UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T.

POPA IAI FACULTATEA DE MEDICIN

ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE I NESPECIFICE LA COPIL

TEZ DE DOCTORAT

COORDONATOR TIINIFIC PROF. DR. DAN MORARU

DOCTORAND DR. SILVIA GHIMPU

2010

CUPRINS pag...................................................................................................... 1 INTRODUCERE. pag............................................................................................2 CAPITOLUL I INFLAMAIA. DATE GENERALE pag.................................3 CAPITOLUL II STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE II.1 Enteropatii gluten sensibile Boala celiac pag....................4-5 II.2 Enterocolopatii alergice Intoleran la proteina laptelui de vac pag..........................................................................................................................5 CAPITOLUL III ENTEROCOLOPATII CRONICE NESPECIFICE III.1 Gastroenteropatia eozinofilic pag........................................5-6 III.2 Boala inflamatorie intestinal pag.......................................6 III.2.1 Boala Crohn pag...................................................6 III.2.2 Colita ulceroas pag..............................................6 III.2.3 Colite nespecifice pag............................................6-7 CAPITOLUL IV REZULTATE I DISCUII: ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE I NESPECIFICE OBIECTIVE, MATERIAL I METOD pag..........................7-8 ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE IV.1 Enteropatii gluten sensibile Boala celiac pag ................................8-13. IV.1.1 Infecia cu Helicobacter pylori la copiii cu boal celiac pag............................................................................................................... 13-14 IV.1.2 Evidenierea limfocitelor intraepiteliale prin coloraii imunohistochimice la copiii cu boal celiac pag............................................................................14-18 IV.2 Enterocolopatii alergice Intoleran la proteina laptelui de vac pag..............................................................................................................................18-21 CAPITOLUL V REZULTATE I DISCUII: ENTEROCOLOPATII CRONICE NESPECIFICE V.1 Enterocolopatii eozinofilice idiopatice V.1.1 Duodenite eozinofilice idiopatice pag..................................22-24 V.1.2 Colite eozinofilice idiopatice pag.........................................25 V.1.3 Boala inflamatorie intestinal V.1.3.3 Colite cronice nespecifice pag............................... 26-27 V.1.3.4 Durerea abdominal i rolul antiinflamatoarelor intestinale la copiii cu colit cronic nespecific pag.........................................................27-28 CAPITOLUL VI PERSPECTIVE pag.......................................................................28-29 CAPITOLUL VII CONCLUZII pag..........................................................................29-31 CAPITOLUL VIII BIBLIOGRAFIE pag....................................................................31-37

INTRODUCERE Enterocolopatiile cronice i nespecifice la copil se caracterizeaz printr-un variat tablou clinic, asociat cu mai multe entiti clinice care prezint etiopatogenie diferit. n alegerea temei s-a inut cont de impactul pe care l are suferina intestinal cronic la copil i de posibilitile de diagnostic datorit explorrii digestive prin endoscopie asociat cu biopsia, urmat de examinarea histopatologic riguroas. Boala celiac este o enteropatie cronic produs de intolerana la gluten, care se caracterizeaz prin sindrom de malabsorbie asociat cu atrofie vilozitar, rspuns clinic i morfologic la excluderea glutenului din alimentaie i reapariia semnelor clinice i/sau numai histologice n cursul reintroducerii glutenului n alimentaie. Tendina actual este de a substitui acest concept cu cel de enteropatie sensibil la gluten, definit ca un rspuns imun al mucoasei, exagerat la proteinele din gluten, aprut la un subiect predispus genetic, tradus n plan histologic printr-o varietate de anomalii histologice, de la o discret hiperlimfocitoz intraepitelial pn la atrofie vilozitar total. Cea mai mare problem n diagnosticul enteropatiei gluten sensibile este n cazul formelor atipice de boal. De aceea screening-ul cu ajutorul markerilor serologici este foarte important pentru descoperirea cazurilor noi de boal celiac. De asemenea pentru un diagnostic cert este nevoie de explorare endoscopic asociat cu examen histopatologic. Boala inflamatorie intestinal reunete la copil colita ulcerativ i boala Crohn, asociind i colita nespecific n momentul n care nu avem criterii suficiente pentru colita ulcerativ sau boala Crohn. Etiopatogenia bolii inflamatorii intestinale este considerat multifactorial, dar insuficient precizat. n cadrul enterocolopatiilor cronice specifice i nespecifice la copil am urmrit aspectele clinicobiologice, terapeutice i evolutive ale bolii celiace, inoleranei la proteina laptelui de vac, duodenitei eozinofilice idiopatice, colitei eozinofilice, colitelor cronice nespecifice. De asemenea un interes deosebit a prezentat i gastroenteropatia eozinofilic, care a fost confirmat printr-o bun colaborare ntre gastroenterolog i anatomopatolog. Gastroenteropatia eozinofilic nu prezint o simptomatologie tipic, de aceea a necesitat anamnez, examen clinici investigaii minuioase. Alergia alimentar este cunoscut de la nceputul secolului XX, odat cu introducerea laptelui de vac n nutriia copilului . Alergiile alimentare au crescut semnificativ n ultimele decenii devenind o problem de sntate public. Simptomele unei alergii pot fi eczeme, probleme de digestie sau dificulti respiratorii. Spectrul de manifestri difer n funcie de vrst i de mecanism. Alergia la proteina laptelui de vac este adesea prima boal alergic manifest, ntruct proteinele laptelui de vac, sunt n general primul alergen major pe care l ntlnete tractul gastrointestinal. Predispoziia genetic are un rol important n dezvoltarea bolilor atopice i exist un risc alergic crescut atunci cnd exist i istoric familial de alergie. Alergia la proteina laptelui de vac este considerat cea mai frecvent alergie a vrstei pediatrice, cu o prevalen variind ntre 2- 7,5%. Alimentaia natural scade incidena alergiei la proteina laptelui de vac. De asemenea s-a observat c, copiii alimentai cu formule de lapte dezvolt mai frecvent alergii alimentare. Deoarece laptele de mam este hipoalergenic i conine substane imuno-active se recomand alimentaia natural de la natere. n primele luni de via laptele de mam este ntotdeauna cel mai bun aliment i fiecare mam trebuie att ct poate s-i alpteze copilul.... 3

CAPITOLUL I INFLAMAIA. DATE GENERALE Inflamaia este un proces patologic complex care cuprinde fenomene alterative (distructive), fenomene reacionale vasculo-exudative, proliferative i reparatorii. Inflamaia reprezint, aadar, un rspuns al esutului afectat la agresiuni care determin creterea fluxului sanguin i a permeabilitii vasculare nsoit de acumularea fluidelor, leucocitelor i mediatori ai inflamaiei(1,2,3,4). Etiolologia inflamaiei Agenii etiologici ai inflamaiei sunt foarte variai: 1. microorganisme patogene(bacterii, virusuri, parazii, ) 2. ageni fizici: radiaii ionizante i neionizante, energia electric, modificri brute ale presiunii atmosferice, frigul i/sau cldura, traumatismele 3. substane chimice exogene poluai atmosferici insecticide, erbicide 4. substane chimice endogene: acizi biliari, uree,amoniac,glucoz 5. reacii imunologice 6. hipoxia Mediatorii inflamaiei sunt urmtorii: Citokinele, chemokinele(9), factorii de cretere(10), eicosanoizii(10), neuropeptidele(119),enzimele proteolitice, molecule de adeziune celular, metabolii de oxigen reactiv i nitrogen, matricea extracelular Citokinele sunt mediatori cheie ai inflamaiei i pot fi clasificate n dou grupe(12)(fig.2): 1. citokine implicate n procesul inflamator acut 2. citokine implicate n procesul inflamator cronic Citokinele implicate n procesul inflamator acut sunt urmtoarele : IL-1, TNF, IL-6, IL11,IL-8, alte chemokine, GCSF, GMCSF Citokinele implicate n inflamaia cronic se mpart n citokine care mediaz rspunsul umoral( IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-13) i citokine care mediaz rspunsul celular (IL-1, IL-2, IL3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, TNF, TNF, TGF. Alte studii clasific citokinele astfel(5): a. citokine imunoreglatorii, care determin activarea, modularea i expansiunea celulelor T imunoreglatorii(IL-2,IL-7,IL-12, IL-18)(tab.) b. citokine imunosupresive i imunoregaltorii(IL-4,IL-10, IL-13)(tab.) c. citokine efector i imunoregaltorii(IL-5, IL-9, GM-CSF, INF-)(tab.) d. citokine proinflamatorii(IL-6, TNF-)(tab.) Antigenele alimentare, flora enteric i microbii patogeni vor determina tipul i durata rspunsului imun n funcie de procesul inflamtor fiziologic sau patologic(5). Evoluia inflamaiei n general inflamaia acut are urmatoarele posibilitati evolutive: 1. Rezoluie complet 2. Evoluia spre cronicizare este condiionat de: structura antigenic a agentului inflamator, formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene, formarea de complexe imune toxice sau/i persistena fenomenelor de autontreinere (1,4).

STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII CAPITOLUL II ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE II.1ENTEROPATII GLUTEN SENSIBILE: BOALA CELIAC Boala celiac (BC) se definete clasic ca, o enteropatie cronic produs de intolerana la gluten, caracterizat prin sindrom de malabsorbie asociat cu atrofie vilozitar, rspuns clinic i morfologic la excluderea glutenului din alimentaie i reapariia semnelor clinice i/sau numai histologice n cursul reintroducerii glutenului n alimentaie(13). Tendina actual este de a substitui acest concept cu cel de enteropatie sensibil la gluten, definit ca un rspuns imun al mucoasei, exagerat la proteinele din gluten, aprut la un subiect predispus genetic, tradus n plan histologic printr-o varietate de anomalii histologice, de la o discret hiperlimfocitoz intraepitelial pn la atrofie vilozitar total(13). Epidemiologia bolii Epidemiologia bolii celiace a suferit schimbri importante odat cu descoperirea testelor serologice. Boala celiac la copil i adult are o inciden de 1% din populaie, fiind predominant la populaia din Europa, dar exist i la populaia din Asia, America de Sud(15), Africa de Nord(13). Conform datelor statistice cea mai mare prevalen a bolii celiace exist n Suedia(1,3%) i Finlanda (1%)(18). Etiopatogenie Astzi se tie i se poate susine c n patogenia bolii sunt implicai urmtorii factori: - predispoziia genetic; - factori imunologici - factori de mediu declanatori: alimentari non-alimentari Forme clinice de boal celiac 1. Boala celiac clasic care se caracterizeaz prin manifestri gastrointestinale de debut la vrsta ntre 6 -24 luni dup introducerea glutenului n alimentaie. Sugarul i copilul se prezint n mod tipic cu deficit de cretere, diaree cronic, distensie abdominal, inapeten, tulburri de comportament. Criza celiac se caracterizeaz prin diaree apoas, distensie abdominal marcat, deshidratare, hipotensiune, tulburri hidroelectolitice i letargie(29). 2. BC cu simptome nonclasice este n general depistat la copiii cu vrsta cuprins ntre 57 ani care se prezint cu simptome gastrointestinale necaracteristice(durere recurent abdominal, grea, vrsturi, meteorism i constipaie) sau manifestri extraintestinale(deficit de cretere statural, pubertate ntrziat, defect ale smalului dentar, anomalii ale funciei hepatice). Dermatita herpetiform este o variantate rar de prezentare a BC la populaia pediatric. 3. BC silenioas este o form de enteropatie gluten sensibil ntlnit la pacienii aparent sntoi. Numeroase cazuri de BC silenioas la pacienii cu risc( diabet zaharat insulinodependent) 4. BC forma latent este ntlnit la pacienii cu EMA sau ATG pozitivi cu predispoziie genetic HLA genotip DQ2 sau DQ8, care au arhitectura mucoasei intestinale normal sau modificri minime ale mucoasei intestinale la examen histopatologic. Aceti pacieni au risc pentru a dezvolta BC mai trziu(23,29). DIAGNOSTIC POZITIV Anamneza, examen clinic; 5

Teste serologice( anticorpi anti-gliadin, anticorpi antireticulin, anticorpi antiendomisium, anticorpii anti-transgutaminaz tisular ); Endoscopie digestiv superioar, biopsie Examen anatomopatologic care reprezint gold standard-ul Tratamentul Dieta de excludere a glutenului pentru toat viaa(18,19,20,29), rmne tratamentul de baz al bolii,care presupune educarea pacientului, a familiei sale, att de doctor, ct si de dietetician. Terapii adjuvante: cu hormon de cretere, genic, enzimatic Prognosticul bolii celiace este bun sub regim fr gluten, dar pe timp ndelungat este rezervat datorit complicaiilor maligne ce pot aprea. Dezvoltarea secundar a malignitilor este o problem a populaiei adulte. Compliana strict la RFG reduce riscul apariiei bolilor asociate neoplasmelor( enteropatia asociat limfomului celulelor T)(33) Nu exist medicamente sau intervenii chirurgicale care s vindece boala celiac(30). Dieta fr gluten previne simptomele i permite vindecarea leziunilor intestinale. II.2 ENTEROCOLOPATII ALERGICE INTOLERANA LA PROTEINA LAPTELUI DE VAC INTOLERANA LA PROTEINA LAPTELUI DE VAC (IPLV) se definete ca i orice reacie advers mediat prin mecanisme imunologice la proteina laptelui de vac. IPLV poate fi produs prin mecanisme Ig E mediate i mecanisme non Ig E mediate(alte imunoglobuline, complexe imune i reacii mediate celular). n fiziopatologia alergiei alimentare intervin 3 factori : 1. bariera gastrintestinal 2. tolerana imun 3.alergenii alimentari Tablou clinic Spectrul clinic al alergiei la proteinele laptelui de vac variaz de la forme uoare pn la forme severe afecnd pielea (eczema, angiedemul, edem al feei), tractul gastrointestinal (prurit oral, colici abdominale,vrsturile, constipaia), tractul respirator( tuse, stridor, wheezing), sistemul cardiovascular (oc anafilactic). Diagnosticul IPLV 1. Provocri alimentare orale 2.Teste imunologice: in vivo(SPT), in vitro(RAST, ELISA) Tratament dietetic Excluderea din alimentaie a proteinei laptelui de vac i a derivatelor sale i utilzarea de formule hidrolizate total, iar pentru cei cu intoleran la hidrolizate formule pe baz de amino acizi. Nu se recomand lapte de capr sau oaie. Pentru copii cu sensibilitate crescut la alimentaia natural se recomand excluderea din dieta mamei a antigenului relevant. Terapii adjuvante:probiotice, imunoterapie CAPITOLUL III ENTEROCOLOPATII CRONICE NESPECIFICE III.1 GASTROENTEROPATIA EOZINOFILIC IDIOPATIC ASPECTE CLINICE N GASTROENTEROPATIA ALERGIC EOZINOFILIC 1. Esofagita eozinofilic alergic este cel mai frecvent tip de gastroenteropatie eozinofilic, dificil e diagnosticat i tratat. Este mai frecvent din perioada de sugar pn la adolescen i implic o esofagit cronic cu sau fr reflux. Pacienii cu esofagita eozinofilic alergic au ca semn dominant 6

disfagia(85%), urmat de vrsturi intermitente, refuzul alimentelor, durere abdominal, iritabiltate , tulburri de somn.Ig E seric total este normal sau usor crescut. 2. Gastroenterita alergic eozinofilic(121,122,123) este o tulburare caracterizat prin inflamaia produs de eozinofile a tractului gastrointestinal.O serie de pacieni sunt sensibili la alimente, putnd fi asociai cu sau fr dovada Ac Ig E. Pe baza examenului histopatologic gastroenterita eozinofilic se clasific n trei tipuri : forma mucoas, muscular i seroas. Tratamentul gastroenteritei eozinofilice Tratament dietetic. AAP i ESPACI/ESPAGHAN recomand excluderea complet a antigenului cauzal Tratament medicamentos: Corticosteroizii, ageni imunosupresivi precum 6MP, azatioprina, ciclosporina. ketotifenul, cromoglicatul de Na, micofenolatul de mofetil Tearapii adjuvante: probiotice,imunoterapie, chirurgical 3. Colita alergic a sugarului 4. Sindromul enterocolitic indus de proteinele alimentare 5. Enteropatia indus de proteinele alimentare 6.Enterocolita indus de proteinele alimentare 7.Proctocolita i proctita indus de proteinele alimentare III.2 BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL Boala inflamatorie intestinal (BII) reunete dou boli cronice idiopatice, colita ulcerativ i boala Crohn, cu manifestri predominant intestinale i ocazional extraintestinale, caracterizate printr-un proces inflamator cronic n peretele intestinal ntreinnd evoluia cronic cu remisiuni i exacerbri acute imprevizibile(128,129,130,131,132). Etiopatogenie O recent ipotez privind etiologia BII se refer la teoria multifactorial alcatuit din predispoziia genetic, influenele factorilor de mediu intern i extern i tulburrile sistemului imun(137). Tablou clinic n boala Crohn Manifestri gastrointestinale : durerea abdominal, diaree, diaree cu snge, disconfort perianal sngerri ,flatulen odinofagie, vrsturi Manifestri sistemice febra, senzaia de disconfort i fatigabilitatea Manifestri extraintestinale: ulcere aftoase ale gurii irit,uveit,episclerit artrit,spondilit ankilopoetic,sacroileit Diagnostic pozitiv: anamnez.examen clinic, teste serologice(anticorpi Antisachharomyces cerevisae(ASCA), anticorpi p-ANCA), radiografia abdominal simpl, tranzitul gastro-intestinal cu substan de contrast, rectosigmoidoscopia, colonoscopia, examenul histopatopatologic, tomografia, ecografia, scintigrafia cu leucocite, imunohistochimia. Tratamentul medicamentos: corticosteroizii sistemici, antiinflamatorii intestinale, antibiotic i probiotic, ageni imunosupresori, ageni biologici( Infliximab). Terapii adjuvante:tratament dietetic, chirurgical, suport nutriional. III.2. TABLOUL CLINIC N COLITA ULCERATIV Manifestri gastrointestinale(diareea cu sng dureri abdominale, rectoragia, meteorism), manifestri sistemice (febr, ocazional insuficiena creterii, frecvent greutate mic, moderat retard al vrstei osoase), manifestri extraintestinale( manifestri cutaneomucoase, manifestri hepatice ). Tratament medicamentos: antiinflamatorii intestinale, corticosteroizi agenii imunosupresori, ageni biologici, probiotice Terapia nutriional, tratamentul chirurgical 7

III.3 COLITE NESPECIFICE Majoritatea bolnavilor cu BII sunt diagnosticai cu boal Crohn sau colit ulcerativ pe baza criteriilor clinice, radiologice, endoscopice, histologice, dar aproximativ 5-23% din pacienii prezint colit cronic nespecific datorit suprapunerii caracteristicilor endoscopice i histologice ntre boala Crohn i colita ulceroas. Mai mult, 20-60% dintre pacienii cu BII rmn cu diagnosticul de colit cronic nespecific pe o perioad de urmrire de 5-10 ani(160). n colita nespecific ca tratament medicamentos se utilizeaz: aminosalicilai n formele uoare, corticoterapie n formele moderat- severe, metronidazol n boala Crohn, azatioprina sau 6 mercaptopurina,metotrexat ,ciclosporina, tacrolimus, thalidomida, remikade. CAPITOLUL IV REZULTATE I DISCUII: ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE I NESPECIFICE ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE I NESPECIFICE LA COPIL OBIECTIVELE lucrrii au fost urmrirea urmtorilor parametri: 1.Date epidemiologice 2.Determinarea aspectelor clinice la copilul cu afeciunile studiate 3.Identificarea datelor paraclinice sugestive 4.Stabilirea metodologiei de diagnostic pozitiv 5.Identificarea consecinelor asupra statusului nutriional si a dezvoltrii psihosomatice la copil 6.Monitorizarea evoluiei copiilor 7.Consilierea familiei i copiilor cu privire la tipurile de tratament, diete i consecinele nerespectrii indicaiilor medicale. MATERIAL I METOD Au fost luai n studiu 338de bolnavi cu enterocolopatii cronice specifice i nespecifice. Acetia au fost mprii n dou loturi( tab. 22, tab.23): Lotul I Bolnavi cu enterocolopatii specifice Lotul II- Bolnavi cu enterocolopatii nespecifice Lotul I a fost mprit n dou grupe: Grupa A- Bolnavi cu enteropatii gluten sensibile - boala celiac Grupa B- Bolnavi cu enterocolopatii alergice- intolerana la proteinele laptelui de vac Lotul II a fost mprit n dou grupe: Grupa A- Bolnavi cu enterocolopatii eozinofilice idiopatice 1duodenite eozinofilice idiopatice 2colite eozinofilice idiopatice Grupa B- Bolnavi cu boli inflamatorii intestinale 1.colite nespecifice 2. colita ulceroas 3.boala Crohn Tabel 22 Enterocolopatii cronice specifice Nr. (%) Lotul I Enterocolopatii cronice specifice cazuri Enteropatii gluten sensibile(boala celiac) 53 24 Enterocolopatii alergice(intolerana la proteinele laptelui de vac) 166 76 8

24%

76%
Enteropatii gluten sensibile(boala celiac) Enterocolopatii alergice(intolerana la proteinele laptelui de vac)

Fig.28. Enterocolopatii cronice specifice Tabel 23 Enterocolopatii cronice nespecifice Lotul II Enterocolopatii cronice nespecifice Nr. cazuri Grupa A Grupa B duodenite eozinofilice idiopatice colite eozinofilice idiopatice Colite nespecifice Boala Crohn Colita ulceroas 45 8 66 0 0

38%

55%

7%
Duodenite eozinofilice idiopatice Colite eozinofilice idiopatice Colite nespecifice

Fig.29.Enterocolopatii cronice nespecifice ENTEROCOLOPATII CRONICE SPECIFICE 9

IV.1 ENTEROPATIA GLUTEN SENSIBIL (BOALA CELIAC Obiectivele studiului au fost: 1.Date epidemiologice n legtur cu boala celiac 2.Determinarea aspectelor clinice la copilul cu vrsta mai mic de 2 ani i la copilul cu vrsta mai mare de 2 ani 3.Identificarea datelor paraclinice sugestive pentru boala celiac 4.Stabilirea metodologiei de diagnostic pozitiv 5.Identificarea consecinelor bolii celiace asupra statusului nutriional si a dezvoltrii psihosomatice la copil 6.Monitorizarea evoluiei bolii sub regim fr gluten 7.Consilierea familiei n legtur cu regimul fr gluten i consecinele n cazul nerespectrii RFG MATERIAL SI METOD Am luat n studiu 53 de copii diagnosticai cu boala celiac n Clinica III Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Sf. Maria Iai n perioda 01.01.2002- 03.01.2008 Criteriile de selecie au fost urmtoarele: 1.Simptomatologia clinic la prezentarea n Clinic III Pediatrie 2.Titruri patologice ale anticorpilor antigliadin sau antitransglutaminaz, uneori anticorpii antiendomisium 3.Modificri histologice sugestive pentru boala celiac 4.Evolutie favorabil sub regim fara gluten Criterii de excludere din lot: 1.Teste imunologice negative( anticorpi antigliadina sau antitransglutaminaza negativi 2.Aspecte histologice sugestive pentru alte cauze ale sindromului de malabsorbie 3.Sensibilizare tranzitorie la gluten Diagnosticul pozitiv i monitorizarea pacienilor cu boal celiac s-au realizat pe criterii clinice( identificarea simptomelor i semnelor sugestive, ameliorarea sau dispariia lor sub RFG), biologice(evidenierea consecintelor malabsorbtiei asupra statusului nutritional), imunologice(determinarea anticorpilor antigliadin sau antitransglutaminaz la debut i n timpul RFG), histopatologice(gold standard-ul). Pacienii inclui n studiu au fost monitorizai toi imunologic i parial histopatologic. Diagnosticul BC s-a realizat conform noilor criterii elaborate de ESPAGAN. Biopsia de mucoas intestinal s-a efectuat cu sonda Storz la copii cu vrsta mai mic de 2 ani, iar la copii cu vrsta mai mare de 2 ani cu fibroscopul Pentax. Proba de provocare cu gluten s-a efectuat la toi copii cu vrsta mai mic de 2 ani, urmat de biopsie intestinal parial i la copii la care nu s-a efectuat biopsia la debut. REZULTATE I DISCUII Date epidemiologice Mediul de via Date cu privire la mediul de provieniena al copiilor din lotul de studiu arat predominana mediului urban n procent de 79,25 %, comparativ cu mediul rural (20,75 %.) Vrsta Analiznd vrsta copiilor din lotul de studiu am observat c au predomin grupele de vrst mici: 0-3 ani n procent de 37,74 % i 3-6 ani n procent de 41,51%, n timp ce grupele de vrst mai mari au o pondere mult mai mic: 8-14 ani (13,21 %) i 15-18 ani (7,55 %)mediului urban n procent de 79,25 %, comparativ cu mediul rural (20,75 %.) Vrsta de debut 10

n funcie de vrsta de debut am remarcat c a predominat grupa de vrst 1-2 ani ntr-un procent de 43,40 %, urmat de grupa de vrst peste 2 ani ntr-un procent de 41,51 % i de grupa de vrst 0-1 ani cu un procent de 15,09 % Sex De asemenea am observat c pacienii din lotul de studiu au fost de sexul feminin n procent 56,60 %, comparativ cu sexul masculin n procent de 43,40 %.

Aspecte clinico-biologice n boala celiac Semne clinice Simptomatologia clinic ntlnit n lotul de studiu cu referire la manifestrile clinice la copilul sub vrsta de 2 ani i copilul peste vrsta de 2 ani arat c exist diferene confirmate prin Testul chi ptrat aplicat care a indict aceast diferen semnificativ statistic (2 = 10,209; p = 0,598). n funcie de simptomele clinice(diaree cronic, falimentul creterii, inapeten, distensie abdominal, vrsturi, consipaie, greutate mic, abdomen mrit volum, nanism, epigastralgii, grea) am efectuat tabelul de contingen dup grupele de vrst mai mici de 2 ani i mai mari de 2 ani(tab.51) Manifestri extraintestinale n lotul de studiu am ntlnit urmtoarele manifestri extraintestinale: Manifestri musculoscheletale: displazia de smalt dentar (2 cazri), hipostatura(10cazuri), osteoporoz, Manifestri hematologice: anemia (16cazuri-30,18%),deficitul de vitamina K (1caz), trombocitopenia (2 cazuri) Alte manifestri: sindromul de hepatocitoliz (3 cazuri) Tabel 51 Tabelul de contingen Simptome clinice vs. Grupa de vrst
Diaree cronic Falimentul creterii Inapeten Distensie abdominal (meteorism) Vrsturi Numr cazuri Procente (%) Numr cazuri Procente (%) Numr cazuri Procente (%) Numr cazuri Procente (%) GRUPA 2 ani(31 copii) 24 77,41 9 29,03 22 70,96 7 22,58 4 12,09% 3 9,67 12 38,7 7 22,58 8 25,8 1 3,22 6 Total > 2 ani(22 copii) 16 72,72 5 22,72 12 54,55 6 27,27 7 31,81 4 18,18 8 36,36 5 22,72 13 59,09 3 13,63 2 40 75,47 14 26,41 34 64,15 13 24,52 11 20,74 7 13,2 20 37,73 12 22,64 21 39,62 4 7,54 8

Numr cazuri Procente (%) Numr cazuri Constipaie Procente (%) Numr cazuri Greutate mic Procente (%) Tulburri de Numr cazuri comportament Procente (%) Numr cazuri Durere abdominal Procente (%) Numr cazuri Nanism Procente (%) Abdomen mrit de Numr cazuri

11

volum Epigastralgii Grea

Procente (%) Numr cazuri Procente (%) Numr cazuri Procente (%)

19,35

9,09 7 31,81 6 27,27

15,09 7 13,2 6 11,32

Hipoproteinemia( valoarea proteinelor totale< 60 g/dl) s-a ntlnit la 15 cazuri-28,3%)

Analiza markerilor serologici Analiza de corelaie ntre anticorpi antitransglutaminaza (ATG) i anticorpi antigliadina (AGA) ne relev existena unei puternice legturi de corelaie (r=0,), legtur semnificativ statistic (p;0,05)(fig.43).
400,0

300,0

Anticorpi ATG (eu/ml)

200,0

100,0

0,0 0 100 200 300

Anticorpi AGA (eu/ml)

Fig. 43. Corelaia ntre anticorpi ATG i anticorpi AGA Examenul histopatologic efectuat analiznd probele de biopsie n ceea ce privete clasificarea Marsh a artat c la majoritatea cazurilor a dominat tipul 3 a (23 de cazuri), 3b (10 cazuri), 3c(10 cazuri), tipul 1 ( 4 cazuri), tipul 2(3 cazuri). 2 cazuri au refuzat biopsia intestinal, dar au fost monitorizai prin markerii serologici (ATG i AGA) i de aceea nu i-am exclus din studiu(tab.65). Tabel 65 Clasificarea Marsh Clasificare Marsh 1 Marsh 2 Marsh 3 Marsh Nr. % Nr. % 3a 3b 3c Nr. % Examen histopatologic 4 7,54 3 5,66 23 43,39 Nr 10 % 18,86 Nr. % 10 18,86 12

Tratamentul a constat la toate cazurile din REGIM FR GLUTEN. Proba de provocare cu gluten efectuat la toi copiii diagnosticai sub vrsta de 2 ani cu boal celiac a fost pozitiv. n lotul de studiu 28 de copii compliani(52,8%), 15 ocazional compliani(28,3%), 10 copiii au fost noncompliani(18,86%). n final n lotul studiat s-au evideniat 4 cazuri de hipotrofie statural uoar, 3 cazuri de hipotrofie statural medie i 1 caz de hipertrofie statural n final n lotul studiat s-au evideniat 12 cazuri de hipotrofie ponderal uoar, 6 cazuri de hipotrofie ponderal medie, 4 cazuri de hipotrofie ponderal sever, 1 caz supraponderal i 1 caz de obezitate Monitorizarea evolutiei BC 1.criteriul clinic: 28 cazuri au raspuns favorabil la RFG Manifestarile clinice au persistat la 21 copii( anamneza a evidentiat la 6 copiii nerespectarea RFG sau asocierea cu alte boli cum ar fi gastrita cu sau fr infecia cu H. Pylori) 2.criteriul biologic: valorile hemoglobinei , fierului seric si ale testelor de hepatocitoliza s-au normalizat la 6 luni de la instituirea RFG, cu exceptia a 2 cazuri 3.Criteriul imunologic : Monitorizarea in dinamica a AGA tip IgA sau Ac ATG tip Ig A a fost in stransa corelatie cu recuperarea statusului nutritional si cu refacerea arhitecturii mucoasei intestinale. S-a observat mentinerea nivelelor patologice ale ale anticorpilor la 6 cazuri(11,32%) de la initierea RFG. SINDROMUL ANEMIC Date din literatur susin prezena anemiei la muli dintre pacienii cu boal celiac. Sindromul anemic s-a remarcat la un numr de 16 copii din lotul de studiu(fig.51). Aceti copii au fost monitorizai n timp prin valorile hemoglobinei i sidremiei la internare, la 3 luni i la 6 luni(fig.54).
13,0

12,0

Hemoglobina (g/dl)

11,0

10,0

9,0

8,0
N= 16 16 16

La internare

La 3 luni

La 6 luni

13

Fig. 54. Evoluia indicatorilor statistici descriptivi ai hemoglobinei la internare, la 3 luni i la 6luni

Monitorizarea serologic s-a efectuat doar la 17 copiii care s-au prezentat regulat la control(tab.80, fig.48). Tabel 80 Indicatorii statistici descriptivi ai monitorizrii ATG la 17 copiii cu evoluie favorabil i prezentare regulat la control Indicatori 0 luni 1 lun 3 luni 6 luni 12 luni Media 44,82 18,94 14,87 16,28 18,84 Mediana 34,00 15,00 8,30 12,00 10,00 Modul 20,00 16,00 8,00 10,00 10,00 Deviaia standard 43,53 17,38 14,73 12,44 29,99 Dispersia 1895,02 302,33 217,08 154,95 899,62 Minim 20,00 5,00 2,00 2,00 3,40 Maxim 204,00 78,00 60,00 55,00 132,00 Nr. cazuri 17 17 17 17 17
50

40

Media (EU/ml)

30

20

10 0 luni 1 luna 3 luni 6 luni 12 luni

Fig. 48. Reprezentarea grafic a monitorizrii ATG la 17 copiii cu evoluie favorabil i prezentare regulat la control IV1.1Infecia cu Helicobacter pylori la copiii cu boal celiac Helicobacter pylori (H. pylori) este un agent etiologic frecvent al gastritei cronice ce poate fi asociat cu boala celiac. 14

Scopul lucrrii a fost s evalum simptomatologia, modificrile endoscopice i anatomopatologice ale infeciei cu H. pylori precum i leziunile de gastrit n absena infeciei cu H. pylori la copiii diagnosticai cu boal celiac. Material i metod Am efectuat un studiu cu 15 copii (8 cazuri de sex feminin, 7 cazuri de sex masculin) selectai din 53 de copii diagnosticai cu boal celiac aflai la regim fr gluten n Clinica a III-a Pediatrie n perioada 01.01.2002-03.01 2008. Datorit recurenei sindromului dispeptic (disconfort abdominal, dureri abdominale, distensie abdominal, saietate precoce, inapeten, regurgitaii) la acetia s-a reluat endoscopia digestiv superioar asociat cu examenul anatomopatologic. n funcie de rezultatul anatomopatologic copiii au fost repartizai n dou loturi: lotul I - 8 cazuri ( copii cu boal celiac asociat cu infecie cu H. pylori) i lotul II - 7 cazuri (copii cu boal celiac fr infecie cu H. pylori, dar asociat cu leziuni de gastrit ). Pentru stabilirea diagnosticului de infecie cu H. pylori, ca tehnic de referin s-a utilizat endoscopia digestiv superioar efectuat cu fibroscopul Pentax, n cursul creia s-au recoltat biopsii (n numr de 4) din diferite zone ale stomacului, n particular de la nivelul antrului gastric, care au permis detectarea microorganismului i eventualelor leziuni gastrice. Modificrile endoscopice i anatomopatologice la copiii cu boal celiac cu infecie cu H. pylori (lotul I) au fost comparate cu cele ale copiilor cu boal celiac fr infecie cu H. pylori, dar cu aspect de gastrit (lotul II) . n boala celiac asociat cu infecia cu H. pylori am utilizat terapia de eradicare a bacteriei. Rezultate n lotul I simptomele clinice au fost urmtoarele: durerea abdominal difuz (100%), durerea abdominal predominant epigastric (50%), urmat de inapeten (25%), grea (25%), vrsturi (25%) i distensie abdominal (12,5%). n lotul II ierarhia simptomelor a fost urmtoarea: durerea abdominal difuz (100%), inapeten (57,1%), durerea abdominal predominant epigastric (42,9%) urmat de grea i vrsturi n 28,6% cazuri Aspectele endoscopice ale antrului gastric n cele dou loturi nu au relevat diferene semnificative: normal la endoscopie (37,5% n lotul I; 28,6% n lotul II), antrul congestiv (25% n lotul I; 14,3% n lotul II), antrul congestiv cu noduli n formare (25% n lotul I; 14,3% n lotul II). Singura diferen semnificativ a existat n cazul antrului congestiv cu aspect tigrat, prezent n 12,5%/ (1 caz) n lotul I i n 42,9% (3 cazuri) n lotul II. Examenul anatomopatologic a artat urmtoarele aspecte histologice n lotul I: 1) moderat infiltrat inflamator limfoplasmocitar (25%); 2) minim infiltrat inflamator limfoplasmocitar (25%); 3) foliculi limfoizi n antru (50%); 4) eozinofile (12,5%); 5) moderat infiltrat limfocitar (12,5%) . Aspectele histologice n lotul II au fost urmtoarele: 1) infiltrat inflamator limfoplasmocitar minim (28,6%); 2) moderat infiltrat inflamator limfoplasmocitar (42,9%); 3) foliculi limfoizi (14,3%); 4) eozinofile (14,3%); 5)moderat infiltrat limfocitar (14,3%). Copiii din lotul I au primit terapie de eradicare a H. pylori cu amoxicilin - 40mg/kgc/zi, claritromicina 15mg/kgc/zi - 7 zile, omeprazol 0,3-3,3 mg/kgc/zi 6 sptmni. Copiii din lotul II au primit tratament cu inhibitori de pomp de protoni (0,3-3,3 mg/kgc/zi /4-6 sptamni). Concluzii Boala celiac se poate asocia cu infecia cu H. pylori i cu leziuni de gastrit nespecific. Infecia cu H. pylori la copiii cu boal celiac este predominant n mediul urban i se regsete la toate categoriile de vrst. Simptomul clinic dominant a fost durerea abdominal difuz (100%). Endoscopia digestiv superioar efectuat a evideniat leziuni de gastrit la majoritatea cazurilor (13 /15 cazuri), acestea fiind sub form de gastrit cronic antral care a predominat n cele dou loturi(37,5% lotul I; 71,42% lotul II). Examenul anatomopatologic ramne gold standard-ul de 15

diagnostic pentru boala celiac, ct i pentru leziunile de gastrit i infecia cu H. pylori. Sunt necesare studii prospective care s analizeze dac gastrita cauzat de infecia cu H. pylori la pacienii cu boala celiac va determina metaplazie gastric. IV1.2 EVIDENIEREA LIMFOCITELOR INTRAEPITELIALE PRIN COLORAII IMUNOHISTOCHIMICE LA COPIII CU BOAL CELIAC Creterea limfocitelor intraepiteliale (LIE), hiperplazia criptelor i atrofia vilozitar sunt trei caracteristici morfologice de baz ale bolii celiace. Scopul lucrrii a fost identificarea limfocitelor intraepiteliale prin coloraie imunohistochimic pentru a cuantifica infiltrarea mucoasei duodenale cu limfocite T la pacienii cu boal celiac. MATERIAL I METOD S-a selectat un lot de 13 copii din cei 53 de copii cu boala celiac (lotul I) i un lot martor de 13 copii cu duodenit cronic nespecific(lotul II) diagnosticai n Clinica III Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Sf. Maria Iai n perioada 01.01.2002- 03.01.2008. Copiii au fost selectai pe baza simptomatologiei (durere abdominal, inapeten, falimentul creterii, diaree cronic), datelor imunologice (anticorpi antitransglutaminaza pozitivi) si rezultatelor histopatologice (LIE>30% enterocite, hiperpazia criptelor, atrofie vilozitar). Selectia biopsiilor pentru studiu a fost facut n funcie de dimensiunea fragmentului duodenal examinat i orientarea sa pentru a putea evalua nlimea vilozitilor i a procentului de limfocite intraepiteliale (LIE). S-au realizat seciuni de 4-5 microni la microtomul de parafin care au fost colorate cu hematoxilin eozin. Conform clasificrii Marsh s-a considerat patologic un numr de peste 30 limfocite la 100 enterocite n boala celiac la copil. Pentru evidenierea LIE s-a folosit tehnica imunohistochimic Envision cu anticorpi anti CD3 de la firma Dako. Numrarea LIE CD3 pozitive a fost realizat pe imaginile prelucrate pe calculator astfel: au fost selectate 10 cmpuri diferite n special vrfurile vilozitilor, s-au numrat enterocitele i limfocitele marcate (nucleul maro) i s-a realizat media aritmetic. Testul t Student a fost folosit ca metod statistic. REZULTATE Simptomele clinice n lotul I au fost reprezentate semnificativ de diareea cronic(92,3%), anorexie(76,92%), durere abdominal(76,92%),greutate mic (46,15%),meteorism (46,15%), abdomen mrit de volum (38,46%), falimentul creterii(38,46%), vrsturi (23,07%), tulburri de comportament(23,07%), defecte ale smalului dentar (7,69%), iar n lotul II au fost reprezentate semnificativ de inapeten(76,92%), durere abdominal(69,23%), diareea cronic(61,53%) greutate mic 38,46%, falimentul creterii(38,46%), abdomen mrit de volum (23.07%), meteorism 15,38%, vrsturi(15,38%),tulburri de comportament(7,69%)(tab.84) Tabel 84 Simptomatologia clinica in lotul I si lotul II
Simptome clinice Diareea cronica Inapetenta Durere abdominala Meteorism Greutate mica Lotul I Nr. caz 12 10 10 6 6 (%) 92.3 76.92 76.92 46,15 46.15 Lotul II Nr. caz 8 10 9 2 5 (%) 61.53 76.92 69.23 15.38 38.46

16

Abdomen marit de volum Falimentul cresterii varsaturi Tulburari de comportament Defecte ale smaltului dentar

5 5 3 3 1

38.46 38.46 23.07 23.07 7.69

3 5 2 1 0

23.07 38.46 15.38

7.69

Examenul anatomopatologic n lotul I a artat modificri de duodenit cronic uoar LA 69,23% cazuri, duodenit cronic moderat la 30,76% cazuri(tab.85). Tabel 85 Modificri anatomopatologice n lotul I i lotul II Modificri Lotul I Lotul II anatomopatologice Nr. caz (%) Nr. caz (%) Duodenit cronic uoar 9 69.23 10 76.92 Duodenit cronic 4 30.76 3 23.07 moderat n lotul I n funcie de clasificarea Marsh s-au difereniat 4 cazuri Marsh I (30,7%), 2 cazuri Marsh II (15,38%), 7 cazuri Marsh III (53,84%)(tab nr III).Analiza celor 7 cazuri Marsh tip 3 a relevat atrofie parial a vilozitilor intestinale la 2 cazuri (28,57%), atrofie subtotal la 4 cazuri(57,14%), atrofie total la 1 caz(14,28 %)( fig.64).

0 TIP 1 March

0 Tip 2 March

0 Tip 3a March

Tip 3b March

Tip 3c March

Duodenita cronica usoara

Duodenita cronica moderata

Fig. 64. Distribuia cazurilor n funcie de examenul anatomopatologic i clasificarea Marsh n lotul I n lotul I valoarea media a limfocitelor marcate CD3 a fost de 51,38 LIE/100 enterocite, valoarea minim de 35 LIE/100 enterocite i valoarea maxim de 66 LIE/100 enterocite(fig.65) n lotul II , valoarea media a limfocitelor este de 14,85 LIE/100 enterocite, valoarea minim de 4 LIE/100 enterocite i valoarea maxim de 24 LIE/100 enterocite(fig.66).

17

70,0

60,0

50,0

40,0

30,0
N= 13

LIE

Fig. 65. Graficul box-plot pentru valoarea LIE n lotul I

30,0

20,0

10,0

0,0
N= 13

LIE

Fig. 66. Graficul box-plot pentru valoarea LIE n lotul II Cu toate acestea analiza LIE marcate CD3 pe cele dou loturi ne arat existena unor diferene statistice, demonstrate cu ajutorul testului statistic Student (t = - 12,237; p = 0,003)(fig.67).

18

Fig. 67. Corelaia ntre LIE la cele 2 loturi Concluzii LIE prezint trasturi unice care le difereniaz de limfocitele prezente n lamina propria sau in alte structuri. Imunomarcajul cu ajutorul CD3 a identificat corect numarul LIE. Creterea numrului de LIE are un rol important n recunoaterea precoce a formei silenioase de boal celiac, dar nu este o caracteristic specific. Examenul anatomopatologic rmne gold standardul de diagnostic. IV.2 REZULTATE I DISCUII: INTOLERANA LA PROTEINA LAPTELUI DE VAC(IPLV) IPLV se definete ca i orice reacie advers mediat prin mecanisme imunologice la proteina laptelui de vac. IPLV poate fi produs prin mecanisme Ig E mediate i mecanisme non Ig E mediate(alte imunoglobuline, complexe imune i reacii mediate celular). Obiectivele studiului au fost: 1.Date epidemiologice n legatur cu IPLV 2.Determinarea aspectelor clinice la copiii din lotul studiat 3.Date paraclinice modificate n IPLV 4.Determinarea Ig E totale i specifice(cazein, lactoglobulin, lactalbumina). 5.Stabilirea metodologiei de diagnostic pozitiv 6. Identificarea altor entiti clinice ntlnite n IPLV 7.Monitorizarea evoluiei bolii sub regim fr proteina laptelui de vac 8.Consilierea familiei n legtur cu regimul fr proteina laptelui de vac i consecinele n cazul nerespectrii regimului MATERIAL I METOD Am luat n studiu 166 de copii diagnosticai cu IPLVn Clinica III Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Sf. Maria Iai n perioda 01.01.2002- 03.01.2008. Copiii au fost selectai din cazurile cu diaree cronic. Diagnosticul pozitiv s-a confirmat prin date anamnestice, istoric familial de boal atopic, episoade repetate de gastroenterit acut, dispariia simptomelor clinice dup eliminarea din diet a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale,nivele serice crescute ale Ig E totale i specifice (cazein, lactoglobulin, lactalbumina), 19

reapariia simptomelor dup proba de provocare cu proteina laptelui de vac. Biopsia intestinal cu sonda Storz s-a efectuat la o parte din cazuri i a confirmat diagnosticul, dar gold standard-ul pentru diagnosticul IPLV este eliminarea din diet a proteinei laptelui de vac, urmat de proba de provocare. Tratamentul a constat la toate cazurile n eliminarea din diet a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale i utilizarea de formule de lapte fr proteina laptelui de vac. Am utilizat urmtoarele tipuri de formule de lapte: formule hipoalergenice cu proteine hidrolizate din soia si colagen de porc(Pregomin) formule elementale complete pe baza de aminoacizi(Neocate) formule de lapte semielementale(Alfare) formule hipoalergenice cu aminoacizi puri prin hidroliza total a colagenului de porc(Pregomin AS) formule de lapte pe baz de proteine de soia(Humana SL,Alsoy,Isomil Date epidemiologice Mediul de provenien Date cu privire la mediul de provieniena al copiilor din lotul de studiu arat predominana mediului urban n procent de 61,4 %, comparativ cu mediul rural (38,6% %.) Vrsta Analiznd vrsta copiilor din lotul nostru am observat c au predominat grupele de vrst mici n proporii aproximativ egale: 0-4 luni n procent de 27,11 %, 4-8 luni n procent de 25,30 %, 12-24 luni n procent de 23,49 % i 8-12 luni n procent de 19,28 %, n timp ce grupele de vrst mai mari (> 24 luni) au o pondere mult mai mic de 4,82 % Vrsta la debut n funcie de vrsta de debut am remarcat c a predominat grupele de vrst mici: 0-4 luni ntr-un procent de 40,96 %, urmat de grupa de vrst peste 4-8 luni 35,54 %, grupa de vrst 8-12 luni n procent de13,25 %, grupa de vrst 12-24 luni ntr-un procent de 9,04 % i de grupa de vrst > 24 luni cu un procent de 1,20 % ntre variabila vrst i debutul bolii exist o legtur puternic (r=0,560) i semnificativ statistic (0,001)(fig.78).
100,0

80,0

Varsta (luni)

60,0

40,0

20,0

0,0 0 10 20 30

Debutul bolii (luni)

20

Fig. 78. Corelaie dintre vrst i debutul bolii Alimentaia copiilor Alimentaia primit n primele 4-6 luni de viat a fost dominat de alimentaia artificial(tab.96) Tabel 96 Alimentaia n primele 4-6 luni de viat Alimentaia Nr. cazuri Procent Alimentaie artificial: 76 45,78 - formule de lapte 76 45,78 - lapte de vac 52 31,32 Alimentaie mixt 45 27,10 Alimentaie natural 46 27,71 Teren atopic n funcie de antecedentele heredocolaterale i personale patologice 36 /166 cazuri (21,68%) au prezentat istoric de atopie i 86/166 de cazuri (51,80%) au prezentat episoade repetate de gastroenterite. Aspecte clinico-biologice n IPLV Semne clinice Simptomatologia clinic ntlnit n lotul de studiu a fost predominat de simptome gastrointestinale: diareea cronic(69,92%), anorexie(53,07%), greutate mic(35,56%),vrsturi (31,33%). Semnele cutanate au fost obiectivate la un numr mic de cazuri(12,73%), iar simptomele respiratorii au fost prezente la 16,03 % din cazuri.Copii au prezentat manifestri gastrointestinale (90,36%), cutanate(12,65%), respiratorii(9,64%)(tab.98). Tabel 98 Manifestri clinice n IPLV Manifestri clinice Nr. cazuri Procent Manifestri gastrointestinale 150 90,36 Manifestri cutanate 21 12,65 Manifestri respiratorii 16 9,64 Anemia a fost prezent la 66 de cazuri(39,76%), valoarea Hb<11 g/dl(tab.100, fig.81), din care la 42 de cazuri (25,30%)a fost prezent anemia feripriv(Fe seric<50%). Imunoglobulina E De asemenea nivele serice crescute ale Ig E totale s-au nregistrat la 92 de cazuri, iar nivele serice crescute ale Ig E specifice (cazein, lactoglobulin, lactalbumina) s-au efectuat parial datorit lipsei reactivilor. Proba de provocare cu proteina laptelui de vac s-a efectuat n spital, dup excluderea din alimentaie a proteinei laptelui de vac la cei alimentai natural timp de 4 sptmni, iar la cei alimentai artificial dup 6 sptmni. Evaluarea statusului nutriional cu ajutorul indicelui ponderal, indicelui nutriional, indicelui statural i deviaiei standard a artat prezena malnutriiei proteino calorice(MPC) uoare la 75 de cazuri(45,81%), malnutriiei proteinocalorice medii la 40 de cazuri(24,09%), malnutriiei proteinocalorice sever la 15 cazuri(9,03%), iar 36 de cazuri(21,68%) au fost eutrofici IPLV i boala de reflux gastroesofagian Refluxul gastroesofagian(RGE) s-a nregistrat la 19/166 cazuri(11,45%) cu IPLV, fiind confirmat prin tranzitul baritat gastroesofagian i pH metria esofagian. 21

n lotul nostru de studiu 15/19 cazuri (78,94%)au primit terapie antireflux timp de 1-3 luni asociat cu excluderea din diet a proteinei laptelui de vac. Evoluia a fost favorabil la majoritatea cazurilor( criteriu clinic: dispariia vrsturilor i regurgitaiilor). Tratament Terapia de baz n IPLV a constat n regimul de excludere total a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale cu utilizarea urmtoarelor formule de lapte(tab.109) De asemenea 22 de copii au primit regim fr gluten, iar 26 de cazuri regim fr lactoz. Tabel 109 Formule de lapte utilizate Formule de lapte Nr. cazuri Procent Formula hipoalergenic (Pregomin) 82 49,47 Formula hipoalergenic cu aminoacizi 2 puri(Pregomin AS) 1,22 Formula de lapte semielemental (Alfare) 34 20,48 Formula elemental complet (Neocate) 2 1,22 Formula de lapte pe baz de proteine de 17 soia (Humana SL, Alsoy,Isomil) 10,18 Lapte de capr 1 0,66 Proba de provocare cu proteina laptelui de vac i a derivatelor sale s-a efectuat la 86/166 de cazuri (51,8%) dup un an de la excluderea din alimentaie a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale (tab.110) Diet cu proteina laptelui de vac i derivatelor sale nerestrictiv ----12%. Toleran maxim la consumul a cel puin 150ml /zi de lapte-13%. Toleran parial la consumul a cel puin 5-150ml lapte /zi - 55% Intoleran: oprirea protocolului i renceperea dietei fr lapte- 20%. Concluzii n lotul de studiu a predominat grupa de vrst 0-4 luni n procent de 27,11 %. 21,68% din pacieni au prezentat istoric de atopie i 86/166 de cazuri (51,80%) au prezentat episoade repetate de gastroenterite Simptomatologia clinic ntlnit n lotul de studiu a fost predominat de simptome gastrointestinale: diareea cronic(69,92%), anorexie(53,07%), greutate mic(35,56%),vrsturi (31,33%). Chiar i n condiiile de alimentaie la sn(alimentaie natural) 46 din cazuri au prezentat IPLV prin trecerea fraciunilor alergenice prin laptele matern, dar riscul de a dezvolta IPLV aceti copii este mai mic. LAPTELE MATERN ESTE CEL MAI BUN ALIMENT AL SUGARULUI. Terapia de baz n IPLV a constat n regimul de excludere total a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale Proba de provocare cu proteina laptelui de vac la lotul de studiu s-a efectuat n spital, dup excluderea din alimentaie a proteinei laptelui de vac la cei alimentai natural timp de 4 sptmni, iar la cei alimentai artificial dup 6 sptmni. Refluxul gastroesofagian(RGE) s-a nregistrat la 19/166 cazuri(11,45%) cu IPLV Intolerana la lactoz a fost prezent la 26/166 de cazuri(15,66%). Evoluia a fost favorabil la 79,61% din cazuri dup efectuarea probei de provocare cu plv dup excluderea din diet a plv timp de 1 an de zile.

22

CAPITOLUL V REZULTATE I DISCUII: ENTEROCOLOPATII CRONICE NESPECIFICE V.1 ENTEROCOLOPATII EOZINOFILICE IDIOPATICE V.1.1 DUODENITA EOZINOFILIC IDIOPATIC Obiectivele studiului au fost: 1.Date epidemiologice n legatur cu duodenita eozinofilic idiopatic 2.Determinarea aspectelor clinice 3.Identificarea datelor paraclinice sugestive pentru duodenita eozinofilic idiopatic 4.Stabilirea metodologiei de diagnostic pozitiv 5.Identificarea consecinelor duodenitei eozinofilice idiopatic asupra statusului nutriional si a dezvoltrii psihosomatice la copil 6.Monitorizarea evoluiei 7.Consilierea familiei n legtur cu regimul dietetic Material i metod Am luat n studiu 45 de copii cu duodenit eozinofilic idiopatic diagnosticai n Clinica a III- a Pediatrie n perioada 03.01.2002.- 03.01.2008, a Spitalului de Copii Sf. Maria Iai. Copiii au fost selectai pe baza datelor anamnestice, manifestrilor clinice, investigaiilor paraclinice, endoscopia asociat cu examenul anatomopatologic care au confirmat diagnosticul pozitiv. Manifestrile clinice la debut au fost sindrom dispeptic, diaree cronic, rectoragii, durerea abdominal,constipaie. Examenul histopatologic rmne gold standard-ul pentru diagnosticul gastroenteropatiei eozinofilice. Tratamentul a constat din excluderea alergenului alimentar, acolo unde a fost cazul, corticoterapie, aminosalicilai, inhibitori de leucotriene, probiotice, antibioterapie, inhibitori de pomp de protoni,supliment enzimatic. Rezultate Vrsta De asemenea am observat n lotul de studiu o distribuie relativ echilibrat dup grupa de vrst. Cea mai numeroas este grupa de vrst 4-7 ani cu un procent de 35,56 % (cu o vrst medie de 4 ani i 11 luni), urmat de grupa de vrst 8-14 ani cu un procent de 26,67 % (cu o vrst medie de 10 ani i 9 luni), de grupa de vrst 0-3 ani cu un procent de 24,44 % (cu vrsta medie de 2 ani i 4 luni) i de grupa de vrst 15-18 ani ntr-un procent de 13,33 % (cu o vrst medie de 16 ani i 3 luni) Simptome de debut n funcie de simptomele la debut se pot remarca trei grupe pricipale: - un prim grup care cuprinde motive ale internrii cu o frecven foarte mare de apariie: durere abdominal (77,78 %) i inapeten (71,11 %); - un al doilea grup care include motive ale internrii cu o frecven medie de apariie: diaree cronic (42,22 %), falimentul creterii (24,44 %), vrsturi (20,00 %) i grea (8,89 %); - un ultim grup cu motive ale internrii cu o frecven foarte mic de apariie: sngerri intestinale (4,44 %), encoprezis (2,22 %), constipaie (2,22 %), pirozis (2,22 %) i eructaii (2,22 %).( tab.114)

23

Tabel 114 Structura lotului dup simptomatologia de debut Simptome la debut Nr.cazuri Procent Durere abdominal 35 77,78 Inapeten 32 71,11 Diaree cronic 19 42,22 Falimentul creterii 11 24,44 Vrsturi 9 20,00 Grea 4 8,89 Sngerri intestinale 2 4,44 Encoprezis 1 2,22 Constipaie 1 2,22 Pirozis 1 2,22 Eructaii 1 2,22 Anemia s-a remarcat la un numr mic de cazuri (7 cazuri), confirmat prin valori ale hemoglobinei mai mici 11g/dl. Eozinofilia periferic S-a considerat patologic valoarea absolut a eozinofilelor >350/mm3 din sngele periferic. Tabel 119 Structura lotului dup valoarea eozinofilelor Eozinofile Nr.cazuri Procent(%) < 350/mm3 24 53,33 3 >350mm 21 46,67 Total 45 100,0 Se observ c cele dou grupe au aproximativ acelai volum, pacienii cu valoarea eozinofilelor < 350/mm3 sunt ntr-un procent uor mai ridicat (53,33 %) dect pacienii cu valoarea eozinofilelor > 350/mm3 (46,67 %)(fig.98, tab.119).
60

53.33 46.67

Procent (% )

40

20 < 350/mm3 >350mm3

Eozinofile

24

Fig. 98. Structura lotului dup valoarea eozinofilelor

Fibroscopia digestiv superioar Fibroscopia efectuat la pacienii din lotul de studiu a identificat trei grupe principale de aspecte ale stomacului(tab.106, fig.103): - un grup de frecven de apariie mare care cuprinde antru congestiv (68,89 %); - un grup cu o frecven de apariie medie n care se includ aspectul normal (31,11 %), noduli n formare (26,67 %) i cardia congestive (24,44 %); - un grup cu o frecven de apariie mic format din pliuri congestive (6,67 %), eroziuni liniare (4,44 %) i polip corp-antru (2,22 %). Se remarc n principal aspectul normal al stomacului n procent de 31,11 %, apoi un grup cu o frecven mai mare de apariie n care se includ gastritele cronice uoare (22,22 %), gastritele cronice antrale forma medie (22,22 %), gastrita cronic antral cu noduli n formare (15,56 %) i n final un grup cu o frecven mai mic de apariie: pangastrit cu gastrit cronic antral cu noduli n formare (4,44 %) i polip gastric solitar (2,22 %). S-a remarcat prezena esofagitei de gradul I la 4 pacieni(8,89%). Examenul anatomopatologic efectuat la lotul de studiu a artat urmatoarele tipuri de afeciuni: duodenite eozinofilice idiopatice(100%), gastrite eozinofilice idiopatice(17,77%), gastrite cronice fr H. Pylori(46,66%), gastrite cronice cu H. Pylori(6,66% Managementul duodenitei eozinofilice la lotul de studiu a constat din: regim igienodietetic cu excluderea alergenului alimentar acolo unde a fost cazul terapia de eradicare a infeciei cu H. pylori, corticoterapie inhibitori de leucotriene, aminosalicilai (asocierea gastroenteropatiei eozinofilice cu colita eozinofilic), probiotice. Prednisonul s-a administrat n doze de 1-2 mg/kg c per os timp de 4-6 sptmni i alternativ cu scderea dozelor timp de 4-6 sptmni pn la inducerea remisiunii. Copiii din lotul de studiu au primit terapie de eradicare a H. pylori cu amoxicilin 40mg/kgc/zi, claritromicina 15mg/kgc/zi - 7 zile, omeprazol 0,3-3,3 mg/kgc/zi 6 sptmni. Copiii din lotul de studiu cu gastrit cronic fr H. pylori au primit tratament cu inhibitori de pomp de protoni (0,3-3,3 mg/kgc/zi /4-6 sptamni). Aminosalicilai s-au administrat per os sau topic la 15,15% ( Salofalk/ Salazopirin= 50mg/kgc/zi ) variat de la olun pn la 6 luni. Singulair(inhibitor de leucotriene) s-a administrat n funcie de vrsta timp de 2luni pn la 6 luni. Cele 7 cazuri de anemie dintre care 3 prin deficit de fier au primit terapie oral cu preparate din fier n doz de 5 mg/kgc timp de 3 luni. Hipotrofia statural uoar(>-2 DS) s-a evideniat la 3 cazuri (tab.136). De menionat ca aceste 3 cazuri au asociat i hipotrofie ponderal uoar (2 cazuri), hipotrofie ponderal moderat(1 caz). Hipotrofia ponderal uoar (>-2 DS) s-a evideniat la 10 cazuri, hipotrofia ponderal medie(>-3 DS) s-a evideniat la 7cazuri, hipotrofia ponderal sever (>-4 DS) 4 cazuri, supraponderal 5 cazuri. Concluziii Duodenita eozinofilic idiopatic este o boal subdiagnosticat cu predominena durerii abdominale 25

Simptomatologia gastrointestinal este nespecific Eozinofilia periferic nu este definitorie pentru diagnostic Examenul anatomopatologic rmne gold standardul pentru diagnosticul duodenitei eozinofilice idiopatice Principiile curente de tratament se bazeaz pe studii necontrolate i experiena profesionitilor Pe viitor sunt necesare studii multicentrice pentru stabilirea criteriilor de diagnostic i evaluarea efectelor tratamentului n cadrul duodenitei eozinofilice idiopatice. V.1.2Aspecte clinice, biologice i terapeutice n colita eozinofilic Introducere Colita eozinofilic, entitate rar de inflamaie cronic a intestinului de etiologie necunoscut se caracterizeaz prin acumularea eozinofilelor la nivelul colonului. Scopul lucrrii a fost s evalum copii din punct de vedere al simptomelor la debut, investigaiilor paraclinice i terapiei utilizate. Material i metod Am luat n studiu 8 copii cu colit eozinofilic diagnosticai n Clinica a III a Pediatrie n perioada 01.01.2002-01.03.2008 a Spitalului de Copii Sf. Maria Iai. Simptomatologia de debut s-a caracterizat prin inapeten, durere abdominal difuz, rectoragii, tulburri de tranzit. Diagnosticul pozitiv s-a confirmat prin colonoscopie i examen anatomopatologic. Terapia a constat din regim de excludere a alergenului alimentar(regim fr gluten, regim fr proteina laptelui de vac, ali alergeni alimentari), corticoterapie sistemic, aminosalicilai, inhibitori de leucotriene. Simptomele clinice la debut Simptomele clinice la debut au fost urmtoarele: durere abdominal difuz (75 %), rectoragii (37,5 %), inapeten (37,5 %), diaree cronic (25%), scaun de aspect normal cu mucus (25 %)(fig.114). Din punct de vedere biologic s-au nregistrat valori ale eozinofiliei periferice peste 350 /mm3 la 62,5% din cazuri i valori sub 350 /mm3 la 37,5 % din cazuri Starea nutriional Starea nutriional a fost normal 75% din cazuri (G(greutate),T(talie) =+2DS(deviaie standard);-2DS), hipertrofie statural (T>2DS) un caz; hipertrofie ponderal (G>2 DS) un caz. Anemia hipocrom microcitar s-a evideniat la un singur caz. Examenul anatomopatologic Examenul anatomopatologic a evideniat urmtoarele aspecte: eozinofile peste 20/cmp (100%), foliculi limfoizi (87,5%), moderat infiltrat inflamator limfoplasmocitar (62,5%), epiteliu de suprafa aparent integru (62,5%), discret infiltrat inflamator linfoplasmocitar (37,5%), epiteliu de suprafa cu microeroziuni (37,5%), flor bacterian polimorf (12,5%). Tratamentul de baz l-a constituit corticoterapia ( Prednison =1-2 mg/kgc/zi) timp de 2-4 sptamni,urmat sau asociat cu aminosalicilai per os sau topic ( Salofalk/ Salazopirin= 50mg/kgc/zi ) la 87,5% din cazuri (tab.140) asociat cu regim alimentar(tab.141). De asemenea un caz a primit nutriie parenteral (Infesol 10ml/kgc/zi), un caz regim fr proteina laptelui de vac fra terapie medicamentoas. La un caz s-a asociat terapie cu inhibitori de leucotriene (Singulair). Probioticele s-au asociat la 50% din cazuri Concluzii 1.Colita eozinofilic este o entitate rar, cu simptomatologie dominat de durere abdominal difuz, urmat de rectoragii i infiltrat eozinofilic al mucoasei. 26

2.Tratamentul colitei eozinofilice a constat n corticoterapie i eliminarea alergenilor alimentari.

V.2 BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL -COLITE CRONICE NESPECIFICE Obiectivele studiului au fost urmtoarele: 1.Date epidemiologice 2.Determinarea aspectelor clinice la copilul cu afeciunile studiate 3.Identificarea datelor paraclinice sugestive 4.Stabilirea metodologiei de diagnostic pozitiv 5.Identificarea consecinelor asupra statusului nutriional si a dezvoltrii psihosomatice la copil 6.Monitorizarea evoluiei copiilor 7.Consilierea familiei i copiilor cu privire la tipurile de tratament, diete i consecinele nerespectrii indicaiilor medicale MATERIAL I METOD Am luat n studiu 66 de copii cu colit cronic nespecific diagnosticai n Clinica a III- a Pediatrie n perioada 03.01.2002.- 03.01.2008, a Spitalului de Copii Sf. Maria Iai. Copiii au fost selectai pe baza datelor anamnestice, manifestrilor clinice, investigaiilor paraclinice, endoscopia asociat cu examenul anatomopatologic care au confirmat diagnosticul pozitiv. Manifestrile clinice la debut au fost inapetena, tulburrile de tranzit, rectoragii, durerea abdominal. Colonoscopia a fost efectuat cu colonoscopul Pentax adaptat pentru copiii. Examenul histopatologic rmne gold standard-ul pentru diagnosticul colitelor cronice nespecifice. Tratamentul a constat din excluderea alergenului alimentar (proteina laptelui de vac, regim gluten free, ali alergeni alimentari) acolo unde a fost cazul, corticoterapie, aminosalicilai, inhibitori de leucotriene, probiotice, antibioterapie, inhibitori de pomp de protoni. n lotul de studiu nu am avut nici un caz de boal Crohn sau colit ulcerativ. Rezultate DATE EPIDEMIOLOGICE Mediul de via Din punct de vedere epidemiologic n ceea ce privete mediul de via a predominat mediul urban (66,67%- 44 cazuri) comparativ cu mediul rural (33,33%- 22 cazuri). Vrsta De asemenea am observat c n lotul de studiu predomin grupa de vrst 8-14 ani ntr-un procent de 46,97 %, urmat de grupa de vrst 0-3 ani (30,30 %), de grupa de vrst 4-7 ani (13,64 %). Simptome de debut n funcie de simptomele la debut se pot remarca dou mari grupuri: - un grup cu o frecven mare de apariie n care se includ: durerile abdominale (75,75 %), diareea cronic(45,45%), rectoragiile (42,42 %), inapeten (25,75%); - un grup cu o frecven mai mic de apariie care cuprind: vrsturile (7,57 %), constipaia (7,57 %), meteorismul (7,57 %), greutatea mic (7,57%), encoprezis (3,03 %)(i de grupa de vrst 15-18 ani (9,09 %) Anemia s-a ntlnit la 14 cazuri (21,21%), Colonoscopia efectuat la copiii din lotul nostru a artat urmatoarele aspecte care sunt concordante cu cele existente n literatur. 27

Am observat procentajul ridicat al congestiei cu mucoas friabil (46,97 %), urmat de ulceraia sngernd (9,09 %), depozitul albicios pe alocuri (7,58 %) i polipii rectali (3,03 %). Celelalte aspecte colonoscopice se ntlnesc ntr-un procent nesemnificativ, iar aspectul normal colonoscopic s-a ntlnit ntr-un procent de 45,45 %. Examenul anatomopatologic Examenul anatomopatologic( Laboratorul de anatomie patologic a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Sf. Maria Iai) efectuat la copiii din lotul nostru a artat predominana epiteliului de suprafa integru(78,78%), foliculior limfoizi(75,75%), infiltratului inflamator limfoplasmocitar moderat(68,18%) n cadrul diagnosticului anatomopatologic (tab.154., fig. 131.) s-a distins n mod special colita cronic nespecific moderat activ ntr-un procent foarte mare (60,6 %), colita cronic nespecific uor activ (13,63 %)i colita cronic nespecific masiv activ (12,12%). Tratamentul medicamentos Tratamentul medicamentos al fazei acute a constat din corticoterapie asociat sau nu cu aminosalicilai, iar pentru meninerea remisiunii n majoritatea cazurilor am utilizat aminosalicilai, Tratamentul de baz l-a constituit corticoterapia la 72,73 % ( Prednison =1-2 mg/kgc/zi) timp de 2-4 sptamni continuu, apoi n doze descrescnde alternativ, urmat sau asociat cu aminosalicilai per os sau topic la 51,52% ( Salofalk/ Salazopirin= 50mg/kgc/zi ). Terapie biologic S-a administrat terapie biologic(Infliximab- Remikade) la 3 cazuri cu colit nespecific refractar la corticoterapie i aminosalicilai cu evoluie favorabil. Infliximab ul s-a administrat n perfuzie intravenoas, n doz de 5mg/kgc la 8 sptmni. V.2.1 Concluzii A predominat peak-ul de vrst 8-14 ani (46,97 %) Tabloul clinic a fost dominat durerile abdominale (75,75 %), diareea cronic(45,45%), rectoragiile (42,42 %), inapeten (25,75%); Anemia s-a evideniat la 21,21%, anemia hipocrom feripriv s-a remarcat la 13,63% din cazuri. Hipoproteinemia s-a evideniat la 15,15% din cazuri Trombocitopenia s-a remarcat la 6,06 % din cazuri. Colonoscopia a evideniat leziuni de colit nespecific la 42,42 % din cazuri. Examenul anatomopatologic a relevat n mod special colita cronic nespecific moderat activ ntr-un procent foarte mare (60,6 %), cu prezena infltratului inflamator limfoplasmocitar. Toi copiii au fost testai pentru screening-ul tuberculozei la iniierea terapiei cu aminosalicilai Corticoterapia a fost tratamentul de baz la 80,08% din cazuri. Evoluia a fost favorabil la 84,5% din cazuri. DUREREA ABDOMINAL I ROLUL ANTIINFLAMATOARELOR INTESTINALE LA COPIII CU COLIT CRONIC NESPECIFIC INTRODUCERE Colita cronic nespecific este o subgrup a bolii inflamatorii intestinale care nu poate fi ncadrat ca i boal Crohn sau colit ulcerativ. Scopul lucrrii a fost evaluarea ameliorrii pn la remisiune a durerii sub tratament cu antiinflamatoarele intestinale. MATERIAL I METOD. Am luat n studiu 66 de copii cu colit cronic nespecific diagnosticai n Clinica a III- a Pediatrie n perioada 03.01.2002.- 03.01.2008, a Spitalului de Copii Sf. Maria Iai. Copiii au 28

fost selectai pe baza datelor anamnestice, manifestrilor clinice, investigaiilor paraclinice. Endoscopia asociat cu examenul anatomopatologic au confirmat diagnosticul pozitiv. Manifestrile clinice la debut au fost durerea abdominal, inapetena, tulburrile de tranzit, rectoragii. Tratamentul cu antiiflamatoarele intestinale a fost n funcie de rezultatul anatomopatologic. Ca antiiinflamatoare intestinale s-a utilizat 5-aminosalicilaii sub form de comprimate, supozitoare sau microclisme (mesalazina, salofalk), sulfasalazina, budesonid asociat cu corticoterapie oral ( prednison). n ceea ce privete intensitatea durerii abdominale spontane la debut s- au evideniat urmtoarele: durerere abdominal de intensitate uoar (40.9%), moderat (19,69%), sever (15,15 %). De asemenea, n funcie de sediul durerii a predominat durerea n cadranul abdominal inferior drept(21,21%), fr localizare(difuz)(21,21%), periombilical(18,18%),cadranul abdominal inferior stng (15,15%). De asemenea s-a observat c la 24,25% din pacieni durerea abdominal nu a fost prezent. Tratament n studiul nostru s-a administrat corticoterapia astfel( prednison 1-2mg/kgc/zi, timp de 2 sptmni, apoi n regim alternativ cu scderea dozelor n 2-3 sptmni, urmat sau asociat cu aminosalicilai per os sau topic la 51,52% ( Salofalk/ Salazopirin= 50mg/kgc/zi ). Durata tratamentului cu antiinflamatoare intestinale a variat ntre 6 luni i 2 ani. Concluzii Terapia durerii s-a realizat prin tratament patogenic antiinflamator al colitelor cronice nespecifice Tratamentul antiiinflamator n formele moderate i severe s-a realizat prin corticoterapie, urmat de tratament cu aminosalicilati (salazopirina, salofalk). Copii cu boal corticosteroid dependent au necesitat terapie alternativ. Durerea a avut o evoluie concordant cu evoluia clinic a cazurilor. Astfel 78,78 % din pacieni au relatat o ameliorare a durerii, iar 9,09% au relatat dispariia durerii sub tratamentul patogenic al durerii cu antiinflamatoare CAPITOLUL VI PERSPECTIVE Necesitatea efecturii screening-ului pentru depistarea bolii celiace cu anticorpi antitransglutaminaz de tip Ig A i Ig G. Creearea de centre multidisciplinare care s garanteze o colaborare strns ntre gastroenterolog, histopatolog pediatru, dietetician, medic de familie, psiholog, endocrinolog Pentru a stabili criteriile de diagnostic pentru toate entitile din cadrul bolii gastrointestinale eozinofilice sunt necesare urmtoarele(1, 4): 1. Creearea unui registru naional al cazurilor 2.Evaluarea multidisciplinar(alergologie/imunologie, gastroenterologie, anatomopatologie, epidemiologie) a factorilor de mediu asociai sau nu cu boala gastrointestinal eozinofilic 3. Urmrirea pe termen lung a copiilor cu boal gastrointestinal eozinofilic 4. Stabilirea rolului fiziopatologic al eozinofilului n boala gastrointestinal 5. Dezvoltarea metodelor noninvazive pentru msurarea inflamaiei eozinofilice 6. Determinarea eozinofilului int de la nivelul intestinului i colonului n timpul sarcinii. 7. Identificarea variatelor mecanisme patogenetice ce determin inflamaia 8. Studii translaionale legate de imunohistochimie i fenotipul clinic 29

9. Studii multicentrice dublu orb placebo controlat n ceea ce privete tratamentul nutriional, corticoterapia i terapia biologic cu Il -5 10. Descoperirea de noi tratamente cu eficacitate crescut cu puine efecte adverse i usor de administrat Descoperirea de soluii pentru creterea complianei de prezentare la medic n timp util pentru efectuarea endoscopiei digestive superioare i inferioare i biopsiei intestinale n vederea efecturii examenului anatompatologic care rmne gold standardul pentru diagnosticul enterocolopatiilor cronice Monitorizarea evoluiei cazurilor cu colit cronic nespecfic pentru depistarea cazurilor de boal inflamatorie intestinal(colit ulceroas, boal Crohn) la adolecent i viaa de adult. Screening pentru boala inflamatorie intestinal cu ajutorul a anticorpilor antineutrofil citoplasmatic i perinuclear(pANCA) i anticorpi antisachharomyces cerevisae(ASCA) Descoperirea de noi tratamente care s amelioreze stilul de via al pacientului. Susinerea de ctre MINISTERUL SANTII, Direciilor de Sntate Public, Consiliu Judeean, Primrii ntre care s existe o colaborare strns pentru cercetare i dezvoltare a criteriilor de diagnostic, tratament i monitorizare a copiilor, deoarece copilul de azi va fi ceteanul de mine. CAPITOLUL VII CONCLUZII Studiul a fost efectuat pe 338 de bolnavi cu enterocolopatii cronice specifice(219 cazuri64,79%) i nespecifice(35,20%). Boala celiac a fost prezent la 15,64% din totalul enterocolopatiilor, 24,20% din totalul enterocolopatiilor specifice. Au predominat grupele de vrst mici la copiii din lotul cu boal celiac: 0-3 ani n procent de 37,74 % i 3-6 ani n procent de 41,51% Diareea cronic a dominat tabloul clinic la copilul cu vrsta sub 2 ani(77,41%) i la copilul peste 2 ani (75,47%) Tratamentul n boala celiac a constatat la toate cazurile din REGIM FR GLUTEN Compliana la RFG a fost de 52,8%. Pentru monitorizarea evoluiei boliii celiace sunt necesari dozarea ATG LIE prezint trasturi unice care le difereniaz de limfocitele prezente n lamina propria sau n alte structuri. Imunomarcajul cu ajutorul CD3 a identificat corect numrul LIE. Creterea numrului de LIE are un rol important n recunoaterea precoce a formei silenioase de boal celiac, dar nu este o caracteristic specific. Examenul anatomopatologic rmne gold standardul de diagnostic Proba de provocare cu gluten efectuat la toi copiii diagnosticai sub vrsta de 2 ani cu boal celiac a fost pozitiv. Boala celiac se poate asocia cu infecia cu H. pylori i cu leziuni de gastrit nespecific. Infecia cu H. pylori la copiii cu boal celiac este predominant n mediul urban i se regsete la toate categoriile de vrst. Simptomul clinic dominant la copiii cu boala celiac cu infectia cu H. pylori a fost durerea abdominal difuz (100%). Endoscopia digestiv superioar efectuat la copiii cu boala celiac cu infectia cu H. pylori a evideniat leziuni de gastrit la majoritatea cazurilor (13 /15 cazuri), acestea fiind sub form de gastrit cronic antral care a predominat n cele dou loturi(37,5% lotul I; 71,42% lotul II). Examenul anatomopatologic rmne gold standard-ul de diagnostic pentru boala celiac, ct i pentru leziunile de gastrit i infecia cu H. pylori. 30

Sunt necesare studii prospective care s analizeze dac gastrita cauzat de infecia cu H. pylori la pacienii cu boala celiac va determina metaplazie gastric. Intolerana la proteina laptelui de vac a fost ntlnit la 49,11% din totalul enterocolopatiilor, 75,79% din totalul enterocolopatiilor specifice. n lotul de studiu a predominat grupa de vrst 0-4 luni n procent de 27,11 %. 21,68% din pacieni au prezentat istoric de atopie i 86/166 de cazuri (51,80%) au prezentat episoade repetate de gastroenterite Simptomatologia clinic ntlnit n lotul de studiu a fost predominat de simptome gastrointestinale: diareea cronic(69,92%), anorexie(53,07%), greutate mic(35,56%),vrsturi (31,33%). Chiar i n condiiile de alimentaie la sn(alimentaie natural) 46 din cazuri au prezentat IPLV prin trecerea fraciunilor alergenice prin laptele matern, dar riscul de a dezvolta IPLV la copii alimentai natural este mai mic. LAPTELE MATERN ESTE CEL MAI BUN ALIMENT AL SUGARULUI. Terapia de baz n IPLV a constat n regimul de excludere total a proteinei laptelui de vac i derivatelor sale Proba de provocare cu proteina laptelui de vac la lotul de studiu s-a efectuat n spital, dup excluderea din alimentaie a proteinei laptelui de vac la cei alimentai natural timp de 4 sptmni, iar la cei alimentai artificial dup 6 sptmni. Refluxul gastroesofagian(RGE) s-a nregistrat la 19/166 cazuri(11,45%) cu IPLV Intolerana la lactoz a fost prezent la 26/166 de cazuri(15,66%). Evoluia a fost favorabil la 79,61% din cazuri dup efectuarea probei de provocare cu plv dup excluderea din diet a plv timp de 1 an de zile. Gastroenterita eozinofilic a fost ntlnit la 13,38% din totalul enterocolopatiilor, 37,81% din totalul enterocolopatiilor nespecifice Cea mai frecvent grup de vrst a fost 4-7 ani cu un procent de 35,56 % (cu o vrst medie de 4 ani i 11 luni), urmat de grupa de vrst 8-14 ani cu un procent de 26,67 % Gastroenterita eozinofilic este o boal subdiagnosticat cu predominena durerii abdominale(77,78%) Eozinofilia periferic a fost ntlnit la 46,67% Examenul anatomopatologic efectuat a artat c 55,55% din cazuri au fost duodenite cronice eozinofilice form uoar, 28,88% din cazuri au fost duodenite cronice eozinofilice form moderat, 15,15% -duodenite cronice eozinofilice form sever Eozinofilia periferic nu este definitorie pentru diagnostic Principiile curente de tratament se bazeaz pe studii necontrolate i experiena profesionitilor Pe viitor sunt necesare studii multicentrice pentru stabilirea criteriilor de diagnostic i evaluarea efectelor tratamentului n cadrul duodenitei eozinofilice idiopatice Colita eozinofilic a fost ntlnit la 2,36% din totalul enterocolopatiilor, 6,72% din totalul enterocolopatiilor nespecifice Colita eozinofilic este o entitate rar, cu simptomatologie dominat de durere abdominal difuz, urmat de rectoragii i infiltrat eozinofilic al mucoasei. Tratamentul colitei eozinofilice a constat n corticoterapie i eliminarea alergenilor alimentari. Colita cronic nespecific a fost ntlnit la 19,52% din totalul enterocolopatiilor, 55,46% din totalul enterocolopatiilor nespecifice A predominat peak-ul de vrst 8-14 ani (46,97 %)la lotul cu colit cronic nespecific 31

Tabloul clinic a fost dominat la lotul cu colit cronic nespecific de durerile abdominale (75,75 %), diareea cronic(45,45%), rectoragiile (42,42 %), inapeten (25,75%); Sindromul anemic s-a evideniat la 21,21%, anemia hipocrom feripriv s-a remarcat la 13,63% din cazuri. Hipoproteinemia s-a evideniat la 15,15% din cazuri Trombocitopenia s-a remarcat la 6,06 % din cazuri. Colonoscopia a evideniat leziuni de colit nespecific la 42,42 % din cazuri. Examenul anatomopatologic a relevat n mod special colita cronic nespecific moderat activ ntr-un procent foarte mare (60,6 %), cu prezena infltratului inflamator limfoplasmocitar. Toi copiii au fost testai pentru screening-ul tuberculozei Corticoterapia a fost tratamentul de baz la 80,08% din cazuri. Evoluia a fost favorabil la 84,5% din cazuri. Terapia durerii s-a realizat prin tratament patogenic antiinflamator al colitelor cronice nespecifice Tratamentul antiiinflamator al colitelor cronice nespecifice n formele moderate i severe s-a realizat prin corticoterapie, urmat de tratament cu aminosalicilati (salazopirina, salofalk). Copii cu boal corticosteroid dependent au necesitat terapie alternativ. Durerea a avut o evoluie concordant cu evoluia clinic a cazurilor. Astfel 78,78 % din pacieni au relatat o ameliorare a durerii, iar 9,09% au relatat dispariia durerii sub tratamentul patogenic al durerii cu antiinflamatoare.
CAPITOLUL IX BIBLIOGRAFIE 1. Bdescu Magda, Roca Mariana, Bohotin Ctlina, - Fiziopatologie general, Ed. Cantes, 1999,78-113 2. Hulin I.,- Pathophisiology, Slovak Academic Press, 1997 3. Saragea M., - Tratat de fiziopatologie, vol.2, Ed. Academiei, R.S.R., 1987 4. Colev Veronica, - Lucrri practice de fiziopatologie, Iai, 1994, 186-210 5. Czinn J. S., Fiocchi C.,Inflammation, Pediatric gastrointestinal disease, 4-th edition Walker W. A.,2004:3554 6. Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, et al. Immunobiology and immunopathology of the human gut mucosa: humoral immunity and intraepithelial lymphocytes. Gastroenterology1989;97:15621584 7. Brandtzaeg P, Farstad IN, Haraldsen G. Regional specialization in the mucosal immune system: primed cells do not always home along the same track. Immunol Today 1999;20:267277. 8. Bowie A, ONeil LA. The interleuken-1 receptor/Toll-like receptor superfamily; signal generators for proinflammatory interleukins and microbial products. J Leukoc Biol 2000;67:508514. 9. Dwinell MB, Eckman L, Leopard JD, et al. Chemokine receptor expression by human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 1999;117:35967. 10. Podolsky DK, Fiocchi C. Cytokines, chemokines, growth factors, eicosanoids and other bioactive molecules in IBD. In: Kirsner JB, editor. Inflammatory bowel disease. Philadelphia: WB Saunders; 1999. p. 191207. 11. Payan D. The role of neuropeptides in inflammation. In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R, editors. Inflammation: basic principles and clinical correlates. New York: Raven; 1992. p. 177191. 12. Feghali A. C., Wright M. T., Cytokines in acute and chronic imflammation, Frontiers in Bioscience 2, 1997,January 1: 12-26 13. Becheanu Cristina, - Actualiti n boala celiac la copil. Pediatru.ro, septembrie 2005,24-29. 14. Farrell R.J., Kelly C.P., - Current concept: celiac sprue.New Engl J Med, 2002;346:180-188. 15. Hoffenberg EJ, MacKenzie T, Barriga KJ, Eisenbarth GS, Bao F, Haas JE, Erlich H, Bugawan TT, Sokol RJ, Taki I, Norris JM, Rewers M. A prospective study of the incidence of childhood celiac disease. J Pediatr 2003;143:308314. 16. Hill I, Fasano A, Schwartz R, Counts D, Glock M, Horvath K. The prevalence of celiac disease in at risk groups of children in United States. Pediatr Res 2000;136:8690. 17. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S, ElitsurY, Green PHR, Guandalini S, Hill I, Pietzak M, Ventura A, Thorpe M, Kryszak D, Fornaroli F, Wasserman SS, Murray JA, Horvath K. A multicenter study on the sero-prevalence of celiac disease in

32

the United States among both at risk and not at risk groups. Arch Intern Med 2003;163:286292. 18.TackG.J., Verbeek W.H.,, Schreur M. W.J., Mulder C.J.J. The spectrum of celiac disease:epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, 204213 (2010) 19. Geen H. R. P., Cellier C., Celiac Disease, N Engl J Med 2007,357:1731-1743 20. Fasano A.,Clinical Presentation of Celiac Disease in the Pediatric Population Gastroenterology, 2005;128:S68S73 21. Maki M, Mustalahati K, Kokkonen J, Kulmala P, Haapalahti M, Karttunen T, Ilonen J, Laurila K, Dahbom 22. I, Hansson T, Hopfl P, Knip M. Prevalence of celiac disease among childrenin Finland. N Engl J Med 2003;348:25172524. 23. Sacchetti L, Sarrantonio C, Pastore L, Carlino V, Calcagno G, Ferrajolo A, Salvatore F. - Rapid identification of HLA DQA1*0501, DQB1*0201 and DRB1*04 alleles in celiac disease by a PCR-based methodology, Clin Chem ,1997, 43: 2204-2206 23. Marsh MN., Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine.A molecular and immunobiologic approach to spectrum of gluten sensitivity (celiac sprue), Gastroenterol, 1992, 102:330-354. 24.Berti I., Horvath K., Green Phr., Sblattero D., Not T., Fasano A. Difference of celiac disease"s clinical presentation among pediatric and adults relatives of CD patients in USA. J Invest Med 2000:48:215A. 25. Mihailidi E., Paspalaki P., Katakis E., Evangeliou A., - Celiac Disease: A Pediatric Perspective. Int Pediatr, 2003;18(3):141-148 26. Richard J. Farrell., Ciarn P. Kelly - Celiac Sprue,The New England Journal of Medicine,2003 Volume 346:180-188, 27. Trandafir Laura,- Consideraii clinico-evolutive i terapeutice n sindromul de malabsorbie la copil, Tez de doctorat, 2004, 71-77 28. Farrell R.J., Kelly C.P., - Current concept: celiac sprue.New Engl J Med, 2002;346:180-188. 29. Fasano A. Clinical presentation of celiac disease in the pediatric population. Gastroenterology 2005;128:S68-S73. 30. Catassi C, Fabiani E. The spectrum of coeliac disease in children. Baillieres Clin Gastroenterol 1997;11:485-507 31. Gabriela Leanu Boala celiac n subredacia E.P.Ciofu, Carmen Ciofu Pediatria tratat, Ediia I, Editura Medical, Bucureti, 2001: 567-571 32. Guandalini S., Vallee A. P., Celiac disease, emedicine, updated may 4 2010 33. I Hill, Martha H Dirks, Gregory S Liptak, Richard B Colletti, Alessio Fasano, Stefano Guandalini, Edward J Hoffenberg, Karoly Horvath, Joseph A Murray, Mitchell Pivor, Ernest G Seidman -Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2005 Jan ;40:1-19 34.Catassi C, Fabiani E, Ratsch IM, Coppa GV, Giorgi PL, PierdomenicoR, et al. The coeliac iceberg in Italy. A multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in school-age subjects Acta Paediatr Suppl 1996;412:2935. 35. Miriam Parizade, Yoram Bujanover, Batya Weiss, Vered Nachmias, and Bracha Shainberg Performance of Serology Assays for Diagnosing Celiac Disease in a Clinical SettingClinical and Vaccine Immunology, November 2009, p. 1576-1582, Vol. 16, No. 11 36. Burgin-Wolff A, Dahlbom I, Hadziselimovic F, et al. Antibodies against human tissue transglutaminase and endomysium in diagnosing and monitoring coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:68591. 37. Sblattero D, Florian F, Azzoni E et al. The analysis of the fine specificity of celiac disease antibodies using tissue transglutaminase fragments. Eur J Biochem 2002; 269:517581 38.Oivi Uibo, Kaupo Teesalu, Kaja Metskla, Tiia Reimand, Riste Saat, Tarvo Sillat, Koit Reimand, Tiina Talvik, Raivo Uibo - Screening for celiac disease in Downs syndrome patients revealed cases of subtotal villous atrophy without typical for celiac disease HLA-DQ and tissue transglutaminase antibodies, ISSN 1007-9327 CN 141219/R, World J Gastroenterol 2006 March 7;12(9):1430-1434 39. Marsh MN., Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine.A molecular and immunobiologic approach to spectrum of gluten sensitivity (celiac sprue), Gastroenterol, 1992, 102:330-354. 40. Karell K, Louka AS, Moodie SJ, et al. HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol 2003;64:46977. 41. Agardh D., Lynch K., Brundin C., Ivarsson,A.S., Lernmark A.C., Cilio M.C., Reduction of tissue transglutaminase autoantibody levels by glutenfree diet is associated with changes in subsets of peripheral blood lymphocytes in children with newly diagnosed coeliac disease Clinical and Experimental Immunology .2006; 144:6775

33

42. M. Rashid, Andrea Macdonald Importance of duodenal bulb biopsies in children for diagnosis of celiac disease in clinical practice, BMC Gastroenterology, 2009,9: 78-84. 43. Spencer J., Isaacson PG., MacDonald TT. Et al, Gamma/delta T cells and diagnosis of celiac disease, Clin Exp Immunol 1991, 85:109-113 44. Sollid LM., Intraepithelial lymphocytes in celiac disease: license to kill revealed, Immunity 2004, 21:303304 45. Walker-Smith J, Guandalini S, Schmitz J, Shmerling D, Visakorpi J. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN). Arch Dis Child 1990; 65:90911. 46.P. Florescu Progrese recente n boala celiac, Jurnalul romn de patologie, 2005, 8, (1-2): 54-70. 47. Miriam Parizade, Yoram Bujanover, Batya Weiss, Vered Nachmias, and Bracha Shainberg Performance of Serology Assays for Diagnosing Celiac Disease in a Clinical SettingClinical and Vaccine Immunology, 2009,16(11): 1576-1582, 48. Troncone R, Ivarsson A, Szajewska H, et al. Review article: future research on coeliac disease a position report from the European multistakeholder platform on coeliac disease (CDEUSSA). Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008;27:1030-1043 49. Anna Gibert, ,M. Espadaler et all, Consumption of gluten-free products: should the threshold value for trace amounts of gluten be at 20, 100 or 200 p.p.m.? European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 18(11):11871195, November 2006 50. JA Silvester, M Rashid. Long-term follow-up of individuals with celiac disease: An evaluation of current practice guidelines. Can J Gastroenterol 2007;21(9):557-564. 51.Abdulbaqi Al-toma, Wieke HM Verbeek, Chris JJ Mulder, Update on the Management of Refractory Coeliac Disease J Gastrointestin Liver Dis, 2007; 16(1): 57-63 52. Diletta Giovenale, Cristina Meazza,, Giuliana M. Cardinale, , Maddalena Sposito, et all, The Prevalence of Growth Hormone Deficiency and Celiac Disease in Short Children Marshfield Clinic 2006 Volume 4, Number 3: 180-183 53. Sina Aziz, Rana Muzaffar, Mirza Naqi Zafar et all,. Celiac disease in children with persistent diarrhea and failure to thriveJ Coll Physicians Surg Pak Sep 2007;17(9):554-557. 54. Rostom A, Dube C, Cranney A et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005; 128:S3846. 55. Spaenij-Dekking EH, Kooy-Winkelaar EM, Nieuwenhuizen WF, et al. A novel and sensitive method for the detection of T cell stimulatory epitopes of alpha/beta- and gamma-gliadin. Gut 2004;53:126773. 56.Heel van A.D , West J., Recent advances in celiac disease, Gut 2006;55:10371046 57.Shan L, Molberg O, Parrot I, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002;297:22759. 58.Shan L, Mathews II, Khosla C. Structural and mechanistic analysis of two prolyl endopeptidases: role of interdomain dynamics in catalysis and specificity. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:3599604. 59. Fabiani E, Catassi C; International Working Group. The serumIgA class anti-tissue transglutaminase antibodies in the diagnosisand follow up of coeliac disease. Results of an international multicentrestudy. International Working Group on Eu-tTG. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:659-65. 60. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti G. Lack of usefulness of anti-transglutaminase antibodies in assessing histologic recovery after gluten-free diet in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2003;37:387-91. 61. Moraru Dan, Moraru Evelina, Crdei Eugen i colab. Aspecte actuale privind alergia alimentar la copil. Revista Romn de Pediatrie, 2001; vol.I, nr. 4: 439-456 62. Morisset M, Moneret-Vautrin DA, Guenard L, Cuny JM, Frentz P, Hatahet R, et al.Oral desensitization in children with milk and egg allergies obtains recovery in a significant proportion of cases. A randomized study in 60 children with cow's milk allergy and 90 children with egg allergy. Allerg Immunol (Paris). 2007;39:1219. 63. Bauer A, Ekanayake Mudiyanselage S, Wigger-Alberti W, Elsner P. Oral rush desensitization to milk. Allergy Network. 1999;54:894895. 64. Morisset M, Moneret-Vautrin DA, Guenard L, Cuny JM, Frentz P, Hatahet R, et al.Oral desensitization in children with milk and egg allergies obtains recovery in a significant proportion of cases. A randomized study in 60 children with cow's milk 65. B. Niggemann, A. von Berg, C .Bollrath, D. Berdel, U. Schauer. C. Rieger E.Haschke-Becher, U .Wahn. Safety and efficacy of a new extensively hydrolyzed formula for infants with cow's milk protein allergy. Pediatric Allergy & Immunology. 2008, 19(4):348-354 66. Mayer L., Mucosal immunity. Pediatr2000;11:1595-1600

34

67.Kalach N., Rocchiccioli F., de Boissieu D., et al., Intestinal permeability in children : variation age and reliability in the diagnosyic of cows milk allergy. Acta Paediatr 2001; 90:499-504. 68.Husbi S., - Sensitation and tolerance. Curr Opin Allergy Clin Immunol,2001;1:237-241 69. Leishman AJ, Garside P, Mowat AM, Induction of oral tolerance in the primed immune system: influence of antigen persistence and adjuvant form. Cell. Immunol 2000; 202:71-78 70. Weiner HL, Oral tolerance, an active immunologic process mediated by multiple mechanisms, J Clin Invest 2000; 106:935-937 71. Chen Y, Song K, Eck SL, An intra-Peyers patch gene transfer model for studying mucosal tolerance: distinct roles of B7 and IL-12 in mucosal T cell tolerance, J Immunol 2000;165:3145-3153. 72. Jarvinen KM, Laine ST, Jarvenpaa AL, Suomalainen H. K., Does low Ig A in human milk predispose the infant to development of cows milk allergy? Pediatr Res 2000; 48: 457-462. 73. Beyer K., Teuber S., - The Mechanism of food Allergy: what do you know today. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2004;4:197-199 74. Sampson HA.9. Food allergy, J Allergy Clin Immunol 2003; 111(Suppl):S 540- S547 75. Sicherer S.H., Food allergy, Lancet 2002; 360:701-710 76. Beyer K., Castro R., Birnbaum A., et al, Human milk-specific mucosal lymphocytes of the gastrointestinal tract display a Th2 citokine profile, J Allergy Clin Immunol 2002; 109:707-713. 77. Beyer K., Characterization of allergenic food proteins for improved diagnostic methods, Curr Opin Clin Immunol, 2003; 3:189-197. 78. Heine G. R., Pathophysiology, diagnosis and treatment of food protein-induced gastrointestinal diseases Curr Opin Allergy Clin Immunol: 2004; 4( 3 ): 221-229. 79. Heine G. R., Elsayed S., Hosking CS ,Hill DJ, Cows milk allergy in infancy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2002;2: 217-225. 80. Sicherer H. S., The Natural History of IgE-Mediated Cow's Milk Allergy ,Pediatrics 2008; 122: S186. 81. Vandenplas Y., Brueton M., Dupont C., Hill D., Isolauri E, Koletzko S., Oranje P.O. Staiano A., Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants Archives of Disease in Childhood 2007;92:902-908; 82. Planchon S., Fiocchi C., Takafuji V., Roche JK. Transforming growth factor beta1 preserves epithelial barrier function: identification of receptors, biochemical intermediates and cytokine antagonists. J Cell Physiol, 1999;181:55-56 83. Zeiger RS, Sampson HA, Bock SA et all - Soy allergy in infants and children with IgE-associated cows milk allergy. J Pediatr, 1999;134:614-642 84. Katz AJ, Twarog FJ, Zeiger RS, et al. Milk- sensitive and eosinophilic gastroenteropathy: similar clinical features with contrasting mechanism and clinical course. J Allergy Clin Immunol 1984;74:72-78 85. Novembre E, Cianferoni A, Bernardini R, Mugnaini L, Caffarelli C, Cavagli G, et al.Anaphylaxis in children: clinical and allergologic features. Pediatrics. 1998;101:e 86. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 123850.Warner JO. Anaphylaxis; the latest allergy epidemic. Pediatr Allergy Immunol. 2007;18:12. 87.Braganza SC, Acworth JP, Mckinnon DRL, Peake JE, Brown AFT. Paediatric emergency department anaphylaxis: different patterns from adults. Arch Dis Child. 2006;91:159163. 88. Bauer A, Ekanayake Mudiyanselage S, Wigger-Alberti W, Elsner P. Oral rush desensitization to milk. Allergy Network. 1999;54:894895. 89.Burks A.W., Castel H.B., Fidorek SC, Williams LW, Pumphrey CL, - Prospective oral food challenge study of tow soybean protein isolates in patients with possible milk or soy protein enterocolitis. Pediatr Allergy Immunol, 1994;5:40-45 90. Bock SA, Atkins FM. Patterns of food hypersensitivity during sixteen years of double-blind, placebocontrolled food challenges. J Pediatr 1990;117:561 7. 91.Huang F. , Nowak-Wegrzyn A., Sensitization to Human Milk, Pediatrics 2008; 122: S188-S189. 92. Isolauri E, Tahvanainen A, Peltola T, et al. Breast-feeding of allergic infants. J Pediatr 1999; 134: 27 32 93.Vassilopoulou E, Konstantinou G, Kassimos D, Douladiris N, Xepapadaki P, Manoussakis E, SaxoniPapageorgiou P, Papadopoulos NG. Reintroduction of cow's milk in milk-allergic children: safety and risk factors. 1: Int Arch Allergy Immunol. 2008;146(2):156-61. 94. Nowak-Wegrzyn A, Bloom KA, Sicherer SH, et al. Tolerance to extensively heated milk in children with cows milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:342347 95.Wood RA. The natural history of food allergy. Pediatrics 2003; 111(Suppl): 16311637.

35

96.Chatchatee P, Jarvinen K-M, Bardina L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on _s1-casein: differences in patients with persistent and transient cows milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:379383 97. Chatchatee P, Jarvinen K-M, Bardina L, Vila L, Beyer K, Sampson HA. Identification of IgE- and IgGbinding epitopes on _- and _-casein in cows milk allergic patients. Clin Exp Allergy. 2001;31:12561262 98.Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005; 35: 26873. 99. Sampson HA., Update on food allergy.J Allergy Clin Immunol. 2004;113(5):805-819 100.Torrente F.,Murch H.S., Food allergic enteropathy, Walker 2004;944-958. 101.Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E., - Probiotics during pregnancy and brest feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol, 2002;361:1869-1871 102.Meglio P, Bartone E, Plantamura M, Arabito E, Giampietro PG. A protocol for oral desensitization in children with IgE-mediated cow's milk allergy (CMA). Allergy. 2004;59:980987. 103.Enrique E, Pineda F, Malek T, Bartra J, Basagaa M, Tella R, et al.Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:10731079. 104. Patriarca G, Nucera E, Pollastrini E, Roncallo C, De Pasquale T, Lombardo C, et al.Oral specific desensitization in food-allergic children. Dig Dis Sci. 2007;52:16621672 105.Yu C, Cantor AB, Yang H, et all Targeted delletion of high-affinity GATA binding site in the GATA 1 promotor leads to selective loss of the eosinophil lineage in vivo. J Exp Med, 2002;195:1387-1395 106. Rothenberg ME, - Eosinophilic gastrointestinal disorders.J Allergy Clin Immunol, 2004;113:11-28 107.Mishra A, Hogan SP, Lee JJ, Foster PS, Rothenberg ME, - Fundamental signals regulate eosinophil homing to the gastrointestinal tract. J Clin Invest,1999;103:1719-1727 108 .Rothenberg ME, Eosinophils in the new millennium, J Allergy Clin Immunol, 2007;119:1321-1322. 109. Li Zuo, Marc E. Rothenberg,GASTROINTESTINAL EOSINOPHILIA, Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27(3): 443455. 110. Simon P et all. Eosinophils: Biological Properties and Role in Health and Disease Clinical and Experimental Allergy2008; 38, 709750 111.Rothenberg ME, - Eosinophilia. N Engl J Med,1998;338:1592-1600 112.Hogan SP, Rothenberg ME. Eosinophil function in eosinophila ssociated gastrointestinal disorders. Curr Allergy Asthma Rep2006;6:65-71 113.Foster PS, Hogan SP, Ramsay AJ, Matthaci KI, Yong IG, - Interleukin-5 deficiency abolishes eosinophilia airways hiperreactivity, and lung damage in mouse asthma model. J Exp Med,1996;183:195-201 114. Dent LA, Strath M, Melor AL, - Eosinophilia in transgenic mice expressing interleukin-5. J Exp Med, 1990;172:1425-1431 115.Bishoff SC, - Mucosa allergy: role of mast cells and eosinophil granulocites in the gut. Baillieres Clin Gastroenterol,1996;10:443-459 116.Gleich GJ, - Mechanism of eosinophil associated inflammation. J Allergy Clin Immunol,2000;105:651663 117. Saavedra-Delgado AM, Metcalfe DD, - Interactions between food antigens and the immune sistem in the pathogenesis of gasterointestinal discases. Ann Allergy,1985;55:694-702 118. Sampson H.A., Anderson J A - Classification of gastrointestinal disease of infants and children due to adverse immunologic reactions to foods. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000,30(suppl):1-94 119. Moraru D.,Moraru E., Entiti i manifestri clinice n laergia alimentar gastrointestinal la sugar i copil, Revista Romn de Pediatrie, 2007,LVI(4):302-312 120.Hurduc V., Dragomir D., Popescu V., Infiltratul eozinofilic n patologia digestiv, , Revista Romn de Pediatrie, 2003,LII(4):444-464. 121.Guajardo JR, Rothenberg ME Eosinophilicesophagitis,gastroenteritis,gastroenterocolitis,and colitis. In:Metcalfe DD, Samppson HA, Simon RA,cds. Food allergy: adverse reaction to foods and additives.3rd cd. Malden(MA):Blackwell Publishing;2003: 217-226. 122. Khan S.,Eosinophilic gastroenteritis, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005,Vol. 19, No. 2, pp. 177198 123.Chen MJ, Chu CH, Lin SC et al. Eosinophilic gastroenteritis: clinical experience with 15 patients. World J Gastroenterol 2003; 9: 28132816. 124. Khan S & Orenstein SR. Eosinophilic gastroenteritis masquerading as pyloric stenosis. Clin Pediatr (Phila) 2000; 39: 5557. 125. Kelly KJ. Eosinophilic gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr

36

2000;30(suppl):S28-35. 126.Velchuru VR, Khan MA, Hellquist HB, Studley JG, Eosinophilic colitis, J Gastrointest Surg. 2007 Oct; 11(10):1373-1375 127.Chong SK,Blackshaw AJ, Morson BC et al. Prospective study of colitis in infancy and early childhood, J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1986;5;352-358. 128. J.Hyams Inflammatory Bowel Disease, Nelson Textbook of Pediatrics, 17-th edition, Behrman Kliegman Jenson, 2004: 1248-1255 129.Winesett M. Inflammatory bowel disease in children and adolescents. Pediatr Ann 1997;26:227-34. 130.D.Dejica Boli inflamatorii intestinale, sub redacia M.Grigorescu, O.Pascu, Tratat de gastroenterologie clinic, Editura Tehnic, Bucureti, 1996, vol.1:652-677 131. Langholz E, Munkholm P, Krasilnikoff PA, Binder V. Inflammatory bowel diseases with onset in childhood.Clinical features ,morbidity, and mortality in a regional cohort .Scand J Gastroenterol 1997;32:139-47). 132.erban E., Diagnosticul bolii inflamtorii cornice, Pediatru.ro, 2007, 6:18-29 133.Mamula P., Markowitz J., Baldassano R., - Inflammatory bowel disease in early childhood and adolescence: special consideration. Gastroenterol Clin N Am, 2003;32:967-995 134.Polito 2nd JM, Childs B. et. all, - Chrons disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease. Gastroenterol Clin N Am, 1996;111:580-586 135.Phavichitr N., Cameron D., Catto-Smith , - Inflammatory bowel disease. Increasing incidence of Chrons disease in Victorian children, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2003,nr.18,329-333 136.Benchimol I.E. et all.,Increasing incidence of paediatric inflammatory bowel disease in Ontario, Canada: evidence from health administrative data Gut 2009;58:1490-1497 137. Podolsky D.K, - Inflammatory Bowel Disease, N Engl J Med,2002,vol.347,6:417-429 138. Rath HC, Shultz M., Freitag R., et.al., - Different subsets of enteric bacteria induce and perpetuate experimental colitis in rats and mice. Infect immune,2001;69:2277-2285 139.Schmitz H., Barmeyer C., Fromm M.,et al, - Altered tight junction structure contributes to the impaired epithelial barrier function in ulcerative colitis. Gastroenterology,1999;116 140.Kathleen A. Head, Julie S. Jurenka, -Alternative Medicine Review. Bowel Inflammatory Disease, 2003; 8:112-143. 141. Menachem Y, Weiznam Z, Locker C, Odes S. Clinical characteristics of Crohn*s disease in children and adults . Harefuah 1998; 134: 173-5, 247. 142.Gryboski JD, Spiro HM. Prognosis in children with Crohn*s disease.Gastroenterol 1978; 74:807-17. 143.J.-P.Cesard, J.-P.Hugot, J.-F.Mougenot et J.Navarro Maladie De Crohn, Gastroenterologie pediatrique, 2e edition, Ed. Medicine-Science Flammarion, 2000: 354-378. 144.. Petar Mamula - Crohn Disease, October 13, 2005, www.emedicine.com 145. Winesett M. Inflammatory bowel disease in children and adolescents. Pediatr Ann 1997;26:227-34. 146. Hyams JS.- Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;19:7-21 147. Maria Stnescu Boal inflamatorie intestinal, n subredacia E.P.Ciofu, Carmen Ciofu Pediatria tratat, Ediia I, Editura Medical, Bucureti, 2001: 572-582. 148. Anne M. Griffiths, INFLAMMATORY BOWEL DISEASE, Crohn Disease,Walker, 2004,790-824 149.Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al.. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease: definitions and diagnosis. Gut 2006;55(Suppl 1):i1i15. 150.Hyams JS. Inflammatory Bowel Disease. PediatricsinReview, 2005,26(9):307-343 151. Kugathasan s. et al., Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in wisconsin: a statewide population-based study , Pediatrics, 2003; 143( 4): 525-531 152.Mamula P. et all.,. Inflammatory bowel disease in children 5 years of age and younger The American Journal of Gastroenterology 2004; 97( 8): 2005 2010 153.Ferrante M. et all.,New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour Gut 2007;56:1394-1403 154.van Staa TP, Travis SPL, Leufkens HJM, et al. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiological study. Gastroenterology 2004;126:17339. 155. Zachos M, Reumaux D, Critch J, et al. Clinical utility of ASCA and ANCA in pediatric colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:37881. 156.Luvigsson JF, Krantz M, Bodin L, et al. Elemental versus polymeric enteral nutrition in peadiatric Crohns disease. Acta Paediatr. 2004;93:327-335. 157. Wilschanski M, Sherman P, Pencharz P, Davis L, Corey M, Griffiths A. Supplementary enteral nutrition maintains remission in paediatric Crohns disease. Gut, 1996;38:543-548 158. Alan M. Leichtner, Leslie Higuchi, Ulcerative Colitis. Walker, 2004,825-843

37

159. F.Lacaille, A. Saint-Raimond, J.-F. Mougenot et. J. Schmitz Rectocolite hemorragique, Gastroenterologie pediatrique, 2e edition, Ed. Medicine-Science Flammarion, 2000: 338-354. 159.Laura M. Mackner, Dory P. Sisson, Wallace V. Crandall, Review: Psychosocial Issues in Pediatric Inflammatory Bowel Disease, Journal of Pediatric Psychology , 2004;29(4): 243257, 2004 160. Rudolph WG, Uthoff SM, McAuliffe TL, et al. Indeterminate colitis: the real story. Dis Colon Rectum 2002;45:15281534 161. J.Ghisolfi Coplopathies non-specifiques de l'enfant, Gastroenterologie pediatrique, 2e edition, Ed. Medicine-Science Flammarion, 2000: 492-500. 162.Farre C, Esteve M, Curcoy A, Cabre E, Arranz E, Amat LL,Garcia-Tornel S. Hypertransaminasemia in pediatric celiacdisease patients and its prevalence as a diagnostic clue. Am JGastroenterol 2002; 97: 3176-3181+ Rodrigo L., Ceiac disease, World J Gastroenterol 2006 November 7; 12(41): 6585-6593) 163. Abdo A., Meddinqs J. and Swain M., Liver abnormalities in celiac disease, Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 2, nr.2, 2004,pp:107-112 164.Cantarero Vallejo, Gmez Camarero J, Menchn L, Pajares Daz JA, Lo Iacono O. Liver damage and celiac disease,Rev Esp Enferm Dig. 2007 Nov;99(11):648-52 165.Sverker A, Hensing G, Hallert C. Controlled by food lived experiences of coeliac disease. J Hum Nutr Diet 2005;18:171-80. 166. Rashid M, Cranney A, Zarkadas M, et al. Celiac disease: Evaluationof the diagnosis and dietary compliance in Canadian children. Pediatrics 2005;116:e754-9. 167. Zarkadas M, Cranney A, Case S, et al. The impact of a gluten-free diet on adults with coeliac disease: Results of a national survey. J Hum Nutr Diet 2006;19:41-9. 168.Thorvardur R. Halfdanarson, Mark R. Litzow, Joseph A. Murray Hematologic manifestations of celiac disease Blood, 15 January 2007, Vol. 109, No. 2, pp. 412-421 169.Cook JD. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:319332 170.Luis Rodrigo, Celiac disease World J Gastroenterol 2006 November 7; 12(41): 6585-6593 171.M T Bardell, G Minoli, D Ravizza et al. Increased prevalence of celiac disease in patients with dyspepsia, Arch Intern Med. 2000;160: 1489-1491 172. Santarelli L, Gabrielli M, Santoliquido A, et al. Interaction between Helicobacter pylori infection and untreated coeliac disease on gastric histological pattern. Scand. J Gastroent. 2006; 41 (5): 532-535. 173. E Broide, J Sandbank, E Scapa, N A Kimchi, M Shapiro, and A Lerner. The immunohistochemistry profile of lymphocytic gastritis in celiac disease and Helicobacter pylori infection: interplay between infection and inflammation. Mediators Inflamm. 2007: 818838. 174. Luzza F, Mancuso M, Imeneo M, et al. Helicobacter pylori infection in children with celiac disease: prevalence and clinicopathologic features. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28(2): 143-146. 175. Hayat M, Arora DS, Dixon MF, Clark B, OMahony S. Effects of Helicobacter pylori eradication on the natural history of lymphocytic gastritis. Gut. 1999;45(4): 495-498. 176. Feeley KM, Heneghan MA, Stevens FM, McCarthy CF. Lymphocytic gastritis and coeliac disease: evidence of a positive association. J Clin Pathol. 1998; 51(3): 207-210. 177. Drut R, Drut RM. Lymphocytic gastritis in pediatric celiac disease: immnuhistohistochemical study of the intraepithelial lymphocytic component. Med Sci Monit. 2004 ; 10(1): CR 38-42. 178. S Cucchiara, O Borrelli. Other gastritides.Textbook of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. London, New York: Taylor and Francis, 2004, 95-113. 179.Niemel S, Karttunnen T, Kerola T, Karttunnen R. Ten year follow up study of lymphocytic gastritis: further evidence on Helicobacter pylori as cause of lymphocytic gastritis and corpus gastritis. J Clin Pathol. 1995; 48(12): 1111-1116. 180. Oberhuber G, Bodingbauer M, Mosberger I, Stolte M, Vogelsang V. High proportion of granzyme Bpositive(activated) intraepithelial and lamina propria lymphocytes in lymphocytic gastritis. Am J Surg Pathol. 1998; 22(4): 450-458. 181. Lefrancois L, Puddington L. Basic aspects of intraepithelial lymphocytic immunobiology. In : Ogra PL, Mestecky J, Lamm ME, editors. Mucosal Immunology. San Diego, Calif, USA: Academic Press, 1990, 413-428. 182. Bedoya A, Garay J, Sanzon F, et al. Histopathology of gastritis in Helicobacter pylori- infected children from population at high and low gastric cancer risk. Human Pathol. 2003; 34(3): 206-213. 183. Dewar DH, Ciclitira PJ. Clinical features and diagnosis of celiac disease. Gastroenterology. 2005; 28(4)1: S1924. 184. De Giacomo C, Gianatti A, Negrini R et al. Lymphocytic gastritis: a positive relationship with celiac disease. Journal of Pediatrics. 1994; 124(1): 57-62. 185. Mourad- Baars P, Verspaget Hein W, Mertens Bart J A, Luisa Mearin M. Low prevalence of Helicobacter pylori infection in young children in the Netherlands. Eur J Gastroenter Hepatol. 2007; 19(3): 213-216.

38

186. S Aydogdu, M Cakir, H A Yuksekkaya, et al. Helicobacter pylori infection in children with celiac disease. Scand J Gastroenterol, 2008 ,43(9): 1088-1093. 187. Fassano A., Celiac Disease How to Handle a Clinical Chameleon, N Engl J Med, 2003, 348:25682570. 188.Collin P., Wahab J P., Murray J A., Intraepithelial lymphocytes and celiac disease, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005, 19(3):341-350 189.Marsh MN., Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine.A molecular and immunobiologic approach to spectrum of gluten sensitivity (celiac sprue), Gastroenterol, 1992, 102:330-354. 190.F. Biagi, O. Luinetti, J. Campanella, C. Klersy et al, Intraepithelial lymphocytes in the villous tip: do they indicate potential celiac disease?, J Clin Pathol 2004,57,835-839. 191. Mahadeva S., Wyatt JI& Howdle PD. Is a raised intraepithelial lymphocyte count with normal duodenal architecture clinically relevant? J Clin Pathol 2002; 55:424-428. 192. Jrvinen TT, Collin P, Rasmussen M et al. Villous tip intraepithelial lymphocytes as markers of early stage celiac disease. Scand J Gastroenterol 2004; 39. 193. Kaukinen K, Mki M, Partanen J et al.Celiac disease without villous atrophy.Revision of criteria called for.Dig Dis Sci 2001;46:879-887. 194. Hayat M, Cairns A, Dixon MF et al. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human duodenum:what is normal? J Clin Pathol 2002;55:393-394. 195. Kakar S, Nehra V, Murray JA et al. Significance of intraepithelial lymphocytosis in small bowel biopsy samples with normal architecture.Am J Gastroenterol 2003;98:2027-2033. 196.Silvia Salvatore, Yvan Vandenplas, Gastroesophageal Reflux and Cow Milk Allergy: Is There a Link? PEDIATRICS Vol. 110 No. 5 November 2002, pp. 972-984 197.Craig A. Friesen, Mucosal Eosinophilia and Response toH1/H2 Antagonist and Cromolyn Therapy in Pediatric Dyspepsia Clin Pediatr (Phila) 2006; 45; 143 198.Glenn T. Furuta, Davides Forbes, Chris Boey, et al, Eosinophilic Gastrointestinal Diseases (EGIDs), Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2008, 47:234-238; by European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition and North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition 199. Marc E. Rothenberg, Eosinophilic gastrointestinal disorders( EGID), J Allergy Clin Immunol 2004;113:11-28 200. Guajardo JR, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis, gastroenteritis, gastroenterocolitis, and colitis. In:Metcalfe DD, Samppson HA, Simon RA,cds. Food allergy: adverse reaction to foods and additives, 3rd cd. Malden(MA), Blackwell Publishing, 2003: 217-226. 201.. Liacouras C, Bonis PA, Putnam PE,et al., Summary of the First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposiom J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Sep; 45(3):370-391. 202. Velchuru VR, Khan MA, Hellquist HB, Studley JG, Eosinophilic colitis, J Gastrointest Surg. 2007 Oct; 11(10):1373-1375 203. Katz AJ, Twarog FJ, Zeiger RS, et al. Milk- sensitive and eosinophilic gastroenteropathy: similar clinical features with contrasting mechanism and clinical course. J Allergy Clin Immunol 1984;74:72-78 204. Hogan SP, Rothenberg ME. Eosinophil function in eosinophilassociated gastrointestinal disorders. Curr Allergy Asthma Rep2006;6:65-71 205.T Ljung, et all, Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County Gut 2004;53:849-853 206.Chong SK,Blackshaw AJ, Morson BC et al. Prospective study of colitis in infancy and early childhood, J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1986;5;352-358. 207.Mendeloff Al Calkins BM. The epidemiology of idiopathic inflammatory bowel disease. In Kirshner JB, Shorter RG, eds Inflammatory Bowel Disease Philadelphia: Lea & Febiger 1988:3-34. 208. Mamula P, Telega GW, Markowitz JE et al, Inflammatory bowel disease in children 5 years of age and younger, Am J. Gastroenterol 2002; 97; 2005-2010 209.Carvalho R.S, Abadom Vivian, Dilworth H. P.,Thompson R.,Oliva- Hemker Maria, Cuffari Carmen, Indeterminate colitis : A significant subgroup of pediatric IBD, Inflamm Bowel Dis. 2006 Apr;12(4):258-62 210. Lake A.M,C hronic abdominal pain in childhood: diagnosis and management, Am Fam Physician 1999:Apr 1; 59(7): 1823-1830. 211. Saps M, B U.K. Li, Chronic Abdominal Pain of Functional Origin in children, Pediatric annals 2006, 35:4: 246-256. 212. Ferry GD. Qualittyv of life in inflammatory bowel disease: background and definitions. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:S15-8

39

213. Pallis AG, Mouzas IA. Instruments for quality of life assessement in patients with inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2000;32:682-688 214. Bonner GF, Walczak M, Kitchen L et al, Tolerance of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with inflammatory bowel disease, Am J. Gastroenterol 2000;95;1946-1948.

40