Diploma Analiza Leziunile Preneoplazice

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.
Analiza privind leziunile preneoplazice prostatice
CAPITOLUL 1 ANATOMIA PROSTATEI Situat la rspntia unor segmente a dou aparate urinar i genital prostata constituie o component a aparatului de reproducere masculin, (cea mai mare gland accesorie a aparatului genital masculin). Prin afeciunile ei, mai ales prin cele tumorale, determin un rsunet att de important asupra aparatului urinar nct patologia urologic nu poate fi conceput n afara studiului acestei glande [1]. De forma unui trunchi de con, ea continu colul vezical nconjurnd prima parte a uretrei, extremitatea sa inferioar sprijinindu-se pe fascia superioar a diafragmei urogenitale [2, 3, 4, 5, 6]. Este situat la nivelul pelvisului la 2cm napoia marginii inferioare a simfizei pubiene i anterior de ampula rectal de care este desprit prin fascia Denonvillier. Are o structur musculo-glandular, 30% din greutatea sa fiind reprezentat de masa muscular. I se descriu: baza prostatei ndreptat anterosuperior, fiind situat imediat sub colul vezicii urinare; apexul prostatei ndreptat posteroinferior spre poriunea profund a ligamentului triunghiular cu care intr n raport direct faa posterioar aplatizat, marcat de un an longitudinal nu foarte pronunat. Marginea ei superioar constituie jonciunea vezico-prostatic. Are raporturi strnse cu poriunea mijlocie a rectului, fiind situat la 40mm de anus; faa anterioar uor convex, ntins de la baz la apex. Spaiul de circa 2cm ce o separ de simfiza pubian este ocupat de un bogat plex venos i de esutul adipos, care-l adpostete. Ligamentul puboprostatic o fixeaz de simfiza pubian; feele laterale proeminente, sunt n contact cu faa anterioar a muchilor ridictori anali, care sunt separati de gland printr-un bogat plex venos cuprins ntr-o teac conjunctiv solid. Uretra strbate glanda, pornind de la jonciunea vezico-prostatic i prsind-o, puin antero-superior, la apex [7, 8]. n partea mijlocie a peretelui posterior al uretrei se gsete o
Pagina 2 din 51
proeminen denumit verumontanum (colicul seminal) [9] pe ale crei pri laterale se deschid canalele ejaculatoare. La acest nivel se gsete vrful unghiului de 35 de grade pe care uretra l realizeaz cu axul longitudinal al glandei. n anurile dintre veru-montanum i pereii laterali ai uretrei denumite i sinusuri prostatice se deschid canalele excretorii ale prostatei. Creterea prostatei are loc pn la vrsta de 25 de ani cu o rat de 1,6g pe an, astfel nct la adult greutatea glandei este cuprins ntre 15 i 20g. Dup vrsta de 31 de ani, rata creterii sale diminu la 0,4g pe an; de la aceast vrst pare s debuteze i forma de hiperplazie prostatic benign. Mult vreme, glanda prostatic a fost considerat ca avnd o structur lobular, aa cum a descris-o Lowsley n 1912 [10, 11] bazat pe cercetrile embrilogice ale timpului: 2 lobi laterali, unul posterior, unul median i un lob anterior, prezent la ft, dar care dispare la nounascut. Cercetrile moderne au aruncat o alt lumin asupra nelegerii dezvoltrii i structurii prostatei, a crei separare n lobi s-a dovedit a nu avea nici un suport anatomic. Astzi conceptul structurii lobulare a fost nlocuit cu acela al zonelor concentrice. n 1970, McNeal sintetiznd noile date anatomice i histologice mparte elementele structurale ale prostatei n trei pri principale [8, 12, 13]: zona periferic 75% din ntregul esut glandular n care i are originea aproape toate carcinoamele prostatice; neoplazia intraepitelial prostatic se localizeaz tot aici la fel ca i inflamaiile cronice i atrofia glandular. HPB se ntlnete doar ocazional [14]; zona central 20% din gland n contact cu uretra numai n zona de deasupra verum-montanum nconjurnd orificiile ductelor ejaculatoare 5-10% din cancere i au originea n aceast zon zona de tranziie 5% din prostat reprezentat de un mic grup de canalicule, situat la jonciunea dintre segmentul proximal i cel distal al uretrei prostatice. Ductele acestei regiuni sunt mai ramificate, iar acinii au cea mai intens proliferare fa de alte ducte periuretrale. Este zona din care se dezvolt aproape exclusiv hiperplazia prostatic benign, dar i 10-20% din cancere. Este de menionat c din punct de vedere embriologic, aceste zone au origini diferite: zona central deriv din ductul Wolffian, celelalte din sinusul urogenital. Pe faa anterioar se gsete stroma fibromuscular care continu detrusorul, din care deriv de fapt i musculatura ce nconjoar proximal uretra i alte elemente; sfincterul preprostatic, sfincterul striat, capsula prostatic [8.15.16]. 1.1Vascularizaie i inervaie
Pagina 3 din 51
Prostata primete snge prin artera vezical inferioar ramur a arterei hipogastrice, care dup ce se distribuie poriunii terminale a ureterului i veziculelor seminale, ptrunde n gland aproximativ la nivelul orei 4. Trunchiul arterial principal se mparte n 2 ramuri [17, 18]: central - care se distribuie i peretelui uretral i glandelor periuretrale, periferic - irig cea mai mare parte a prostatei. O alt surs de snge este artera rectal mijlocie ramur a arterei iliace interne. Venele extrem de numeroase, formeaz plexuri ntre periferia glandei i teaca acesteia. Ele dreneaz n plexul vezico-prostatic i n plexul ruinos avnd ns comunicante cu sistemul venos hipogastric inferior i cu plexul venos presacrat. Limfaticele [19] sunt tributare grupurilor ganglionare iliace interne i externe i ganglionilor obturatori. Urmtoarea staie limfatic este n ganglionii iliaci comuni, dup care urmeaz galglionii preaortici. Conexiunile acestor ganglioni cu ganglionii inghinali explic adenopatia inghinal tardiv din cancerul de prostat. Inervaia [19, 20] Ramurile parasimpatice se distribuie predominant musculaturii prostatice. Inervaia simpatic a fost evideniat relativ recent (El Badawi i Schenk 1966), prin descrcarea de adrenalin sunt stimulate att alfa ct i beta receptorii musculari (alfa receptorii determin contracia fibrei musculare; beta receptorii produc relaxarea acesteia). Numeroi ganglioni autonomi sunt prezeni aproape de capsul la nivelul bandeletelor neurovasculare. Insule de esut paraganglionic pot fi localizate n esutul conjunctiv periprostatic.
Pagina 4 din 51
CAPITOLUL 2 MODALITI DE INVESTIGAIE N DIAGNOSTICUL CANCERULUI PROSTATIC 2.1 INVESTIGAII CLINICE TUEUL RECTAL este una dintre cele mai importante investigaii n urologie, el trebuie efectuat fiecrui bolnav care se adreseaz medicului urolog i tuturor bolnavilor trecui de 45 de ani care se adreseaz oricrei specialiti medicale mai ales pentru depistarea precoce a unui cancer de prostat fr modificri clinice [1]. Tueul rectal nu este ns eficient pentru cancerele care debuteaz n interiorul sau n partea anterioar a glandei sau pe glanda atrofic. De asemenea exist i cancere de consisten moale (carcinoamele papilare, sarcoamele) [113]. Examenul histopatologic este ns ntotdeauna necesar [81] deoarece cancerele timpurii nu pot fi deosebite cu certitudine de ariile de hiperplazie benign, prostatita granulomatoas, tuberculoza, infecii, litiaz [114, 115]. Tueul rectal poate aprecia mrimea, consistena, suprafaa, limitele, existena sau nu a anului median, sensibilitatea, relaiile cu mocoasa rectal, apariia de secreii patologice prin uretra dup tueu [116, 117]. n cazul hiperplaziei benigne consistena prostatei este ferm elastic (comparat cu consistena unei mingi de tenis sau a eminentei tenare contractate). Suprafaa este neted, limitele nete i dac nu se nsoete de prostatit, glanda este nedureroas. n abcese consistena este moale. Stadii [1]: Nodul canceros unic, dur, detectat prin contrast cu consistena moale a restului glandei; Noduli multipli prostat mare, dur (ntreaga gland are o duritate lemnoas) glanda i-a pierdut configuraia, marginile laterale se pierd spre veziculele seminale care sunt nglobate n tumora; Carcinomatoza prostato-pelvin prostata nu mai este mobil, tumora a invadat trigonul vezical i atmosfera periprostatic. Tumora este aderent la pereii osoi. Poate fi cuprins i rectul. Este stadiul maxim de dezvoltare local. 2.2 INVESTIGAII PARACLINICE ECOGRAFIA PROSTATIC TRANSRECTAL [11] Introdus n urm cu peste 20 de ani de Watanabe i colaboratorii (utiliznd un transductor de 3,5 MHz) ecografia transrectal i-a dovedit de abia n ultimul deceniu
Pagina 5 din 51
valenele n explorarea glandei prostatice pe baza experienei acumulate. Imaginile obinute cu ajutorul ecografiilor moderne transrectale corespund imaginilor anatomiei microscopice de joas putere ale glandei [118]. Pentru realizarea acestui tip de ecografie este recomandabil utilizarea unui transductor de 7,5 MHz sau 10 MHz sectorial, n timp real, biplan ce permite explorarea ZP (zonei periferice) n care se dezvolt aproximativ 70% din cancerele prostatice. Studiul prostatei pe seciuni transversale (axiale) permite expunerea Z.C.(zonei centrale) i d posibilitatea examinrii comparative a celor doi lobi laterali prostatici. Seciunile n plan sagital permit evidenierea zonei apicale i a zonei de confluen a veziculelor seminale. Fiecare zon anatomic a prostatei are o anumit particularitate sonografic ceea ce o face uor de recunoscut. n afara detaliilor de structur histologic ecografia transrectal mai are ca obiective: determinarea volumului i a configuraiei spaiale. Carcinoamele apar ca zone hipodense. Pot fi depistate formaiuini tumorale cu diametrul mai mic de 5mm. Metoda are utilitate n diagnosticul diferenial cu geode supurative, chiste, hiperplazia benign. De asemenea este util i n stadializarea cacerului de prostat sau diagnosticul carcinomului cu invazie trigonal care scap examinrii digitale. Totui 30% din tumorile maligne prostatice scap diagnosticului ecografic, iar preul de cost al investigaiei este crescut, deci nu poate fi folosit ca metod de screening. ECOGRAFIA ABDOMINAL Arat rsunetul tumoral pe aparatul urinar superior precum i eventualele metastaze hepatice. RADIOGRAFIA RENOVEZICAL SIMPL Poate arta metastaze osoase osteolitice sau osteocondensante vertebrale sau ale oaselor bazinului, calcificri prostatice i eventual litiaz vezical secundar obstruciei tumorale. UROGRAFIA INTRAVENOAS Evideniaz eventuala staz la nivelul aparatului urinar superior cu ureterohidronefroz bilateral sau unilateral n cazul prinderii unui orificiu ureteral. RADIOGRAFIA PULMONAR Evideniaz prezena metastazelor pulmonare sau osoase costale. LIMFOGRAFIA I LIMFOSCINTIGRAFIA
Pagina 6 din 51
Sunt mai puin utilizate n prezent pentru diagnosticul invaziei neoplazice a lanurilor limfatice (rezultate fals negative n 50% din cazuri). SCINTIGRAFIA OSOAS Evideniaz prezena metastazelor cu cel puin 6 luni nainte ca acestea s determine modificri radiografice i permite diagnosticul precoce al acestora. Diagnosticul de certitudine al metastazelor osoase rmne totui cel radiologic. Metastazele pot fi osteoblastice (80% din cazuri) determinnd creterea valorilor fosfatazelor alcaline sau osteoclastice (5% din cazuri) cu creterea foarte important a fosfatazelor acide sau mixte. TOMOGRAFIA NUCLEAR Sunt utilizate pentru evaluarea extensiei locale, n stadializarea invaziei glanglionare i depistarea eventualelor metastaze viscerale la distan [119, 120]. EXAMENELE DE LABORATOR Nu deceleaz elemente patologice specifice. DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI Este important n diagnosticul de probabilitate, precum i urmrirea tratamentului hormonal n cazul adenocarcinomului de prostat [121]. Principalii markeri serici tumorali: ANTIGENUL PROSTATIC SPECIFIC (P.S.A.) SERIC Este astzi unul dintre indicatorii de baz ai screeningului efectuat pe scar larg pentru depistarea cancerului de prostat [122, 123]. PSA este secretat de toate carcinoamele prostatice att cele nedifereniate ct i cele slab difereniate. Majoritatea produc de 10 ori sau chiar mai mult cantitatea de PSA secretat de esutul prostatic normal. Acest lucru se reflect in nivelul circulator al PSA. Dozarea seric a PSA-ului a nlocuit aproape complet vechea metod a dozrii serice a fosfatazei acide prostatice. Testul are o bun senzitivitate i specificitate, este rapid, ieftin i foarte puin invaziv [124]. Din nefericire, PSA nu este specific cancerului prostatic, niveluri crescute ntlninduse i n hiperplazia benign, prostatitele acute bacteriene, dup puncia biopsie prostatic, tueu rectal, dup cistoscopie, etc. Niveluri peste 4ng/ml ser impun determinri seriale avnd
Pagina 7 din 51
COMPUTERIZAT
REZONANA
MAGNETIC
valoarea unei biopsii dac nivelul continu s creasc. Aproape jumtate din bolnavii cu cancer de prostat cu valori peste 10ng/ml ser [124]. Creterea nivelurilor PSA n cursul tratamentului arat ineficacitatea acestuia i progresia bolii. Combinaia ntre tueul rectal, ecografia transrectal i dozarea PSA seric constituie o triad diagnostic valoroas pentru cancerul prostatic timpuriu. n hiperplazia prostatic benign nivelul PSA-ului crete cu 0,3 ng/ml la 1g de esut prostatic. n prezent se folosesc metode de determinare a raportului dintre PSA liber i total. Un raport > 20% pledeaz pentru hiperplazia prostatic benign [125, 126, 127]. Un nou marker a mbuntit stadializarea i se coreleaz mai bine cu prognosticul, este antigenul prostatic specific membranar (PSMA) [128]. PSMA este mai specific pentru celulele epiteliale prostatice. BIOPSIA Pentru obinerea unei biopsii prostatice au fost propuse i folosite numeroase metode de puncionare i diverse tipuri de ace. Clasic, puncia biopsie cu ac subire a fost cea mai folosit metod. n ultima decad puncia biopsie automat cu ac de 1mm diametru (#18 diametru, conform standardului S.U.A.) a ctigat mai mult popularitate. Calea de abordare poate fi transrectal sau perineal. Uzual sunt prelevate un numr de 6 probe [131 134]. Zinche i colaboratorii au raportat o rat a rezultatelor fals negative de 12 % (datorit erorilor de recoltare) dup 4 ani de urmrire a pacienilor diagnosticai prin aceast metod. n ultimi 2 ani se pune problema mriri numruluide biopsii la 8, 10 sau chiar 12 pentru a crete procentul cazurilor depistate n stadii incipiente [135 138]. Riscul de implantare a celulelor neoplazice n esut sntos prin metoda puncie-biopsie este extrem de mic. O puncie biopsie pozitiv obinut pe cale transrectal poate nsemna o extensie a unui carcinom clasic pornind de la perifieria glandei sau poate fi un tip rar de cancer central. Probabilitatea de a depista un proces neoplazic n probe recoltate prin biopsie transrectal este direct proporional cu numrul de probe. S-a estimat c dac dispunem de un numr de 5 blocuri biopsice sau de 12g esut prostatic recoltat aleator, aprximativ 90 % dintre carcinoame pot fi depistate. Prin examinarea a 8 blocuri probabilitatea de depistare crete la 98 %. n cazurile n care s-au gsit leziuni neoplazice la o prim recoltare de esut este necesar sau nu o a doua recoltare n funcie de gradul leziunii. Biopsia prostatic se mai poate efectua i pe cale transuretral, operatorie perineal, operatorie suprapubian, operatorie transvezical.
Pagina 8 din 51
Biopsia ganglionar stabilete diagnosticul de adenopatie neoplazic fie prin chirurgie deschis (limfadenectomie de evaluare) fie prin abordul laparo sau celioscopic. 2.3Factori de risc n cancerul prostatic Factori definitivi: Vrsta: incidena crete dup 50 ani. (David K. Ornstein et al. 1999). Istoria familiei: riscul de boal crete n relaia tat - fiu sau rude de gradul II. (Curter B. S. et al. 1992-1993). Ras: incidena crescut la rasa neagr. (Wingo P.A. et al. 1995, Whittemore A.S. Et al. 1995) Factori probabili: Grsimi alimentare. (Hiruyama T. 1979). Hormonii: asocierea riscului de cancer cu nivele serice crescute de testosteron, prolactin. (Ross R.K. et al. 1991-1992). Factori posibili: Vasectomia (Rosenberg L. et al. 1994). Ingestia de cadmiu. (Elghany N.A. et al 1990). Probele de esut prostatic cuprind numeroase cazuri chirurgicale i ceea ce este mai important, pentru un procent nsemnat creeaz dificulti de diagnostic. A fost nregistrat un interes crescnd n ultimii ani, din cauza unor dezvoltri patologice i clinice. Patologii i-au renoit interesul fa de anomaliile epiteliului prostatic care sunt premaligne, urmarea fiind o nou clasificare propus i larg acceptat. n plus unele leziuni considerate inocente pn de curnd, sunt astzi ieite din clasa leziunilor pseudoneoplazice. Clinic, folosirea PSA prin msuararea nivelurilor sale, ct i folosirea, pe scar tot mai larg, a ecografiei transrectale, nsoit de biopsie, pentru detectarea CP, sunt foarte folositoare pentru un diagnostic ct mai precoce al acestei afeciuni. Hiperplazia prostatic atipic: Leziunile atipice n interiorul prostatei au fost recunoscute de mai mult vreme. Mc Neal a artat prezena a 2 leziuni distincte, un proces care conine ducte epiteliale active, trecnd prin stadii de anaplazie progresiv, pn la carcinom in situ franc i, n final,
Pagina 9 din 51
cancer invaziv , respectiv alt leziune n care exist focare nodulare de proliferare acinar sau alveolar de novo n jurul ramificaiilor ductale . Din experiena internaional, majoritatea leziunilor-problem, ntlnite de patolog, aparin unuia dintre urmtoarele dou grupe : acelea care aparin proliferrilor celulare n interiorul unitilor preexistente glandulare ductale-acinare ( neoplazia prostatic intraepitelial PIN ) i cele asociate cu neoformarea de leziuni glandulare microacinare (hiperplazia adenomatoas atipic AAH adenoza ). Este bine de a integra aceste leziuni problematice n aceste dou grupuri, deoarece problemele de diagnostic asociate cu aceste leziuni, difer oarecum de cele clinice, mai ales n ceea ce privete implicaiile n cazurile de diagnostic greit. Leziunile acinare, n care exist o proliferare florid predominant de acini mici, de obicei ridic suspiciunea de adenocarcinom, sunt considerate primele pe list. Leziunile micro-acinare: Cnd se examineaz esutul prostatic, este mai frecvent s se ntlneasc cuiburi mici de microacini aglomerai prezentnd anumite caractere de adenocarcinom prostatic bine difereniat ( GLEASON grad 1 sau 2 ) la mrire mic a microscopului, dar lipsa aspectelor citologice de malignitate cnd se examineaz la un obiectiv cu mrire mai mare. Aceste leziuni problematice reprezint un proces constnd din neoformaii glandulare, pe care BRAWN le-a desemnat sub denumirea de adenoz, n timp ce alii, (cum ar fi MC NEAL , BOSTWICK i SRIGLEY), le-au denumit hiperplazie adenomatoas atipic. Eu consider c aceste leziuni sunt echivalente, dar trebuie s observm c, termenul de hiperplazie adenomatoas atipic, este singurul clarificat, pn acum i, exist anumite controverse, n ceea ce privete natura leziunilor folosite de BRAWN pentru a ilustra adenoza. Proliferarea acinilor mici este gsit n unitatea lobular ductal-acinar i este reprezentat, mai mult sau mai puin, de un agregat circumscris, rotund-ovalar din glande strns mpachetate, n care densitatea glandelor este mai mare dect cea observat n nodulii epiteliali-stromali din HBP. Tipic, se observ o asociere a unor structuri de tip canalicular, adesea plasate central, iar aglomerarea microacinar devine progresiv mai mare ctre periferie. Glandele sunt de obicei variabile ca dimensiune i form i sunt mrginite de celule epiteliale secretorii, columnare sau cuboidale, care prezint frecvent o citoplasm clar. Nucleolii pot fi identificai n aceste celule, dar de obicei nu sunt evideni. Un strat de celule bazale este de obicei decelabil, dar poate fi discontinuu sau dificil de recunoscut.
Pagina 10 din 51
Proliferrile intraglandulare : PIN ( displazia intraductal): A doua categorie de leziuni prosatice problematice atipice includ pe cele prezentnd o proliferare anormal de celule epiteliale, atipice citologic n interiorul unitii glandulare duct-acin. Dintre cele dou leziuni putativ premaligne prostatice, aceasta este cea mai bine definit i acceptat. Acest proces poate fi individualizat de civa ani de ctre cercettorii din ntreaga lume. Astfel, studiile lui KASTENDIECK i HELPAP, publicate n 1980 au dus la renoirea interesului pentru posibila lor natur premalign, mai ales n ultimii zece ani. MC NEAL i BOSTWICK, referitor la leziuni de tipul dizplaziei intraepiteliale, au definit-o clar din punct de vedere histopatologic. Din cauz c existau preocupri despre folosirea cuvntului displazie cnd se vorbete despre leziunile premaligne i era clar c procesul implic att acinii ct i ductele, termenul de neoplazie prostatic intraepitelial (PIN), a fost propus i a devenit termenul cel mai rspndit n ceea ce privete acest tip de leziune.Termenii alternativi (cum ar fi hiperplazia acinar atipic, hiperpalzia primar atipic sau, mai simplu, hiperpalzie atipic) sunt i ei folosii ocazional, dar termenul de hiperplazie atipic este lipsit de specificitate din cauz c a mai fost folosit pentru leziuni caracteristice din AAH. . PIN poate fi recunoscut la obiectivul mic prin epiteliul bazofil subiat situat n interiorul unitii preexistente ductal-acinar care poate fi uor destins. Ocazional a fost observat n structurile glandulare preexistente, prezena unui nodul hiperplazic. Acest epiteliu anormal contrasteaz cu epiteliul adiacent non atipic, de cptuire, iar la o mrire suplimentar, prezint, de obicei, un epiteliu stratificat mai subiat. Aceste celule epiteliale, dispuse pe mai puine stzraturi, sunt aglomerate, cu nuclei mrii, bazofili, cu atipii, nucleii putnd fi lobulai. Mai puin frecvent se ntlnete aspectul de epiteliu atipic, care formeaz un singur strat celular. n funcie de gradul atipiei, PIN a fost divizat n gradele 1, 2 i 3 , corespuztor respectiv atipiilor uoar, moderat i sever. PIN 1 Prezint o uoar perturbare a arhitecturii celulare, cu celule agomerate, neregulat spaiate, care au un discret pleomorfism nuclear i nucleomegalie, dar este lipsit de nucleoli proemineni . PIN 2 Are aglomerare celular crescut, cu nucleomegalie distinct, pleomorfism nuclear moderat, anumite pierdere a polaritii, un model cromatinian anormal cu hipercromatism i nucleoli proemineni n majoritate, dar nu n ntreaga populaie celular.
Pagina 11 din 51
PIN 3 Are nuclei ovalari, hipercromi, uniform mrii, cu macronucleoli n majoritatea celulelor i se observ o mai mare pierdere de polaritate. MC NEAL i BOSTWICK consider nucleolii proemineni a fi aspectul cardinal al PIN 3, care o difereniaz de formele cu grad inferior. PIN 3 poate prezenta i prelungiri papilare intraluminale, sau un model de cretere cribriform, iar celulele prezint caracteristicile citologice ale celulelor epiteliale maligne, fcnd din acest tip histopatologic cel mai uor de recunoscut. A fost considerat ntr-o perioad anterioar drept carcinom in situ. n ciuda atipiilor citologice, PIN nu prezint aspecte invazive, i un strat de celule bazale adesea vizibil. Acest strat, totui, poate fi discontinuu sau chiar absent, n particular n cazul PIN 3 . A fost fcut propunerea ca PIN 2 i 3 s fie combinate ntr-o singur categorie, denumit ca PIN de grad nalt, iar PIN 1 s fie considerat PIN de grad redus. Aceasta reprezint o abordare practic care separ PIN1, o leziune care are o mic seminificaie clinic i este dificil de recunoscut i de reprodus. MC NEAL a demonstrat c nu exist o linie net de demarcaie ntre displazia de grad I i gradele moderate de deviere de la aspectul histologic normal. El mai arat c, dei exist divizarea subiectiv ntre ntre leziunile mai uor de identificat, cunoscute ca PIN 2 i PIN 3, totui, dac PIN 2 este combinat cu PIN 3, putem s ne ntlnim cu riscul de a trece PIN 2 ntr-o clas necorespunztoare de preocupare. MC NEAL i BOSTWICK au studiat asocierea ntre aceste dou leziuni i CP i au tras concluzia c, displazia intraductal de grad I i II, este frecvent ntlnit n glanda prostatic normal, pentru a avea vreun grad de predictibilitate pentru carcinomul invaziv, situat altundeva la nivelul glandei. Termenul de grad nalt adesea este interpretat de ctre clinician ca fiind un risc crescut, de aceea voi rezerva acest termen pentru leziunile care ntrunesc criteriile lui PIN 3. Dovezi pentru natura premalign ale lui PIN i AAH : Multe cercetri recente privind posibila natur premalign a unor leziuni de tip hiperplazie prostatic atipic se regsesc n studiile lui KSTENDIECK i HELPAP . KASTENDIECK a gsit hiperplazii n 59% din piesele de prostatectomie subtotal cu adenocarcinom, iar HELPAP, care a studiat un amestec de biopsie pe ac, TURP, i
Pagina 12 din 51
prostatectomie subtoatal, a gsit hiperplazie atipic n 49% din cazuri, spre deosebire de 2,8% din cazuri fr adenocarcinom. PIN satisface cteva criterii de leziune premalign. n primul rnd majoritatea formelor severe are aspect citologic de malignitate i este adesea gsit mpreun cu adenocarcinom de tip infiltrativ .MC NEAL i colab. au descris focare de carcinom, care s-au dezvoltat din focare de displazie intraductal n care glandele atipice de tip tranzitiv , de talie untermediar, leag microacinii invazivi cu ductele care conin epiteliu displazic. n plus, ruptura stratului bazal n acinii cu PIN, este ntlnit mai ales n legtur cu focarele de adenocarcinom invaziv PETEIN i asociaii au identificat asemnri morfonucleare ntre PIN 3 i carcinom, folosind analiza digital a imaginilor celulare. Nivelul gradului tumoral, pentru PIN, adesea observat n interiorul aceleiai glande, se potrivete bine cu teoria multistadial a carcinogenezei. MC NEAL i BOSTWICK au fcut serii de blocuri de la autopsii, cu i fr carcinoame prostatice. Folosind criterii stricte pentru atipia epitelial intraglandular, au gsit displazia intraductal n 82% din prostatele maligne, comparativ cu 43% n cazul glandelor benigne. Severitatea atipiei a fost gradat i aspectele cele mai atipice au fost de 8 ori mai frecvente la prostatele cu carcinom, dect n cele fr. Mai mult, displazia multifocal sau extensiv intraductal, a fost mai des ntlnit la prostatele cu CP, iar glandele cu displazie intraductal multifocal par s aib mai mult focare multiple independente de adenocarcinom prostatic invaziv. Aceste rezultate au fost confirmate i de ali autori. Cele mai severe aspecte atipice mai adesea sunt ntlnite adiacent la ariile de adenocarcinom invaziv prostatic. Aceast asociere spaial este mai evident n zona de carcinoam din periferice (stadiul B) fa de cele situate n zona tranziional (stadiul A). Exist i dovezi biologice suplimentare c PIN este o leziune premalign. n acest tip de leziuni s-au identificat diferenieri celulare modificate i anormal, proliferare celular crescut, coninut de ADN anormal i o eliberare crescut de ARNm-protooncogen ras. Nivelurile serice crescute de PSA au fost i ele asociate cu PIN i n anumite serii de biopsii, nivelul mediu de PSA a fost intermediar ntre valorile celui din HBP i cele de la CP. Modelarea studiilor pe animale au identificat leziunile intermediare prostatice asemntoare cu PIN la obolanii Nb la care a fost administrat estradiol, cunoscut pentru aciunea sa de inducere a CP. Aceste leziuni au fost identificate la obolanii omori nainte de dezvoltarea unui carcinom invaziv. O leziune precursoare, asemntoare cu PIN, a fost de asemenea descris la obolanul ACI/seg, un animal susceptibil de dezvoltarea CP.
Pagina 13 din 51
Istoria natural a PIN nu este nc n ntregime determinat i mai rmn nc multe aspecte de elucidat. Se tie, deocamdat, c fie aceste leziuni sunt un precursor obligatoriu al CP, fie progreseaz inevitabil, fie regreseaz. Trebuie ns rezolvat problema progresiunii i timpului necesar pentru instalarea unui CP dintr-o astfel de leziune precursoare. Monitorizarea leziunii, de-a lungul timpului, pentru determinarea instalrii unei leziuni maligne ar fi ideal, dar acest lucru este dificil de realizat ntr-un organ solid cum este prostata. Ne putem atepta ca leziunile premaligne s fie mai frecvent ntlnite la grupuri de vrst mai mic, mai degrab dect la persoanele mai btrne, la care se ntlnesc de obicei leziunile maligne. Anumite studii au descoperit c vrsta medie a persoanelor cu HBP, coninnd hiperpalzie glandular mare, este de 56,2 ani, comparativ cu media de vrst a celor cu neoplazii maligne, care este situat la valoare de 63,8 ani, ceea ce sugereaz c PIN poate precede CP cu 6-7 ani. Displazia intraductal a fost definit cel devreme n decada a 3a, sugernd c aceast leziune poate persista mai muli ani nainte de a progresa. Totui, MC NEAL i BOSTWICK nu au gsit modificri statistice seminificative, n care frecvena dispalziei intraductale s fie ntlnit la brbai cu vrsta mai mare de 50 de ani. Studiile care au urmat, au fost deosebit de importante n a determina semnificaia istoriei naturale a PIN. Pe serii retrospective 62,5 % din subieci cu atipii severe citologice, numai la aspiraia pe ac subire iniial, au fost i mai departe gsii cu CP, comparativ cu 14% subieci cu atipie redus i 13% fr atipii. Timpul mediu de virare ctre malignizare, la aceste studii, a fost determinat la aproximativ 67 de luni. La majoritatea acestor pacieni s-a gsit la tueul rectal o anomalie prostatic palpabil. n ciuda dovezilor discutate, este mai potrivit s ne lum precauiile de rigoare, cnd este vorba de a stabili seminficaia lui PIN. n anumite studi retrospective, n care erau inclui pacieni cu displazie prostatic, sever numai n rare cazuri s-a evideniat CP. Determinarea PIN de grad nalt, numai pe baza rezultatelor de la biopsia pe ac subire, sau pe piese de TURP, precednd identificarea CP, este o eventualitate mai rar ntlnit. Este mult mai frecvent cazul de identificare PIN n esutul care prezint carcinom infiltrativ. De aici, apare posibilitatea ca, anumite leziuni identificate ca PIN grad 3, s reprezinte o extensie intraglandular a uni carcinom invaziv, un fenomen care a fost descris anterior, totui aceasta nu poate explica de ce se poate ntlni PIN 3 i n cazuri fr leziuni de carcinom infiltrativ, sau cnd PIN 3 este situat la distan de carcinom . Exist puine anse de a dovedi rolul premalign al AAH, fa de dovezile aceluiai rol pentru PIN. Anumii observatori se ndoiesc c reproductibilitatea i acurateea sa ar fi suficiente pentru a face diferenierea cu HBP. Aceeai problem persist i n diferenerea sa
Pagina 14 din 51
de carcinomul prostatic foarte bine difereniat i exist exemple n care CP se pare c deriv din din AAH, sau mcar este legat direct de ea. SRIGLEY i asociaii au studiat 72 de prostatectomii radicale coninnd CP i au gsit AAH la 60% din ele. Prin contrast, un studiu ulterior care a examinat aspectul histologic atipic pe 660 de cazuri de HBP, unde a fost ntlnit AAH n 20% din cazuri. Se pare c pacienii care au numai adenoz singur, prezint acelai risc de a face CP ca i cei care prezint numai hiperplazie. S-a ajuns la concluzia c procesul reprezint o progresie treptat de la leziuni de grad redus, pn la cele de grad nalt, terminnd cu CP. Este de asemenea posibil ca s se fac o difereniere grea, ntre hiperplazia exuberant, care este lipsit de rol premalign i o proliferare microacinar, care este premalign.
Pagina 15 din 51
Semnificaia practic a PIN i AAH: Asocierea dintre PIN 3 i, posibil PIN 2, cu carcinomul este suficient de puternic, pentru a indica asocierea chiar cnd avem de-a face cu piese de la biopsie pe ac, sau prin TURP, cu condiia ca ntreg esutul cu PIN s fie pus n lucru. Am ntlnit cteva cazuri de carcinom invaziv asociat cu leziuni premaligne, n care este necesar supravegherea clinic si paraclinic, cnd se descoper leziunea premalign. Supravegherea clinic strns este recomandat, cuprinznd tueul rectal, monitorizarea nivelurilor serice ale PSA i ultrasonografia. Gsirea unei forme de PIN grad nalt solitar, poate indica existena unui CP n apropierea locului de puncie al biopsiei. O biopsie repetat, direcionat asupra oricrei leziuni palpabile, este recomandat i, dac PIN-ul poate fi corelat cu un situs specific, atunci biopsia trebuie s fie repetat n acelai loc. Ultrasonografia transrectal, ghidat pe 6 cadrane, asociat cu biopsia pe ac subire poate fi folositoare, n absena vreunei anomalii detectabile la palpare. Este general acceptat faptul c terapia radical pentru PIN-ul singur nu este indicat. Dintr-un punct de vedere practic, legtura dintre AAH i adenocarcinom este slab i descoperirea AAH-ului singur, de obicei nu altereaz semnificaia tratamentului. Totui, o leziune particular poate fi distins cu dificultate de un adenocarcinom bine difereniat i cnd este prezent o implicare suficient, investigaiile suplimentare (cuprinznd biopsiile repetate), pot fi recomandate . O dat n plus, examinarea ecografic, monitorizarea nivelului seric al PSA i tueul rectal pot ajuta la determinarea indicelui de suspiciune i la direcionarea biopsie cu ac subire. Criteriile de diagnostic diferenial ntre CP i leziunile precursoare: n distincia care trebuie fcut ntre adenoz i adenocarcinomul microacinar, criteriile de difereniere, aparinnd lui GLEASON i KOVI, sunt foarte folositoare.
Pagina 16 din 51
Adenocarcinomul microacinar Este caracterizat printr-o proliferare anormal a acinilor mici, care sunt delimitai de un singur strat de celule secretoare columnare sau cuboidale, dintre care cel puin unele prezint nucleoli mrii, proemineni. Aceat proliferare poate fi relativ compact, cu o margine neted de pulsiune ( GLEASON grad 1/5 ). Poate exista o mai mare separare a acestor glande, adesea la periferia nodulului tumoral , corespunztor lui GLEASON grad 2/5. Glandele mici cu un raport sczut lumen/gland se extind de-a lungul stromei fibromusculare, cu pierderea relaiilor normale ntre glande i strom, indicnd infiltrarea. Criteriul nucleolar este unul arbitrar, dar foarte important, deoarece n acest context histologic, s-a dovedit a fi modalitatea de evideniere a carcinomului. Nucleolii mai mari de 1 m, sunt considerai a fi caracteristici unor aspecte semnificativ mrite i acesta este un model esenial pentru diagnosticul de adenocarcinom bine difereniat ( GLEASON grad 1 i 2 ). Microacinii infiltrativi prezint o lips uniform a stratului bazal i n plus absena complet a acestui strat poate fi confirmat prin coloraia pentru imunoperoxidaza citocheratinei cu greutate molecular mare. Dei proeminena nucleolilor este important n stabilirea diagnosticului de adenocarcinom, n multe cazuri, de fapt, n general, aspectele arhitecturale sugereaz cu putere, sau chiar stabilesc, un diagnostic de carcinom pentru un observator cu experien, n cazul analizei iniiale la multe cazuri. Aspectele arhitecturale infiltrative, probabil, au prioritate naintea modificrilor citologice, dar nu exist nici un criteiu absolut n acest sens i, cu certitudine, anomaliile citologice care genereaz diagnosticul de carcinom trebuie s fie bine susinute. Focare mici de carcinom nu trebuie diagnosticate dac criteriile de citologie pentru carcinom nu sunt ntlnite. Ocazional, CP are celule cu nuclei mici, ntunecai, i nucleoli inapareni, dar diagnosticul de carcinom poate fi pus bazndu-ne pe tipul neechivoc de infiltraie. n cazul AAH: Se poate ntlni aspectul de agregate compacte glandulare, asemntoare cu cel din CP GLEASON grad 1 sau 2, dar glandele apar mai convolute, cu mai mare variaie n dimensiuni i form. n plus, au tendina de a a-i crete raportul lumen/perete glandular fa de carcinom.
Pagina 17 din 51
Celulele bazale, dei nu sunt invariabil prezente, sunt de folos pentru a face distincia ntre aspectele microscopice ale diferitelor entiti . Un grad nalt al nivelului coloraiei pentru imunoperoxidaza cu greutate maolecular mare poate fi folositor pentru descoperirea diferenelor menionate , dar din experiena de pn acum, este rareori necesr folosirea lor n practica de rutin. Este important s ne reamintim c celulele bazale, aa cum este artat de tehnicile de colorare pentru imuno peroxidazele tisulare, fixate n soluii de formaldehid, pot fi discontinue n AAH . Este seminificativ c celulele epiteliale delimitante nu prezint nucleoli evideni, unul din cele mai de ncredere aspecte pentru diferenierea AAH de CP. n mod tipic, celulele care sunt delimitante vor avea acelai aspect ca cele care delimiteaz ductele de origine sau glandele nvecinate care sunt n mod net benigne, iar leziunile au un model de cretere mai degrab expansiv dect infiltrativ. Cu ajutorul acestor criterii este de obicei posibil s se fac diferena ntre cazurile de AAH i carcinom. Exist dou aspecte suplimentare n a sugera c o proliferare microacinar este adenocarcinom. - Mucina acid, pus n eviden de coloraia albastru-alcian la un pH de 2,5, este ntlnit tipic n lumenul acinilor maligni i poate fi gsit n aproximativ 63 % din adenocarcinoamele prostatice bine difereniat. Este o descoperire folositore cnd aspectele citologice sau arhitecturale sugereaz carcinomul. Totui trebuie s fim interesai de a realiza acest diagnostic diferenial, fr echivoc, n excluderea unui artefact de tehnic sau numai un focar mic de glande atipice. Contextul histologic predominant rmne cel mai important, din cauz c mucina acid nu nseamn diagnosticul de carcinom. Dei mai frecvent n acinii maligni, mucin acid poate fi sesizat n acinii benigni, prezentnd PIN 3 i AAH. - Al doilea spect intraluminal care crete gradul de suspiciune pentru CP este prezena corpi amilacei de tipul celor descrii de HOLMES. Acetia sunt ntlnii n 10-62 % din CP. n prezena simpexionilor n 2 leziuni, care nu pot fi sigur diagnosticabile ca CP, este necesar repetarea biopsiilor care s scoat din discuie CP n ambele cazuri. n plus, acest aspect trebuie s fie interpretat n contextul general histologic, n msura n care acesta nu este paotgnomonic pentru CP n anumite serii, simpexionii au fost ntlnii n 3,6% din glandele benigne i n 10% din glandele cu AAH. Dei prezena simpexionilor intralumenali favorizeaz diagnosticul de CP, a fost cunoscut de mai mult timp faptul c prezena corpilor amilacei reprezint o dovad puternic a benignitii, din cauz c ei sunt rareori ntlnii n glandele cu CP. Totui, de dat recent,
Pagina 18 din 51
s-a evideniat c tumorile maligne pot invada glandele cu leziuni benigne coninnd corpi amilacei. Aceste tumori sunt rareori bine difereniate i nu sunt de natur n a creea erori de diagnostic. Alte leziuni microacinare pseudocarcinomatoase: Atrofia i variante de hiperplazie Atrofia este unul dintre cele mai frecvente aspecte ntlnite la prostat, care poate fi interpretat ca CP. Glandele mici, atrofice din interiorul prostatei, care sunt mai frecvent ntlnite n zona periferic, pot prezenta un aranjament dezordonat, care poate fi uor confundat cu CP infiltrativ, n particular pe piesele pariale obinute la biopsia pe ac. n cazul atrofiei sclerozante, distorsiunea i fibroza asociat a stromei nconjurtoare se supraadaug la aparena pseudoinfiltrativ. Totui, un model general lobular poate fi adesea prezent, cu glandele atrofice uneori grupate n jurul unei structuri mai mari, asemntoare ductelor. Celulele care delimiteaz glandele atrofice au nuclei, mici, ntunecai, care sunt lipsii de asemnare cu structurile maligne citologice, cum ar fi nucleolii proemineni. n plus, prezint o citoplasm mai hipercrom, n contrast cu citoplasma palid, bogat n lipide al majoritii CP. Ocazional, celulele de grani pot fi orecum mai mari, cu nucleoli mici, dar clar distini ( hiperplazie postatrofic ) i aceasta poate crete gradul de suspiciune pentru carcinom. Totui, nu se poate observa ntregul cortegiu de modificri citologice ntlnite n CP. Variante de hiperplazie pot apare i, dac nu suntem obinuii cu ele, aceste leziuni pot fi greit interpretate ca CP. Aceste variante includ: hiperplazia microacinar, hiperplazia celulelor bazale, i hiperplazia cribriform. Hiperplazia microacinar Prezint o confoguraie nodular distinct, cu o spaiere regulat a glandelor care se conformeaz arhitecturii, care este diferit de cea a unui carcinom infiltrativ, iar epiteliul nu prezint aspecte citologice maligne. Hiperplazia celulelor bazale i cea cribriform Sunt leziuni distincte care vor fi abordate ulterior, cnd ne vom referi la leziunile proliferative intraglandulare.
Pagina 19 din 51
2.) Adenoza sclerozant : n 1983 , CHEN i SCHIFF au raportat existena unei leziuni prostatice, care era, n opinia lor, deosebit de notabil, din cauza asemnrii sale cu o tumoare adenomatoas. Dei s-a observat aceast asemnare i de ctre ali autori, acetia au denumit-o diferit, ca adenoz sclerozant, din cauza asemnrii sale uoare cu leziunea cu acelai nume, ntlnit la nivelul snului i din cauza compoziiei sale clare, din celule prostatice epiteliale, nemezoteliale. Cred c acest termen este justificat, din cauz c leziunea pare s reprezinte o adenoz, al crei aspect a fost complicat de ctre prezena unei strome celulare, proliferative. Termenul relativ nespecific nodul fibroepitelial a fost folosit pentru a ne referi la aceast leziune, dar n opinia mea, nu este ideal din cauz c nu pune n eviden prezena sclerozei, care este cea mai distinctiv marc a acestei leziuni. Adenoza sclerozant este de obicei ntlnit n materialul de TURP, dar poate fi prezent i pe specimenele de la biopsiile de pe ac.De obicei are un aspect alarmant de suprafa, cu acini mici neregulat aranjai, cordoane, cuiburi i celule singure care sugereaz carcinom. Aceast consideraie de diagnostic poate fi ntrit de prezena mucinei acide i rareori, cristale intraluminale i atipii citologice.Totui , aa cum am menionat mai devreme, aceste aspecte adiionale trebuie interpretate n context. Dei aceste descoperiri pot s sugereze un carcinom, adenoza sclerozant este o leziune relativ bine circumscris, cu o relaie strom-parenchim de tip special. Exist glande compresate, pensate cu mici cuiburi de celule, o strom celular neobinuit, iar glandele au o considerabil variabilitate n dimensiuni de form. O interpretare de benignitate este mai ales bazat pe prezena unei membrane bazale, care nconjur majoritatea glandelor prin prezena celulelor bazale. Acestea sunt ntlnite n perimetrul glandelor i, apar la fel de ovale ca celulele spinoase contribuind, la celularitatea stromei. Coloraia SCHIFF va releva prezena membranei bazale integre, iar coloraia cu citokeratin imnuoperoxidaz, de greutate molecular mare, este foarte folositoare n evidenierea acestor celule bazale. Un aspect distinctiv este prezena imuno-reactivitii proteinei S-100 i a actinei muscular-specifice n interiorul membranei bazale, care arat o difereniere mioepitelial, aspect care nu este normal la prostata sntoas, n zona celulelor bazale. Stroma apare mixoid, edemaiat, adesea coninnd mucin acid i o relativ absen a celulelor musculare netede.Din experiena multor autori importani, se pare c aceast leziune pledeaz, prin aspectul su, pentru benignitate .
Pagina 20 din 51
Pagina 21 din 51
3.)Hiperplazia resturilor mezonefrotice : Aceasta este o leziune pseudoneoplazic, cunoscut de la tractul genital feminin, dar rolul su n determinarea problemelor de la sistemul genital masculin, specifice prostatei, a fost numai de dat recent demonstrat. GIKAS i colaboratorii au descris dou cazuri, n care acest proces a fost determinat n esutul prostatic i periprostatic, la piesele de TURP. Un diagnostic greit de CP, ntr-un singur caz, a dovedit necesitatea de a executa rezecie de prostat. Acinii mici din acest proces sunt asemntori, ca dimensiune i form, cu cei din CP. Dilataia tubulilor i coninutul lor frecvent de material eozinofil, sunt aspecte neobinuite la CP, dar amndou pot fi uneori ntlnite i n cazul CP. Gruparea frecvent sub form lobular a tubilor, n hiperplazia mezonefrotic, este un aspect diagnostic de mare ajutor i este foarte important ca, tubii mezonefrotici s nu se coloreze imunohistochimic pentru PSA i pentru fosfataza acid prostatic-specific. 4.)Adenomul nefrogen i uretrita care intereseaz prostata : Cnd se ntlnete la brbat, adenomul nefrogen al uretrei este tipic, fie o leziune exofitic care este protruziv n interiorul lumenului uretral sau, dac este plat, este n legtur cu o zon relativ ngust, imediat sub epiteliul uretral. Rareori, totui, tubulii mici ai adenomului efrogen, se extind pe o anumit suprafa, ctre epiteliul delimitant i, ntradevr, poate implica i glanda prostatic de dedesubt.Ca un rezultat, ei pot apare, ocazional, i n probele de la TURP. n astfel de cazuri, acinii adenomului mezonefrotic pot fi greit diagnosticai ca fiind acini n cadrul CP, n particular cnd adenomul mezonefrotic este caracterizat prin celule cu citoplasma clar, aa cum este i cazul de obicei. n general, acinii adenomului nefrogen nu sunt delimitai de ctre celule ale cror nuclei au nucleoli proemineni. Pentru a realiza un diagnostic diferenial ct mai corect n aceste cazuri trebuie apreciat c, dei putem suspecta prezena CP, acinii n chestiune nu sunt caracteristici neoplasmului. Cnd posibilitatea adenomului nefrogen este luat n considerare, este necesar urmrirea cu atenie a tuturor aspectelor de pe lam, mai ales n ceea ce privete epiteliul uretral de deasupra, care poate conine focare mai caracteristice de adenom nefrogen. Lipsa colorabilitii de imunohistochimie a celulelor lezionale pentru PSA i a fosfatazei acide prostatic-specifice este de folos, odat n plus, dei, n mod evident, aceste coloraii vor fi realizate numai dup ce diagnosticul este suspectat pe coloraiile uzuale . 2.4 LEZIUNI PROLIFERATIVE INTRAGLANDULARE
Pagina 22 din 51
Recunoaterea unei proliferri anormale ale celulelor din interiorul unitilor preexistente, duct-acin, ridic un numr mare de variante de diagnostic diferenial , care cuprind variantele de leziuni benigne, premaligne i maligne.Diagnosticul diferenial n cele mai severe dintre cazurile atipice ( PIN 3 ), este de obicei concomitent cu CP tip cribriformpapilar. Diagnosticul corect are mai mult semnificaie practic dect proliferrile acinare, discutate anterior din cauz c CP de tip cribriform papilar, cade, de obicei, n categoria unor neoplasme cel puin moderat difereniate i are o rat de mortalitate semnificativ. Distincia ntre hiperplazia atipic sever (PIN 3), n care ductele prezint o proliferare glandular papilar i / sau cribriform, i un CP este de obicei greu de realizat. Cred c diagnosticul adenocarcinomului cribriform este mai uor de confirmat, cnd exist cofluena agregatelor cribriforme. Se rezerv diagnosticul de PIN pentru cazurile n care ductele sunt umplute cu esut de tip cribriform, al glandelor delimitate de celule atipice citologic, care pot fi compatibile cu modelul celor cu ducte prostatice normale. Cu alte cuvinte, anomaliile arhitecturale care reflect invazia sunt importante n indicarea diagnosticului de carcinom cribriform (ca i n cazul carcinomului cribriform de sn). Orice proliferare florid, cribriform sau papilar, trebuie privit cu suspiciune. Necroza trebuie i ea s ridice suspiciunea de CP. n practic, carcinoamele pure, cribriforme sau papilare, sunt rare,aceste tipuri de tumori fiind de obicei asociate cu carcinomul microacinar tipic, infiltrativ. Cnd avem de aface cu glande izolate, maligne citologic, de tip cribriform-papilar, folosirea unei coloraii imunocitologice pentru keratina cu greutate molecular mare, la identificarea celulelor periferice ale stratului bazal, poate fi folositoare, n msura n care prezena acestui strat este indicat n diagnosticul PINului 3, mai degrab dect al CP-ului. Hiperplazia cribriform Hiperplazia cribriform este o leziune non-neoplazic, n care exist atipie arhitectural, dar mai puin atipie citologic. Iniial, descrierea acestei entiti s-a nsoit de denumirea de hiperplazie cribriform cu celule clare. Celulele prezint adesea celule clare, dar frecvent acesta este cazul unui CP, iar modelul cribriform este cel care cauzeaz ngrijorarea. Pentru aceste motive, nu folosim n diagnostic celulele modificate-clar. n ciuda tipului cribriform superficial alarmant n aceste cazuri, canalele sunt normal aranjate spaial i nu prezint confluena caracteristaic CP de tip cribriform. Distincia ntre hiperplazia cribriform i CP de tip cribriform este ajutat de diferenele citologice ntre cele dou entiti, din cauza aspectului citologic esenial blnd al
Pagina 23 din 51
primei, contrastnd cu atipiile citologice moderate i grave din majoritatea carcinoamelor cribriforme. Dei articolele lui AYALA i a colaboratorilor, descriind hiperplazia cribriform a determinat o polemic aprins, se tie acum cu precizie creia dintre entitile maligne sau benigne aparine hiperplazia cribriform ( se consider o leziune malign ). GLEASON, care a descris leziunea nainte de AYALA, crede i el c avem de-a face cu o leziune benign. Un studiu recent imunohistochimic i flow-citometric, asupra acestei leziuni, mai multe dovezi asupra naturii sale benigne. Toate cele 13 cazuri studiate aveau celule diploide.Trei din patru carcinoame cribriforme studiate prezentau aneuploidie celular. Un strat de celule bazale era prezent, la coloraia folosind anticorpi anticheratin cu greutate molecular mare, n toate cele 15 cazuri de hiperplazie cribriform studiate, dei nu era evident un strat de celule bazale n niciunul dintre carcinoame. Dei papilele au fost descrise n rapoartele iniiale asupra hiperplaziei cribriforme, nu s-au furnizat dovezi clare, i nu a existat un consens asupra cazurilor luate n studiu. Hiperplazia celulelor bazale: Anumite articole din literatura recent, inclusiv un studiu al lui CLEARY i colab, au atras atenia asupra proliferrii ocazionale a celulelor din stratul epitelial bazal prostatic, care pot produce un aspect usor de confundat cu CP. Totui, celulele apar de obicei blnde, i arhitectura lor subiacent este aceea ntlnit i n HBP. Adesea, se poate observa un anumit grad de hiperplazie a straturilor celulare bazale, n cazurile unei hiperplazii prostatice tipice . Totui exemple, n care acest proces este florid, sunt puin frecvente. Menionarea acestei entiti, n diagnostic, va evita eventualele interpretri greite. Uneori, celulele bazale hiperplaziate prezint nucleoli proemineni, ceea ce crete indicele de suspiciune pentru o leziune malign, iar termenul de hiperplazie bazal atipic pare a fi cel mai potrivit, mai ales dac sunt prezente mitoze n lipsa dovezilor de invazie tisulara. Acest din urm aspect (invazia) este condiia absolut necesar pentru etichetarea leziunii, sub numele de carcinom bazaloid. Cel puin n anumite focare aceast structur trebuie s prezinte un caracter infiltrativ, n cadrul hiperplaziei celulelor bazale, mai ales pe frotiurile citologice, n care s apar activitate mitotic i atipii celulare. Aceast entitate este foarte rar n comparaie cu carcinomul infiltrativ i a fost denumit hiperplazie bazal tipic. Nucleolii proemineni ai acestei hiperplazii pot preta la confuzii i cu aspectele din PIN. Totui, n plus fa de aspectul arhitectural tipic, hiperplazia celulelor bazale poate fi
Pagina 24 din 51
recunoscut prin nucleii relativi mici , mai puin uniformi, mai ascuii i prin localizarea frecvent bazal, a celulelor din spatele stratului celular secretor. Rareori, un proces care seamn cu carcinomul adenoid chistic, de la glandele salivare apare i la prostat. Majoritatea acestor cazuri au fost interpretate drept carcinoame adenoid chistice, dar natura lor malign a fost subiect a numeroase controverse. Leziunile de acest tip, pe care unii autori le-au descris, prezint arii foarte asemntoare cu cele din hiperplazia celulelor bazale i n unul din patru cazuri prezint focare de difereniere scuamoas. Revznd un material reprezentativ de cazuri prezentate i raportate anterior, care aveau leziuni asemntoare cu cele din focarele de hiperplazie bazal i difereniere scuamoas, n toate s-a ntlnit producerea de cheratin. Marginile leziunilor sunt neregulate, ceea ce ajut la evaluarea adecvat a caracterului leziunii. Prognosticul asociat acestui proces este excelent, dar datele din literatur sunt din nefericire insuficiente. E de preferat termenul de leziune asemntoare celei adenoid chistice, pe baza apropierii sale de hiperplazia bazal i pe baza lipsei dovezilor de comportament malign. n leziunile de tip adenoid chistic, poate fi caracteristic un model cribriform al pseudochitilor, asemntor cu cel din carcinomul adenoid chistic al glandei salivare , dar se ntlnesc i cuiburi i cordoane de celule bazaloide. Spaiile cribriforme nconjoar secreia de material bazofil sau hialinizat eozinofil. Coloraiile histochimice ale secreiilor, n cazul acesta, sunt similare celor din carcinomul adenoid chistic.O diferen important ntre aceste dou leziuni, care conin arii adenoid chistice, este prezena diferenierii scuamoase n cazul carcinomului. Stroma fibromixomatoas a leziunilor, asemntoare celor adenoid chistice, difer de cea din cazurile obinuite de hiperplazie a celulelor bazale, dar o strom mixoid a fost descris i n cazurile de hiperplazie embrionar a prostatei, care este probabil o variant a hiperplaziei celulelor bazale. 2.5 LEZIUNI PSEUDOCARCINOMATOASE Metaplazia scuamoas : n trecut, asocierea frevent a infarctelor prostatice cu metaplazia scumoas a dus la diagnostice eronate de carcinom cu celule scuamoase. n plus, epiteliul nvecinat unui infarct poate prezenta nucleoli proemineni, ducnd la confuzii cu PIN n mai multe studii, metaplazia scuamoas a fost gasit n 47 din 50 de cazuri. Metaplazia scuamoas a prostatei mai este ntlnit, cu o frecven crescut, la pacienii care au suferit o rezecie transuretral
Pagina 25 din 51
recent i este frecvent descris, n ariile benigne ale glandelor pacienilor care, au primit estrogeni, sau alt tratament cu hormoni antiandrogeni, pentru carcinomul prostatic. Uneori metaplazia scuamoas este ntlnit i n absena oricruia dintre aceti factori predispozani. Aparent valide, cazurile de carcinom cu celule scuamoase de prostat pot aprea pe focare de metaplazie, dei rareori. Totui, un astfel de diagnostic trebuie privit cu precauie i numai dup ce s-a observat diseminarea, local sau la distan, a celulelor scuamoase cu origine carcinomatoas. Prostatitele i malakoplakia: Ocazional, piesele de aspirat pe ac de la cazurile cu prostatite de tip uzual pot fi uneori surs de controverse n a le distinge de carcinom, dac proba este mic sau dac conine artefacte. Din cauz c CP poate fi mimat n aceste cazuri i mai ales forma sa puin difereniat, criteriile citologice ar trebiui s uureze diagnosticul diferenial. Modificrile degenerative din interiorul limfocitelor, care le fac s devin asemntoare cu celulele n inel cu pecete, au fost descrise de dat relativ mai recent, pe piesele de prostat obinute prin TURP. Cea mai comun form de prostatit, care este clinic sugestiv pentru carcinom , este cea de prostatit granulomatoas, care poate s mimeze un carcinom la examenul clinic, la pn 77% dintre cazuri. Aspectul microscopic caracteristic pentru aceast form de infiltrat inflamator, cu celule mixte, coninnd histiocite, celule gigante de corp strin, limfocite i plasmocite, ar trebui s ne indice imediat natura inflamatorie a acestui proces, la examenul microscopic. Criterii asemntoare sunt folositoare i n cazurile de malakoplakie, o leziune care a fost i ea greit diagnosticat drept CP. Aspectul microscopic al ei este asemntor cu cel de la prostatita nespecific granulomatoas i un diagnostic specific de malakoplakie este realizat prin vizualizarea corpilor MICHAELIS-GUTMANN, n interiorul celulelor histiocitare. Uneori cazuri de prostatit care prezint noduli i cuiburi de histiocite fr aspecte de specificitate au fost descrise i n cazul malakoplakiei.
Pagina 26 din 51
2.6HIPERPLAZIA BENIGN DE PROSTAT Hiperplazia benign de prostat ( HBP ), cea mai frecvent tumor benign de la brbat, este responsabil de simptomele majoritii brbailor de peste 50 de ani i determin necesitatea unei prostatectomii la 20-30% din brbaii care ating vrsta de 80 de ani. De dat recent, s-a nregistrat o explozie a interesului n ceea ce privete HBP-ul. Noi abordri farmacologice i nechirurgicale au fost propuse i se ridic noi semne de ntrebare cu privire la eficiena vechilor tehnici i a indicaiilor lor actuale n raport cu noile concepii i aciuni n domeniu. Inciden i epidemiologie : Din momentul naterii i pn la pubertate, exist puine schimbri la nivelul prostatei (BERRY i col, 1984) La pubertate, o cretere rapid n dimensiuni este nregistrat i ea continu la nivelul prostatei pn dup trecerea n a treia decad de via. Prostata crete n aceast perioad cu o rat de 1,6g/an. De aici nainte creterea prostatei scade la o rat de 0,4g/an la brbaii cu vrsta ntre 31i 90 de ani ( BERRY i col. 1984 ). Procentul de brbai cu HBP decelabil clinic i la autopsie crete n fiecare an dup vrsta de 40 de ani. 50% din subieci prezint HBP cnd au ntre 51 i 60 de ani i 90% au HBP In decada a noua creterea prostatei n volum cu fiecare decad n perioada de dup 50 de ani. Timpul estimativ de dublare a volumului prostatic ar fi de 4,5 ani pentru cei cu vrsta ntre 31 i 50 de ani; 10 pentru cei cu vrsta ntre 55 i 70 de ani (BERRY i col. , 1984). Prin extrapolare se pare c cretera HBP-ului ncepe probabil la brbai mai tineri de 30 de ani. Aceste date indic faptul c odat cu vrsta exist o cretere n greutate a prostatei acompaniat de o cretere a incidenei HBP-ului identificat histopatologic. Aceste descoperiri corelate cu dezvoltarea de ctre subieci a unui sindrom obstructiv la 55 de ani reprezentat prin scderea jetului urinar ca distan i for cu 25 %. La 75 de ani, aceast scdere este de 50% (ARRIGHI i col. , 1990 ). n baza studiilor pe categorii de vrst. Incidena cumulativ a HBP-ului judecat prin simptomele fizice decelate la pacieni de peste 40 de ani care supravieuiesc pn la 80 de ani este de 78% iar pentru prostatectomie se nregistreaz o inciden de 29% (GLYNN i col., 1985). Dei dezvoltarea HBP-ului este un fenomen aproape universal la brbatul n vrst, cauza patogenezei acestei maladii este puin neleas . ncercri de identificare a factorilor de risc bazate pe studii epidemiologice au dus la puine rezultate. BARRY i col., n anul 1990 au ajuns la concluzia c negrii au orat
Pagina 27 din 51
oarecum mai ridicat de HBP dect albii. Date asupra rasei, naionalitii, religiei, dietei, deprinderilor corporale i a altor factori s-au dovedit neconcludente. Etiologie: Etiologia HBP-ului este fr ndoial plurifactorial. Totui, este bine recunoscut rolul de factori adjuvani atribuit vrstei ct i testiculilor. Din cauz c hiperplazia de prostat este reglat n principal de ctre androgeni, a fost suspectat de mai mult timp c HBP-ul este sub control endocrin. n plus, exist dovezi concludente n ceea ce privete rolul stromei n inducerea acestei boli. Studii clinice i experimentale sunt la dispoziia noastr pentru a demonstra aceste aspecte. Patogenie: Originea i dezvoltarea HBP-ului a fost cu grij demonstrat de ctre McNEAL (1990). El a notat patru mari zone distincte n interiorul prostatei care au semnificaie morfologic, funcional i patologic : stroma fibromuscular anterioar inel sfincterian care nconjoar uretra; zona periferic; zona central; esutul periprostatic; Aceast ultim zon, care este cea mai mic i mai complex n elemente att glandulare ct i neglandulare, este sediul exclusiv al originii HBP-ului. Componenta principal a zonei periprostatice este o zon de muchi neted cilindric sfincterian care nconjoar uretra (fig.32).Acest sfincter previne refluxul spermei n vezic n timpul ejaculrii. n interiorul acestui cilindru de muchi neted exist glande periuretrale subiri. Dei expansiunea lateral ( n afara uretrei ) a majoritii acestor glande este limitat de ctre inelul de muchi neted , la margini anumite glande scap inelelor celor mai distale de muchi mpiedicndu-le s se dezvolte n interiorul coninutului su . Acest grup de ducte, care deriv dintr-un singur punct al jonciunii dintre uretra proximal i cea distal este zona de tranziie. n comformitate cu McNEAL (1978 1990 ), ncepnd cu decada a patra, nodulii ncep s se dezvolte n zona de tranziie i n esutul periuretral al prostatei. Nodulii din aria periuretral sunt compui exclusiv din esut stromal pur i de obicei rmn mici de-a lungul vieii. Din contr, nodulii din ntreaga zon tranziional sunt glandulari de la nceput; mai trziu, n timpul vieii, aceti noduli se mresc pentru a forma cea mai mare parte din masa esutului din HBP. Creterea HBP-ului pare c intereseaz trei procese separate:
Pagina 28 din 51
formarea nodulilor; lrgirea difuz a zonei tranziionale; mrirea nodulilor. McNEAL a gsit c la brbai cu vrsta cuprins ntre 50 i 70 de ani, dei volumul zonei de tranziie se dubleaz nodulii ocup doar 14% din masa zonei de tranziie. De aceea, lrgirea zonei este motivul major pentru creterea n dimensiuni a prostatei la brbai de peste 70 de ani. ncepnd din decada a aptea i cu o cretere brusc n a opta a fost nregistrata o cretere dramatic a masei nodulilor care ajung la dimensiunea maxim dup aceast perioad. Bazndu-se pe aceste observaii, McNEAL ( 1990 ) a sugerat dou faze n dezvoltarea HBP-ului. Prima este reprezentat de ctre dezvoltarea nodulilor n zona de tranziie.Autorul crede c aceti noduli deriv n ntregime din esutul susceptibil, sugernd c exist o inducere a dezvoltrii de tip embrionar. Este de notat c procesul de formare a unei noi arhitecturi creaz un model similar cu cel ntlnit n cadrul dezvoltrii embrionare i este cu precdere prezent la nivelul adultului. Se poate considera c dezvoltarea HBP-ului este determinat de un proces similar cu cel al embriogenezei. n cea de-a doua faza a dezvoltrii HBP-ului se poate sugera existena unei influene endocrine. Creterea marcat a dimensiunilor nodulilor care apar la vrstnici este n pricipal glandular i se limiteaz la zona tranziional , care are aceeai topografie cu hipertrofia de lob lateral . De obicei, exist grupe de mici acini, unii de aspect chistic, n care exist multe cripte papilare. Epiteliul este n general, alctuit din celule columnare cu colorabilitate citoplasmatic redus, nuclei bazali i margini cu lumenul mai degrab nedefinit. n plus, exist i un strat bazal de celule aplatizate asemntore cu cele ntlnite n prostata normal. Cteva figuri mitototice pot fi observate, sugernd c ciclul mitotic este foarte lent. n alte zone, hiperplazia poate implica acini mici mrginii de ctre una sau dou straturi de celule cuboidale mai ntunecate. Nodulii stromali sunt frecvent localizai n apropierea uretreI. Glandele hiperplazice sunt difereniate n plus din glandele normale la baza schimbrilor secundare n zonele hiperplaziate care rezult din efectele mecanice ale nodulilor care se expansioneaz n interiorul ariilor prostatice relativ puin ntinse. Dovada efraciei recente este observat n aproximativ 25% din glandele hiperplaziate. Celulita din infeciile canalelor ascendente, dilatarea acinar, retenia secreiilor care rezult din obstrucia ductal, hiperplazia focal atipic i metaplazia epitelial sunt alte schimbri care au semnificaie diagnostic n HBP (MOSTOFI , 1970 ). n final ariile de hiperplazie , care se extind de obicei din poriunea posterioar a glandei, se gsesc la aproximativ 10% dintre pacieni
Pagina 29 din 51
(FRANKS , 1976 ). Cancerul de prostat, infarctizarea i inflamaia pot fi factori suplimentari responsabili de simptomele obstructive urinare care sunt de obicei atribuite numai HBP-ului. Fiziopatologie: Obstrucia mecanic - este bine recunoscut faptul c HBP-ul deriv din mase sferice de elemente epiteliale i stromale din glandele care delimiteaz uretra proximal prostatic . Cum aceste mase se mresc n permanen, ele formeaz lobuli de diferite configurai. n 1931 , RANDALL, a descris schimbrile mari care se produc n HBP pe 222 cazuri de la autopsii. El a clasificat cazurile n urmtoarele tipuri majore: a.) mrirea izolat a lobului mijlociu n 30% din cazuri; b.)mrirea izolat a lobului mijlociu n 14% din cazuri; c.) mrirea lobilor mijlociu i lateral n 22% din cazuri; d.) hiperplazia comisurii posterioare (hiperplazia acinar cre intereseaz marginea posterioar vezical) n 14% din cazuri; e.) hiperplazia lateral i posterioar comisural n 17% din cazuri. Aceste procentaje se refer la la frecvenele nregistrate la necropsie. Din punct de vedere clinic, pacienii cu creterea lobilor mijlociu i a comisurii posterioare par mai degrab s beneficieze de tratament pentru ndeprtarea simptomelor obstructive fa de pacienii cu hiperplazie simpl de lob lateral din cauza localizrii laterale a esutului care obstrueaz colul vezical. Aceasta explic faptul c exist o corelaie att de mic ntre dimensiunea prostatei i gradul de obstrucie. n plus, pe msur ce lobii cresc n dimensiuni, ei imprim esutului exterior prostatic o dezvoltare care formeaz o capsul care accentueaz obstrucia mecanic produs de procesul hiperplazic. Obstrucia dinamic Capsula nu reprezint doar o structur pasiv ci un organ dinamic compus din fibre de muchi neted , de colagen i variate concentraii de esut glandular (CAINE i SCHUGE, 1987 ). Capsula reprezint o structur bogat n substane de tip colinergic i adrenergic. Din aceasta rezult c capsula acoper adenomul din punct de vedere anatomic i produc o tensiune variabil n funcie de variaiile n gradul de stimulare autonom. Componenta dinamic este responsabil de variabilitatea simptomelor pe care le acuz pacienii. ntradevr, presiunea prostatic intrauretral poate fi redus cu 40% dup administraea intravenoas de antagoniti alfa-adrenergici (CRISTENSEN i BRUSKEWITZ ,1990 ).
Pagina 30 din 51
Rspunsul detrusorilor Odat cu obstrucia, apare o pierdere de complian. Obstrucia muchiului detrusor dezvolt hiperplazia, hipertrofia si depozitul de colagen ( Mc GUIRE , 1987 ). n plus, aceste schimbri duc la imposibilitatea funcional a detrusorilor, sau la pierderea controlului normal asupra rspunsului detrusorului. mpreun, aceste schimbri sunt responsabile de simptomele iritative care tulbur adesea cel mai mult pe pacient: reducerea capacittii funcionale a vezicii, producerea i frecvena apariiei nicturiei i urgena incontinenei (CHRISTENSEN i BRUSKEWITZ , 1990 ). La inspecia macroscopic a vezicii, exist o subiere a muchiului detrusor vezical, producnd aspectul caracteristic al trabeculrii. Pe msur ce crete apare o herniere a mucoasei de-a lungul liniilor de minim rezisten, formnd diverticulii. Netratat, acest proces, progreseaz ctre decompensare cu dilataia vezicii, creterea reziduului urinar, dilataia ureterelor i a pelvisului renal secundare infeciei i la sfrit insuficiena renal. Simptomele obstructive urinare. Sunt cauzate de mrirea n volum a prostatei ct i de componenta dinamic legat de tonusul muchiului neted al capsulei prostatice. La nceput, pacientul prezint simptome minime deoarece muchiul detrusor este capabil de a compensa rezistena la eliminarea urinii. Pe msur ce obstrucia progreseaz se dezvolt o constelaie de simptome cunoscute sub numele de prostatism: 1) diminuarea calibrului i forei jetului urinar; 2) ezitri n iniierea urinrii; 3) incapacitatea de a termina miciunea n mod brusc; 4) senzaie de golire incomplet a vezicii; 5) ocazional retenie urinar. Acestea sunt simptomele obstructive. n plus, odat cu descreterea complianei vezicale i cu dezvoltarea instabilitii sale, frecvena, nicturia i iminena de urinare se dezvolt progresiv. Nicturia este un simptom dificil de evaluat din cauz c pot apare la omul btrn i alte cauze de cretere a diureze nocturne asociate i cu alterri n secreia diurn a hormonului diuretic (ASPLUND i ABERG, 1991). Se estimeaz c instabilitatea detrusorului este prezent n 50-80% din brbaii cu prostatism clinic. Aceste simptome pot fi cuantificate sub forma unui scor. Aceste simptome sunt evaluate n funcie de progresia bolii i de rspunsul la terapie. Numai simptomele de diminuare a jetului urinar au fost corelate cu datele urodinamice ale obstruciei vezicale. mbuntirea scorurilor se coreleaz bine cu rspunsul la tratament al pacienilor. Totui, nu este posibil s folosim aceste scoruri pentru a prezice rspunsul individual la terapia chirurgical deoarece pacieni cu scoruri reduse pot reaciona slab la
Pagina 31 din 51
terapia chirurgical (rezecia transuretral), n timp ce pacieni cu scoruri inalte rspund mai bine. (CHRISTENSEN i BRUSKEWITZ, 1990). Hematuria este alt simptom al HBP, n special hematuria iniial; este mai des ntlnit n HBP dect n carcinomul de prostat. Pe msur ce crete obstrucia urinar se dezvolt retenia de urin. Retenia acut de urin este precipitat de ctre infarctul prostatic. Ingestia de alcool, infecii, ingestia de anticolinergice, antidepresive triciclice, tranchilizante sau decongestionante. Anumii pacieni fr simptome de prostatism pot prezenta efecte secundare de blocare a colului vezical cum ar fi enurezisul nocturn (semn precoce al incontinenei prin preaplin). Pe msur ce obstrucia progreseaz se instaleaz alte simptome. La examinare totui se pot determina anemii secundare n insuficien renal, persistena unei mase abdominale mijlocii reprezentnd vezica incomplet golit, o cretere a azotului ureic sangvin sau a nivelelor creatininei, sau alte determinri asociate cu insuficien renal. Pentru a ne ajuta n diagnosticul diferenial de excludere a altor boli care pot simula HBP pacientul trebuie cu grij chestionat despre: 1) antecedente ale traumelor uretrale, uretrite gonococice, manevre instrumentale uretrale care toate sugereaz posibilitatea stricturilor uretrale; 2) antecedente de hematurie total macroscopic nedureroas sau dureroas a vezicii sau penisului care sugereaz tumori vezicale sau calculi vezicali; 3) antecedente de simptome neurologice sau de dezvoltare recent a disfunciilor sexuale pot duce la un diagnostic de vezic neurologic. Pacientul trebuie de asemenea chestionat asupra antecedentelor de infecii ale tractului urinar, prostatitei i n principal despre alte boli urologice. n plus, trebuie chestionat i despre ingestia de medicamente i de antecedentele altor boli sistemice pe care le-a prezentat. Anatomie patologic: Macroscopic: n cazuri obinuite, nodulii cntresc ntre 60-100 gr. Ei apar obinuit n poriunea median sau lateral a glandei i nu intereseaz poriunea posterioar a lobului median , aanumitul lob posterior, care este obinuit sediul dezvoltrii carcinoamelor prostatice. Uneori se poate ajunge i la 200-250 gr (se vorbete de HBP n cazul leziunilor mai mari de 30 de grame). n funcie de localizare sunt: episfincteriene, intravezicale, subvezicale. Forma poate fi sferic sau lobulat (de obicei dou mase laterale unite retrouretral) ntre ele existnd un lob medial al lui HOME. Aceste hipertrofii nodulare pot crete n pereii laterali ai uretrei i o pot comprima, dar n schimb, creterea lobilor mediani se poate proiecta n sus n plafonul uretrei ca o mas hemisferic direct sub mucoasa uretrei. Alteori, hipertrofia lobului mijlociu
Pagina 32 din 51
poate mbrca aspect polipoid lung, delicat, ataat printr-un colet i funcionand ca o valv obstructoare a captului uretrei. Pe seciune, n prostata afectat, nodulii sunt de obicei uor de identificat din cauza compresiunii i a rmielor de esut prostatic normal de deasupra nodulului. Ei provin de obicei din masa prostatic i numai rareori se extind la loja periuretral. Nodulul nsui variaz n culoare i consisten n funcie de componenta care prolifereaz (hipertrofia stromal fibromuscular sau proliferarea glandular). n nodulii formai n principal din glande, esutul este de culoare galben-roz, de consisten redus, cu o delimitare discret fa de capsula prostatic compresat care apare de culoare cenuie. De obicei, la exprimare se elimin un lichid alb-lptos prostatic din aceste arii. n nodulii cu hiperplazie fibromuscular culoare este gri palid, consistena dur, nu se elimin lichid i exist o mai slab demarcare fa de capsula prostatic nconjurtoare. n timp ce nodulii nu prezint capsule adevrate, n sensul c producerea de esut n exces nu este ncapsulat, apare un plan de clivaj datorit esutului prostatic normal nconjurtor care este comprimat, plan folosit de chirurg n enuclearea maselor prostatice. Microscopic, exist mai multe tipuri de hiperplazie nodular; n final toate sunt difereniate pe baza faptului c nodularitatea se datoreaz n principal proliferrii grandulare sau dilataiei, respectiv proliferrii fibroase sau musculare a stromei. Toate cele trei elemente sunt implicate n fiecare caz, dei unul poate predomina asupra celorlalte. Obinuit elementul epitelial predomin sub forma agregrilor de glande dilatate chistic, mici sau mari, aliniate pe un singur rnd de celule epiteliale nalte, columnare sau aplatizate, cuboide pe o membran bazal intact. Epiteliul este faldat n sus, celulele de acest tip fiind mai proeminente n prostata normal. Nu au fost notate diferene ultrastructurale semnificative ntre celulele epiteliale hipertrofiate i cele normale. Totui, apare o cretere a sintezei de fosfataz acid n activitatea celulelor hiperplaziate. n anumite cazuri, multe glande mici apar suplimentar, ceea ce poate simula tipul de adenocalcinom. De obicei dimensiunea glandei este suficient de mare pentru a fi detectabil la palparea sectiunii de esut. Frecvent, aceste glande conin secreie insipid, celule epiteliale granulare descuamate, i numeroi corpi amilacei (calcosferite, corpi psamomatoi). Cnd predomin hipertrofia sau hiperplazia fibromuscular, se pot produce noduli din celule aproape solide, fr glande, care au fost desemnate sub numele de hiperplazie hibromatoas sau hipertrofie leiomiomatoas a prostatei. Nu rareori agregate limfocitare se gsesc n strom, probabil n legtur cu moartea prin atrofie senil a celulelor. Dou alte modificri histologice sunt frecvent ntlnite:
Pagina 33 din 51
metaplazie scuamoas focal; mici arii de necroz de infarctizare. Prima are tendina s apar la marginea focarelor de infarctizare sub form de celule scuamoase metaplaziate, dar obinuite, n cuiburi. Modificri morfologice aprute dup enucleere: rmne o cavitate cu perete sngernd i abia mai trziu reepitelizat, comunicnd larg cu vezica i distal cu restul uretrei prostatice. Peretele su cuprinde esutul prostatic normal anterior comprimat de adenom. Alte investigaii: Muli brbai cu HBP se prezint la specialist din cauza schimbrii aspectului simptomelor i temndu-se de apariia unui neoplasm. La cei care prezint un stadiu al bolii mai avansat sunt necesare investigaii suplimentare. n plus fa de analizele de rutin i de urocultur se msoar nivelele de creatinin, de fosfataz acid i de antigen prostatic specific, se trece la evaluri urodinamice (urofluometria, cistometria i msurarea presiunii intravezicale). Metodele imagistice constau n urografie intravenoas i ureterocistoscopie. Diagnostic diferenial: De obicei stabilirea diagnosticului de HBP nu ridic probleme deosebite. Totui, alte boli obstructive ale tractului urinar inferior la brbat pot simula aceast boal: stricturile uretrale, contractura (sindromul de col vezical, calculoza vezical i carcinomul de prostat). Dac exist antecedente de traume uretrale, uretrite sau manevre instrumentale pe uretr ne orientm spre posibilitatea existenei stricturilor uretrale secundare sau a maladiei colului vezical. Durerea n vezic sau penis i sngerarea urinar sunt simptome frecvente n litiaza vezical. Este necesar coroborarea datelor clinice i paraclinice pentru eliminarea diagnosticului de cancer prostatic. Cistoscopia urmat de biopsie i examen microscopic traneaz acest diagnostic. Infeciile tractului urinar i prostatitele pot simula simptomele HBP-ului iar la ali pacieni sumarul de urin i urocultura se recomand pentru evaluarea iniial i final a acestor maladii. Pacienii cu vezic neurologic prezint frecvent simptome iritative. Antecedente de boli neurologice sau descoperiri clinice care s sugereze maladia colului vezical trebuie completate cu teste urodinamice. Pacienii cu cancer vezical, n special cei cu carcinom difuz in situ pot de asemenea prezenta simptome iritative urinare. La acetia leziunile pot fi greu de recunoscut pe examene cistoscopice sau citologice urinare i poate fi necesar obinerea de probe bioptice randomizate pentru a confirma prezena carcinomului vezical.
Pagina 34 din 51
Istorie natural: Adevrata istorie natural a HBP nu a fost bine determinat i numai raportri anecdotice sunt disponibile n literatur (BALL i col., 1991; BARNES i MARSH, 1983). n aceste studii au fost urmrii brbai suferinzi de HBP i netratai pe o perioad de 2,5-5 ani. Aproximativ 1/3 la 2/3 dintre acetia au prezentat creteri progresive ale volumului prostatei, muli s-au stabilizat i numai puini dintre ei, sub 10% au necesitat tratament chirurgical. S-a ncercat de ctre ARRIGHI (1990) crearea unor scoruri din parametrii predictivi pentru pacienii care s necesite prostatectomie. Din 112 brbai cu scderea forei jetului urinar, cu senzaie de golire vezical incomplet i cu mrire a prostatei la tueul rectal. 38% au necesitat prostatectomii. Din 945 de brbai fr aceste simptome numai 8% au necesitat intervenii chirurgicale. Simptomul cu cea mai mare capacitate predictiv este dimensiunea i fora jetului urinar. Dei nicturia a fost prevalent la majoritatea brbailor de peste 6o de ani, ea nu are relaie predictiv n ceea ce privete necesitatea operrii HBP.
CONTRIBUIA PERSONAL
Pagina 35 din 51
1.Cazuri clinice B.C - domiciliu: Olanu - vrsta: 72 ani - sex: masculin - mediu: rural Istoricul bolii Pacientul este diagnosticat n anul 1997 cucarcnom prostatic la Spitalul Clinic Panduri din Bucureti. Motivele internrii Prezena de miciuni repetate, tumora de dimensiune mare la nivelul prostatei, hematurie, dureri pelvine, adenopatie. Antecedente heredocolaterale Necunoscute de pacient. Examen clinic scdere n greutate; anemie; anorexie; dureri pelvine; urinri frecvente i dificile; hematurie macroscopic.
Pagina 36 din 51
Carcinom prostatic, aspect macroscopic. Investigaii Biopsia evideniaz adenocarcinom prostatic stadiul 5 Gleason, cu invazia muchiului neted prostatic, adenopatie inghinal prezentnd metastaze de adenocarcinom. Adenocarcinom prostatic Form microscopic nodular Examene biologice - stare general: mediocr; - slbiciune fizic; - sindrom anemic; - viteza de coagulare a sngelui crescut. Ecografie Formaiune tumoral hiperecogen, neomogen, derivat din periferia glandei prostatic. Terapie - prostatectomie total cu evidare ganglionar; - radioterapie: iradieri locale cu rspuns pozitiv la tratament; - imunoterapie: administrare de interferon n doze de 3.000.000 U.I. de 3 ori pe sptmn; - chimioterapia se face cu control strict datorit efectelor secundare n special n ceea ce privete activitatea mduvei hematogene i strii generale a pacientului. Se administreaz parenteral Etoposid din ziua 1 pn n ziua 25 n doze de 200 mg/m 2 /zi. Principalele efecte toxice la administrare sunt localizate la nivelul mduvei osoase i al tractului intestinal, apar disfuncii neurologice i alopecie.
Pagina 37 din 51
Examenul histopatologic A fost efectuat nti pe puncie-biopsie prostatic i apoi pe piesa de exerez chirurgical. Prognosticul bolii: negativ 2. Z.G -domiciliul: Stanesti - vrsta: 63 ani - sex: masculin - mediu: rural Istoricul bolii: n urma unui examen de tueu prostatic n ambulatorul de urologie, pacientul este trimis la Secia de Urologie i apoi de Oncologie a Spitalului Judeean Valcea n anul 1999. Diagnosticul este de neoplasm prostatic. Motivele internrii: Pacientul se prezint la medicul oncolog cu urmtoarele simptome: - scdere n greutate anemie anorexie dureri pelvine urinri frecvente i dificile hematurie macroscopic mrire de volum a prostatei Antecedente heredo-colaterale: Necunoscute de pacient.
Pagina 38 din 51
Examen clinic: - la tueul rectal se evideniaz o mas tumoral de 4 cm diametru la nivelul lojei prostatice; - scdere ponderal. Investigaii paraclinice: - ecografie cu formaiune tumoral hiperecogen, neomogen, derivat din periferia glandei prostatice; - puncia-biopsie prostatic; - mase ganglionare, dure, puin mobile, pe planurile profunde n zona inghinal. Examen clinic general: - slbiciune fizic; - paloare; - inapeten; - sindrom anemic; - sistem imun deficitar. Carcinom prostatic aspect macroscopic Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic Gleason 8. Terapie: - prostatectomie complet; - radioterapie: iradieri pe tumoretele vegetante; - imunoterapie: cu interferon; - serii de chimioterapie. Evoluia n urma tratamentelor efectuate nu este spactacular regresiv. Prognosticul bolii: boal staionar. 3. A.L - domiciliul: Calimanesti - vrsta: 53 ani - sex: masculin - mediu urban
Pagina 39 din 51
Istoricul bolii: Pacientul este diagnosticat n anul 1999 la Secia de Urologie i apoi Oncologie a Spitalului Judeean cu neoplasm prostatic cu metastaze. Motivele internrii: - dureri foarte mari la urinare; - hematurie, disurie, polakiurie; - dureri osoase; - mas tumoral palpabil; - adenopatie inghinal. Antecedente heredo-colaterale: Necunoscute de pacient. Examen clinic: - la tueul rectal se evideniaz o mas tumoral de 4 cm diametru la nivelul lojei prostatice; - scdere ponderal; - inapeten; -dureri osoase. Diagnostic asociat: Diabet.
Pagina 40 din 51
Investigaii: - ecografie: tumor de 5 cm n loja prostatic cu invazia colului vezical; - VSH 100-1h; - PSA seric crescut; Examen clinic general: - stare general: proast; - slbiciune fizic; - scdere n greutate; - hematurie macroscopic, polakiurie, miciuni dificile. Terapie: - prostatectomietotal cu rezecia colului vezical - radioterapie: pe tumoretele vegatante; - imunoterapie: interferon 3.000.000 U.I./zi. Efectele secundare se diminueaz prin administrare de indometacin, aspirin, antihistaminice. - terapie cu antibiotice: Penicilin retard 1.200.000 U.I/sptamna; - citostatice: Dacarbazin 150-250 mg/m2/zi 5 zile; pauz 20 zile. n urma administrrii de Dacarbazin apar: greaa, vrsturi. Prognosticul bolii: negativ.
Pagina 41 din 51
2.Statistica i interpretarea datelor n carcinomul prostatic CATEGORII DE VRST (15-64 ANI/ 65 I PESTE) Luai n eviden: Tabel 1 Ani de studiu 1998 1999 2000 2001 2002 Total cazuri luate n eviden 8 4 5 4 2 23 25 20 15 10 5 0 Total cazuri luate n evidenta Fig.1 Distribuia incidenei pe ani a carcinomului prostatic n populaia judeului Valcea (1998-2002) 1998 1999 2000 2001 2002 Total Vrsta: 45 - 64 ani 3 2 4 4 2 15 Vrsta:65 i peste 5 2 1 8
Pagina 42 din 51
16 14 12 10 8 6 4 2 0 Vrsta: 45 - 64 ani 1998 1999 2000 2001 2002 Total
Fig.2 Distribuia incidenei pe grupa de vrst 45-64 ani a carcinomului prostatic n populaia judeului Valcea (1998-2002)
8 7 6 5 4 3 2 1 0 Vrsta:65 si peste 1998 1999 2000 2001 2002 Total
Fig.3 Distribuia incidenei pe grupa de vrst >64 ani a carcinomului prostatic n populaia judeului Valcea (1998-2002)
Pagina 43 din 51
Numrul de decese nregistrate: Tabel 2 Ani de studiu 1999 2000 2001 2002 Total Numr total de decese 5 2 4 2 13 Vrsta: 45/ 64 ani 1 1 3 2 7 Vrsta: 65 i peste 4 1 1 0 6
5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0
1999 2000 2001 2002 Total Numar total de decese Vrsta: 45/ 64 ani
Fig. 4 Distribuia mortalitii pe categorii de vrsta a carcinomului prostatic n populaia judeului Valcea (1999-2002)
Pagina 44 din 51
Repartiia pe medii de provenien a numrului total de cazuri de carcinom prostatic n anul 1998 Anul 1998 Nr. total de cazuri 8 Nr. cazuri n mediul urban 3 Nr. cazuri n mediul rural 5
Distributia cazurilor de carcinom prostatic in anul 1998
Nr. cazuri n mediul urban 38% Nr. cazuri n mediul rural 62%
Datele nregistrate plaseaz incidena carcinomului prostatic ca fiind comparabil cu media statistic multianual la nivel naional i cu datele din literatura de specialitate, preponderent per ansamblu n mediul rural, frecvena cazurilor fiind legat de condiiile de mediu, obiceiurile alimentare, bolile precanceroase ca stri favorizante ale apariiei carcinomului prostatic, dar i un grad mai mare de adresare ctre medic a bolnavilor din mediul urban pentru a preveni acest neoplasm. Din punctul de vedere al distribuiei se constat o mare variabilitate, cu o omogenitate sczut a bolnavilor luai n studiu, datorit modului aleator n care s-au constituit loturile (dup momentul depistrii bolii). Repartiia pe grupe de vrst i medii de provenien a cazurilor de carcinom prostatic n anul 1998
Pagina 45 din 51
Anul
Sub 40 ani Total cazuri 40 44 ani Total cazuri
Nr. cazuri n mediul urban -
Nr. cazuri n mediul rural -
2000 Anul
Nr. cazuri n mediul
Nr. cazuri n mediul
urban rural 2000 Este normal aceast lips a cazurilor la categoriile de vrst menionate, n confromitate cu datele din literatura de specialitate i mai ales legat de faptul c la aceste categorii de vrsa factorii declanatori ai carcinomului prostatic nu sunt prezeni n general. Anul 44 64 ani Total cazuri
Nr. cazuri n mediul urban 1
Nr. cazuri n mediul rural 2
2000 3
Distributia pe medii de provenienta a cazurilor de sarcom Kaposi in anul 1998 la grupa de varsta 44-64 ani
Nr. cazuri n mediul urban 33% Nr. cazuri n mediul rural 67%
Pagina 46 din 51
Fa de mediile multianuale la nivel naional valorile sunt situate sub medie, dar nu cu o diferen semnificativ statistic (valoarea indicilor testului t de semnificaie sunt situai sub 0,01). Se observ o preponderen pentru bolnavii de aceast categorie de vrst provenini din mediul rural, dar datele nu sunt suficient de relevante pentru a atrage o concluzie legat de un specific clar, valorile nefiind suficient de semnificative. Dispersia este mare, datorit lipsei de omogenitate a lotului luat n studiu, prin selecia aleatorie.
Anul
Peste 65 ani Total cazuri 5
1998
Distributia pe medii de provenienta a bolnavilor de carcinom prostatic din anul 1998 pentru grupa de varsta >65 ani
Nr. cazuri n mediul rural 60%
Nr. cazuri n mediul urban 40%
La lotul de bolnavi din categoria de vrst mai mare de 65 ani se nregistreaz valori la fel de mari ca cele nregistrate la nivel naional. Se detaeaz grupul provenind din mediul
Pagina 47 din 51
rural, unde expuneerea la factori agravani, care indic gradul mai sczut de educaie sanitar i igien pentru ceea ce reprezint factorii favorizani i care explic aceast distribuie. Repartiia pe medii de provenien a numrului total de cazuri de carcinom prostatic n anul 1999 Anul 1999 Nr. total de cazuri 4 Nr. cazuri n mediul urban 2 Nr. cazuri n mediul rural 2
Anul 1999 este caracterizat prin valori de inciden comparabil cu media statistic multianual la nivel naional i cu datele din literatur i asemntoare cu cele din anul precedent, distribuia fiind nemaifiind predominant pentru bolnavii provenii din mediul rural. Ca dispersie se constat aceeai mare variabilitate, datorit lipsei de omogenitate a bolnavilor luai n studiu i faptului c s-au luat n discuie bolnavi prezentai n mod aleator la medic. Repartiia pe grupe de vrst i medii de provenien a cazurilor de carcinom prostatic n anul 1999 Anul Sub 40 ani Total cazuri 40 44 ani Total cazuri 1
Nr. cazuri n mediul urban -
Nr. cazuri n mediul rural -
2001 Anul
2001
Pagina 48 din 51
Distributia cazurilor de sarcom carcinom prostatic

Nr. cazuri n mediul rural 0% Nr. cazuri n mediul urban 100%
Un singur caz de carcinom prostatic la categoria de vrst 40-44 ani este insuficient pentru a putea trage o concluzie statistic mai ales legat de faptul c la aceast categorie de vrst asocierea cea mai frecvent este cu adenomul prostatic, cu att mai mult cu ct bolnavul provine din mediul urban. Anul 45 64 ani Total cazuri 2
2001
Pagina 49 din 51
Distributia pe medii de provenienta a cazurilor de carcinom prostatic in anul 1999
Acestei categorii de vrst i revin cele mai multe cazuri. Aceast dsitribuie semnific situarea n parametri nregistrai ca medie specific naional multianual pentru categoria de vrst 45-64 ani. Adresabilitatea bolnavilor este la acelai nivel ca i n cazul n cazul altor tumori maligne, carcinomul prostatic avnd avantajul c d multe simptome ce deranjeaz bolnavul. Distribuia omogenitii arat aceeai dispersie ridicat, parametrii fiind brui, iar valorile lor neajustate, datorit modului aleator de selectare a lotului luat n studiu.
Anul
Peste 65 ani Total cazuri 2
2001
Pagina 50 din 51
Distributia cazurilor de carcinom prostatic la categoria de varsta>65 ani in 1999
La lotul de bolnavi din categoria de vrst mai mare 65 ani se nregistreaz valori comparabile cu cel nregistrate la nivel naional, datorit unor fenomene nesemnificative statistic. Se nregistreaz o inciden egal ntre cele 2 medii de provenien.
Pagina 51 din 51
Concluzii Marea varietate a condiiilor de apariie a bolii, de la hiper- lahiposecreia de androgeni la posibilitatea coexistenei cu tumora benign face ca boala s prezinte o importan deosebit. Cunoaterea mecanismelor oncogenezei sale pe baza studiilor de biologie i medicin molecular furnizeaz deja mijloace de prevenire i depistare precoce a acestei boli Elementele clinice sugestive pentru carcinomul prostatic sunt: - stare general: proast; - slbiciune fizic; - scdere n greutate; - hematurie macroscopic, polakiurie, miciuni dificile Dac la acestea se mai adaug un tueu prostatic sugestiv atunci diagnosticul trebuie confirmat ct mai rapid prin examen histopatologic. Evaluarea stadial a pacienilor cu carcinom prostatic este individualizat. Profilul judeului Valcea n planul parametrilor statistici nu este cu mult diferit fa de cel de la nivel naional. Dei evoluia bolii este staionar, faptul c survine la o vrst naintat face ca decesul s survin uneori prin alte mecanisme. Distribuia cazurilor pe grupe de vrst i medii de provenien arat un echilibru relativ ntre acestea i mediile naionale. Evitarea factorilor de risc (alimentaie necorespunztoare, igien precar, poluare, obiceiuri sexuale etc) ofer posibilitatea unor rezultate favorabile n cazurile diagnosticate precoce.
Pagina 52 din 51

Diploma Analiza Leziunile Preneoplazice

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Diploma Analiza Leziunile Preneoplazice

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Analiza privind leziunile preneoplazice prostatice

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

16 14 12 10 8 6 4 2 0 Vrsta: 45 - 64 ani 1998 1999 2000 2001 2002 Total

8 7 6 5 4 3 2 1 0 Vrsta:65 si peste 1998 1999 2000 2001 2002 Total

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Distributia cazurilor de carcinom prostatic in anul 1998

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Sub 40 ani Total cazuri 40 44 ani Total cazuri

Nr. cazuri n mediul urban -

Nr. cazuri n mediul rural -

Nr. cazuri n mediul

Nr. cazuri n mediul

Nr. cazuri n mediul urban 1

Nr. cazuri n mediul rural 2

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Peste 65 ani Total cazuri 5

Nr. cazuri n mediul urban 2

Nr. cazuri n mediul rural 3

Nr. cazuri n mediul rural 60%

Nr. cazuri n mediul urban 40%

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.