diferii stimuli, ele rspund printr-o producere rapid a unui set, nalt conservat, de proteine numite HSP (Heat Shock Proteins - denumire susinut de Lindquist i Kumar n 1992). Numele de HSP pornete de la faptul c iniial, aceste proteine au fost descoperite dup inducerea ocului caloric, hipertermic . Datorit caracterului generalizat al rspunsului de producere i apariie a HSP dup contactul cu diferii stresori, unii cercettori (Gonzalez) folosesc termenul de proteine de stres (PS). Cretere expresiei proteazelor bacteriene, sugereaz existena unei suprasarcini pentru sistemul celular proteolitic. Prezena unor proteine

35

denaturate i necesitatea de a le nltura din interiorul celulei este adevratul semnal pentru inducerea HSP. Cea mai mare parte dintre HSP sunt constitutiv exprimate n celule i sunt rspunztoare pentru creterea i diferenierea celular. Creterea expresiei HSP depinde de activitatea metabolic a celulei, fiind foarte nalt n celulele care au rol secretor sau sunt n cretere. De asemenea n celulele infectate cu virusuri litice, n care se impune o sintez crescut a proteinelor, expresia HSP este crescut. Cnd celula este supus unui stresor, "mainria" de sintez proteic sau maturarea sistemelor proteice este modificat pentru acumularea proteinelor replicate, care rezult din inducerea unuia sau mai multor tipuri de HSP. La nivel nuclear granulele pericromatiniene, reprezentnd forme neprocesate ale HSP + ARN m, acumulate n nucleu, indic existena unor modificri n ARN, cum ar fi asamblarea ribozomilor la nivelul nucleolilor i a altor complexe ribonucleoproteinice. Agregarea acestor proteine aprute n nucleoli se coreleaz, n acelai timp cu inhibarea procesrii ARN ribozomal i biogeneza ribozomilor. Efectul asupra citoscheletului sau filamentelor intermediare, distribuite ca o reea fin n citoplasm const n aglomerarea acestor filamente i redistribuirea lor n form de colivie n jurul nucleului, urmat de redistribuirea mitocondriilor i polizomilor ctre aceeai zon. Observaiile de microscopie electronic apreciaz existena swellingului mitocondrial, a cristelor proeminente i expansiunea spaiilor dintre criste, fenomene, care reflect inhibarea funciei mitocondriale odat cu scderea nivelului de ATP din celul, datorit stresului. Alterarea mainriei secretorii de proteine este esenial n special la nivelul aparatului Golgi, care se dezintegreaz i se fragmenteaz. Aceste modificri sunt reversibile. Pentru aceeai perioad de timp nu se produce nici o modificare n celulele gliale. Creterea expresiei HSP 70, dup ischemie, n neuronii piramidali ai hipocampului este considerat ca dovad asupra posibilitii de stimulare a expresiei diferitelor forme de HSP, de ctre diferii stresori, cu sublinierea c nu toate HSP ar avea un efect protector n realitate (80). Se insist tot mai mult asupra ipotezei conform creia alterrile intracelulare datorit stresului sunt secundare alterrilor chimice i metabolice ale fluidului din mediul nconjurtor extracelular. Expresia genic Modificarea expresiei receptorilor, ca rspuns al funciilor genice fa de stres, se manifest n dou modaliti la fel de frecvente: creterea densitii receptorilor 5HT, NMDA. (N metil D aspartat) Down regulation cu efect de desenzitizare la stresori i creterea concomitent a toleranei ncruciate (cross tolerance). 36

Variabilitatea genetic a mediatorilor endogeni, care constituie direciile sau cile evolutive ce se deschid odat cu producerea contactului dintre organism i stresor, guverneaz extinderea rspunsului la stres. Toate genele, care codific proteinele implicate n transducia diferitelor cascade enzimatice intra i extracelulare, sunt rspunztoare de diferenierile sau de variabilitatea extraordinar interindividual observat n legtur cu rspunsul la stres(80). Studiul genetic aprofundat i mai ales observaiile efectuate asupra expresiei genice a diferiilor mediatori endogeni, a devenit extrem de important pentru cercettori. Noile cunotine genetice au adus posibilitatea aprecierii individualizate a riscului de dezvoltare a rspunsurilor anormale, aberante ale unui organism la diferite forme de stresori. Datorit acestui fapt, unii pacieni pot beneficia mai mult dect alii de strategiile antimediatori, cunoscute fiind predispoziiile lor genetice de a elibera un nivel mai ridicat de mediatori la semnalele transmise de stresori (22).

37

INFLAMAIA

Definiie: este o reacie de aprare complex, nespecific, dezvoltat de organism n condiiile unei agresiuni localizate eficiente, care include fenomene alterative, fenomene reacionale vasculo-exudative i proliferative i fenomene reparatorii. Inflamaia este un proces biochimic i celular care apare n esuturile vascularizate, ca reacie de aprare, declanat de ptrunderea unor ageni patogeni n esuturile organismului. Cnd celulele sau esuturile sunt afectate, apare un rspuns rapid al esuturilor nconjurtoare, acest rspuns fiind definit ca proces inflamator. Inflamaia este o reacie vascular al crei rezultat este trecerea plasmei, a substanelor dizolvate n ea i a celulelor sanguine din patul vascular, n esutul interstiial din jurul ariei afectate , realizndu-se exudatul inflamator. Inflamaia este nespecific deoarece, indiferent de natura agentului etiologic au loc aceleai tipuri de modificri. Secvena proceselor iniiate de orice agent patogen inflamator la nivelul unui esut este predeterminat, mecanismele nespecifice fiind identice. Rezultatul este eliberarea de mediatori solubili, care vor aciona local i sistemic. Cauzele inflamaiei sunt numeroase i variate. Este esenial de neles c inflamaia i infecia nu sunt sinonime. Infecia apare datorit prezenei unui microorganism viu n esuturile organismului. Clinic inflamaia local este caracterizat de patru semne i simptome descrise nc din primul secol al erei noastre de ctre Celsius. Acestea sunt: durerea (dolor), roeat (rubor), cldura (calor), tumefierea (tumor), la care se adaug impotena funcional a organismului sau a regiunii afectate (functio laesa). Abia mult mai trziu, n secolul XIX, dup dezvoltarea microscopiei, cercettorii au putut investiga modificrile celulare ale inflamaiei. Julius Cohneheim a observat trei modificri caracteristice la nivelul microcirculaiei (arteriale, capilare, venule) n zona afectat. 1. crete fluxul sanguin n zona afectat; 2. permeabilitatea vascular crete, rezultnd exudatul prin trecerea plasmei, a proteinelor plasmatice din patul vascular n esuturi; 3. leucocitele ader de peretele intern al vaselor, apoi migreaz prin peretele acestora spre locul afectat. n contrast cu procesele imune, care sunt antigen-specifice i care au memorie, procesul inflamator este nespecific deoarece se desfoar

38

aproximativ identic indiferent de stimuli i evolueaz de aceeai manier chiar i la a doua expunere la acelai stimul. Se vorbete despre un proces inflamator acut i unul cronic. Cel acut, spre deosebire de cel cronic, este autolimitat i dureaz pn cnd agresiunea ce a avut loc dispare. Factori etiologici ai inflamaiei: -microorganisme patogene (bacterii, virusuri, fungi, ricketsii, etc.); -ageni fizici (radiaii, energie electric, frig, cldur, traume mecanice,etc); -substane chimice exogene (dextran, caolin) i endogene (acizi biliari, uree n condiiile eliminrii lor pe alte ci dect cele fiziologice); -ischemia; -produi rezultai din distrugeri tisulare; -procese imune (autoimune); -procese degenerative; proliferri reactive; -proliferri neoplazice. n condiiile unei reactiviti normoergice, deosebit de important pare a fi cantitatea" agentului patogen. Pentru unii ageni etiologici, efectul este dependent de doz: radiaiile ionizante n doze mici au efect antiinflamator, n special n inflamaiile septice (fie pe baza unui efect bactericid, fie prin modificarea funciilor leucocitare), pe cnd n doze mari au efect proinflamator (prin alterarea permeabilitii capilare i membranare). Clasificarea reaciilor inflamatorii se face dup mai multe criterii: - fiziopatologic: - localizat - reacie sistemic inflamatorie - de specificitate: - nespecifice (banale) - specifice (TBC, boala Hodgkin, imunologice) - anatomo-clinic: - alterative - exudative (seroase, catarale, hemoragice, purulente) - proliferative (granuloame) - clinic: - acute - subacute - cronice - evolutiv: - cu evoluie spre cronicizare - cu evoluie spre vindecare- prin restitutio ad integrum - prin cicatrizare: primar sau secundar Reacia inflamatorie acut Reacia inflamatorie acut ncepe cu afectarea tisular, produs prin: traumatisme fore mecanice, de privarea de oxigen, de privarea de substae nutritive, defecte imune sau genetice, ageni chimici, microorganisme, 39

temperaturi extreme, expunerea la temperaturi scute sau crescute, radiaii ionizate (3). Procesul inflamator poate fi de asemenea declanat de celule necrozate care pot fi self sau nonself provenite de la diverse microorganisme sau paraziti mori. Spre deosebire de rspunsul imun, care necesit zile pentru a se declana, efectele vasculare ale inflamaiei apar n secunde. Modificri vasculare locale Mai nti arteriolele din jurul locului afectat sufer o vasoconstricie brusc. Dup scurta vasoconstricie reflex, urmeaz o faz de dilataie a arteriolelor, capilarelor i venulelor postcapilare. Drept urmare crete debitul sanguin local de aproximativ 10 ori i reprezint substratul hiperemiei locale (rubor, calor). Fenomenul poate dura pn la 24 ore i este condiionat reflex i umoral de mediatorii eliberai n focarul inflamator (tumor). Concomitent are loc o cretere a permeabilitii capilarelor i venulelor i se formeaz edemul local. Iniial creterea permeabilitii este redus i se datoreaz doar vasodilataiei , permind ieirea extravascular a unui lichid cu o concentraie redus de proteine, numit transudat. Sub influena histaminei, serotoninei, i a altor mediatori ai inflamaiei, se activeaz sistemul contractil intracelular al celulelor endoteliale, ele devin globuloase i cresc spaiile intercelulare. Astfel proteinele plasmatice (albumine, globuline, fibrinogen) trec prin peretele vascular n esuturile din jur n cantitate mai mare i transudatul se transform n exudat (lichid inflamator bogat n proteine). Vasodilataia activ determin treptat o ncetinire a circulaiei sanguine, iar dac injuria sau efectele ei persist , se transform n vasodilataie paralitic cu staz local. La aceste fenomene contribuie: scderea tonusului vascular local; efectul compresiv al edemului inflamator asupra segmentului venular al microcirculaiei, creterea vscozitii sngelui ca urmare a formrii edemului. Toate aceste modificri, adugate la injuria tisular, activeaz coagularea i favorizeaz producerea de microtrombi. Simultan cu activarea coagulrii se stimuleaz i sistemul kininelor, cu formarea bradikininei. Ea este raspunzatoare n cea mai mare parte de durerea care insoete reacia inflamatorie Toate modificrile vasculare locale n ansamblu determin dou grupe de efecte: -pe de o parte, prin staz i edem, contribuie la izolarea procesului inflamator; -pe de alt parte, prin scderea vitezei de circulaie local i crterea permeabilitii favorizeaz constituirea infiltratului leucocitar inflamator. Aspectele clinice locale ale inflamaiei acute sunt consecina 40

modificrilor vasculare: -calor (cldura) i rubor (eritemul) se datoreaz vasodilataiei -tumor (tumefacia) se produce prin edem -dolor (durerea) este consecina presiunii exercitate de exudat pe terminaiile nervoase. -functio laesa (alterrile funcionale ) prin modificrile inflamatorii locale i edemul local, n special. Dilataia arteriolar crete presiunea n microcirculaia regional care duce la trecerea plasmei i celulelor sanguine n esuturi i apariia exudatului. Exudatul duce la apariia edemului i a tumefaciei locale. Pe msura ce plasma prsete patul vascular trecnd n esuturi sngele devine mai vscos i fluxul sanguin n regiunea respectiv scade. Leucocitele migreaz ctre pereii vasculari i ader la acetia.

Fig.2. Adeziunea i migrarea leucocitelor (Pleca Manea,1998)

n acelai timp mediatorii biochimici stimuleaz celulele endoteliale care cptuesc capilarele i venulele i acestea se retract crend la jonciunea dintre celulele endoteliale spaii (gap-uri). n felul acesta leucocitele, care n mod normal nu pot traversa peretele vascular se strecoar n interstiiu prin spaiile lsate libere de contracia celulelor endoteliale. Aceast faz de permeabilitate vascular crescut continu pe tot parcursul reaciei inflamatorii permind celulelor sanguine i proteinelor 41

plasmatice s se acumuleze continuu n esutul inflamat crescnd cantitatea de exudat (52). Modificri de dinamic leucocitar Presupun marginaia, aderarea, diapedeza i migrarea leucocitelor. Marginaia i apoi aderarea leucocitelor la endoteliul vascular debuteaz odat cu scderea vitezei de circulaie a sngelui. Presupun fie existena unor modificri la nivelul endoteliului (creterea numrului de receptori glicoproteici pentru integrine de tipul C3bi, LFA-1, a proteinelor de adeziune-selectine, mobilizarea receptorilor pentru factori chemotactici i opsonine), fie modificri la nivelul leucocitelor cu creterea adezivitii leucocitare sub aciunea factorilor chemotactici tisulari (C5a, LTB1, IL8). Sub aciunea factorilor chemotactici din spaiul extravascular, fagocitele i cresc mobilitatea i migreaz direcional (chemotaxie) n esuturi. Migrarea spre esuturi (diapedeza), semnificnd trecerea leucocitelor din sistemul vascular n interstiiu, este un fenomen activ care debuteaz cu emiterea unui pseudopod leucocitar ce se infiltreaz ntr-o jonciune interendotelial postcapilar mrit prin procesul de hiperpermeabilizare discutat anterior.

Fig.3. Diapedeza

42

Factorii chemotactici pot fi endoteliali, tisulari sau bacterieni: -chemokine (citokine chemotactice pentru neutrofile, monocite i limfocite); - fraciuni ale complemetului (C5b C3a, C5a); - histamina, serotonina, bradikinina; - prostaglandine i leucotriene; - produi de degradare ai fibrinei(PDF); - compuii adenilici; - lizolecitina plasmatic activ: - lipopolizaharidele bacteriene, etc. Ajunse n esuturi neutrofilele elibereaz enzime (colagenaz, elastaz) care contribuie la delimitarea leziunilor. Neutrofilele (favorizate de fibronectin) fagociteaz produsele patologice opsonizate n prealabil de IgG i fraciunea C3b a complementului. Simultan cu fagocitoza crete producia de radicali liberi ai oxigenului la nivelul polimorfonuclearelor (PMN neutrofile), care, mpreun cu mieloperoxidaza, clorurile i proteinele cationice realizeaz distrugerea microorganismelor. Lizozimul i proteazele acide ajut la digerarea resturilor microbiene. Se discut despre o posibil implicare a mieloperoxidazei n stoparea procesului inflamator prin inactivarea factorilor chemotactici i imobilizarea celulelor fagocitare. Ajunse n spaiul interstiial aceste celule i proteine plasmatice vor stimula i controla mai departe celelalte faze ale procesului inflamator pe de o parte i vor interaciona cu componente ale rspunsului imun pe de alt parte. Neutrofilele sunt primele fagocite ce ajung la locul inflamaiei. Ele fagociteaz: bacterii, celule moarte, detritusuri i apoi mor, alctuind puroiul ce este eliminat fie spre epiteliul fie spre sistemul limfatic. Urmtoarele fagocite care ajung la locul inflamaiei sunt monocitele i macrofagele care acioneaz aproximativ de aceeai manier ca i neutrofilele dar pe o perioad mai lung i ntr-o faz mai avansat a rspunsului inflamator. Monocitele sanguine, avnd o mobilitate mai redus i o rezisten mai crescut dect PMN neutrofile la acidoza local, sunt ultimele care trec n esuturi unde se transform n macrofage. Odat cu apariia i activarea macrofagelor se elibereaz o serie de citokine care ptrund n circulaie i pe calea axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian determinnd generalizarea rspunsului inflamator. Exista citokine proinflamatorii i citokine antiinflamatorii. Alte celule ce apar n esutul inflamat sunt: eozinofilele care ajut la controlul rspunsului inflamator i care acioneaz direct mpotriva paraziilor; bazofilele care au o funcie asemntoare mastocitelor; trombocitele care opresc sngerarea n caz c peretele vascular a fost afectat. Celulele sanguine i ndeplinesc, n inflamaie, rolul lor cu ajutorul a trei sisteme majore de proteine plasmatice: 43

sistemul complementului sistemul factorilor coagulrii; sistemul kininelor Sistemul complementului pe lng faptul c activeaz i intreine procesul inflamator, joac un rol direct n distrugerea celulelor n special bacterii. Activarea complemetului din serul prezent n interstiiu se realizeaz fie direct, ca urmare a interaciunii sale cu proteinele modificate din teritoriul lezat, fie indirect prin intermediul complexelor imune. Activarea cascadei complementului duce la apariia a 2 tipuri de factori implicai n patogenia reaciei inflamatorii: a.-anafilatoxine sau factorii anafilactici (mediatori ai inflamaiei): C1esteraza activeaz bradikininogenul; determin formarea C2-C4 care n prezena Mg2+ favorizeaz scindarea complexului C3 n 2 fragmente: C3a anafilatoxin, avnd efect degranulant specific pentru histamina din mastocit i bazofil, i C3b - favoriznd fagocitarea germenilor; b.-factori chemotactici (C5b, C3a, C5-C6). C5a iniiaz chemotaxia neutrofilelor, sinteza de leucotriene (LT), agregarea, degranularea i producia de radicali liberi (RL). Complementul intervine i n activarea lizolecitinei, cu efect hiperpermeabilizant. Sistemul factorilor coagulrii izoleaz bacteria n esuturile afectate i mpreun cu trombocitele opresc hemoragiile. Este activat n special n inflarnaiile acute. Activarea se poate face specific (prin activarea factorului XII de ctre mucopolizaharidele (MPZ) alterate) sau nespecific (n urma contactului fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiiu). Ca urmarea a activrii sistemului coagulrii are loc transformarea fibrinogenului n fibrin (avnd rol chemotactic pentru PMN i potenial de activare a plasminei) i agregarea i degranularea plachetelor, cu eliberarea histaminei i serotoninei. Sistemul kininelor ajut la controlul vascular al permeabilitaii. Kininele plasmatice apar din kininogenul activat de kalicrein, plasmin, tripsin. Sunt puternic vasodilatatoare, hiperpermeabiiizante, stimuleni ai algoceptorilor. Kalicrein se formeaz din prekalicreina plasmatic sub efectul unor activatori (plasmin, fibrinopeptizi, proteaze lizozomale) avnd efect hiperpermeabilizant i fiind implicat n generarea kininelor plasmatice (22).
1. 2. 3.

Imunoglobulinele reprezint cel de al patrulea tip de proteine plasmatice care particip la procesul inflamator.

44

Toate aceste celule i proteine plasmatice, mpreun cu substanele pe care le produc acioneaz la locul esutului afectat pentru distrugerea microorganismelor i nlturarea detritusurilor inclusiv exudatul i celulele moarte. Desfurarea procesului inflamator acut i stadiile prin care trece nu sunt greu de ineles. Mediatorii biochimici i celulele sanguine ce iau parte la un rspuns inflamator acut formeaz un sistem complex de interaciuni care de cele mai multe ori ncepe cu degranularea mastocitelor. Mastocitele activeaz rspunsul inflamator prin dou ci: 1. prin degranulare, proces care elibereaz coninutul granular n matricea extracelular. Degranularea mastocitelor este stimulat de: aciunea agenilor fizici: (cldur, traumatisme mecanice, raze U.V., raze X etc.); aciunea agenilor chimici: (toxine, otrvuri arpe,albine, enzime tisulare etc.); aciunea unor compui imunologici: (lgE, activarea complementului). Prin degranulare, mastocitele elibereaz meditori ce se gsesc n granule: 1. histamina; 2. factorul chemotactic al neutrofilelor; 3. factorul eozinofilic al anafilaxiei; Aceti mediatori sunt eliberai ntr-un timp foarte scurt (secunde) i i exercit imediat efectele lor. Histamina ca i serotonina un alt mediator chimic ce este eliberat de trombocite este o amin vasoactiv. Histamina provoac: - constricia muchilor netezi din pereii vaselor mari; dilatarea venulelor postcapilare; retracia celulelor endoteliale ce cptuesc peretele capilarelor. Acestea au efect: creterea fluxului sanguin n microcirculaie i creterea permeabilitii vaselor. Sub aciunea factorului chemotactic, neutrofilele sunt atrase spre locul inflamaiei, ele reprezentnd prima categorie de leucocite ce apar n faza incipient a inflamaiei acute. Factorul chemotactic eozinofilic atrage eozinofilele ctre locul inflamaiei. Eozinofilele sunt categoria de leucocite care joac cteva roluri importante n reacia inflamatorie: - ele sunt fagocite i reprezint mijlocul principal de lupt al organismului mpotriva unor parazii; dar rolul lor cel mai important n inflamaie este de a controla eliberarea de ctre mastocite a mediatorilor biochimici. Ca orice mijloc de aprare, reacia inflamatorie este necesar numai ntr-o arie restrns i pentru o perioad limitat de timp. De aceea, mecanismele de control sunt necesare pentru a preveni extinderea procesului inflamator peste nevoile necesare. 45

Eozinofilele conin enzime care degradeaz aminele vasoactive controlnd n felul acesta efectele vasculare ale inflamaiei. Aceste enzime includ: 1. histaminaza care mediaz degradarea histaminei 2. arylsulfataza B care mediaz degradarea leucotrienelor (LT). Leucotrienele i prostaglandinele sunt mediatori sintetizai de mastocite. Leucotrienele (slow reacting substances of anaphilaxis SRSA) produc efecte similare cu histamina: contracia muchilor netezi; creterea permeabilitii vasculare; efect chemotactic asupra neutrofilelor i eozinofilelor. Leucotrienele par a fi active n fazele tardive ale reaciei inflamatorii, ele avnd efecte mai lente dar de mai lung durat dect histaminele. Leucotrienele sunt produse dintr-o fraciune lipidic, acid arahidonic, eliberat din membrana mastocitelor de o fosfolipaz intracelular care acioneaz pe membrana fosfolipidic. Mastocitele sintetizeaz i prostaglandine care ca i leucotrienele produc creterea permeabilitii vasculare i au efect chemotactic neutrofilic. Ele joac de asemenea un rol important n producerea durerii. Prostaglandinele sunt lanuri lungi de acizi grasi nesaturai rezultai din acidul arahidonic sub aciunea unei enzime ciclooxigenaz.
ACID ARAHIDONIC Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endoperoxizi

Hidroxiperoxizi

Tromboxani (TxA2)

Prostaglandine (PG)

Leucotriene (LT)

Fig. 4. Mediatorii biochimici ai inflamaiei sintetizai din acidul arahidonic (Ceamitru, 2000) Ele sunt clasificate, n funcie de structur n mai multe grupe: E, A, F, i B.

46

PGE1 i E2 produc creterea permeabilitii vasculare i contracia muchilor netezi, acionnd direct pe venele postcapilare. Ele pot deasemenea inhiba unele faze ale inflamaiei prin supresia eliberrii de histamin de ctre mastocite i a eliberrii de enzime lizozomale de ctre neutrofile. Amplificarea sau supresia rspunsului inflamator este corelat cu concentraia prostaglandinelor (PG). Aspirina i alte medicamente antiinflamatoare blocheaz sinteza de PGE i alte substane rezultate din acidul arahidonic inhibnd astfel inflamaia. COMPONENTELE CELULARE ALE REACIEI INFLAMATORII Principalele elemente celulare care joac un rol important n inflamaie sunt granulocitele i monocitele/macrofagele. Granulocitele includ: neutrofilele, eozinofilele i bazofilele. Monocitele reprezint forma imatur ce se gsete n sngele circulant, forma matur din punct de vedere imunologic, fiind macrofagele care se afl n esuturi. Toate aceste celule au rolul de a fagocita dar cele mai importante sunt neutrofilele i macrofagele. Trombocitele joac i ele un rol important n inflamaie. Dup aciunea factorului agresiv trombocitele interacioneaz cu factorii coagulrii oprind sngerarea. Trombocitele se degranuleaz elibernd mediatorii biochimici aa cum este serotonina cu efect vasoconstrictor. Activarea degranulrii trombocitelor este stimulat de unii produi ai inflamaiei: colagenul. PAF (factorul activator plachetar) se formeaz din fosfolipidele membranare; stimuleaz agregarea i degranularea neutrofilelor, iniiaz agregarea plachetar i poate contribui la apariia leziunilor tisulare. Neutrofilele i macrofagele au aproximativ aceleai funcii. Ele circul n snge i sunt stimulate de procesul inflamator migrnd ctre peretele vaselor vecine inflamaiei. Ajunse n exudat sunt atrase ctre locul leziunii de factorii chemotactici specifici i pstrate aici de o reea de fibrin format n exudatul inflamator. La locul inflamaiei fiecare tip de celula fagociteaza celule strine sau moarte pn cnd i termin ciclul vital i moare. Fagocitele moarte devin partea exudatului sau a puroiului ce este drenat spre circulaia limfatic sau spre epiteliu. Neutrofilele i monocitele (macrofage) difer prin: viteza cu care ajung la locul inflamaiei (neutrofilele ajung primele) durata de via ct rmn active (macrofagele au o durat de via mai mare) factorii chemotactici diferii care le atrag gradul de implicare n rspunsul imun 47

Rolul fagocitelor ncepe atunci cnd rspunsul inflamator produce migrarea lor din axul fluxului sanguin ctre peretele vascular i fixarea lor de acestea la locul inflamaiei. Acest proces este denumit proces de marginaie sau de pavimentare. Marginaia se realizeaz datorit creterii puterii de absorbie a celulelor endoteliale din regiunea respectiv, ca rezultat al producerii unei proteine adezive la suprafaa fiecrei celule endoteliale. Procesul de migraie este urmat de cel de diapedez sau emigrare prin spaiile lsate libere de retracia celulelor endoteliale. n felul acesta fagocitele prsesc spaiul vascular ptrunznd n spaiul interstiial i esuturile nconjurtoare. Odat ajunse n exudatul inflamator, fagocitele sunt atrase ctre locul inflamaiei prin fenomene de chemotactism. Fagocitele rspund la factorii chemotactici deoarece, datorit receptorilor pe care i au pe membrana lor, ele pot detecta i se pot ndrepta ctre locul unde concentraia acestor factori este maxim. Cei mai importani factori chemotactici pentru neutrofile, eozinofile i monocite sunt reprezentai de: produii bacterieni; fractiuni ale complementului seric (C5 i C3a); fibrinopeptide; produii de degradare ai fibrinei; prostaglandine; factorii chenotactici ai neutrofilelor i eozinofilelor eliberai de mastocite; factorii chemotactici ai monocitelor eliberai de neutrofile. Histamina dei nu reprezint un factor chemotactic favorizeaz chemotactismul. Unele toxine bacteriene cum sunt de exemplu streptolizinele streptococi ce inhib chemotactismul neutrofilelor. Fagocitoza reprezint nglobarea n interiorul celulei i apoi distrugerea microorganismelor, celulelor moarte, particulelor strine. Ea ncepe imediat ce fagocitele au ajuns la locul inflamaiei. Procesul de fagocitoz implic patru stadii: recunoaterea celulei int; ingestia sau endocitoza ei cu formarea fagozomului; fuzionarea lizozomilor fagocitului de peretele celulei inta (formarea fagolizozomului); distrugerea celulei int de ctre enzimele lizozomale.

48

Fig. 5 Procesele de marginaie i diapedez a fagocitelor i fazele fagocitozei (Ceamitru, 2000)

n timpul digestiei, att celula int ct i lizozomii, cu coninutul lor enzimatic, sunt izolate de restul fagocitului printr-o membran fin, care protejeaz fagocitul de aciunea att a toxinelor microbiene ct i de aciunea litic a propiilor enzime lizozomale. Majoritatea fogocitelor pot atrage i digera bacterii ce n prealabil nu au fost opsonizate, dar procesul este lent i n final ineficient. O opsonin este o substan care face ca o bacterie sa fie capabil de a fi fagocitat. Anticorpii pot juca rolul de opsonine sau pot induce opsonizarea prin componenta C3b a complementului. Opsonizarea este procesul prin care opsoninele cresc puterea de fagocitoz i este de multe ori necesar deoarece unele bacterii au o membran extern rezistent la aciunea fagocitului. nghiirea se realizeaz prin emiterea de mici pseudopode, trimise de membrana plasmatic ce nconjur microorganismul formnd o vacuol fagocitic intracitoplasmatic numit fagozom.

49

Dup formarea fagozomului lizozomii se concentreaz n jurul acestuia, membrana lor fuzioneaz cu membrana fagozomului formand fagolizozomul. Fagocitoza este nsoit de o explozie a activitii metabolice a fagocitului ce are drept urmare formarea de radicali liberi ai oxigenului, radicali extrem de reactivi. Principalul radical liber este peroxidul de hidrogen (H2O2) care n combinaie cu mieloperoxidaza lizozomic i halogenurile de iod, clor sau brom reprezint un puternic mecanism de distrugere bacterian. Mieloperoxidaza are aciune distructiv, probabil prin formarea la nivelul suprafeei celulei int a unor aldehide toxice. Procesul de distrugere este favorizat de: PH acid (3,5-4,0) din interiorul fagolizozomului, datorat produciei de acid lactic Prezenei proteinelor cationice care se fixeaz pe celula int i i distrug membrana Elastazele lizozomale ce distrug mucopeptidele din peretele celulei int Lactoferinei care prin fixarea fierului inhib creterea i multiplicarea bacterian. Cnd fagocitul moare membrana se lizeaz i coninutul citoplasmatic, inclusiv ezimele lizozomale, sunt eliberate. Ele pot produce mari distrugeri ale esutului conjuctiv nconjurtor, dar aciunea lor este inhibat de alfa-1antitripsin o protein plasmatic sintetizat la nivelul ficatului. Eliberarea produilor lizozomali contribuie la alte aspecte ale inflamaiei: creterea permeabilitii vasculare; chemotactismul monocitelor; distrugerea esutului conjuctiv; activarea sistemelor proteinelor plasmatice (80). SISTEME PROTEICE PLASMATICE Inflamaia este mediat de trei sisteme importante de proteine plasmatice: 1. Sistemul complementului 2. Sistemul coagulrii 3. Sistemul kininelor Aceste trei sisteme au cteva caracteristici comune: Fiecare este constituit dintr-o serie de enzime inactive (proenzime). Cnd prima proenzima a seriei este convertit n enzim activ se declaneaz o cascad de reacii n care substratul enzimei activate este componentul urmtor al sistemului. n felul acesta ntreaga cascad este declanat pe seama activrii primului component. Activarea implic, de obicei scindarea enzimatic a precursorului inactiv (proenzimei) n dou sau mai multe componente: - cea mai mare fraciune este de obicei enzima activ al crei substrat este componentul urmtor al sistemului; 50

- cea mai mic componenet este de obicei un mediator biochimic al rspunsului inflamator, majoritatea avnd ns o via scurt, datorit inactivrii rapide de ctre alte proteine plasmatice. SISTEMUL COMPLEMENTULUI Este alctuit din cel puin zece proteine i reprezint circa 10% din proteinele plasmatice circulante. El este cel mai important dintre sistemele proteinelor plasmatice n reaciile inflamatorii, deoarece odat activat componentele sale particip la toate fazele rspunsului inflamator. n plus ultimele proteine ale cascadei complementului sint capabile, singure, s distrug unele microorganisme.

Fig. 6. Cile de activare ale cascadei complementului (Ceamitru,2000)

51

Sistemul complementului poate fi activat de complexele antigen-anticorp ca i de bacteriile distruse. Acest mecanism este un mecanism nespecific de autoaprare al organismului chiar cnd este activat printr-un mecanism specific i anume prin intermediul complexelor antigen-anticorp (imun). Sistemul complementului mediaz procesul inflamator care este un proces nespecific. Cele dou ci prin care este activat cascada complementului sunt: - calea clasic activarea incepe cnd complexul antigenanticorp coninnd IgG sau IgM interacioneaz cu C1 prima component a sistemului complement; - calea alternativ poate fi declanat de cteva substane biologice active: -polizaharidele din peretele bacteriilor sau fungilor, -endotoxine bacteriene. Activarea componentelor de la C1 la C5 produce subuniti care intensific rspunsul inflamator prin: 1. opsonizarea bacteriilor favorizeaz procesul de fagocitoz; 2. atragerea leucocitelor prin chemotactism; 3. acioneaz ca anafilatoxine i induc degranularea mastocitelor. Componentele de la C6 i C9 creaz complexe capabile s realizeze pori n peretele bacterian permind intrarea de ap i ioni i astfel distrug bacteria sau mpiedic procesul de multiplicare al acesteia (22). SISTEMUL FACTORILOR COAGULRII Este un sistem de proteine plasmatice care duce la formarea de exudat fibrilos sau o reea de fibrin la locul inflamaiei, pentru a menine n interiorul ei exudatul, microorganismele i corpii strini. n felul acesta: este prevenit propagarea infeciei sau inflamaiei la esuturile din jur; pstreaz microorganismele i corpii strini la locul cu cea mai mare activitate fagocitar; formeaz un cheag care oprete sngerarea. Cea mai important substan n aceast reea este reprezentat de fibrin o protein insolubil care este rezultatul final al cascadei coagulrii. Ca i cascada complementului, cascada procesului de coagulare poate fi activat pe dou ci diferite, care la un moment dat converg ntr-un punct unde fiecare cale produce aceeai substan.

52

n cascada complementului calea clasic i cea alternativ converg atunci cnd fiecare activeaz C5. n cascada coagulrii calea extrinsec i cea intrinsec converg la factorul X, din acest punct, cascada continu pe o cale comun pn cnd se formeaz fibrina. Sistemul coagulrii poate fi activat de numeroase substane eliberate n timpul distruciei tisulare i infeciei incluznd: - fibrele de colagen, proteazele, kalicreina, plasmina i endotoxinele bacteriene. n plus activarea cascadei coagulrii produce subcomponente care cresc rspunsul inflamator. Cele dou fibrinopeptide, cu greutate molecular mic, eliberate din fibrinogen n timpul producerii fibrinei i n special fibrinopeptidele B reprezint un factor chemotactic pentru neutrofile i cresc permeabilitatea vascular prin sporirea efectului bradikininei (rezultat din sistemul kininelor).
CALEA EXTRINSECA Afectarea celulara directa VII CALEA INTRINSECA Fibre de colagen i alti activatori XIIa X Xa Va II Protrombina Trombina XII

I Fibrinogen

Fibrina (monomeri)

Fibrinopeptide A,B Polimeri de fibrina Fig .7. Cascada coagulrii cu cele dou ci de activare:extrinsec i intrinsec (Ceamitru,2000)

53

SISTEMUL KININELOR Cel de al treilea sistem de proteine plasmatice cu rol n inflamaie este sistemul kininelor. Principala kinin este bradikinina care n cantiti mici provoac: - dilataia vascular; - induce durerea mpreun cu prostaglandinele; - crete permeabilitatea vascular; - crete chemotactismul leucocitar.
FACTORUL HAGEMAN XII

Fibre de colagen i ali activatori

Activatori de prekalikreina X IIa

Prekalikreina

Kalikreina

Cascada coagularii Kininogen Fig . 8. Cascada kininelor plasmatice (Ceamitru, 2000) Bradikinina

Bradikinina produce contracia muchilor netezi n proporie mai redus dect histamina, dar are o importan mai mare n fazele avansate ale inflamaiei. Bradikinina mpreun cu prostaglandina E este responsabil de reacia celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare n fazele tardive ale inflamaiei.

54

Sistemul kininelor este activat prin declanarea stimulrii cascadei kininelor. Conversia prekalicreinei plasmatice n kalicrein este indus de o subunitate, activator de prekalicreina, care este generat n timpul activrii factorului Hagemen (FXII) al cascadei coagulrii. Kalicreina apoi transform kininogenul n kiniaz cea mai important kinin fiind bradikinina. O alt surs a kininelor este reprezentat de kalicreina din saliv, transpiraie, lacrim, urina. Aceste kalicreine convertesc kininogenul seric n kalidin, o lis-bradikinin, care apoi prin intermediul aminopeptidazei plasmatice este convertit n bradikinin. Kininele sunt rapid convertite de ctre kininaze, enzime prezente n plasm i esuturi, i n felul acesta este controlat activitatea lor. Rspunsul macrofagelor i neutrofilelor n inflamaie NEUTROFILELE Polimorfonuclearul neutrofil (PMF) este o celul fagocitar ce predomin n fazele precoce ale rspunsului inflamator. Ele ptrund la locul inflamaiei n 6 12 ore de la debutul procesului.Neutrofilele sosesc cele dinti doarece ele sunt primele ce rspund chemotactismului i sunt atrase la locul inflamaiei de ctre factorii chemotactici ce sunt eliberai prin degranularea mastocitelor dar i de subcomponente ale sistemului complemenilor. Deoarece ele sunt celule mature, incapabile de diviziune i sensibile la pH-ul acid din inflamaie, viaa lor este foarte scurt. Rolul lor principal este de a: nltura deshidratrile n leziunile sterile aa cum se ntmpl n arsuri; fagocita bacteriile din leziunile nesterile. MACROFAGELE Monocitele sunt cele mai mari celule sanguine, 14 20 micrometri n diametru care ajung la locul inflamaiei dup infiltrarea neutrofilic Ele reprezint forma imatur, fiind precursorii macrofagelor tisulare (forma matur din punct de vedere imunologic, sunt celule cu o putere de fagocitare mult mai mare ). Ele migreaz ncet la locul inflamaiei deoarece : muli dintre factorii chemotactici ce le atrag sunt eliberai de neutrofile;

55

monocitele forma imatur a macrofagelor prezint micri mult mai ncete dect neutrofilele. Macrofagele pot supravieui mai mult timp n pH-ul acid de la locul inflamaiei i pot fagocita celule mult mai mari dect o pot face neutrofilele, ele fagocitnd inclusiv neutrofilele moarte. Unele bacterii pot supravieui n interiorul macrofagelor(exemplu: mycrobacterium tuberculosis; mycrobacterium leprae; salmonella tiphy etc.) sau chiar se pot nmuli n interiorul fagolizozomului. Acest neajuns este nlturat de sistemul imun care este activat n timpul infiltrrii macrofagice a esuturilor inflamate. Aciunea macrofagelor este potenat de limfokinele secretate de limfocitele T. Macrofagele tisulare i prima linie de aprare. n interval de cteva minute de la declanarea procesului inflamator, macrofagele sunt imediat prezente n esuturi i ncep activitatea fagocitar formnd n circa o or, prima linie de aprare mpotriva infeciei. Invazia neutrofilelor n zona inflamat - a doua linie de aprare. De asemenea, ntr-o or de la declanarea inflamaiei, un numr mare de neutrofile din snge ncep s invadeze zona respectiv. Acest fenomen este produs prin eliberarea din focarul inflamator, a unor produi care atrag aceste celule i determin chemotaxie ctre zona inflamat. Creterea acut a neutrofilelor n snge - neutrofilia. n timpul primelor ore dup debutul unei inflamaii acute, severe, numrul neutrofilelor n snge crete de 4-5 ori, pn la 15000-25000/microlitru. Creterea numrului de neutrofile n snge poart numele de neutrofilie. Neutrofilia este cauzat de produi de inflamaie care ptrund n torentul circulator, dup care sunt transportai n mduva osoas, unde acioneaz pe capilarele medulare i pe rezervele de neutrofile pe care le imobilizeaz imediat n circulaie. Evident c astfel mai multe neutrofile sunt puse la dispoziia esuturilor. Invazia de monocite-macrofage n esutul inflamat - a treia linie de aprare. n paralel cu invazia neutrofilelor, din snge mai ptrund n esutul inflamat i monocite. Totui, numrul monocitelor circulante este mic; de asemenea, rezervele de monocite din mduv sunt mult mai mici dect cele de neutrofile. De acea, acumularea monocitelor n zona inflamat se face mai ncet dect cea a neutrofilelor, ns dup mai multe zile sau sptmni, n zona inflamat, macrofagele vor domina ca tip celular n raport cu celelalte fagocite i aceasta din cauza creterii produciei medulare de monocite. Creterea produciei de granulocite i monocite n mduva osoas a patra linie de aprare. A patra linie de aprare este creterea produciei de granulocite i monocite de ctre mduva osoas. Aceasta se produce prin stimularea celulelor cap de serie granulocitar i monocitar. Totui, sunt necesare cel puin 3-4 zile, pn ce granulocitele i monocitele nou formate pot 56

prsi mduva osoas. Dac stimulii din esuturile inflamate continu s acioneze, atunci mduva continu s produc aceste celule, n special monocite, n cantiti enorme, pentru mai multe luni sau chiar ani, uneori la o rat a produciei de 50 de ori mai mare dect n mod normal (47). EOZINOFILELE Eozinofilele reprezint, n mod normal, 2-3% din toate leucocitele circulante. Eozinofilele sunt fagocite slabe, manifest chemotaxie, dar n comparaie cu neutrofilele este ndoielnic ca ele s aib un rol semnificativ n protecia mpotriva tipurilor uzuale de infecie. Pe de alt parte, eozinofilele sunt produse n numr mare la persoanele cu infecie parazitar i migreaz n esuturile atinse de parazii. Dei majoritatea paraziilor sunt prea mari pentru a putea fi fagocitai de ctre eozinofile sau de ctre orice alt celul fagocitar, totui eozinofilele se ataeaz de corpul paraziilor elibernd substane care omoar pe muli dintre acetia. Eozinofilele au, de asemenea, o capacitate special de a se aglomera n esuturile n care au aprut reacii alergice, cum ar fi esuturile peribronhice pulmonare la persoanele astmatice, n piele dup reacii alergice cutanate i aa mai departe. Se crede c eozinofilele detoxific unele substane induse de inflamaie prevenind astfel rspnd irea procesului inflamator local (25). PRODUI CELULARI IMPLICATI N REACIA INFLAMATORIE Limfokinele mpreun cu interleukinele i interferonul reprezint nite produi celulari secretai de celula gazd, produi ce joac un rol important n mecanismele de aprare nespecific. Interleukinele Sunt mesageri biochimici trimii de la un leucocit la altul. Ele sunt produse de ctre macrofage sau limfocite, ca rspuns al stimulrii provocate de un antigen sau un produs al procesului inflamator. Sunt mai multe clase de interleukine de la 1 la 10 unele produse de macrofage, altele produse de limfocitele T helper. Astzi se cunosc subgrupe ale limfocitelor T helper Th1 i Th2. Th1 produce IL1, interferon i factorul de necrozare al tumorilor. Th2 produce IL4, IL5, IL6, IL9 i IL10.

57

Interleukina 1(IL1 ) este produs de macrofage i are urmtoarele roluri: - este un factor activator al limfocitelor care stimuleaza sinteza de anticorpi prin creterea produciei de interleukine 2 de ctre limfocitele T helper 1. - induce neutrofilia creterea numrului de neutrofile circulante. - crete chemotactismul neutrofilelor - crete activitatea enzimelor lizozomale ale neutrofilelor. - induce febra (IL1 este factor pirogen endogen). Febra din cadrul rspunsului inflamator, avnd rol protectiv, este consecina indirect a aciunii ILl pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secret prostaglandine care ridic pragul termostatului hipotalamic. La apariia ei particip i TNF (eliberat din macrofage i neutrofile) i IL8 eliberat din neutrofiiele activate. Pe hepatocite, efectul IL1 este de stimulare a sintezei de reactani de faz acut: fibrinogen, proteina C reactiv, etc. Limfokinele Sunt produse de limfocitele T ca rspuns la stimularea antigenic. Ele sunt mediatori biochimici care controleaz att rspunsul imun ct i cel inflamator. Dei sunt produse de celule ale sistemului imun deci de un mecanism specific de autoaprare limfokinele au efecte nespecifice. Limfokine au efecte diferite: - MIF (migration-inhibitory-factor) factorul inhibitor al migrrii este o glicoprotein care inhib migrarea macrofagelor de la locul inflamaiei. - MAF (macrophage-activating-factor) factor activator al macrofagelor crete activitatea fagocitic a macrofagelor. Alte limfokine influieneaz activitatea macrofagelor prin:
-

creterea chemotactismului; promoveaz maturarea monocitelor n macrofage; stimuleaz agregarea macrofagelor i fuzionarea lor ntr-o celul gigant; crete metabolismul glucozei; crete numrul de lizozomi.

58

Alte limfokine reprezint factori chemotactici pentru alte fagocite: neutrofile; macrofage; eozinofile. Interferonul Unul dintre mecanismele de aprare ale organismului mpotriva infeciilor virale o reprezint producerea de interferon. Interferonul nu distruge virusul dar poate preveni infectarea celulelor sntoase. Interferonul este o proteina cu greutate molecular mic produs i eliberat de celulele gazd invadate de virus. Odat eliberate moleculele de interferon se fixeaz de receptorii celulelor gazd nvecinate care nu au fost infestate de virus. Dup fixarea pe aceti receptori, interferonul stimuleaz producerea de proteine antivirale care la rndul lor blocheaz sinteza acizilor nucleici virali. Sinteza de interferon este specific fiecrui tip de celul gazd dar nu este specific pentru un anume tip de virus. Astfel, interferonul uman este specific numai omului dar are eficacitate mpotriva oricrui tip de virus (62,63).

Fig.9. Contactul viral cu un leucocit (Karl Loren , 2006)

59

Modificrile metabolice n focarul inflamator Sunt urmarea modificrilor locale (staz) i a descrcrilor de echipamente enzimatice lizozomale din celulele tisulare direct afectate i n special din PMN. - Metabolismele intermediare: -augmentarea glicolizei, producere de acid piruvic i acid lactic (n special), scderea pH-ului; -proteoliz accentuat, acumulare local de peptone, aminoacizi, peptide, scderea pH-ului; -lipoliz cu acumularea de acizi grai, corpi cetonici, scderea pH-ului; - Metabolismul hidro-electrolitic: -creterea osmolaritii zonei inflamate prin apariia produilor cu molecul mic rezultai din metabolismele intermediare; -Metabolismul acidobazic: creterea H+, scderea pH-ului, acidoz local. Asanarea focarului inflamator (demarat odat cu constituirea sindromului lezional local prin fagocitele tisulare i endoteliale, continuat de PMN i desvrit de macrofage) const n fagocitarea resturilor celulare necrozate, micororganisrnelor eventual prezente, particulelor strine, fibrelor de fibrin i colagen i precede etapa final a oricrei reacii inflamatorii cu evoluie favorabil, vindecarea. Vindecarea unei inflamaii acute, funcie de gravitatea sindromului lezional, poate fi: a) vindecare anatomic cu restitutio ad integrum - posibil la nivelul mucoaselor, epiteliilor de acoperire, parenchimelor, n forme moderate de inflamaie caracterizate prin modificri vasculare, metabolice, leucocitare reduse, cu exudat moderat drenat pe cale limfatic n care fagocitoza exercitat mai ales de macrofagele tisulare ndeprteaz n totalitate urmele agresiunii. b) vindecarea cu cicatrice - se caracterizeaz prin apariia de vase de neoformaie i a unui esut iniial de granulaie (tar fibre de colagen), iar n final a unui esut conjunctiv adult, bogat n colagen (esutul cicatriceal). Este de dou tipuri: - cicatrizarea primar- n agresiunile septice; - cicatrizarea secundar - n leziunile ntinse sau/i septice. n condiiile unei evoluii nefavorabile se produce generalizarea rspunsului inflamator la nivel sistemic cu distrugerea celulelor endoteliale (prin intermediul IL1 i TNF a radicalilor liberi de oxigen). Iniiind acest proces. factorul XIIa determin activarea cascadei complementului, fraciunea C5b stimulnd degranularea plachetar; activarea factorului tisular de ctre 60

endotoxine i citokine determin iniierea coagulrii pe cale extrinsec, stimulnd producerea reelei de fibrin. Activarea kinineior plasmatice se nsoete de vasodilataie, hiperpermeabilizare, hipotensiune arterial. Aceste fenomene determin microcoagulare intravascular diseminat, pooling venos, hipoperfuzie tisular n unul sau mai multe organe, determinnd o evoluie ireversibil spre sindrom reactiv inflamator sistemic(SIRS), disfuncie i insuficien pluriorganic. Dinamica reaciei inflamatorii Pentru inflamaia acut, momentul declanator este reprezentat de impactul dintre agentul etiologic i organism. Pentru a putea realiza un sindrom lezional primar, factorul etiologic trebuie s acioneze cu o anume intensitate, o perioad suficient de timp. Fa de sindromul lezional primar organismul dezvolt un ansamblu de modificri reacionale, iniial cu caracter local, ulterior producndu-se o generalizare a rspunsului prin participarea sistemelor superioare de integrare i reglaj. Aceste modificri au rolul de a restabili echilibrul trofico-metabolic perturbat de agresiune, de a limita distrugerile locale, de a bloca eventualul agent etiologic biologic prezent n focarul inflamator i a declana procesele reparatorii. Modificrile iniiale au loc la nivelul endoteliului vascular care este implicat n modificrile de vasomotricitate (vasoconstricie, vasodilataie), hiperpermeabilizare vascular (n relaie i cu participarea unor substane biologic active, activarea celor 4 cascade ale proteazelor plasmatice - complement, coagulare, fibrinoliz, kinine), modificri metabolice i de dinamic leucocitar (marginaie, aderare, diapedez i migrare sub aciunea chemoatractanilor) i fagocitoz, stimulnd eliberarea de enzime lizozomale i radicali liberi de oxigen pentru asanarea zonei lezate. Activarea monocitelor, trecerea lor n esuturi i activarea macrofagelor cu eliberarea de citokine desvresc procesul de curire al locului afectat, declannd i generalizarea rspunsului prin activarea axului hipotalamohipofizo-corticosuprarenalian. Urmare a hiperpermeabilizrii vasculare, plasmexodiei, migrrii leucocitare i participrii elementelor celulare locale active (fibroblati, histiocite) se formeaz exudatul inflamator i limitarea focarului inflamator prin bariera complex imuno-fibrino-leucocitar. Etapa final n cazul unei reacii inflamatorii acute, cu evoluie favorabil o reprezint procesele reparatorii i vindecarea anatomic sau cu cicatrice, funcie de gravitatea sindromului lezional. MANIFESTRI SISTEMICE ALE PROCESULUI INFLAMATOR ACUT Manifestrile sistemice asociate procesului inflamator acut sunt: febra, leucocitoza i disproteinemia prin apariia reactanilor de faz acut. Febra pare s fie indus de un mediator biochimic pirogen endogen 61

care este identic cu interleukina 1 eliberat de macrofage. Acest pirogen acioneaz direct asupra hipotalamusului unde se afl centrii termoreglrii. Febra pe de o parete poate avea un efect benefic n procesul de aprare, deoarece unele microorganisme ce produc inflamaia sunt foarte sensibile la variaiile termice Pe de alt parte poate avea un efect negativ prin creterea susceptibilitii celulelor gazd la aciunea unor endotoxine n special la cele eliberate de bacteriile gram negative. Leucocitoza n timpul inflamaiei numrul leucocitelor i n special al neutrofilelor crete. Aceast cretere este de obicei nsoit de o deviere spre stnga a formulei lui Arneth, predominnd neutrofilele nesegmentate tinere fa de cele mature. Disproteinemia: reprezint modificarea raportului albumine / globuline n sensul scderii , deoarece ntr-un proces inflamator acut creste sinteza de alfa1 si/sau alfa2 globuline. Proteinele plasmatice, majoritatea produse de ctre ficat, cresc n timpul inflamaiei. Ele sunt cunoscute ca reactani de faza acuta. Nivelul lor maxim este atins n cca. 10-40 de ore. Unele sunt proteine inflamatorii a cror sintez se realizeaz n ficat. Astfel sunt crescui: factori ai coagulrii: fibrinogenul, protrombina, factorul VIII, plasminogenul; proteaze inhibitoare alfa- 1-antitripsina proteine transportoare: haptoglobinele, ceruloplasmina, feritina; componeni ai sistemului complementului: C1, C2, C3, C4, C5, C6 alte proteine: fibrinectina, proteina C reactiv. Alte proteine scad n timpul procesului inflamator: proteine transportoare transferina complement properdina alte proteine alfa-1-lipoproteinele, albumina, prealbumina, betalipoproteinele. Creterea reactanilor de faz acut n plasm i n speial a fibrinogenului se asociaz cu creterea VSH. Modificarea raportului proteinelor plasmatice (disproteinemia) duce la creterea vitezei de sedimentare i a agregabilitii eritrocitare i implicit creterea VSH. Dei este o reacie nespecific creterea VSH este un indicator fidel al rspunsului inflamator acut (22). TIPURI DE REACII INFLAMATORII Deii inflamaia este descris ca o reacie comun nespecific, de aprare mpotriva distrugerii celulare, natura agentului patogen poate influena tabloul inflamaiei. 62

Reacia inflamatorie este influenat de natura agentului patogen dar i de esutul afectat. Inflamaiile supurative Cnd se formeaz puroiul, inflamaia este denumit inflamaie supurativ. Supuraia n general indic faptul c infecia a fost localizat. n perioada de dinaintea apariiei terapiei cu antibiotice era privit ca un semn favorabil. Cu toate acestea puteau apare flegmoanele care reprezint rspndirea difuz a procesului supurativ. Inflamaia seroas apare prin acumularea excesiv a unui lichid clar, seros, aa cum se ntmpl de exemplu n cangrena gazoas (clostridium). Spre deosebire de aceasta n esuturile compacte inflamate (esut osos) cantitatea de exudat este limitat i inflamaia provoac o cretere a presiunii n esuturile nconjuroare ce duce la obstrucia vaselor sanguine i apariia necrozei cu o complicaie (osteomielitele). Inflamaia fibrinoas se caracterizeaz printr-o producere n exces de fibrin, de obicei n cantitile naturale, ducnd la pleurezii, pericardite i peritonite fibrinoase. Cnd alturi de excesul de fibrin apare i un exudat seros important, vorbim de o inflamaie serofibrinoas. Inflamaiile hemoragice Apariia unui exudat sanguin indic o afectare vascular sever. Poate fi ntlnit n afeciuni pulmonare: otrviri cu substane organo-fosforice, pneumonia gripal; poate apre deasemenea n pancreatitele hemoragice i n antraxul cutanat. n afar de caracteristicile i proprietile agentului cauzal, dinamica procesului inflamator este influenat i de terenul pe care se desfoar. 1. Vrsta - cele dou extremiti influeneaz procesul inflamator. Noul nscut are o capacitate limitat de a realiza procese inflamatorii cu toate caracteristicile sale. Datorit dezvoltrii incomplete a mecanismelor de aprare organismul noului nscut nu poate delimita germenii din focarul inflamator, existnd un mare risc de diseminarea infeciilor. La varstnici, care n general au o reactivitate diminuat, se dezvolt mai frecvent procese inflamatorii cronice, vindecarea fcndu-se mult mai ncet. 2. Starea nutriional a organismului este un alt factor de mare importan. Denutriii cronici, caecticii, prezint o evoluie mult mai grav a procesului inflamator, riscul diseminrii microbiene fiind crescut iar vindecarea fcndu-se defectuos i greoi. Desfurat la nivel celular, umoral i vascular, reacia inflamatorie este controlat de sistemul neuroendocrin, formaia recticular, hipotalamus i cortex, avnd un caracter general (73). 63

Procesul inflamator cronic Diferena dintre procesul acut i cel cronic se face numai din punct de vedere al evoluiei n timp. Cel cronic se ntinde pe o perioad mai mare de dou sptmni, indiferent de factorul cauzal. n fapt procesul inflamator cronic este precedat de o evoluie nesatisfctoare a celui acut. Dac agentul patogen persist n focarul inflamator reacia va continua pe o perioad mai ndelungat. Supuraia, puroiul, i vindecarea incomplet pot complica evoluia inflamaiei. Inflamaia cronic se caracterizeaz histologic prin existena unui infiltrat dens bogat n limfocite i macrofage. Dependent de extinderea leziunilor tisulare se poate produce revenirea la normal a structuilor sau apar procese reparatorii cu fibroz i alterarea esuturilor respective. EXUDATUL INFLAMATOR Exudatul inflamator este format din: Plasma exudat Celule sanguine transvazate Proliferarea local celular Produii locali de catabolism Natura exudatului variaz n funcie de organul sau esutul interesat i de durata procesului inflamator. Inflamaiile pot evolua cu exudat noncelular, celular, mixt sau cu procese de tip granulomatos. Exudatul noncelular Exudatul noncelular poate fi: Seros: de exemplu lichidul dintr-o vezicul sau lichidul pleural din pleureziile seroase, format din plasm exudat bogat n proteine i rare leucocite. Fibrinos: format cnd lichidul extravazat conine mult fibrinogen care se transform n filamente de fibrin, foarte aderente. Exudatele fibrinoase sunt ntlnite la nivelul seroaselor inflamate, cum sunt pleura i pericardul. Mucinos sau cataral: se formeaz pe suprafaa mucoaselor inflamate, unde se gsesc celule secretoare de mucus. Exudatul nu se produce prin transvazare, ci prin stimularea secreiei fiziologice a glandelor

64

mucosecretante. Exemplul comun este rinoreea de la debutul rinitelor acute.

Exudatul celular Acest tip de exudat conine foarte multe neutrofile, care predomin n focar. Acest tip de exudat reprezint puroiul i este caracteristic pentru infeciile bacteriene. Puroiul este format din: Neutrofile vii sau degradate Bacterii vii sau moarte Detritus celular degradat (lichefiat) de enzimele lizozomale. Cnd supuraia se produce ntr-un esut solid sau n parenchim, evoluia depinde n mare msur de bariera imuno-fibrino-leucocitar. Aceasta este o reea de fibrin care conine n ochiurile ei neutrofile, limfocite, monocite i macrofage. Ea are rol de aprare i de limitare a extinderii procesului inflamator prin factorul mecanic (fibrina) i prin celulele coninute. Bariera imuno-fibrino-leucocitar are o importan deosebit n limitarea infeciilor bacteriene. Unii germeni stimuleaz formarea barierei. De exemplu stafilococii secret stafilocoagulaz, o enzim care stimuleaz producia de fibrin, infecia stafilococic apare de aceea sub form de abces, bine delimitat i strict localizat, cu o barier fibrino-leucocitar constituit. Prin aceast barier trec greu antibioticele i vindecarea este dificila. De aceea se recomand evacuarea chirurgical a abceselor cnd este posibil. Ali germeni inhib formarea barierei imuno-fibrino-leucocitare. De exemplu, streptococii secret streptokinaza, o enzim fibrinolitic. Aceasta nu permite formarea reelei de fibrin. Infecia evolueaz sub form de flegmon, slab delimitat, fr barier fibrino-leucocitar, cu tendin de extensie spre esuturile din jur. Exudatele cu structur mixt Exudatele mixte conin elemente noncelulare i celulare. Exemple: Exudatul fibrinopurulent conine n special fibrin i neutrofile. Exudatul mucopurulent este format din mucus i neutrofile. Inflamaia granulomatoas

65

Inflamaia granulomatoas se caracterizeaz prin acumularea uni numr mare de macrofage n agregate numite granuloame. O parte din macrofage se transform n celule gigante i celule epitelioide. Acest tip de inflamaie apare n prezena unor germeni care rezist la fagocitoz (de exemplu Mycobacterium tuberculosis) sau a unor materiale de sutur neresorbabile .

PARTICULARITI ALE INFLAMAIEI LA NIVELUL PULPEI DENTARE Agenii etiologici ai inflamaiei Inflamaia pulpei poate fi produs de orice factor din mediu sau al organismului care acioneaz nociv asupra dintelui sau care intr n contact direct cu pulpa dentar. Agenii fizici Cei mai importani sunt agenii termici i traumatici. Agenii termici acioneaz prin creterea sau scderea exagerat a temperaturii la nivel dentar. Dup durata aciunii i variaiile temperaturii, agenii termici pot aciona: Brutal, pe perioade scurte, cu variaii mari de temperatur. Exemple:contactul cu zpada carbonic sau freoni n cadrul testelor lefuirilor cu turbina fr o rcire adecvat. Cu intensitate mai mic, dar n mod repetat. Aceasta este eventualitatea comun, produs prin contactul dinilor cu alimentele prea calde sau prea reci. Agenii traumatici pot aciona brutal sau repetitiv n timp. Traumatismele brutale i violente duc la fracturi coronare cu deschiderea camerei pulpare, fracturi radiculare, luxaii dentare. Ageni traumatici cu aciune lent i repetat apar n obturaiile nalte, coroane neadaptate axial, aparate ortodontice supraactivate. Agenii chimici Acetia sunt reprezentai de substanele cu potenial toxic coninute n unele medicamente i materiale utilizate n practica stomatologic. Cele mai importante sunt urmtoarele: Medicamentele care conin fenoli i formol Alcool concentrat

66

 Perhidrolul Acidul fosforic din cimenturile de silicat Monomerul din acrilat Acidul poliacril din materiale compozite Agenii chimici produc la nivelul pulpei o serie de leziuni: Depolimerizeaz substana fundamental i fibrele de colagen Lezeaz tecile de mielin i cresc excitabilitatea fibrelor nervoase senzitive Distrug celulele din pulpa dentar Agenii biologici n practic agenii biologici, mai ales bacterieni, sunt cei mai frecveni ageni etiologici ai inflamaiei pulpei dentare. Ei pot aciona: Direct, cnd agentul patogen ptrunde n camera pulpar. Indirect, prin exotoxinele eliberate de germenii situai n canaliculele dentinare.

Particularitile anatomo-funcionale ale pulpei dentare i ale inflamaiei pulpare Pulpa dentar este un tip de esut conjunctiv care prezint o serie de particulariti anatomice i fiziopatologice. Din acest motiv inflamaia la nivelul pulpei dentare are unele caractere specifice. Dup C. Andreescu cele mai importante particulariti ale pulpei dentare sunt legate de: Situaia anatomic Comunicarea cu organismul Sistemul circulator Inervaia pulpei dentare Labilitatea structural pH-ul alcalin Situaia anatomic Pulpa dentar este aezat ntr-o cavitate inextensibil i nedeformabil, reprezentat de camera pulpar i de canale radiculare. Avantajul acestei localizri este c smalul i dentina protejeaz pulpa de traumatisme i de agenii patogeni. Dezavantajele sunt:

accesul n scop diagnostic i terapeutic este dificil.

67

n caz de inflamaie edemul n cavitatea inextensibil comprim toate elementele anatomice pulpare.

Comunicarea camerei pulpare cu organismul Camera pulpar comunic cu organismul prin foramenul apical care este un inel rigid format din dentin i cement. Prin el trec vasele sanguine, limfaticele i fibrele nervoase. Cu vrsta orificiul apical scade prin depunere de dentin secundar i cement, ceea ce contribuie la scderea troficitii strucurii pulpare. Dimensiunile mici ale foramenului apical fac ca n procesele inflamatorii dilatarea arteriolei s comprime venulele, producnd staz i hipoxie n camera pulpar. Sistemul circulator pulpar Irigaia arterial este de tip terminal. Blocarea arteriolei produce necroza pulpar. Venulele pulpare nu au perete muscular, astfel c pot fi uor comprimate prin edemul interstiial. Capilarele au pereii formai dintr-un strat de celule endoteliale i o adventice din mucopolizaharide. n inflamaii stratul mucopolizaharidic se depolimerizeaz, crete permeabilitatea peretelui capilar i se produc plasmexodia i diapedeza leucocitelor. Inervaia pulpei dentare Inervaia senzitiv este bogat i este asigurat de ramurile maxilar i mandibular ale trigemenului. Fibrele nervoase mielinizate ptrund prin orificiile apicale, se ramific i n periferia pulpei formeaz un plex nervos. De aici unele fibre pierd teaca de mielin i ajung prin canaliculele dentinare pn la limita dintre dentin i smal. Fibrele vegetative au rol vasomotor. Cele simpatice provin din plexul carotidian, iar cele parasimpatice provin din ganglionii otic i sfenopalatin. n procesele inflamatorii pulpare fibrele senzitive sunt intens stimulate, mai ales sub aciunea acidozei i bradikininei. Alterrile severe de metabolism local i acidoza duc la leziuni ale tecii de mielin, fragmentri transversale ale fibrelor i distrugerea lor. Structura componentelor pulpei dentare se modific n procesele inflamatorii.

68

Modificrile celulare: fibroblatii, macrofagele, celulele mezenchimale i odontoblatii se activeaz metabolic i migreaz spre centrul focarului inflamator. Dup nevoi fibroblatii se pot transforma n macrofage, iar celulele mezenchimale se pot transforma n fibroblati sau n odontoblati. Modificrile substanei fundamentale: mucopolizaharidele din substana fundamental se afl fiziologic polimerizate sub form de gel. n inflamaii mucopolizaharidele intercelulare i pericarpelare se depolimerizeaz i substana fundamental trece n stare de sol, mai difuzibil pentru lichide. Efectele sunt: creterea permeabilitii capilare, plasmexodia, ptrunderea rapid a germenilor n toat pulpa dentar, difuzarea procesului inflamator n toat pulpa. Modificrile fibrelor conjunctive: fibrele de colagen se depolimerizeaz sub aciunea colagenazelor microbiene, a acidozei i a unor mediatori ai inflamaiei.

pH-ul alcalin Pulpa dentar are normal un pH de 7,30-7,44. iniial n inflamaie aciditatea este neutralizat de sistemele tampon locale, n principal fosfaii i carbonaii din zona predentinar. Apoi se instaleaz acidoza local, care are o serie de efecte:

favorizeaz depolimerizarea colagenului i a substanei fundamentale crete permeabilitatea capilar celulelor pulpare sufera o inhibitie metabolica efect dolorigen prin stimularea fibrelor nervoase senzitive

Exudatul inflamator n pulpa dentar n pulpa dentar se formeaz un exudat inflamator celular n care predomin neutrofilele, adic purulent. Iniial exudatul purulent, se gsete n abcese pulpare, bine delimitate de bariera imuno-fibrino-leucocitar. Puroiul este format din: Leucocite (mai ales neutrofile) vii i moarte Bacterii vii i moarte Fragmente de celule Plasm bogat n colesterol i acizi grai liberi. Tendina infeciei pulpare n lipsa tratamentului este de extindere i distrugere a ntregii caviti a pulpei, coronar i radicular, cu transformarea n gangren pulpar(3).

69

70

FIZIOLOGIA I FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLRII Meninerea constant a temperaturii corpului este esenial pentru desfurarea n condiii optime a activitii diferitelor enzime ce condiioneaz procesele metabolice necesare desfurrii activitii sistemelor funcionale. n condiii normale temperatura corpului la mamifere este meninut ntre anumite limite (homeostazie termic) prin reacii biologice complexe, controlate de ctre un sistem termoreglator, care prin intervenia unor mecanisme complexe neuroendocrine adapteaz n funcie de necesiti mecanismele de termogenez i termoliz. Temperatura corpului uman este meninut constant la o valoare de aproximativ 37C (cu variaii ntre 36,2 C i 37,4 C). Temperatura intern variaz n funcie de activitate, temperatura mediului, fluctuaiile zilnice (sau ritmul circadian) etc. Diferite pri ale corpului nu au aceeai temperatur. De exemplu extremitile sunt mai reci dect trunchiul; temperatura din interiorul corpului (msurat intrarectal) este n general cu 0,5 C mai mare dect cea la suprafa (msurat oral). Temperatura la nivelul cavitii bucale variaz ntr-o perioad de 24 de ore cu 0,2 0,5 C indiferent de sex. Este mai mic dimineaa i mai crescut seara dar nivelul cel mai sczut este n timpul somnului i cel mai crescut n timpul desfurrii activitilor fizice. Temperatura corpului crete puin n timpul emoiilor i patologic n hipertiroidie (crete rata metabolic) pentru ca n hipotiroidie s scad la valori sub cele normale. Femeile par a avea fluctuaii mai mari care urmresc ciclul menstrual, cu o cretere a temperaturii naintea ovulaiei (80). CONTROLUL HIPOTALAMIC AL TEMPERATURII Hipotalamusul menine constanta temperatura corpului prin intermediul a trei procese : termogeneza , termoliza i conservarea cldurii. Reglarea temperaturii este mediat nervos i hormonal de ctre hipotalamus. Termoreceptorii periferici din piele i termoreceptorii centrali din hipotalamus, mduva spinrii, organele abdominale i alte localizri furnizeaz hipotalamusului informaii despre temperatura pielii i a interiorului corpului. Dac temperatura corpului scade, hipotalamusul rspunde prin activarea mecanismelor de producere de cldura (termogenez) i conservare a cldurii i supresia celor de termoliz, dac temperatura corpului crete, atunci hipotalamusul va rspunde prin activarea mecanismelor de pierdere de cldur (termoliz) i supresia celor de producere (termogenez) i conservare de cldur.

71

Termogeneza - creterea produciei de cldur este iniiat printr-o serie de mecanisme hormonale implicnd hipotalamusul i corelaiile sale cu sistemul endocrin. Termogeneza se realizeaz prin trei mecanisme: neuroendocrin, pe calea sistemului nervos vegetativ simpatic i prin mecanism cortical cu iniierea rspunsurilor voluntare. Mecanismul neuroendocrin al termogenezei ncepe cu un hormon hipotalamic, thyreotrophin releasing hormone (TRH) sau tireoliberina . La rndul su TRH stimuleaz hipofiza anterioar i eliberarea de thyroid stimulating hormone (TSH) care acioneaz asupra glandei tiroide stimulnd eliberarea de tiroxin (T4). Tiroxina are un efect calorigen, crete rata metabolic la nivel tisular. Creterea metabolismului dup o singur administrare de T4 poate fi detectat abia dup o perioad de laten de cteva ore i are un efect prelungit de cteva zile. Amplitudinea efectului calorigen depinde de secreia de catecolamine i de nivelul metabolismului nainte de stimulare. Dac rata metabolic este sczut nainte de stimularea secreiei de T4 atunci efectul calorigen este mare, dar dac nivelul metabolismului este mare atunci efectul calorigen este sczut. Hipotalamusul secret totodat i corticotrophin-releasing hormone (CRH) sau corticoliberina care la nivelul hipofizei anterioare stimuleaz secreia de hormon adrenocorticotrop (ACTH). La rndul su ACTH stimuleaz secreia glandelor suprarenale cu efect secundar de cretere a mecanismelor de termogenez i de conservare a cldurii (vasoconstricie, creterea tonusului muscular, creterea ratei metabolice). Stimularea suprarenalelor, cu secreie de catecolamine i glucocorticoizi, duce la activarea rapid a mecanismelor termogenetice dup perioade scurte de expunere la frig. Stimularea tiroidei i exercit aciunea termogenetic dup o perioad mai ndelungat de expunere la frig i necesit timp de laten mult mai mare. Epinefrina provoac vasoconstricie, stimuleaz glicoliza i metabolismul, crescnd producerea de cldur (crete termogeneza). Hipotalamusul declaneaz de asemenea i procesul de conservare a cldurii. Acest mecanism implic stimularea sistemului nervos simpatic care este responsabil de producerea vasoconstriciei. Un alt mecanism de termogenez este frisonul (pe calea sistemului nervos vegetativ simpatic). Expunerea la temperaturi sczute stimuleaz centrii hipotalamusului posterior prin apropierea celui de al treilea ventricul, zon cunoscut sub denumirea de centru motor primar al frisonului. Hipotalamusul, de asemenea, acioneaz pentru creterea temperaturii corpului tansmind informaia primit de la termoreceptorii cutanai ctre cortexul crebral. Contientizarea senzaiei de rece provoac rspunsuri voluntare (efectueaz efort fizic: alearg, face micri de nclzire, etc). Hipotalamusul rspunde la creterea temperaturii corpului prin mecanisme de termoliz care presupun aceleai trei ci ca i la termogenez, 72

dar n sens invers. Calea neuroendocrin prin TRH este inhibat (fiind doar mecanism de termogeneza). Calea sistemului nervos vegetativ parasimpatic, de aceast dat, produce vasodilataie, scderea tonusului muscular, sudoraiemecanisme de termoliz. Hipotalamusul transmite informaiile referitoare la temperatura crescut a corpului ctre cortexul cerebral unde se va iniia senzaia de cald. Astfel prin mecanisme voluntare de scdere a temperaturii corpului (persoana contientizeaz senzaia de cald i acioneaz n consecin prin consum de lichide reci, reducerea activitii, etc) se realizeaz termoliza pentru readucerea temperaturii corpului n intervalul valorilor normale. Mecanisme de termogenez(producere de cldur) Producerea de cldura n organism se realizeaza prin: - Reacii chimice ale metabolismului - Tonusul i contracia muscular - Termogeneza chimic Reaciile chimice ale metabolismului apar n timpul ingestiei i metabolizrii alimentelor.Reaciile necesare meninerii metabolismului bazal necesit energie i ofer cldur. Aceste procese apar n interiorul corpului (ficat) i sunt n parte responsabile de meninerea temperaturii interne a corpului. Contracia musculaturii scheletice: muchii scheletici produc cldur prin dou mecanisme: creterea treptat a tonusului muscular i fasciculaii rapide musculare. Amndou, creterea tonusului muscular i frisonul sunt controlate de hipotalamus. n timp ce temperatura periferic scade, tonusul muscular crete i frisonul ncepe. Frisonul este un mecanism eficient n creterea produciei de cldur deoarece nu se produce un lucru mecanic i toat energia produs este transformat n cldur. Termogeneza chimic: este denumit i termogenez netremurnd i rezult din eliberarea de epinefrin. Epinefrina produce o cretere rapid i tranzitorie a termogenezei crescnd rata metabolismului bazal. Mecanisme de termoliz (pierdere de cldur) Pierderea de cldur se realizeaz prin cteva mecanisme: a. Radiaia se refer la pierderea de cldur prin radiaii elecromagnetice (infraroii cu =5-20m). Aceste unde sunt emanate de suprafee a cror temperatur este mai mare dect a aerului, pielea i implicit corpul va ceda mediului cldur. b. Conducia se refer la o pierdere de cldur de la o molecul la alta prin transfer de la o suprafa la alta. Prin conducie o suprafa mai cald cedeaz cldur unei suprafee mai reci. 73

c.

d.

e.

f.

Convecia este pierdera de cldur prin intermediul curenilor de aer sau lichide. Prin convecie este favorizat pierderea de cldur prin conducie prin schimbarea aerului mai cald de la suprafaa corpului cu aerul mai rece din spaiul nconjurtor. Convecia apare pasiv pe msur ce aerul mai cald de la suprafaa corpului se ridic i un altul mai rece l nlocuiete, iar procesul poate fi facilitat de briz i vnt. Vasodilataia periferic crete pierderea de cldur prin aducerea sngelui nclzit din interiorul corpului la suprafaa lui. Pe msur ce sngele nclzit trece spre periferie, cldura este transferat prin conducie pielii i apoi de la piele la mediul nconjurtor. Deoarece pierderea de cldur prin conducie depinde de temperatur, aceast pierdere de cldur prin conducie este minim sau inexistent dac aerul mediului nconjurtor este mai cald dect suprafaa corpului. Vasodilataia apare ca un rspuns al stimulrii autonome, aflat sub controlul hipotalamusului. Aceast cale este folositaoare n cazul creterii moderate a temperaturii. Pe msur ce temperatura intern a corpului crete, vasodilataia crete pn cnd este atins maximul dilataiei. Din acest punct corpul trebuie s-i foloseasc mecanismele adiionale de pierdere a cldurii. Scderea tonusului muscular pentru a scdea producia de cldur, tonusul muscular poate fi moderat sczut i activitatea voluntar a muchilor sczut. Prin aceste mecanisme se explic n parte senzaia de toropeal (washed-out) asociat cu creterea temperaturii sau vreme foarte cald. Att scderea tonusului muscular ct i reducerea activitii musculare au un efect limitat n scderea producerii de cldur deoarece tonusului muscular i producerea de cldur nu pot fi reduse sub necesitile bazal ale organismului. Evaporarea apei organismului de la suprafaa pielii i de la suprafaa mucoaselor este o surs major de scdere a cldurii. Pierderea insensibil de ap (n absena unei transpiraii perceptibile) reprezint circa 600 mL ap /zi. Cldura este pierdut pe msur ce lichidul de la suprafaa corpului trece n stare gazoas, astfel nct pierderea de cldur prin evaporare este crescut dac exist o cantitate mai mare de lichid la suprafaa corpului. Pentru a crete acest proces, lichidele sunt secretate activ de glandele sudoripare. Pot fi pierdui prin transpiraie, circa 4 litri de lichid/or. Electroliii sunt pierdui prin trnspiraie. Asfel pierdera unui volum mare de ap prin transpiraie poate duce la scderea volumului plasmatic, scderea presiunii sanguine, slbiciune i lein. Ca i alte 74

mecanisme de reducere a cldurii stimularea transpiraiei apare ca rspuns al activitii simpatice i depinde de o diferen optim de temperatur ntre corp i mediu. n plus pierderea de cldur prin evaporare este influenat de umiditatea relativ a aerului. Dac umiditatea aerului este redus, evaporarea se face rapid, dar dac este crescut transpiraia, nu se mai evapor, rmne pe piele i se scurge. Creterea frecvenei respiratorii: schimburile de aer cu mediul prin procesul normal al respiraiei produce ntr-un oarecare grad pierdere de cldur, dei este minim. Pe msur ce aerul este inhalat i coboar prin cile respiratorii el este nclzit. Cel mai cald aer este la nivelul alveolar unde este nclzit de sngele microcirculaiei alveolare. Acest aer nczit este expirat apoi n mediu. Acest proces apare mai rapid n corpurile cu temperatur ridicat prin creterea frecvenei respiratorii. n felul acesta hiperventilaia este asociat cu hipertermia. Mecanisme voluntare: ca rspuns la temperaturile crescute oamenii se ntind, crescnd suprafaa corpului capabil s piard cldur, i reduc activitatea scznd n felul acesta efortul muscular i implicit producerea de cldur i se mbrac adecvat vremii calde. Cea mai eficace mbracminte pentru vremea cald este cea n culori deschise i lejer, deoarece culorile deschise reflect cldura i mbrcmintea lejer, larg, permite cureni de aer care favorizeaz convecia, conducia i evaporarea. Sudoraia i regalarea acesteia de ctre sistemul nervos vegetativ Cnd corpul se supranclzete, glandele sudoripare secret mari cantiti de sudoare la suprafaa pielii pentru a realiza o rcorire rapid a corpului prin evaporare. Excitarea ariei preoptice din partea anterioar a hipotalamulsului stimuleaz sudoraia. Impulsurile din aceast zon care produce sudoraie sunt transmise pe cile vegetative ctre mduva spinrii i de aici pe cile simpatice ctre glandele sudoripare din ntreaga suprafa a pielii. Debitul sudoral. Pe vreme rece, debitul sudoral este de fapt zero, dar pe vreme foarte clduroas debitul sudoral este de la 0,7 l pe or la persoanele neaclimatizate i de pn la 1,5-2 l pe or la indivizii cu aclimatizare maxim la cldur. Astfel, n timpul sudoraiei maximale, un individ poate pierde mai mult de 1,5 litri pe or. Mecanismul secreiei sudoripare. Glanda sudoripar este o structur tubular alctuit din dou pri: o poriune rsucit, profund, care secret sudoarea i o poriune tubular care se deschide la suprafaa pielii. La fel ca i glandele salivare, poriunea secretorie a glandei sudoripare secret un lichid 75

numit secreie precursoare; apoi constituenii acestui lichid se schimb pe msur ce trec prin tub. Secreia precursoare este un produs de secreie activ a celulelor epiteliale din poriunea ncolcit a glandei sudoripare. Fibrele nervoase simpatice colinergice (fibre care secret acetilcolin) care se termin pe sau n vecintatea celulelor glandulare stimuleaz secreia. Deoarece prin sudoare se pierd mari cantiti de clorur de sodiu, este deosebit de important s tim modul n care glandele sudoripare elimin clorul i sodiul n timpul procesului secretor. Cnd debitul secreiei sudorale este foarte redus, concentraiile sodiului i clorului din sudoare sunt de asemenea foarte sczute, deoarece cea mai mare parte a acestor ioni se reabsoarbe din secreia precursoare nainte ca aceasta s ajung la suprafaa corpului; concentraiile lor sunt uneori sczute pn la 5 mEq/l fiecare. Pe de alt parte, cnd debitul secreiei crete progresiv, debitul reabsorbiei clorarii de sodiu nu crete corespunztor, astfel nct concentraiile acestuia n sudoare la individul normal neaclimatizat cresc de obicei pn la nivelul maxim de 60 mEq/1, sau aproape jumtate fa de nivelul plasmatic. Efectul aldosteronului asupra pierderii de sodiu prin sudoare. Aclimatizarea la cldur. Aldosteronul acioneaz aproape n acelai mod asupra glandelor sudoripare ca i asupra tubilor uriniferi: crete rata reabsorbiei active a sodiului n tubi. Reabsorbia sodiului atrage dup sine i reabsorbia clorului datorit ncrcturii electrice care ia natere de-a lungul epiteliului o dat cu reabsorbia sodiului, Importana efectului aldosteronului este de a diminua pierderile de clorur de sodiu prin sudoare cnd concentraia sanguin a cloruii de sodiu este deja sczut. Sudoraia intens, care apare deseori n mediile nconjurtoare n permanen supranclzite, poate realiza o depleie a electroliilor din lichidele extracelulare, n particular a sodiului i clorului. Un individ care transpir intens poate pierde chiar 15 pn la 20 grame de clorur de sodiu zilnic pna ce se aclimatizeaz. Pe de alt parte, dup 4 pn la 6 sptmani de aclimatizare, pierderile de clorur de sodiu scad pn la 3-5 grame zilnic. Aceast modificare se produce datorit creterii secreiei de aldosteron ca urmare a scderii rezervelor de sodiu ale organismului (81). Echilibrul dintre producerea l pierderea de cldur Cldura este generat n mod continuu n corp ca un produs secundar de metabolism, i este de asemenea n permanen pierdut n mediul nconjurtor. Cnd rata produciei de cldur este egal cu rata pierderii, persoana respectiv este considerat a fi n echilibru termic. Cnd cele dou rate sunt inegale, cldura i deci i temperatura corpului, n mod evident vor crete sau vor scdea. Pielea, esuturile subcutanate i tesutul adipos sunt un sistem izolator termic pentru esuturile din interiorul organismului. Grsimea 76

este deosebit de important deoarece conduce cldura de trei ori mai ncet dect alte esuturi. Dac nu exist un flux sanguin de la organele interne nclzite ctre piele, proprietile izolatoare ale organismului masculin normal sunt de aproximativ trei ptrimi din proprietile izolatoare ale unui costum obinuit de haine. La femei, aceast izolaie este ns i mai bun. Izolarea realizat de esuturile subcutanate este un mijloc eficace de meninere a temperaturii interne centrale normale, chiar dac temperatura pielii se apropie de temperatura aerului ambiant. Sistemul "iradiant" al organismului: circulaia sngelui de la interiorul corpului ctre piele: vasele sanguine penetreaz esuturile grase subcutanate izolatoare i se distribuie abundent imediat sub piele. Deosebit de important este un plex venos subcutanat care primete snge de la capilarele pielii. n majoritatea zonelor expuse ale corpului (mini, picioare i urechi) sngele ajunge n plex chiar direct din arterele mici, prin venele cu un strat muscular bine dezvoltat (ale anastomozelor arteriovenoase). Debitul sanguin prin plexul venos poate avea variaii foarte mari, de la foarte puin peste zero pn la 30% din debitul cardiac total. Un debit sanguin crescut determin transportul cu mare uurin al cldurii din interiorul corpului ctre piele, n timp ce reducerea la minim a debitului sanguin subcutanat (vasoconstrictie) reduce pierderea de cldura (mecanism de conservarea cldurii). Evident, pielea este astfel un sistem "iradiant" eficient, iar fluxul sngelui ctre piele reprezint un mecanism extrem de eficient de transmitere a cldurii din interiorul corpului ctre piele. Dirijarea cldurii ctre piele prin intermediul sngelui este controlat de gradul de vasoconstricie a arteriolelor i a anastomozelor arterio-venoase care aprovizioneaz cu snge plexul venos al pielii. Aceast vasoconstricie, la rndul ei, este controlat aproape n ntregime de sistemul nervos simpatic ca rspuns la modificrile temperaturii centrale i ale temperaturii mediului ambiant. Mecanisme de conservare a cldurii Organismul conserv cldura i i protejeaz temperatura corpului prin dou mecanisme importante: vasoconstricia- mecanism involuntar i mecanisme voluntare. 1. Vasoconstricia Prin vasoconstricie periferic sngele central nclzit unteaz periferia (unde radiaia, conducia i convecia ar produce pierderea de cldur). Acest mecanism este facilitat de straturile izolatoare ale pielii i grsimii subcutanate care protejeaz temperatura intern. 2. Mecanisme voluntare Ca rspuns la temperaturi sczute ale corpului oamenii folosesc o serie de mijloace: se mbrac mai gros, cu cteva rnduri de haine care permit 77

crearea de straturi termoizolante (strat de aer nclzit de corp); execut micri active ( mersul, btutul picioarelor pe loc, btutul palmelor, jogging i alte tipuri de activiti fizice care cresc activitatea muchilor scheletici i n felul acesta producerea de cldur; se ghemuiesc scznd n felul acesta suprafaa corporala capabil s piard cldur prin radiaie, convecie i conducie). Mecanismul conservrii cldurii i al produciei crescute de cldur cnd scade temperatura corporal Cnd temperatura central a corpului scade sub aproximativ 37C, intr n aciune mecanisme speciale de conservare a cldurii deja existente n organism, iar alte mecanisme intr n aciune pentru a crete i mai mult rata produciei de cldur, dup cum urmeaz: Conservarea cldurii. Vasoconstricia cutanat. Unul din primele efecte care determin conservarea cldurii n corp este vasoconstricia intens a vaselor cutanate din ntregul organism. Hipotalamusul posterior amplific foarte mult semnalele nervoase simpatice ctre vasele cutanate i se produce o vasoconstricie cutanat puternic n tot organismul. n mod evident, aceast vasoconstricie previne transportul cldurii din interiorul corpului ctre piele. Consecutiv, datorit vasoconstriciei maxime, cldura care poate iei din corp este doar cea care poate fi condus direct prin straturile izolatoare de grsime ale pielii. Acest mecanism poate reduce pierderile de cldur prin piele de opt ori i deci conserv aceste cantiti de cldur n organism. Piloerecia. O a doua modalitate de conservare a cldurii este piloerecia adic ridicarea firelor de pr. Evident, acest efect nu este important la om datorit pilozitii reduse, dar la animalele inferioare ridicarea firelor de pr pe vreme rece reine un strat gros de aer izolator chiar lng piele, astfel nct transferul de cldur ctre mediul nconjurtor scade foarte mult. Oprirea sudoraiei. Sudoraia este complet abolit prin rcirea termostatului preoptic sub 37C. n mod evident aceasta va face ca rcirea corpului prin evaporare s se opreasc, cu excepia evaporrii insensibile. Creterea produciei de cldur Mecanismul producerii de cldur (termogeneza) se realizeaza prin trei modaliti diferite atunci cnd temperatura corpului scade: a.Stimularea hipotalamic a frisonului. n poriunea dorsomedial a hipotalamusului posterior lng peretele ventriculului al treilea este localizat o arie numit centru motor primar al frisonului. Aceast zon este inhibat n mod normal de semnale ce transmit informaia de "cald" de la termostatul din zona preoptic, dar este stimulat de semnale ce transmit informaia de "rece" de la piele i de la mduva spinrii. De aceea, ca rspuns la frig, acest centru este activat i transmite impulsuri prin ambele tracturi laterale, descendent prin trunchiul cerebral, spre cordoanele laterale ale mduvei spinrii i n final la 78

motoneuronii anteriori. Aceste impulsuri nu sunt ritmice i nu determin tremurul muscular n sine, ba dimpotriv, ele cresc tonusul musculaturii ntregului organism i sensibilitatea reflexului de ntindere a fusurilor neuromusculare. Cnd tonusul musculaturii crete peste un anumit nivel critic apare frisonul. Se crede c acesta se produce ca urmare a oscilaiilor de feedback ale mecanismului reflexului de ntindere. n timpul frisonului maximal, producia de cldur a organismului poate crete de patru pn la cinci ori fa de normal. b.Excitaia chimic simpatic a produciei de cldur. Att stimularea simpatic ct i adrenalina circulant (i noradrenalina ntr-o msur mai mic) pot produce o cretere imediat a ratei metabolismului celular; acest efect este denumit termogenez. chimic. Totui, la adult termogeneza chimic rareori poate crete producia de cldur cu mai mult de 10-15%, ns la copii termogeneza chimic poate crete rata produciei de cldur cu pn la 100%, ceea ce este probabil un factor foarte important n meninerea temperaturii corporale normale la nou-nscut. c.Secreia crescut de tiroxin ca o cauz de producie crescut de cldur. Rcirea ariei preoptice din hipotalamus crete de asemenea i eliberarea de TRH din hipotalamus. Acest hormon este transportat prin venele sistemului port hipotalamic pn la hipofiz, unde stimuleaz eliberarea de TSH, Acesta la rndul lui stimuleaz secreia de tiroxin de ctre glanda tiroid. Tiroxin crescut crete rata metabolismului celular al ntregului organism. Totui, aceast cretere a metabolismului datorat mecanismului tiroidian nu se produce imediat, ci necesit cteva sptmni n care glanda tiroid s se hipertrofieze pentru a asigura noul nivel al secreiei de tiroxin. Expunerea animalelor la frig excesiv timp de cteva sptmni poate determina creterea dimensiunilor glandei tiroide cu pn la 20-40% (47). PATOGENIA FEBREI Hipertermia reprezint creterea temperaturii corporale peste limita obinuit a normalului, poate fi determinat de boli cerebrale, de substane toxice care afecteaz centrii termoreglrii, de boli bacteriene, de tumori cerebrale sau de hidratare. Febra apare datorita existenei unor ageni pirogeni exogeni n organism, care vor reseta termostatul hipotalamic la un nivel superior. n timpul febrei acest nivel termoreglator hipotalamic este crescut astfel nct centrii termoreglrii adapteaz acum producia, conservarea i pierderea de cldur pentru meninerea temperaturii interne la un nivel de temperatur superior celui normal, nivel care funcioneaz ca un nou set point hipotalamic.

79

Fiziopatologia febrei ncepe cu intrarea n organism a unor pirogeni exogeni sau a unor endotoxine bacteriene. Cei mai frecveni ageni pirogeni exogeni sunt complexe lipopolizaharidice din peretele celular al bacteriilor i virusurilor. Pe msur ce bacteria este distrus de fagocite apare o producie crescut i o eliberare de polipeptide cu funcie de citokine. Implicate n mecanismul febrei sunt interleukinele (IL), factorul de necroz al tumorilor (TNF) i interferonul (IFN) interleukina 1 (IL1) are cel mai puternic caracter piretogen. Aciunea IL1 poate fi datorat n parte eliberrii de PGE. La nivelul zonei preoptice a hipotlamusului anterior exist o reea vascular cu permeabilitate crescut (organum vasculum laminae terminalis - OVLT). Sub aciunea factorilor pirogeni endogeni endoteliul OVLT elibereaz produi ai acidului arahidonic, n special prostaglandine - PGE2. Aceasta difuzeaz n zona preoptic a hipotalamusului anterior i se pare prin stimularea formrii mesagerului secundar AMPc, duce la modificarea centrului termoreglrii la nivel superior (resetarea hipotalamusului). Creterea set point-ului hipotalamic induce mecanismele de termogeneza (crete producia i conservarea de cldur) pentru aducerea temperaturii corpului la noul nivel. Apare astfel: vasoconstricie periferic, eliberri de epinefrin care crete rata metabolic, crete tonusul muscular, apare frisonul. Indivizii percep senzaia de rece(mecanismul cortical al termogenezei voluntar) i se mbrac mai gros, se nvelesc cu pturi, se ghemuiesc pentru a reduce suprafaa corporal i a mpiedica pierderea de cldur. Aceste mecanisme de termogeneza (induse pe cele trei cai descrise anterior) sunt activate n stadiul al doilea al febrei (faza de cretere a temperaturii corpului ) iar rezultatul acestor mecanisme l reprezint creterea temperaturii corpului pn la valoarea la care este resetat hipotalamusul (noul set point, sau noul nivel termoreglator hipotalamic). n timpul febrei sunt eliberai o serie de hormoni ca arginina, corticotropina (CRH) care acioneaz ca antipiretici endogeni i ncearc s diminue rspunsul febril printr-un efect de feed-back negativ (stadiul al treilea al febrei). Aceti antipiretici endogeni explici fluctuaiile febrei. Febra nceteaz cnd set point-ul revine la normal, prin dispariia factorilor pirogeni endogeni, hipotalamusul rspunznd prin termoliza (pierderea de cldur). Rezultatul este: scderea tonusului muscular, vasodilataie periferic, transpiraie. Individul se simte nclzit(senzaia cortical de cald va activa mecanismele voluntare de termoliz), i schimb mbrcmintea, arunc pturile, bea lichide reci, etc.

80

agenti infectiosi toxine mediatori ai inflamatiei

febra

Stimularea termogenezei monocite/macrofage celule endoteliale alte tipuri celulare

nivel ridicat al centrului termoreglarii

Citokine pirogene IL-1, TNF, IL-6, IFN

PGE2

hipotalamusul anterior

Fig.10. Mecanismul reactiei febrile (Pleca Manea, 1998)

EVOLUIA FEBREI Din momentul aciunii factorilor pirogeni exogeni i pn la sfritul reaciei febrile se disting cteva perioade care reflect particularitile reaciilor metabolice i funcionale determinate de comutarea nivelului de reglare al termostatului hipotalamic. Dei debutul, aspectul i intensitatea febrei sunt diferite n funcie de etiologia agresiunii, n evoluia febrei din bolile infecioase acute se descriu 4 faze: 1. Faza de laten este perioada de timp scurs din momentul aciunii agentului cauzal i pn ce temperatura corpului ncepe s creasc. Aceast faz are o durat variabil n funcie de natura agentului patogen i de reactivitatea organismului. n aceast faz exista un echilibru ntre mecanismele de termogenez i termoliz, dar se produc modificri n activitatea granulocitelor, monocitelor i limfocitelor i sunt eliberai factorii pirogeni endogeni care acioneaz asupra termostatului hipotalamic resetndu-l la un nivel superior. La sfritul acestui stadiu temperatura corpului este normala (neschimbata), dar hipotalamusul acum are un nou nivel termoreglator (set point) superior. 2. Faza de cretere a temperaturii (stadiul rece) n general este de scurt durat i se caracterizeaz prin acceea c organismul se comport ca i cum ar fi solicitat s raspund la tendina de 81

scdere a temperaturii interne. n acest stadiu apare un dezechilibru ntre termogenez i termoliz cu activarea termogenezei. Iniial, datorit creterii tonusului simpatoadrenergic, diminu termoliza prin reducerea fluxului sanguin periferic i suprimarea sudoraiei; apoi, ca urmare a diminurii temperaturii cutanate i stimulrii crioreceptorilor cutanai, apare senzaia de frig (determinat prin mecanismul termogenetic-cortical). n acest stadiu sunt activate cele trei mecanisme de termogeneza, descrise anterior: mecanismul neurohormonal sau endocrin, calea sistemului nervos vegetativ simpatic (iniiaz frisonul) i calea cortical (iniiaz senzaia de rece mecanisme voluntare de termogenez). Apar contracii musculare clonice (frison) i concomitent este intensificat termogeneza prin creterea tonusului musculaturii scheletice. Alteori febra se datoreaz unei creteri lente a termogenezei, fr frisoane, dar cu inhibiia termolizei. La adult i copilul mare predomin termogeneza frisonant iar la nou nscut i copilul mic termogeneza nefrisonant. La sfritul stadiului doi , temperatura corpului este crescut iar hipotalamusul ramne resetat la acelai nivel termoreglator superior. 3. Perioada de stare (stadiul cald) Se caracterizeaz prin meninerea relativ stabil a temperaturii corporale, n condiiile restabilirii echilibrului dintre termogenez i termoliz, dar la un nivel superior celui fiziologic. n aceast faz frisonul nceteaz, pielea este cald i de culoare roz, ca urmare a creterii debitului sanguin cutanat(faciesul persoanei febrile este vultos); pacientul are senzaia de cldur; frecvena respiratorie crete i debitul cardiac crete corespunztor febrei, asigurnd oxigenul necesar reaciilor metabolice intensificate. La sfaritul acestui stadiu temperatura corpului ramne crescut dar nivelul termoreglator (set point) hipotalamic revine la normal, deoarece n acest stadiu sunt eliberate o serie de substane antipiretice endogene ca arginina, corticotropina (CRH) care acioneaz la nivelul hipotalamusului resetndu-l ctre nivelul normal. 4. Perioada de scdere a temperaturii corpului Se caracterizeaz prin instalarea unui nou dezechilibru pasager ntre termogenez i termoliz n sens contrar stadiului rece (faza de cretere a temperaturii) cu inhibarea termogenezei i intensificarea termolizei. Procesele metabolice scad n intensitate, pierderile de cldur cresc prin vasodilataie cutanat i la nivelul mucoaselor, crete secreia sudoral. Scderea temperaturii corpului prin intervenia mecanismelor de termoliza se poate face n dou moduri diferite: a. Scdere brusc, brutal, "in crisis" - temperatura scade n cteva ore de la 39-40 C sub 37C nsoindu-se de transpiraii profuze, diureza accentuata, eventual colaps, astenie, ansamblu de manifestri care constituie aa numita "criz termic, sudoral, urinar". Apare n pneumonia 82

pneumococic, erizipel. b. Scdere lent, gradat a temperaturii "in lisis" - ce apare n febra tifoid (este tipic), grip, supuraii, uneori stri septice. Pe msur ce temperatura revine la normal pacientul se simte din ce n ce mai bine iar hipotalamusul adapteaz mecanismele de termoreglare n vederea meninerii noii temperaturi. n funcie de natura agentului etiologic, de calea de ptrundere i de reactivitatea organismului, curba termic prezint particulariti distincte care sunt de o deosebit importan practic pentru clinician. a). Febra continu(Febris continua continens) -la 38-39-40C i meninndu-se astfel fr a cobor dect foarte puin i trector, n oscilaii mici, de aceea denumit i "febr n platou". Este caracteristic n: pneumonia acut pneumococic, perioada de stare a febrelor tifoide i paratifoide, erizipel, TBC forma miliar etc. b). Febra intermitent - cu oscilaii mari astfel c n cursul aceleeai zile urc pn la 39-40C cobornd apoi la 37C i chiar sub, constituind astfel accese febrile care ncep deseori cu frison, se nsoesc de transpiraii i se termin cu o stare euforic de bine (temperatura este normal dimineaa i crete dup amiaza-febr septic). Apare n: malarie, septicemie, supuraii pulmonare, angiocolit, infecii urinare etc. c). Febra remitent(Febris continua remittens) - caracterizat ca i febra intermitent prin oscilaii diurne, dar mai mici (variaz cu 1-2C) i nu ajunge la 37C. Apare n: TBC pulmonar grav, boli virale, boala de snge (temperatura scade n fiecare zi dar niciodat la temperatura normal). d). Febra recurent - caracterizat prin perioade cu debut brusc i evoluie n platou cu evoluie de 4-5-6 zile ntrerupte de perioade de apirexie de mai multe zile. Apare n: infecia spirochetozic, leptospir, infecie urinar, infecie biliar, limfom malign Hodgkin etc (febr ce apare la intervale de timp ce in de dezvoltarea ciclic a paraziilor care o determin). e). Febra ondulant - desfurndu-se n cicluri ca i febra recurent dar cu debut i sfrit lent nu brusc. Apare n limfom malign Hodgkin, bruceloza. f). Febra difazic - dup un episod febril de mai multe zile apare o perioad de apirexie de cteva zile sau chiar sptmni urmat apoi de un al doilea episod febril. Caracterizeaz o infecie ce se desfoar n doi timpi sau este urmat de o complicaie: pneumonie urmat de o pleurezie, otit urmat de o mastoidit, rinit urmata de o sinuzit etc. g). Febra de tip invers - n care vrful termic apare dimineaa i nu dup amiaza ca de obicei. Apare n TBC pulmonar grav, avansat, infecie cavitar nchis sau cu drenaj insuficient, supuraie visceral profund etc. h). Febra neregulat - anarhic, nu se ncadreaz n nici un tip de febr. Apare n: endocardit septic subacut sau acut, inflamaie supurativ cu descrcri toxice sau microbiene anarhice, boala de snge sau de sistem etc . 83

Supranclzirea Sindroamele asociate cu creteri marcate ale temperaturii corpului apar atunci cnd capacitatea termolitic a organismului este depit, cnd termogeneza este intensificat sau prin combinarea acestor mecanisme. Factorii care duc la creterea incidenei lor sunt: vrsta naintat, alcoolismul, consumul de droguri antipsihotice, diuretice, anticolinergice, ventilaie deficitar. Supranclzirea se manifest prin creterea temperaturii corporale putnd ajunge pn la 40 C. Clinic bolnavul prezint stare de nelinite, senzaie de sete datorit deshidratrii prin transpiraie, oboseal, ameeli, confuzie, dispnee, tahicardie, crampe musculare. Gradual starea bolnavului se deterioreaz dac nu este scos din mediul cald, instalndu-se tulburri hemodinamice, hipoxie tisular, acidoz, treptat evolund spre starea comatoas i exitus. Clinic se descrie mialgia termic, n care apar contracturi musculare, este forma cea mai uoar de supranclzire. Urmeaz ca gravitate insolaia iar simptomatologia este dominat n special de tulburrile hidroelectrolitice i hemodinamice. AVANTAJELE FEBREI Febra favorizeaz raspunsul la infecii prin cteva mecanisme: Simpla cretere a temperaturii corpului poate distruge unele microorganisme i impiedic multiplicarea lor. Creterea temperaturii scade nivelul seric al fierului, zincului, i cuprului toate necesare multiplicrii bacteriene. Creterea temperaturii produce distrugerea lizozomilor i autodistrugerea celular prevenind n felul acesta multiplicarea celulelor infectate. Cldura crete trasformrile limfocitelor i motilitatea neutrofilelor facilitnd rspunsul imun. Fagocitoza, ca i producerea de interferon sunt sporite. Deoarece febra prezint unele avantaje n cadrul infeciei, suprimarea ei prin tratament antipiretic trebuie fcut cu atenie. Aceste tratamente vor fi fcute numai dac febra produce, serioase efecte adverse - convulsii, afectare nervoas. Rspunsul la infecii este diferit la copii i btrrni fa de adult. Btrnii pot prezenta o scdere a rspunsului febril, pn la absena febrei n cadrul infeciilor. Absena rspunsului febril n infecii i n felul acesta absena efectelor favorabile pe care le are febra n infecii pot explica creterea mortalitaii observate la persoanele n vrst cu imunitate deficitar. n contrast cu btrnii, copiii fac creteri termice mult mai mari dect adulii n infecii relativ minore. Accesele febrile pot apare la temperaturi de 84

peste 39C. Acestea sunt mai frecvente la copiii pn la 5 ani i sunt n general scurte, autolimitate durnd sub 5 minute n 40% din cazuri i sub 20 minute n 75% din cazuri. Prerile sunt imprite asupra semnificaiei accesului febril la copii. n majoritatea situaiilor se pare c nu se produc efecte adverse pe termen lung asupra sistemului nervos central al copilului, numai un numr relativ mic (12%) pot dezvolta epilepsii (22) . HIPERTERMIILE Creterea marcat a temperaturii organismului poate provoca afecuni nervoase, coagularea proteinelor plasmatice, moartea. La 41C afectarea sistemului nervos poate produce la adult convulsii. La 43C produce moartea. Hipertemia nu este mediat de pirogeni i nu are loc ca urmare a unei resetri a "set point-ului" hipotalamic. Hipertemia poate fi accidental sau terapeutic. Scopul hipertermiei terapeutice este de a distruge unele microorganisme sau celule tumorale facilitnd rspunsul natural imun al celulelor gazd prin producerea de febr. Ca form de tratament hipertemia este controversat. Hipertemia accidental prezint patru forme: a. Forma minor a crampelor de cldur - apare la persoanele care nu sunt obinuite cu cldura sau la persoanele care efectueaz o munc fizic intens n climatul cald. Se manifest prin contracii severe i spasmodice ale musculaturii abdominale i ale extremitilor care apare dup transpiraii ndelungate i pierderi masive de sodiu (electrolii). Creterea temperaturii corpului, a pulsului i a tensiunii arteriale nsoesc de obicei aceste crampe. Tratamentul const n administrarea de soluii saline pe cale oral sau parenteral. b. Insolaia - reprezint un complex de manifestri produse de aciunea combinat a cldurii i luminii solare asupra extremittii cefalice. Tulburrile au o gravitate diferit n funcie de reactivitatea individului, de intensitatea radiaiei i de timpul de expunere. Pe primul plan se situeaz tulburrile vasomotorii, n special perturbrile irigaiei cerebrale i secundar hipertermia care nsoete sindromul. Modificrile circulaiei cerebrale joac rol esenial n: manifestrile neurologice (edem cerebral, hipertensiunea intracranian, hemoragii), manifestri psihice (accidente confuzionale, delir, halucinaii, amnezii "etc.). Creterea marcat a temperaturii corporale se datorete dereglrii centrale care determin dezechilibrarea mecanismelor termoreglatorii. Tabloul clinic este grav i se caracterizeaz prin: cefalee, jen precordial, fa congestionat, dispnee, tahicardie, puls mic filiform, ceaf rigid, privire fix, convulsii epileptiforme etc., putnd evolua spre com i apoi moarte. 85

n formele uoare se constat o cefalee puternic, rebel, ca urmare a atingerii meningo-encefalice, irascibilitate i tulburri ele activitii cordului. c. ocul termic (caloric) - este o form special a supranclzirii i poate mbrca uneori aspecte dramatice. Se ntlnete n condiiile unei supranclziri rezultate att printr-o termoproducie crescut ct i printr-o termoliz insuficient, ca i n cazul unor maruri lungi pe cldur la persoanele gros mbrcate. Manifestrile clinice ale ocului termic sunt reprezentate prin: cretere rapid i brutal a temperaturii (41-42), tulburri nervoase (cefalee, ameeli, confuzie, delir agitat, convulsii pn la com), tulburri circulatorii (tahicardie intens, uneori supraventricular; creterea fluxului sanguin central i muscular cu diminuarea concomitent a fluxului splanhnic i n final insuficien cardiac), alterri hepatice cu icter consecutiv necrozei centrolobulare i colestazei, coagulopatie de consum, tubulonecroza acut, alterri ale echilibrului electrolitic. d. Hipertermia malign - este un sindrom foarte rar ce reprezint forma cea mai grav. Se datoreaz depirii capacitii funcionale a mecanismelor de termoreglare prin exagerarea termogenezei i insuficiena termolizei. Fenomenul apare n anesteziile generale n care s-a utilizat succinilcolina ca miorelaxant i halotanul ca anestezic general. Intraoperator sau postoperator precoce pacienii prezint creteri rapide ale temperaturii corporale care n cteva ore depesc 41-42C concomitent cu o simptomatologie extrem de grav: - tahicardie cu frecventa de 150bti/min.; - ascensiune termic rapid 0,5-1C/or ajungndu-se n cteva ore la 43-44C; - tensiunea arterial n scdere rapid; - respiraii frecvente(tahipnee), scurte i superficiale; - hipertonie sau rigiditatea musculaturii striate; - semne de agitaie, convulsii; - colaps cardiovascular pn la com; - temperatura diferenial rectal-cutanat de 5-10C ca rezultat al vasoconstriciei periferice intense, ceea ce realizeaz aspectul de hipertemii reci sau cu paloare; - creterea intens a consumului de oxigen Caracteristic sindromului este rigiditatea musculaturii striate considerat drept factor cauzal al hipertemiei prin creterea termogenezei. A fost incriminat drept factor al intensificrii termogenezei musculare un defect al metabolismului calciului caracterizat prin insufuciena de recirculare a calciului la nivelul reticolului endoplasmatic. Acest deficit determin contracii musculare continue, fr ntrerupere, cu mare consum de energie i eliberare de cldur concomitent cu instalarea unei stri de acidoz. Aceast tulburare transmis genetic are un caracter recesiv autosomal i poate aprea i la ali membrii ai 86

familiei. Anestezicele generale i miorelaxantele provoac n aceste condiii (deficit genetic) o eliberare n citoplasm a calciului stocat n mitocondrii. Excesul de calciu declaneaz o contractur persistent a miofibrilelor cu creterea consumului de oxigen i a eliberrii de dioxid de carbon, glicoliz intens, acidoza metabolic i mai ales o temogenez exagerat. HIPOTERMIILE Hipotermia reprezint rcirea marcat a temperaturii corpului ca urmare a pierderilor de cldur superioare cantitilor generate de organism - bilan caloric negativ. Hipotermia produce vasoconstrictie , tulburri la nivelul microcirculatiei, coagulare, modificri ischemice tisulare. n hipotermiile severe se produc cristale de ghea intracelular ce duc la distrugere celular. Hipotermia tisular ncetinete rata reaciilor biochimice (scade metabolismul tisular), crete vscozitatea sanguin, favorizeaz coagularea sanguin i stimuleaz vasoconstricia profund. Hipotermia se instaleaz ca urmare a exagerrilor termolizei, insuficienei termogenezei sau mai frecvent datorit asocierii ambelor mecanisme. Exist trei forme distincte de stari hipotermice: hipotermii fiziologice, patologice i terapeutice. 1. Hipotermiile fiziologice Sunt ntlnite att la om ct i la animale. La animale fenomenul este cunoscut drept hibernare. Hibernarea reprezint un fenomen fiziologic ce se menine o anumit perioad de timp fiind o stare echilibrat, reglat i suspendat prin mecanisme naturale. Scderea temperaturii corpului, n aceste cazuri (uri, hrciog) este consecina reducerii activitii metabolice i tisulare generale. La om hipotermii uoare sunt ntlnite n condiii de repaus absolut sau n timpul somnului. Nou-nscuii i n special prematurii, sunt mai expui la hipotermie datorit raportului greutate corporal/suprafa net n favoarea celui de al doilea termen. Suprafaa corporal mare favorizeaz o termoliz exagerat. Tonusul vascular, la aceast grup de vrst, este insuficient iar reaciile vasomotorii sunt limitate. Btrnii pot prezenta hipotermii pasagere sau persistente datorit limitrii capacitii termogenetice i datorit modificrilor scderii eficienei mecanismelor de reglare neuroendocrine, cu reducerea reactivitii vaselor tegumentelor. Persoanele n vrst nu simt frigul la fel ca tinerii, iar dac sunt expui la temperaturi sczute consumul de oxigen crete mai puin iar scderea temperaturii centrale i periferice este mai accentuat. 2. Hipotermii patologice Apar datorit depirii capacitii funcionale a mecanismelor de 87

termoreglare sau a alterrii primitive a acestora. Apar fie accidental, fie prin alterarea primitiv a mecanismelor de termoreglare. a)Hipotermii accidentale - sunt n general rezultatul imersiei brute n ap rece sau expunerii ndelungate la o ambian rece i n aceste condiii un risc particular l prezint vrstele extreme - copii i btrni - datorit tulburrilor mecanismelor termoreglatorii modificate la aceste grupe de vrst. n hipotermia acut datorit vasoconstriciei periferice fluxul sanguin unteaz periferia tegumentelor rcite, fiind distribuit spre interiorul organismului pentru c n felul acesta s. se evite pierderile de cldur. Aceasta vasoconstrictie ar putea produce o ischemie tisular periferic, dar datorit unei reperfuzii intermitente a extremitilor (fenomen Lewis) oxigenarea acestor regiuni este pstrat. Reperfuzia periferic intermitent continu pn cnd temperatura intern scade dramatic. Centrul hipotalamic stimuleaz frisonarea ca un efort n a produce cldur. Frisonarea sever apare la temperatura intern de 35C i continu pn cnd aceasta scade la aproximativ 32-30C. La 34C apare lentoarea ideaiei i scderea coordonrii micrilor. Pe msur ce hipotermia se accentueaz controlul hipotalamusului asupra vasoconstriciei este pierdut i apare o vasodilataie periferic cu pierderea temperaturii interne a corpului prin periferie. Individul se simte deodat nclzit i ncepe s se dezbrace. La 30C scade frecvena cardiac, respiratorie, debitul cardiac, fluxul sanguin cerebral, metabolismul. Nodul sinusal ncepe s fie depresat asocindu-se cu ncetinirea conducerii prin nodul atrioventricular. n hipotermia sever 26-28C pulsul i respiraia abia mai pot fi perceptibile. Acidoza este de la moderat la sever. Fibrilaia ventricular i asistolia sunt comune. Dac hipotermia este medie, renclzirea pasiv poate fi suficient pentru nlturarea tulburrilor. Renclzirea pasiv const n haine uscate, buturi calde, executarea de exerciii izometrice. Dac temperatura intern scade pn la 30C trebuiesc instituite msurile de renclzire activ: paturi nclzite, nclminte i mbrcminte nclzit i buturi calde. Reanimarea cardiac se instituie dac temperatura corpului scade sub 30C sau cnd apare afectare cardiac sever. Renclzirea poate fi completat prin administrarea de soluii perfuzabile nclzite, lavaj gastric cu soluii nclzite i lavaj peritoneal, inhalaii de gaze nclzite i n cazuri extreme transfuzii cu snge nclzit trecute printr-o pomp cu circuit oxigenator. n general metodele de renclzire trebuie fcute ntr-un ritm de doar cteva grade pe or pentru a prentmpina complicaiile renclzirii. Cele mai importante complicaii ale renclzirii sunt: - acidoza - renclzirea stimuleaz vasodilataia periferic; sngele periferic rentorcndu-se de la esuturile periferice ischemice n interiorul 88

corpului, produce scaderea pH-ului; - ocul renclzirii - pe msur ce renclzirea i vasodilataia progreseaz, organismul este incapabil s menin o presiune sanguin normal datorit scderii volumului plasmatic (datorit "diurezei la rece"), depleiei catecolaminice (datorit tremuratului ndelung) i afectrii miocardice; - hipotermia profund final - pe masur ce sngele periferic mai rece se ntoarce n interiorul organismului, temperatura intern poate scdea realizndu-se situaia de "after fall" sau "after drop"; - aritmii - renclzirea reprezint un stres adiional miocardului i aa sever afectat. Complicaiile pe termen lung includ: insuficiena cardiac congestiv; insuficien hepatic; insuficien renal; eritropoieza anormal; infarct miocardic; pancreatite afectri neurologice. O form grav de hipotermie care poate duce la moarte este cea produs prin alcool n mediu cu temperatur scazut. Alcoolul este un anestezic central dar i un puternic vasodilatator periferic, favoriznd n felul acesta o mare pierdere de cldur ce nu este contrabalansat de o cretere corespunztoare a termogenezei. Cei care adorm sub aciunea alcoolului, n frig, mor cu uurint ngheai. b)Hipotermii patologice - produse prin alterarea primitiv a mecanismelor de termoreglare sunt consecina aciunii nocive directe sau reflexe asupra centrilor hipotalamici ai termoreglrii. n acest caz hipotermia se poate instala n condiii termice ambientale normale. Cauze de hipotermii patologice sunt: leziuni hipotalamice prin tumori (astrocitom), epilepsie diencefalic; leziuni medulare - mai ales tetraplegia traumatic; hipotiroidismul grav sau hipopituitarismul; malnutriia; boala Parkinson; cetoacidozele; supradozari medicamentoase (fenotiazidice; clorpromazina); uremii. 3. Hipotermii terapeutice Este o metod provocat ca adjuvant al proceselor de anestezie i pregtire preoperatorie n diverse intervenii chirurgicale care necesit oprirea circulaiei o perioad mai mare de timp. n condiiile de anestezie profund i de rcire a sngelui prin circulaie extracorporal, temperatura corpului poate fi sczut pn la 7 -8C cnd metabolismul este aproximativ 1/16 din metabolismul n condiii bazale. Consumul redus de oxigen duce la fibrilaie ventricular i stop cardiac. Procedeul este folosit n interveniile pe cord i vasele mari. Utilizarea hipotermiei n scopuri medicale nu ne permite subestimarea efectului patogen al frigului. Particularitile funcionale generate de aciunea natural, necontrolat, a frigului, realizeaz o stare patologic fr posibilitatea restabilirii spontane, 89

care poate evolua progresiv ctre moarte, tocmai ca urmare a deprimrii continue i profunde a funciilor vitale pe msur adncirii hipotermiei. Aclimatizarea Atunci cnd condiiile de mediu se menin pe o perioad mai lung de timp la parametrii excesivi, organismul sufer o serie de modificri i ajustri care s i permit funcionarea optim n aceste condiii, proces denumit aclimatizare. Aclimatizarea la temperaturi ridicate Transpiraia reprezint cel mai eficient mijloc natural de combatere a stresului termic. Aclimatizarea se realizeaz ntr-un interval cuprins ntre 4 i 7 zile pn la civa ani n condiii extreme. Aceasta se realizeaz prin mai multe mecanisme: - creterea cantitii de sudoare care are o concentraie mic de clorur de sodiu ceea ce duce la economia ionilor de sodiu, - vasodilataia periferic mare cu rolul de a ceda ct mai mult cldur, - scderea volumului circulant, - descreterea fluxului renal, -creterea concentraiei hormonului antidiuretic (ADH) i al aldosteronului, - scderea concentraiei de sodiu urinar, - creterea frecvenei respiratorii, - creterea aliurii ventriculare, Hiperaldosteronismul care poate rezulta n urma aclimatizrii poate duce la scderea concentraiei de potasiu, fenomen agravat de nlocuirea ionilor de sodiu far nlocuirea concomitent i a celor de potasiu. Aclimatizarea la temperaturi sczute n explicarea aclimatizrii la temperaturi sczute mecanismele fiziologice de adaptare sunt nc neelucidate complet. Acest tip de aclimatizare const n adaptarea circulatorie astfel nct s se protejeze zonele de pe corp expuse la temperaturile sczute. Are loc i o adaptare metabolic care const n creterea producerii de cldur necesar compensrii pierderilor crescute ale acesteia (58).

90

REACIA IMUN Organismul uman este expus n permanen invaziei diferiilor factori ce pot surveni din mediul extern, dar el dispune de cteva linii de aprare mpotriva lor. Prima linie de aprare este constituit de ctre barierele naturale, anatomice, fiind reprezentat de mucoasa tracturilor: respirator, gastrointestinal, genito-urinar. Aceste suprafee sunt nu numai bariere fizice dar i chimice. Glandele sebacee ale pielii secret acizi grai i acid lactic cu efect antibacterian i antifungic. Perspiraia, lacrimile i saliva conin enzime (lizozim) care atac peretele bacteriilor gram-negative. Totodat, drept rezultat al acestor secreii glandulare, suprafaa pielii este acid (pH = 3-5) devenind neospitalier pentru majoritatea bacteriilor. Dac o substan chimic nociv, un corp strin sau o bacterie, penetreaz aceast linie de aprare, atunci intervin mecanismele mecanice de ndeprtare. De la nivelul pielii ndeprtarea se face prin descuamare, din aparatul respirator prin tuse, din cel gastrointestinal prin vom iar din tractul urinar eliminarea se face prin urin. Toate mecanismele de aprare enumerate sunt nespecifice, i realizeaz protecia organismul gazd mpotriva oricrui tip de agresiune. Odat compromis aceast prim linie, rspunsul inflamator - inflamaia, apare imediat ca o a doua barier de aprare. Rspunsul inflamator ncepe rapid, n cteva secunde din momentul invaziei i este tot un rspuns nespecific. Cea de-a treia i ultima linie de aprare este reprezentat de sistemul imun. Acesta se instaleaz lent, este specific i confer organismului o protecie permanent sau de lung durat . Imunologia, ca tiin biologic, s-a constituit trziu, abia n secolul nostru, dar dei este considerat o tiin nou, datele acumulate n acest interval relativ scurt de timp, au dus practic la o dezvoltare exploziv, ajungndu-se astazi la o implicare aproape n toate ramurile medicinii, de la alergologie i reumatologie pn la neurologie, cardiologie i chirurgie. Iniiat ca o tiin a mijloacelor specifice de aprare a organismului mpotriva infeciilor, imunologia se dezvolt ulterior, lrgindu-i n ritm alert sfera de interes. Iniial, n termenul de imunitate se includea doar ansamblul mecanismelor, motenite sau dobndite, care concur la apararea organismului contra infeciilor. Capacitatea organismului uman de a rezista aproape tuturor microorganismelor sau toxinelor care au tendina s-i distrug esuturile i organele, se numete imunitate. O mare parte din imunitate este determinat de un sistem imun special, care formeaz anticorpi i limfocite activate care, la 91

rndul lor, atac i distrug microorganismele specifice sau toxine. Acest tip de imunitate se numete imunitate ctigat. Totui, o parte adiional a imunitii rezult, mai curnd, din procese generale, dect din procesele ndreptate mpotriva unor ageni patogeni specifici. Aceasta se numete imunitate nnscut i include urmtoarele: 1.Fagocitarea de ctre leucocite i celulele sistemului de macrofage tisulare a bacteriilor i a altor ageni patogeni (aa cum s-a descris deja n capitolul precedent). 2.Distrugerea microorganismelor ptrunse n stomac, de ctre secreiile acide ale stomacului i de ctre enzimele digestive. 3.Rolul de barier antiinfecioas al pielii. 4.Prezena n snge a anumitor compui chimici, care se ataeaz de microorganismele strine sau toxine, care sunt distruse. Aceast imunitate nnscut d organismului uman rezistena fa de unele infecii virale paralitice ale animalelor, holera porcin, pesta bovin, i jigodia - boal viral care omoar un mare numr din cinii afectai. Pe de alt parte, animalele inferioare sunt rezistente sau chiar complet imune la cele mai multe din bolile umane, cum ar fi poliomielita, oreionul, holera, pojarul i sifilisul, care pentru om sunt grave sau chiar letale. Pe lng imunitatea nnscut, organismul uman are capacitatea de a dezvolta mecanisme de aprare puternice mpotriva unor bacterii nalt patogene, virusuri, toxine i chiar esuturi strine de specie. Aceasta este imunitatea ctigat. Adesea, imunitatea ctigat poate s acorde o protecie foarte mare. De exemplu, se poate obine imunitate fa de toxina paralizant botulinic sau fa de toxina tetanizant a tetanosului, chiar i atunci cnd acestea ating nivele de 100.000 de ori nivelul la care ele ar fi letale n absena acestei imuniti. Acesta este i motivul pentru care vaccinarea este extrem de important pentru protecia organismului uman mpotriva bolilor i toxinelor. n termenul de imunitate au fost inglobate fenomene fiziologice i patologice, n aparen foarte disparate, dar care au n comun caracterul de "rspuns imun" la contactul cu antigenul. Datorit modalitilor foarte variate de rspuns pe care le manifest organismele la prezena unui antigen a aparut o diversificare corespunztoare a criteriilor de clasificare a fenomenelor imune. Exist n prezent dou criterii generale de clasificare: 1. dupa originea reactivitii imune, se deosebesc: - imunitatea natural (sau motenit) - imunitatea dobndit; Imunitatea natural - sau motenit. Nu este practic produs de un rspuns imun. Un tip de imunitate natural, care este prezent nc de la natere, este cel specio-dependent. Omul are o imunitate natural fa de unii ageni infectioi care produc mbolnviri la alte specii. De exemplu omul nu se mbolnvete de jigodie canin (boala Care), sau aa cum observase Jenner, omul nu face vaccina bovinelor. 92

Imunitatea dobndit - este considerat ca fiind suma fenomenelor care apar dup o stimulare antigenic cunoscut. -Dup modul de realizare a imunittii dobndite se deosebesc dou tipuri: a. imunitate dobndit natural (postinfecioas) - se instaleaz ca rezultat al trecerii organismului prin boal (forma clinic sau infecie inaparent clinic - febra tifoid, difterie, scarlatin, rujeol etc); b. imunitate dobndit artificial (postvaccinal) - se instaleaz dup supunerea organismului la vaccinarea selectiv, cu un anumit tip de antigen. -Dup mecanismul de instalare al imunitii dobndite se deosebesc trei tipuri: a. imunitatea dobndit activ - rezultatul unei stimulri antigenice directe realizat: n mod natural - infecie sau n mod artificial - vaccin, constituie baza profilaxiei bolilor infecioase. Se realizeaz prin vaccinuri cu virus viu atenuat (antipoliomielitic), prin vaccinuri cu virus omort (antipertusis) sau prin vaccinuri cu toxine detoxifiate (antidifteric, antitetanic). b. imunitatea dobndit pasiv - se obine prin transferul de efectori activi (anticorpi sau celule sensibilizate) de la un organism imunizat anterior n mod active. Transferul de anticorpi de la mam la ft (diaplacentar la om) sau de la mam la nou-nscut (prin colostru la animale) este un exemplu de imunitate dobandit pasiv. Este un tip de imunitate de scurt durat i este strict legat de timpul de supravieuire n organismul receptor a moleculelor de anticorpi introdui. c. imunitate adoptiv - este imunitatea dobandit artificial, prin transfer de celule imunocompetente (suspensii celulare din splin, mduv osoas, ganglioni limfatici) provenite de la un organism imunizat activ n prealabil. Acest tip de imunitate reprezint, n prezent, doar un factor experimental, dar de o mare importan teoretic i practic. 2 dupa tipul de efector imunologic, se deosebesc: a. Imunitatea umoral (realizata prin intermediul anticorpilor) b. Imunitatea celular (realizata prin sistemul limfocitelor T).

93

Fig. 11. Celulele implicate n rspunsul imun (Gilbert C., 2005)

Substratul morfologic al imunitii este reprezentat de sistemul limfoid al crui principal component este limfocitul. Acesta i are originea la nivelul ficatului i al splinei n viaa intrauterin i la nivelul mduvei osoase la copil i adult dintr-o celul precursoare, celula stem. Limfocitele astfel formate nu sunt capabile de implementarea rspunsului imun i pentru a deveni imunocompetente ele trebuie s migreze prin intermediul vaselor sanguine sau a celor limfatice la diferite esuturi limfoide ale corpului. Trecnd prin aceste esuturi se matureaz i capt caractere imunocompetente. La o analiz mai riguroas ns rezult c i din acest punct de vedere nu

94

este posibil o delimitare net: aa cum imunitatea dobndit se dezvolt numai pe baza unui fond natural (nnscut) de elemente determinate, tot astfel imunitatea umoral are o origine net celular ( anticorpii). Populaia celular care compune sistemul imunitar este reprezentat n principal de dou mari categorii: -sistemul limfocitar -sistemul reticulo-endotelial, denumit mai corect sistemul fagocitar mononuclear sau macrofagic, care cuprinde macrofage fixe, de tipul celulelor reticulare i macrofage mobile (din monocitele circulante). Pe plan funcional, activitatea sistemului imunitar se caracterizeaz n primul rnd printr-o extraordinar specificitate. O alt particularitate funcional este memoria imunologic prin care se conserv "amintirea" contactului cu antigenul, orice contact ulterior genernd un rspuns mult amplificat. n cadrul celor dou mari clase de celule limfoide (B i T) exist o mare diversitate de celule; n final se ajunge la constatarea c unei anumite celule imunitare, elementul de baz fiind celular, i corespunde un anume antigen i practic numai acesta. Fiecare celul este deci extrem de specializat, dar de o competen foarte limitat (67). DEZVOLTAREA SISTEMULUI IMUNITAR Plecnd de la celulele primare, de tip "stem" cele dou linii limfocitare, T i B, se separ ca urmare a instruciei suferite n organele limfoide primare, timusul i respectiv bursa Fabricius (Hieronymus Fabricius ab Aquapendente 1537-1619). Bursa este un organ bine definit la psri, situat n regiunea cloacei, dar corespondentul acestui organ la mamifere este greu de identificat strict anatomic, cu toate ca funcional rolul bursei pare a fi deinut de anumite formaiuni limfoide ale tubului digestiv. Dup o perioad de instruire, n timus sau n burs, limfocitele colonizeaz o serie de organe i n special mduva oaselor, splina i ganglionii limfatici pentru ca apoi limfocitele din aceste "organe secundare" s se delimiteze ireversibil n una din seriile liniei limfocitare B sau T. Ambele linii limfocitare, B i T, dein proprieti definitorii ale reactivitii imunitare i n primul rnd - specificitatea reaciei cu un anumit antigen. Celulele stimulate de antigen se multiplic formnd o clon de celule identice, a cror activitate tinde s elimine antigenul respectiv din organism. Sub aspect efector, stimularea antigenic a limfocitelor T determin producerea unor substane numite limfokine, iar stimularea limfocitelor B duce, printr-un proces de diviziune, la formarea unei clone de celule, care n final, mbrac infiarea plasmocitelor i care secret anticorpi (imunoglobuline). Proliferarea limfocitelor T n timus este extrem de vie (una din cele mai rapide din organism), aceste celule divizndu-se de trei ori n timpul unei zile. ntr-un anumit moment de dezvoltare, limfocitele T se strecoar printre celulele 95

epiteliale i prsesc timusul pe calea capilarelor sanguine. Ele se vor acumula apoi n anumite zone ale ganglionilor limfatici i ale splinei, denumite zone timo-dependente, de unde reintr periodic n circulatia general pe calea vaselor limfatice i a canalului toracic. O bun parte din masa limfocitelor T se afl n stare circulant, putnd veni cu uurin n contact cu antigene din diferite regiuni ale corpului. Acelai precursor celular primitiv va da natere limfocitelor B, pentru formarea crora este necesar o instrucie primar n burs. Dup instrucia bursal celulele sistemului limfocitar B dobndesc proprietatea de a secreta imunoglobuline. ntr-un stadiu ulterior, o celul sau un grup de celule B va ntlni antigenul corespunztor, va fi stimulat de ctre acesta i va prolifera, genernd n final o clon de plasmocite identice, cu o mare capacitate de a fabrica imunoglobuline. n cursul transformrii limfocitului B n plasmocit, celula ia infiarea aanumitului limfoblast. ntreaga clon produce un singur tip de anticorp, fiecare plasmocit secretnd circa 2 000 de molecule anticorp pe secund, durata vieii unui plasmocit fiind de cteva zile. O parte din celulele B pstreaz ns trsturile limfocitare, devin aanumitele celule cu memorie imunologic, au o viata ndelungat i asigur reaciile imune de mare amploare ca rspuns la un nou contact cu antigenul. Imediat dup instrucia bursal, limfocitele, devenite acum limfocite B, sintetizeaz imunoglobuline. Cronologic apar mai nti imunoglobulinele M (IgM) dup care survine virarea funcional spre celelate clase. Dei proliferarea celulelor imunoformatoare indus de contactul cu antigenul este exploziv, ea este la un moment dat reprimat n primul rnd graie unui mecanism de feed-back prin care, la un anumit nivel, masa de anticorpi inhib proliferarea clonei celulare care o produce. ANTIGENELE Este evident c organismul are un mecanism de recunoatere a microorganismelor strine sau toxinelor, deoarece imunitatea ctigat nu apare dect dup invazia acestora. Fiecare toxin sau fiecare tip de organism conine aproape ntotdeauna unul sau mai muli compui chimici specifici n structura lor, care sunt diferii de toi ceilali compui. n general, acetia sunt proteine sau polizaharide mari i sunt cei care iniiaz imunitatea ctigat. Aceste substane se numesc antigene. n general, orice substan strin care declaneaz n organism o reacie imun este denumit antigen(Ag). Substane cu caracter antigenic pot lua natere direct n organism prin apariia unor mutaii somatice, cum sunt cele de tip oncogen. Antigenele au dou proprieti generale: declaneaz rspunsul imun i reacioneaz specific cu produsele rezultate n urma elicitirii acestuia (anticorpi96

Ac sau receptori celulari). Declanarea rspunsului imun presupune n mod obligatoriu trei aspecte: a) - Ag selecteaz dintr-un repertoriu preexistent de limfocite, doar pe cele ce sunt Ag-specifice, respectiv exprim pe suprafaa lor receptori ce pot recunoate i pot stabili legturi cu Ag inductor; acest proces poart denumirea de selecie clonal b) - ca urmare a recunoaterii antigenice, limfocitele selectate sunt activate metabolic; c) - secundar stimulrii activitii metabolice limfocitare, acestea prolifereaz, prin creterea impresionant a numrului de celule realizndu-se expansiuea clonal. Capacitatea antigenelor de a declana rspunsul imun, care implic selecia clonal, activarea clonei selectate i expansiunea acesteia, se numete imunogenitate. n al doilea rnd, Ag reacioneaz strict cu produsele rezultate ca urmare a elicitrii rspunsului imun, fie c acestea sunt molecule solubile de tipul anticorpilor, fie c sunt molecule ataate membranelor celulare cu funcie de receptori limfocitari T sau B pentru Ag, aceast proprietate este desemnat cu termenul de specificitate. Este cunoscut ns faptul c nu toate antigenele existente n natur se caracterizeaz prin cele dou proprieti generale - imunogenitatea i specificitatea. n funcie de faptul c diversele antigene, posed ambele proprieti generale sau numai una singur, acestea pot fi mprite n dou clase: a) - imunogene sau Ag complete ce prezint dubl capacitate, aceea de a declana un rspuns imun i de a reaciona specific cu produsele rezultate (Ac sau receptorul de membran); b) - haptene sau Ag incomplete - sunt Ag cu greutate molecular mic i foarte mic i care sunt capabile s reacioneze cu imunoglobulinele specifice, dar nu pot iniia un rspuns imun umoral tradus prin producie de Ac, dect dac sunt cuplate cu o macromolecul purttoare (carrier). Un exemplu de hapten l constituie dinitrofenolul (DNP) care reacioneaz specific cu Ac antiDNP, dar nu poate induce formarea lor, dect dac DNP este cuplat cu un purttor imunogen, cum ar fi serumalbumina. Incapacitatea haptenelor de a elicita ele singure rspunsuri imune se explic prin faptul c n cazul marii majoriti a Ag , (cazul haptenelor) , producia de Ac necesit o cooperare celular ce se poate realiza numai dac Ag prezint un anumit grad de complexitate. Este bine cunoscut n biologie c una dintre cele mai importante caractere ale unei substane antigenice este aceea de a fi strin organismului n care ptrunde. Aceast "origine diferit" a substanei este o condiie necesar dar nu suficient. Exista un numr impresionant de exemple n care substane "strine" ca origine, dar nrudite ca structur chimic cu substanele proprii 97

organismului, au caliti antigenice mult diminuate. Insulina - chiar dac provine de la unele animale mult ndeprtate taxonomic (porc, cal etc.) are o structur chimica foarte apropiat de cea a insulinei umane. Deci condiia esenial ca o substan s aibe caliti antigenice este aceea de a fi diferit din punct de vedere al structurii chimice fa de substanele similare ale organismului receptor. Este suficient ca o substan s sufere modificri chimice structurale minime ca s devin antigen, chiar fa de organismul care a sintetizat-o. Un alt caracter deosebit de important ce confer calitate antigenic unei substane este gradul de complexitate structural i talia molecular. Din acest punct de vedere proteinele, substane cu talie mare i complexitate structural deosebit, reprezint cel mai elocvent exemplu. Totui este recunoscut faptul c anumite substane chimice simple, cu greutate molecular mic, introduse pe cale parenteral sau chiar aplicate direct pe tegument, prezint un caracter antigenic ridicat. Aceste substane au o capacitate crescut de a se combina cu grupri reactive ale proteinelor tisulare din organismul n care sunt introduse i astfel devin substane antigenice. n sfrit o alt condiie de antigenitate o reprezint durata de remanen a substanei respective n organismul n care a fost inoculat. Antigenitatea unei substane este afectat prin denaturare sau dac este rapid eliminat din organism. Studiile n care s-au utilizat antigene sintetice formate dintr-o protein i o grupare chimic activ au artat ca nu se poate obine un ser imun dect prin administrarea antigenului complet; inocularea singur a grupri chimice active, fr protein suport, nu conduce la formarea de anticorpi. Dac ns serul imun este pus n contact cu gruparea chimic activ, atunci adugarea ulterioar a antigenului complet nu mai duce la formarea precipitatului antigen-anticorp. Procesul este cunoscut sub numele de "reacie de inhibiie" i are la baz capacitatea fragmentului activ de a se cupla specific cu anticorpul, blocnduse potenialul de reacie cu antigenul complet. Asemenea fragmente, chimic active i specifice imunologic, care nu pot induce singure formarea de anticorpi, dar care cuplat cu proteina determin specificitatea imunologic a acesteia, au fost denumite haptene, antigene pariale sau antigene incomplete. Numeroase substane chimice simple, ntre care i unele medicamente, se comport ca haptene, rolul lor n producerea unor afeciuni alergice fiind bine stabilit. O clasificare a haptenelor mparte aceste substane n dou categorii: 1. Haptene precipitante - sunt haptene complete (se combin cu anticorpul omolog precipitant, dar "in vivo" nu stimuleaz producerea de anticorpi). 2. Haptene inhibitorii, neprecipitante - sunt haptene simple ce nu pot stimula producerea de anticorpi, dar pot reaciona cu anticorpii omologi, pe 98

care i blocheaz fr a forma precipitate. Anticorpii blocai de haptenele inhibitorii nu mai pot reaciona cu antigenul complet ce i-a generat i nici cu haptena precipitant a acestuia. Din punct de vedere al stucturii lor chimice antigenele au fost clasificate n dou mari tipuri: Antigene complete: a. proteine b. nucleoproteine c. lipopolizaharide d. polizaharide Antigene incomplete: 1. Haptene complete a. polipeptide b. polizaharide c. lipide d. acizi nucleici 2. Haptene simple a.dizaharide b.compui organici simpli ANTICORPII DEFINIIE, ORIGINE Anticorpii (Ac) sau imunoglobulinele (Ig) sunt glicoproteine ce sunt capabile s se combine specific cu Ag a crei recunoatere de ctre sistemul imun a condus la sinteza acestora, rezultatul reaciei specifice Ac-Ag fiind declanarea funciilor efectorii imune (activarea complementului, citotoxicitatea etc.) ce au drept scop final indeprtarea Ag declanant . Ac sunt sintetizai i secretai de ctre limfocitele B dup ce acestea au fost stimulate antigenic i s-au transformat n plasmocite, conversia limfocit Bplasmocit necesitnd de altfel i participarea unui ntreg set de factori nespecifici derivai din cooperarea celular . Dei sinteza unui anumit tip de Ac presupune, n marea majoritate a cazurilor, un contact prealabil cu Ag declanant, acesta ns nu este demonstrabil n totalitatea cazurilor. Un exemplu elocvent, n acest sens, l constituie anticorpii naturali care pot fi detectai chiar din primele zile de via, n afara oricrei stimulri antigenice aparente. n aceast categorie pot fi inclui Ac grupelor sanguine ABO. STRUCTURA ANTICORPILOR Imunoglobulinele sau anticorpii sunt glicoproteine ce sunt sintetizate de ctre plasmocite, acestea provenind din limfocitele B transformate blastic. 99

Imunoglobulinele nou sintetizate au aceeai specificitate antigenic ca cea a Ig exprimate la suprafaa limfocitelor B (lgM sau mai rar IgD). Molecula de baz a Ig este constituit din patru lanuri - dou lanuri grele (H - heavy) cu o greutate molecular cuprins ntre 50 i 70 kDa i dou lanuri uoare (L - light) de 22 kDa, ele fiind solidarizate prin puni disulfurice. Studiile de clivare proteolitic cu papain au artat ca imunoglobulinele sunt constituite din trei fragmente diferite structural, ele avnd particulritile funcionale distincte: - dou fragmente identice Fab (ab - antigen binding) care sunt constituite din extremitatea NH2 terminal a lanurilor grele (H) i cte un lan uor (L), ele fiind solidarizate prin puni disulfurice: funcia fragmentelor Fab este aceea de a recunoate i a angaja legturi cu Ag, aceasta fiind realizat prin intermediul situsului combinativ antigenic situat la extremitatea N-terminal a ambelor lanuri (H i L); - un fragment Fc (c = cristalizabil) care este constituit n exclusivitate din jumtatea COOH terminal a lanurilor grele; acest fragment este purttorul specificitilor antigenice caracteristice fiecrei clase i subclase imunoglobulinice, ct i a celei mai mari pri a situsurilor funcionale ca situsul de activare a complementului, situsul implicat n transportul transplacentar al Ig i altele. Studiile de microscopie electronic i de difracie n raze X au aratat ca molecula de baza a Ig are forma literei Y, fragmentul Fc constituind axul central iar fragmentele Fab ramurile terminale ce prezint la extremitile NH2terminal cte un situs de recunoatere i combinare cu Ag.

Fig. 12. Structura moleculei de imunoglobulina (Jatinderpal Kalsi et al, 2006)

100

ANTICORPOGENEZA Varietatea anticorpilor, pe care un organism este capabil s-i sintetizeze, este probabil de ordinul sutelor de mii, sau chiar a milioanelor. Cu toate aceasta diversitate care corespunde varietii determinantelor antigenice fa de care se declaneaz raspunsul imun, moleculele anticorpilor nu difer structural foarte mult ntre ele, fiind intotdeauna compuse din dou molecule identice de lanuri, denumite uoare i grele. Lanurile uoare (L - light) i grele (H - heavy) sunt asamblate n cadrul moleculei de imunoglobulin prin legturi disulfidice (-S-S-) i necovalente. Toate imunoglobulinele au aceast structur tetrapeptidic i ntotdeauna lanurile perechi H i respectiv L sunt identice. Plasmocitul este celula specializat pentru sinteza i secreia de anticorpi circulani. Aceste celule sunt rspndite n tot esutul limfoid: ganglioni limfatici, splin, plcile Payer, mduva osoas i alte organe limfoide, precum i la baza vilozitilor mucoasei intestinale, n jurul capilarelor sanguine, n epiploon i esutul conjunctiv. Plasmocitul prezint toate caracterele morfologice ale unei celule specializat pentru sintez i secreie de proteine. Peste 90 % din proteinele sintetizate de plasmocit sunt anticorpi. Organitul celular al acestei sinteze este reticulul endoplasmatic, extrem de bine reprezentat n plasmocit, fiind un sistem labirintic de canale fine, ocupnd o bun parte din celul i oblignd nucleul s ia o poziie excentric. Acest reticul endoplasmatic rugos prezint de-a lungul pereilor nite granule dense, ribozomii, formai din ARN care dirijeaz direct activitatea de sintez enzimatic. Cu ajutorul ultracentrifugrii s-a putut stabilii c poliribozomii care sintetizeaz lanurile H i L sunt diferii. Plasmocitul i are originea n limfocitul B, care n contact cu antigenul ce i corespunde, se activeaz, suferind aa-numita transformare blastic i se divide de mai multe ori, realiznd o clon de plasmoblati care se maturizeaz n plasmocite identice. Etapele blastice se caracterizeaz printr-o accentuat sintez de ADN i ARN care se acumuleaz n citoplasma celulelor angajate pe linia unor sinteze active de proteine. Evalund sintezele de ADN s-a constatat c diviziunea plasmoblatilor are loc la interval de aproximativ 10 ore, ceea ce inseamn o rat de multiplicare extrem de vie. Ajuns n faza de plasmocit, celula nu se mai divide, ntreaga energie disponibil fiind consumat pentru sinteza de imunoglobuline, care se acumuleaz n cantiti mari n celul, necunoscndu-se modul de ieire a anticorpilor din celul. Secreia imunoglobulinelor plasmocitare, se pare c are loc prin intermediul aparatului Golgi, unde moleculele de imunoglobuline ajung prin mici vezicule care burjoneaza la suprafaa sacilor ergastoplasmici. Din aceti saci, prin tasare i fragmentare, se formeaz mici sferule, nconjurate de o fin 101

membran: granule de secreie. Granulele de secretie, eliberate n citoplasm, ajung la nivelul membranei periferice, unde membrana lor fuzioneaz cu cea celular i are loc o deschidere care permite vrsarea coninutului imunoglobulinic al granulelor n mediul extracelular. Imunoglobulinele (Ig) sunt globuline serice care migreaz electroforetic cu fraciunile , sau, mai des . La om se cunosc cinci clase de imunoglobuline: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Cele cinci clase de Ig se deosebesc n primul rnd printr-o secven diferit a lanului H, simbolizare cu literele greceti echivalente celor care desemneaz clasa: lan pentru IgG, lan pentru IgM, lan pentru IgA, lan pentru IgD i lan pentru IgE. Exist dou tipuri diferite de lanuri L, tipul i tipul ; ntr-o molecul de Ig nu exist niciodat ambele tipuri de lanuri. Structura lanurilor H definete clasa de imunoglobuline: G, A, M, D, E iar deosebirile de secven i de dimensiuni ntre lanurile H definesc subclasele de imunoglobuline: de exemplu au fost identificate patru clase de IgG, notate IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 cu lanurile grele 1, 2, 3, 4.

Fig. 13. Mecanismul de sintez al anticorpilor (Morell, 2004)

102

1. Imunoglobulina G (IgG) - reprezint 70 - 80% din Ig serice la om. Are o greutate molecular de 140000 - 150000 daltoni. Lanurile L i H sunt unite printr-o singur legatur disulfidic, dar numrul de legturi n cele dou lanuri H variaz n funcie de subclasa respectiv. Anticorpii de tip IgG apar mai ales n timpul rspunsului imun secundar. Ei pot exercita o aciune de inhibare asupra sintezei anticorpilor de tip IgM dezvoltai n cursul rspunsului primar, printr-un mecanism de competiie pentru antigen. IgG n general i IgG1 n special reprezint Ac cei mai eficace n aprarea antibacterian, ei intervenind n aglutinarea i liza germenilor, au funcie de opsonine, neutralizeaz exotoxinele bacteriene i altele. Anumite subclase de IgG au funcie imunomodulatorie, ele avnd efecte inhibitorii asupra rspunsurilor imune umorale n general i mai ales asupra sintezei de IgE, aspect ce este utilizat n practic desensibilizrilor. O funcie esenial a IgG este aceea de eliminare a antigenelor: IgG i mai ales autoanticorpii de tip IgG particip activ la meninerea fenomenului de toleran i la eliminarea autoantigenelor alterate la a cror distrucie de ctre celulele fagocitare i prin declanarea complementului, IgG au o contribuie esenial. 2. Imunoglobulina A (IgA) - se gsete n serul uman sub dou forme: monomer i dimer. Sunt bine caracterizate pn n prezent dou subclase de IgA: IgA1, reprezentnd 93% din ntreaga cantitate de IgA seric i IgA2 n care lanurile uoare sunt dimerizate prin legturi disulfidice i unite de lanurile grele prin puni de hidrogen. Spre deosebire de restul Ig care sunt prezente obinuit numai n ser, IgA este prezent i n diversele secreii, de aceea se disting dou forme de IgA: IgA serice - prezint o structur clasic ca a oricrei Ig, i numai o minoritate (sub 10%) exist sub form polimeric constituit din asamblarea a dou, trei sau chiar patru molecule de baz, reunite ntre ele printr-o pies J analog celei prezente la IgM. Aceste IgA monomerice au o greutate molecular de 174.000 daltoni. Producia zilnicii de IgA este n jur de 25 mg/kilocorp, iar durata sa de via este n jur de 10-12 zile. IgA nu traverseaz placenta i, spre deosebire de alte clase Ig, nu activeaz complementul pe calea direct. Marea majoritate a IgA serice (90%) sunt de tip IgA1. IgA secretorii (IgAs) - cea mai mare parte a IgAs sunt de tip IgA2 i ele sunt prezente din abunden n secreiile digestive, saliva, secreiile lacrimale, mucusul bronic ct i n colostru i laptele matern. IgAs se prezint de regul sub form de dimeri reunii printr-o pies de jonciune (J) i o pies de transfer (component secretor) de 60.000 daltoni ce se ataeaz lanurilor grele . Rolul piesei de transfer este acela de a conferi moleculei de IgAs rezisten fa de aciunea enzimelor proteolitice existente n majoritatea secreiilor, mai ales cele digestive. Mai mult de jumtate din IgAs sunt produse de ctre plasmocitele care populeaz formaiunile limfoide asociate mucoaselor tot ele sintetiznd i piesa 103

de jonciune ce intr n constituia IgA. IgAs din colostru i laptele matern sunt sintetizate de ctre plasmocitele care au migrat de la nivelul tractului digestiv matern ctre glanda mamar, proces ce se intensific ctre finele sarcinii i n cursuI alptatului. O mic fraciune din aceste IgAs provin din IgA serice polimerice care ataeaz piesa de transfer n contact cu celulele epiteliale din glanda mamar ce le faciliteaz excreia. Aceti Ac sunt vehiculai la nivelul tractului digestiv al copilului sub form de microvezicule n citoplasma neutrofilelor i monocitelor din secreia lactat. IgAs astfel transportate sunt eliberate n lumenul intestinal al copilului ca urmare a stimulrii acestor celule secundar contactului lor cu germenii din flora bacterian intestinal. IgA joaca un rol important n aprarea antibacteriana de la nivelul mucoaselor, limiteaz ptrunderea alergenelor exogene (ex: pneumoalergene) i au anumite implicaii asupra meninerii toleranei. 3. Imunoglobulina M (IgM) - este imunoglobulina cea mai raspandit. Se caracterizeaz pintr-o greutate molecular mare i un coninut ridicat de glucide. Anticorpii de tip IgM apar predominant n cursul rspunsului primar, rata sintezei lor fiind controlat prin nivelul IgG. IgM nu traverseaz placenta; n schimb, activeaz intens cascada complementului. IgM nu posed activitate reaginic, ns se fixeaz intens prin fragmentul Fc la membrana diverselor celule ale imunitii (macrofage, limfocite, granulocite). IgM cuprind dou subclase IgM1 i IgM2. Obinuit, n clasa IgM se includ hemaglutininele grupelor sanguine ABO, majoritatea anticorpilor antibacterieni (aglutininele) i anticorpii antivirali. IgM sunt caracteristice rspunsului imun primar, locul lor fiind preluat n cursul rspunsurilor secundare de ctre IgG. 4. Imunoglobulina D (IgD) - prezint o activitate de anticorp, o cretere semnificativ de IgD s-a nregistrat n serul gravidelor, dar numai n timpul travaliului, valoarea sa ante- i postpartum fiind normal. 5. Imunoglobulina E (IgE) - corespunde anticorpilor denumiti "reagine" (anticorpi reaginici) i, mai recent, anticorpi homocitotropi, adic anticorpi care au proprietatea de a se ataa ferm de unele celule (n special mastocite) provenite de la aceeai specie. Pacienii cu boala fnului, astm bronic, eczem atopic au concentraii de IgE semnificativ crescute dar au fost observate niveluri foarte ridicate de IgE i n unele boli parazitare provocate de Ascaris, Toxocara, Echinococus etc. IgE se afl n concentraii extrem de reduse de aproximativ 500 ng/ml. Concentraia sa plasmatic crete n caz de parazitoze, infecii fungice, virale, etc. Producia de IgE este unul dintre procesele cele mai strict controlate, probabil datorit rolului important al acestor Ac n retrocontrolul rspunsului imun ceea ce face ca titrurile mari de IgE s se asocieze numai unor perturbri 104

generate de malfuncia sistemului imun (12).

SISTEMUL LIMFATIC 1.ORGANIZAREA GENERAL A SISTEMULUI LIMFATIC Din punct de vedere didactic n cadrul sistemului limfatic pot fi distinse trei compartimente majore: - compartimentul celulelor su - care iniial este reprezentat de ficatul fetal, iar ulterior de maduva hematogen, unde se gsesc celule su limfocitare ct i ale celorlalte linii hematopoietice (eritrocitar, granulocitar, trombocitar, monomacrofagic etc.); - compartimentul organelor limfatice centrale - reprezentate de timus, bursa Fabricius sau echivalentele bursale; - compartimentul organelor limfatice periferice - reprezentat att de organe capsulate ca splina i ganglionii limfatici ct i esut limfoid difuz asociat tubului digestiv (GALT = Gut - Associated Lymphoid Tissue), cilor respiratorii (BALT = Branchial Associated Lymphoid Tissue) sau esutului cutanat (SALT = SkinAssociated Lymphoid Tissue). 2. COMPARTIMENTUL CELULELOR SU Celulele su ale liniei limfoide deriv din celulele stem pluripotenate (CSP) care sub influena diverilor stimuli hormonali genereaz diversele linii celulare sanguine. Primele celule su se formeaz n sacul vitelin de unde, iniial, migreaz ctre ficat: la om aceast migrare are loc ncepnd cu cea de a 8-a sptmn de sarcin. La rndul lor, ntre sptmnile 10-11 i sptmna 20 de via embrionar, aceste celule migreaz din ficatul fetal ctre mduva hematogen, unde prolifereaz i dau natere printre altele, la limfocitele pre-T i pre-B. 3. COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE CENTRALE Timusul i funciile sale Situat n mediastinul anterior, acest organ este format din doi lobi, fiecare dintre ei fiind divizat n mai muli lobuli ce sunt constituii dintr-o zon cortical periferic i o zon medular central. Timusul are o structur limfoepitelial. Din punct de vedere embriologic, componenta epitelial ia natere n endodermul celei de a treia pungi branhiale sub forma a doi muguri epiteliali care, n jurul celei de a 8-a sptmni de gestaie, i pierd legtura cu 105

epiteliul de emergen i migreaz n torace aprnd la nceput ca o aglomerare de celule epiteliale, care ulterior se organizeaz n grupuri separate. Aceste celule prezint prelungiri care, n ansamblu, creaz un aspect de reea reticular (de aici i numele de celule reticulare), n ochiurile creia migreaz limfocitele pre-T (celule precursoare) i care vor da natere prin multiplicare i difereniere limfocitelor T (helper, supresoare, contrasupresoare i citotoxice). Celulele epiteliale sunt cel mai bine reprezentate la nivelul medularei timusului, ele exprim pe surpafaa lor moleculele MHC de tip II i prezint n citoplasma lor granulaii ce conin din abunden hormoni timici. Alturi de aceste celule, timusul conine numeroase macrofage, care ca i precedentele, exprima la suprafaa membranelor lor molecelule MHCII. Limfocitele care n mod progresiv colonizeaz timusul sunt iniial distribuite n ariile corticale, aici ele fiind limfocite imature care, pe msur ce migreaz ctre zonele medulare, prolifereaz i sufer n paralel un proces de maturaie. Timusul joac un rol bine definit n procesul de maturaie i difereniere a limfocitelor T, cel puin n perioada iniial a dezvoltrii ontogenetice (perioada fetal, neonatal i primii ani de via). Rolul timusului este susinut de observaii i experiene, care actualmente sunt clasice: a) - deprimarea rspunsului imun celular i a rspunsului umoral la Ag timodependente determinate de anumite anomalii congenitale sau ereditare ale dezvoltrii timice (oarecii nuzi, sindrom Di George); aceleai tipuri de rspunsuri imunologice sunt sever alterate ca urmare a timectomiei neonatale experimentale; b) timectomia realizat mai trziu poate de asemenea s altereze rspunsul imun dar cu o intensitate mult mai mic; practicat la vrsta de adult, ea afecteaz mai ales mecanismele de control ale rspunsului imun, cea mai interesat fiind funcia de supresie, ceea ce poate conduce la elicitarea unor rspunsuri imunitare dirijate fa de antigenele proprii (autoimunintate). n esen, participarea timusului la meninerea hemostazei imune, poate fi rezumat la dou aspecte funcionale fundamentale: a) realizeaz maturaia precursorilor limfocitari T; b) este implicat n distribuia limfocitelor T ctre anumite arii ale organelor limfoide periferice, graie receptorilor de tip "homing", pe care aceste celule i achiziioneaz pe tot parcursul pasajului lor intratimic, celulele T ocupnd sectoare ale sistemului imun diferite de cele ale limfocitelor B. Bursa fabricius i echivalenele bursale Bursa Fabricius este un organ limfo-epitelial care la psri este situat n partea terminal a cloacei. El este populat de limfocite pre-B care se difereniaz n limfocite B (bursodependente) mature care, n final, ca urmare a stimulrii antigenice sunt capabile s se transforme n celule productoare de Ac (plasmocite). Rolul bursei Fabricius este pus n eviden prin experienele 106

de bunsectomie neonatal care, dac nu afecteaz rspunsul imun celular, induce n schimb o supresie aproape total a capacitii de rpuns prin Ac. La om diferenierea limfocitelor B se pare c nu necesit nici o etap intermediar, maturaia lor realizndu-se direct chiar la nivelul ficatului fetal, iar mai trziu la nivelul mduvei hematogene, aceast ipotez fiind acreditat de existena unor deficite ale imunitii umorale (agammaglobulinemia sex-linkat) de origine pur medular. La nivelul organelor limfoide centrale, limfocitele pre-B se divid extrem de rapid (la fiecare 4-5 ore) i sufer modificri importante la nivelul genomului (recombinri i mutaii somatice, deleii) care conduc la realizarea extremei diversiti repertoriale a anticopilor. Dup aceast faz de expansiune, limfocitele pre-B se difereniaz n limfocitele B care exprim pe membranele lor Ig, mai nti de tip IgM (sptmna a 9-a de via embrionar) i ulterior (sptmnile 11-12) de tip IgG i IgA . 4. COMPARTIMENTUL ORGANELOR LIMFATICE PERIFERICE Splina Splina este delimitat la exterior de ctre o capsul care conine numeroase fbre musculare netede i care trimite ctre interiorul organului multiple septuri sau trabecule. n cadrul perenchimului splenic se disting dou sectoare distincte att ca structur ct i ca funcie: pulp roie la nivelul creia se realizeaz distrucia eritrocitelor senescente i pulpa alb care conine esut limfoid, acesta fiind dispus n jurul unei arteriole centrale, de aceea poart numele de stratul limfoid periarteriolar (PALS - Periarteriolar Lymphoid Sheath). n cadrul PALS, zona imediat limitrof arteriolei centrale este populat de ctre limfocite T, iar teritoriul de la periferia PALS conine aproape n exclusivitate limfocite B. Acestea sunt grupate, formnd foliculi, fie primari constituii din celule B nestimulate, fie secundari formai din limfocite B activate antigenic constituind ceea ce se mai numete centru germinal. Printre limfocitele B se gsesc din abunden, fie macrofage, fie celule dendritice foliculare, ele fiind eseniale pentru cooperarea celular absolut necesar marii majoriti a rspunsurilor imune umorale. Limfocitele din ambele zone pot prsi PALS prin capilarele de la nivelul zonei marginale care reprezint "mantaua" PALS, aici existnd un amestec al ambelor categorii de limfocite. Unele din limfocitele B stimulate antigenic i transformate n limfoblati pot trece dincolo de zona marginal i s ptrund n pulpa roie care, n afar de eritrocite care sunt celulele majoritare mai conine macrofage, trombocite sau limfocite i plasmocite. Ganglionii limfatici Ganglionii limfatici fcnd parte dintr-o reea, se dispun sub forma unor multiple filtre dispuse n serie, prin care sunt drenate lichidele tisulare i limfa n 107

drumul lor de la periferie ctre canalul toracic. Din punct de vedere structural ganglionii limfatici sunt mici organe limfoide delimitate de ctre o capsul, care, ca i n cazul splinei, trimite numeroase septuri ctre interiorul perenchimului. n cadrul acestuia pot fi delimitate trei zone distincte: cortexul constituit din limfocite B, zona paracortical populat aproape n exclusivitate de limfocite T i medular care conine limfocite B, T i plasmocite. Cortexul, care este o zon limfocitar B, este organizat n foliculi primari i foliculi secundari sau centri germinali, acetia avnd o structur foarte asemntoare omonimilor lor splenici din PALS (PeriArteriolar Lymphatic Sheats). Limfocitele B din centrii germinali exprim Ig de suprafa, mai ales din clasa IgM i sunt n contact cu APC (antigen presenting cells). mai ales de tipul celulelor dendritice, ct i cu limfocite T CD4+ (helper), toate trei participnd la cooperarea celular necesar rspunsului imun umoral. Zona paracortical cuprinde nu numai limfocite T dar i numeroase APC ce exprim din abunden pe suprafeele lor moleculele MHCII (complexul major de histocompatibilitate), iar zona medular conine un amestec de limfocite T i B i din abunden celule fagocitare, acestea fiind dispuse de-a lungul sinusoidelor de la acest nivel (12). SISTEMELE LIMFOIDE ASOCIATE MUCOASELOR I PIELII (IMUNITATEA LOCAL) Actualmente se face o distincie clar ntre imunitatea sistemic la care particip esenialmente splina i ganglionii limfatici i ai cror factori efectori (anticorpi i limfocite) sunt vehiculai pe cale sanguin i imunitate local sau asociat mucoaselor i pielii care este asigurat de celule, ce fac parte integrant din structura acestor esuturi, factorii solubili elaborai de ctre acestea fiind produi i acionnd n cea mai mare parte local. Importana acestui sistem imun rezid nu numai din faptul c el reprezint un mijloc eficient de aprare la nivelul principalelor pori de intrare ale organismului ci i din punct de vedere cantitativ, aportul su la meninerea homeostaziei imune nu este deloc neglijabil, ntruct el controleaz contactul cu o multitudine de Ag la nivelul a 1,70 m2 de suprafaa tegumentar i mai mult de 100 m2 de mucoas respiratorie (pentru a lua numai aceste dou exemple). Ca i n cazul imunitii sistemice, funcia acestui sistem imunitar depinde de participarea acelorai dou categorii de factori efectori : anticorpii i limfocitele . Celule implicate n rspunsul imun Limfocitele Indiferent de particularitile funcionale, toate limfocitele provin din organele limfoide primare (timus i mduva hematogen), producia zilnic fiind 108

de 109 celule/24h. O parte din aceste celule trecnd n circulaia periferic, migreaz ctre organele limfoide secundare (splina, ganglioni limfatici, amigdale i esuturile limfoide necapsulate), iar restul rmn pentru o perioad n circulaia general ca limfocite circulante unde ele totalizeaz aproximativ 25% din elementele figurante albe. ntre limfocitele circulante i cele aflate n organele limfoide secundare nu exist o separare complet ci numai de moment, ntruct ntre cele dou sectoare exist o recirculare celular permanent controlat de mecanisme specifice operante att n condiii fiziologice ct i n situaii patologice declanate de o stimulare antigenic. O parte din aceste limfocite au o durat de via lung apreciat la caiva ani, ele recirculnd n permanen ntre cele dou sectoare ca celule cu memorie.

Fig. 14. Reglarea sistemului imun, cu evidenierea rolului central al limfocitelor T Helper

Dei examinate microscopo-optic celulele limfoide sunt foarte asemntoare ntre ele, limfocitele reprezint totui o populaie celular cu un

109

pronunat caracter heterogen, ceea ce a permis desigur mprirea acestora n clase i subclase celulare. Limfocitele T iau natere n timus i reprezint aproximativ 70-80% din limfocitele sngelui periferic, respectiv 90% din cele aflate n ductul toracic. La nivelul ganglionilor limfatici se distribuie n ariile paracorticale i reprezint carn 30-40% din totalul limfocitelor, iar la nivelul splinei limfocitele T sunt predominante n zonele periarteriolare ale pulpei albe (PALS - Peri-Arteriolar Lymphatic Sheats), ele reprezentnd n jur de 20-30% din limfocitele aflate n acest organ. Limfocitele B iau natere n mduva hematogen i formeaz aproximativ 10-15% din totalul limfocitelor circulante, iar n ganglionii limfatici ele sunt regsite cu predilecie n centrii germinativi. Unele limfocite T ndeplinesc funcii unice, cum ar fi limfocitele implicate n imunoreglare ca limfocitele T helper (TH), supresoare (TS) i contrasupresoare (TCS) sau cele implicate n funciile efectoare propriu-zise ca limfocitele T citotoxice (TC), celulele LAK (lymphokine activated killer cells), celulele populaiilor limfocitare mixte etc. Tot n aceast categorie pot fi incluse i celulele implicate n supravegherea imunologic (anticanceroas) i aprarea fa de infecia viral ca celulele naturale ucigae (NK- natural killers cells). Altele, ns pot ndeplini funcii aparent disparate ca limfocitele B care, nu numai c sintetizeaz i secret o gam larg de Ig (plasmocitele), dar pot funciona i ca celule prezentatoare de Ag (APC - antigen presenting cells) (12). REACII DE HIPERSENSIBILITATE Prin termenul de proces imunologic n practic se nelege instalarea unor stri refractare, n care organismul manifest o cretere a rezistenei fa de anumii ageni lezionali externi indus n urma contactului prealabil cu agentul patogen corespunztor. Exist ns o alt situaie n care n urma contactului cu un astfel de agent organismul devine mai sensibil la factorul respectiv. n asemenea caz se vorbete despre o stare de hipersensibilitate. Reaciile de hipersensibilitatete pot fi mediate fie umoral (imunoglobuline E, G, M, sau complexe imune), fie celular (limfocite T). Fenomenele de hipersensibilitate cuprind toate caracteristicile eseniale ale oricrui proces imunologic: - pentru a aprea i a se dezvolta este indispensabil stimularea prealabil a organismului cu un anumit antigen; - ntre momentul stimulrii i cel al manifestrii sensibilitii este necesar existena unei perioade de laten; - declanarea fenomenelor de hipersensibilitate se poate face 110

numai cu antigenul complet sau cu haptena antigenului care a realizat stimularea iniial; - organismul senzibilizat sintetizeaz anticorpi sau produse similare care sunt strict specifice pentru antigenul sensibilizat. Gell i Coombs au clasificat reaciile de hipersensibilitate n patru tipuri: - tipul I hipersensibilitatea imediat sau anafilactic; implic anticorpi de tipul IgE aprui drept rspuns la un antigen specific; - tipul II citotoxic, dependent de anticorpi de tipul IgG sau IgM; - tipul III mediat de complexe imune compuse dintr-un antigen solubil i anticorpul specific; - tipul IV tardiv sau mediat celular de ctre limfocitele T. ALERGIA Gell i Coombs au definit hipersensibilitatea de tip I (anafilactic, reaginic) ca o reacie imun mediat de reagine. n organism, ns, mecanismele dec1anate de un alergen acioneaz combinat, prin mai multe modaliti. Cu scop didactic i pentru simplificare, prin reaciile de hipersensibilitate tipul I se ineleg modificrile produse de imunoglobulinele E (reagine). La personae predispuse genetic (atopici) se produce o secreie crescut a unei clase particulare de imunoglobuline: imunoglobulina E (IgE), IgE este prezent n serul persoanelor sntoase n cantitate foarte mic. Un individ se consider atopic n cazul n care prezint unul sau mai multe teste cutanate pozitive la alergenii comuni din mediu. Existena atopiei nu este egal cu prezena unei boli. IgE se produce fa de o varietate mare de antigeni numiti alergeni. Alergenii nu produc nici un fel de reacie la o persoan sntoas. Odat sintetizate, IgE, datorit capacitii citofilice mari, se fixeaz la suprafaa unor celule (mastocite, bazofile, dar i eozinofile, limfocite B). La un nou contact cu alergenul, se produce legarea sa, n reea, la IgE fixate celular. Are loc astfel degranularea mastocitelor/bazofilelor, cu eliberarea de mediatori. Acetia sunt fie preformai, continui n granule, fie sunt sintetizai de novo de membrana celular. Ei acioneaz asupra organelor int i duc la reacii specifice, cu conturarea unor tablouri clinice patognomice, denumite boli alergice. Prin boli alergice se inteleg manifestrile mediate imun, ca urmare a contactului cu un antigen exogen (alergen) care duce la inflamaia i disfuncia unui organ/sistem. Ca entiti distincte sunt rinita alergic, astmul bronic alergic, dermatita atopic, alergia alimentar, alergia medicamentoas, ocu1 anafilactic. ETIOLOGIE Alergenii. Etiologia afeciunilor alergice este reprezentat de alergeni. Alergenii 111

sunt polipeptide sau proteine cu greutate molecular mic (10-40 kD). Practic, sunt antigeni adevrai, dar pentru c produc manifestri alergice au fost numite alergeni. Teoretic, orice substan exogen poate fi alergenic. Pn n prezent s-au descris sute de alergeni, muli dintre ei fiind deja bine caracterizai chimic. Nomenclatura internaional a alergenilor a fost introdus n 1986 de Uniunea Internaional a Societilor de Imunologie (IUIS). Una dintre clasificrile cele mai utilizate ale alergenilor este n funcie de calea de ptrundere n organism (tabel). Grupa de alergeni Reprezentani - Praful de cas (acarieni, scuame, peri de animale, Alergeni inhalani insecte) - Polenuri - Mucegaiuri - Pene - Insecte Alergeni orali - Alimente (ou, lapte, pete, alune) - Aditivi alimentari - Medicamente Alergeni injectabili - Extracte alergenice - Venin de insecte - Medicamente Alergeni de contact - Substane chimice - Uleiuri de plante - Medicamente
Tabelul nr.1.Clasificarea alergenilor (dup Dejica, 1997)

Factorii genetici. S-a constatat o predispoziia genetic a sintezei de IgE, n urma studiilor epidemiologice efectuate n special la gemeni. Copii provenii din familii cu cel puin un printe atopic au risc de dezvoltare a bolilor atopice de 47% i de 70%, dac ambii printi sunt atopici. Riscul apariiei bolilor atopice este de numai 13% la copii provenii din prini neatopici. Genele predispozante pentru atopie au fost identificate la nivelul cromozomilor 5 i 11. dar i ali cromozomi au fost asociai cu apariia atopiei. Factorii de mediu Studiile arat ca ncrcarea alergenic natural este relativ mic: anual suntem expui la sub 1 g de polen/an/persoan. n anumite condiii se creaz concentraii crescute (vara, cantitatea de polen este mult mai mare). Copii din locuinele insalubre (umede, neaerisite, ncrcate de praf, etc.) au risc crescut 112

de apariia alergizrii. Fumatul n mediul de via al copilului favorizeaz alergizarea sa. Alimentaia mamei n perioada sarcinii i a alptrii pare s influeneze dezvoltarea alergizrii la copil: consumul de alune n cursul sarcinii crete riscul apariiei alergiei alimentare la copil (22). MECANISMELE IMUNOLOGICE DE INDUCERE A ALERGIEI Structura mucoaselor joac un rol protector fizic, dar i specific, avnd un rol important n eliminarea antigenului. Amintim c prin structur i funcii, cile respiratorii i intestinul subire, reprezint organe limfoide importante. Totalitatea elementelor imune prezente la nivelul bronhiilor i a intestinului subire poart numele generic de BLAT1 i respectiv GLAT2 cu rol major n aprare i n realizarea toleranei fa de antigeni externi inofensivi. n aceste condiii se permite penetrarea n circulaie doar a unei cantiti infime de alergen (10-4 - 10-7). n mod normal, la primul contact cu antigenul are loc prezentarea acestuia fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip I (MHC I), cu stimularea limfocitelor T supresor (Ts), fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip II(MHC II) cu stimularea limfocitelor CD4 +. Prin mecanisme nc necunoscute se produce anergia, deleia c1onal sau supresia limfocitelor CD4+ i se activeaz doar limfocitele B cu secreie de IgA2 sau IgM, cu rol protector, de eliminare a antigenilor. Se produce astfel tolerana fa de alergene. La persoanele cu predispoziie genetic pentru bolile alergice, are loc ns stimularea limfocitelor Th2 urmat de secreia de interleukine (IL 4, 5, 13, 3, 10) implicate n sinteza de IgE, n maturarea i activarea mastocitelor. Concomitent limfocitele Th1, cu secreie predominant de interferon (implicat n diminuarea sintezei de Ig E) sunt inhibate. Odat declanat sinteza de IgE specifice, acestea se fixeaz.prin fragmentele Fc pe mastocite i bazofile i n cantiti mai mici pe suprafaa limfocitelor i eozinofilelor. Mastocitele fixeaz 105 -106 molecule de IgE iar bazofilul 5,3 x 103 - 2,7 x 104, cifrele fiind mai mari la subiecii alergici. Spre deosebire de situaiile obinuite prin care anticorpii se fixeaz pe celule prin extremitile lor Fab, n cazul IgE ataarea de mastocit i bazofile. se realizeaz prin extremitateat Fc. Un nou contact cu acelai alergen face ca acesta s fie captat de IgE prin gruparea Fab (Fc este fixat pe mastocit) i consecutiv s aibe loc degranularea mastocitului cu descrcarea consecutiv a mediatorilor biochimici. PATOGENEZA Reacia imun imediat este de fapt o reacie inflamatorie mediat imunologic prin IgE care se declaneaz rapid la un nou contact cu un antigen la care organismul este sensibilizat. Prin sensibilizare se nelege c 113

organismul n urma contactului cu un antigen dezvolt un rspuns imun umoral n special cu imunoglobuline de tip E. n aceast reacie imun intervin celule proinflamatorii acoperite n principal de reaginele de tip IgE care elibereaz mediatori atunci cnd sunt activate la un nou contact cu antigenul.

Fig.15. Mecanismul sintezei crescute de IgE din hipersensibilitatea de tip I (Dejica,1997) Celuleleprezentatoare de antigen (APC) stimuleaz celulele Th2 , iar acestea determin sinteza crescut de IgE si activarea mastocitelor si eozinofilelor. Concomitent sunt inhibate celulele Th1, care n condiii normale inhib sinteza IgE.

Anticorpii anafilactici sau reaginele sunt anticorpi din clasa imunoglobulinelor E formai ca rspuns la primostimulul antigenic. Rspunsul mediat de IgE este, de obicei, dirijat mpotriva antigenelor care ptrund prin epitelii, adic inhalat sau ingerat. Concentraia seric a IgE se situeaz n mod normal ntre 100 - 250 ng/1, iar un titru care depete 500 ng/1 este considerat patologic. Moleculele de IgE se vor fixa pe suprafaa bazofilelor i mastocitelor prin intermediul a dou tipuri de receptori exprimai de aceste celule pe membran. Exist dou categorii de receptori, pentru IgE: unii cu mare afinitate (Fc RI), prezeni pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor i receptori cu mic afinitate (Fc RII) identificai pe suprafaa altor celule (limfocite B, macrofage, 114

monocite, eozinofile, etc). Legarea IgE de receptori se face prin fragmentul Fc al IgE. Pentru realizarea activrii bazofilelor i mastocitelor n reacia imun imediat esenial este mecanismul realizat prin IgE. Dou molecule de IgE situate suficient de aproape pe suprafaa celulei vor fixa antigenul bivalent cu formarea unei puni ntre cele dou molecule de IgE (cross link). Acesta este semnalul pentru activarea celulei, activare care necesit ns i un mesager secund intracelular care este Ca2+ sau AMPc Sunt iniiate o serie de reacii biochimice care n esen vor produce dou efecte, i anume eliberarea mediatorilor preformai din granule i sinteza de mediatori de neoformaie. De aceea se pot distinge dou faze ale hipersensibilitii de tip imediat, faza de rspuns precoce sau faza acut datorat aminelor vasoactive eliberate din granulele bazofilelor i mastocitelor i faza tardiv a rspunsului datorat recrutrii de celule proinflamatorii ca monocite limfocite activate. Recrutarea celulelor proinflamatorii se face prin aciunea chemotactic a multor mediatori eliberai sau neoformai (82). Faza de rspuns precoce. Manifestrile clinice ale reaciei imune imediate n faza de rspuns precoce sau acut, sunt dominate de efectele produse de mediatorii preformai eliberai, histamina, heparina, triptaza, chimaza asupra sistemului vascular, respirator, i epidermei i mucoaselor. Histamina este o amin biogen care n principal prin stimularea receptorilor HI de pe fibrele musculare netede produce bronhoconstricie, vasodilataie arteriolocapilar, crete permeabilitatea capilar, crete motilitatea intestinal i produce reacie urticarian la nivel cutanat. Heparina o mucopolizaharid, are activitate anticoagulant Triptaza o enzim proteolitic ce acioneaz i asupra unor componente ale sistemului complementului ca C5a i C3a. n acelai timp datorit activrii celulare prin IgE ncepe sinteza de mediatori de neoformaie, metabolii ai acidului arahidonic generai pe calea ciclooxigenazei i lipooxigenazei PAF( platelet activating, factor) cu aciune stimulant asupra produciei de mucus i proprieti spasmogene (bronhoconstricie), recruteaz trombocitele care se agreg i elibereaz serotonin. Prostaglandine(PG) i tromboxani(Tx). Prostaglandinele au aciune vasodilatatoare i bronhoconstrictoare PG-D2; tromboxanii TxA2 au aciune vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare i agregant plachetar. Leucotriene (LT)sunt foarte active LTC4 i LTE4 de exemplu sunt de 1000 de ori mai active dect histamina. LTC4 are n special aciune bronhoconstrictoare, LTD4 crete secreia de mucus iar LTE4 produce vasodilataie i creterea permeabilitii capilare cu formarea edemelor Citokine Se produc citokine proinflamatorii cu funcii multiple cum ar fi: IL-1, -4, -5, -6, -8, -13, TNF. Unele citokine contribuie direct la recrutarea celulelor proinflamatorii altele au efecte modulatoare asupra acestora. 115

Faza tardiv a rspunsului se descrie la 2-6 ore de la debut cnd se constituie infiltratul inflamator cu eozinofile, bazofile, limfocite T (Th2+), monocite i neutrofle. Toate aceste celule sunt activate i contribuie la perpetuarea rspunsului inflamator i la producerea leziunilor tisulare. Celulele implicate n alergie Mastocitele conin pe suprafaa membranei numeroi receptori Fc RI (30 - 700 000 receptori/celul). Activarea mastocitelor se face fie imun, prin legarea n reea a mai multor IgE fixate la suprafaa celulei, fie direct (neimun), de ctre factori nespecifici: antibiotice, substane hiperosmolare, opiacee, etc. n urma activrii se elibereaz mediatori preformai (histamin, proteoglicani, enzime neutre) i are loc sinteza mediatorilor lipidici: PGD2, LTC4, LTD4, LTE4, factorul activator plachetar (PAF). Bazofilele conin pe suprafaa lor att receptori Fc RI pentru IgE ct i receptori pentru C3a i C5a. Activarea bazofilelor este mai lent dar mediatorii continui sunt similari cu cei ai mastocitelor. Degranularea masiv a bazofilelor se ntlnete n ocul anafilactic iar testul de degranulare al bazofilelor, cu msurarea histaminei eliberate, este o metodo de diagnostic n vivo a sensibilizrii. Eozinofilele conin granule citoplasmatice caracteristice ce le confer trstura tinctorial la colorarea cu soluii acide (eozina). Numrul lor este crescut n bolile alergice, n infecii parazitare, sindroame imunodeficitare, limfoame, etc. Maturarea i activarea eozinofilelor este indus de IL5, dar efecte similare au i ILl, IL3. n granulele eozinofilelor se gsesc proteine cationice: proteina bazic major(MBP), proteina cationic a eozinofilelor (ECP), peroxidaza, neurotoxina derivat a eozinofilelor (EDN), toate cu puternic efect citotoxic. Ele produc leziuni epiteliale ale mucoasei bronice observate n astm. Dup activare eozinofilele sintetizeaz LTC4, LTD4, acidul 15hidroxieicosatetraeonic (15-HETE), PAF. Eozinofilele activate sintetizeaz numeroi radicali liberi care au efect citotoxic puternic. Mediatorii implicai n alergie Mediatori preformai Histamina este prezent n granulele mastocitelor i bazofilelor, legat de proteoglicani care o menin inactiv. Nivelul sanguin normal al histaminei este foarte mic (<1 ng/ml). Este rapid catabolizat fie de histaminaz, fie de histamin-N-metiltransferaz i monoaminooxidaz. Efectele histaminei se exercit prin receptorii H1 (prezeni n piele, musculatur neted) i prin receptorii H2 (prezeni la nivelul celulelor T, a celulelor gastrice). 116

Prin receptorii H1 histamina produce: constricia musculaturii netede (bronice, gastrointestinale), vasodilataie, creterea permeabiltii vasculare (edem, eritem), creterea produciei de mucus. Substanele citotoxice MBP i ECP sunt eliberate prin activarea eozinofilelor i sunt implicate n producerea leziunilor membranei epiteliale a bronhiilor bolnavilor asmatici. Ali mediatori, reprezentai de serotonin, bradikinin, substana P, polipeptidul intestinal vasoactiv, endotelin, etc. produc vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare, contracia musculaturii netede. Mediatorii de novo Eicosanoizii sunt reprezentai de produii derivai din metabolizarea acidului arahidonic din membrana celular. Ei sunt implicai n fenomenele de faz tardiv ce apar n urma contactului cu alergenul. Prostaglandinele reprezint o familie numeroas de produi derivai din metabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclooxigenrii. PGD2 este principalul produs derivat din mastocit. Aciunea sa este de a produce contracia musculaturii netede (bronice, intestinale) i este vasopresoare. Tromboxanii produi de numeroase celule prin metabolizarea acidului arahidonic tot pe calea ciclooxigenrii. TxA2 contract musculatura neted. Leucotrienele deriv din metabolizarea acidului arahidonic pe calea lipooxigenrii. LTC4, LTD4 i LTE4 constituie substana lent reactiv a anafilaxiei. Sunt eliberate de mastocit i eozinofile i reprezint mediatorii responsabili de fenomenele ntlnite n reaciile tardive alergice. Efectele lor sunt similare cu ale histaminei dar apar la 4 - 8 ore dup contactul alergenic. Produc: constricia musculaturii netede, creterea permeabilitii vasculare, genereaz PG, cresc producia de mucus, deprim performana cardiac. LTB4 este unul dintre cei mai puternici factori chemotactici cunoscui. Factorul de activare a trombocitelor (PAF) este derivat din metabolizarea fosfolipidelor de la nivelul membranei celulare. Este produs de o serie de celule: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile, etc. Aciunea sa este de vasodilataie, chemotactism, creterea permeabilitii vasculare, induce hiperreactivitate bronica. Citokinele, lnterleukinele - Interleukina 4 (IL4) - este un polipeptid secretat de limfocitele Th2 i de mastocit. Reprezint un factor activator al limfocitelor B i are un rol n inducerea sintezei de IgE. - lnterleukina 5 (IL5) - este produs tot de limfocitul Th2 dar i de mastocit. Reprezint principalul factor de difereniere, maturizare i activare a eozinofilelor. lnterferonul gama (IFN - ), - sintetizat de limfocitul Th1, inhib sinteza de IgE la nivelul limfocitelor B. Prin aciunea combinat a interferonului gama i a IL4 are loc reglarea nivelului IgE. Predominana rspunsului Th2 (IL4) duce la creterea nivelului de IgE iar activarea Th1 (IFN - ), la scderea nivelului de 117

IgE. n reacia alergica (anafilactic), celulele int sunt cele ale esuturilor care au foarte multe mastocite n structura lor. Asupra acestor celule vor aciona mediatorii biochimici. n rndul acestora se inscriu plmnul, tractul gastrointestinal, endoteliul vascular. n raport cu intensitatea sensibilizrii, fenomenul anafilactic se poate produce local sau general (42). Forma local a anafilaxiei prezint fenomene rstrnse. Ea se produce atunci cnd alergenul ia contact cu organismul sensibilizat pe cale: - Tegumentar - urticarie, angioedem; - Mucoas respiratorie - rinit alergic, astm; - Digestiv - tulburri de tranzit Forma sistemic a anafilaxiei apare atunci cnd ptrunderea n organism a alergenului se face parenteral. Apare posibilitatea cuplrii cu IgE fixate pe mastocitele diverselor organe. Tabloul clinic este complex: - Respirator - obstrucie bronic i edem laringian; - Cardio-vascular - hipotensiune i fenomene de oc; - Digestiv - grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree (uneori hemoragic). Tratamentul este complex i const n msuri profilactice (evitarea expunerii la alergeni), medicamentos (antihistaminice), imunoterapic (injecii periodice cu soluii crescnde de alergen) (22).

118

DUREREA Durerea este manifestarea senzitivo-reacional complex reprezentat de fenomenele psiho-afective contiente i reacii somato-vegetative reflexe rezultate din aciunea stimulilor nociceptivi (fizici, chimici, termici etc.) asupra formaiunilor receptoare algogene din ntregul organism. Durerea se poate definii i ca senzaie neplcut determinat de diveri stimuli atunci cnd intensitatea acestora este mai mare dect normalul. Senzaia de durere i semnificaiile ei reprezint una din problemele fundamentale ale medicinii. Ca inflamaie sau febra, durerea, face parte din reaciile nespecifice de aprare constituind un semnal de alarm care arat existena unor precese patologice, a unor spine iritative. Senzaia de durere netratat poate s declaneze reflexe nociceptive sau reacii neurovegetative duntoare; de exemplu durerea poate provoca grea, vom, sincop, lipotimie, iritabilitate, vertij. Durerea nu este o simpl senzaie, ci un fenomen psiho-fiziologic complex declanat, uneori, de aciunea diverilor stimuli nociceptivi (mecanici, termici, chimici) asupra terminaiilor nervoase senzitive libere (inclusiv asupra celor specializate); alteori, durearea poate fi generat de diverse circumstane psihopatologice. Toate definiiile date durerii sugereaz c este un fenomen complex compus din experiene senzoriale care include timp, spaiu, intensitate, emoie, cunoatere i motivaie. Durerea este un fenomen neplcut cu o exprimare unic pentru fiecare individ n parte i nu poate fi definit n mod adecvat, aa cum nu poate fi identificat sau msurat de ctre o alt persoan (observator). Fiind o experien unic pentru fiecare individ n parte durerea poate fi redat printr-o descripie verbal, care furnizeaz date pentru identificarea naturii, intensitii, duratei, localizrii i evoluiei temporale a stimulilor nocivi. Durerea exercit asupra organismului mai multe efecte: protejeaz esuturile (dispariia sensibilitii ducnd la lezarea i distrugerea acestora), intensific activitatea sistemului nervos vegetativ (n special durerea visceral), crete reflex tonusul muscular (n special durerea profund), produce modificri n psihicul bolnavului (anxietate, iritabilitate), produce alterri ale somnului (insomnii i alte tulburri de somn). Durerea este rezultatul unor mecanisme fiziopatologice complexe nervoase i umorale. Referitor la cile i centrii sensibilitii dureroase, trei etape distincte au putut fi urmrite pe drumul parcurs de excitaia rezultat din interaciunea stimulului nociceptiv cu receptorii specifici i transformarea sa n senzaie de durere: a. teritoriul nociceptor - locul de transformare a stimulului dureros n influx 119

nervos; b. cile i releele sinaptice ale influxului nociceptiv; c. structurile nervoase centrale de integrare a informaiilor nociceptive i elaborarea de senzaie de durere. Clasic se descriu dou tipuri de receptori cutanai pentru durere: nociceptori mecanici - rspund la presiune, nteptur, vibraii, distensia i traciunea organelor interne i nociceptori termici. Nociceptorii mecanici sunt reprezentai de terminaiile nervoase amielinice situate n apropierea membranei bazale i sunt stimulai de excitaii de presiune mare. Nociceptorii termici sunt cunoscui i sub numele de receptori pentru cldur sau receptori polimodali i sunt reprezentai tot de fibre amielinice care rspund att la excitanii de presiune puternic ct i la variaii mari de temperatur. Terminaii nociceptive se gsesc i la nivelul muchilor, n pereii viscerelor i se prezint sub forma unor fibre amielinice arborizate care alctuiesc plexuri. Toi receptorii pentru durere sunt ramificaii ale dendritelor neuronilor senzitivi care iau parte la alctuirea unui nerv cutanat. Fibrele nervilor cutanai au prag de excitabilitate diferit fiind capabile sa conduc impulsuri generate n circumstane diferite: - fibrele A-alfa (A - ) conduc impulsuri pentru apariia senzaiilor tactile; - fibrele A-delta (A - ) conduc impulsuri pentru durere tolerabil, relativ bine localizat, de tipul nepare scurt; - fibrele C conduc impulsuri responsabile de apariia durerii intense i difuze. Dei ambele tipuri de fibre (A i C) au aproximativ acelai traiect anatomic i proiecie cortical asemntoare, totui se pare c fibrele mielinice transmit impulsurile nociceptive localizate ce declaneaz durerea imediat, acut cu perioada de laten scurt avand un caracter acut, nteptor i care dispare rapid, n timp ce grupul fibrelor amielinice conduc impulsurile care declaneaz durerea nrziat sau secundar, cu perioad de laten prelungit, cu caracter difuz, de arsur, persistent. Fibrele sensibilitii somatice abordeaz mduva spinrii pe calea rdcinii posterioare, n timp ce impulsurile viscerale prin intermediul ramurii comunicante albe. Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal fac sinaps cu "neuronii de releu" localizai n substana cenuie a cornului posterior medular. Nociceptorii cutanai au actiune excitatoare independent asupra cel puin doi neuroni din cornul dorsal: - unul este excitat exclusiv de impulsuri venite de la receptori de durere, - altul primete excitaii de la mecanoreceptorii senzitivi. Neuronii din straturile 1 i 2 ale mduvei spinrii sunt activai de stimuli termici i mecanici de intensitate mare care sunt condui de la periferie pe 120

calea fibrelor A-delta i C. n stratul 5 i vecintatea sa se gsesc neuroni care sunt activai att de stimulii nociceptivi care ajung aici pe calea fibrelor A-delta i C, ct i de stimulii tactili vehilculai de fibrele A-alfa. La nivelul stratului 5 ajung pe calea fibrelor fine i mesaje de origine visceral. Deoarece spre unul i acelai neuron din aceast regiune converg att impulsuri cu punct de plecare din zona cutanat ct i din cea visceral se explica astfel "durerea proiectat". Axonii neuronilor din straturile 1, 2 i 5 se proiecteaz la nivele diferite ale encefalului, pe cile spino-talamice i spino-reticulate care alctuiesc cile durerii. Pe parcursul su, fasciculul spino-talamic d o serie de colaterale la nivelul trunchiului cerebral ctre substana reticulat, explicndu-se astfel manifestrile respiratorii i circulatorii din cursul durerii. Cea mai mare parte din fibrele fascicolului spino-talamic se termin n partea bazala a talamusului - nucleul ventrocaudal parvocelular. Acest nucleu proiecteaz n aria cortical 3b din girusul postcentral. Aceast arie, numit i koriocortex postcentral, este considerat ca punct terminus unde iau natere senzaiile protopatice i n care durerea ocup partea esenial. Partea median a fascicolului spino-talamic se termin n nucleii intralaminari. Aceti nuclei proiecteaz n palidum i sunt responsabili de durerea trait. n mod normal, nucleul de proiecie cortical direct inhib sau chiar blocheaz cile durerii subcorticale. Dac aceast influien este nlturat prin distrugerea nucleului talamic de proiecie cortical apare durerea patologic, durere caracteristic sindromului talamic. n acest caz dac se distruge i nucleul subcortical al durerii fenomenele caracteristice sindromului talamic dispar. S-a observat c releul medular prezint o importan deosebit n percepia durerii ntruct la acest nivel intervin o serie de mecanisme care moduleaz transmisia nociceptiv. Transmiterea sinaptic a durerii este influenat la nivelul mduvei spinrii att de influxuri venite de la periferia organismului ct i de la nivelul unor formaiuni nervoase superioare. Activitatea fibrelor A-alfa blocheaz la nivelul medular transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A-delta i C. Mecanismul care intervine n aceast inhibiie este nc destul de controversat dar cea mai acceptat teorie pn acum este teoria "controlului de poart" ("gate control theory") propus de Melzack i Wall n 1965. Aceast teorie se bazeaz pe fenomenul de inhibiie presinaptic, adic pe un proces de control axonal. Stimularea fibrelor cu diametru mare (A-alfa) produce la nivelul straturilor 2 i 3 din cornul posterior al mduvei spinrii un cmp electric negativ. Influxul nervos generat n celulele mici din aceste straturi se transmite ansamblului de fibre aferente nainte ca acestea s fac sinaps cu celulele stratului 5. n acest fel se produce depolarizarea fibrelor aferente i deci scderea amplitudinii influxurilor care se ndreapt ctre jonciunea sinaptic. Scderea activitii 121

electro-fiziologice a fibrelor aferente provoac o reducere a mediatorului chimic sinaptic i deci o deprimare a activrii sistemului T. Facilitarea presinaptic este rezultatul activrii fibrelor subiri (A-delta i C) care creeaz un cmp electric pozitiv, deci hiperpolarizarea aferenelor naintea conexiunii sinaptice din stratul 5. Prin urmare se produce o cretere a eliberrii mediatorului chimic care are drept consecin o excitare a sistemului T. La aciunea unui stimul de intensitate redus, fibrele cu diametru mare transport trenuri de influxuri care ajung cu uurin la sistemul T pe care l excit. Excitarea sistemului T este de scurt durat deoarece intervine sistemul de contrareacie negativ (inhibiia presinaptic) care nchide poarta ctre cornul medular posterior. Dac stimularea periferic este foarte puternic se produce i excitarea fibrelor A-delta i C, care deschid poarta, iar sistemul de contrareacie pozitiv (facilitare presinaptic) depete procesul de contrareacie negativ. Rezult deci c atunci cnd influxurile dureroase vor fi mai frecvente, poarta va fi mai larg deschis, iar descrcrile vor ajunge cu uurin la nivelul sistemului T care va transmite pe ci extralemniscale informaii ctre centrii superiori. Cel mai important factor, ns n nelegerea mecanismelor durerii a fost descoperirea receptorilor opioizi situai n membranele sinaptice. Aceti receptori sunt situai preponderent n substana cenuie periapeductal, n nucleii rafeului medial i n coarnele dorsale ale mduvei spinrii. Substanele narcotice de tipul morfinei se fixeaz pe aceti receptori blocnd durerea datorit inhibiiei presinaptice. Descoperirea receptorilor opioizi a dus la concluzia existenei unor substane opioide endogene. Huges descoper enkefalina iar ulterior au fost descoperite beta-endorfina i dinorfina. Cele trei clase de opioizi endogeni deriv din precursori diferii i au o distribuie anatomic oarecum diferit. Mecanismul prin care aceste peptide opioide endogene i exercit efectul analgezic este strns corelat cu activitatea receptorilor specifici. Durerea, ca i inflamaia sau febra, face parte din reaciile nespecifice de aprare. Ea constituie un semnal de alarm care arat existena unor procese patologice, a unor spine iritative. Senzaia de durere trebuie tratat pentru c poate declana reflexe nociceptice sau reacii neurovegetative duntoare. De exemplu durerea poate produce iritabilitate, vertij, grea i vom, sincop, lipotimie (79).

BAZELE ANATOMO-FUNCIONALE ALE DURERII

122

Receptorii periferici pentru durere Receptorii sunt de dou categorii: terminaiile nervoase libere i formaiunile ncapsulate. Terminaiile nervoase libere (TNL) sunt foarte bine reprezentate la nivelul tegumentului, al muchilor scheletici, n fascii, tendoane, aponevroze i n capsula i submucoasa viscelor. Densitatea TNL la nivelul tegumentelor i esuturilor superficiale este mai mare fa de viscere. De aceea durerea somatic este foarte bine localizat, pe cnd durerea visceral este difuz, greu de delimitat. TNL se adapteaz foarte lent n timp. Din aceast cauz durerea persist la fel de intens tot timpul ct acioneaz agentul algogen. Formaiunile incapsulate sunt corpusculii Gorgi, Meissner, Ruffini, Vater-Pacini i Krause. Ei determin percepia specific de temperatur, presiune, tact, vibraii. Dac aceti stimuli au o intensitate foarte mare apare senzaia de durere. Cile aferente Acestea sunt reprezentate de trei tipuri de fibre a cror vitez de conducere variaz direct proporional cu diametrul lor: Fibrele de tip A sunt mielinizate, cu diametrul de 2-6 microni i au o vitez de conducere foarte mare, pn la 120 m/s. ele conduc durerea ascuit, imediat i care dispare repede dup ncetarea stimulului algogen. Fibrele de tip B sunt mielinizate. Ele sunt fibre vegetative preganglionare i transmit sensibilitatea dureroas visceral. Fibrele de tip C sunt nemielinizate, cu diametrul sub un micron cu, conductibilitate lent, de 1-2 m/s. ele conduc durerea surd, profund, care persist un timp dup ncetarea stimulului. Diversele tipuri de fibre cu vitez diferit de conducere explic dubla senzaie dureroas dup un stimul algogen. De exemplu dup o neptur de ac apare o durere scurt, imediat, rapid (transmis prin fibrele A) urmat de o durere mai presistent, ntrziat (transmis prin fibrele C). Cile aferente au trei staii: Primul neuron senzitiv este situat n ganglionii spinali sau n centrii analogi din trunchiul cerebral n cazul nervilor cranieni. Al doilea neuron se afl n cornul posterior al mduvei spinrii. Al treilea neuron se afl n centrii talamo-corticali. Pentru sensibilitatea somatic a trunchiului i membrelor, primul neuron este situat n ganglionii spinali. Al doilea neuron este n cornul posterior al mduvei. Axonul lui se ncrucieaz n comisura anterioar cu axonii de partea opus i formeaz fascicolul spino-talamic, principala cale de transmitere a sensibilitii dureroase spre talamus. 123

Centrii de integrare n talamus tractul spino-talamic face sinaps cu mai muli nuclei. La acest nivel durerea este parial contientizat ca suferin. Din talamus stimulii pleac spre cortex, sistemul limbic i hipotalamus. Pe scoar stimulii se proiecteaz pe aria prefrontal de asociaie i integrare i la sistemul limfatic. Aceste conexiuni confer individualizarea i caracterul emoional al senzaiei dureroase. Durerile intense sunt nsoite de reacii vegetative i endocrine. De exemplu: Durerea poate produce transpiraii, tahicardie, pusee de hipotensiune, tulburri de ritm cardiac, polipnee. O durere foarte intens poate provoca stop cardiac sau stop respirator. Durerea induce eliberarea de corticotrophin-releasing hormone (CRH) sau corticoliberina din hipotalamus. Consecutiv din adenohipofiz se elibereaz adrenocorticotrop hormon (ACTH) care stimuleaz producia cortico-suprarenalian de glucocorticoizi. Aceti hormoni induc hiperglicemie. Stimularea intens a cortexului i a sistemului limbic prin impulsuri dureroase poate duce la tulburri neuropsihice ca: iritabilitate, agitaie, anxietate, insomnie, scderea memoriei, a ateniei i a puterii de concentrare. Centrii nervoi superiori contientizeaz durerea, o pot accentua sau diminua. Modularea durerii se datoreaz prezenei la diverse nivele din sistemul nervos central a unor neuroni intercalari care secret substane opioide endogene. La nevoie dac stimulii dureroi sunt prea puternici, aceti neuroni elibereaz substanele opioide endogene care i blocheaz parial i au efect analgezic. Exemple de substane opioide endogene sunt enkefalina i betaendorfina. De la extremitatea cefalic durerea este condus spre cortex prin mai multe sisteme. Cel mai important este sistemul trigeminal. Senzaia dureroas poate avea diverse nuane. Durerea poate fi descris n diverse moduri: fulgertoare, acut, surd sau difuz, cu caracter de furnicturi sau parastezii, pulsatil, constructiv, ca o arsur, ca o neptur, sub form de prurit. Descrierile senzaiei dureroase Dintre factorii care influeneaz caracterul durerii amintim: propietile agentului algozon gradul de excitabilitate al neuronilor de pe traseu starea funcional cortical

124

 caracterul individual: personalitatea, vrsta, sexul, starea psihic Mecanismele generale ale durerii sunt: inflamaia, durerea mecanic, hipoxia i iritaia chimic provocat prin substane algogene. Durerea din inflamaie - TNL sunt stimulate i prin modificarea raportului K/Ca din lichidul interstiial, prin creterea de K i scaderea Ca. Experimental: injecia subcutanat a unor soluii bogate n K sau care conine substane care fixeaz Ca(citrai, oxalai) produce durerea intens. - inflamaiile acute sunt insoie de durere datorat acidozei locale din focarul inflamator i eliberrii unor mediatori cu proprieti algogene, n principal bradikinin i serotonin. Durerea mecanic - apare prin aciunea brutal a agenilor mecanici din mediu asupra esuturilor; - durerea mecanic recunoate mecanisme complexe:excitaie direct a receptorilor dureroi , modificrile circulatorii locale care produc hipoxie , leziunile tisulare care elibereaz mediatori ca serotonina i produi de catabolism; - nsumeaz mai muli factori: hipoxia, eliberarea unor enzime celulare, amine biogene, a ionilor de H i K. Durerea prin hipoxie - se datoreaz suprimrii aportului de oxigen i substane nutritive ntrun anumit teritoriu, la care se asociaz ndeprtarea incomplet a produilor de catabolism; - durera e produs prin tulburri circulatorii care suprim sau scad fluxul sanguin n anumite zone; - tulburrile circulatoriii sunt produse de: contraciile musculare intense i prelungite, obstrucia lumenului prin trombui, embolii sau compresiuni tumorale din vecintate, staza sanguin ntr-un teritoriu, spasme vasculare sau vasoconstricie intensa; - n hipoxie metabolismul este deviat spre glicoliz anaerob cu producie de acid lactic. Produii de degradare din leziunile tisulare hipoxice stimuleaz terminaiile nervoase libere (TNL) i produc durere; - persistena durerii se datoreaz stazei sanguine care nu permite evacuarea substanelor algogene; - la nivelul muchilor netezi excitarea receptorilor dureroi determin o contracie puternic manifestat prin durere care crete progresiv, ajunge la un maxim i apoi descrete. Aa se ntampl i n colici intestinale, biliare, renale. 125

Hiperalgezia se caracterizeaz printr-un rspuns dureros excesiv fa de un stimul care n mod normal nu este nociceptiv. Apare n special n unele leziuni ale nervilor periferici, pe teritoriul cutanat corespunztor nervului lezat, n leziuni medulare i bulbare, n afeciuni inflamatorii tegumentare i n leziuni viscerale, n aria de durere cutanat referit. Sindroamele hiperalgezice se caracterizeaz printr-o percepie exagerat a excitaiilor dureroase i n funcie de regiunea n care se manifest sunt mprite n hiperalgezii periferice, centrale i viscerale. Hiperalgeziile periferice - se refer la durerea produs de leziuni situate la diferite nivele ale sistemului nervos periferic i recunoate trei tipuri de durere: 1. Durerea de tip nevralgic - este determinat prin compresia iritativ a fibrelor sensitive ale nervului. Atunci cnd sunt interesate preponderent fibrele care mediaz durerea superficial (cutanat) apare o nevralgie superficial ce are un caracter de nteptur i o sistematizare corespunzoare dermatoamelor. Cnd sunt interesate fibrele care mediaz durerea profund (muchi, tendoane, periost) durerea are un caracter surd i nu prezint o sistematizare topografic precis. 2. Durerea de tip mialgic - se datoreaz compresiunii fibrelor motorii din constituia nervului sau de o hiperexcitabilitate neuromuscular i nu se suprapune dermatoamelor. 3. Durearea de tip cauzalgic - este definit ca o senzaie dureroas intens, difuz continu i cu caracter de arsur. Se nsoete aproape constant de tulburri vasomotorii trofice i de tulburri afective. Este caracteristic leziunilor pariale ale nervului median sau sciatic popliteu intern, nervi care conin un numr mare de fibre vegetative. Hiperalgeziile centrale - sunt reprezentate de durerile determinate de o leziune situat la nivelul sistemului nervos central. 1. Lezarea mduvei - localizat la nivelul coarnelor postero-laterale determin dureri pe un teritoriu radicular suspendat ntre zone de sensibilitate normal. Lezarea cordoanelor posterioare duce la pierderea sensibilitii proprioceptive contiente i parial celei tactile fr durere, aprnd ataxia senzorial. Lezarea cordoanelor anterioare i laterale duce la pierderea sensibilitii termice i dureroase (disociaie siringomielinic). 2. Lezarea trunchiului cerebral - n funcie de ntinderea leziunii produce o pierdere complet a sensibilitii de partea opus a corpului (anestezie termic i dureroas). 3. Lezarea talamusului - recunoate drept factori etiologici cei de origine vascular i se manifest cel mai frecvent sub forma sindromului talamic clasic postero - lateral (Dejerine - Roussy). Pe lang manifestrile neurologice caracteristice acestui sindrom apare i o hiperpatie caracterizat de faptul c fr s existe o excitabilitate crescut la durere, orice fel de sensibilitate se 126

integreaz n durere. Atingerea, ciupirea, stimulii termici devin foarte dureroase. Bolnavul nu poate localiza cu precizie stimulul nici spaial i nici temporal. Indic de obicei un nivel mai proximal i un teritoriu mai mare, iar durerea persist i dup ncetarea stimulului. Celelalte sindroame talamice: sindromul senzitiv cheiro-oral (Garcin - Lapresle), sindromul talamic median (Waller) nu se nsoesc de tulburri ale sensibilitii dureroase. 4. Lezarea scoarei cerebrale - distrucia parial nu determin durere i nici pierderea sensibilitii pentru durere. Leziunile de natur iritativ ale cortexului senzorial determin o epilepsie senzorial jacksonian care mbrac frecvent forma unor parestezii a cror extindere este n conformitate cu reprezentarea anatomic a diferitelor pri corporale la nivelul cortexului senzitiv. Hiperalgeziile viscerale - au caractere diferite n funcie de natura factorilor algogeni i sunt reprezentate de: 1. Durerea parietal - determinat de stimularea receptorilor pentru durere din seroasele parietale (pleur, peritoneu, pericard) prin procese inflamatorii, congestive, compresive sau datorit aderenelor, distensiei brute etc. 2. Durerea visceral - pentru viscerele cavitare poate s apar datorit unei distensii brute iar pentru viscerele parenchimatoase ca urmare a distensiei capsulei ce le nvelete. Durerea generat n aceste condiii este difuz i n cele mai multe cazuri la distana de visceral lezat. 3. Durerea ischemic - apare datorit contraciei ndelungate a musculaturii peretelui visceral sau a unui grup muscular striat i se asociaz de obicei cu fenomene hipoxice. Hiperalgeziile extremitii cefalice se mpart n funcie de etiopatogenie i de manifestrile clinice n: 1. Hiperalgeziile superficiale (faciale) - sunt uneori rezultatul unor cauze locale (carii, abcese dentare, parotidide, sinuzite), iar alteori recunosc cauze centrale (demielinizri, siringomielie, neurinom, anevrism etc.). 2. Hiperalgeziile profunde - sunt datorate cefaleii, migrenei, odontalgiilor(22). Cefaleea - descrie o varietate de dureri de la nivelul extremitii cefalice, produs prin stimularea TNL intracraniane, pericariene sau cavitii viscerocraniului. Nu toate structurile craniene au sensibilitate dureroas. esutul cerebral propriu-zis i meningele (n majoritate) sunt structuri fra sensibilitate dureroas. Apare ca urmare a unor procese patologice intracraniene sau extracraniene dar poate apre i n boli care nu au legtur direct cu extremitatea cefalic, de exemplu: - boli infecioase acute i cronice: gripa, febra tifoid, rujeol; - boli hepatodigestive ca diskinezia biliar; - parazitoze intestinale; 127

- boli hematologice: anemiile, poliglobulii, mielom multiplu; - boli endocrine: hipotiroidism, hipoglicemii. Migrena reprezint una din cele mai frecvente tulburri neurologice.Ea este o cefalee vascular cu cteva caractere particulare: este pulsatil, unilateral (hemicranie), de obicei cu localizare fronto-orbitar, paroxistic. Migrena apare periodic i este precedat de fenomene vizuale i senzoriale care constituie aura. Este urmat de greuri, fotofobie, vrsturi i apare mai ales la femei. Fiziopatologic este produs de un complex de reacii biochimice i vasculare care evolueaz n trei faze: Faza iniial de vasoconstricie, n general nedureroas, caracterizat prin contractura unor artere din interorul carotidei interne. Se produc ischemie i hipoxie cerebral care genereaz manifestrile aurei: scotoame, ameeli, acufene. Mecanismele vasoconstriciei sunt incomplet elucidate. Faza de vasodilataie este resimit de pacient ca o cefalee pulsatil. Vasodilataia este urmare a acidozei locale produs de hipoxia cerebral. Faza de edem este produs prin eliberarea mediatorilor care servesc permeabilitatea capilarelor: histamin, bradikinin. Edemul pervascular explic cefaleea intens i celelalte simptome ale acestei faze.

Fig. 16. Ariile de proiecie ale celor mai frecvente dureri faciale: A - datorat premolarului superior; B datorat premolarului inferior; C datorat unui dinte superior D datorat unui dinte inferior E datorit disfunciei muschilor masticatori (ariile de intensitate maxim sunt mai inchise la culoare) F datorat migrenei .(Ceamitru, 2000)

128

Odontalgia reprezint senzaia dureroas de la nivelul dinilor i poate avea cauze dentare sau extradentare. Odontalgiile de cauze dentare se produc prin mecanisme comune tuturor durerilor, dar se caracterizeaz n primul rnd prin intensitatea deosebit de mare (datorit structurii particulare a dinilor i mai ales faptului c pulpa dentar se afl ntr-o cavitate inextensibil, astfel c edemul inflamator comprim puternic TNL). Deretminani ai odontalgiilor sunt: factorii locali speifici ai cavitii bucale cum este pH-ul acid factorii comuni, cum sunt mediatorii chimici ai inflamaiei i durerii: bradikinina, serotonina, histamina. Durerile intense apar atunci cand cariile se complic cu fenomene inflamatorii de vecintate ca pulpitele sau parodontitele i poate iradia la ali dini sau spre regiunile temporal i occipital Durerea poate determina reacii sistemice: cefalee, lipotimie, sincop, convulsii, crize hipertensive. Odontalgiile de cauze extradentare nsoesc unele procese patologice de vecintate (sinusale, oculare, cerebrale) sau unele afeciuni viscerale (HTA, angin pectoral, cancere). Uneori durerile apar i n condiii meteorologice particulare. Nevralgiile sunt sindroame caracterizate prin crize dureroase de-a lungul unuia sau mai multor nervi cranieni sau spinali. Fenomenele dureroase predomin ntr-un teritoriu nervos: trigemen, occipital, sciatic, intercostal. Ele apar sub form de crize intense, paroxistice i se nsoesc sau nu de deficite neurologice. Crizele dureroase sunt produse de masticaie, efort, cureni la rece, umiditate, anumite pozoii. Parestezia este senzaia de furnicur sau amoreal, uneori de rceal sau presiune profund care apare n special la anterosclerotici i n bolile cu component nevrotic. Mecanismul presupus este o asociere de compresiune, ischemie i proces inflamator (3). Cenestopatia reprezint o senzaie fr obiect, adic dureri resimite de individ fr nici un motiv obiectiv i este produs de dereglri corticale, n absena unor suferine organice.De obicei este ntlnit la nevrotici. Tulburrile sensibilitaii la stimuli algogeni sunt nscute i dobndite n cursul vieii. - Sindroamele hipoalgezice sau anestezice - se refer la reducerea sau absena durerii. a - Analgia i hipoalgia congenital se caracterizeaz prin abolirea sau scderea sensibilitaii la durerea exteroceptiv, n timp ce sensibilitatea la durerea interoceptiv este conservat. Mai precis este absena sau sensibilitatea scazut la arsuri, compresiuni, nepturi, traume mecanice, 129

degerturi. n schimb, individul reacioneaz fa de distensie, spasm, ischemie i traciunea organelor interne. Mecanismul intim al bolii se presupune a fi un deficit asociat a mai multor sisteme enzimatice, ce poate s se amelioreze treptat n cursul dezvoltrii ontogenetice. b - Analgia i hipoalgia dobndit reprezinta pierderea sau diminuarea sensibilitii dureroase este urmarea sindromului senzitiv al nervilor periferici (neuropatii, secionare de nervi, polinevrite). c- Hipoalgezia - observat sub forma anesteziei unui membru, n special dup traumatisme sau lovituri minore. Este nsoit de scderea forei musculare i de o delimitare net la nivelul articulaiei, fapt ce o difereniaz de tulburrile senzitive din polineuropatii. De foarte multe ori apare ca o manifestare la persoane care prezint semnele certe de isterie. Durerea referit este definit ca fiind durerea resimtit ntr-un teritoriu situat la distana de focarul stimulant. n prezent cea mai acceptat explicaie pentru o astfel de durere este teoria proieciei convergente (Fields - 1987). n concordan cu aceast teorie dou tipuri de aferene ptrund n segmentul spinal (una de la nivelul tegumentului i alta de la nivelul unui viscer sau a unor structuri musculare profunde) i converg spre aceeai arie de proiecie senzorial. Datorit faptului c la nivel central nu exist posibilitatea recunoaterii sursei "inputului" proiecia senzaiei de durere se produce ntr-o zon cutanat n funcie de dermatomul respectiv. De exemplu durerea din infarctul miocardic acut este de foarte multe ori resimit de pacient la nivelul sternului cu iradiere pe marginea cubital a antebraului, baza gtului i mandibulei. Durerea este cauzat de acumularea produilor de metabolism i hipoxie care stimuleaz terminaiile nervoase senzitive ale miocardului. Fibrele aferente urc spre SNC prin ramurile cardiace ale trunchiului simpatic ptrunznd n mduva spinrii prin rdcina dorsal a nervilor toracici superiori (T1 - T5). Durerea cardiac nu este resimit la nivelul inimii ci la nivelul ariei tegumentare corespunztoare nervilor spinali respectivi (dermatoame). Cunoaterea durerii referite de la nivelul viscerelor este de mare ajutor n diagnosticul multor boli. Msurarea durerii - este un element util att pentru diagnosticul clinic ct i pentru terapie. Se recomand folosirea scrilor simple, parametrii cei mai utilizati fiind: - Pragul durerii - sau durerea minimal perceput la 50 % din subiecii investigai; - Tolerana la durere - reprezint punctajul maxim de suportare a durerii; - Ordinea sensibilitii la durere - este dat de diferena dintre tolerana i pragul durerii; - Necesarul de medicaie analgetic pentru suprimarea durerii; - Diferena limit - reprezint cele mai mici intervale sau trepte ce se pot stabili n cursul producerii durerii. 130

Fig. 17. Dureri proiectate: A. Durere raportat. Focarul de origine este situat pe cile nervoase periferice sau centrale care asigur inervaia cmpului periferic. B. Durere referit. Focarul de origine muscular, visceral sau cutanat depinde de un teritoriu nervos distinct de cel din zona periferic unde se percepe senzaia dureroas. (Vrbete, 1996)

Cele mai simple scri folosite n msurarea durerii sunt scara pictural i scara numeric. Ele se nsoesc de exprimarea subiectiv a intensitii durerii de ctre fiecare individ n parte folosindu-se adjectivele caracteristice strii de moment: durere absent, uoar, medie, puternic, foarte putemic, insuportabil. FIZIOPATOLOGIA DURERII Durerea este o form particular a sensiblitii, determinat de factori agresivi, numii algogeni sau dolorigeni. Durerea este un fenomen psihofiziologic complex, care se contureaz n cursul dezvoltrii ontogenetice, la nceput sub forma durerii elementare, fizice, apoi sub form complex afectiv-emoional a durerii psihice. n prim instan

131

durerea reprezinta un apel imperativ pentru protecie, n cea de-a doua, reflect suferina. n elaborarea fenomenului complex al durerii se disting dou etape: - etapa perceptiv, - etapa psihic. n prima etap, pe fondul reaciilor instinctuale, nscute, de aparre mpotriva stimulilor nocivi tactili, termici, chimici, experiena elementar individual se imbogaete treptat conturndu-se schema somatognozic. Prin nvaare i adaptare la mediu, durerea primitiv se transform astfel, n durere elementar, somatic, fizic. Factorii algogeni tind s dezorganizeze schema somatognozic (mparirea topografic n dermatoame, miotoame, sclerotoame), ceea ce va declana semnale (influx) sub form de mesaj dolorigen spre etaje superioare ale sistemului nervos central. La nivel cortical, ca rspuns subiectiv fa de stimulii nociceptivi, manifestrile psihice determinate de aciunea factorilor algogeni se vor concretiza n apariia senzaiei dureroase. n funcie de personalitate i comportament, durerea va mbraca o coloratur psiho-emoional specific, fapt ce transform durerea elementar, somatic n durere complex, psihic. n acest fel, informaiile pornite de la periferie i ajunse n diferite zone ale creierului permit integrarea superioar a senzaiei dureroase, imprimndu-i tent afectiv, de suferin i nglobnd-o n procesul cognitiv general. Semnificaia durerii Durerea are 3 semnificaii distincte: - semnificaia biologic, - semnificaia semiologic - semnificaia patogenetic. Semnificaia biologic const n ndeplinirea rolului de sistem de alarm al organismului, pemindu-i acestuia s ia cele mai adecvate msuri de protectie i ndeprtare a sistemului algogen. Rezult aadar, c durerea joac rol de semnal, de apel, avnd o finalitate protectoare, comandnd reacii de evitare a agresiunii cauzale sau impunnd imobilitatea segmentului lezat, pentru a favoriza vindecarea. Privit prin optica Medical, durerea este un ru necesar. Semnificaia semiologic este aceea de a da relaii asupra unui organ afectat. Aceasta se realizeaz cu ajutorul fenomenului de percepie dureroas, adic a capacitaii de precizare a locului i a extinderii suprafeei de aciune a excitantului algogen. O anumit localizare topografic a durerii prin puncte dureroase d indicii asupra suferinei de organ i se realizeaz cu ajutorul durerii proiectate, referite, raportate. Semnificaia patogenetic. Sensibilitatea dureroas genereaz un ir de manifestri individuale ce se constituie ntr-un act comportamental complex, 132

care n funcie de intensitatea i durata excitantului nociceptiv, poate periclita starea de snatate. Acest lucru este explicabil prin transformarea durerii ntr-un factor de suprasolicitare neuro-endocrino-metabolic, mergnd pn la epuizare i genernd tulburri umorale i leziuni tisulare. Concluzionnd cele spuse, rezult c, prin caracterul neadecvat sau exagerat, durerea se poate transforma n suferin, adic boala n boal. Un exemplu concludent l constituie durerile atroce din nevralgia trigeminala , n care anxietatea bolnavului, generat de suferin dureroas, l poate conduce la suicid. n durerile cronice din bolile coronariene i neoplazice, precum i n nevralgiile trigeminale i glosofaringiene dispare aadar caracterul de aprare al durerii i aceasta nu mai aduce servicii utile biologice. Dimpotriv, genereaz un comportament depresiv, tulburri de somn( durerea nocturn este ntotdeauna organic), reducerea activitaii sociale, atitudine de invaliditate cronic. Substratul morfofuncional al durerii n drumul su de la excitaie nociceptiv la senzaie i percepie, sensibilitii dureroase i se descriu trei trepte care sunt parcurse n urmtoarea ordine: - suprafaa nociceptiv - cile extra- i intranevraxiale ale durerii - structurile nervoase centrale de integrare a informaiilor nociceptive. Suprafaa nociceptiva este caracterizat prin apariia la nivelul su a influxului nervos generat de ctre stimulul dureros. Principalii stimuli algogeni sunt: - mecanici (presiune, vibraie, neptur, distensia i traciunea organelor interne); - termici (pentru determinarea senzaiei dureroase fiind necesar o cantitate de energie caloric de 2000 de ori mai mare dect cea pentru senzaia termic); - chimici sau stimuli chemonociceptivi (bradikinine, substana P, histamin, serotonin, H+, K+, ioni metalici, hipoxie, unele prostaglandine) intervin n durerea ce nsoete fenomenele inflamatorii. Recepia nociceptiv periferic se execut prin formaiuni receptoare specializate pentru a recepiona presiunea, traciunea, frigul, cldura i care declaneaz fenomenul dureros, atunci cnd aciunea stimulilor respectivi depete anumite limite de intensitate. Receptorii pentru durere (algoceptorii sau nociceptorii) sunt reprezentai de receptori cutanai mecanici( Merkel, Meissner, Vater- Pacini) i termici (Krause i Ruffini), precum i de terminaii nervoase libere, toate reprezentnd 133

dendritele protoneuronilor situai n ganglionii spinali, sau n ganglionii vegetativi ai nervilor cranieni, pentru sensibilitatea dureroas a capului. Pragul de durere reprezint cea mai scazut intensitate a stimului care poate provoca senzaia dureroas. Variaiile individuale ale pragului sensibilitaii dureroase sunt mari, reprezentnd unul din criteriile de apreciere a comportamentului fa de durere. Pragul de durere este influenat de natura personalitii i de starea afectiv-emotional a individului ( vezi reactivitatea). Cile extra- i intranevraxiale ale durerii. De la receptorii periferici la structurile centrale, durerea este mediat prin fibre mielinizate de tip A- i A-, pentru structurile somatice superficiale, precum i de fibre de tip C, nemielinizate, pentru structurile somatice profunde, vase i viscere. Precizm c fibrele A- i A- cu diametru mare nu mediaz durerea ci conduc numai impulsuri propriceptive i tactile. Suprafaa tegumentar a corpului este mprit, dup cum spuneam i la nceputul descrierii schemei somatognozice, n zone topografice bine delimitate, denumite dermatoame. De aici fibrele aferente algoconductoare vor ptrunde n coarnele posterioare medulare pe calea nervilor rahidieni. Cile intranevraxiale ale durerii sunt reprezentate de sitemul lemniscal i extralemniscal. Sistemul lemniscal (lemniscul medial panglica Reil) este reprezentat de fibre mielinizate de calibru mare, cu conducere rapid, ale cror deutoneuroni sunt situai n nucleul Goll i Burdach din bulb. Sistemul extralemniscal sau sistemul spinotalamic cuprinde dou contingente de fibre diferite, grupate n calea spinotalamic lateral( neospinotalamic) i calea spinoreticular (paleospinotalamic). Deutoneuronii si sunt cantonai n cornul posterior medular. Structurile nervoase centrale de integrare a informaiilor nociceptive, aa-zisul creier al durerii cuprind: formaiunea reticulat a trunchiului cerebral sediul reaciilor de orientare; ealonul talamo hipotalamic sediul esenial al reaciilor de stres, ce asigur reacii reflexe somatice cum ar fi reacia de fug i reacii vegetative vasomotorii i secretorii (stimularea electric intens nociceptiv a dinilor a permis obinerea de activiti evocate n sistemele de proiecie talamic, talamusul reprezentnd centrul de integrare al durerii); rinencefalul (hipocamp, complex amigdalian) ce determin reaciile emoionale i memorizatoare ale experienei dureroase; neocortexul prefrontal ce personalizeaz durerea i determin atitudinea afectiv, individual caracteristic, genernd reaciile de adaptare spaio- temporale.

134

Aici, stimulii dolorigeni, ajuni sub forma codificat de pachete de poteniale de aciune sunt decodificai, analizai i integrai ca senzaie dureroas . Toate componentele afectivo emoionale, ce dau coloratur durerii psihice, se realizeaza la nivelul scoarei emisferelor cerebrale. Insensibilitatea la durere este cuprins ntr-un grup de anomalii congenitale caracterizate prin absent sau scderea marcat a fibrelor amielinice, din sistemul nervos periferic. Insensibilitatea la durere se asociaz, adeseori, cu insensibilitatea la temperatur i cu grade diferite de debilitate mintal. Hiperpatia aparine grupului de reacii dureroase excesive, nsoit de o important component afectiv emoional i de reacii vasomotorii, datorate sumaiei stimulilor generai de un focar lezional. Se produce hiperexcitibilitatea celulelor interneuronale, ceea ce permite producerea unei senzaii dureroase disproporionate. Prototipul hiperpatiei prin leziuni extranevraxiale l constituie cauzalgia. Sindromul cauzalgic se caracterizeaz prin dureri complexe puternice, constante i spontane de tip arsur (kausis = arsur), care apar dup leziuni ale nervilor periferici i sunt agravate de stimuli emoionali, asociate cu modificri vasomotorii, secretorii i trofice. Pn la realizarea percepiei dureroase intervin mecanisme mediatoare i modulatoare, care n diferite etape extra- i intranevraxiale exercit aciuni asupra excitaiei dureroase princeps. Acest control minuios se exercit inc de la nivel medular, iar apoi, de ctre centrii superiori, care ndeplinesc rolul unor veritabile suite de pori modulatoare ale intensitii mesajului dolorigen. Controlul durerii este segmentar i central Teoria controlului de poart se bazeaz pe fenomenul de inhibiie presinaptic. Potrivit acestei teorii, la nivelul cornului posterior medular exist un mecanism de filtru biologic de barier, capabil s pemit o cretere sau o scdere a impulsurilor dolorigene. Astfel, neuronii din substana gelatinoas Rolando, ar modula activitatea neuronilor bipolari n T (neuronii de origine ai tractului spinotalamic), prin aciune inhibitoare asupra acestora. Aciunea inhibitoare presinaptic a neuronilor din substana gelatinoas Rolando se datoreaz activarii lor prin aferenele A- i A- (fibrele groase cu conducere rapid ce blocheaz transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A- i C). n cazul n care frecvena impulsurilor n aferenele A- i C crete, se inhib neuronii substanei gelatinoase Rolando i este facilitat transmisia presinaptic, impulsurile trecnd prin neuronii bipolari n T nefiltrate i necontrolate, spre etajele superioare, fiind favorizat astfel percepia dureroas. Fenomenele descrise se pot realiza deoarece stimulii nociceptivi traverseaz lent interneuronii intercalari ai cornului posterior, timp n care se

135

poate intervenii, nainte ca stimulii s ating sinapsa medular, reprezentat de neuronii T. Durerile zoosteriene se explic prin dispariia controlului inhibitor pre- i postsinaptic. n zona zoster, herpesul varicelei zosteriene altereaz parial fibrele de tip A- ale nervului periferic, n favoarea fibrelor C, devenite majoritare. Transmiterea stimulilor algogeni pe calea fibrelor C produce hiperactivitatea neuronilor intermediari din coarnele posterioare cu dispariia controlului inhibitor pre- i postsinaptic (79).

Fig. 18. Sistemul descendent de suspensie a durerii i gate-controlul durerii (dupa Ranga)

136

Controlul de poart al durerii se exercit i prin protoneuronii cii lemniscale (Reil) care trimit influene inhibitorii asupra deutoneuronilor cii extralemniscale spinotalamice. Panglica Reil trimite colaterale inhibitorii asupra substanei reticulate i asupra talamusului. Exist i alte zone cu aciune inhibitorie asupra mesajului dolorigen, cum sunt locus caeruleus din punte, nucleii rafeului, substana gri periapeductal i periventricular, talamusul. DUREREA OROFACIAL n patologia orofacial, durerea ocup un loc principal, fiind acompaniat de reacii afective importante din partea individului, care prin ele nsele exacerbeaz senzaia dureroas. Combaterea durerii este o problem terapeutic primordial a acestei patologii. Inervaia senzitiv a sistemului orofacial este asigurat aproape n totalitate de nervul trigemen, cu cele trei ramuri ale sale: nervul oftamic, nervul maxilar superior i nervul mandibular. Majoritatea fibrelor senzitive din aceti nervi i au originea n neuronii pseudounipolari din ganglionul lui Gasser, omolog al ganglionilor spinali, situat pe radcina senzitiv a trigemenului. O parte a fibrelor senzitive i anume cele care inerveaz proprioceptorii muchilor masticatori i o parte din mecanoreceptorii periodontali i gingivali, au corpul neuronal situat n ganglionul mezencefalic al trigemenului i constituie rdacina mezencefalic a trigmenului . Fibrele sensibilitii dureroase ocup partea inferioar a nucleului ( dup Kerr din Meyer). Fibrele rdcinii senzitive conduc impulsurile din partea anterioar a pielii capului, din pielea frunii i feei, cu excepia unei arii corespunztoare marginii inferioare a mandibulei, a mucoasei bucale, a mucoasei limbii n cele 2/3 anterioare, a mucoasei nazale, a corneei i conjunctivitei. Prelungirile celulelor ganglionului Gasser intr n punte i se mpart ntr-un grup ascendent i unul descendent. Primul conduce impulsuri ale sensibilitii tactile i se termin n nucleul senzitiv principal al trigementului, situat n punte (omolog al nucleilor Goll i Burdach din bulb, pentru sensibilitatea general). Axonii neuronilor din nucleul principal alctuiesc lemniscul trigeminal, care se indreapt spre talamus mpreun cu lemniscul medial. Al doilea, grupul de fibre descendente formeaz tractul bulbospinal al nervului trigemen, coboar prin punte i bulb pn la nivelul celui de-al doilea neuron cervical. Conduc sensibilitatea termic i dureroas din ntreaga arie trigeminal. Tractul spinal al trigemenului se micoreaz treptat, terminndu-se n nucleul spinal al trigemenului. La inervaia senzitiv a sistemului orofacial contribuie i nervul facial i glosofaringian. Etiopatogeneza durerii orofaciale Durerea dentar. Nervii dentali ptrund n dini prin orificiul apexian i urc n pulpa dentar sub form de fascicule mari. Un numr redus de fibre se 137

ndreapt spre stratul ondontoblastic al rdacinii i, numai ocazional, fibrele se divid n pulpa radicular. n camera pulpar, fibrele nervoase se rspndesc ctre bolta i pereii camerei, unde ii schimb cursul i se divid repetat n zona acelular a lui Weil. n partea coronar a pulpei, subodontoblastic, se formeaz un plex care cuprinde att fibre mielinice ct i amielinice i care nu ncepe nainte de regiunea cervical, denumit plexul lui Rasckow. La acest nivel s-au pus n eviden i fibre vegetative, care pot fi asociate cu vasele de snge din pulp. Din plexul Raschkow iau natere fibre amielinice care ptrund n canaliculele dentinare, nsoind prelungirea ondontoblastic fibrele Tomes. Ele reprezint sistemul de informare al centrilor superiori despre starea de echilibru sau dezechilibru din pulpa dentar. FIbrele mielinice pulpare nu au o specializare pentru perceperea diferiilor excitani, astfel c att excitaiile mecanice ct i cele termice, chimice, electrice ce acioneaz brutal asupra dintelui sunt percepute ca durere. Hipersensibilitatea dentar este fenomenul dureros ce apare la nivelul unui dinte ca urmare a expunerii directe a terminaiilor nervoase din canaliculele dentinare aciunii agenilor din cavitatea bucal ce au periclitat integritatea dintelui (lefuiri de bonturi, fracturi coronare, carii dentare, preparare de cavitati, gingivectomii etc.). Durerea este provocat de ageni termici(rece), excitani chimici (dulce i acru ) i excitani electrici. Hiperstezia dentar este fenomenul dureros ce apare datorit modificrilor metabolice, biochimice, de receptivitate i conductibilitate a fibrelor nervoase din canaliculele dentinare. Apare sub aciunea unor factori locali (strat subire de smal, dini abrazai cu dentina descoperit, caviti preparate i neprotejate prin pansamente, locuri retentive dentare cu plac bacterian) sau a unor factori generali (convalesceni, anemii, avitaminoza B i C, sarcin, fatigabilitate fizic i psihic). Aceti factori produc modificri biochimice la nivelul fibrelor nervoase ca urmare a acumulrii n pulpa dentar a unor compui toxici rezultai din tulburrile metabolice generale care provoac o dereglare a conductibilitii nsoit i de o scdere a pragului de exicitibilitate. Durerea are o coloratur afectiv- emoional disproporionat, are tendin la agravare, deoarece pacientul evit s mnnce pe hemiarca unde se gsete dintele afectat, evit periajul, determinnd acumularea de resturi alimentare i formarea plcii dentare bacteriene care, prin fermentaie, autontreine, n cerc vicios, agravarea proceselor metabolice nervoase. Durerea de origine vascular este o durere profund care poate rezulta prin leziuni ale vaselor sau esutului perivascular. Astzi, vasele de snge se consider a fi dotate cu chemoreceptori sensibili la substanele productoare de durere ca bradikinina, histamina, serotonina i altele. Durerea pulpar n mare parte ar putea fi de origine vascular. S-a artat c o cretere

138

anormal a cantitii de lichid din pulp, prin procese inflamatorii sau n mod reflex, poate produce durere. Durere de origine salivar. Durere profund n regiunea orofactil mai poate fi cauzat de leziunile glandelor salivare, mai cu seam de formarea sialoliilor. Mai frecvent este afectat glanda submandibular i durerea apare n cursul alimentaiei. n declanarea durerii un rol important l joac distensia sistemului canalicular de ctre saliv secretat ca urmare a stimulului alimentar i care nu poate fi evacuat datorit obstruciei prin sialolit, dar nu se poate preciza dac esutul sensibil este capsula, stroma sau esutul glandular nsui. Durerea muscular. Durerea facial se poate instala n urma spasmului, ischemiei, inflamaiei, rupturii sau altor perturbri ale musculaturii maxilarelor, ale tendoanelor, ligamentelor sau periostului aparatului dentomaxilar i articulaiei temporomandibulare. Periostul este cel mai sensibil esut dintre aceste structuri. Contracia muscular spontan este cea mai comun cauz a durerii faciale. Durerea de acest tip are un caracter profund, surd i este dificil de localizat, cu tendina de a iradia n regiunea orofacial. n determinarea durerii musculare, se crede c joac un rol important hipoxia, scderea pH-ului, acumularea de K+ i histamina. Adesea, apare un cerc vicios care poate accentua fenomenele: durerea muscular determin contracia reflex susinut a muchiului care accentueaza ischemia i duce la creterea durerii. Substane chimice implicate n sistemele de percepere i control al durerii Mediatorii chimici ai durerii. Receptorii pentru durere sunt sensibili la modificrile chimice ale ambianei, adic fac parte din categoria chemoceptorilor. Actualmente, se consider c exist dou tipuri de nociceptori: mecanonociceptori i chemonociceptori. Durerea, datorit proceselor inflamatorii, este, n mod aproape sigur, determinat prin stimularea chemonociceptorilor, pe cnd alte tipuri de durere s-ar produce prin activarea ambelor categorii de nociceptori. Pentru ca o substan s poat fi considerat ca mediatoare a durerii, trebuie s ndeplineasc anumite condiii i anume: s se elibereze sau s se formeze local n toate esuturile, ca urmare a inflamaiei sau leziunilor mecanice, termice sau de alt natur; s se poat preveni durerea prin mpiedicarea formrii mediatorului sau prin antagoniti specifici; s produc durere la aplicarea experimental pe nociceptori. Mediatorii trebuie deci s se poata forma rapid din precursori inactivi sau s se poat elibera din depozite tisulare i s aib un timp scurt de njumtire. Dintre substanele productoare de durere, aminele biogene, histamina i 139

serotonina (SHT) i polipeptidul bradikinina se elibereaz rapid, ca urmare a unor stimuli nocivi, au un caracter ubiquitar i cauzeaz durere n doze mici. Dintre prostaglandine, cea mai eficace sub raportul potenrii durerii este PGE2. Dovezi imunohistochimice i electrofiziologice sugereaz c rolul de mediator la nivelul primei sinapse a cilor sensibilitii dureroase ar fi ndeplinit de substanta P. Modulatorii sensibilitii dureroase. Sub denumirea de opioide endogene sunt cuprinse trei grupe de peptide: enkefaline, endorfine i dimorfine. Acestea reprezint un mijloc fiziologic de protecie fa de durere, de unde i denumirea de morfine naturale. Substanele endorfinice se fixeaz pe receptori, n special , dar i , , i deprim transmisia informaiei senzitive asociate durerii i emoiilor. Aciunea se exercit, probabil, att presinaptic ct i postsinaptic i const n inhibarea eliberrii mediatorilor chimici implicai n transmisia senzaiei dureroase, ndeosebi substana P.

140

OCUL Generalitai Interpretarea conceptului de "oc" a suferit de-a lungul timpului numeroase transformri. La nceput ocul avea semnificaia unei stri clinice concretizate prin hipotensiune arterial i o epuizare funcional global a organismului. n prezent se consider c ocul este: insuficiena circulatorie, care amenin viaa, cu reducerea critic a perfuziei organelor i alterri consecutive hipoxic-metabolice ale funciei celulare . Strile de oc sunt fenomene biologice n care exist leziuni celulare organice multiple determinate prin reacii nespecifice, neadecvate ale mecanismelor complexe cibernetice ale organismului n vederea pstrrii homeostaziei fa de agresiune. Termenii cei mai frecvent folosii fa de care ocul trebuie delimitat sunt: sincopa, lipotimia, coma i colapsul. Sincopa apare datorit unui flux sanguin cerebral insuficient i const dintr-o suspendare temporar a contienei, cu oprirea circulaiei i a respiraiei, cu prbuire tensional i a pulsului. Cauzele cele mai frecvente de sincop sunt: tulburri de ritm cardiac, embolia pulmonar, iritaia sinusului carotidian. La ocai se ntlnesc numeroase cauze care pot provoca sincope, n special n starea sincopal de debut. Pierderea total a contienei nu caracterizeaz ocul. Iniial, pentru sincop au fost utilizai termenii de oc neurogen i oc primar, la fel de inutili pe ct de inexaci. Lipotimia const dintr-o pierdere fugace i incomplet a contienei, nsoit i de o cedare a tonusului vascular. Scderea presiunii arteriale s-ar datora dilatrii brute a vaselor musculare ale membrelor inferioare i este urmat imediat de bradicardie, transpiraii reci, tegumente palide, pierderea contienei. Coma const dintr-o pierdere parial sau total a contienei, cu pstrarea iniial a funciilor vegetative i diminuarea sau dispariia funciilor de relaie. n afar de leziunile primitive ale creierului, coma poate apare i n tulburrile metabolismului energetic cerebral, produse de hipoxie, endotoxine, dezechilibre electrolitice, acidoz, cauze ntlnite n stadiile finale ale ocului. n stadiul tardiv al ocului poate apare coma. Colapsul este definit drept o entitate patologic ce prezint cauze intrinseci, spre deosebire de oc ce apare dup o agresiune exterioar. De obicei termenul de colaps sugereaz micorarea brusc a unei caviti sau a unui lumen pn la eventuala alipire a pereilor acestora, cum se ntmpl la alveolele pulmonare sau la ventriculii cerebrali. n privina arborelui vascular se consider colaps att la scderea coninutului colaps vascular hematogen ct i dilatarea brusc a patului vascular colaps vasomotor.

141

Colapsul i ocul sunt dou forme clinice distincte, cu rdcini fiziopatologice i principii terapeutice aproape ntotdeauna contradictorii. Colapsul definete numai o tulburare hemodinamic pur, n general aprut prin vasodilataie. ocul definete o tulburare hemodinamic bazat pe vasoconstricie, antrennd o deplasare volemic ce genereaz obligatoriu i o etap celular dismetabolic (22). ETIOLOGIE. CLASIFICAREA AGENILOR OCOGENI ocul este o stare patologic de amploare i de durat, instalat ca urmare a unei agresiuni ocogene asupra organismului. n acest conflict dintre factorul ocogen i organism, ultimul poate fi distrus, sau poate supravieui prin reechilibrarea spontan sau asistat a funciilor sale vitale. Cele dou alternative sunt condiionate de trei factori: agentul agresor generator de oc, organismul ocat cu toate caracteristicile sale reactive i elementele de terapeutic. Agentul agresor produce o leziune asupra organismului. Dac la nceput leziunea este localizat i are particularitatea agentului etiologic, ulterior, prin rsunetul ei sistemic, specificitatea etiologic dispare, iar ntregul cortegiu al modificrilor reacionale capt o coloratur nespecific. Agenii etiologici au fost mprii de unii autori n 4 grupe Fizicomecanici: Chimici: Biologici: Psihici: Mecanici (traumatisme), termici (combustie, hipertermie), radiaii ionizante Droguri supradozate, diverse substane Bacterii, virusuri Stresul psihic

Tabelul nr.2. Clasificarea agenilor etiologici agresivi

Ca s devin ocogeni, aceti ageni lezionali trebuie s aib o anumit intensitate i durat de aciune, pentru a putea atinge "pragul de oc" (hemoragii peste 25% din volumul sanguin, combustii peste 15%, etc.). STADIILE OCULUI ocul evolueaz n stadii care uneori se succed cu rapiditate mare. n toate fazele n absena tratamentului medical evoluia se face spre deces. Intervenia medicului poate salva pacientul doar n primele 2 stadii-reversibil.

142

Daca bolnavul ajunge n stadiul ireversibil evoluia este spre exitus indiferent de msurile terapeutice. De aceea succesul terapeutic este condiionat de surprinderea bolnavului ntr-o faz precoce. Schematic ocul evolueaz n trei faze: 1. Stadiul precoce (hipotensiune compensat). ocul este reversibil prin: - tratarea cauzei; - msuri de terapie intensiv;. - reechilibrare hidric, electrolitic i acidobazic Caracteristici: - tensiunea arteriala se menine la valori acceptabile; - cordul i sistemul nervos central (SNC) sunt irigate corespunztor; - apare insuficiena renal acuta (IRA) funcionala. 2. Stadiul de hipoperfuzie tisular generalizat. Mortalitatea este foarte mare chiar dac tratamentul este corect urmat. Caracteristici: - decompensarea acidozei metabolice; - vasoplegia din microcirculaie scade ntoarcerea venoas cardiac i debitul cardiac; - hipotensiunea duce la ischemia esuturilor protejate, cord i sistem nervos. 3. Stadiul ireversibil. Pacientul nu mai poate fi salvat. La modificarile din stadiile precedente se adaug: - fenomenele de coagulare intravasculara diseminata (CID); - necrozele n organele interne; - microscopic de observat leziuni ale membranelor celulare, mitocondriale i ale lizozomilor; - metabolic apar acidoza grav i hipoglicemia. Aceast faz corespunde cu sindromul de insuficien organic multipl (MSOF) i asociaz: hipotensiune, hemoragii tegumentare i mucoase, detres respiratorie, IRA organic, Insuficien cardiac i hepatic.

CLASIFICAREA OCULUI ocul se poate prezenta sub diverse aspecte ca urmare a reaciei nespecifice declanat de agenii agresori. n funcie de interesarea volumului sanguin circulant iniial (volemia la debutul ocului) se descriu: a) OC HIPOVOLEMIC (volemia iniial mai mic de 50 ml/kgcorp) -oc hemoragic 143

-ocul din deshidratri -ocul din plasmexodii b) OC NORMOVOLEMIC(volemia iniial este normal) -ocul neurogen -ocul anafilactic n funcie de cazurile ce determin perfuzarea anormal a esuturilor, ocul este de mai multe tipuri: A) OCUL HIPOVOLEMIC a) hemoragie b)deshidratare i depleie sodic: -vrsturi i diaree (ocluzie intestinal, stenoz piloric, holer, diaree acut) -acidoz diabetic -boala Addison -diabet insipid -diuretice n exces -cldura excesiv B) OCUL CARDIOGEN a) Miopatic -infarct miocardic acut -cardiomiopatie dilatativ b) Mecanic-insuficien mitral -defect septal ventricular -anevrism ventricular -obstrucionarea tractului de ejecie a ventriculului stng (stenoza aortic, cardiomiopatie dilatativ) c) Aritmic C). OCUL OBSTRUCTIV EXTRACARDIAC -tamponada cardiac -embolism pulmonar -hipertensiunea pulmonar sever primar D). OCUL DE DISTRIBUIE -ocul septic -produse toxice (supradoz de medicamente) - anafilaxia - ocul neurogen - ocul endocrinologic Din punct de vedere al evoluiei se descriu 2 tipuri de oc: a) OCUL REVERSIBIL - are 3 faze: oc reversibil precoce cu tensiune arterial normal, vasoconstricie n microcirculaie (paloare i oligurie) i hipoxie celular. oc reversibil tardiv cu tensiune arterial sczut, vasodilataie i staz n microcirculaie, sechestrarea sngelui n organe.

144

oc reversibil refractar- tensiunea arterial este mai sczut, apar fenomene de sludge n microcirculaie, hipoxia se accentueaz, se produc insuficiene de organ i acidoza devine sistemic; apare infecia cu germeni gram negativi datorit tulburrilor de permeabilitate ale membranei intestinale. b) OCUL IREVERSIBIL caracterizat prin prbuirea tensiunii arteriale, tulburri circulatorii grave, alterri celulare. Apare autodigestia celular iar apariia zonelor de necroz prefigureaz moartea ntregului organism . FIZIOPATOLOGIA OCULUI n funcie de intensitatea agresiunii i potenialul de rspuns al organismului se descriu dou stadii mari ale ocului: I Stadiul funcional care cuprinde la rndul su: 1. perioad compensat reprezint timpul care se scurge de la nceputul aciunii agentului patogen pn la instalarea formei clinice manifeste. 2. perioad decompensat fenomenele hemodinamice se intric cu cele metabolice, rezultnd o proast irigare tisular. 3. perioad de recuperare. II. Stadiul lezional reprezint un stadiu ireversibil, caracterizat prin grave tulburri circulatorii, anoxie, acidoz, alterri celulare profunde. Indiferent de particularitile etiopatogenice care caracterizeaz diferitele forme de oc, tulburrile pot fi clasificate n: hemodinamice, metabolice i viscerale n oc (ficat, rinichi, plmni, inim, creier). Modificri hemodinamice n oc Modificrile hemodinamice se traduc prin reacii de adaptare a circulaiei periferice i a activitii cordului. a) Adaptarea circulaiei periferice n oc se face prin: diminuarea volumului patului vascular i creterea volumului sanguin circulant, ambele procese ineficiente n cazul evoluiei spre oc. Diminuarea volumului patului vascular se realizeaz prin: vasoconstricie i scurtcircuitarea teritoriilor capilare i trecerea sngelui prin unturile arteriovenoase. Trauma declaneaz eliberarea de catecolamine, care prin vasoconstricia din diferite organe i sisteme determin centralizarea circulaiei n scopul meninerii fluxului sanguin cerebral i miocardic n limitele funcionalitii n dauna organelor digestive, rinichilor i pielii. Creterea volumului sanguin circulant se realizeaz prin dou mecanisme: unul rapid, prin mobilizarea sngelui din depozite (plexurile dermice, sistemul portal splenic i reducerea fluxului sangvin al viscerelor) i unul mai lent, prin trecerea lichidelor din spaiul interstiial. 145

b) Adaptarea activitii cordului n oc. Datorit descrcrii catecolaminice masive apar efecte inotrope i cronotrope pozitive manifestate prin creterea forei de contracie a miocardului i prin creterea frecvenei cardiace (tahicardie) i presiune arterial normal sau chiar crescut. MICROCIRCULAIA N OC Tulburrile de perfuzie tisular, ncepute n prima faz, se accentueaz pe msura trecerii timpului. n centrul acestora se afl tulburarea circulaiei capilare. n mod normal sngele poate ajunge din arteriole n venule prin urmtoarele ci: - prin metaarteriol-capilar-venul, cale solicitat n perioadele de activitate intens a esuturilor. Se asigur astfel un aport corespunzator de oxigen i substane nutritive la nivel tisular, precum i ndeprtarea eficient a metaboliilor rezultai din activitatea celular; - prin canalul arteriolo-venular, cale ce scurtcircuiteaz complet metaarteriola i capilarul. Trecerea prin una din aceste ci este consecina variaiei de tonus a musculaturii netede din pereii arteriolari, metaarteriolari i venulari precum i a sfincterelor precapilare sau a untului arteriolo-venular. n condiii fiziologice, la captul arterial al capilarului presiunea hidrostatic este superioar presiunii oncotice a plasmei i presiunii lichidului interstiial. Datorit acestei diferene de presiune se creaz un curent lichidian ce merge dinspre capilare spre lichidul interstiial antrennd cu el oxigenul i substanele nutritive. La captul venos al capilarului presiunea oncotic a sngelui fiind superioar, atrage un curent lichidian interstiial iar capilarul, la acest nivel, debaraseaz lichidul interstiial de bioxidul de carbon i de produii de metabolism inutilizabili . Deschiderea i nchiderea capilarelor se face n raport cu secreia de histamin a mastocitelor: la un anumit grad de hipoxie, mastocitele se degranuleaz i elibereaz histamin care, datorit faptului c mediatorul este degradat pe loc i nu trece n circulaia sanguin, deschide doar captul arteriolar al capilarului. Deschiderea sfincterului precapilar favorizez ptrunderea sngelui cu oxigen ntr-un teritoriu care a suferit fenomenul de staza. Aprovizionate cu oxigen, mastocitele nceteaz secreia de histamin i capilarul se nchide. Mastocitele activeaz rspunsul inflamator prin dou ci: a) degranulare b) sintez de mediatori a) prin degranulare, mastocitele elibereaz mediatori preformai, ce se gsesc n granule: histamina, factorul chemotactic pentru neutrofile, factorul chemotactic pentru eozinofile. Aceti mediatori sunt eliberai ntr-un timp foarte

146

scurt (secunde) i i exercit imediat efectele lor. Degranularea este stimulat de: -aciunea agenilor fizici (cldur, traumatisme mecanice, raze U.V., raze X) -aciunea agenilor chimici (toxine, otrvuri: arpe, albine, enzime tisulare) -aciunea unor compui imunologici (IgE, activarea complementului) Histamina este o amin vasoactiv, care induce constricia muchilor netezi din pereii vaselor mari, dilatarea venulelor postcapilare, retracia celulelor endoteliale ce cptuesc peretele capilarelor (cu apariia unor spaii intercelulare numite GAP-uri). Acestea au ca efect: creterea fluxului sanguin n microcirculaie i creterea permeabilitii capilare. b) Mastocitele sintetizeaz prostaglandine i leucotriene. Leucotrienele (slow reacting substances of anafilaxis SRSA) produc efecte similare cu histamina: contracia muchilor netezi, creterea permeabilitii vasculare, efect chemotactic asupra neutrofilelor i eozinofilelor. Leucotrienele sunt produse dintr-o fraciune lipidic, acidul arahidonic, eliberat din membrana mastocitelor de o fosfolipaz intracelular care acioneaz pe membrana fosfolipidic. Leucotrienele au efecte mai lente dar de mai lung durat dect histamina care acioneaz rapid la debutul procesului inflamator. Leucotrienele par a fi active n fazele tardive ale reaciei inflamatorii. Prostaglandinele produc creterea permeabilitii vasculare i au efect chemotactic pentru neutrofile. Ele au un rol important n producerea durerii. Sunt lanuri lungi de acizi grai nesaturai rezultai din acid arahidonic sub aciunea enzimei ciclooxigenaz. Prostaglandinele sunt clasificate n funcie de structur n mai multe grupe: E,A,F i B. PGE1 i PGE2 produc creterea permeabilitii vasculare i contracia muchilor netezi, acionnd direct pe venulele postcapilare. Insuficienta perfuzie capilar agraveaz progresiv hipoxia celular iar mastocitele pericapilare elibereaza histamin (prin procesul de degranulare mastocitar). n condiii patologice, descrcarea catecolaminelor produce constricia arteriolei, metaarteriolei, a sfincterului precapilar (arteriolar) i postcapilar (venular) i deschide anastomozele arterio-venoase. Diminuarea debitului arteriolar i untarea patului capilar provoac hipoxia tisular. Hipoxia prelungit face ca metabolismul aerob s devin anaerob. Se accentueaz producerea de acid lactic i cu timpul activitatea unor enzime devine incompatibil cu gradul acidozei. ntre timp, sub influena acumulrii n esuturile ischemiate a unor diveri produi ai metabolismului intermediar, a pHului acid i a unor cantiti crescute de histamin (prin degranularea mastocitelor), efectul vasoconstrictor al catecolaminelor va fi contracarat la nivel arteriolar dar se va menine la nivel venular (se va deschide sfincterul precapilar dar sfincterul postcapilar ramane inchis). Consecina cedrii zvorului arterial 147

naintea celui venular este c sngele va ptrunde n capilarele cu permeabilitate crescuta (indus prin eliberarea histaminei) dar nu va putea drena spre sectorul venos (faza de atonie a ocului). n acest moment rezult o cretere brutal a presiunii intracapilare i datorit acestei adevrate lovituri de berbec asupra peretelui capilar, deja fragilizat prin staz i efectele histaminei asupra celulelor endoteliale, este favorizat plasmexodia i este provocat o adevrat hemoragie intratisular, prin efracia peretelui capilar (favorizat de prezena spaiilor intercelulareGAP-uri). Modificrile hemodinamice care duc la ncetinirea circulaiei capilare, mpreun cu tulburrile metabolice consecutive, stau la originea stazei intracapilare care favorizeaz apariia de trombi n microcirculaie. Aceast coagulare diseminat este responsabil de apariia necrozelor celulare iar ntinderea acestor tulburri condiioneaz suprimarea funcional sau chiar supravieuirea organului, eventual moartea ntregului organism . TULBURRI METABOLICE N OC Metabolismul protidic n oc Hormonii de stres au efect catabolizant i asupra metabolismului protidic. n oc predomin proteoliza, manifestat printr-un bilan azotat negativ cu eliminri urinare de azot mai mari dect aportul alimentar. n stadiile avansate ale ocului ficatul este afectat i aminoacizii nu mai sunt utilizai pentru proteosinteze i gluconeogenez. Aminoacidemia crete. Unii aminoacizi plasmatici sunt catabolizai prin decarboxilare i transfosrmai n amine vasoactive cu rol defavorabil. De exemplu histidina se transform n histamin, iar triptamina n serotonin. Cnd se instaleaz insuficiena renal acut n snge se acumuleaz produii de catabolism proteic: uree, creatinin, acid uric. Metabolismul glucidic n oc Iniial apare prin aciunea hormonilor de stres: catecolamine, glucocorticoizi, glucagon, toroxin. Astfel crete disponibilul de glucoz la nivel tisular. Glizoliza se oprete la acidul lactic i apare acidoza metabolic, atunci cnd apare hipoxia tisular. Acidoza decompensat afecteaz procesele energetice celulare i inhib enzimele glicolizei anaerobe, Este grav afectat producia de enegie la nivel celular. 148

Tardiv n evoluia ocului apare hipoglicemia prin epuizarea rezervelor hepatice de glicogen i prin inhibarea gluconeogenezei hepatice. Hipoglicemia afecteaz n primul rnd SNC care depinde exclusiv de glucoz pentru producia de energie. Hipoglicemia reprezint unul din factorii care arat c bolnavul a ajuns n faza ireversibil a ocului.

Metabolismul lipidic n oc nc din fazele iniiale ale ocului apare hiperlipemia prin mobilizarea acizilor grai n esutul adipos deoarece hormonii de stres, n special catecolaminele, stimuleaz triglicerid-lipaza. Acizii grai reprezint un substrat energetic important pentru multe esuturi, n special pentru muchi, rinichi i miocard. O mare parte din acizii grai sunt captai de ficat i eliberai n plasm. La nivel hepatic, ei sunt oxidati, folosii pentru resinteza de trigliceride sau transformai n corpi cetonici. Glicerolul este catabolizat n special de ficat, care posed glicerol-kinaz foarte activ. Glicerolul este oxidat pentru producia de ATP sau folosit pentru gluconeogenez. n fazele avansate ale ocului hipoxia tisular afecteaz i metabolismul lipidic: scade utilizarea tisular a lipidelor. n plasm cresc lipemia i acizii grai; la nivel hepatic scad oxidrile i hepatocitele se ncarc cu trigliceride i acizi grai. Se produce ncrcarea gras a ficatului; scade sinteza hepatic de apoproteine i consecutiv apar tulburri n metabolismul lipoproteinelor. n paralel la nivelul esuturilor n suferin se activeaz PLA2 care depinde acidul arahidonic din fosfolipidele membranare. Din acidul arahidonic se produc lipidele biologic active, care intervin i n procesul inflamator. Cele mai importante sunt: PGA2, PGD2 i PGE2 cu efecte n principal vasodilatator i antiagregant plachetar; PGI2 , numit i prostaciclin, cu efect vasoconstrictor i antiagregant plachetar; TxA2 stimuleaz agregarea plachetar i are efect bronhoconstrictor i vasoconstrictor. n oc predomin sinteza de TxA2 fa de PGI2 i este stimulat agregarea plachetar. Tulburri hidroelectrolitice Rezult din modificarea raporturilor dintre aport i eliminare i din modificarea raporturilor intercompartimentale: vascular, interstiial, intracelular. n condiii postagresive se descarc ADH n cantiti crescute, iar bilanul hidric, n urma efectului antidiuretic i al eliberrii unei cantiti nsemnate de ap endogen metabolic, va fi pozitiv. Dac survin concomitent pierderi lichidiene sub form de snge, plasm sau lichide electrolitice (vrsturi, 149

diaree), atunci cu toate c bilanul hidric tinde s fie pozitiv, volemia i apa din intertstiiu i din sectorul celular va diminua corespunztor pierderilor. Electroliii prezint modificri importante n cele dou sectoare. Raporturile dintre K+ intracelular /K+ extracelular i Na+ intracelular/Na+ extracelular depind de buna funcionare a pompelor de Na+ i K+, care sunt afectate n oc. Se produce ieirea spre interstiiu a K+ i intrarea Na+ n celul, fenomen de transmineralizare. Dei prin secreia de aldosteron Na+ este economisit la maximum, concentraia sa extracelular scade datorit fenomenului de transmineralizare pe de o parte, dar i datorit reteniei sale n esuturile lezate. Hiponatremia este constant n oc, dei nu atinge niveluri periculoase . Potasiul crete n lichidele extracelulare i se va elimina prin urin n cantiti importante. n caz de insuficien renal se poate ajunge uor la fenomene de hiperpotasemie (peste 5,5 mEq/l), pericolul major fiind fibrilaia ventricular, care apare la o potasemie de peste 7 mEq/l. Echilibrul acido-bazic n condiiile unui metabolism predominant anaerob se produc cantiti mari de acizi nevolatili, n special acid piruvic i acid lactic. Acidoza metabolic se complic ulterior i cu o acidoz respiratorie, cnd eliminrile pulmonare vor fi diminuate (prin hipoventilaie). Acidoza stimuleaz eliberarea de catecolamine, fapt ce agraveaza i mai mult tulburarile hemodinamice existente, scade fora de contracie a miocardului i crete tendina deja existent de sludge eritrocitar i CID. n felul acesta se constituie un periculos cerc vicios care imprim ocului un caracter de ireversibilitate. TULBURRI VISCERALE N OC n evoluia ocului suferina anumitor organe se produce ntr-o anumit ordine, unele organe fiind relativ protejate (organele vitale: creierul i inima) iar altele sunt rapid sacrificate prin vasoconstricie (intestinul, ficatul, rinichiul, plmnul). Tubul digestiv poate fi interesat direct sau leziunile sunt consecina hipoxiei accentuate. Afectarea gastric se traduce prin ulcerul de stres, explicat prin: descrcri masive de glucocorticoizi, scderea cantitativ i/sau calitativ a mucinei, hiperaciditate relativ, la care se adaug fenomenele de CID. Afectarea intestinal se traduce prin alterri ale mucoasei care devine permeabil pentru agenii toxici, toxinele bacteriilor gram negative i pentru enzimele proteolitice. Ficatul este suprasolicitat chiar din primele faze ale ocului. Datorit hipoxiei este afectat activitatea metabolic i funcional de detoxifiere, fapt ce duce la acumularea de acizi organici ce vor amplifica acidoza metabolic. 150

Se produce glicogenoliz, hiperglicemie, hiperpotasemie, apoi hipoglicemie, prin epuizarea glicogenului. Rinichiul nu beneficiaz de circulaie preferenial n oc. Cnd presiunea arterial scade sub 70 mmHg iar n microcirculaie exist vasoconstricie se produce o reducere important a filtratului glomerular. Cu excepia ocului post-transfuzional i a sindromului de strivire, care provoac leziuni directe intrarenale, celelalte forme de oc afecteaz rinichiul printr-un mecanism de insuficien prerenal, consecutiv tulburrilor hemodinamice (scderea volemiei, de exemplu n ocul hemoragic). Plmnul de oc este caracterizat prin triada: oxigenare insuficient a sngelui, creterea rezistenei pulmonare, edem interstiial pulmonar. Inima, implicat primar n ocul cardiogen, este iniial relativ puin afectat n ocul hipovolemic, dac hipotensiunea nu este marcat (nu a sczut sub 70-80 mmHg), fluxul coronarian meninndu-se n limite acceptabile datorit autoreglrii circulaiei coronariene. Dac hipotensiunea se menine o perioad mai ndelungat, apar din diverse zone substane toxice care deprim contractilitatea miocardic, dar hipotensiunea sistemic, tahicardia, diminuarea diastolei, determin cu timpul diminuarea fluxului coronarian, iar irigaia preferenial nceteaz. n etapele finale ale ocului apare decompensarea hemodinamic n care coexist insuficiena cardiac (debit cardiac sczut, presiune venoas central crescut), tulburri de ritm (datorit hipoxiei miocardice), hipotensiune sever, distribuia vicioas a volumului i a fluxului sanguin. Creierul dispune de un sistem de autoreglare (zonele barosensibile ale crjei aortice i sinusului carotidian) ce menine circulaia cerebral dac tensiunea arterial nu scade sub 50-60 mmHg (22). Afectarea celular n oc Calea comun a tuturor formelor de oc este perturbarea metabolismului celular i realizarea conceptului complex de celul de oc. n ocul cardiogenic debitul cardiac(DC=FCxVS, unde DC=debit cardiac, FC= frecvena cardiac i VS=volumul sistolic) scade n aa msur nct nu poate asigura necesarul minim de oxigen la nivel celular. n ocul hipovolemic necesarul de oxigen la nivel celular scade datorit numrului redus de eritrocite sau scderii volumului sanguin circulant. n ocurile neurogene, anafilactice i septice prbuirea rezistenei vasculare sistemice face ca perfuzia capilar s fie att de sczut nct oxigenarea celular este profund perturbat. n ocul septic hipoxia este agravat de febr, care crete rata metabolismului celular i deci necesarul de oxigen. Lipsa oxigenului face ca metabolismul celular s treac n forma de anaerobioz a metabolismului, form ce este o metod mult mai puin eficace n furnizarea valenelor energetice. Fr ATP celulele i pierd capacitatea 151

meninerii gradientului electro-chimic de o parte i de alta a membranei semipermeabile iar pompa Na/K este deficitar. Na i Cl se acumuleaz n celul iar K prsete celula. Cele mai afectate celule de aceste perturbri ionice sunt cele ale sistemului nervos i miocardului. Pe msur ce sodiul trece n interiorul celulei apa interstiial l urmeaz i apoi apare trecerea apei intravasculare n interstiiu scznd n final volumul sanguin circulant. La nivel celular acumularea n exces a apei duce la edemaierea celulelor i distrugerea membranei externe cu eliberare de enzime lizozomale n interstiiu. Din acest moment se deschid trei cercuri vicioase care vor accentua i mai mult deprivarea de oxigen. Procesele enzimatice sunt perturbate de modificrile ionice de la nivel celular care induc la rndul lor modificri osmotice. Difuziunea nutrienilor i a produilor finali de metabolism este ncetinit pe msur ce metabolismul celular scade. n acelai timp difuziunea prin membrana capilar este mult ncetinit pe msur ce fluxul sanguin este perturbat de staz. Staza capilar scade perfuzia tisular i activeaz procesele de coagulare intravascular. Activarea cascadei coagulrii stimuleaz rspunsul inflamator i este responsabil de o serie de complicaii frecvent ntlnite n oc (necroza tubular acut, sindromul detresei respiratorii i coagularea intravascular diseminat). Scderea volumului sanguin circulant duce la perturbarea pefuziei tisulare n toate tipurile de oc, cu reducerea debitului cardiac. Eliberarea enzimelor lizozomale perturb activitatea nu numai a celulelor afectate ci i a celor de vecintate extinznd aria afectrii metabolismului celular .

152

FIZIOLOGIA I FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI Hemostaza este un mecanism de aprare al organismului care apare n urma lezrii unui vas de snge i care asigur oprirea orcrei hemoragii, permind o reparare rapid a leziunii endoteliului. Este un fenomen fiziologic, deoarece este efectiv numai in vivo i este implicat numai n hemoragiile vaselor mici. Hemostaza fiziologic reprezint un proces de aprare la care particip numeroi factori: celulari, tisulari, vasculari i umorali i are drept rezultat oprirea hemoragiei la nivelul vaselor de calibru redus. n vivo, hemostaza este rezultatul interveniei a trei mecanisme de baza: vascular, plachetar i plasmatic. n timpul vasculoplachetar al hemostazei, prin intervenia mecanismului vascular i apoi plachetar, se realizeaz hemostaza primar, provizorie, n urma creia se formeaz un tromb, fragil, plachetar. Apoi, n timpul plasmatic al hemostazei, prin intervenia mecanismului plasmatic al hemostazei, se realizeaz hemostaza secundar, definitiv, soldat cu oprirea total a hemoragiei ca urmare a coagulrii sanguine i construirii trombului rou sau cheagului sanguin. Acest proces este urmat de intervenia sistemului fibrinolitic, n scopul revenirii vasului lezat la starea iniial.

Peretele vasului

Trombocite

Proteine plasmatice(factorii coagularii i fibrinolitici

Fig. 19. Interaciunile dintre compartimentele majore ale sistemului hemostatic: peretele vascular, proteinele plasmatice (factorii coagulrii i fibrinolitici) i plachetele sanguine (Braunwald, 2001)

153

HEMOSTAZA PRIMAR 1. Mecanismul vascular al hemostazei primare Aceasta realizeaz vasoconstricia reflex n teritoriul afectat i are ca efect oprirea provizorie a sngerrii. Vasele sanguine particip la hemostaz prin dou componente: endoteliul vascular i structurile subendoteliale. Primele evenimente n hemostaz cuprind tulburrille integritii endoteliului datorit lezrii i activarea plachetelor la locul injuriei. Arteriolele i venulele afectate rspund la traum prin contracia fibrelor musculare netede prezente n peretele vascular. Ca urmare, se produce diminuarea calibrului prin constricia lumenului vaselor i astefel se reduce presiunea distal a sngelui la locul injuriei, limitnd scurgerea sngelui n afar. Structura i rolul peretelui capilar const ntr-un singur strat de celule endoteliale plate, spaiul interendotelial fiind ocupat de cimentul intercelular (chit); spre interior, celulele endoteliale sunt acoperite de o fin pelicul de fibrin, acoperit la rndul su, spre lumenul capilarului de atmosfer plasmatic endotelial strat fin de plasm cu circulaie foarte lent. Celulele endoteliale, spre exterior, sunt aezate pe o membran bazal, nconjurat de esut conjunctiv, pericapilar de susinere, bogat n fibre de colagen. n momentul producerii leziunii vasculare aceast structur arhitectural este dezorganizat, rezultnd o suprafa rugoas, favorabil declanrii etapelor hemostazei. n constrast, capilarele care nu conin fibre musculare pot limita hemoragia prin aderen la celulele endoteliale i se pot contracta ntr-o oarecare msur prin rspunsul structurilor subendoteliale miofibrilare. La vasoconstricie particip EDCF (endothelium derived contracting factor). Celulele endoteliale sintetizeaz i elibereaz un numr de substane care au rol activ n meninerea hemostazei : Factorul von Willebrand, Fibronectina, 2-macroglobulina, Activatorul plasminogenului, Inhibatorul1 al activatorului plasminogenului, Tromboplastina tisular, Colagen (tip III i IV), Elastina i microfibrilele, Glicosaminoglicani, Heparina, Endotelina, Prostaglandine i Angiotensina1 Interaciunile moleculare ale acestor produi favorizeaz etapele urmtoare ale hemostazei. Urmeaz activarea plachetelor, care este iniiat de colagen i de alte substane fibrilare. Aceasta conduce la sinteza prostaciclinei (PGI2) din acidul. arahidonic cu aciune vasodilatatoare i antiagregant, etalarea anumitor fosfolipide specifice i eliberarea compuilor citoplasmici i 154

granulari. Sinteza PGI2 este blocat de aspirin i de ali ageni antiinflamatori nesteroidici(mecanismul este reprezentat de blocarea ciclooxigenaei). n timp ce la nceputul secolului XX, celulele endoteliale erau considerate bariere electronegative ale fluxului sanguin, actualmente, ele sunt recunoscute ca structuri dinamice care controleaz permeabilitatea vascular, fluxul moleculelor biologice active, curgerea sngelui i tonusul vascular. Studiile efectuate n ultimii ani au demonstrat c celulele endoteliale au o activitate susinut, elabornd substane care activeaz sau inhib coagularea i fibrinoliza n funcie de stimulii care se exercit asupra lor(substane enumerate anterior). Una dintre substanele cel mai intens vasoconstrictoare secretat la nivelul endotelial este endotelina (cercetari recente la om au demonstrat existena unei familii de trei endoteline).n condiii fiziologice ns, pentru a limita efectul vasoconstrictor, celulele endoteliale au abilitatea de a elabora substane vasodilatatoare, cum ar fi oxidul nitric(factorul de relaxare derivat din endoteliu-EDRF-endothelium derived relaxing-factor). De asemenea, la nivelul endoteliului intact sunt sintetizate substane cu rol inhibitor al agregrii trombocitelor: prostaciclina(PGI2). PGI2 i oxidul nitric(NO) sunt ageni vasodilatatori i inhibitori eficace ai agregrii plachetare, sinteza lor fiind stimulat de diveri factori cum ar fi: adenozindifosfatul ADP, trombina i diferite citokine. Pe lang activitatea antiplachetar, endoteliul vascular indemn manifest i proprieti anticoagulante i fibrinolitice. Activitatea anticoagulant a endoteliilor se datoreaz glucozaminoglicanilor heparin-like (proteoglicani,mucopolizaharide)ct i trombomodulinei-glicoproteina cu rol n fixarea trombinei, conferindu-i acesteia proprietatea de a activa proteina C-care la rndul ei limiteaz coagularea degradnd proteolitic factorii Va i VIIIa ai coagulrii. Activitatea fibrinolitic a endoteliilor vasculare se datoreaz secreiei activatorului tisular al plasmogenului(TPA), ct i a inhibitorului acestuia(inhibitorul activatorului plasminogenului-PAI), controlnd astfel fibrinoliza i asigurnd ndeprtarea depozitelor endovasculare de fibrin, consecutiv eliberrii produilor solubili de degradare ai fibrinei(PDF). De menionat faptul c endoteliile intacte, prezint i activiti protrombotice, elibernd tromboplastina tisular(factor tisular), factorul de activare a placuelor (PAF), factor von Willebrand cu rol n aderarea placuelor sanguine la straturile subendoteliale ale peretelui vascular, factori inhibitori ai fibrinolizei, factorV procoagulant i inhibitor al activrii plasminogenului. De asemenea, celulele endoteliale sintetizeaz i factorul tisular care activeaz cascada extrinsec a coagulrii. Totui, n endoteliile integre domin activitile anticoagulante i deci antitrombotice. n momentul lezrii, activitatea endoteliilor devine protrombotic. Ca urmare a aciunii citokinelor(interleukina-1) i a factorului de necroz tumoral 155

(TNF), se intensific eliberarea de factor von Willebrand din endotelii care etaleaz pe suprafaa lor un factor tisular(tromboplastina tisular) i o substana proteica ce favorizeaz aderarea leucocitelor la peretele vasului i diapedeza lor. Totodat, celulele endoteliale elibereaz factorul de activare a plachetelor sanguine (PAF) care faciliteaza aderarea acestora la nivelul leziunii vasculare. Pe lng procesele de aderare leucocitar i trombocitar-mediat de factorul von Willebrand, pe lng stimularea mecanismului extrinsec al coagulrii, este inhibat i activitatea fibrinolitic prin creterea produciei de inhibitor al activrii plasminogenului (PAI). Endoteliul vascular poate fi activat prin expunerea la diferii stimuli: leziune vascular traumatica, diferite citokine, stimuli aterogenici, endotoxine, complexe imune circulante sau diferite microorganisme patogene. Structurile subendoteliale: membrana bazal, fibrele de colagen din esutul conjunctiv pericapilar de susinere, microfibrele de elastin au un rol important n iniierea hemostazei primare. De amintit este faptul c n urma contactului plasmei cu structurile subendoteliale este activat factorul XII plasmatic care declaneaz mecanismul intrinsec, n timp ce prezena factorului tisular din endoteliile lezate activeaza mecanismul extrinsec al coagulrii. S-a demonstrat faptul c orice leziune vascular determin n primul rnd vasoconstricie local ca urmare a stimularii proprioceptorilor din zona afectat. Vasoconstricia este iniiata prin reflex de axon i are drept rezultat reducerea fluxului sanguin la nivel lezional, deci limitarea sngerrii. n producerea vasoconstriciei, nu trebuie neglijat rolul endotelinei-1, al factorului EDCF ct i rolul fibrelor musculare netede care sunt prezente n peretele tuturor vaselor, cu excepia capilarelor. S-a demonstrat c celulele musculare netede au un rol important n patogenia aterosclerozei, proliferarea acestora sub influena unor factori mitogeni ducnd la ngroarea plcii de aterom i implicit la ngustarea lumenului vascular. Acesti factori mitogeni, numi i factori de cretere au fost iniial decelai n plachetele sanguine, motiv pentru care au fost denumiti factori de cretere derivai din plachete. S-a dovedit faptul ca celulele endoteliale, celulele musculare netede i monocitele/macrofagele pot sintetiza i elibera substane cu rol chemotactic i factori mitogeni similari celor produi de plachete. n concluzie, se poate afirma c meninerea fluiditii sngelui ct i hemostaza pot fi rezultatul balanei ntre proprietile antitromboticeprotrombotice i vasodilataie-vasoconstricie a celulelor endoteliale vasculare care sunt modulate de coordoanarea dintre strile lor de activare i repaus (49).

156

2. Mecanismul plachetar al hemostazei primare Plachetele sanguine sunt fragmente citoplasmatice eliberate n circulaie din megakariocitele trombocitogene, difereniate la nivel medular pe linia megakariocitar. Stadiile intermediare ale acestei serii sunt: megakarioblast, promegakariocit granular i megakariocit trombocitogen. Numrul normal de trombocite care se afl n circulaie este de 150.000350.000 plachete/mm3 i sunt considerate pitici ai circulaiei i gigani ai hemostazei. Producia i eliberarea de placue sanguine de la nivel medular este controlat prin mecanisme umorale avnd n principal la baz,dou trombopoietine. Una dintre ele stimuleaz diferenierea celular a celulei stem pluripotente ce se va orienta spre seria megakariocitar, iar cealalt trombopoietin controleaz maturarea megakariocitelor. Acest proces este limitat chiar de placuele sanguine eliberate n circulaie, creterea numrului acestora inhibnd aciunea trombopoietinelor. Date recente din literatura de specialitate indic faptul c reglarea megakariocitopoiezei se realizeaz prin mecanisme mult mai complexe n care sunt implicate citokinele. De asemenea, interleukinele (IL-1,IL-3,IL-6,IL-7,IL-11) i eritropoietina stimuleaz producia de plachete sanguine. Cu aciune opus, de inhibare a megakariocitopoiezei, au fost identificai factorul plachetar 4, factorul de necroza tumorala(TNF) i interferonul. Din punct de vedere morfologic aceste fragmente citoplasmatice(trombocitele) de 2,5microni, cu volum de 7,83, au o structur ce poate fi imprit schematic n patru compartimente zona periferic, zona sol-gel, zona granulelor plachetare i sistemul de membrane. a) Zona periferic Este compus dintr-un nveli exterior amorf(glicocalix), membrana plasmatic i o arie submembranoas cu microfilamente. Glicocalixul prezinta n zona periferica antigene de grup sanguin (AB0), antigene de histocompatibilitate(HLA clasa aII-a) i receptori pentru portiunea Fc a imunoglobulinei G (IgG). De asemenea, glicocalixul este bogat n glicoproteine cu rol de receptori, care sunt deosebit de importante n procesul de aderare al placuelor sanguine la straturile subendoteliale i n agregarea plachetar. Glicoproteinele plachetare sunt situate att la suprafaa membranei plachetare ct i n interiorul placuelor, realiznd legturi att cu proteinele contractile ale citoscheletelui plachetar, explicnd astfel rolul trombocitelor n formarea dopului hemostatic plachetar ct i n retracia cheagului. 157

Membrana plachetar este o membran format din fosfolipide i glicolipide. n trombocitul activat stratul fosfolipidic al membranei servete ca suprafa pentru interaciunea unor proteine plasmatice care realizeaz complexe pe membrana tromocitului. Zona submembranoas conine filamente submembranare de actin care pot incorpora troponina i tropomiozina, pot conglomera n manunchiuri ca urmare a acinuii proteinei de legare a actinei sau pot interaciona cu filamente de miozin (81). b) Zona sol gel(citoscheletul) n matricea plachetelor sanguine se gsesc microtubuli i microfilamente. Microtubulii sunt dispui circumferenial sub membran, asigurnd forma discoidal a placuelor sanguine. Microfilamentele din citoplasma sunt reprezentate de actin i miozin. Actina, este proteina contractil ce reprezinta 20-30% din proteinele trombocitului, n timp ce miozina se afl n proportie de 2-5%. n momentul activrii tromocitelor, creterea concentraiei ionilor de calciu intracitoplasmatic, activeaz sistemul contractil, miofilamentele trec de la o stare neorganizat gelatinoas n filamente paralele, capabile de contracie, iar trombocitele i schimb forma din disc n sfer cu prelungiri. Simultan, contracia inelului de microtubuli induce micarea centripet a organitelor citoplasmatice i favorizeaz procesul de secreie. c)Sistemul de granule plachetare n citoplasma trombocitelor se afl: granule alfa(), granule dense i lizozomi. Pe lng cele menionate mai sus, n trombocite se mai gasesc i mitocondrii care, dei n numr redus, sunt capabile s asigure metabolismul energetic al placuelor care, n urma stimulrii, consum cantiti mari de O 2 i elibereaz brusc CO2. Coninutul granulelor este descris n tabelul de mai jos. GRANULELE Factorul von Willebrand Fibrinogen Fibronectina Factorul V Platelet derived griwth factor tromboglobulina F4 plachetar Trombospondina Albumina Adenozin difosfat ( ADP ) Adenozin trifosfat (ATP ) Serotonina ( 5- hidroxitriptamina) Calciu

GRANULELE DENSE

Tabelul nr. 3. Constituenii granulelor plachetare (Enache ,1998)

158

Granulele alfa sunt numeroase reprezentnd majoritatea granulelor intracitoplasmatice trombocitare. Ele au o form sferic sau ovalar, cu un diametru de 300-500nm. Granulele alfa conin: proteine plasmatice adezive reprezentate de fibrinogen, fibrinonectin, FvW, trombospondin, fibronectin. Fibrinogenul este captat din plasm de megakariocit n cursul formrii trombocitelor. Trombospondina este eliberat de granulele alfa ca urmare a activrii placuelor, i are rol important n consolidarea agregatului plachetar (pe suprafaa trombocitului, trombospondina realizeaz legturi cu fibrinogenul). Tot din granulele alfa se elibereaz factorul V al coagulrii implicat n generarea de trombin la suprafaa plachetelor. Modulatorii de cretere sunt reprezentai de peptide de activare a esutului conjunctiv, factorul de cretere i transformarea beta, factorul 4 plachetar i beta-tromboglobulina. Ultimele dou sunt proteine specifice trombocitului, beta-tromboglobulina fiind considerata marker al activrii n vivo al placuelor sanguine. n urma activrii trombocitelor, factorul plachetar 4 inhib heparina avnd rol chemotactic pentru neutrofile i monocite. Un constituent important al granulelor alfa este factorul de cretere derivat din trombocite (PDGF)numit i factorul mitogen. Acest factor stimuleaz creterea i diviziunea celular, avnd un rol important n repararea esuturilor lezate. PDGF nu este produs numai de trombocite ci i de monocite/macrofage, celulele endoteliale i celulele musculare netede. Factorii de coagulare eliberai de granulele alfa sunt:factorul V, fibrinogen, factorul XI, inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului(PAI 1). n fapt, toate aceste substane proteice sunt stocate n granulele alfa, megakariocitul fiind cel care le sintetizeaza. Granulele dense sau corpusculii deni, la microscopul electronic au o densitate crescut datorit coninutului lor crescut n Ca. Aceste granule stocheaz nucleotide (ADP,ATP), serotonina,Ca,Mg,P. Nucleotidele stocate n granulele dense sunt sintetizate de megakariocite, n timp ce serotonina este de provenien plasmatic. ADP i ATP-ul din granulele dense constituie rezervorul de stocare al nucleotidelor, n timp ce nucleotidele din citoplasm alcatuiesc rezervorul metabolic. n momentul activrii plcuelor i al secreiei lor, rezervorul de stocare se goleste i nu poate fi reumplut din rezervorul metabolic. Plachetele golite de nucleotide rmn astenizate. ADP i ATP-ul din rezervorul metabolic au rol n activarea proteinelor contractile din citoscheletul plachetar. Deoarece plachetele sanguine nu pot sintetiza baze purinice sau pirimidinice, acestea sunt captate din plasma i convertite n AMP i apoi n ADP i ATP. Eliberarea ADP din granulele dense n cursul activrii trombocitelor este necesar pt a recruta alte trombocite n scopul formarii dopului hemostatic primar. 159

Serotonina este un alt compus al corpusculilor deni i este de proveniena plasmatic. Fixarea serotoninei (5-hidroxitriptamina)la nivelul granulelor dense, previne degradarea ei de ctre monoaminoxidaza (MAO) care se afl n citoplasma placuelor. Odat eliberat din placuele sanguine, serotonina i manifest rolul su vasoconstrictor. -Lizozomii conin enzime hidrolitice (arylsulfataze, catepsinaD, fosfataze acide, elastaze, colagenaza) cu rol n procesele inflamatorii i n ndeprtarea detritusurilor plachetare. d)Sistemele de membrane Placuele sanguine prezint un sistem canalicular deschis format prin invaginarea membranei plasmatice n citoplasma trombocitului. Prin acest sistem crete foarte mult suprafaa de contact a trombocitului cu constituenii plasmatici i n acelai timp reprezint canale de eliminare a coninutului granulelor plachetare. Trombocitele prezinta un sistem de membrane localizate n citoplasm. Acesta este un sistem tubular nchis sau dens care rezult din reticulul endoplasmatic neted al megakariocitului i reprezint locul de depozitare al calciului i al activitii ciclooxigenazei. Rolul plachetelor sanguine n hemostaza primar Constituirea trombusului plachetar, ce caracterizeaz hemostaza primar este rezultatul aciunii proceselor de aderare, activare, secreie i agregare plachetar. n mod fiziologic, trombocitele circul ca fragmente de citoplasm dislocate, care nu interacioneaz cu alte celule. Doar n momentul lezrii vasului, trombocitele vin n contact cu endoteliul i matricea subendoteliala, cu ridicat activitate trombogen, i se produce o trecere rapid a plachetelor de la starea neadeziv la starea adeziv. Evenimentele se succed astfel: expunerea constituenilor matricei subendoteliale (colagen, fibronectina) este urmat instantaneu de aderarea trombocitelor la suprafaa leziunii vasculare ; aderarea plachetar este urmat de schimbarea formei de disc n sfer cu prelungiri, care se dispun astfel nct s acopere aria lezat. Urmeaz procesul de eliberare a coninutului granulelor plachetare; granulele dense se elibereaz primele, urmate de granulele alfa i apoi de granulele lizozomale. ADP-ul eliberat din granulele dense determin activarea de noi trombocite din circulaie, declandu-se astfel procesul de agregare plachetar. a) Aderarea plachetar Acest proces are loc numai n cazul existenei unei leziuni a endoteliului vascular, plachetele sanguine neadernd niciodat la nivelul suprafeei vasculare indemne, normale. 160

Aderarea placuelor la structura endoteliului lezat depinde ns de existena unor glicoproteine-receptor n membrana placuelor ct i de prezena unor proteine plasmatice cu proprieti adezive. Receptorii plachetari sunt n marea lor majoritate glicoproteine ce aparin unei familii de molecule de adeziune, numite integrine de tip P i G.Ele sunt responsabile de alipirea trombocitelor de alte molecule adezive, cum ar fi: fibrinogenul, fibronectina, colagen de tip I sau II, sau alte celule. Un rol important n adeziunea trombocitelor l deine Factorul von Willebrand (FvW) care este o protein macromolecular oligomerica, sintetizat de celulele endoteliale i de megakariocite. n plasm, FvW formeaz un complex necovalent cu factorul de coagulare VIII; n celula endotelial este depozitat n granule specifice, corpii Weibel-Palade, iar n megakariocite este depozitat n granulele alfa. De asemenea, endoteliul depoziteaz FvW i n membrana bazal a vaselor sanguine, fiind important pentru aderarea iniial a plachetelor sanguine la nivelul leziunii vasculare. n procesul de aderare plachetar sunt implicate i alte proteine din matricea subendotelial: 1. Colagenul prezint cea mai mare putere trombogenic. Aderarea plachetar depinde de gradul de maturaie i de polimerizare a colagenului. Colagenul tip I i III din esutul conjunctiv ct i cel tip IV din membrana bazal activeaz plachetele sanguine. Acestea prezint pe suprafaa lor un receptor specific pentru colagen, i anume complexul GPIc-GPIIa (receptor de adeziune din familia integrinelor). Colagenul tip I (monomeric) cu strucura fibrilar favorizeaz numai aderarea plachetar, n timp ce colagenul polimerizat, cu structur cuaternar induce aderarea, secretia i agregarea trombocitar. 2. Fibronectina, proteina dimeric i multimeric, este prezent n plasm, n granulele alfa ale trombocitului i n matricea subendotelial. 3. Laminina este o glicoprotein care permite aderarea trombocitelor. 4. Trombospondina este o protein trimeric, secretat de granulele alfa ale trombocitului, dar decelat i n monocite, fibroblaste, celule endoteliale;la nivelul trombocitului, se ataeaz de un receptor GPIIIb. Ca urmare a aderrii, plachetele se tumefiaza i ncep sa sufere procese metabolice importante. b)Activarea plachetar Dou ci metabolice joac un rol principal n activarea trombocitelor: calea fosfoinozitidelor i calea acidului arahidonic. Caile biochimice au fost n principal studiate Dup stimularea trombocitelor cu trombina care produce schimbri de form i o centralizare a granulelor n 10secunde. n acelai timp, fosfatidil-inozitolul 4,5 bifosfat este hidrolizat prin fosfolipaza C, urmat n 20-30 sec de alte fosfoinozitide, fosfatidil 161

4 fosfat i fosfatidil inozitol. Se formeaza inozitol 1,4,5 trifosfat(IP3) i diacilglicerol(DAG) i ulterior acidul fosfatidic. DAG i IP3 sunt mesageri secundari importani pentru rspunsul celular. Fosforilarea miozinei permite interaciunea sa cu actina. Complexul actina-miozina joac un rol important n fenomenul de contracie, favoriznd i centralizarea granulelor. DAG poate mobiliza acidul arahidonic care va fi secundar metabolizat n tromboxan(Tx). Calea acidului arahidonic ncepe cu eliberarea sa din fosfolipidele membranare, prin aciunea fosfolipazei A2 (activata de creterea Ca intracitoplasmatic) sau prin aciunea secvenial a fosfolipazei C i diglicerol lipazei. Acidul arahidonic este transformat n endoperoxizi sub aciunea ciclooxigenazei plachetare i n TxA2 sub aciunea tromboxan sintetazei.TxA2 este un stimul puternic pentru activarea trombocitelor i are un receptor propriu pe trombocit. TxA2 produce eliberarea coninutului granulelor, creterea Ca intracitoplasmatic i inhib adenilatciclaza. TxA2 poate difuza prin membrana trombocitului i poate servi ca mesager ntre trombocite avnd i proprieti proagregante i vasoconstrictoare. Al treilea mesager secundar, a crui sinteza este influenat de agoniti plachetari este AMPc, format din ATP prin aciunea adenilatciclazei. Dei n majoritatea celulelor, AMPc are un efect pozitiv asupra funciei lor, n trombocit, el este un inhibitor al activrii. Agenii care cresc nivelul AMPc intracelular (prostaglandina E1 i prostaciclina I2), prin stimularea adenilatciclazei, inhib rspunsul trombocitar. Majoritatea agonitilor plachetari(trombina, colagenul, adrenalina) suprim producia de AMPc inhibnd adenilatciclaza. Dup transducia mesajului, apare rspunsul plachetar rapid ce const n modificarea formei, secreia, agregarea (ca urmare a expunerii receptorului pentru fibrinogen), manifestarea activitii procoagulante. Schimbarea formei este consecina rearanjrii proteinelor contractile din citoschelet. Activarea trombocitelor este urmat de transformarea lor rapid din discuri n sfere cu prelungiri . Examinrile de microscopie electronic au indicat o centralizare a organitelor intracitoplasmatice, care se nconjoar cu un inel de microtubuli i microfilamente. Activarea trombocitului este urmat de creterea actinei fibrilare(actina F). Contracia filamentelor are rol n rearanjarea organitelor i n secreie. c) Secretia (degranularea) i agregarea plachetar Dup activare, trombocitele secret coninutul granulelor. Acest fenomen implic o fuziune a membranei granulelor cu membrana plasmatic pentru corpii deni, i cu sistemul canalicular deschis, pentru granulele alfa. Fuziunea 162

membranelor este un mecanism dependent de calciu, care destabilizeaz stratul dublu fosfolipidic. Ca urmare a contraciei filamentelor actomiozinice, sunt expulzate la exterior prin sistemul microtubulilor : Ca din combinaia numit calmomodulin, prostaglandine, tromboxani, granulele dense (delta) care conin ADP i serotonina, granulele clare mici(alfa) care conin factorul 4 plachetar i catecolamine. Acest fenomen nu distruge trombocitul, iar factorii eliberai prin sistemul microtubulilor(ADP, prostaglandine, tromboxan) favorizeaz agregarea plachetar. Drept urmare, se formeaz trombusul plachetar lax, prin procesul de agregare reversibil. Agregarea iniial este produs de ADP eliberat din trombocitele aderente la subendoteliu. ADP-ul este un inductor puternic al agregrii, el transform trombocitele din disc n sfer cu prelungiri, acestea interacionnd pentru a forma o mas de trombocite agregate. Pentru a se realize interaciunea trombocit-trombocit este nevoie de calciu i fibrinogen. De asemenea, din celulele perivasculare lezate se elibereaz o cantitate redus de tromboplastin care difuzeaz prin trombusul plachetar lax simultan cu declanarea reaciilor enzimatice de coagulare prin mecanism extrinsec. n consecina, va fi produs o cantitate mic de trombina ce va aciona asupra plachetelor din trombus. Acestea vor suferi fenomenul de hiperpermeabilitate i fragmentare a membranelor urmate de expulzarea la exterior a granulelor clare alfa i a enzimelor hidrolitice lizozomale. Ca urmare a traumatizarii severe a plachetelor, acestea i pierd individualitatea, producndu-se metamorfoza vscoas. Consecutiv contraciei interne i degranulrii se elibereaz i trombostenina implicat n fenomenul de retracie al cheagului. Toate aceste procese realizeaz hemostaza primar reuind prin trombusul alb plachetar s opreasc provizoriu sngerarea (49). HEMOSTAZA SECUNDAR Coagularea este procesul definit ca o modificare a strii fizice a sngelui, care trece din starea lichid n starea de gel (cheagul). Coagularea, prin mecanismul plasmatic realizeaz hemostaza secundar definitiv. Mecanismul complex al coagulrii implic n principal intervenia factorilor plasmatici ai coagulrii care sunt activai n cascad, pornindu-se de la leziunea vasculotisular i sfrind prin formarea cheagului ce asigur hemostaza definitiv n teritoriul lezat.

163

Caracteristici generale ale factorilor plasmatici ai coagulrii F I- Fibrinogenul Este o glicoprotein S-a demonstrat c este un dimer alctuit din dou jumati identice unite prin puni disulfidice; fiecare jumatate fiind alctuit din 3 lanuri polipeptidice ce conin fibrinopeptide A i B. Ele vor fi clivate din molecula de fibrinogen sub aciunea trombinei. Principala surs de fibrinogen plasmatic este hepatocitul, dar fibrinogenul se gsete i n granulele alfa ale trombocitelor. Degradarea fibrinogenului se realizeaz att n sistemul macrofagelor ct i n ficat, produii de degradare reprezentnd un stimul pentru o noua sintez hepatic de fibrinogen. Acesti produi acioneaza mai ales asupra macrofagelor care elibereaza cytokine(interleukina-1,interleukina-6, factorul de necroz tumoral). Citokinele stimuleaz sinteza de fibrinogen la nivel hepatocitar, alturi de alte proteine de faz acut. F II- Protrombina Face parte din grupul proteazelor serinice dependente de vitamina K. Procesul proteolitic al activrii sale se desfoar sub aciunea FXa, FV , fosfolipide i calciu. Studii experimentale au artat ca peptidele eliberate n cursul activrii protrombinei stimuleaz sinteza hepatic de factori ai coagulrii dependeni de vitamina K. Forma activat a protrombinei (F II ) este trombina(FIIa). Niveluri crescute ale protrombinei i implicit ale trombinei active peste valorile maxim admise produc modificari structurale ale cheagului de fibrin, crescnd riscul trombozelor venoase. S-a demonstrate c n acelai sens, acioneaz i hipoinsulinemia ce inhiba fibrinoliza i crete astfel riscul trombozelor cardio-vasculare. Dei mai mult de 2/3 din protrombina plasmatic este activat la trombina, aceasta din urm este detectat n cantiti mici n plasm deoarece se consum foarte mult n procesul coagulrii. n primul rnd trombina se fixeaz n cheagul de fibrin, independent de dispoziia spaial a acestuia, de unde se poate elibera n procesul de fibrinoliz. n al doilea rnd, consumul trombinei plasmatice se poate explica prin inactivarea sa de ctre inhibitori ai proteazelor,cum ar fi:antitrombina III, cofactorul II al heparinei ct i alfa 2 macroglobulina i alfa 1 antitripsina. n al treilea rnd, trombina plasmatic se consum prin legarea sa de plcuele sanguine i celulele endoteliale de la nivelul leziunii vasculare. F III- Tromboplastina tisular - TPT (extrinseca) Acest factor este responsabil de iniierea mecanismului extrinsec al coagulrii, fiind un receptor celular pentru FVII. TPT este un component celular ce intr n contact cu sngele numai n cazul existenei leziunii tisulare. n acest 164

moment el se etaleaza spre lumenul vascular ca urmare a stimulrii acestuia de ctre cytokine: interleukina 1 (IL 1) i factorul de necroza tumorala(TNF). Acest complex proteino-fosfolipidic este bine reprezentat de creier, placent, testicol, plmn, monocite ct i n endoteliile vasculare. F IV- Calciu n forma sa ionica reprezint un factor indispensabil desfurrii ambelor ci ale coagulrii(intrinsec i extrinsec), cu excepia procesului de activare al factorului XII, fiind mai ales necesar n catalizarea reaciilor ce aparin cii comune a coagulrii. F V- Proaccelerina Alturi de factorii :FVIII, FIII, FV este lipsit de proprieti enzimatice, fiind cofactor al proteazelor serinice. Cofactorii coagulrii dispun n spaiu proteazele activatoare n poziie ideal la suprafaa plachetelor sanguine, pentru a avea loc interaciunea lor n condiii optime. FV este o protein sintetizat n endoteliile vasculare i n hepatocit (independent de vitamina K). Numele de proaccelerina se datoreaz rolului su n accelerarea transformrii protrombinei n trombin. Numai concentraiile plasmatice ale fact V i VIII ating nc de la natere valorile normale pentru adult. De fapt, FV din plasm este activat de nsai trombina rmas n urma procesului de coagulare, iar FVa accelereaz la rndul sau activarea protrombinei n trombin. n cursul cii comune finale, FVa formeaz complexe cu fosfolipidele membranare, calciul, FXa i FII, favoriznd astfel aciunea proteazei Xa asupra protrombinei. F VI-Anulat(s-a dovedit c este de fapt factorul V activat) F VII-Proconvertina(Factor stabil) FVII alturi de FII, FIX, FX i proteinele C i S este o protein a crei sintez hepatic eficient este dependent de vitamina K. Acest factor, n urma interaciunii sale cu factorul tisular iniiaz mecanismul coagulrii pe calea extrinsec i concur la activarea factorului X. Din punct de vedere chimic FVII este o glicoprotein cu activitate procoagulant. F VIII- Factorul Antihemofilic A(cofactorul plachetar I) Face parte din familia cofactorilor coagulrii alturi de FV, fiind de natur proteica, dar far proprieti enzimatice. n plasm, acest factor realizeaz complexe cu factorul von Willebrand, disocierea dintre FVIII i FvW fiind 165

facilitat de trombina(FIIa). FVIII este inactivat de sistemul proteinei C, care la rndul su este activata tot de trombina. n procesul hemostazei, complexele FVIII-FvW ader la placuele sanguine i la structurile subendoteliale perilezionale. Trombina plasmatic generat anterior ct i colagenul activeaz FVIII i plcuele sanguine, etalnd la suprafaa lor fosfatidilserina, fosfolipid ce stimuleaz intens coagularea. La nivelul ei se fixeaz FVIIIa, FIXa, Ca i zimogenul factorului X. Responsabil pentru orientarea lor spaial, pentru a putea interaciona n condiii optime este chiar FVIIIa, cofactor al coagulrii ce particip la activarea zimogenului X n FXa. F IX-Factorul Antihemofilic B(Christmas,cofactor plachetar II) Factor de natur proteic ce aparine grupului proteazelor serinice a cror sintez hepatic este dependent de vitamina K, este activat de FXIa(calea intrinsec). Formeaz impreun cu FVIIIa, fosfolipide i Ca, complexe ce intervin n activarea factorului X. F X-Factorul Stuart-Prower Acest factor este o glicoprotein a crei activare reprezint elul comun al cailor intrinsec i extrinsec ale coagulrii. Activarea factorului X se face n prezena Ca fie de ctre FVIIIa cuplat cu FIXa (din calea intrinsec)fie de ctre complexele FVII Factorul tisular(din calea extrinsec). Factorul X activat (Fxa) formeaz complexe cu factorul FVa, Ca i fosfolipidele membranare, forma sub care activeaza FII n FIIa(protrombina n trombin). F XI-Factorul Rosenthal (Antecedent plasmatic al tromboplastinei-PTA) Este o beta2 globulin sintetizat n ficat, far intervenia vitamei K. FXI este activat de ctre FXIIa, rezultnd FXIa, care avnd activitate proteazic, activeaz FIX pe calea intrinsec a coagulrii. F XI alturi de FXII i kalikreina particip la fenomenul de activare prin contact ce iniiaz mecanismul intrinsec. Un rol important n acest proces l au i trombocitele. F XII-Factorul Hageman (FH)- Factorul de contact Face parte din grupa factorilor implicai n activarea prin contact, fiind sintetizat n ficat independent de prezena vitaminei K , la fel ca i FXI. Activarea FXII este condiionat de fixarea acestuia la nivelul leziunii vasculare electronegative. Dup acest moment el devine obiectul activrii proteolitice enzimatice de ctre plasmina, kalikreina, tripsina, teorie ns parial controversat. 166

Drept urmare, este susinut din ce n ce mai mult idea c FXII este activat prin mecanism autocatalitic datorat fie preexistenei unei mici cantiti de FXIIa, fie unei activari spontane a FXII-zimogen n momentul fixrii acestuia pe suprafaa rugoas, electronegativ a leziunii vasculare. Odat format o cantitate redusa de FXIIa, aceasta reprezint un stimul pentru activarea prekalikreinei n kalikreina care la rndul su, activeaz FXII. Exist deci o activare reciproc a factorului XII i a kalikreinei. FXIIa format n cantiti mari va fi capabil apoi de activarea FXI pe calea intrinsec a coagulrii. n procesul activrii prin contact sunt implicai: FXII, FXI, prekalikreina, kalikreina, dar un rol important l deine i HMWKG(kininogenul cu greutate molecular mare). Acesta din urm este o alfa2 globulina plasmatic lipsit de activitate enzimatic ce are rol de cofactor n procesul coagulrii. El realizeaz complexe cu substratul factorului XIIa, cu factorul XI i cu prekalikreina, favoriznd interaciunea lor. F XIII-Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) Acest factor sintetizat n principal n ficat, este alctuit din dou perechi de lanuri peptidice, este prezent n plasm sub forma unui zimogen inactiv i este activat ca urmare a aciunii trombinei, ionilor de calciu i fact Xa. Se tie c factorul XIIIa acinoneaz ca o transglutaminaz, avnd drept substraturi de aciune: fibrina, alfa2 antiplasmina i fibronectina. Incorporarea alfa2 antiplasminei n reeaua de fibrina duce la creterea rezistenei acesteia faa de plasmina. Important de reinut este faptul c factorul XIII particip n procesul hemostazei fiziologice prin stabilizarea reelei de fibrin (prin legturi covalente) mrind astfel rezistena mecanic i elasticitatea acesteia. Pe lnga acest fapt, factorul XIII inhib plasmina generat n cheagul de fibrin prin incorporarea de alfa 2 antiplasmin, prevenind astfel fibrinoliza prematur. Se pare c acest factor stimuleaz pe lng reaciile fibrina-fibronectina-colagen i proliferarea fibroblastilor favoriznd procesele de cicatrizare. Pe lnga cele amintite, pot deveni substraturi de aciune ale factorului XIIIa i alte proteine, lipoproteine plasmatice i tisulare, cum ar fi: factorul von Willebrand, factorul V, alfa2 macroglobulina, trombospondina. n funcie de rolul lor n hemostaz, factorii plasmatici ai coagulrii se pot divide n: a)factori implicai n activarea prin contact: factorul XI (F.Rosenthal, antecedent plasmatic al tromboplastinei PTA), factorul XII (F.Hageman,contact factor), ct i kalikreina i kininogenul cu greutate moleculara mare-HMWKG b)factori ai coagulrii a cror sinteza este dependena de vitamina K:factorul III (factor tisular, tromboplastina tisulara), factorul II(protrombina), factorul VII (proconvertina) factorul IX (F.Christmas), factorul X (F.StuartPrower). 167

c)factori implicai n formarea i stabilizarea fibrinei: factorul I (fibrinogen), factorul XIII (F.Laky-Lorand;factorul stabilizator al fibrinei) ct i fibronectina. d)cofactori ai coagulrii-proteine plasmatice cu rol n coagulare dar lipsite de proprieti enzimatice: factorul V(proaccelerina), factorul VIII(factor antihemofilic A).

Fig. 20. Hemostaza primar i secundar (Pleca Manea, 1998)

168

Activarea factorilor coagularii Principiile generale ale cascadei coagulrii sunt: 1.Declanarea i desfurarea reaciilor enzimatice n cascada ale factorilor plasmatici ai coagulrii. Aceste procese implic activarea secvenial a zimogenilor plasmatici (proenzime inactive) de ctre proteazele serinice. Fiecare proteaza (factor plasmatic al coagulrii) catalizeaz n acest caz urmtoarea reacie zimogen-proteaza prin clivarea legaturilor peptidice. Factori ai coagulrii cum ar fi protrombina (factorul II), factorul VII,IX,X sunt proteaze care au n centrul lor activ aminoacidul serina, i sunt sintetizai la nivelul ficatului, condiionat de vitamina K, n lipsa creia se sintetizeaz precursori inactivabili ai protrombinei i factorilor VII, IX, X. Rezultatul acestei cascade activatoare de factori plasmatici este formarea trombinei. 2.Transformarea fibrinogenului solubil n fibrin insolubil, sub aciunea trombinei. 3.Fiecare reacie ce apare pe parcursul cascadei rezult din asamblarea unui complex ce este compus din enzima (factor de coagulare), substrat (zimogenul fact coagulrii) i un cofactor(accelerator de reacie). Aceste componente sunt asamblate tipic pe un complex fosfolipidic i legate prin intermediul ionilor de Ca. 4.Intervenia cofactorilor coagulrii: factorii V, VIII i HMWKG (High Molecular Weight Kininogen) care sunt proteine plasmatice cu rol n coagulare, dar fr proprieti enzimatice. Ei acioneaza prin alinierea proteinei activatoare i a zimogenului substrat, la suprafaa fosfolipidic a plcuelor, n poziiile ideale pentru interaciunea lor. 5.Odat activat, cascada coagulrii trebuie restricionat la nivelul injuriei vasculare, pentru a preveni coagularea n ntreg arborele circulator. La procesul coagulrii particip o serie de factori cu aciune procoagulant care au o tripl proveniena: din plasm, din esuturi i din plachetele sanguine. Mecanismul coagulrii se desfoara pe dou ci: extrinsec, de origine tisular, i intrinsec de origine plasmatic, fiind declanat de leziunea vasculotisular i ncheiendu-se odat cu formarea cheagului ce asigur hemostaza definitiv. Etapele coagulrii constau n: -generarea protrombinazei(pe cale extrinsec i intrinsec) -generarea trombinei -formarea i stabilizarea fibrinei -faza trombodinamica a coagulrii

169

Calea alternativa

IX

VII+ Factor tisular

IXa

Calea clasica VIII

Xa

V I I IIa FORMAREA CHEAGULUI

Fig. 21. Schema simplificata a cailor extrinseci ale coagularii (Cucuianu,1994)

Generarea protrombinazei 1.-pe cale extrinseca Celulele esutului perivascular lezat elibereaz un lichid celular care conine tromboplastina tisular i un factor fosfolipidic-cefalina. n contact cu sngele extravazat la nivelul leziunii vasculare, tromboplastina tisular, n prezenta ionilor de Ca, se combin cu factorul VII plasmatic i formeaz produsul intermediar I, lsnd libera cefalina. Produsul intermediar I activeaz apoi FX plasmatic inactiv; FX activat mpreun cu cefalina formeaz produsul intermediar II. Acesta interacioneaz cu FV plasmatic, rezultnd protrombinaza care va activa protrombina n trombin. 2.-pe cale intrinsec Aceast cale este declanat prin activarea FXII plasmatic de ctre leziunea rugoasa vasculara(activare de contact). 170

Un rol important n mecanismul activrii factorului XII l are kininogenul cu greutate moleculara mare(HMWKG-F.Fitzgerald). Acesta este adsorbit pe fibrele de colagen lezionale i se activeaz transformndu-se n kinina. Kinina activeaz la rndul sau FXII, clivndu-l uor F XIIa va activa F XI. F IX se combina cu F VIII i rezult produsul intermediar I. Produsul intermediar I format, similar celui din calea extrinsec, n prezenta factorului 3 plachetar(Fp3) va activa FX plasmatic. Dup activarea FXa plasmatic urmeaz att pentru calea extrinsec ct i pentru cea intrinsec, calea comun finala: FXa impreun cu Fp3 formeaz produsul intermediar II. Acest produs interacioneaz cu FV plasmatic rezultnd protrombinaza. Protrombinaza odat format va active protrombina(F II) la trombina.

Fig. 22. Schema coagulrii (dupa Macferlane)

171

Generarea trombinei 1.-pe cale extrinsec: protrombinaza generat pe cale extrinsec, acioneaza asupra FII plasmatic-protrombina, genernd trombina n cantitate foarte mic. Aceast trombin nu acioneaz asupra fibrinogenului, ci se ntoarce prin feed back la nivelul unei faze anterioare, acionnd asupra trombusului plachetar pe care l transforma din forma lax n cea ferm i declaneaz fenomenul de eliberare din interiorul trombocitelor a factorilor plachetari cu rol important n declanarea cii intrinseci. 2.-pe cale intrinsec: protrombinaza generat pe aceast cale n cantitate mare, acioneaz asupra protrombinei, clivnd-o n trombin i 2 fractiuni proteice. Trombina generata pe cale intrinseca are capacitatea de a continua reaciile n cascada, atacnd moleculele de fibrinogen(F I). Trombina deine i alte roluri n procesul de hemostaza: induce direct agregarea i secreia plachetara, activeaza endoteliul vascular genernd molecule de adeziune a leucocitelor i o varietate de alti mediatori (fibrinolitici, vasoactivi-NO, PGI2 sau cytokine-PDGF). De asemenea, monocitele din focarul inflamator pot fi activate direct prin aciunea trombinei. Formarea i stabilizarea fibrinei Presupune dou procese: 1.-transformarea fibrinogenului n fibrin 2- stabilizarea fibrinei 1. Transformarea fibrinogenului n fibrin: trombina format anterior, acioneaz ca o enzim proteolitic asupra moleculei de fibrinogen, clivnd din acesta mai nti o pereche de fibrinopeptide A i apoi o pereche de fibrinopeptide B rmnnd n final din molecula de fibrinogen doar un monomer. Acest proces se desfoar n prezena factorului 2 plachetar (Fp2) eliberat din plachetele sanguine n timpul metamorfozei vascoase. Dup formarea monomerilor de fibrin, acetia sufer dou procese de polimerizare n urma dublei polimerizri ia natere cheagul lax de fibrin nestabilizat, solubil. n aceast faz, fenomenul este nca reversibil. n ochiurile reelei de fibrin formate sunt captate eritrocitele, formndu-se aa numitul cheag (trombus) rou. Concomitent cu procesul de formare al fibrinei are loc i prelungirea vasoconstriciei reflexe produs n timpul vascular al hemostazei prin substane chimice cum ar fi: serotonina-eliberat de plachetele sanguine (Fp5) n timpul fenomenului de eliberare(degranulare). 2. Stabilizarea fibrinei: rolul principal n formarea ireversibila a cheagului definitiv l deine factorul XIII, denumit factorul stabilizator al fibrinei. Sub aciunea FXIII se formeaz fibrina i(insolubila) stabilizat prin nlocuirea punilor de hidrogen realizate n timpul polimerizrii transversale cu puni

172

disulfurice ntre monomerii de fibrina. Dup formarea sa, cheagul stabilizat de fibrin fixeaz fibroblatii din esutul conjunctiv perilezional. Tot sub aciunea FXIII se produc legturi covalente ntre fibrin i fibronectin cu ajutorul creia fibrina se leag de colagenul peretelui vascular. Fibronectina este considerat o glicoprotein de adeziune (Alturi de fibrinogen, factorul von Willebrand i trombospondin), fiind recunoscut de receptorii celulari specifici denumii integrine. Principala surs de fibronectin plasmatic este hepatocitul, dar ea este produs i de endoteliul vascular, fibroblati i macrofage (49). Faza trombodinamica a coagulrii Pentru a deveni mai rezistent, cheagul de fibrina I, sufera dou procese fizice, sinereza i retracia sa. 1)Sinereza-consta n remanierea cheagului lax de fibrina prin eliminarea unei cantiti mici de apa i electrolii din ochiurile reelei de fibrina. Cheagul devine astfel mult mai omogen structurat, crescndu-i rezistenta mecanica. Se formeaza n acest mod cheagul lax omogen reticulat cu un volum redus cu 15% faa de cel format anterior sinerezei, n structura caruia exista plachetele sanguine responsabile pentru procesul de retracie ce urmeaza. 2)Retracia cheagului-consta n formarea cheagului ferm, dens, redus la1/8 din volumul anterior, datorita actiunii trombosteninei, proteina contractila din citoplasma plachetelor sanguine.

Reglarea procesului de coagulare n absena sistemelor de control i autolimitare,procesul de coagulare ar depi limitele fiziologice admise, s-ar consuma la fiecare microleziune vasculara ntreaga cantitate de substrat disponibil, cu efecte dezastruoase pentru organism. Sistemul inhibitor al coagulrii este compus din inhibitori fiziologici ai coagulrii i inhibitori patologici. 1)Inhibitorii fiziologici sunt reprezentai de:anticoagulani ce acioneaza mpotriva factorilor intermediari ai coagulrii. Cei mai importani reprezentani ai acestei categorii sunt:antitrombina III(AT-III), cofactorul II al heparinei (HCII), inhibitorul cii mediate de factorul tisular i sistemul proteinei C. 2)Inhibitorii patologici ai coagulrii sau antifactorii sunt reprezentai de anticorpi specifici mpotriva factorilor plasmatici ai coagulrii. Rolul lor este de a neutraliza n mod specific factori procoagulani cum ar fi: antifactorul VIII, 173

antifactorul IX ce apar n hemofilia de tip A sau B. Rareori au fost pui n evidena anticorpi mpotriva factorului III, XI, XII i XIII. FIBRINOLIZA Importana cunoasterii fenomenului de fibrinoliza decurge i din necesitatea de a preveni fenomenele trombotice. Fibrinoliza, dei este considerata un fenomen independent ce consta n degradarea enzimatica a fibrinei de ctre plasmina, se desfoar n stransa corelaie cu hemostaza fiziologica. Sistemul fibrinolitic este format din activatori i inhibitori ai fibrinolizei.Buna funcionalitate a acestiu sistem are drept efect pe de o parte degradarea cheagurilor de fibrina de la suprafaa endoteliilor vasculare lezate, prevenind astfel trombozele vasculare, iar pe de alta parte, evitarea lizei premature a fibrinei i implicit apariia hemoragiilor. Plasminogenul este o beta globulin de origine hepatic. Ea reprezint precursorul inactiv al plasminei; el este activat de ctre activatorul tisular al plasminogenului sau de urokinaza. Conform ipotezei lui Sherry, plasminogenul i proactivatorul su sunt nglobai n cheagul de fibrin n momentul formrii acestuia, n circulaie fiind adsorbii pe moleculele de fibrinogen. Cheagul de fibrin odata format la nivelul leziunii vasculare, stimuleaz celulele endoteliale care eliberareaz lizokinaza i activatori tisulari. Acetia ptrund n cheag i sunt responsabili de activarea proactivatorului i apoi a plasminogenului n plasmin. Plasmina rezultat n urma activrii plasminogenului este o enzim proteolitic care poate degrada preferenial fibrina dar i alte substane proteolitice: fibrinogenul, FV, FVIII, AT-III. De reinut este faptul c plasmina acioneaz numai n interiorul cheagului de fibrin, orice cantitate ct de mic de plasmin ce iese din cheag fiind inactivat de alfa2 atiplasmina din plasm. Aciunea plasminei asupra fibrinei duce la dispariia cheagului datorit digestiei proteolitice a acestuia. Din fibrin se formeaz peptide (FDP-produi de degradare ai fibrinei) care au proprieti anticoagulante. FDP cu molecula mare (X, Y) inhib polimerizarea monomerilor de fibrin iar cele cu molecul mic (D, E) inhib aderarea i agregarea plachetar.

174

Contact cu sticla

F.Hageman(F.H.)
F.H.a

Contact cu endoteliu lezat

Generarea activatorului protrombinei Protrombina

Kalikreinogen Proactivator Kalikreina Activator

Trombina Fibrinogen Fibrina I COAGULARE Plasminogen

Kininogen

Kinine Plasmin II FIBRINOLIZA III KININOGENEZA

Fig. 23. Conexiuni ntre coagulare, fibrinoliz i kininogenez (Pun, 1997)

Reglarea procesului fibrinolitic Fibrinoliza fiziologic activatorii i inhibitorii si. este rezultatul interaciunii complexe ntre

Activatorii fibrinolizei:activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) Acest activator se gseste mai ales n endoteliul venelor de calibru mic. Este sintetizat n citoplasma celulelor endoteliale, este stocat n vezicule citoplasmatice i apoi, n condiii de hipoxie, efort fizic sau administrare de adrenalin sau vasopresin, prin stimulare beta adrenergic este eliberat. Simultan se elibereaz i factorul von Willebrand. Concentraia acestuia n plasm este foarte mic, el fiind rapid captat i inactivat n ficat. Urokinaza (activatorul plasminogenului de tip urinar) u-PA Urokinaza este sintetizat n celulele endoteliale, epiteliale, n macrofage, epiteliul mucoasei gastrice, sub form inactiv de prourokinaza (proenzima cu activitate redus fibrinolitic n contact cu fibrina). Sub aciunea plasminei sau kalikreinei, prourokinaza trece n forma sa activ, urokinaza care

175

este i ea o proteaza serinic. Sub aceast form poate fi decelabil n plasm, urina, lichid seminal, colostru. La nivelul celulelor epiteliale,u-PA are rolul de a degrada eventualele depozite de fibrin, pentru a menine permeabile, ductele i canalele excretoare. Kinazele bacteriene: streptokinaza produs de anumite tipuri de streptococci hemolitici, stafilokinazele, kinaze ale bacilului Escherichia Coli, pseudomonas, activeaz procesul fibrinolitic realiznd complexe cu plasminogenul, pe care l activeaz.

Activatorii plasminogenului

Inhibitorii activarii plasminogenului (PAI-1,PAI-2)

2 Antiplasmina

Plasminogen

Plasmina

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fig. 24. Controlul sistemului fibrinolitic (Ion, 2004)

Inhibitorii fibrinolizei: Inhibitorii activatorului plasminogenului(PAI) inhib att t-PA ct i u-PA. Alturi de alfa1antitripsin, alfa 2 antiplasmin, antitrombin III, PAI-2 i C1inhibitor, face parte din familia serpinelor. Este sintetizat de hepatocite, de celulele musculare netede i n granulele dense ale trombocitelor. S-a constatat ca sinteza de PAI-1 la nivelul hepatocitelor este stimulat de insulin n timp ce sinteza sa la nivel endotelial este stimulat de interleukina-1. Stimularea n exces a sintezei de PAI-1 duce la apariia efectelor 176

nefaste, cum ar fi incapacitatea de a resorbi depozitele de fibrina de la nivelul vascular, accentuarea fenomenului de fibroza la nivelul unor organe cum ar fi pulmonul. Alte substane proteice cu rol n inhibarea fibrinolizei sunt: alfa1antitripsna, alfa2-macroglobulina, inhibitorul fraciei C1 a sistemului complement. ROLUL ENDOTELIULUI VASCULAR N COAGULARE I FIBRINOLIZA Exist o strans interdependena ntre sistemul coagulrii, fibrinolizei i al kininelor vasoactive, asigurat n primul rnd de fact XII-Hageman. Acesta, n forma sa activat este implicat n generarea activatorilor protrombinei i implicit a trombinei (n sistemul coagulrii) n iniierea proactivatorilor plasminogenului generator de plasm ct i a lanului kininoformator ce porneste de la activarea prekalikreinei n kalikrein. Interconexiunile ntre cele trei sisteme, coagulare, fibrinoliza, kininogeneza, sunt ntreinute i de trombina i plasmina, enzime proteolitice care au capacitatea de activare a prekalikreinei, declannd astfel formarea kininelor.

Urme de XIIa sau urme de activitate a XII nativ

prekalikreina

suprafaa XII XII a

suprafaa HMWKG kalikreina HMWKG

XII

XII a

Fig. 25. Fenomenele care iniiaz activarea prin contact. Kininogenul cu greutate molecular mare are rol de cofactor (Cucuianu, 1994)

177

Celulele endoteliului vascular au att proprieti hemostatice procoagulante ct i antitrombotice. n cazul producerii unei leziuni vasculare cu afectarea structurilor subendoteliale, fibronectina i colagenul favorizeaza declanarea cii extrinseci a coagulrii. Trebuie mentionat faptul ca celula endoteliala sintetizeaza i depoziteaza n corpii Weibel-Palade, factorul von Willebrand-responsabil pentru aproximativ 40% din fenomenul de adeziune plachetara, proces ce are loc n prezenta ionilor de calciu. n momentul activrii celulelor endoteliale de ctre trombina, interleukina-1 i factorul de necroza tumoral(TNF), fact von Willebrand este secretat n plasma. Acest factor mai este sintetizat i de megakariocite fiind coninut n granulele alfa ale plachetelor sanguine i avnd rolul de a consolida agregatele plachetare. n scop hemostatic acioneaza i alte substane cu origine endoteliala cum ar fi: EDCF, endotelina i angiotensina II au efect vasoconstrictor de importanta majora n timpul parietal al hemostazei. Contrar celor mentionate, n condiii fiziologice, celulele endoteliale prin producerea de prostaciclina, NO, adenozina,substane cu rol vasodilatator antiagregant i antisecretor plachetar, menin la parametrii normali curgerea sngelui prin vase. Se manifesta astfel rolul inhibitor al coagulrii, n lipsa leziunilor vasculare. De asemenea, trombomodulina, substana glocoproteica considerate a fi receptorul endotelial pentru trombina, n prezenta ionilor de calciu,realizeaza complexe cu aceasta i activeaza proteina C. n acest moment,trombina nu-i mai exprima rolul sau procoagulant asupra fibrinogenului ci, datorit proteinei C, coagularea este inhibata Tot cu efect inhibitor asupra factorilor coagulrii acioneaz i antitrombina III care se fixeaza pe suprafaa celulelor endoteliale, la nivelul heparinsulfatului, pentru care AT-III are o mare afinitate (47). EXPLORAREA HEMOSTAZEI Investigarea pacientului de ctre laborator folosete la nceput o baterie de teste care localizeaz sindromul respectiv ntr-o anumit faz a echilibrului biologic al bolnavului. Testele trebuie s aib urmtoarele caracteristici: - s fie simple pentru a putea fi executate n orice laborator; - s fie rapide pentru a putea da rezultatele ntr-un timp ct mai scurt; - s fie cuprinztoare i sensibile pentru a putea decela cele mai mici tulburri n sensul unei hipocoagulabiliti sau a unei hipercoagulabiliti. 178

Rezulatele obinute vor putea defini tulburarea ca fiind hemoragic sau trombotic. Se trece apoi la practicarea unui studiu analitic al fazei afectate, studiu care va preciza care din factori este alterat i deci vinovat pentru producerea sindromului. Explorarea analitic este efectuat cu metode caracteristice fazei afectate a crei perturbare duce la sindroamele hemoragice corespunztoare. Tratamentul cu anticoagulante ( heparin, trombostop ) modific rezultatele testelor de coagulare (heparina pe calea intrinsec, trombostopul pe calea extrinsec), de aceea nu se fac investigaii dect dup 48 ore de la sistarea tratamentulu. Teste care exploreaza hemostaza: numrarea plachetelor i cercetarea morfologiei lor pe frotiu sunt de mare importan; numrul plachetelor condiioneaz deseori o hipocoagulabilitate (trombopenie,trombopatie) sau o hipercoagulabilitate (trombocitoz). Evoluia numrului lor n sensul scderii brute merge ctre un CID(coagulare intravascular diseminat), iar n sensul creterii brute indic posibilitatea apariiei unui sindrom tromboembolitic; TS timpul de sngerare d indicaii asupra hemostazei primare (mecanismul vascular i trombocitar), stadiu n care se formeaz trombusul plachetar; prelungirea sa indic o tulburare la acest nivel care poate ine fie de peretele vascular, fie de plachete; Testul fragilitii capilare d relaii despre starea sistemului capilar; Timpul Howell (TH) este un test de coagulabilitate global ( mai sensibil dect TC-timp de coagulare) n care sunt implicai toi factorii plasmatici (n afar de F VII ) i plachetele; alungirea sa deceleaz o hipocoagulabilitate, despre care nu se poate tii dac este de natur plasmatic sau plachetar; diferenierea se face prin compararea rezultatelor acestuia cu cele ale PTT sau PTTK. TH este testul cu care se monitorizeaza tratamentul cu heparin; PTT(timp de tromboplastin partial) i PTTK(timp de tromboplastin activat prin adaos de caolin) sunt teste de coagulabilitate plasmatic a cii intrinseci n care nu sunt implicate plachetele; de aceea orice anormalitate a valorilor sale este de natur plasmatic interpretat n paralel cu TH d indicaii valoroase Timpul Quick.(TQ) este testul de coagulabilitate. plasmatic a cii extrinseci; el da indicatii asupra nivelului F VII, X, V, II, I; orice alungire a sa trdeaz o insuficien de sintez sau un blocaj al unuia dintre aceti factori, ceea ce necesit cercetarea fiecruia

179

n parte; coroborate, rezultatele sale, cu cele al PTTK dau nite concluzii foarte interesante; TQ este, de asemenea, testul cu care se urnrete tratamentul cu anticoagulante de tip antivitamina K (trombostop); TPS (timpul de protrombin seric) este testul care d indicaii despre felul cum decurge coagularea n etapa ei superioar, adic cea n care sunt implicai factorii: XII, XI, IX, VIII, X, V i factorul plachetar; interaciunea lor are ca rezultant protrombinaza, care consum F II; scurtarea testului sub 40secunde trdeaz un insuficient consum al F II, ceea ce dovedete o deficien a aciunii oricruia dintre factorii mai sus citai; singur acest test nu poate preciza diagnosticul; diferenierea se poate face numai n corelare cu numrul plachetelor, TQ, PTTK; Dozarea Fgb (fibrinogenului) este foarte util n apariia unei coagulopatii de consum sau a unei fibrinolize, n care caz scade; de asemenea, instalarea unei boli tromboembolice este mult favorizat de un nivel crescut de Fbg; Bateria de teste enunate constituie necesitatea absolut a explorrii minime a echilibrului fluido-coagulant. Se nelege c trebuie imbogtit cu teste specifice, atunci cnd situaia bolnavului o cere. Cumularea evalurii observaiilor clinice cu rezultatele obinute de laborator cu testele de tiraj conduce la alegerea testelor specifice n scopul precizrii tulburrilor aprute ca o consecin a defectelor calitative (nefuncionalitate datorate structurii anormale a moleculei proteinei respective) sau cantitative (deficiena sau absena factorului respectiv). Testele specifice pot msura activitatea biologic a proteinelor coagulrii, putnd astfel defini tulburarea (38). TULBURRILE HEMOSTAZEI Tulburrile hemostazei sunt rezultanta dezechilibrului raportului normal dintre cele dou mecanisme: hemostaza i fibrinoliza. Ele vor antrena o schimbare la nivelul vaselor sangvine de calibru mare, mediu sau mic, care se exprim clinic prin hemoragii sau prin tromboembolii. Aceste degradri se pot petrece cu amplitudine mic i insesizabil i pentru o durat scurt de timp, revenirea la normal se face, n aceast situatie, printr-un sistem de autoreglare i autoaprare, pe care sngele l pune n aciune atunci cnd este nevoie. Aceste fenomene sunt fiziologice. Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine, cu repercutarea general i pentru durat mare de timp, ele intr n cadrul patologiei i se pot manifesta ca sindrom hemoragic sau sindrom tromboembolic. Ruperea echilibrului hemostatic poate fi consecutiva unei anomalii cantitative sau calitative a unuia din factorii participani, deci dezechilibrul este 180

izolat i simplu; mai rar, el este asociat cu unul sau ali parametrii, cum ar fi: peretele vascular, plachetele sangvine, proteinele plasmatice ale coagulrii sau ale fibrinolizei. Exist i situaii n care aceste perturbri nu au manifestri clinice i sunt relevate numai de explorrile de laborator, n situaia n care pacientul este supus unei urgene chirurgicale care impune i investigaii paraclinice. Sindroame hemoragice Sunt sindroamele care au tendina la sngerri abundente, generalizate, care apar spontan sau care se manifest dup un traumatism. Sindroamele hemoragice pot fi consecina defectelor hemostazei sau excesului fibrinolizei. Invers, activitile n exces ale coagulrii, cu defecte ale fibrinolizei, pot duce la tulburri contrare, la fenomene de tromboz local sau sistemic. n funcie de elementele care intervin n procesul hemostazei: peretele vascular, plachetele, sistemul de coagulare plasmatic i sistemul fibrinolitic, se disting: sindroame hemoragice vasculare, plachetare, plasmatice i fibrinolitice. Aceste tulburri pot fi constituionale (congenitale), transmise deci genetic, dar pot aprea i n urma unei agresiuni i atunci se situeaz n grupa celor dobndite. In cazul celor constituionale, tulburarea poate fi produs de absena sau de nivelul sczut al factorului incriminat, ceea ce duce la aspectele cantitative ale deficienei. n cazul n care factorul participant exist fizic, dar fr activitate enzimatic, este vorba de un aspect calitativ al tulburrii. 1.Tulburri vasculare Acestea apar n situaiile n care endoteliul vascular prezint alterri morfologice importante. Aceste normaliti pot fi puse n eviden clinic, fr un aport al laboratorului, deoarece posibilitile sale n acest domeniu sunt foarte reduse la ora actual. Numai testul fragilitaii capilare i timpul de sngerare ar putea da o oarecare orientare de diagnostic. 2. Tulburri plachetare Aceste tulburri se datorez unui defect din hemostaza primar, care duce la perturbri ale aderrii plachetelor la endoteliu i n consecina la formarea unui trombus imperfect. Tulburrile plachetare pot fi cantitative i calitative. Cele cantitavive pot fi datorate scderii numrului de plachete trombocitopenii. Aspectul de laborator al trombocitopeniilor se prezint cu un numr sczut de elemente/mm i cu un timp de sngerare mai prelungit. 181

Din grupa trombocitopeniilor se pot cita - purpur trombocitopenic trombotic (PTT);

-

purpur trombocitopenic imunologic provocat de un anticorp din clasa IgG antagonist plachetar, care este absorbit pe suprafaa plachetelor; trombocitopenia produs prin sechestrarea n splin a plachetelor, care se produce n leucemiile limfatice cronice i n alte patologii asemantoare; trombocitopenia aprut n sindroamele de consum (CID-coagulare intravascular diseminat).

Cea de a doua categorie a tulburrilor plachetare sunt cele calitative: trombopatiile. Ele sunt consecina alterrii structurale i metabolice ale plachetelor. Se datoreaz fie carenei enzimatice n ciclooxigenaze membranare ( sinteza redus de prostaglandine plachetare), ca n trombopatiile constituionale, fie datorit inhibrii activitii normale a plachetelor ( aderare, agregare) de ctre medicamentele toxice sau metabolii, ca n trombopatiile dobndite. Trombopatiile datorate alergiilor medicamentoase apar la sensibilizarea cu droguri a plachetelor care determin producerea de anticorpi antiplachetari sau antidrog care se pune n evidena cu metodele TIRC ( Testul inhibrii retraciei cheagului) i Karpatkin ( Testul inhibrii eliberrii de F3 plachetar). 3. Tulburri plasmatice Acestea sunt datorate unui defect ce apare n faza definitiv a hemostazei, coagularea, care perturb formarea trombusului i vindecarea plgii. Tulburarea rezult din absena sau insuficiena funcional a uneia sau mai multor proteine ale coagulrii. Insuficiena funcional se poate datora fie unei anomalii de structur a moleculei proteinei, fie unei inhibiii a procesului de activare a stadiilor precursoare, fie inhibitoriilor care acioneaz direct asupra proteinelor activate ale coagulrii. Sunt posibile i tulburri funcionale mixte. Tulburrile plasmatice pot fi ereditare sau constituionale; interesez de obicei un singur factor al coagulrii i persist la un nivel proximativ constant toata viaa. Acest nivel variaz la diveri bolnavi cu acelai tip de deficiena, realiznd diferite forme clinice. Concentraia factorului deficient variaz de la urme pn la 25% din normal, iar manifestrile hemoragice sunt proporionale cu gradul deficienei. La purttori, factorul deficient variaz ntre 25% pn la 182

100%. Majoritatea deficienelor se datorez unei producii sczute de factori normali. Exist deficiene cu producie normal de factori de coagulare dar, nefuncionali. Tulburrile plasmatice se clasific dup aspectele patogenice ale diferitelor faze ale coagulrii. Astfel se disting anomalii ale cii intrinseci, ale cii extrinseci, ale cii comune i fazei finale (conversia fibrinogenului n fibrin). n general, toate aceste anomalii sunt puse n eviden prin explorri de laborator. Tulburri ale coagularii prin mecanism intrinsec Deficiena factorilor responsabili cu activarea coagulrii i anume a kininogenului (HMWKG), a prekalicreinei, a factorilor XII i XI. Deficiena de factor XI a fost denumit mult vreme hemofilia C. n prezent este denumit PTA deficiency i mpreun cu deficiena Hageman (F XII) fac parte dintr-un complex denumit hemophilioid states sau hemophilia-like syndrome, din cauza asemnrilor manifestrilor hemoragice cu cele din hemofilie. Hemofiliile sunt boli hemoragice constituionale, care au la baz un defect de coagulare plasmatic asemntor (lipsa fraciunii coagulante a unei globuline antihemolitice, F VIII-C) i se caracterizeaz printr-o simptomatologie clinic asemantoare, avnd o transmitere genetic identic (recesiv legat de sex). Delimitarea lor n hemofilia A i hemofilia B, se hotrte numai prin investigaia de laborator. Hemofilia A este datorat deficienei de F VIII-C, iar hemofilia B se datoreaz deficienei de F IX .

Tulburri ale coagularii prin mecanism extrinsec Hipoproconvertinemia este un sindrom hemoragic datorat deficienei de F VII. Prezin o form congenital i o form dobndit. Studiat i decris de Alexander, a primit i denumirea de Parahemofilie Alexander. Forma dobndit se gsete n asociere cu deficiena de F II, F IX, F X n avitaminoza K1; asociat cu deficiena de F II, F V, F IX, F X se gsete n afeciunile parenchimului hepatic. Tulburri ale cii comune a coagulrii: - Deficiena Stuart-Prower este un sindrom hemoragic congenital datorat deficienei de F X. Forma dobndit este rar i asociat, dup cum am vzut mai sus, cu deficien de F II, F VII, F IX i F V. - Hipoproaccelerinemia este un sindrom hemoragic datorat deficienei de F.V. Owren care a individualizat-o, a mai denumit-o i 183 -

parahemofilie Owren, deoarece aspectul clinic este asemntor cu cel al hemofiliei. Hipoproaccelerinemia poate fi asociat cu deficiena altor factori plasmatici, II, VII, VIII, IX, X. Deficiena de F V asociat cu deficiena de F VIII se ntlnete n stadiile acute ale CID i n sindromul fibrinolitic acut. Hipoprotrombinemia este un sindrom hemoragic cu deficien de FII. La nceput , acest termen a fost folosit pentru desemnarea orcrei diateze hemoragice cu timpul Quick prelungit. Ulterior, s-a constatat c timpul Quick este rezultanta aciunii a patru factori: F II, F V, F VII, F X. Aceast identificare a dus la diferenierea sindroamelor hemoragice cu TQ prelungit. Deficitul de F II poate fi constituional (congenital) dau dobndit. Deosebirea dintre ele este foarte important din punct de vedere terapeutic, deoarece numai forma dobndit poate fi corect cu vitamina K. n ultimul timp au fost comunicate o serie de cazuri cuprinse gnosologic n grupa hipoprotrombinemiilor i care sunt denumite disprotrombinemii . Acestea sunt tulburri n care genele inductoare ale sintezei de F II sufer o mutaie n secvenialitatea aminoacizilor din structura acestei molecule, ceea ce duce la o sintez de protrombin cu molecul nefuncional, care se pune n eviden numai pe cale imunologic.

Tlburri ale fazei finale, a conversiunii fibrinogenului n fibrin

-

Afibrinogenemia este un sindrom hemoragipar congenital, datorat deficienei factorului I (fibrinogenul). Deficiena fibrinogenului apare n acest caz din cauza defectectului genelor, care n mod normal induc sinteza sa. n realitate, nivelul plasmatic nu este cobort la zero, ci este foarte redus ( 5mg/100 ml), nct poate fi considerat practic abesent. Hipofibrinogenemia (fibrinogenopenie, fibrinopenie) este un sindrom hemoragipar datorat unui nivel subnormal al fibrinogenului plasmatic. Din aceast categorie face parte sindromul dobndit, care se datoreaz consumului excesiv de fibrinogen (n vivo) fie de o fibrinoliz acut-forma grav, fie un sindrom CID. Disfibrinogenemia este un sindrom hemoragic congenital, cauzat de o sintez anormal de fibrinogen cu molecula modificat calitativ, dei cu o funcionalitate viciat. Tot n aceast grup se poate aminti deficiena de F XIII (FSF), afeciune congenital sau dobndit.

Anomalii mixte. Se ntlnesc o serie de anomalii dobndite, cum sunt urmtoarele: 184

Cele provocate de asocierea anticoagulanilor circulani din anumite stri patologice (neoplasm, boala de colagen, complicaii postpartum) cu proteine anormale, mpiedicnd astfel activarea unor factori plasmatici ca XII, XI, VIII, IX sau inhibarea protrombinazei. CID coagularea intravascular diseminat, coagulopatie de consum accident frecvent declanat n timpul apariiei n circulaie a trombinei ca o consecin a eliberrii extractelor tisulare (n leucemii, afeciuni neoplazice, decolarea prematur a placentei etc.); apariia urmelor de trombin n circulaie, vor declana o serie de modificri: - agregarea plachetar cu eliberare de factori procoagulani; - activarea factorilor plasmatici ai coagulrii ( XII, XI, VIII, IX, X, V, II ) care vor duce la formarea fibrinei; - formarea monomerilor de fibrin care se vor depune pe vase i organe; - activarea sistemului fibrinolitic, digestia fibrinei i apariia de FDP (produi de degradare ai fibrinei) (38).

Clasificarea sindroamelor hemoragice i trombotice (Enache,1998) I. Sindroamele hemoragice de origine vascular ( purpure) - Constitutionale: - Boala Rendu-Osler-Weber -Telangiectazia hemoragic constitutional - Dobndite: - Alergice: -Boala Hennoch-Schnlein -Purpura vascular disglobulinemic - Nealergice:-Scorbutul -Purpurele simple diverse II. Sindroamele hemoragice de origine plachetar (purpure) - Trombocitopenice - PTI (purpura trombocitopenic idiopatic) - PTT (purpura trombocitopenic trombotic) - PT (purpurile trombocitopenice secundare diverse) - Trombocitopatice - Constituionale - Dobndite III. Sindroamele hemoragice de origine plasmatic - Deficiena de F I -Constituional -Afibrinogenemia -Hipofibrinogenemia familial Risack -Dobndit 185

-Prin sinteza insuficient de F I, ca urmare a unor afeciuni hepatice grave -Prin consum exagerat de F I, ca urmare a sindromului CID sau a sindromului de fibrinoliz primar -Disfibrinogenemia (devierea codului informaional al sintezei moleculei de fibrinogen) Deficiena de FII -Constituional (pur) -Dobndit ( ascociat cu deficien de F VII, IX i X prin deficit de vitamina K ) -Disprotrombinemia (devierea codului informaional al sintezei moleculei de F II). Deficiena de F V -Constituional (parahemofilia Owren) -Dobndit (pur sau asociat cu deficien de F II, VII, IX i X) Deficien de F VII -Constituional (parahemofilia Alexander) -Dobndit (asociat cu deficiena de F II, IX, i X sau F II, V, IX i Deficiena de F VIII C -Constituional Hemofilia A Forma sever Forma mediu-sever Forma medie Forma uoar Forma inaparent Deficiende F VIII (complex) -Constituional ( Boala von Willebrand)

X) -

Deficien de F IX -Constituional Hemofilia B - Deficien de F X -Constituional (Sindromul Stuart-Prower) -Dobndit ( n asociere cu deficiena de F II, VII i IX sau de F II, V, VII i IX) Deficien de F XII -Constituional ( Diateza Hageman ) 186

Deficien de F XIII -Constituional ( Deficien de FSF ) -Dobndit (secundar unor afeciuni hematologice oncologice) IV. Sindroame hemoragice prin fibrinoliz Sindromul fibrinolitic acut (fibrinoliz primar) Sindromul CID (fibrinoliz secundar) V. Sindroame tromboemboembolice (BTE) Sindromul de hipercoagulabilitate Tromboza periferic: venoas sau arterial Tromboza visceral: venoas sau arterial Sindromul CID.

sau

187

188

BIBLIOGRAFIE
1.

AIRINEI N.G. , BADIU G., AIRINEI RALUCA.,- Homeostazia hidro electrolitic, Editura Callas Print, Mangalia, 2006 ANDREESCU C. Bolile pulpei dentare, Ed.Cerma, Bucureti, 1998 ARAM S. Fiziopatologie, Ed.Cerma, Bucureti, 1999 BABA A. I., GIURGEA R. Stresul, adaptare i patologie, Ed. Academiei, Bucureti, 1993 BABSKY E.B.,KHODOROV B.I.,KOSITSKY G.I.,ZURKOV A.A. Human Physiology Mir Publishers Moscow, vol I, 1989 BACIU I. - Fiziologie, Ed.Didactica i Pedagogica , Bucureti, 1997 BADESCU M, CIOCOIU M. Compendiu de fiziopatologie general, Ed. Vasiliana Iai, 2001 BADIU G., PAPARI A Controlul nervos al funciilor organismului, Ed. Fundatiei A.aguna, 1995 BADIU G., PAPARI A. Adaptologie uman, Ed. Fundatiei A. aguna, Constana, 1999 BADIU G., IONICA N. Lucrri practice de fiziologie, Constana, 1993 BARBU R. Fiziopatologie, Ed. Medical, Bucureti, 1983 BR C. Imunologie fundamental, Ed. Medical, Bucureti ,1996 BERNE R.M., LEVY M.W.N. Principles of Physiology Second Edition, Mosby Year Book, London, 1996 BERNE R.M., LEVY M.W.N. Principles of Physiology 3rd Edition, Mosby Year Book, London, 2000 BEST AND TYLOR S Physiological Basis of Medical Practice, 12-th edition, John B. West Editor, 1990 BEYER T., PRICE SL., - The errors in lattice energy minimisation studies, Crist.Eng.Comm,vol34, 2000

2. 3. 4.

5.

6. 7.

8.

9.

10. 11. 12. 13.

14.

15.

16.

189

17.

BOBIK A., CAMPBELL J., - Vascular deriver growth factors: cell biology, pathophysiology and pharmacology, Pharmacological Rewiews, 45, 1(42), 1993

18. 19.

BOTA C., Fiziologie, Ed. Globus, Bucureti, 2000 BRANDY L., LYNN A., HORKENHAM M., GOTTESFELD Z., - Systemic interleukim- 1 induced early and late patterns of c-fos mRNA expression in brain. J.Neurosci. 14, 4951-4964, 1994

20. 21.

BRATUCU L. Fiziologie (vol. I, II), Litografia U.B.B. , Cluj-Napoca, 1996 CARDAN E., CRISTEA I., CHIOREANU M. Medicin intensiv vol.1, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1997 CEAMITRU N.- Fiziopatologie general, Ed. Ex Ponto, Constana, 2000 CIRSTEA M. Reacii alergice, Ed. Academiei, Bucureti, 1983 CIRSTESCU A., Fiziopatologie special. Lucrri practice, Ed. FLEMING, Timioara, 1984 CIUCUREL C. Fiziologie, Ed. Universitaria, Craiova, 2005 COCULESCU M. Endocrinologie clinic,Ediia I-a, Bucureti, 1995 Ed. Medical,

22. 23. 24.

25. 26.

27.

COLITA A., OSTROVEANU D., NICOARA S. De la hemograma manual la hemograma automat, Ed. Universitara Carol Davila, Bucureti, 2005 COSTULEANU M.- Fundamente de fiziopatologie, Ed. Cantes, Iai, 1999 CUCUIANU M., RUS H.G., NICULESCU D, VONICA A. Biochimie aplicaii clinice. Ed.Dacia, Cluj-Napoca, 1991 CUCUIANU M., TRIF I., CUCUIANU A. Hemostza biochimie fiziopatologie, clinica. Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1977, 1985 DANOIU M., Fiziologie, Editura Universitaria, Craiova, 2001 DEJICA D. Tratat de imunologie clinica, Ed. Dacia, Cluj, 1997 DINU M., COLEV V., BADESCU M. Fiziopatologie general, Ed. Lit. IMF, Iai, 1998

28. 29.

30.

31. 32. 33.

190

34.

DOROFTEIU M., - Mecanismele homeostaziei sangvine-implicaii clinice, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1989 DRUGARIN D.- Fiziologie. Mediul intern. Snge, Ed. Mirton, Timioara, 1999 DRUGARIN D., MEDERLE C., COCARLA D., GOTIA S., NOVEANU L., CRASNIC D., MATEESCU R., BUNU C., SISKA I. - Fiziologie renal. Fiziologia glandelor endocrine, Ed. Lito UMF, Timioara, 2000

35.

36.

37. 38.

DUNCAN G. Bolile metabolismului, Ed. Medical Bucureti, 1966 ENACHE FLORICA, STUPARU MARIA Diagnosticul de laborator n hemostaz, Ed. All, Bucureti, 1998 FLOREA M. - Explorari clinice i morfofuncionale n medicina. Editia a 3-a , EdTipomur, Targu Mures, 1993 LILIOS GABRIELA Aspecte fiziopatologice n ocul traumatic, Ed. Ovidius University Press, Constana, 2006 GANON W.F. Review of medical physiology, Ed. Appleton & Lange, Connecticut, 1993 GAVRILESCU N., MURESEAN D., POPA V. Alergia, Ed. Medical, Bucureti, 1966 GHEORGHE M. Fiziopatologie clinic General, Ed. Coresi, Bucureti, 2002 GHERASIM L. Medicina Intern, Ed. Medical, Bucureti, 1966 GOTIA R., - Sistemul oro-facial.Noiuni de fiziologie, Ed.Mirton, Timioara, 1999 GROZA P. Fiziologie, Ed. Medical, Bucureti, 1991 GUYTON A.C. Fiziologie, Ediia a5-a (traducere Crmaciu R.), Ed.. Medical Amaltea, Bucureti, 1997 HAULICA I.- Fiziologie uman, Ed. Medical, Bucureti, 1996 ION ILEANA Hemostaza fiziologic, Ed.Fundaia Andrei aguna, Constana, 2004 191

39.

40.

41.

42.

43.

44. 45.

46. 47.

48. 49.

50.

IONCICA N. FARCAS C. Fiziologie, Ed. Ovidius University Press, Constana, 2002 IONITA H. Hematologie clinic, Ed. Lito UMF Timioara, 2001 IVANOVICI G., FUIOREA IOANA, Diagnosticul de laborator n practica Medical, Ed.Medical, Bucureti, 1990 LEVY J. The human inflammatory responses. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1286, 65-73, 1996 MARIEB E.,Essentialis of human anatomy and physiology, 7th Benjamin Cummings, San Francisco, 2003 Edition,

51. 52.

53.

54.

55.

MARIN F. (sub redacia) Tratat elementar de explorri clinice, biochimicoumorale i monofuncionale n medicin, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1998

56.

MARTINI F.H.,BARTHOLOMEW E.F., Essentialis of human anatomy and physiology 2th Edition Upper Saddle River, Prentice Hall, NY., 2000 MANOLE G. -Fiziopatologie clinica general, Ed. Coresi, Bucureti, 2002 McCANCE K.L., HUETHER S.- Pathophysiology , Ed. Mosby, Boston, 1998 NEGRU T., SERBAN M.G. Fiziopatologie, Ed. Didactica i pedagogica, Bucureti, 1995 NICOLESCU E. - Fiziologia glandelor endocrine, Ed. Universitara Carol Davila, Bucureti, 1995. NICULESCU C.T., CARMACIU R., VOICULESCU B.,SALAVASTRU C. NITA C. CIORNEIC. - Anatomia i fiziologia omului- compendiu, Ed.Corint, Bucureti, 2003.

57. 58. 59.

60.

61.

62. 63. 64. 65.

OLINESCU A. Interleukinele 10 i 12, Viaa medical, 20/1999 OLINESCU A. Interferonul Gama, Viaa medical, 28/1999 PATON T., PATTON K., Anatomiy and physiology, Mosby, St. Louis, 2003. PAUN R. i colectiv, Tratat de Medicina Interna-Hematologie-vol I, Ed. Medical, Bucureti, 1997

192

66.

PLESCA-MANEA LUMINITA Tipografia UMF Cluj-Napoca, 1998

Manual

de

fiziopatologie

general,

67.

POPESCU L.M., BANCU A., URSACIUC C., CIALCU V. Imunologie medical, Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti, 1998 POPOVICI L., HAULICA I. - Patologia sistemului nervos vegetativ, Ed. Medical, Bucureti, 1982 PRICE S.A., WILSON L.M. Pathophysiology, 4th Edition, Book Inc, New York, 1992 Mosby Year

68.

69.

70.

PUIA LUMINITA Lucrri practice de Fiziopatologie, Lit. UMF Cluj-Napoca, 1992 PURICE S. Clinica medicala, Ed. ALL, Bucureti, 1993 PUSCAS I., - Carbonic Anhydrasc and modulation of physiologic and pathologic processes in the organism. Enzime activators and inhibitors, Ed. Helicon, Timioara, 1994

71. 72.

73.

SARAGEA M., PERETIANU D. Tratat de fiziopatologie, Ed. Academiei, Bucureti, 1994 SARBU V.,BRATU MARTASistemul hemostatic al organismului,

74.

Universitatea Ovidius, Constanta, 1994

75.

SCANLON C.VALERIE, SANDERS TINA, Essentials of anatomy and physiology, 3rd Edition, Sanders, Philadelphia, 1999 SOLOMON ELDRA PEARL, Introduction to human anatomy and physiology, Saunders, Philadelphia, 1992 SOLOTON S., ADRAGNA G - Human Anatomy & Physiology, Second Edition , Saunders College Publishing 1990 TEODORESCU-EXARCU I., BADIU G. Fiziologie, Ed. Medical, Bucureti, 1993 VRBETE MARIA. Starea posttraumatic, Ed. Sitech, Craiova, 1996 VRBETE MARIA., NESTIANU A., GAMAN AMELIA.- Fiziopatologie general, Ed. Medical Universitara, Craiova, 2003 193

76.

77.

78.

79. 80.

81.

VANDER A.J., JAMES H., LUCIANO DOROTHY,LUCIANO S., Human physiology:the mechanisms of body function, 8th Ed., McGraw-Hill, New York, 2001

82. 83.

VOINEA F. Imunologie clinic, Lit. Univ. Ovidius, Constana, 1994 WEST J.B., Respiratory physiology: the essential, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005

194