Cancerul de prostata(Sub.

60)
I. Generalitati:
A. Date anatomice:
1. generalitati: prostata este un organ musculo-glandular(2/3 din prostata este tesut glandular, restul
fiind fibro-muscular) fiind cea mai mare glanda accesorie a sistemului reproductor masculin, fiind situata
in cavitatea pelvina; la exterior prostata este inconjurata de o capsula fibroasa asemanatoare adventitiei
vaselor sangvine mari(capsula prezinta zona interna formata din tesut conjunctiv’capsula adevarata’ si la
exterior ‘capsula falsa’ care este continuarea faciei pelvine); pozitionala retrosimfizar, inferior vezicii
urinare si superior sfincterului uretral extern, infero-lateral situindu-se muschii levatori anali iar
posterior se afla ampula rectala(raportul de proximitate al ampulei rectale cu prostat prezinta
importanta clinica in palparea prostatei prin examen digital); in medie dimensiunile normale ale
prostatei sunt de 4x3x2 cm(latimea fiind cea mai mare), cantarind aprox. 20 de grame. Rolul: fluidizarea
materialului seminal si nutritia spermatozoizilor(acesta secretă lichidul prostatic care reprezinta
aprox.25-30% din totalul materialului semninal, ce contine enzime proteolitice[proteaze, esteraze] ce
previn coagularea materialului seminal, acest lucru permite materialului seminal să rămână într-o stare
fluidă, facilitand deplasarea în tractul reproductiv feminin, de asemenea mai contine si zinc[se gaseste la
nivel prostatic intr-o concentratie de 10 ori mai mare comparativ cu restul fluidelor prezente in
organism], acid citric, fosfataza acida prostatica, kalicreina 2, enzima prostatica antigen specifica(PSA),
amilaza, fructoza, prostaglandine, potasiu, amino acizi, fosfataze, alte minerale s.a.; PSA prezinta rol in
fluidizarea lichidului semnal si dizolvarea mucusului cervical facilitand intrarea spermatozoizilor in uter;
lichidul prostatic se secreta prin ductele prostatice[10-12 orificii de o parte si de alta a colicusului
seminal{colicusul semninal se mai numeste si verumontanum}, colicusul seminal reprezinta o portiune a
uretrei prostatice]; ph-ul lichidului prostatic fiind usor acid aprox. 6,5, datorita acidului citric), inchiderea
portiunii uretrale intraprostatice in timpul ejacularii(prin contractia in timpul ejacularii, prostata inchide
progresiv uretra dinspre zona de comunicare cu vezica urinara spre apexul prostatei, astfel propulsand
materialul seminal de-a lungul uretrei si impiedicand patrunderea retrograda spre vezica urinara a
lichidului seminal), metabolismul hormonal(la nivelul prostatei se afla enzima 5-alfa-reductaza care
converteste testosteronul in forma sa activa biologica de dihidrotestosteron, o parte din
dihidrotstosteronul organismului fiind asigurat de prostata). Zonele prostatice: in mod tradițional,
prostata este împărțită în lobi anatomici (inferoposterior, inferolateral, superomedial și anteromedial)
de către uretra și conductele ejaculatoare pe măsură ce trec prin organ, cu toate acestea, mai
importantă din punct de vedere clinic este împărțirea histologică a prostatei în patru zone – zona
centrala(inconjoara ductele ejaculatoare; reprezinta 25% din tesutul prostatic); zona de
tranzitie(localizata central, inconjurand uretra; reprezinta 5-10% din volumul prostatic; glandele zonei de
tranzitie sunt cele care adesea dezvolta modificari hiperplazice ducand la aparitia hiperplaziei prostatice
benigna), zona periferica(localizata posterior, reprezinta aporox.65% din volumul prostatei; canalele
glandelor din zona periferică se dreneaza vertical în uretra prostatică, fapt ce poate prezenta tendința
acestor glande de a permite refluxul de urină, acest lucru explică, incidența mare a inflamației acute și
cronice găsite în aceste compartimente, fapt care poate fi legat de incidența ridicată a carcinomului de
prostată în zona periferică; in cadrul examenului digital rectal este principala zona simtita la palpare),
stroma anterioara fibromusculara(este situata anterior; fuzioneaza cu diafragmul urogenital). Loja
prostatica(constituita din 6 pereti) – anterior(format din oasele si simfiza pubiana),
posterior(corespunde septului recto-vezico-prostatic), superior(ligamentele puboprostatice, fundul

1
vezicii urinare, veziculele seminale), inferior(diafragma urogenitala), lateral(format din doi pereti care
corespund muschilor levatori anali[cunoscuti si ca ridicatori anali], acoperiti de fascia pelvina parietala).
Conformatia externa – fata anterioara(corespunde simfizei pubiene), fata postrioara(pe ea se gaseste
un sant median situat intre cei doi lobi laterali; postrior de acesta fata se gaseste ampula rectala), fetele
infero-laterale(vin in raport cu muschii levatori anali), baza(vine in raport cu baza vezicii urinare si
sfincterul ureteral intern; prezinta o depresiune/hil in care se afla ampulele ductelor deferente si
veziculele seminale; postero-superior vine in raport cu veziculele seminale si portiunea retrovezicala
inferioara), varful(centrat de uretra si situat pe diafragma urogenitala si pe fascia superioara a acesteia;
inferior vine in raport cu glandele bulbouretrale[glandele Cowper] si sfincterul uretral extern).
Configuratia interna: in interiorul glandei se afla uretra porstatica, ductele ejaculatore si utriculul
prostatic, acestea neputand fi despartite de corpul glandei; uretra prostatica se intinde de la colul vezical
pana la diafragmul uro-genital; pe fata posteriora a uretrei se afla colicul semninal, utriculul prostatic,
cele doua orificii ale ductelor ejaculatoare si ductele prostatice.

2. vascularizatia/inervatia prostatei: arteriala(a.rectale mijlocii, a. vezicale inferioare – iau nastere din

a.iliace interne, a. rectala mijlocie da nastere catorva ramuri la nivelul prostatei, a. vezicala inferioara da
doua ramuri si anume una la nivelul vezicii urinare si alta la nivelul prostatei[a.prostatica] care se
subdivide in doua grupuri arteriale si anume ramurile uretrale[care iriga uretra si profunzimea prostatei]
si ramurile capsulare[care iriga zona periferica a prostatei]; a.pudendala interna – ia nastere din artera
iliaca interna), venoasa(plexul venos prostatic – ia nastre la nivelul capsulei prostatice, aflandu-se intre
capsula ‘adevarata’ si ‘falsa’, plexul venos prostatic se dreneaza in v. vezicala inferioara acare apoi se
dreneaza in v.iliaca interna), limfatica(ggl. iliaci externi si ggl. iliaci interni care se dreneaza in ggl. iliaci
comuni, care apoi se dreneaza in ggl. lombari drepti si stangi; ggl. sacrati; marea majoritate a ggl.
prostatici se anastomozeaza cu ggl. organelor invecinate[ex.:vezica urnara, rect] acesta fiind un aspect
clinic important), inervatie(fibre parasimpatice ale n.splanhnici care primesc fibrele nervoase de la
nivelul plexului hipogastric inferior cu rol in erectie si functia secreto-motorie a acinilor prostatici; de
asemenea plexul hipogastric inferior primeste fibre simpatice preganglionare din plexul hipogastric
superior pentru a oferi inervatie motorie muschilor netezi ai stromei glandei, pentru ejaculare si
contractia musculaturii nedete a prostatei). Histologia normala a prostatei: caracteristica histologică
distinctivă a prostatei este stroma fibromusculară în care există grupuri de mușchi netezi impreuna cu
fibre elastice, acesata structura fibro-musculara inconjoara glandele prostatice, care sunt responsabile
pentru producerea lichidului seminal, glandele prostatice prezinta epiteliu columnar simplu si
pseudostratificat(celule secretoare), celule bazale și neuroendocrine, precum și celule uroteliale și celule
ale ductelor ejaculatoare, aditional mai prezinta si celule stem pluripotente care nu pot fi identificate
doar pe coloratiile hematoxilina-eozina; in epiteliul glandular prostatic situate deasupra stratului celular
bazal printre celulele epiteliale se afla celule neuroendocrine, acestea fiind prezente in toate zonele
anatomice prostatice, acestea secreta hormoni peptidici(serotonina, histamina, cromogranina A,
calcitonina, neuropeptide Y, peptide intestinale vasoactive, enolaza neuron-specifica, peptide
asemanatoare cu hormonul de stimulare al tiroidei, somatostatina, factor de crestere endotelial vascular
– rolul celulelor NE fiind in dezvoltarea glandei prostatice, diferentiere celulara si homeostazia prostatei
s.a.), care stimuleaza prin mecanisme endocrine, paracrine si autocrine, de asemenea microscopic
celulele neuroendocrine nu pot fi recunoscute doar prin coloratia cu hematoxilina-eozina, fiind necesara
imunohistochimie, ca si particularitate cea mai mare ponderea a celulelor NE de la nivel genito-urinar se
afla la nivelul prostatei.

2
B. Istorie naturala:

1. histologie: 90% din cancerele prostatice sunt adenocarcinoame(din care 90% sunt
adenocarcinoame[ADC] tipul acinar si 5% adenocarcinomul ductal, urmate de restul subtipurilor mai
rare), 1% sunt carcinoame scuamoase, urmate de celelate histologii rare(neuroendocrine <1%, tumori
mezenchimale <1%, hematolimfoide s.a). Ca si localizare raporata la zonele prostatice, 70% iau nastre la
nivelul zonei periferice, 15-20% la nivelul zonei centrale, 10-15% la nivelul zonei de tranzitie; marea
majoritate a cancerelor prostatice(CP) sunt multifocale, cu implicare sincrona la nivelul mai multor zone
prostatice. CP nediagnosticat care nu afecteaza supravietuirea au fost frecvent raporate, fiind observate
incidental in aprox.25-40% din piesele de rezectie la pacientii la care s-a efectuat si prostatectomie
pentru alte patologii, analizele combinate ale mai multor studii sugereaza faptul ca prevalenta
cancerului de prostat diag. incidental se dubleaza la fiecare 14 ani de viata, marea majoritate a acestora
avand grad Gleason scazut(5-6)(cand se mentioneaza scorul Gleason este vorba despre histologia de
adenocarcinom, scorul Gleason nu se aplica pentru tumorile neuroendocrine, carcinom intraductal
carcinom scuamos, carc. bazaloid si urotelial, aceste tumori fiind considerate high-grade), astfel un
cancer prostatic de cu scor Gleason low-grade(≤6), poate necesita 10-15 ani pentru dezvoltarea unui
cancer agresiv, pe cand un cancer cu scor Gleason high-grade(8-10)(de vazut mai multe detalii despre
scorul Gleason la ’D. Diagnostic’) prezinta un o mortalitate specifica a bolii <10 ani, daca nu este tratat;
histologic caracteristicile CP sunt reprezentate de pierderea celulelor bazale cu disparitia markerilor
imunohistochimici care atesta prezenta acestora(absenta p63), imunohistochimie pozitiva pentru
AMACR s.a.. Tipuri histologice de CP:

a) Cancere glandulare:

● adenocarcinomul acinar(numir si adenocarcinomul conventional): reprezinta 90% din CP; 70% iau
nastere la nivelul zonei periferice, cel mai adesea la nivelul apexului; invazia are loc cel mai adesea in
veziculele seminale si vezica urinara, rar la nivelul uretrei prostatice; prezinta adesea invazie
perineurala(Pn1) in aprox.85% din cazurile de prostatectomie, iar in cazurile de biopsii prostatice Pn1
este prezenta la un sfert din cazuri, prezenta ei putand sugera extensie extraprostatica; invazia limfo-
vasculara(VL1) este rar diag. in urma biopsiilor, insa ea poate fi prezenta in 5-53% din cazurile de
prostatectomie radicala(prezenta ei fiind un factor de prognostoc negativ); prezinta subtipuri low-
grade(atrofic, pseudohiperplazic, microchistic, spongios, mucinos) si high-grade(cu celule in ‘inel cu
pecete’, pleomorfic cu celule gigant, sarcomatoid). Prezinta urmatoarele subtipuri: atrofic(poate fi
intalnit in formele sporadice[2% din cazuri sunt diag. in urma biopsiei si 16% in urma prostatectomiei]
sau poate aparea in urma RTE sau in urma terapiilor anti-androgenice; marea majoritate prezinta patern
Glison 3; prezinta diagnostic diferential cu atrofia benigna de prostata, diferenta ca si caracteristici
particularea ale formei atrofice sunt atipiile celulare, caracterul invaziv si infiltrativ, absenta celulelor
bazale, expresia AMACR la imunohistochimie; Pn1 este rara; prezenta histologiei atrofice nu prezinta un
element de prognostic negativ), pseudohiperplazic(se aseamana cu hiperplazia epiteliala; incidenta in
urma biopsiei este de 2% si in urma prostatectomiei este de 11%, prezinta cel mai frecvent patern
Gleason 3 si un scor Gleason de 5-6; CP asociat cu mutatia germinala[adica transmisa ereditar]
HOXB13G84E prezinta adesea histologie pseudohiperplazica; ca si in cazul subtipului histologic
precedent se remarca lipsa celulelor bazale; Pn1 este rara; prezenta histologiei acestui subtip nu
prezinta un element de prognostic negativ), microchistic(incidenta este de 11% in cazul
prostatectomieiilor; prezinta diag. dif. cu hiperplazia chistica a zonei de tranzitie si atrofia chistica a
zonei periferice, subtipul microchistic diferentiindu-se prin prezenta de atipii celulare, expresia AMACR,

3
lipsa celulelor bazale; prezinta de obicei patern Gleason 3[care este un parern low-grade], putand exista
si patern Glison 4[care este un patern high-grade] in 36% din cazuri, de aceea o biopsie cu rezultat
histopat. de patern Glison 3 nu poate prezenta garantia ca in alta zona a prostatei nu pot exista si celule
tumorale Gleason 4; prezenta histologiei acestui subtip nu prezinta un element de prognostic negativ),
spongios(varsta medie de diag este de 65 de ani; se gasesc foarte rar ca si unica histologie de CP, cel mai
frecvent se intalnes combinate cu alte histologii de adenocarcinom; lipsa atipiilor nucleare creaza
dificultati in diagnosticul malign, in special in cazul biopsiilor; spre deosebire de precedentele subtipuri,
in cazul histologiei spongioase pot exista si forme high-grade(patern Gleason 4-5), astfel ca marea
majoritate prezinta scor Gleason 6-7, insa pot exista si forme cu scor 8-10; poate pune probleme de
diag.dif. cu afectiunii benigne ca granulomatoza si xantomul, diferenta fiind reprezentata de faptul ca in
cazul histologiei spongioase prezinta pozitivitate pt. AMACR si absenta celulelor bazale; prezenta acestei
histologii nu prezinta prognostic negativ), mucinos(reprezinta 0,3% din formele histol. de
adenocarcinom; marea majoritate prezinta scor Gleason 7-8; nu prezinta prognostic negativ); cu celule
in forma de ‘inel cu pecete’(este un subtip histologic rar; este adesea intalnit concomitent cu alte
subtipuri de adenocarcinom high-grade; avand in vedere ca histologia de celule cu ‘inel in pecete’ este
mult mai des intalnita in cazul cancerelor digestive se recomanda explorari specifice de tract digestiv
pentru a exclude o metastaza prostatica cu punct de plecare digestiv; o foarte mica proportie de pacienti
pot sa nu prezenite crestere a PSA; varsta medie de diagnostic este de 70 de ani; prezinta prognostic
negativ si un raspuns modest la tratamentul hormonal; prezinta patern Gleason 5), pleomorfic cu celule
gigant(forma histologica foarte rara; prezinta adesea patern Gleason 5 si scor Gelason 9; ca si factori
etiologici pot fi incriminati RTE si chimioterapia pentru alte forme histologice de adenocarcinom de
prostata, care duc la evolutia in timp a adenocarcinomului initial diagnosticat,in subtipul pleomorfic;
prezinta diag. dif. cu histologia sarcomatoida cu sau fara elemente heterologe, de care se diferentiaza
prin lipsa celulelor fusiforme, histologie sarcomatoida ocazional poate prezenta celularitate pleomorfica
cu celule gigant; caracteristicile histolog. includ pleomorfism marcat, agregate de celule gigant
mononucleate și multinucleate, lipsa coeziunii celulelor tumorale și necroză extinsă; pe langa subtipul
pleomorfic cu celule gigant mai poate prezenta concomitent si alte subtipuri de adenocarcinom acinar
high-grade sau mai rar alte histologii[carc. neuroendocrin cu celule mici, carcinom scuamos, adenocarc.
ductal s.a.]prezinta prognostic negativ); sarcomatoid(numit si carcinosarcom, este o forma histologica
rara, <1% de CP, fiind o tumora bifazica[caracterizata prin prezenta a doua elemente celulare diferite];
majoritatea pacientilor prezinta in antecedente un alt subtip de adenocarcinom acinar[intervalul duratei
de la diag. initial de adenocarcinomului acinar cu alta histologie pana la dezvoltarea histologiei
sarcomatoide, este cuprinsa intre 6 luni si 16 ani] pentru care au fost tratati cu RTE si/sau
hormonoterapie[acestea putand influenta evolutia unei alte forme de adenocarcinom in subtipului
histolo. sarcomatoid], astfel studiile care au urmarit aceste aspecte au precizat faptul ca histologia
sarcomatoida a luat nastere in timp dintr-o alta forma de adenocarcinom acinar, de asemenea o
proportie mica a pacientilor se prezinta cu histologia sarcomatoida initial ‘de novo’ la diagnostic;
prezinta o combinatie de elemente epiteliale si mezenchimale, astfel concomitent cu histologia
sarcomatoida este prezenta si histologie epitelioida reprezentata preponderent de un subtip de
adenocarcinom acinar high-grade cu scor Gleason 7-10 sau alte histologii si anume adenocarcinom
ductal, carcinom cu celule mici, carcinom scuamos, carc. adenoscuamos s.a.; componenta sarcomatoida
prezinta celule fusiforme si poate fi homologa in care zonele mezenchimale sunt compuse din sarcom cu
celule fusiforme sau heterologe in care pot fi prezente pe langa celulele fusiforme si arii de diferentiere
cu tesut osos sau cartilaginos dar si elemente maligne ca osteosarcomul, condrosarcomul sau
rabdomiosarcomul s.a.; raportul dintre componeta sarcomatoida si cea epiteliala poate fi variabil;

4
histologia sarcomatoida poate aparea fara cresterea PSA; prezinta un prognostic negativ prin caracterul
agresiv local si metastazare la distanta).

● neoplazia intraepiteliala prostatica(NIP): se defineste ca o transformare maligna a celulelor epiteliale

ce se afla la nivelul acinilor sau ductelor prostatice dar care nu depaseste membrana bazala, fiind
considerata leziunea precursoare a marei majoritati a adenocarcinoamelor prostatice; aceste leziuni
sunt definite de prezenta unei citologii atipice sau celule epiteliale displazice, fiind subdivizate in low-
grade si high-grade(gr.2 si 3 de diferentiere); numai leziunile high-grade sunt considerate precursorii
carcinomului invaziv(NIP fiind un cancer non invaziv, adica nu a depasit membrana bazala sa invadeze
stroma); NIP ia nastere de cele mai multe ori la nivelul zonei periferice(in 80% din cazuri, unde iau
nastere majoritatea cancerelor de prostata), urmat de zona de tranzitie(10-15%) si zona centrala(5%);
prezenta sa poate fi concomitenta cu un cancer de prostata, riscul ca pacientilor cu NIP high-grade sa nu
le fie diagnosticat si un cancer de prostata invaziv concomitent a scazut datorita tehnicilor care
presupun biopsieri multiple/extensive de tesut prostatic; preceda aparitia cancerului cu aprox. 5-10 ani;
NIP high-grade nu este considerat carcinom in-situ avand in vedere faptul ca poate ramane perioade
lungi de timp neinvaziv sau chiar poate regresa spontan; leziunile NIP high-grade pot prezenta unul din
tipurile histologice si anume micropapilar, cribriform, plat/sesil, ‘franjurat’, neexistand intre acestea vreo
inportanta clinica in ceea ce priveste prognosticul, de asemenea in cazuri foarte rare leziunile NIP se pot
prezenta si sub alte paternuri(celule cu inel’in pecete’, neuroendocrin cu celule mici, mucinos, spongios
s.a.); incidenta NIP high-grade este de aprox.1-20% din biopsiile prostatice; riscul de aparitie a NIP high-
grade creste odata cu varsta, proportional crescand si dimensiunile leziunilor si gradul de diferentiere, la
varste mai tinere leziunile NIP high-grade tind sa fie mai bine diferentiate, de dimensiuni mai mici si
unifocale; rasa neagra este mai afectata decat rasa alba; leziunile NIP pot rar determina cresterea PSA
dar cu titruri serice mici, in acesta situatie se poate pune si problema unui cancer de prostata
concomitent, de aceea se necesita o examinare mai atenta si repetarea biopsiilor, avand in vedere ca
marea majoritate a leziunilor NIP se prezinta concomitent cu, cancer prostatic adiacent leziunilor NIP
sau prezent in alte zone ale prostatei; valoarea predictiva pentru CP in cazul existentei leziunilor NIP este
de 23-28%; leziunile NIP prezinta pozitivitate imunohistochimica pentru antikeratina 34B-E12 si/sau p63,
elemente ce precizeaza prezenta celulelor bazale, comparativ cu cancerul care este negativ
imunohistochimic pentru acestea(deoarece in CP se pierd celulele bazale), o alta caracteristica a CP este
reprezentata de prezenta la imunohistochimie a AMACR(leziunile NIP fiind negative pt. aceasta);
prezenta fuziunii genetice TMPRSS2 cu ERG este intalnita 15% din NIP high-grade si in cancerul de
prostata, fiind un factor de prognostic negativ cand este prezenta in cazul NIP high-grade; leziunile NIP
nu pot fi detectate ecografic, avand in vedere dimensiunile mici sub limita de depistare, diagnosticul
punandu-se prin examenul histopatologic in urma biopsierii(biopsia se va efectua in functie de indicatiile
biopsierii, de vazut la ‘D. Diagnostic’) recomandandu-se biopsierea extensiva[12 probe sau mai mult]
pentru o mai buna evaluare a prostatei in vederea detectarii si a unui cancer prostatic concomitent) sau
in urma unei rezectii transuretrale sau a unei porstatectomii radicale pentru un cancer prostatic.
Urmarire: riscul de dezvoltare al CP in urma urmaririi printr-o biopsie ulterioara este cuprins intr 25-50%
(mai ales in cazul leziunilor NIP voluminoase si multifocale); se recomanda o rebiopsiere la 3-6 luni
pentru 2 ani urmata de biopsii anuale sau mai recent alte studii recomanda o rebiopsiere la un an(daca
pacientul nu prezinta elemente clinice sugestive pentru patologia prostatica care sa sugereze nevoia
unei rebiopsieri mai devreme de 1 an) dupa diag. NIP high-grade si apoi anual; re-biopsierea mentionata
se recomanda a se efectua extensiv, cu toate ca marea majoritate a cancerelor ulterioare diagnosticului
de NIP high-grade sunt diag. in zonele leziunilor NIP high-grade sau adiacent, exista si riscul dupa cum

5
prezinta numeroase studii ca prezenta leziunilor maligne sa se afle si in alte zone ale prostatei(chiar in
lobii contralaterali), acest lucru justificand o biopsie extensiva. Tratament: in prezent, nu exista un
tratamentul de rutină pentru pacientii cu NIP, prostatectomia radicală profilactică, RTE și terapia
antiandrogenica nu sunt tratamente acceptabile pentru pacienții diag. numai cu NIP high-grade, fara
prezenta concomitenta a unui cancer prostatic.!

!Obs.: Alte leziuni cu potential premalign: Proliferarea acinara mica atipica(sau ‘small foci of prostatic
adenocarcinoma’)(PAAM) - presupune depistarea unor focare mici de glande atipice(de obicei 2-3
glande) suspecte de adenocarcinom, dar neavand suficiente elemente pentru a pune diagnosticul
definitiv de adenocarcinom prostatic; marea majoritata a leziunilor prezinta scor Gleason 6(3+3) se
detecteaza in aprox.2-5% din biopsiile de prostata(biopsii care se efectueaza in functie de indicatiile
biopsierii ex.:PSA crescut, suspiciune clinica de leziune la examenul digital rectal s.a.); in cazul
rebiopsierii dupa diag. de PAAM exista un risc de 40-50% in depistarea cancerului prostatic(mai mare de
cat in cazul NIP high-grade); rebiopsierea este recomandata la 3-6 luni(mai ales daca se constata o
crestere a PSA) apoi anual; dupa diag. de PAAM plus examen digital rectal si determinarea PSA din 6 in 6
luni, in rebiopsierile de urmarire se recomanda o rebiopsiere mai extensiva a zonei suspecte(cel putin 3
probe) plus biopsierea extensiva a altor zone(de vazut indicatiile biopsierii la ‘D.Diagnostic’); barbatii cu
testosteron scazut prezinta un prognostic favorabil in ceea ce priveste scaderea sanselor ca la o
rebiopsiere ulterioara sa fie depistata o tumora maligna, comparativ cu barbatii care prezinta valori
serice normale ale testosteronului, ce prezinta un risc mai mare de dezvoltare a neoplaziei de prostata;
cand este depistat cancerul de prostata la o rebiopsiere aprox.80% din forme sunt low-grade(Gleason
≤6). Hiperplazia atipica adenomatoasa(adenoza prostatica) - compariativ cu NIP high-grade si PAAM,
potentialul premalign al adenozei prostatice(AD) nu este bine stabilit; histologic este definita ca
prezentand lobuli bine circumscrisi de glande mici aglomerate strâns(acini), similar cu adenocarcinomul
prostatic low-grade, adenoza nu prezinta o atipie citologica semnificativa in ciuda arhitecturii sale
histologice anormale, de asemnea prezenta celulelor bazele este pastrata; prevalenta adenozei este de
2-19% din piesele de rezectie transuretrala si 5-23% din piesele de prostatectomie, unele studii
precizand o incidenta de 5%; adenoza se prezinta de obicei fara coexistenta unui cancer de prostata, iar
tranzitia acesteia spre un cancer invaziv este foarte rara; există controverse cu privire la faptul că
adenoza este o leziune premalignă, deoarece majoritatea sunt localizate în zona de tranziție, unde este
adesea situat adenocarcinomul prostatic low-grade, s-a emis ipoteza că adenoza este un precursor al
cancerului de prostată low-grade, in plus caracteristicile histologice și citologice sunt intermediare între
hiperplazia prostatică benignă (BPH) și adenocarcinomul low-grade, cu toate acestea au fost depistate
forme rare care prezinta AMARC(care este un marker molecular detectat prin imunohistochimie specific
pentru CP), acest lucru sugerand ca exista o probabilitate ca un numar mic de adenoze sa fie precursorii
adenocarcinoamelor low-grade; datorită prevalenței sale scăzute, este puțin probabil ca adenoza să fie
responsabila pentru majoritatea adenocarcinoamelor de prostată; În general, majoritatea leziunilor de
adenoza pot fi considerate benigne, iar rebiopsia imediată nu este indicată la bărbații cu leziuni de
adenoza izolate, cu excepția cazului în care sunt prezenți alți indicatori clinici sau patologici(prezenta pe
imunohistochimie a AMACR, PSA crescut, anomalii la examenul digital rectal, prezenta altor leziuni
concomitente care presupun rebiopsiere). Atrofia si leziunil atrofice prostatice – corelatia dintre
atrofia/leziuni atrofice prostatice si CP este foarte putin cunoscuta; se prezinta histologic sub forma unor
acini si ducte de mici dimensiuni ce prezinta celule cu citoplasma redusa, nereprezentand un proces
degeneraitiv ci mai degraba unul proliferativ incluzand un spectru care insumeaza mai multe forme
histologice(atrofie timpica, hiperplazie postatrofica, atrofie partiala, atrofie inflamatorie proliferativa);

6
leziunile atrofice se gasesc adesea in zona periferica unde iau nastere marea majoritate a
adenocarcinoamelor prostatice; concomitenta leziunilor atrofice cu un cancer de prostata este rara,
nedefinindu-se intre aceste o relatie cauzala clara; se stipuleaza teoria conform careia forma de atrofie
inflamatorie proliferativa poate fi precursorul leziunilor NIP high-grade sau direct a adenocarcinomului
de prostata, datorita prezentei sale in zona periferica si a naturii proliferative; in prezent, atrofia și
variantele sale sunt considerate condiții benigne, iar prezența lor nu justifică repetarea biopsiei dacă alte
indicații clinice sunt absente(PSA, anomalii la examenul digital intrarectal s.a.), de asemenea o alta
caracteristica in diag. CIP mai poate fi si prezenta a mai mult de 6 glande afectate si/sau leziuni ≥1mm;
imunohistochimic este specifica prezenta celularitatii bazale in jurul glandelor atipice;

● carcinomul intraductal prostatic(CIP): este definit ca fiind un carcinom(adenocarcinom) prostatic cu

localizare si proliferare la nivelul acinilor putand invada intraluminal si ductele, dar cu pastrarea
membranei bazale(cel putin partial), fiind adesea tumori voluminoase avansate, ce presupun un
prognostic negativ(extensie extraprostatica, invazia ggl. pelvini s.a); CIP prezinta un prognostic negativ,
prezentand risc crescut de recurenta si recidiva biochimica, risc de metastaze si rezistenta la terapia de
supresie androgenica si chimioterapie; este intalnit în aproximativ 3% din biopsii și 17-40% din cazurile
de prostatectomie radicală, în aceste cazuri, este de obicei insotit de adenocarcinom invaziv; este inclus
in categoria de leziuni cribriforme atipice ale prostatei(putand prezenta diag. diferential cu acestea)
alaturi de NIP high-grade, carcinom urotelial al ductelor si/sau acinilor prostatici, adenocarcinom ductal
si alte proliferari atipice intraductale(proliferarile atipice intraductale sunt leziuni borderline cu atipii mai
pronuntate decat NIP high-grade, dar neintrunind diagnosticul de CIP); NIP high-grade este considerată
o leziune preneoplazică, prezența sa nu necesită tratament și atunci când este prezentă exclusiv într-o
biopsie extinsa, nu justifică imediat o altă biopsie(doar biopsii de urmarire, de vazut mai sus), pe cand
CIP necesita tratament si eventul o rebiopsiere imediata(pentru o mai buna cuantificare a extensiei
leziunii si identificarii unor probabile zone de invazivitate omise la biopsia anterioara); poate prezenta o
varietate de modele de creștere, inclusiv arhitectură cribriforma, solidă, micropapilară și, rar, plană;
criteriile de diag. pentru CIP includ unul sau mai multe din urmatoarele – arhitectura cribriforma solida
sau densa(definita ca celularitate atipica care ocupa >50% din lumen), atipie nucleara sau pleomorfism
cu nucleomegalie(nuclei de 6 ori mai mari decat normalul), comedonecroza non-focala in interiorul
ductelor si/sau acinilor(comedonecroza reprezinta un tip de necroza glandulara caraterizata printr-o
inflamatie luminala centrala cu prezenta de celule moarte), prezenta tuturor celor mentionate se afla in
asociere cu existenta de ducte glandulare(mici sau medii) care pastreaza cel putin partial stratul celular
bazal; CIP de obicei nu este identificat pe biopsiile prostatice(de aceea dig. de CIP pe biopsie poate fi
neconcludent, necesitandu-se repetarea biopsiei, o alta indicatie de rebiopsiere este reprezentata de
prezenta CIP fara adenocarcinom invaziv prezent, in acest caz se recomanda rebiopsierea avand in
vedere probabilitatea mare de existenta concomitenta si a unui carcinom invaziv, omisa la biopsia
precedenta); foarte frecvent CIP prezinta concomitent si zone de adenocarcinom invaziv high-
grade(foarte rar low-grade), in 10-22% din biopsiile prostatice, prezenta numai a leziunilor CIP fara
existenta concomitenta a adenocarcinomului invaziv fiind foarte rara(aprox.0,3% din biopsiile
prostatice), astfel dand nastere la doua entitati diferite de leziuni CIP si anume, CIP invaziv(reprezentand
paternul de crestere al adenocarcinomului prostatic invaziv) si mai rar neasociat cu carcinomul
invaziv(CIP neinvaziv ‘pur’, reprezentand un precursor al cancerului prostatic); CIP reprezinta progresia
intraductala a unui adenocarcinom, acest lucru fiind sustinut de observatiile moleculare prin care s-a
demonstrat pierderea genei PTEN in cazul CIP(specifica adenocarcinoamelor avansate, high-stage)
comparativ cu leziunile NIP high-grade care nu prezinta acest aspect, de asemnea fuziunea de gene

7
TMPRSS2(ERG) prezenta in cazul adenocarcinomului prostatic este prezenta in 2/3 din cazurile de CIP,
fiind absenta in cazul leziunilor NIP high-grade, astfel se considera ca leziunile CIP reprezinta un stadiu
avansat in evolutia adenocarcinomului prostatic high-grade cu invazie la nivel ductal; un alt aspect
caracteristic CIP non-invaziv comparativ cu carcinomul invaziv este reprezentat de prezenta celulelor
bazale, aspect confirmat prin prezenta microscopica si imunohistochimica a membranei bazale prin
pozitivitatea p63 si/sau citokeratinei cu greutate moleculara mare specifice pt. prezenta celulelor bazale,
carcinomul invaziv frecvent neprezentat celule bazale sau pozitivitate imunohistochimica pentru
acestea; de asemenea rar CIP pote fi si o leziune precursoare a carcinomului invaziv(cand se afla numai
in interiorul acinilor, nedapasind membrana bazala), aflandu-se la tranzitia dintre NIP high-grade si
carcinomul invaziv; CIP se întâlnește frecvent în asociere cu adenocarcinom de prostată invaziv high-
stage și high-grade, impunandu-se tratament; alte caracteristici moleculare ale CIP sunt reprezentate de
– pierderea heterozigozei genelor supresoare tumorale comune(PTEN in 45% din cazuri, TP53 in60% din
cazuri, RB in 80% din cazuri); cazurile cu CIP prezinta o corelatie cu mutatia BRCA2; CIP nu este masurat
cu scorul Gleason, insa componentele invazive asocitate de adenocarcinom invaziv se masoara astfel,
putand prezenta de cele mai multe ori scoruri Gleason high-grade(8-10) si st.pT3; se asociaza frecvent cu
cresterea PSA; leziunile non-invazive(in situ) nu sunt detectabile imagistic, numai anatomopatologic.
Tratament: nu exista un management general acceptat, exista studii care recomanda tratamentul chiar
si in cazul CIP non-invaziv, avand in vedere caracterul agresiv al bolii, alte studii recomanda rebiopsierea
pacientilor in cazul CIP non-invaziv(pentru reconfirmarea lipsei componentei invazive, posibil omise la
biopsia anterioara); o abordare pragmatica propusa este reprezentata de efectuarea tratamentului
pentru CIP non-invaziv morfologic neechivoc sau rebiopsiere imediata(la 3 luni) in vederea detectarii
unui adenocarcinom invaziv omis la biopsierea precedenta, iar in cazul prezentei bolii invazie se va
efectua tratament specific; de asemenea există un consens general asupra faptului că supravegherea
activă nu este o opțiune adecvată atunci când cancerul invaziv de grad scăzut este asociat cu CIP,
deoarece acești pacienți prezintă, în general, tumori maligne prostatice high-grade care au fost omise la
biopsiere.

!Obs.: asocierea leziunilor CIP cu, carcinomul invaziv se refera la faptul ca exista acini din interiorul
carora leziunile carcinomatoase CIP au depasit membreana baza invandand stroma dand nastere la
carcinomul invaziv, ce este particular pentru CIP este faptul ca prezinta un patern de crestere in
interorul acinilor care apoi se extinde la nivel intraductal prostatic(spre deosebire de adenocarcinomul
acinar clasic care nu prezinta acest patern de crestere in interiorul acinului si in ducte, adenocarcinomul
acinar clasic crestere de obicei spre exteriorul acinului); exista si cazuri in care cresterea se desfasoara
strict in interiorul aciunului putand invada si ductele, dar nedepasind membrana bazala, atunci leziunea
este non-invaziva numindu-se CIP ‘pur’.

● adenocarcinomul ductal(AD): forma histologica rara, dar reprezentand a doua histologie ca si

frecventa dupa adenocarcinomul acinar; opiniile sunt încă împărțite în ceea ce privește biologia,
diagnosticul și prognosticul, recenzii recente privind AD se concentrează în principal pe diferențele
genetice și histologice comparativ cu alte subtipuri, cu scopul de a îmbunătăți succesul diagnosticului și
de a înțelege mai bine progresia si prognosticul bolii; se prezintă, în general, cu un PSA mai scăzut, un
stadiu T mai mare și un grup de grade ISUP mai mare decât AC(adenocarcinom acinar); forma mixta de
AD cu AC reprezinta 3,2% din totalul formelor histologice de cancer prostatic, si forma de AD ’pur’
reprezinta 0,8% din totalul formelor histologice de cancer prostatic; se poate prezenta concomoitent cu
adenocarcinomul acinar in marea majoritate a cazurilor(componenta de adenocarcinom acinar fiind
predominanta), dar pot exista mai rar si cazuri numai cu histologia de AD(numidu-se si AD ’pur’), de

8
asemenea tot in cazuri rare AD se poate prezenta simultan si cu alte histologii non-acinare(urotelial,
carcinom sarcomatoid, cu celule mici s.a.); ia nastere adesea periureteral(insa poate lua nastere si in alte
zone) comparativ cu AC care se dezvolta cel mai frecvent la nivel periferic prostatic, in cazul localizarii
centrale poate duce la simptome precoce ca hematuria, obstructia uretrala; varsta medie de diag. este
cuprinsa intre 58-78 de ani; poate determina cresterea PSA, dar cu valori mai mici(sau prezinta o
probabilitate mult mai mare de PSA <4,0 ng/ml) comparativ cu adenocarcinomul acinar(AC), sugerand ca
determinarea PSA are un rol limitat in detectarea AD; in locul PSA, se propune utilizarea caracteristicilor
citomorfologice în citologia urinei pentru a diagnostica AD, deoarece AD se prezintă de obicei într-un
stadiu avansat și se poate exfolia datorită localizării sale în uretra centrală prostatică, studiile
demonstrand ca citologia urinara reprezinta prima evidenta a boii(80% din cazuri) comparativ cu
AC(26%); avand in vedere faptul ca AD nu produce cresteri semnificative PSA, acesta poate progresa
post-tratament, fara a prezenta recidiva biochimica, creind probleme de monitorizare si in initierea
precoce a unui tratament; AD este cel mai frecvent diagnosticat incidental pe piesele post-
chirurgicale(prostatectomie, rezectie trans-uretrala) comparativ cu biopsiile prostatice(care pot omite
zonele ce prezinta histologie AD); histologic se prezinta in mod obișnuit, prin epiteliu columnar înalt,
pseudostratificat, cu o arhitectură papilară, cribriformă, glandulară sau solidă, comparativ cu AC care se
prezinta sub forma unor celule cuboidale dispuse in acini; preinta un prognostic negativ comparativ cu
AC, mai ales aspectul histologic cribriform este cel mai agresiv in ceea ce priveste extensia extra-
prostatica, invazia limfo-vasculara comprativ cu AD non-cribriforme; un alt aspect de prognostic negativ
este reprezentat de coexistenta AD cu AC(acesta prezentare fiind de 10 ori mai frecventa decat AD ‘pur’)
comparativ cu AD ‘pur’, de asemenea alte studii precizand ca prognosticul este cu atat mai negativ cu,
cat proportia componentei AD(in cazul coexistentei AC cu AD)este mai numeroasa; prezinda diag.
diferential cu adenocarcinomul intraductal, diferenta dintre cele doua consta in faptul ca AD prezinta o
proliferare a celulelor ductale comparativ cu CIP care prezinta o proliferare a celulelor acinare in ducte,
acest lucru explica nevoia prezentei celulelor bazale in cazul CIP comparativ cu AD unde acestea lipsesc
adesea(putand exista in 1/3 din cazuri de AD prezenta celulelor bazale si un patern de creste strict
intraductal); prezinta o probabilitatea mai mare de a se prezenta in st.T3(22% din cazuri), comparativ cu
AC(9% din cazuri); sansele ca pacientii cu AD sa se prezinta cu metastataze(ganglionare, la distanta) sunt
mai mari(datorandu-se agresivitatii histologiei dar si a faptului ca AD nu prezinta cresteri semnificative
PSA ducand la intarzierea diagnosticului) de aproximativ 3 ori comparativ cu AC, de asemenea si
paternul de metastazare la distanta este diferit in cazul AD, determinand adesea metastaze
viscerale(cerebrale, pulmonare, mai rar la nivelul penisului, tegumentului si testiculului) comparativ cu
AC care metastazeaza adesea la nivel osos, astfel metastazele viscerale ale unui cancer de prostata
trebuie sa creeze suspiciunea prezentei histologie AD, avand in vedere ca AC foarte rar poate determina
astfel de metastaze; pacientii cu AD prezinta mai frecvent comparativ cu AC, defecte de reparare alea
ADN(alterari ale PTEN, CTNNB1, mutatie BRCA s.a.) si dMMR, in aprox 50% din cazuri, subliniind si mai
mult caracteristicile prognosticului negativ; prezinta de obicei patern Gleason 4(sau 5 in cazul prezentei
comedonecrozei) si un scor Gleason 8-10(cel mai frecvent 8), mai ales in cazul subtipului cribriform sau
solid. Tratament: prezinta acelas tratament ca si AC; de obicei, prostatectomia radicală și RTE sunt
favorizate pentru boala localizată, iar terapia de supresie androgenica și chimioterapia sunt rezervate
bolilor metastatice, in anumite cazuri cistoprostatectomia și devierea urinară pot fi luate în considerare,
de exemplu, la pacienții cu boală extinsă T3 la baza prostatei și la cei cu extensie endoscopică a tumorii
în uretra prostatică; prostatectomia radicala in cazul AD prezinta risc de implantare tumorala la nivel
peritoneal, datorita faptului ca AD se dezvolta periuretral, fiind mult mai posibila extravazarea celulelor
tumorale din ducte in peritoneu in timpul disectiei uretrale si manipularii prostatei intraoperator, astfel

9
se ridica ipoteza comform careia RTE sau cistoprostatectomia(rezectia en bloc a prostatei si vezicii
urinare) pot fi alternative mult mai sigure pentru evitarea riscului iatrogenic de implantare peritoneala;
avand in vedere riscul crescut de metastaze sau recidiva a AD si expresia scazuta a PSA se recomanda
urmarire imagistica de preferat cu RMN multiparametric ± determinarea antigenului specific de
membrana prostaica sau urmarire prin PET.

● carcinomul urotelial al prostatei(CU): este un tip histologic rar(1-5% din CP), agresiv, ce prezinta
prognostic negativ, adesea dezvoltatnd recurente locale si metastaze la distanta(vezica urinara, vezicule
seminale, ureter); ia nastere la nivelul ductelor prostatice de calibru mare, centrale, care prezinta
uroteliu; varsta medie de diagnostic este de 54 de ani, fiind in medie cu 10 mai devreme diagnosticata
decat AC; de obicei aceste tumori apar in asociere cu/sau pot fi o extensie a cancerului de vezica
urinara ;ca si elemente de diagnostic, de obicei se prezinta la examenul digital intrarectal cu prostata
marita in volum si de consistenta dura, imunohistochimic prezinta frecvent pozitivitate pt. markeri
uroteliali - CK7 si CK 20, GATA3, P63, negativ imunohistochimic pt. PSA; poate prezenta valori serice
normale sau putin crescute ale PSA; poate determina cel mai frecvent metastaze osoase(osteolitice),
pulmonare sau hepatice. Tratament: se trateaza ca si carcinoamele uroteliale; strategiile de tratament
pentru carcinomul urotelial de prostată sunt multimodale si includ chirurgie(cistoprostatectomie),
chimioterapie adjuvantă(Cisplatin + Gemcitabina rec.1A) și radioterapie adjuvanta; de asemenea exista
studii care indica numai prostatectomie si instilatii intraveziculae cu bacilul Calmette-Guerin(BCG) in
cazul CU prostatic in-situ; in cazul bolii invazive se recomanda chirurgie radicala(cistoprostatectomie) cu
chimioterapie adjuvanta uleterioara(Cisplatin + Gemcitabina, Doxorubicina, Ciclofosfamida s.a); de
asemenea si RTE poate fi luata in calcul cand form. tum se afla numai la nivel prostatic.

● carcinomul adenoscuamos de prostata(CAS): foarte rar, reprezinta <1% din formele histologice de CP;
marea majoritate(2/3 din cazuri) a cazurilor apar dupa un tratament precedent cu RTE la nivel pelvin
si/sau terapie hormonala pentru alta histologie de CP, comparativ cu 1/3 a cazurilor care apar ‘de novo’
fara antecedente de RTE si/sau hormonoterapie; PSA se afla de obicei in limite normale; decizia
terapeutica este dificila avand in vedere raritatea acestei forme histologice, neexistand un protocol
definitiv de tratament; histologic se prezinta cu, componente glandulare acinare si scuamose, cu
preponderenta de obicei a componentei scuamoase, cu cat componenta scuamosa keratinizata
presupune o proportie mai mare cu atat valorile PSA sunt mai mici/normale(si imunohistochimic in
acesta situatie markerii de adenocarcinom pot lipsi), de asemenea componenta glandulara presupune
adesea un scor Gleason >6; prezinta un patern metastatic asemenea adenocarcinomului acinar(AC), spre
deosebire de acesta in ceea ce priveste metastazele ososase, CAS prezinta metastaze ososase osteolitice
comparativ cu AC care prezinta meta. osoase osteoblastice; CAS este o forma histologica agresiva,
marea majotitate a cazurilor fiind diag. in stadiu metastatic, CAS fiind rezistent la RTE si chimioterapie; in
cazul depistatarii bolii in stadii loc-regionale, prostatectomia(cand extensia bolii permite fezabilitatea
prostatectomiei) prezinta un usor avantaj in supravietuire, nu este clar rolul supresiei andogenice, unele
studii precizand faptul ca exista un raspuns initial la terapia de supresie androgenica(TSA) mai ales in
cazul pacientilor cu CAS ‘de novo’ care nu au efectuat in antecedente TSA, comparativ cu alte studii care
afirma rezistenta CAS la TSA. Tratament: in cazul formelor limitate unde se poate intervenii chirurgical,
se recomanda o interventie chirurgicala (IC) agresiva/ampla, urmata de TSA adjuvant(pentru
tratamentul componentei adenocarcinomatoase), chimioterapie adjuvanta(Docetaxel 75 mg/mp,
urmatorul ciclu in ziua 22, 6 ciluri in total), RTE adjuvanta pelvina.

10
● carcinomul scuamos de prostata(CS): histologie rara, reprezentand 0,5-1% din carcinoamele
prostatice; reprezinta o forma histologica agresiva, cu prognostic negativ, determinand metastaze
precoce(comparativ cu adenocarcinomul); criterii de diagnostic(toate criteriile) – caracteristici specifice
de malignitate ce presupun invazivitate, anaplazie celulara, celularitate cu diferentiere scuamoasa
keratinizata, fara prezenta celularitatii de adenocarcinom acinar, fara terapie estrogenica in
antecedente, absenta CS la nivelul altor localizari(in special la niv. vezicii urinare), aceste criterii amintite
anterior fiind importante pentru diferentierea CS de metaplazia scuamoasa la acest nivel care poate lua
nastere in urma mai multor situatii(infarct prostatic, prostatita, terapie estrogenica, RTE);
imunohistochimic prezinta negativitate pentru markerul PSA si fosfataza acida prostatica, AMACR poate
fi pozitiv in cazul in care este prezenta si histologie de adenocarcinom(in acest caz daca avem histologie
si imunohistochimie pozitiva de adenocarcinom asociata diagnosticul pledeaza pentru carcinom
adenoscuamos) exista mai multe teorii cu privire la etiologia si originea CS(poate lua nastere din -
celulele epiteliale uretrale, celulele bazale de la nivelul acinilor, epiteliu de tranzitie de la nivelul uretrei,
metaplazia acinilor prostatici, diferentierea scuamoasa a unui cancer prostatic uretral primar; celulele
pluripotente stem, celulele columnare acinare care-si pierd capacitatea de producere a PSA si fosfatazei
prostatice dar cu accentuarea functiei de producere a keratinei, se postuleaza si teoria conform careia
CS poate lua nastere prin transformarea scuamoasa a adenocarcinomului radiotratat si/sau tratat cu
terapie de supresie andorgenica, acesta teorie fiind sustinuta de prezenta a peste 50% din cazurile citate
de literatura care au prezentat tratament anterior, cu toate acestea actualmente neputand fi valida cu
exactitate acesta posibilitate cu privire la originea CS, daca este o malignitate ‘de novo’ sau o
transformare a unui adenocarcinom); nu determina cresterea PSA seric; metastazele osoase sunt
osteolitice comparativ cu adenocarcinomul care prezinta metatstaze osteblastice; varsta medie de diag.
este de 70 de ani; ca si simptome pot fi prezente retentia urinara acuta, infectii de tract urinar,
hematuire, dureri ososase(in cazul meta. osoase) s.a.; 56% din cazuri sunt diag. cu metastaze, acestea se
pot localiza cel mai des la nivel osos, dar se pot produce metastaze si la nivel pulmonar, hepatic;
etiologic CS poate lua nastere in urma RTE sau terapiei de supresie androgenica pentru o alta histologie
de CP, de asemene schistosomiaza(infectie parazitara) ar putea reprezenta un factor de risc pentru
dezvoltarea CS. .Tratament: nu există tratament bine definit avand in vedere raritatea acestei forme
histologice, deși abordări variate, inclusiv intervenția chirurgicală(la cazurile la care se poate intervenii
chirurgical in functie de extensia bolii - prostatectomie radicala + limfadenectomie pelvina, rezectie
transuretrala de prostata, cistoprostatectomie, exenteratie pelvina s.a), chimioterapia
adjuvanta/chimioterapie paliativa(Cisplactin + 5FU, Mitoxantron, Bleomicina, Metotrexat, de asemnea
pot fi folosite si regimurile de chimioterapie de la alte localizari primare de cancer scuamos s.a.) și
radioterapia adjuvanta/paliativa au fost implementate fără răspuns durabil; neresponsiv la terapia de
supresie androgenica(numita si terapie hormonala).

● carcinomul bazocelular de prostata(CB): cunoscut si ca, carcinom adenoid bazal, adenoid chistic-like,
CB reprezinta 0.01% din totalul cancerelor de prostata; de obicei nu evolueaza cu cresterea PSA(PSA
putand creste cand exista si componenta de adenocarcinom prezenta), fiind diagnosticat cu
simptomatologie asemanatoare de tract urinar inferior ca si in cazul celorlalte forme histologice de CP
prezentate anterior(polakiurie, disurie, nicturie, posibil hematurie s.a.), specific CB avand in vedere
frecventa locului de debut(la nivelul zonei de tranzitie) se poate prezenta ca si simptomatologie precoce
cu obstructie urinara si cu determinarea unei prostate indurate la examenul digital rectal; poate aparea
in intervalul de varsta 28-78 de ani; histologic ia nastere de la nivelul celulelor bazale acinare, ca si
localizare de obicei ia nastere la nivelul zonei de tranzitie; prezinta pozitivitate imunohistochimica

11
pentru p63 si citokeratina, adenocarcinomul conventional fiind negativ pt. acestea, de asemenea
prezinta KI67 mare(de obicei >20%, factor de prognostic negativ); prezinta un prognostic negativ; se
poate prezenta concomitent cu un adenocarcinom acinar sau foarte rar cu alte histologii non-
adenocarcinom acinar de CP; nu se foloseste scorul Gleason in grading-ul CB, in cazul concomitentei cu
un adenocarcinom, doar componenta de adenocarcinom va fi gradata conform criteriilor Gleason; de
asemenea poate fi descoperit si incidental in urma biopsierii sau pe piesa de rezectie in urma
prostatectomiei radicale ori rezectiei transuretrale pentru un adenocarcinom pozitiv la biopsie;
histologic este impartit in doua variante, adenoid-chistic si bazaloid, predominanta componentei
bazaloide presupune un prognostic mai putin favorabil; prezinta o rata a recurentelor si bolii metastatice
in urma IC de 37%; avand in vedere raritatea CB istoria naturala nu este pe deplin inteleasa; prezinta
diag. diferential cu hiperplazia benigna bazocelulara, diferenta dintre CB si hiperplazia benigna consta in
caracterul infiltrativ/invaziv, invazie perineurala, prezenta necrozei prezenta in CB. Tratament:
prostatectomie radicala cu limfadenectomie pelvina(metode de electie in cazul bolii localizate),
chimioterapie(Docetaxel s.a.) si RTE in la cazurile inoperabile; in cazul coexistentei cu un adenocarcinom,
cazul va fi tratat cu IC plus tratamentul specific adenocarcinomului; prostatectomia radicală ar putea fi o
opțiune de tratament curativ pentru cancerul de prostată localizat; Invazia directă a organelor
înconjurătoare și metastazele hepatice au fost raportate la momentul diagnosticului, astfel încât
prostatectomia radicală nu poate fi efectuată în majoritatea cazurilor; au fost descrise cazuri tratate cu
radioterapie, chimioterapie sistemică, terapie hormonală și castrare chirurgicală, dar nu a fost stabilită
nicio conduita terapeutica adecvată; receptorii de androgen au fost negativi în unele cazuri raportate de
CB, iar terapia hormonală, inclusiv Bicalutamida, nu sa dovedit a fi eficientă; in cazul bolii rezecabile se
recomanda urmarire la 6 luni(toata viata) cu examen clinic, CT AP.

b) cancerele neuroendocrine de prostata: reprezinta 5% din CP:

● adenocarcinomul de prostata cu diferentiere neuroendocrina(ACN): reprezinta cazurile de

adenocarcinom acinar sau ductal in care sunt prezente focal(cel mult 1%) celule neuroendocrine
detectate la imunohistochimie(fiind foare greu detectabile fara imunohistochimie); 10-100% din
adenocarcinomale(in special high-grade[scor Gleason 8-10]) trate cu TA prezinta zone focale cu celule
neuroendocrine, acest lucru putand fi observat atat in tumora primara cat si la nivelul metastazelor;
celulele neuroendocrine(NE) se gasesc in mod normal la nivelul epiteliului prostatei(secreta hormoni
peptidici, functie endocrina s.a.), pe langa celulele NE normale in cancerele prostatice primare si
metastatice se pot gasi si alte celule cu diferentiere neuroendocrina, cea mai studiata forma de
diferentiere neuroendocrina(NE) este carcinomul cu celule mici care poate aparea fie primar(in cazurile
netratate), fie ca o transformare a celulelor de adenocarcinom ca si mecanism de rezistenta la terapiile
de supresie androgenica, aceste tumori sunt carcaterizate de pierderea receptorilor androgenici si
dobandirea de markeri NE(cromogranina a, sinaptolizina, CD56, N-CAM s.a), iau nastre din celulele
epiteliale prin mecanismul de plasticitate liniara ’lineage plasticity’ facilitat de alterarile moleculare sau
pierderea expresiei unor gene supresoare tumorale(una sau mai multe -TP53, RB1, PTEN s.a.), in
concordanta cu acest model de transdiferentiere, exista tumori hibride care se afla ca si caracteristici la
limita dintre tumorile cu celule mici si adenoicarcinomul high-grade, acestea numindu-se tumori cu
diferentiere neuroendocrina; sunt corelate cu adenocarcinomul high-grade si apar mai frecvent (ca si in
cazul histologiei cu celule mici) in urma tratamentului de supresie androgenic(numit si tratament
antiandrogenic [TA]) si in cancerul prostatic(CP) metastatic rezistent la castrare; ACN prezinta o expresie
redusa a receptorilor androgenici comparativ cu celulele de adenocarcinom; in ciuda faptului ca celulele
cu diferentiere NE prezinta o expresie scazuta in ceea ce priveste receptorii de androgen(ca si

12
carcinomul cu celule mici), nu prezinta diferente foarte mari comparativ cu celulele de adenocarcinom in
termeni de frecventa alterarilor nucleare(ACN si adenocarcinomul nu sunt asociate de obicei cu mutatii
TP53, PTEN, RB1 comparativ cu, carcinomul cu celule mici, astfel ACN nefiind asociat cu, carcinomul cu
celule mici); s-a observat adesea aparitia ACN dupa tratamentul cu Abiraterona sau Enzalutamida;
histologic este caracterizat de pierderea celulelor bazale, prezenta elementelor neuroendocrine pe
imunohistochimie; prezinta PSA crescut pe seama componentei de adenocarcinom; studiile nu au
precizat un rol important in prognostic in ceea ce priveste prezenta componentei neuroendocrine,
avand in vedere prezenta limitata a acesteia in cadrul tumorii si caracteristicile moleculare, insa existand
studii care atribuie o trasatura high-risk prezentei componentei neuroendocrine in ceea ce priveste
faptul ca aceasta nu raspunde la terapiile anti-androgenice(TA); tratamentul ACN este asemanator
adenocarcinomului acinar.
● carcinomul neuroendocrin low-grade(numit si carcinom neuroendocrin bine diferentiat sau tumora
carcinoida): reprezinta o histologie ft. rara; sunt tumori bine diferentiata cu o morfologie similara altor
tumori carcinoide cu alte localizari primare(plaman, tract gastro-intestinal, vezica urinara s.a.); se
presupune ca iau nastere de la nivelul celulelor neuroendocrine prostatice; imunohistochimic sunt
pozitive pentru cromogranaina A, sinaptolizina, CD56 si negative pentru PSA, cu Ki67 scazut; prezinta cel
mai scazut index proliferativ comparativ cu, carcinomul cu celule mici sau mari si adenocarcinomul cu
diferentiere neuroendocrina; avand in vedere faptul ca CP poate prezenta zone focale de diferentiere
neuroendocrina, distingerea adenocarcinoamelor carcinoid-like(ca subtipul ACN prezentat la punctul
anterior) de tumorile prostatice carcinoide ‘pure’ este dificila; avand in vedere ca marea majoritate a
tumorilor carcinoide de prostata sunt de fapt cancere prostatice cu morfologie carcinoid-like, de
asemenea putandu-se prezenta comcomitent cu adenocarcinomul acinar si prezentand expresie pe
imunohistochimie(IHC) a PSA si markerilor neuroendocrini, pentru a se putea pune diag. de carcinoid de
prostată ‘pur’, asemănător tumorilor NE bine diferențiate din alte organe, tumorile trebuie să prezinte
arhitectură și citologie carcinoide tipice, negativitatea PSA și absența adenocarcinomului concomitent;
criterii de diagnostic pentru diferentierea carcinoidului de prostata ‘pur’ de adenocarcinomul cu
elemente morfologice carcinoid-like(toate criteriile) - tumoarea trebuie să provină din parenchimul
prostatic, mai degrabă decât implicarea prostatei de către o tumora primara cu alta localizare, tumoarea
trebuie să fie pozitivă pentru markerii NE și negativă pentru PSA, nu trebuie sa prezinta un
adenocarcinom de prostata concomitent; tumorile carcinoide de prostată sunt ft. rare, unele cazuri
raportate au avut un aspect asemănător tumorilor carcinoide, dar au fost pozitive IHC pt. PSA, aceste
tumori nu ar trebui diagnosticate ca tumori carcinoide și ar trebui să se ia în considerare un diagnostic
alternativ de adenocarcinom(cu celule NE focale); motivul pentru excluderea expresiei PSA pe IHC este
că adenocarcinomul de prostată poate exprima markeri NE(pe seama componentei de diferentiere
NE/carcinoida) și poate avea un aspect citologic cu zone asemănătoare unei tumori carcinoide, de aceea
pentru ca diagnosticul de „tumora carcinoidă” să fie o entitate distinctă, ar trebui să se limiteze la
cazurile care nu prezinta adenocarcinom; la pacientii tineri prezenta tumorii carcinoide prostatice
trebuie sa ridice suspiciune de neoplazie neuroendocrina multipla; prezinta cel mai bun prognostic
comparativ cu celelalte tumori neuroendocrine.

● carcinomul cu celule mici(CCM): reprezinta 1-5% din cancerele prostatice(in acest procentaj se include
si histologia mixta de adenocarcinom cu CCM); este o histologie high-grade care prezinta un prognostic
nefavorabil; 40-50% din cazuri prezinta istoric de adenocarcinom, intervalul dintre diagnosticarea
adenocarcinomului pana la aparitia CCM este cuprins intre 1-300 de luni(cu o medie de 25 de luni); 50-
60% din cazuri se prezinta cu CCM ‘pur’ fara istoric de adenocarcinom; recunoașterea clinică a apariției

13
carcinomului cu celule mici în timpul progresiei bolii este în creștere și duce la biopsii mai frecvente ale
leziunilor metastatice, pacienții cu CCM dezvolta metastaze viscerale frecvente și mai rar prezinta
sindroame paraneoplazice, cum ar fi cele asociate cu hormonul ectopic adrenocorticotrop,
hipercalcemie sau producția inadecvată de hormon antidiuretic; la IHC CCM prezinta pozitivitate pentru
unul sau mai multi din markerii neuroendocrini(sinaptolizina, cromogranina A, CD56) in aprox. 90% din
cazuri, PSA si P501 sunt pozitive in 15-25% din cazuri, prezentand adesea un KI67 ≥50%,; CCM prezinta
de obicei pierderea receptorilor androgenici; marea majoritate a cazurilor apar la pacientii diagnosticati
cu adenocarcinom tratati cu terapie antiandrogenica(TA), statistic CCM apar la 10% din cazurile de
adenocarcinom tratat cu TA care dezvolta rezistenta la castrare; prezinta adesea mutatii sau lipsa
exprimarii genelor supresoare tumorale TP53, RB1, PTEN; CCN sunt, în general, negative pentru AR și
PSA, dar există excepții; in cazul CCN nu se foloseste gradingul Gleason; aprox.50% din CCM prezinta
concomitent adenocarcinom., ambele componente putand prezenta mutatii TP53 sugerand originea
clonala comuna a acestora, de asemenea pierderea genei RB1 si fuziunea TMPRSS2 prezente la nivelul
celulelor de CCM, se poate regasi si in adenocarcinomul concomitent in 50% din cazuri(compartiv cu
incidenta foarte scazuta a acestor aspecte in cazul adenocarcinomului clasic); avand in vedere aspectele
anterioare mentionate si prezenta morfologiei mixte de adenocarcinom acinar si CCM, insotita de
existenta unor celule care pot co-exprima PSA/PAP/receptori androgenici si markeri NE sugereaza o
evolutie a unui subset de celule tumorale non-neuroendocrine prostatice care s-au transformat in
carcinoame neuroendocrine high-grade, fenomen numit transdiferentiere; deși CCM și adenocarcinomul
de prostată pot coexista, nivelurile serice de PSA nu se corelează cu evolutia/satusul bolii; metastazeaza
adesea la nivel osos, pulmonar, hepatic, vezica urinara, cerebral s.a.. Tratament: având în vedere rata
ridicată a metastazelor oculte, cancerul de prostată cu celule mici localizat clinic este de obicei tratat
agresiv, adesea cu terapie multimodală, cu chimioterapie(Cisplatin/Carboplatin + Etopozid s.a. – pentru
componenta neuroendocrina) și RTE dar si TA(pentru componenta de adenocarcinom in cazurile cu
histologie de adenocarcinom concomitenta), similar cu trat. cancerului pulmonar cu celule mici în stadiu
limitat, carcinomul metastatic cu celule mici al prostatei este tratat cu chimioterapie combinată pe bază
de platină cu regimuri similare celor utilizate pentru tratarea carcinomului pulmonar cu celule mici;
studii recente au sugerat gestionarea CCM cu o combinație de TA și terapii pe bază de Cisplatin, urmate
de intervenție chirurgicală sau radioterapie.
● carcinomul cu celule mari(CCMA): este o forma histologica foarte rara de CP(si mai rara in forma
‘pura’ de novo, neprecedata de un adenocarciom), reprezentand o tumora neuroendocrina high-grade
ca si CCM, cu pozitivitate IHC pt. cel putin unul din markerii NE(sinaptolizina, cromogranina A, CD56), cu
un indice mitotic crescut(asemanator CCM – KI67 >50%), dar fara citologie specifica CCM(spre deosebire
de CCM, celulele tumorale ale CCMA tind să fie mari, cu o formă poligonală și citoplasmă abundentă),
celule CCMA prezinta negativitate pt. receptorii androgenici; se poate intalni in asociere cu
adenocarcinomul sau CCM; poate prezenta imunohistochimic pozitivitate pt. PSA si PSAP cand coexista
cu un adenocarcinom, de asemenea si PSA seric poate fi marit in acesta circumstanta; prezinta
prognostic mai negativ decat CCM, cu raspuns modest la chimioterapia specifica tumorilor
neuroendocrine; i-a nastere asemanator CCM, in urma unui adenocarciom tratat cu terapie
antiandrogenica(TA); spre deosebire de CCM care nu raspunde la TA, exista observatii conform carora
CCMA(mai ales forma ‘pura’) poate prezenta raspuns; poate produce sindrom paraneoplazic mai
frecvent decat CCM, manifestandu-se cu dermatomiozita sau policitemie.
c) tumori mezenchimale maligne(<0,3% din CP): sarcom stromal, leiomiosarcom(apar mai frecvent la
pacientii in varsta), rabdomiosarcom(pare frecvent la pacientii tineri), angiosarcom, sarcom pleomorfic

14
nediferentiat, osteosarcom s.a.De vazut intreaga clasificare in tabelul cu ‘Clasificarea WHO 2016 a
tumorilor de prostata’ de la ‘Note’.

d) tumori hematolimfoide: limfom dufiz cu celule B, limfom folicular, leucemie acuta mileoida s.a. De
vazut intreaga clasificare in tabelul cu ‘Clasificarea WHO 2016 a tumorilor de prostata’ de la ‘Note’.

e) alte tumori: mefroblastom, adenocarcinom cu celule clare, neuroblastom, tumora cu celule germinale
s.a. Tumori benigene: chistadenom(pot prezenta PSA pozitiv pe IHC, pot deveni aderente, prezentand un
potential local agresiv, se recomanda rezectie) s.a. De vazut intreaga clasificare in tabelul cu ‘Clasificarea
WHO 2016 a tumorilor de prostata’ de la ‘Note’.

f) tumori benigne: tumori mezenchimale - leiomiom(tumori rare, pot deveni obstructive, ca si

tratatment se recomanda rezectia acestora), hemangiom(tumori rare, pot deveni obstructive mai ales
prin hemoragie cu producerea unui hematom, se recomanda rezectia chirurgicala); alte tumori
benigene: chistadenom(pot prezenta PSA pozitiv pe IHC, pot deveni aderente, prezentand un potential
local agresiv, se recomanda rezectie) s.a.. De vazut intreaga clasificare in tabelul cu ‘Clasificarea WHO
2016 a tumorilor de prostata’ de la ‘Note’.

!Obs.: Hiperplazia benigna de prostata(numita si adenomul prostatic) – reprezinta o proliferarea

celulelor epiteliale glandulare, a muculaturii netede si tesutului conjunctiv la nivelul zonei de tranzitie;
riscul hiperplaziei benigne de prostata(HBP) creste odata cu varsta(prevalenta fiind de 40% la varsta de
45 de ani, 60% la varsta de 60 de ani, 80% la varsta de 80 de ani); in cazul HBP, PSAt poate fi crescut de
2-3 ori mai mult decat valoarea normala raportata la varsta, la 28% din pacientii cu HBP prezinta un PSAt
> 4 ng/ml; poate fi asimptomatic, fapt pt. care nu se impune tratament sau poate produce simptome de
tract urinar(disurie, polakiurie, nicturie, incontineta urnara, senazatia de urinare incompleta s.a) din
cauza obstructiei exercitate la nivelul uretrei prostatice, care necesita tratament; examenul digital rectal
si ecografia transrectala pun in evidenta o prostat crescuta in volum; simptomele pot progresa gradual
odata cu trecerea timpului sau se pot ameliora spontan; ca si complicatii ale HBP pot aparea infectii de
tract urinar, retentia urinara, calculi vezicali(datorita stagnarii urinii in vezica), diverticuloza vezicala(din
cauza presiunii constate exercitate de urina la nivelul peretelui vezical), afectare renala(prin retentie
vezicala creste presiunea hidrostatica in amonte); nu exista o asociere intre HPB si cancerul de
prostata(CP), HBP apare la nivelul zonei centrale sau de tranzitie, pe cand CP apre frecvent la nivelul
zonei periferice; mecanismul de producere al simptomelor urinare este reprezenta de – obstructia
mecanica, cresterea tonuslui musculaturii netede de le nivel prostatic, exercitarea unor efecte asupra
muschiului detrusor, prin iritatia vezicii urinare consecinta a obstructiei prostatice acesta devine
hipereactiva . Diagnostic: examen digital intrarectal(pune in evidenta o prostat marita uniform in volum,
nedureroasa la examenul digital, in cazul in care apare durere poate fi vorba de o prostatita; in cazul
asimetriei se poate ridica suspiciunea de CP), ecografie intrarectala, determinarea PSA(poate prezenta
valori crescute), masurarea volumului urinar rezidual(un volum urinar rezidual normal este de <12 ml,
un volum rezidual >250 ml sau o vezica urinara palpabila sugereaza retentie urinara). Factori de risc: rasa
neagra, susceptibilitatea genetica(HBP familiala se caracterizeaza printr-un volum mai mare al prostatei,
diag. de HBP la varste mai tinere si simptomatologie mai accentuata; mai ales la barbatii cu 3 sau mai
multe rude de gr.1 sau 2 afectate de HBP), riscul HBP este crescut la persoanele care prezinta istoric
familial de cancer de vezica urinara, factori metabilici(obezitatea, intoleranta la glucoza, dislipidemia,
hipertensiunea – cresc riscul dezvoltarii HBP, si in cazul pacientilor cu HBP duc la o accentuare a
simptomatologiei), inflamatia sistemica sau localizata(la nivel prostatic citokinele pot stimula hiperplazia
stromala si epiteliala), alimentatia bogata in grasimi(lipopolizaharidele pot produce procese

15
inflamatorii), consumul de cafea si tigari(accentieaza simptomatologia la pacientii cu HBP), lipsa
activitatii fizice(creste riscul HBP simptomatica), infectii cronice prostatice(in special in infectiile cu
E.Coli). Tratamentul medical al HBP: modificarea stilului de viata(controlul greutatii, renutarea la cefea si
tigari, cresterea activitatii fizice, exercitii Kengel s.a); tratamentul este indicat in cazul in care modificarea
factorilor de viata nu duce la o ameliorare a simptomatologiei, de asemnea putand fi efectuat si pentru
preventia complicatiilor; in cazul simptomatologiei moderate(care nu presupune o urgenta chirurgicala,
ex.:retentie urinara) care nu se amelioraeaza in urma modificarii stilului de viata se recomanda
tratament medical; trebuie avut grija inaintea inceperii tratametului medicamentos in cazul pacientilor
care sufera de alte comorbiditati si care utilizeaza medicatie care poate accentua simptomele de tract
urinar(diuretice, anticolinergice) sau prezinta intercatiuni medicamentoase; in cadrul terapiei
medicamentoase se incepe cu blocante de receptor alfa adrenergici(BRA)(blocarea semnalizării prin
receptorii alfa-adrenergici duce la relaxarea mușchiului neted al gâtului vezicii urinare și a uretrei
prostatice), medicamente – Prazosin, Alfuzosin, Terazosin, Dozazosin, Tamsulosin s.a.; o alta clasa de
medicamente utilizate sunt inhibitorii de fosfodiestraza 5(IF5) care blocheaza conversia testosteronului
in dehidrotestosteron, utilizati mai ales in asocierea HBP cu disfunctii erectile, medicamente – Tadalafil
s.a.; inhibitorii de 5 alfa reductaza(I5AR) sunt folositi pentru ameliorarea progresiei HBP dar nu si pt.
amelioraea simptomatologiei, se recomanda in cazul unei prostate >35g si la un PSAt >1,5 ng/ml(sub
acest nivel al PSAt volumul prostatic este prea mic pentru a aveu vre-un rol acesta clasa de
medicamente), rezultatele medicatiei apar in 6-12 luni, se pot folosi si in combinatie cu alte terapii
medicamentoase administrate in HBP, I5AR de asemnea reduc nivelul PSAt cu aprox. 50%, de aceea PSAt
seric trebuie masurat inaintea debutului tratamentului, se recomanda de asemnea ca valoarea PSAt
determinata in timpul tratamentului sa se multiplice inca odata la pacientii care urmeaza tratament cu
I5AR de mai mult de 3 luni, scaderea PSA determinata de I5AR poate crea o problema in ceea ce priveste
screningul cancerului de prostata, de aceea se impune o vigilenta crescuta in acesta situatie,
medicamente – Finasteride, Dutasteride, Avodart s.a.; agonistii beta 3 arenergici(AB3A) sunt utilizati la
pacientii cu HBP care prezinta si sindrom de iritatie vezicala si hiperreactivitatea muschiului detrusor,
agoniștii adrenergici beta-3 stimulează receptorii adrenergici detrusori beta-3 pentru a promova
relaxarea, deși mai puțin abundenți decât receptorii beta-2 adrenergici, receptorii beta-3 sunt mai
eficienți în promovarea relaxării fără a compromite contractilitatea vezicii urinare, aceasta clasa de
medicamente este preferata comparativ cu agentii anticolinergici avand in vedere reactiile secundare
mai putine(ex.: xerostomia care apare in trat. cu anticolinergice s.a), ca si reactie secundara mai
importanta a AB3A este reprezentata de hipertensiunea arteriala, de aceea pacientii care urmeaza acest
tratament trebuie monitorizati atent, medicamente – Mirabegron, Vibegron; anticolinergicele, prezinta
aceeasi inidcatie ca si AB3B, insa acesta clasa de medicamente prezinta reactii adverse mai
mult(xerostomie, constipatie, retentie urinara, cefalee, vertij, greata s.a.) si necesita o atentie deosebita
in cazul HBP cu risc de obstructie datorita faptul ca medicatia anticolinergica poate induce retentie
urinra acuta; se pot utiliza combinatii terapeutice de BRA si I5AR in cazul pacientiilor ce prezinta asociat
HBP simptomatica cu o prostata marita in volum, studiile(trialul PREDICT) au demonstrat eficacitatea
Doxazosin(BRA) + Finasteride(I5AR) vs. monoterapie cu fiecare dintre acesti doi agenti vs. Placebo,
avantajul fiind de partea combinatiei in reducerea simptomelor, progresiei bolii, episoadelor de retentie
urinara, incidenta insuficientei renale, incidenta infectiilor urinare si incontinentei urinare, beneficiul
fiind urmarit mai ales la pacientii cu o prostata >40 ml si un PSAt >4,0 ng/ml, de asemnea combinatia
Avodart(I5AR) + Tamsulosin(BRA) a fost superioara monoterapiei cu oricare din cele doua medicatii in
monoterapie; combinatia de AB3A cu BRA, sunt indicate in cazul HBP simptomatice cu sindrom de
iritatie al vezicii urinare. Tratamentul chirurgical: odată ce simptomatologia pacientilor nu mai poate fi

16
controla de managementul medical, aceștia ar trebui luați în considerare pentru terapia chirurgicală
pentru ameliorarea obstrucției și îmbunătățirea simptomelor și a calității generale a vieții; alte indicatii
de interventie chirurgicala(IC) sunt hematuria recurenta(sau hematurie care nu poate fi controlata
conservativ/medicamentos), obstructie urinara produsa de un tromb sau calcul, hidronefroza bilaterala
cu afectarea functiei renale si in cazul recurentei calculilor vezicali; proceduri chirurgicale minim invazive
– terapia de ablatie cu vapori de apa(presupune introducerea de vapori de apa incalziti prin intermediul
unui cistoscop la nivelul tesutului obstructiv prostatic, producand distructia acestui, poate fi utilizata la
pacientii cu simptome moderate la care raspunsul terapeutic medicametos a prezentat rezultate
modeste, se indica la o prostata <80 de grame, prezentand beneficiul pastrarii functiei erectile si
ejaculatorii), liftingul uretral prostatic(prezinta aceeasi indicatie ca si tratamentul precedent, nefiind
indicata la pacientii la care obstructia este produsa de lobii mijlocii prostatici); proceduri chirurgicale
invazive de rezectie transuretrala – electrocauterizarea transuretrala a prostatei(presupune
introducerea cistoscopului pe uretra pana la nivelul obstructiei, apoi prin cistoscop se intruce
dispozitivul de electrocauterizare care rezeca cu arc electric tesutul obstructiv de la nivelul vezicii urinare
pana la nivelul coliculusului seminal; postoperator pot aparea complicatii ca infectii de tract urinar,
disfunctii ejaculatorii, stricturi uretrale, incontinenta urinara, iar 3% din pacienti necesita re-interventie),
incizia transureterala a prostatei(este folosita in tratamentul HBP simptomatica la pacientii cu prostata
de mici dimensiuni ≤30 gr., comparativ cu rezectia transureterala prezinta avantajul incidentei mult mai
mici a riscului de ejaculare retrograda, si anume 65 vs.18%), vaporizarea fotoselectiva transureterala(se
efectueaza sub anestezei generala sau spinala ca si in cazul celorlalte tehnici chirurgicale invazive
amintite; presupune ca si in cazurile precedente folosirea unui cistoscop, acesta procedura utilizeaza
energie laser pentru ablatia tesutului prostatic obstructiv; este indicata la pacientii cu comorbiditati care
prezinta HBP simptomatica, cu dimensiuni mici spre medii[60-80 gr.], la pacientii care utilizeaza
tratament anticoagulant/antiplachetar; aceasta procedura scade riscul hemoragiilor intraoperatorii),
enuclearea transuretrala cu laser a prostatei(se efectueaza sub anestezie generala sau spinala; cu
ajutorul cistoscopului se introduce un dispozitiv care foloseste energii laser produse de itriu
‘Holmium’sau tuliu; energia produsa este absorbita de fluidul de irigatie la nivelul varfului fibrei care
emite energia, creindu-se o unda cu ajutorul careia se rezeca tesutul prostatic; acesta procedura
presupune rezectia pe bucati a zonei de tranzitie, aceste bucati evacuindu-se in vezica care mai apoi cu
un alt dispozitiv acestea se maruntesc in vezica si se extrag; dupa terminarea procedurii la fel ca in cazul
celorlalte proceduri invazive enumerate anterior se introduce un cateter ureteral pana la nivelul vezicii
urinare, care va fi scos dupa 24-48 de ore; ca si complicatii post-chirurgicale poate aparea ejacularea
retrograda, usoara disurie, rar poate aparea pierderea controlului urinar; laserul general de tuliu sau
itriu poate fi folosit si pentru vaporizarea tesutului prostatic in exces[ca si in cazul vaporizarii
foloselective] pentru dezobstructie fara rezectia in totalitate a zonei de tranzitie, asemnea acestei
proceduri laser mai exista si alte tehnici laser de ablatie cum ar fi ablatia cu fascicul laser verde care
poate fi de asemenea utilizat pentru enucleare); ablatia transuretrala cu microunde(se fectueaza sub
anestezie generala sau spinala; prin intermediul unui cistoscop se introduce un dispozitiv care emite
microude cu ajutorul carora se efectueaza ablatia tesutului obstructiv; acesta tehnica nu mai este
folosita pe scara larga fiind inlocuita de celelalte tehnici amintite anterior, in ciuda profilului de siguranta
mai bun comparativ cu rezectia transuretrala prezinta rate crescute de recidiva si necesitatea ulterioara
de reintervenite), prostatectomia simpla(consta in enuclearea tesutului prostatic impreuna cu capsula;
poate fi efectuat prin laparotomie, laparoscopic sau robotic; este indicata in (una sau mai multe din
urmatoarele) - prostatelor de dimensiuni mari >75-80 g la care nu se poate efectua interventie
transuretrala, calculi vezicali sau diverticuloza; acesta procedura prezinta avantajul faptului ca prezinta o

17
rata mica a recurentelor care ar necesita reinterventie comparativ cu rezectia transuretrala,
complicatiile post-chirurgicale fiind asemanatoare), rezectia robotica transuretrala cu jet de apa.

2. extindere: Invazia directa/locala(prostata in ansamblu, extracapsular, vezicule seminale, uretra, col

vezical, vezica urinara, rect), limfatica(ggl. iliaci externi, ggl. iliaci interni apoi in ggl. iliaci comuni apoi in
ggl lombo-aortici apoi in ggl. subclaviculari stangi), hematogena(cel mai frecvent prostatice, rar
pulmonare/hepatice/cerebrale/glande suprarenel/rinichi s.a.).

C. Prezentare clinica: polakiurie, disurie, obstructie urinara, edeme la nivelul membrelor inferioare(in
cazul tromboflebitei paraneoplazice), durere lombara(adenopatie lombo-aortica masiva sau
hidronefroza), dureri ososase predominant nocturne(in cazul metastazelor osoase), simptome
neurologice(paralizii, pareze, hipoestezie – in urma compresiei radiculare sau medulare), anemie(prin
invazie medulara), pierdere din greutate, hematurie s.a..

D. Diagnostic:

1. anamneza, exemen clinic(care sa cuprinda si examen digital intrarectal), hemoleucograma cu

biochimie sumara(creatinina, uree, FA s.a), dozarea PSA seric total, ecografie endorectala.

2. biopsia prostatica: biopsierea prostatica transrectala sau transperineala sub ghidaj ecografic cu sau
fara o biopsiere suplimentara ghidata de imagistica RMN(mai ales prin tehnica fuziunii imaginilor RMN
cu ecografia), este tehnica recomandata. Tehnica mult mai precisa de biopsiere este reprezentata de
tehnica fuzionarii in timp real cu ajutorul unui soft a imaginilor ecografice suprapunand imaginile RMN
multiparametric efectuate in prealabil, prin fuziune biopsierea poate fi efectuata transrectal sau
transperineal. Aspectele biopsierii:

a) Indicatii – modificari sugestive de CP in urma examenului digital intrarectal(noduli, asimetrie,

inomogenitate de textura), PSA total seric >4 ng/ml(mai ales la grupa de varsta la risc 45-75 de ani; riscul
CP este corelat cu PSA astfel – PSAt ≤1 riscul este de 8%, PSAt <4 ng/ml riscul de CP identificat pe biopsie
este de 5-25%, PSAt 4-10 ng/ml riscul este de 15-30%, PSAt >10 ng/ml riscul este de 50-67%; PSAt >20
ng/ml sugereaza un CP avansat; un PSAt >4 ng/ml prezinta o valoare predictiva pozitiva de 30-40% pt.
prezenta unui CP), leziuni PI-RADS v.2 cu scor 3 sau 5 pe RMN parametric(un scor PIRADS >4 prezinta o
sensibilitate a determinarii CP de 73%, un alt studiu intreprins de Woo et. al. pe 3857 de pacienti a
obtinut o senibilitate in determinarea CP de 89% si o specificitate de 73%; studiul PROMIS a comparat
acuratetea in detectarea CP intre biopsia ecoghidata transrectala si RMN multiparametric, obtinandu-se
urmatoarele rezultate - sensibilitate 93(RMN) vs.48(biopsie)%, specificitate 41 vs.96%, valoare
predictiva pozitiva de 51 vs. 90%, valoare negativa predictiva de 89 vs. 74%, aceste rezultate

18
demonstrand beneficiul tehnicii RMN in triajul pacientilor cu PSA crescut pt. efectuarea biopsierii); de
asemenea exista si alte teste de masurare a PSA, pe langa PSA seric total, care pot aduce argumente
aditionale in vederea biopsierii pt. suspiciunea de CP, acestea fiind indicate sa se efectueaza mai ales la
un PSA total seric(PSAt) intre 3-10 ng/ml, de asemenea aceste teste sunt folosite la pacientii cu o biopsie
negativa pentru determinarea nevoii unei rebiopsieri, avand in vedere faptul ca aprox. 15% din barbatii
cu PSA intre 2-4 ng/ml pot prezenta CP – velocitatea PSA(vPSA)(un PSAt care continua sa creasca in timp
poate reflecta un prezenta unui CP, comparativ cu un PSAt stabil; presupune determinare la 12-18 luni a
cel putin 3 masuratori PSAt, iar daca se inregistreaza o crestere ≥ 0,35 ng/ml/an poate prezenta un
argument suplimentar pt. biopsie, studiile demonstrand pe pacientii cu PSAt <4 ng/ml o crestere de 0,35
ng/ml/an in decurs de ≥ 3 ani este asociat cu un risc crescut de deces 15 ani mai tarziu determinat de CP;
este probabil ca un pacient cu un nivel inițial anormal al PSAt să fie supus biopsiei prostatei înainte de a
aștepta efectuarea unei a doua măsurători un an mai târziu, spus într-un mod diferit, o crestere rapida a
PSAt va duce la un nivel anormal de PSAt care va impune biopsierea, ne mai asteptandu-se si celelalte
determinarii pentru urmarirea velocitatii; vPSA nu se aplica la un PSAt >10 ng/ml; de asemenea un vPSA
>3,0 ng/ml este mai degraba asociat cu o prostatita decat cu CP; urmatoarele valori ale vPSA pot ridica
suspiciunea existentei unui CP – o crestere cu 0,35 ng/ml/an cand PSAt este ≤2,5 ng/ml, sau o crestere la
PSA de 0,75 ng/ml/an in interiorul intervalului PSAt 4-10 ng/ml; velocitatea PSA se calculeaza dupa
formula vPSA= 0,5 {[(PSA2-PSA1) / (timpul scurs în ani)] + [(PSA3-PSA2) / (timpul scurs în ani)]}, unde
PSA1 este prima dintre cele 3 măsurători, PSA2 a doua și PSA3 a treia, timpul scurs se referă la timpul
dintre cele 2 măsurători), procentul de PSA liber, nelegat de alfa-1-antichimotripsina(este exprimat in
procente ca raportul dintre PSAt si PSA liber; este folosit pentru a imbunatatii sensibilitatea detectarii CP
cand exista un PSAt <4 ng/ml si pentru a imbunatati specificitatea detectiei cancerului cand PSAt se afla
in intervalul 4-10 ng/ml; interpretarea rezultatelor PSA liber este valida numai la un PSAt intre 4-10
ng/ml; cu cat este mai mic procentul de PSA liber cu atat creste riscul ca un PSAt crescut sa sugereze
prezenta CP, de ex.: la un PSAt cuprins intre 4-10 ng/ml un PSA liber <10% prezinta un risc de prezenta a
cancerul de 56% comparativ cu un PSA liber >25% care presupune un risc de 9-16% si o probabilitate a
existentei unei HBP[de vazut la ‘Note’ tebelul riscului CP in ceea ce priveste PSA liber raportat la grupele
de varsta]; determinarea PSA liber se recomanda la pacientii care prezinta un examen digital intrarectal
normal si cu PSA intre 4-10 ng/ml, folosindu-se ca argument suplimentar in indicatia de efectuare a
biopsieri prostatice; in mod normal un PSA liber peste 25% este considerat normal, unii experti
recomanda luarea in calcul a biopsiei daca exista un PSA liber <18%), densitatea PSA(se calculeaza prin
impartirea PSAt la volumul prostic masurat prin ecografie endorectala, valoarea fiind apoi exprimata in
ng/ml/cm cub., la valori > 0,15 ng/ml/cm cub.[alte articole exprima in ng/ml/g, care reprezinta tot
aceeasi valoare, 1 cm cub = 1 gr.] se poate ridica suspiciunea unui CP[valoare predictiva pozitiva de 30-
40%] comparativ cu valorile mai mici de acest prag care sugereaza mai degraba hiperplazie benigna de
prostata, acesta masurare poate identifica pacientii cu PSAt crescut secundar HBP, neprezentand CP;
unele studii propun corelarea valorii densitatii PSA raporata la PSAt si anume la un PSAt de 4-10 ng/ml,
valoarea de referinta a densitaii PSA va fi de 0,1 ng/ml/cm.cub, iar la o valoare a PSAt cuprinsa intre 10-
20 ng/ml, valoarea de referinta a densitatii PSA este de 0,19 ng/ml/cm.cub, la valori mai mari ale acestor
valori de referita prezentate riscul prezentei unui CP este mai mare, valorile mai mici sugerand mai
degraba un HBP), PCA3(reprezinta ARN tisular protatic specific supraexpimat in cancerul de prostata, se
masoara din urina prelevata in urma examenului digital intrarectal), s.a.

19
b) tehnica biopsiei prostatice:
● metoda de abordare poate fi transrectala, transperineala:

- transrectal ghidata ecografic - este metoda de biopsie cea mai comuna; se efectueaza sub anestezie
locala; permite si masurarea volumului prostatic, util si in masurarea denistatii PSA; leziunile
hipoecogene si/sau corelate cu examenul digital intrarectal pot ridica suspiciunea unui CP, cu toate
acestea o treime din leziunile de CP sunt izoecogene, zonele hiperecogene reprezinta cel mai adesea
zone de calcifiere; la examenul ecografic pot fi adaugate si examenul Doppler pentru identificarea
zonelor mai bine vascularizate care de asemenea ar putea sugera leziuni maligne, o alta tehnica asociata
ecografiei care poate fi adaugata este elastografia care sporeste detectabilitatea leziunilor maligne astfel
crescand sensibilitatea examenului ecografic.

- transrectal ghidata ecografic cu RMN in vederea biopsierii tintite – se poate efectua fie
vizual(presupune efectuarea unui RMN in prealabil biopsiei transrectale ghidate ecografic, examinatorul
in cursul BTGE tinand cont de rezultatele RMN-ului in vederea orientarii biopsierii tintite a unor zone
suspecte), prin fuziune RMN cu ecografie(se poate efectua cu ajutorul uni software care suprapune
imaginile RMN efectuate in prealabil, cu ecografia intrarectala, astfel pot fi biopsiate cu acuratete
sporita posibilele leziuni vizibile RMN care apar suprapuse imaginii ecografice in timpul BTGE); in timpul
efectuarii ecografiei intrarectale, cea mai fezabila dintre acestea fiind tehnica de fuziune, studiile
demonstrand ca efectuarea unui RMN anterior biopsiei imbunatateste capacitatea de diagnostic si
poate prevenii in anumite situatii biopsiile care nu sunt necesare; astfe au fost elaborate mai multe
studii si anume, trialul PROMIS a comparat biopsia transrectala ghidata ecografic[BTGE] cu RMN,
obtinundu-se o sensibilitate de 93 vs.48% pentru examinarea RMN, dar cu o specificitate mai crescuta in
favoarea BTGE de 96 vs.41% pt. RMN, de asemenea in trialul PRECISON a fost comparat randamanetul
examinarii RMN cu sau fara BTGE[BTGE efectuindu-se in acesta situatie daca la RMN au fost identificate
leziuni suspecte] vs. BTGE fara RMN, examinarea RMN deteminand mult mai multe leziunii
maligne[38%] comprativ cu BTGE[26%], un alt studiu a comparat BTGE vs. RMN multiparametric urmat
de BTGE in cazul leziunilor PIRADS ≥3, astfel pacientii care au efectuat RMN urmat de BTGE a identificat
mai multe leziuni neoplazice comparativ cu BTGE ca unica procedura[35 vs.30%], totodata evitand
biopsiile care nu erau necesare la pacientii care nu prezentau leziuni RMN; cea mai recomandata tehnica
este biopsierea concomitenta(nu numai tintita RMN la nivelul leziunilor detectate), si anume in cadrul
biopsierii prin tehnica fuziunii RMN si ecografiei, se practica concomitent o biopsie tintita la nivelul
leziunilor prezente pe RMN(2-3 probe) cat si o biopsiere sistematizata cu 10-12 probe, pentru a marii
eficienta explorarii(eficienta demonstrata de studul PAIREDCAP). Exista de asemenea o alta metoda de
biopsiere, tehnica biopsierii directe tintite sub ghidaj RMN(efectuata de un radiolog sub scanerul RMN,
in cadrul acesteia de asemenea se vor recolta probe prostatice din imaginile suspecte, iar apoi se va
efectua o biopsiere sistematizata, si aceasta tehnica poate fi efectuata intrarectal sau transperineal.

- biopsia transperineala: se recomanda la pacientii la care nu se poate efectua procedura transrectala; se

poate efectua ghidat ecografic, RMN sau CT; prezinta o acuratete diagnostica usor crescuta comparativ
cu biopsia transrectala; comparativ cu BTGE prezinta avantajul scaderii riscului de infectii
postprocedurale, insa prezinta riscul hematomului perineal si presupune nevoia anesteziei generale; in
cadrul acestei tehnici se poate efectua si biopsia ghidata prin sablon’template guided’ care presupune
combinarea ecografiei transrectale si biopsierea transperinela ghidata pe un sablon de brahiterapie,
sablonul fiind utilizat pentru maximizarea preciziei biopsierii sistematizate, acesta tehnica este

20
recomandata preponderent in cazul nevoii de rebiopsiere dupa o BTGE negativa la pacientii care
prezinta clinic suspiciune crescuta de CP(PSA in crestere, PSA crescut persistent).

● numarul probelor prelevate: in trecut era recomandata medota prelevarii a 6 probe, luindu-se
bilateral(cate una de fiecare parte)doua probe de la nivelul apexului, doua de la nivelul zonei mijlocii si
doua de la nivelul bazei, insa acesta metoda rata aprox.30% din CP, de aceea acesta a fost inlocuita cu
biopsia extinsa care presupune prelevarea a 10-14 probe(cate 5-14 probe etajate[baza, mijloc,apex] de
fiecare parte a prostatei, unele din aceste probe fiind prelevate si mai marginal decat in cazul biopsiei cu
6 probe, acesta abordare crescand cu 30% detectabilitatea CP comparativ cu tehnica de biopsiere cu 6
probe, de asemenea la pacientii cu o prostata ≥55 cm cubi se poate efectua o biopsiere cu 18 probe; o
alta metoda de biopsiere extensiva este reprezentata de biopsierea de saturatie care presupune
prelevarea a >24 de probe, aceasta tehnica nu asigura o mai buna detectie a CP cand este folosita la
pacientii care nu au mai efectuat biopsii(numiti si pacientii naivi de biopsii), in schimb fiind recomandata
la pacientii care au efectuat 1-2 biopsii extinse anterior si la care nu a fost depistat CP cu toate ca
evidentele clinice ridica aceasta suspiciune(PSA care continua sa creasca sau PSA permanet crescut), mai
ales in cazul in care nu exista posibilitatea efectuarii unei biopsieri tintite ghidate RMN; prin tehnica
biopsiei de saturatie a fost detectat CP in apro.33% din pacientii rebiopsiati, de obicei biopsierea de
saturatie presupune internare avand in vedere complicatiile post-procedurale mai frecvente
(ex.hemoragii s.a.), acesta putandu-se efectua transrectal sau transperineal.

b) rebiopsierea: studiile pe 10400 de pacientii biopsiati(cu rezultate negative pentru CP) din registrele
SEER, au relevat ca la rebiopsiere au fost detectate 32% cazuri de CP, acest procent crescand cu
varsta(26% in intervalul de varsta 65-69, 31% in intervalul de varsta 70-74, 35% in intervalul 75-79 si
peste 41% la pacientii ≥ 80 de ani); daca si ce-a de-a doua biopsie prezinta un rezultat negativ pt. CP,
studiile au demonstrat ca rebiopsieriile ulteriore(o a treia sau a patra biopsie) nu aduc beneficiii
substantiale, astfel doar 17% din pacientii rebiopsiati a treia oara au prezentat CP si 4-14% in cazul
rebiopsierii pt. a patra oara; indicatiile rebiopsierii sunt – detectarea patologiilor non-malige(proliferarea
acinara mica atipica, NIP high-grade), cresterea PSA sau stationarea acestuia dupa o biopsie negativa,
modificari la examenul digital rectal in ciuda unei biopsii negative; proliferarea acinara mica atipica este
diagnosticata in 1-5% din biopsiile extinse si este asociata cu un risc de 40-60% de CP la o rebiopsiere;
NIP high-grade este asociata detectiei CP la o rebiopsiere in aprox. 50-80% din cazuri, rebiopsierea fiind
recomandata mai ales in cazul leziunilor multifocale, se cecomanda o rebiopsiere la 3-6 luni dupa biopsia
care a detectat NIP high-grade, pentru NIP low-grade se recomanda rebiopsiere numai daca avem o
crestere a PSA sau sunt prezente modificari la examenul digital rectal; in cazul cresterii PSA dupa
efectuarea biopsiei negative pe examenul histopatologic pt. CP, rebiopsierea de asemenea se poate
orienta si in functie de velocitatea PSA(de vazut mai sus), raportul PSA total/PSA liber, PCA3 urinar; in
cazul rebiopsierii este recomandata biopsiere tintita RMN impreuna cu o biopsiere sistematica(tehnica
fuziunii RMN cu ecografia[adica suprapunerea imaginilor RMN in timpul BTGE] fiind cea mai indicata,
rata diagnosticarii CP in rebiopsiere fiind de 50%, de asemenea alte studii care au comparat rebiopsierea
tintita prin fuziune RMN cu ecografie plus biopsii sistematice vs. rebiopsierea sistematica au relevat un
beneficiu de partea primei tehnici cu un procent de 30% de CP detectatate comparativ cu 8% in cazul
biopsiei sistematizate simple) sau biopsierea de saturatie, zonele periferice(mai ales portiunile laterale
ale acestora) trebuie biopsiate riguros datorita riscului crescut de CP la acest nivel.

c) complicatiile biopsiei: in general biopsia prostatica este bine tolerata(cu diferente intre tehnicile
procedurale si de abordare, abordarea transperineala implicand un risc mai mare in ceea ce priveste

21
hematuria, hemospermie si infectiiiile de tract urinar), de asemenea nici rebiopsierea nu presupune un
risc mai mare; hemoragi minore urinare sau rectale pot aparea postprocedural – hematuria apare la
aprox.80% din pacienti si poate dura pana la 3 zile, o mica parte din acesti pacienti necesitand internare
pentru montarea unui catater uretral(sonda urinara) pentru hemoragie persistenta sau in cantitate mare
sau tromb obstructiv, de asemenea rectoragiile pot aparea in 60% din cazuri(riscul creste cu nr. probelor
prelevate); hemospermia poate aparea in 93% din cazuri, putand persista pana la 3-4 saptamani la 1/3
din pacienti; infectiile(infectia de tract urinar reprezinta cea mai des intalnita complicatie infectioasa
postprocedural, profilaxia antibiotica[ex.: Fluorochinolone s.a.] pre-procedurala scade riscul, riscul de
infectie creste in cazul anumitor situatii medicale[la peste 10 probe prelevate, diabet zaharat, catater
uretral, boala obstructiva pulmonara, imunodepresie s.a.]; prostatita infectioasa(este o complicatie rara,
presupune tratament antibiotic si antiiinflamator urgent); obstructia urinara(poate aparea din cauza
unui tromb si impune montare de cateter sau din cauza inflamatiei prostatice post-biopsiere , in cazul
celei din urma se pot folosii alfa-blocante daca volumul rezidual urinar este mai mic de 100 ml sau se
poate monta sonda urinra sau cateter suprapubian in cazul unui volum rezidual >100 ml); disfunctii
erectile(apare foarte rar; poate aparea din cauza anxietatii post-procedurale, lezarii corpilor cavernosi,
edemului sau unui hematom local care poate comprima structurile nervoase); insamantarea tumorala in
timpul procedurii(este foarte rara, s-au raportat cazuri izolate de insamantare pe tractul acului de
biopsiere mai ales in cazul biopsiilor transperineale).

!Obs.: Scorul Gleason – Terminologie: exista 5 grade de diferentire(paternuri) Gleason folosite ca

valoare prognostica in adenocarcinomul de prostata(numerotate de la 1 la 5, 1-2 fiind gradele cel mai
bine diferentiate asemanatoare tesutului prostatic normal fiind cel mai des intalnite in zona de tranzitie,
3 fiind moderat diferentiat care insa prezenta zone de infiltratie stromala, fiind de asemenea si cel mai
des intalnit patern, iar 4 si 5 fiind cel mai putin diferentiate prezentand infiltratie stromala, paternul 4
prezinta structuri glandulare fuzionate, greu de distins si rare formari de lumen[spre deosebire de
paternurile 1-3 care prezinta lumene glandulare], avand de asemenea aspect cribriform[aspect de ‘sita’],
paternul 5 prezinta adesea comedonecroza, cu celularitate compacta, fara conformat glandular tipic
rotund cu spatiu luminal central; cancerul prostatic fiind heterogen, pot exista mai multe populatii
celulare cu paternuri diferite; toate adenocarcinomale cu configuratie glandulara cribriforma trebuie
incadrate ca patern 4; gradul paternului observat pe specimenul tumoral(gradul primar – reprezinta
paternul dominant, trebuie sa reprezinta >50% din toate paternurile observate pe piesa analziata; gradul
secundar – reprezinta al doilea cel mai frecvent patern, <50% dar nu mai putin de 5%; gradul tertial – se
aplica in cazul in care exista si un al treilea patern, care desi se afla intr-o proportie scazuta prezinta
paternul cel mai mai putin diferentiat comparativ cu celelalte paternuri predominante). Calcularea
scorului Gleason: scorul Gleason este numerotat de la 2 la 10; se calculeaza prin insumarea gradului
primar predominant cu gradul secundar predominant(ex.:3 primar + 4 secundar=7), pentru a fi luat în
considerare paternurile trebuie să ocupe mai mult de 5% din specimenul de biopsie; daca sunt prezente
trei paternuri Gleason, se vor preciza gradul primar si paternul cel mai slab diferentiat chiar daca acesta
din urma nu reprezinta ca si pondere al doilea patern(patern secundar) ca si predominanta(ex.: paternul
primar este 3, paternul secundar este 4, si paternul tertial este 5, avand in vedere ca paternul tertial
prezinta cea mai slaba diferentiere se va calcula 3+5=8); 25-50% din tumori sunt low-grade adica au scor
Gleason ≤6, 40-70% sunt tumori intermediare care prezinta scor Gleason 7 si 5-10% sunt tumori high-
grade reprezentate de scorurile Gleason 8-10; in cazul pieselor postoperatorii de prostatectomie, spre
deosebire de biopsii scorul Gleason se va calcula diferit(spre deosebire de cele prezentate anterior) prin
insumarea gradului primar cu cel secundar, mentionandu-se si gradul tertial daca este high-grade(ex.:

22
3+4=7 cu grad tertial 5); leziunile zonei de tranzitie prezinta de obicei paternuri Gleason mai diferentiate
comparativ cu zonele periferice; exista situatii in care poate fi prezent numai un singur patern, atunci
scorul Gleason va fi calculat prin insumarea de doua ori a paternului(daca exista numai patern 3 atunci
scorul Gleason se va calcula 3+3=6); avand in vedere faptul ca biopsierea se efectueaza prelevandu-se
mai multe probe(biopsii), scorul Gelason se va efectua pe fiecare proba insa de referinta va fi proba care
prezinta scorul cel mai mare; cu toate ca paternurile Gleason se clasifica de 1 la 5, paternurile 1-2 nu
prezinta o diferenta prognostica de paternul 3(fiind comasate in aceeasi categorie), astfel orice scor
Gelason intre 2-6 prezinta aprox. aceeasi relevanta prognostica fiind tumori bine diferentiate asociate in
aceeasi categorie ca si scorul Gleason 6(grupa de grad 1 – de vazut mai jos la observatii ‘grupe de risc’);
aprox. jumatate din biopsiile prostatice Gleason 6, dupa analiza histopatologica pe piesa de
prostatectomie pot prezenta un scor Gleason 7; subtipurile de adenocarcinom cribriform si glomeruloid
sunt considerate ca patern Gleason 4(avad de asemenea un caracter mai agresiv); la histologiile de
carcinom scuamos, urotelial, neuroendocrin, bazaloid, adenoid chistic nu se calculeaza scorul Gleason,
carcinomul ductal prezinta aproape mereu scor Gleason 8(4+4). Cancerele cu scor Gleason ≤6 necesita
pana la 10-15 ani pentru dezvoltarea unei boli agresive, comparativ cu CP care prezinta scoruri Gleason
>6 care prezinta un prognostic negativ si o mortalitate pana in 10 ani fara tratament.

3. RMN: confera o acuratete sporita in ceea ce priveste vizualizarea potentialelor leziuni maligne
prostatice, prezentand un avantaj ca si argument suplimentar in selectarea pacientiilor pentru
efectuarea biopsiei si facilitarii biopsierii tintite a leziunilor(de vazul mai sus ‘I.D.2.biopsia prostaica’);
ofera informatii in ceea ce priveste extensia tumorala, evaluarea ggl. pelvini, fiind folosit si pentru
monitorizarea raspunsului la tratament; in cadrul examinarii RMN, pentru o evaluare cu o acuratete
sporita a prostatei se poate folosi RMN multiparametric, care combină informațiile anatomice obținute
cu ajutorul secvențelor ponderate T1 și T2 cu informații funcționale obținute cu ajutorul secvențelor de
difuzie și scanarea dinamică după injectarea intravenoasă a substanței de contrast permitand o mai
buna evaluare a prostatei, ducand la elaborarea scorului PIRADS de stadializare a leziunilor prezente in
functie de riscul de malignitate, in vederea efectuarii biopsiei[scorul PIRADS se noteaza de la 1 la 5,
astfel conform studiului PRECISON – scorul 3 denota o prezenta a cancerului echivoca necesitand
biopsiere si prezentand un risc de CP de pana la 23%, 4 denota o prezenta a cancerului probabila
necesitand biopsiere si prezentand un risc de CP de pana la 60% , 5 denota o leziune foarte probabil
maligna cu un risc de CP de pana la 83%]; in cazul unei BTGE cu rezultat negativ pt. cancer cu manifestari
clinice sugestive pentru prezenta acestuia[PSAt in crestre, PSAt crescut stationar, modificari la examenul
digital intrarectal] se recomanda efectuarea unui RMN pentru orientarea unei rebiopsieri, in special
multiparametric, in vederea unei evaluari mai precise a prostatei in detectarea leziunilor care probabil
au fost omise anterior la BTGE(de vazul mai sus ‘I.D.2.biopsia prostatica’); de asemenea recomandarea
generala la pacientii evaluati initial(naivi pt. biopsiere)este de efectuare a unui RMN de bazin sau daca
exista posibilitatea multiparametric, anterior BTGE, fiind un element util de acurate al evaluarii prostatei
si de precizie sporita in cadrul biopsiei transrectale ghidate ecografic[BTGE] daca exista leziuni suspecte
care ar necesita o biopsiere tintita pe langa biopsiile sistematice, leziuni care pot sa nu fie vizibile
ecografic; imaginile obtinute pe RMN multiparametric pentru biopsiere tintia,pot fi folosite[prin fuziune
sau orientativ] in cadrul BTGE insotite si de o biopsiere sistematizata prezinta o sensibilitate mult mai
mare comparativ cu BTGE simpla, in detectarea leziunilor suspecte de CP; BTGE prezinta inidicatie de
efectuare si in cazul in care exlorarea RMN nu prezinta leziuni suspecte, dar exista semne clinice
sugestive pt. prezenta CP cum ar fi PSA crescut si/sau modificari la examenul digital intrarectal[EDI];
RMN multiparametric prezinta echivalenta comparativ cu CT in evaluarea ggl.pelvini si prezinta

23
superioritate comparativ cu scintigrafia si radiografia in detectarea metastazelor osoase cu o
sensibilitate de 98-100% si specificitate de 100% vs. 86% respectiv 100% - NCCN); indicatie NCCN – la
pacientii cu risc intermediar si high-risk se recomanda un CT sau RMN cu sc. AP, la pacientii very high-
risk se recomanda CT sau RMN cu sc. TAP, sau in toate cazurile in care simptomatologia indica nevoia
acestor examinari.

4. Radiografia: poate fi folosita pentru investigarea zonelor simptomatice ale scheletului, insa acesta
prezinta o acuratete limitata in detectarea metastazelor osoase avand in vede faptul ca vizualizarea
acestora e posibila numai in cazul in care leziunea ososa prezinata aprox.50% pierdere minerala sau o
mineralizare cu 50% mai mare fata de normal, astfel CT sau RMN prezinta o utilitate mai mare in aceste
cazuri.
5. ecografia: utilitatea principala a ecografiei in diag. CP este pentru efectuarea punctiei biopsiei
transrectale; se poate efectua de asemenea si o ecografie abdomino-pelvina suplimentar pentru
evaluarea strcturilor anatomice de la acest nivel.

6. scintigrafia clasica sau scintigrafia 3D CT prin emisie de foton: indicatie NCCN - este indicata la
evaluarea initiala in cazul pacientilor cu simptome sugestive de metastaze osoase si la pacientii
asimptomatici aflati la risc(risc intermediar – T2 si PSAt>10 ng/ml; high-risk; very high-risk); este
recomandat si pt. reevaluare in cazul pacientilor cu prostatectomie radicala(PR) la care PSAt nu scade
sub limita nedetectabila; pot fi folosite pentru evaluarea pacientilor cu PSAt in crestere sau cu
EDI(examen digital intrarectal) care prezinta modificari, dupa efectuarea RTE; sunt folosite pentru
monitorizarea beneficiului clinic asupra metastazelor osoase in cazul tratamentului sistemic la 6-12 luni;
aparitia de noi leziuni sub tratament in prezenta unui PSAt in scadere si a ameliorarii simptomatologiei
poate sugera un fenomen ‘flare’ sau un proces osteoblastic de regenerare, fenomenul ‘flare’ fiind des
intalnit in cazul terapiilor anitiandrogenice(TA) si in jumatate din cazurile de pacienti tratati cu
Enzalutatamida sau Adiraterona, din aceste motive se recomanda o alta examinare la 8-12 saptamani
pentru a determina daca este vorba de o progresie sau femomen ‘flare’; efectul ‘flare’ poate fi intanit si
in cadrul examinarilor CT sau PET/CT. In evaluarea ososasa a pacientilor initial este recomandata o
scintigrafie ososasa conventionala urmandu-se apoi efectuarea CT sau RMN. In cazul in care rezultatele
sunt echivoce dupa scintigrafia initiala plus explorarile imagistice ulterioare(CT, RMN) se poate apela la
tehnici imagistice mai moderne(unul din urmatoarele - PET/CT sau PET/RMN cu 18 sodiu-fluorid care
poate detecta metastazele osoase cu o mai mare sensibilitate dar cu o specificitate mai scazuta
comparativ cu scintigrafia, PET/CT sau PET/RMN cu 11 cholin, PET/CT sau PET/RMN cu 18 fluciclovin).

7. tehnicile imagistice de generatie noua(PET/CT sau PET/RMN cu C11 cholina sau F18 fluciclovin): pot
depista metastaze de dimensiuni mici la nivelul tesuturilor moi sau oaselor; nu trebuie folosite de rutina,
se recomanda utilizarea lor in cazul in care celelalte tehnici imagistice conventionale(CT, scintigrafia,
RMN) prezinta rezultate echivoce, neconcludente de metastaze ososase; insa membrii NCCN atrag
atentia ca detectarea metastazelor osoase incipite poate duce la o utilizare precoce a terapiilor
sistemice noi(Abiraterona, Enzalutamida s.a.), acest lucru neavand un impact in ceea ce priveste
imbunatatire OS.

8. CT: prezinta utilitate in evaluarea detaliilor anatomice in raport cu formatiunea tumorala, poate
detecta form. tum. prostatice de dimensiuni mari(extracapsulare) prezinta aceeasi acuratete in
evaluarea ggl. si metastazelor la distanta; dezavantajul este reprezentat de faptul ca nu permite
evluarea cu acuratete a glandei prostatice comparativ cu RMN; poate fi folosit pentru examinarea

24
pelvisului si/sau abdomensului sau in urmarire pentru depistarea recurentelor sau progresiei bolii; se
recomanda utlizarea substantei de contract in cazul examinarii; indicatii NCCN - la pacientii cu risc
intermediar si high-risk se recomanda un CT sau RMN cu sc. AP, la pacientii very high-risk se recomanda
CT sau RMN cu sc. TAP, sau in toate situatiile in care simptomatologia indica nevoia acestor examinari.

9. testarea genetica: istoricul familial creste riscul CP; CP a fost asociat cu, cancerul de san ereditar si
cancerul de ovar ereditar(san, ovar - prin mutatia germinala de gene reparatoare a ADN omolog) si
sindromul Lynch(prim mutatia germinala a ADN MMR genes); 11% din pacientii cu CP prezinta etiologie
genetica; pacientii cu CP determinat genetic si rudele acestora sunt la risc de dezvolta si alte forme de
cancer – melanom, cancer de pancres, cancer colo-rectal, cancer de san, cancer de ovar; prezenta
mutatiei BRCA1/2 sporeste agresivitatea CP in ceea ce priveste progresia locala sub tratament, si
scaderea OS; tipurile histologice de adenocarcinom ductal si intraductal(in special subtipul cribriform -
valabil pt. ambele histologii)prezinta adesea instabilitate genomica, fiind mult mai susceptibile prezentei
mutatiilor germinale sau acumularii de mutatii somatice, astfel in cadrul acestor histologii s-au detectat
frecvent mutatii ale genelor omologe reparatoare ADN,in special in cazul adenocarcinomului intraductal
care prezinta frecvent mutatie germinala BRCA2. Mutatii ale genelor omologe reparatoare ale ADN
(GOR) – 19% din tumorile localizate prezinta aceste mutatii si 23% din formele de cancer rezistente la
castrare metastatice(CPRCM), marea majoritate a mutatiilor fiind BRCA2 si ATM; frecventa cea mai mare
a mutatiilor GOR a fost intalnita la pacientii very high-risk(6-9%) si la pacientii metastatici(7-16%),
comparativ cu boala low-risk(1-4%); GOR la nivelul carora pot exista mutatii – BRCA1/2, ATM, CHEK2,
RAD 51c, RAD51D, PALB2, ATR, NBN, MRE11A, BRIP1, FANCL s.a.; prezenta mutatiei BRCA2 creste riscul
CP pana la 6 ori comparativ cu populatia in general, CP asociate cu mutatii BRCA apar la varste mai
tinere, prezinta un fenotip mai agresiv si o supravietuire mai mica. Mutatii ale genelor complexului DNA
MMR(Sindromul Lynch) – presupune mutatia germinala a uneia sau mai multor genele ale complexului
DNA MMR(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) care duce la o instabilitate de microsateliti(MSI) si deficit de
reparare ADN(dMMR); intr-un studiua al Memorial Sloan Kattering, aprox. 5% din cancerele de prostata
prezinta MSI-H/dMMR. Testarea genetica pt. mutatii germinale este recomandata(se recomanda
testarea genelor MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 pt. sindromul Lynch si BRCA1/2, ATM, PALB2, CHECK2,
BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L pentru mutatia genelor din
cadrul deficitului de recombinare omolog; trebuie intrunite unul sau mai multe criterii din urmatoarele):
in cazurile high-risk, very high-risk, persoanelor cu descendenta Ashkenazi, histologie de adenocarcinom
intraductal, istoric familial de mutatie BRCA sau sindrom Lynch, istoric pozitiv de CP sau alte forme de
cancer asociate ereditatii(unu sau mai multe din urmatoarele - istoric pozitiv de rude de gr.1 diag. cu CP
la o varsta ≤60 de ani sau care au decedat de cancer prostatic; ≥3 cancere diag. la o singura parte a
familiei, in special dig. ≤50 de ani, si anume cancer biliar, de san, colo-rectal, endometrial, gastric, renal,
melanom, ovar, pancres, prostata, intestin mic, cancer urotelial. Se poate de asemenea efectua si o
testare somatica pentru mutatiile amintite, indicata la pacientii cu, cancer metastatic, utila in cadrul
introducerii tratamentuljui pe baza de platina, sau tratamentului cu inhibitori PARP(Olaparib,
Rucaparib); incazul in care au fost detectate mutatii ale genelor omologe de reparare a ADN-ului(numit
si deficit de recombinare omologa) corelate cu o componenta familiala, se indica efectuarea ulterioara a
unei testari germinale; se recomanda ca testarea sa fie efectuata din leziunea metastatica, tomora
primara, avand urmatoarele inidcatii(una sau mai multe din urmatoarele) – la pacientii cu invazie ggl.,
boala metastatica, la toti pacientii indiferent de categoria de risc care prezinta o supravietuire >de 10
ani; in ceea ce priveste testarea pt. MSI-H/dMMR acesta este recomandata la pacientii cu cancer
regional sau metastatic naiv la castrare sau cancer prostatic metastatic rezistent la castrare(daca se

25
detecteaza aceste mutatii se recomanda efectuarea si a unei testari genetice germinale), statusul MSI-
H/dMMR indica eligibilitatea tratamentului in liniile subsecvente cu Pembrolizumab in tratamentul
cancerului prostatic rezistent la castrare.

!Obs.(pentru punctul 9): Considerente terapeutice in tratamentu CP cu mutatii ale genelor reparatoare
ADN – Pacientii cu, CP rezistent la castrare metastatic(CPRCM) cu mtatie BRCA 1/ 2 sau ATM prezinta
acelas PFS(progresion free survival) si OS comparativ cu pacientii ce nu prezinta aceste mutatii in
tratamentul cu Abiraterona sau Enzalutamida, in schimb eficienta acestora este mult mai buna in cazul
pacientilor cu mutatii comparativ cu taxanii; un raspuns semnificativ a fost observat in cazul
chimioterapiei bazate pe platina la pacientii cu CPMRC care prerzinta mutatii BRCA; studiile de faza II si
III in ceea ce priveste inhibitorii PARP au demonstrat eficienta la pacientii cu mutatii somatice sau
germinale la nivelul genelor BRCA1/2, ATM, CHECK2, PALB2 si alte gene de reparare a ADN-ului prin
recombinare omologa, astfel Rucaparib si Olaparib au fost aprobate de FDA la pacientii cu CPRCM care
prezinta deficit de recombinare omologa; pacientii cu sindrom Lynch si boala avansta pot fi candidati la
tratament cu inhibitori PD-1

!Obs.(pentru punctul 9): Germinal vs. somatic: linia germinală implică faptul că mutația a fost
moștenită și, prin urmare, este prezentă în toate celulele indivizilor. Mutațiile somatice sunt acele
mutații care sunt dobândite(spontane) și, prin urmare, apar exclusiv în celulele tumorale. Testarea
germinala se efectueaza din sange, iar testarea pt. mutatii somatice se efectueaza din formatiunea
tumorala primara sau metastaze.
!Obs.(pt. tot capitolul ‘I’): Grupe de risc:

26
II. Epidemiologie, screening:
A. Date epidemiologice: In 2020 conform GLOBOCAN cancerul de prostata ca si incidenta in ceea ce
priveste nr. de imbolnaviri datorate cancerul in cadrul ambelor sexe a ocupat locul 4 si ca mortalitate

27
datorata afectiunilor oncologice reprezinta a 8-a cauza de deces, ca si incidenta standardizata pe varsta
la nivel mondial prezinta o rata de 30,7/100000 de loc., si o mortalitate de 7,7/100000 de loc. Ca si
incidenta pe regiuni, cele mai multe cazuri s-au inregistrat in ordine descrescatoare in Europa(33,5%) –
predominant in zonele centrale de E si V, Asia(26,2%) – mai ales in zona de E, America de N(16,9%),
America Latina(15,2%), Africa(6,6%) – predominant in zona de E s.a. In ceea ce priveste incidenta
standardizata pe varste raportata la 100000 de loc. pe primul loc se afla Europa de N(83/100000 de loc.),
Europa de V(77/100000 de loc.), America de N(73/100000 de loc.) s.a. Ca si mortalitate datorata
cancerului de prostata s-au inregistrat in ordine descrescatoare in Asia(32,1%), Europa(28,8%), America
Latina(15,3%), Africa(12%), America de N(9,9%). In ceea ce priveste decesul, incidenta standardizata pe
varste raportata la 100000 de loc. pe primul loc se afla zona Caraibe(27,9/100000 de loc.), Africa
centrala(24,8/100000 de loc.), Africa de S(22/100000 de loc.), Europa de N(13/100000 de loc.), Europa
de V(9,8/100000 de loc.), America de N(8/100000 de loc.) s.a.. Varsta medie de diag. a CP este 66 de
ani. Rasa neagra prezinta o incidenta mai mare si o varsta mai mica de diag. a CP comparativ cu rasa
alba, si o mortalitate aproape de doua ori mai mare. Conform studiilor efectuate recent, aproximativ 20-
40% din cazurile de cancer de prostată din SUA și Europa sunt identificate datorita unui screening mai
riguros. Ca si tred se inregistreaza o crestere a numarului de cazuri, acesta pare să fie legată de speranța
de viață crescută, de sceeningul practicat in tarile occidentale, de asemenea tendințele crescânde ale
ratei de incidență în țările în curs de dezvoltare se datorează probabil îmbunătățirii accesului la asistență
medicală, precum și a documentației sporite și a raportării cazurilor, iar in cele din urmă, faptul că ratele
de incidență cresc în acele regiuni în care testarea PSA nu este utilizată în mod obișnuit sugerează că
acest fenomen reflectă occidentalizarea stilului de viață, inclusiv obezitatea, inactivitatea fizică și factorii
dietetici.
B. Etiologie: varsta(CP este diagnosticat preponderent la varste inaintate; riscul creste pt. barbabatii din
rasa alba dupa varsta de 50 de ani si pentru rasa neagra dupa varsta de 40 de ani, dupa 40 de ani
crescand riscul si pt. barbatii din rasa alba care prezinta istoric familial de CP; intervalul de varsta cu cea
mai mare incidenta este cuprins intre 65-74 de ani; conform SEER ca si risc pe grupe de varste avem –
intre 35-44 riscul este de 0,5%, intre 45-54 riscul este de 9%, intre 55-64 riscul este de 32%, intre 65-74
riscul este de 39%, intre 75-85 riscul este de 15%; in ultima vreme se inregistreaza o crestere aproape
dubla fata de 1995 in ceea ce priveste incidenta la varstele <40 de ani[in special intervalul 30-40],
datorandu-se probabil stilului de viata[dieta, obezitate s.a.]dar si diagnosticarii mai crescute, la acesta
grupa de varsta formele de CP sunt mai agresive cu o mortalitate mai mare comparativ cu CP la barbatii
in varsta), rasa neagra(la acesta grupa de pacientii CP apare la varste mai tinere, un studiu efectuat pe
12000 de pacienti cu CP, a demonstrat prezenta CP <50 de ani la 8,3% in randul pacientilor de culoare
comparativ cu 3% barbati albi; s-au observat niveluri semnificativ mai ridicate de PSA la bărbații de
culoare, cu sau fără cancer de prostată, în comparație cu bărbații albi; acest lucru poate fi explicat partial
prin particularitatile genetice ale barbatilor din rasa neagra – acestia prezinta mult mai des variante
cromozomiale 8q24 care s-a demonstrat ca poate creste riscul CP, variatii ale genelor supresoare
tumorale EPHB2 sau ale genei ce regleaza apoptoza BCL2; formele de CP la rasa negra sunt mai
agresive), dieta(acest lucru poate fi observat prin diferentele de incidenta ale CP intre tarile in curs de
dezvoltare unde incidentele sunt scazute, comparativ cu tarile occidentale si industralizare unde
incidentele sunt crescute, studiile efectuate pe barbatii de culoare din SUA comparativ cu cei din Africa
au demonstrat ca incidenta CP la barbatii din rasa neagra din America este de 40 de ori mai mare
comprativ cu cei din Africa; grasimile animale saturate – prin cresterea nivelurilor de specii reactive ale
oxigenului, leucotrienelor si prostaglandinelor in urma metabilismului lipidelor, un alt mecanism ar fi
cresterea metabolismului bazal si factorului de crestere insulin-like, un alt mecanism este reprezentat de
prezenta acidului linoleic[Omega6] care prin metabolitul sau acidul arahidonic, duce la formarea de

28
prostaglandine pro-inflamatorii care pot influenta proliferarea celulara si a unui eicosanoid[5HETE] tot
un metabolit al acidului arahidonic care se gaseste exprimat in cantitate mare la nivelul celulelor
tumorale prostatice; carnea rosie – in special gatita prin frigere sau prajire la temperaturi >300 de grade
duce la formarea de hidrocarburi aromatice si amine heterociclice, sau compusi N-nitrozici[ex.:
nitrozaminele s.a. care pot determina leziuni ADN prin productia de radicali liberi;] cu proprietati
carcinogene; o dieta bogata in calciu si anume >2 g de CA/zi de asemenea creste riscul CP conform
studiilor), deficienta de vitamina D(o relatie invers proportionala a fost observata in ceea ce priveste
expunerea la radiatiile solare[care determina sinteza vit. D3] si riscul CP, asfel populatiile care traiesc in
zonele cu o radiatie solara mai intensa prezinta o incidenta mai scazuta a CP; o alta explicatie legata de
incidenta CP la rasa neagra este reprezentata de pigmentatia specifica acestei categorii de populatie
care duce la o sinteaza mai deficitara a Vit. D; dovezile biochimice susțin un rol al vitaminei D în controlul
creșterii si diferentierii normale a celulelor prostatei, astfel vit. D prezinta un rol in proliferarea și invazia
celulară, care pot fi inhibate de acesta și analogii săi și stimulează diferențierea celulară și apoptoza în
celulele canceroase de prostată, precum și în progresia tumorii; cu toate acestea studiile prospective nu
au confirmat o legatura concreta intre chemopreventia cu Vit. D si scaderea riscului CP), alcoolul(chiar si
la o cantitate de >15 g etanol/zi, alcoolul prezinta un rol modest ca si factor de risc pt. CP),
obezitatea(este asociata cu riscul de dezvoltare al CP si cu forme mai agresive care presupun un
prognostic negativ; obezitatea determina rezistenta la insulina, care determina producerea unor titruri
serice si mai mari de insulina, astfel insulina in exces care este un hormon si cu functie de factor de
crestere si proliferare poate contribui la initierea si progresia procesului carcinogen; aditional celulele
adipoase promoveaza o stare cronica de inflamatie sistemica, astfel factorii de mediere ai inflamatiei pot
influenta procesul carcinogenetic), fumatul(poate creste riscul de 2-3 ori fata de populatia in general, la
fumatorii care consuma >de 1 pachet de tigari/zi; bazele teoretice ale riscului sunt reprezentate de
hidrocarburile aromatice policiclice produse in timpul fumatului cu rol carcinogen cat si a faptului ca la
pacientii care uzeaza de tigari au fost determinate titruri mai mari ale hormonilor sexuali care pot creste
riscul CP, contribuind de asemenea si la progresie; in cazul pacientilor diag. cu CP, fumatul poate creste
riscul recurentelor si a mortalitatii), hormonii sexuali(hormonii androgeni joaca un rol important in
patogeneza si progresia CP, avand in vedere raspunsul terapeutic la tratamentul de supresie androgenic,
hormonii androgeni stimuland proliferarea celulelor maligne, iar retragerea stimularii de catre acestia
duc la apoptoza; deși a fost stabilit rolul pozitiv al androgenilor asupra creșterii celulelor prostatei, unele
studii au constatat că la pacienții cu cancer de prostată, nivelul de testosteron și DHT este scazut,
sugerând că hormonii non-androgeni, inclusiv estrogeni, pot fi implicați în carcinogeneza prostatei, mai
multe studii au demonstrat că estrogenul, inclusiv hormonul natural E2, induce multiple forme de leziuni
genetice, cum ar fi modificări cromozomiale, leziuni ale ADN-ului, mutații genetice și instabilitate a
microsateliților, indicând puternic că estrogenul poate servi ca si cancerigen în dezvoltarea cancerului de
prostată), insulina si factorul de crestere insulin-like(observatiile au precizat faptul ca hiperglicemia
poate crea un teren favorabil carcinogenezei prin, cresterea stresului oxidativ, inflamatie cronica;
studiile demosntrand adesea ca pacientii cu CP high-risk prezinta niveluri ale glicemiei crescute; insulina
poate actiona ca factor de crestere si proliferare poate contribui la initierea si progresia procesului
carcinogen, de asemenea inhiba proteina de legare a IGF-1 ducat la cresterea IGF-1 care la randul ei prin
efectele exercitate asupra cresterii si diferentierii celulare poate contribui la patogeneza tumorala),
inflamatia cronica si prostatita(poate creste riscul CP de 2 ori comparativ cu populatia in general;
inflamatia presupune eliberarea unor citokine care pot avea rol in cresterea, proliferare si
angioneogeneza, contribuind la promovarea patogenezei CP; inflamatia poate determina atrofia
proliferativa inflamatorie pe fondul careaia poate lua nastere neoplazia intraepiteliala prostatica;

29
inflamatia la nivelul prostatei poate fi determinata de agenti patogeni[e. Coli, Chlamydia t., Neisseria
gonorrhea], endogen in cadrul afectiunilor cronice care presupun inflamatie sistemica sau chimic),
infectiile(dupa cum a fost mentionat anterior, agentii patogeni care produc inflamatia prostatei pot juca
un rol in dezvoltarea CP; alt agent patogen care pot provoca infectii la nivelul prostatei fiind asociat cu
riscului CP este Trichomonas vaginalis, care poate determina scaderea expresiei genelor anti-apoptotice
si productia de IL6), carcinogeni exogeni(agent orange – erbicid; chlordecone – insecticid organoclorin
cu proprietati estrogen-like, fiind observate corelatii experimentale pe cobai in expunerea la acesta
substanta si CP; bisfenol A – agent folosit in industria fabricarii plasticului, studiile in vivo si in vitro
demonstrand in urma expunerii anomalitati a centrozomilor, fenomen specific transformarii maligne),
vasectomia(prezinta o corelatie slaba cu riscul dezvoltarii CP), frecventa ejaculari(o frecventa scazuta a
ejacularii ≤4-7 ejaculari/luna, studiu realizat pe un interval de 18 ani, a demonstrat o crestere a
cazuisticii CP comparativ cu barbatii care au prezentat ≥21 ejaculari/luna, diferenta intre cele doua loturi
fiind cu 20%; in cazul corelarii frecventei scazute a ejacularii cu CP mecanismul fiziopatologic este
reprezentat de stagnarea si acumularea unor potentiali carcinogeni la nivel prostatic, ejacularile
frecvente pot altera functia celulelor epiteliale ale zonei periferice care incep oxidarea citratului in loc
sa-l secrete, un alt mecanism este reprezentat de faptul ca prin ejacularile frecvente scade riscul formarii
de cristaloizi intraluminali care sunt asociati cu un risc crescut de CP); expunerea la radiatii(radiatiile
generate de exporairile imagistice la nivelul bazinului, pot determina in timp mutatii ADN; cu toate
acestea rolul radiatiilor folosite in imagistica nu este unul major ca si risc de dezvoltare a CP),
infertilitatea(nu exista o cauzalitate precisa, insa un studiu intreprins in Suedia a observat faptul ca
barbatii cu probleme de fertilitate prezinta o incidenta mai mare a CP si de aparitie la varste mult mai
tinere <50 de ani), factori genetici(se estimeaza ca 20% din CP sunt determinate genetic, predispozitia
gentica crescand riscul cu aprox.5%; mutatii la nivelul genelor reparatoare ADN – mutațiile germinale
ale genelor implicate în procesul de reparare a ADN-ului prin recombinare omoloagă sunt asociate cu
rate crescute de dezvoltare a mai multor tumori maligne[san, ovar, pancreas, colon, gastric, endometru
s.a.] si anemie Fanconi; aceste gene sunt reprezentate de BRCA1/2, CHECK2, PALB2, ATM, NBN,
HOXB13, FANCA , BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L; studiile au
observat penetranta genelor in cadrul determinarii CP si anume, un studiu efectuat pe un lot de 3607
pacienti cu CP care in urma testarii pentru mutatii germinale au prezentat mutatii 674 de pacienti din
care 24% au fost pozitivi pt. mutatie BRCA2, 14% pentru CHECK, 10% pt. ATM, 8% pentru dMMR asociat
cu sindromul Lynch, 6% pentru BRCA1, 4,5% pentru HOXB13, 2,5% pentru PALB2, 1,5% pentru NBN; alte
studii de asemenea a incriminat mutatiile genelor prezentate anterior in patogeneaza CP, cu BRCA2 fiind
mutatia cea mai des intanita, urmata de CHECK2 si ATM; BRCA 2 este asociata cu un prognostic negativ
al bolii si aparitia CP la varste mai tinere; pacientii cu mutatie BRCA2 prezinta un risc pana la varsta de 65
de ani cu pana la 8 ori mai mare comparativ cu populatia generala, incidenta cumulativa estimata pana
la 65 de ani fiind de pana la 33%; studiile retrospective au determinat că purtătorii de mutație BRCA2
prezinta CP la varste mai tinere, scor Gleason mai mare, rate mai mari de afectare a ganglionilor
limfatici, metastaze la distanță atunci când au fost diagnosticate și o rată mai mare de mortalitate
specifică cancerului de prostată; in cazul mutatiei BRCA1 riscul de dezvoltare a CP este mai crescut de 4
ori comparativ cu populatia in general, pacientii cu BRCA1 prezinta forme de CP si mai agresive
comparativ cu BRCA2; mutatia genei CHECK2 creste riscul de CP mai ales in cazul antecedentelor
familiale de CP; mutatia genelor complexului MMR[cunoscuta si ca MSI-H/dMMR sau sindrom Lynch]- in
ceea ce priveste sindromul Lynch, acesta presupune mutatia unei sau mai multor gene din complexul
MMR[MLH1, MSH2, MSH6, PMS2], riscul de dezvoltare a CP pana la varsta de 60 de ani este de 6,3%
pentru pacientii cu sindrom Lynch comparativ cu 2,5% pt. populatia in general, si pana la 80 de ani este

30
de 30 vs.18%, de asemenea in ceea ce priveste riscul raporatat la mutatia genelor complexului MMR ca
si risc de dezvoltarea CP pana la varsta de 75 de ani riscul cel mai mare este reprezentat de mutatia
MSH2[24%], urmata de MLH1[14%], MSH6 si PMS2; alte specificatii - se presupune, de asemenea, că,
cromozomul X are un rol în ereditatea cancerului de prostată, deoarece conține informatia genetica
pentru receptorul de androgeni și deoarece mici deleții din regiunea Xq26.3-q27.3 au fost observate în
forme sporadice și ereditare de cancer de prostată) s.a.
C. Screeningul in cancerul de prostata: fără screening, multe cazuri de cancer de prostată nu devin
niciodată evidente clinic, datele sugerează că CP evolueaza insidios încât majoritatea bărbaților mor din
alte cauze înainte ca boala să devină clinic evidenta, la autopsia bărbaților care au murit din alte cauze,
ratele de detectare a cancerului de prostată (aproximativ 30% pentru bărbații de 50 de ani și până la
70% pentru bărbații de 60 de ani), sunt mai mari decât incidența pe tot parcursul vieții a cancerului de
prostată diagnosticat în populație, supraviețuirea CP fiind legată de mulți factori, în special de
extinderea tumorii în momentul diagnosticului, supraviețuirea relativă de cinci ani a bărbaților cu cancer
limitat la prostată (localizat) sau cu invazie regională ggl. este de 100%, comparativ cu 31% dintre cei
diagnosticați cu metastaze la distanță; pentru ca screeningul cancerului de prostată să fie eficient, acesta
trebuie să reducă morbiditatea și/sau mortalitatea specifică bolii prin detectarea cancerului într-un
stadiu incipient, cu toate acestea, detectarea într-un stadiu incipient nu se corelează neapărat cu un
rezultat clinic benefic(de exemplu, scăderea morbidității sau mortalității datorată cancerului de
prostată), astfel detectarea crescută a CP poate supune unii pacienți cu boala low-risk la riscurile
asociate tratamentelor care pot să nu prelungească viața și care prezintă riscuri de morbiditate.
Considerete in ceea ce priveste screeningul CP:
1. efectul asupra mortalitatii: studiile randomizate au constatat că screeningul are cel puțin un beneficiu
minim în reducerea mortalității prin cancer de prostată, ne avand niciun beneficiu în reducerea
mortalității globale; intr-o meta-analiza(ERSPC) a 5 trialuri pacientii au fost randomizati in trei grupe,
grupa control si grupa care a efectua determinraea PSAt regulat la 1-4 ani, studiul observand un mic
avantaj in ceea ce priveste screeningul PSA, astfel ca la 13 ani, rata mortalității prin CP în grupul de
screening a fost de 0,43/1000 persoane comparativ cu 0,54 la 1000 persoane în grupul de control.
2. supradiagnosticarea: se referă la detectarea prin screening a unei afecțiuni care nu ar fi devenit
semnificativă clinic în timpul vieții pacientului; in cazul in care screening-ul depisteaza boala oncologica
care nu ar fi devenit niciodată semnificativa din punct de vedere clinic, pacienții pot fi supuși riscurilor de
screening, teste de confirmare a diagnosticului și, eventual, tratamente care pot duce la efecte
secundare; supradiagnosticul poate constitui o problema, deoarece majoritatea bărbaților cu CP
detectat prin screening au boli în stadiu incipient, astfel putand sa le fie oferite terapii agresive care pot
produce efecte adverse de lungă durată (de exemplu, impotență, incontinență urinară), cu toate
acestea, adoptarea crescută a supravegherii active, mai degrabă decât a tratamentului agresiv in aceste
situatii, poate contribui la atenuarea daunelor legate de tratament; SEER si studiul ERSPC estimeaza ca
23-50% din CP diag. prin screening pot fi considerate ca supradiagnosticate.
3. indicatiile screeningului: raporat la varsta(45-50 de ani pentru populatia in general, in special daca
speranta de supravietuire >10 ani; in cazul uneia sau mai multor din urmatoarele screeningul se poate
incepe de la 40 de ani - mutatiei BRCA, barbatiilor de culoare, antecedentelor familiale in special la
pacientii cu rude de gr.1 diag. <65 de ani; testarea PSAt(cresterea PSA poate preceda manifestarile
clinice ale unui CP cu 5-10 ani inainte; de avut in vedere faptul ca testul PSA nu este un test specific
pentru cancer, poate fi anormal si in alte afectiuni[HBP, prostatita, retentie urinara, trauma perineala,
ejaculare s.a.], in aceste cazuri se va amana testarea PSA cu 8 saptamani dupa remisia simptomatologiei
prostatitei, dupa 2 saptamani de la un episod de retentie urinara acut si la 6 saptamani dupa o biopsiere

31
sau o rezectie transuretrala de prostata si la 48 de ore dupa mers pe bicicleta sau ejaculare, dupa un
examen digital intrarectal la 24 de ore; se recomanda testarea PSA la 2-4 ani in cazul unui PSA <1 ng/ml
cu examen digital intrarectal normal sau la 1-2 ani in cazul unui PSA intre 1-3 ng/ml cu examen digital
intrarectal normal), examenul digital intrarectal(nu este recomandat de rutina, cu toate ca exista studii
care precizeaza o eficienta mai sporita cand EDI se adauga testarii PSAt, astfel decizia efectuarii EDI
ramane la latitudinea examinatorului; prezinta specificitate si sensibilitate scazuta in detectarea CP, de
51 respectiv 59%, si o valoare predictiva pozitiva de 40%; sensibilitatea scăzută se datorează în parte
faptului că EDI detectează doar anomalii palpabile în aspectele posterioare și laterale ale prostatei; mai
mult, aproximativ o treime din cazurile de cancer detectate numai de EDI sunt avansate clinic sau
patologic, comparativ cu mai puțin de 10% detectate prin screening-ul PSA; CP în stadiul T1c,
majoritatea sunt nepalpabile prin definiție; dintre bărbații cu un nivel normal de PSA, anomaliile la EDI
prezinta o probabilitate mica să provină de la un cancer dacă PSAt a fost sub 1,0 ng/ml decât dacă PSAt
a fost între 3,0 și 4,0 ng / ml), alte teste(vPSA, PSA liber,dPSA pot aduce un argument suplimentar in
decizia de biopsiere insa aceste nu sunt recomandate ca fiind folosite de rutina in screening), oprirea
screeningului(la barbatii cu o speranta de supravietuire <de 10 ani sau la barbatii peste varsta de 75 de
ani).
!Obs.(pt. ‘Screening;): La pacientii sub tratament cu inhibitori de alfa 5 reductaza(ex.: Finasteride,
Dutasteride s.a.) pt. HBP - avand in vedere ca pot scadea nivelul seric PSAt se impune o marja de
corectare in calcului PSAt; poate produce o scadere a PSAt cu 50% sau mai mult in primele 3-6 luni de
tratament persistand pe toata durata tratamentului; riscul prezentei unui CP la acesti pacienti dupa 6
luni de la inceperea tratamentului poate incepe de la un PSAt >0,5 ng/ml conform studiului REDUCE; de
mentiuonat faptul ca alt agent medicamentos care poate scadea valoarea PSA sunt statinele care pot
reduce nivelul PSA cu 4% in primul an de medicatie. Interpretarea PSA – la un PSAt ≥4 ng/ml se necesita
evaluari suplimentare, acesta valoare limita a PSAt prezinta o sensibilitate de 21% si o specificitate de
91% in detectarea CP, cu precizarea ca in detectarea CP high-grade sensibilitatea este de 51%;
sensibilitatea scazuta a PSAt sugereaza faptul ca exista cazuri cu PSAt <4 ng/ml care prezinta CP; scazand
valoarea limita a PSAt la 3 ng/ml se obtine o sensibilitate de 32%(mai mare ca in cazul valorii PSAt ≥4
ng/ml) in detectarea CP, chiar si o valoare limita a PSAt de 1 ng/ml poate duce la omiterea a 17% din
CP(5% dintre acestea fiind high-grade), cu toate aceste scaderea valorii limita a PSAt duce la scaderea
specificitatii si la supradiagnostic, cu o specificitate la un PSA de 3 ng/ml de 85%(comparativ cu 91% in
cazul valorii limita a PSAt≥4 ng/ml; crescand valoarea limita PSAt creste si valoarea predictiva pozitiva
dar scade sansele ca boala sa fie diag. in stadiul limitat la nivelul prostatei, astfel la un PSAt cu valori
intre 4-10 ng/ml, valoarea predictiva pozitiva este de 25% si aprox. 75% din cancere sunt limitate la
nivelul prostatei, daca se creste valoarea limita la >10 ng/ml atunci valoarea predictiva creste pana la
64% dar rata de detectie a bolii limitate la prostata scade sub.50%.
III. Tratament cancerului de prostata(formele histo. de adenocarcinom):
Obs.!: Calcularea sperantei de supravietuire: reprezinta un element esential in luarea deciziilor in ceea
ce priveste tratamentul raportat la forma de risc a bolii localizate. Se calculeaza in functie de speranta
medie de viata raportata pe grupe de varsta, care mai apoi este amplificata cu 50% in cazul pacientilor
care prezinta un status bun al sanatatii(pacienti fara comorbiditati), sau poate fi scazuta cu 50%(in cazul
pacientilor ce prezinta comorbiditati semnificative), de asemenea exista situatii in care speranta de viata
nu se ajusteaza la pacientii care desi prezinta comorbiditati/factori de risc acestea sunt nesemnificative.
Pentru estimarea sperantei de viata se pot folosii mai multe surse cu estimari in acest sens(WHO life
table by country, Memorial Sloan Kattering – Male life expectancy tool, Social security administration).
Ex. Social security administration(https://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html – de vazut speranta

32
de viata la restul categoriilor de varsta in tabelul postat pe situl Social security administration cu linkul
atasat anterior):

Varsta Speranta medie de Varsta Speranta medie de

ani supravietuire(2017) in ani ani supravietuire(2017) in ani
45 34 59 22,34
46 33,17 60 21,58
47 32,28 61 20,83
48 31,41 62 31,41
49 30,54 63 19,35
50 29,67 64 18,62
51 28,82 65 17,89
52 27,98 66 17,18
53 27,14 67 27,14
54 26,32 68 16,47
55 25,50 69 15,07
56 24,70 70 14,39
57 23,90 71 13,71
58 23,12 72 13,05

!Obs.: Principiile supravegheri active si observatiei: Supraveghere activa - in cadrul acestei tehnici se va
efectua(toate) – de luat in calcul o rebiopsiere confirmatorie de preferat cu RMN
multiparametric(RMNmp) in cazul in care nu a fost efectuat, o determinare PSA la 6 luni, EDI la 12 luni, o
rebiopsiere la 1 an, repetarea RMNmp la 1 an, aceste elemente de supraveghere prezentate pot fi
efectuate mai devreme decat este recomandat in cazul in care prezinta indicatie
clinica(simptomatologie, biologic, imagistic s.a.) – iar in caz de progresie a bolii, boala va fi reincadrata ca
si grupa de risc(ex.: initial a fost incadrata ca fiind very low-risk, iar pe parcursul supravegerii active boala
evolueaza ca si elemente de incadrare intr-o alta grupa cu risc mai mare si anume intermediate, high
risck sau very high-risk – cu ocazia noii reincadrari se va urma conduita de tratament specifica acesteia
din algoritmii prezentati mai jos); supravegherea activa(SA) presupune monitorizarea activa a bolii(de
vazut mai sus) cu scopul de intarzierea a tratamentului la pacientii tineri(avand in vedere reactiile
adverse) cu boala indolenta si de administrare a tratamentului in cazul progresiei bolii; un studiu pe
aproximativ 2/3 din pacientii eligibili, au urmat SA timp de 5 ani pana la administrarea tratamentului,
astfel evitand reactiile adverse; intr-un alt studiu 55% din subiecti au urmat SA timp de 15 ani pana la
progresia boii si debutul tratametului; cu toate acestea SA nu influenteaza rata curativa a bolii; studiul
ProtecT a randomizat 1643 pacienti cu CP localizat, care au urmat SA sau prostatectomie radicala (PR)
sau RTEe, intre acestia neobservandu-se diferente mari in mortalitate dupa 10 ani de urmarire, insa
calitatea vietii fiind ameliorata in cazul pacientilor la care s-a practicat SA comparativ cu celelalte doua
loturi; un studiu efectuat in cadrul clinicii John Hopkins in 2015, pe un lot de 1300 de pacienti, cu o
varsta medie de 66 de ani si un PSAt de 4,8 ng/ml, unde s-a efectuat SA pe o perioada mediana de 5 ani
pentru pacientii very low-risk si 3 ani pentru pacientii low-risk, dupa aceste perioade pacientii fiind
tratati pentru progresia bolii, astfel ca dupa inceperea tratamentului in cazul pacientilor cu bola very
low-risk supravietuirea specifica CP(PFS) la 15 ani a fost de 99,9% si in cazul pacientilor low-risk a fost de
99,4%. Observatia - se efectueaza prin monitorizarea atenta a evolutiei bolii cu determinari ale PSAt la
3-6 luni si explorari imagistice in functie de simptomatologie; in cazul aparitiei uneia sau mai multor din
urmatoarele - progresie simptomatica a bolii locale, metastaze sau a unui PSA care sugereaza o
simptomatologie iminenta(PSAt > 100 ng/ml) sau a tdPSAt <8 luni indiferent de valoarea PSA(la un

33
tdPSAt <8 luni se recomanda si explorari imagistice osoase, ex.: scintigrafie – NCCN, pag.44, PROS-G 2 of
5, alte studii sugerand oprire observatiei si instituirea tratamentului la un tdPSAt <3 luni) se recomanda
instituirea tratamentului cu TDA in cazul M0 sau in cazul aparitiei metastazelor pe perioada observatiei
de vazut’III,J,2’. Pentru observatie sunt eligibili pacientii cu un timp de dublare PSAt(tdPSAt) > 12 luni,
asimptomatici si fara metastaze.
A. Tratamentul bolii very low-risk:
1. la o speranta de supravituire > 20 de ani: Supraveghere activa(1A), RTE externa sau brahiterapie,
Prostatectomie radicala(PR). In cazul utilizarii tehnicii de supraveghere activa se va efectua(toate) – de
luat in calcul o rebiopsiere confirmatorie de preferat cu RMN multiparametric(RMNmp) in cazul in care
nu a fost efectuat, o determinare PSA la 6 luni, EDI la 12 luni, o rebiopsiere la 1 an, repetarea RMNmp la
1 an, aceste elemente de supraveghere prezentate pot fi efectuate mai devreme decat este recomandat
in cazul in care prezinta indicatie clinica(simptomatologie, biologic, imagistic s.a.) – iar in caz de
progresie a bolii, boala va fi reincadrata ca si grupa de risc(ex.: initial a fost incadrata ca fiind very low-
risk, iar pe parcursul supravegerii active boala evolueaza ca si elemente de incadrare intr-o alta grupa cu
risc mai mare si anume intermediate, high risck sau very high-risk – cu ocazia noii reincadrari se va urma
conduita de tratament specifica acesteia din algoritmii prezentati). In cazul RTE externe sau brahiterapiei
se va urma conduita de urmarire specifica(de vazut mai jos ‘III,G. Urmarire dupa tratamentul primar’). In
cazul optarii pentru prostatectomia radicala(PR), ulterior daca pe piesa postchirurgicala sunt - prezente
elemente de risc crescut’adverse feature/s’(R+, invazia veziculeleor seminale, extensie extracapsulara,
PSA detectabil) → RTE externa ± terapie de deprivare androgenica(TDA), Urmaire → Urmarire(de vazut
mai jos ‘III,G.Urmarire dupa tratamentul primar’); fara elemente de risc crescut → Urmarire(de vazut
mai jos ‘III,G. Urmarire dupa tratamentul primar’).
!Obs.: Urmarirea PSAt dupa PR sau RTE(RTEe sau brahiterapie) - prostatectomie nivelul PSAt trebuie sa
scada la 0 ng/ml(sau cel putin 0,05-0,1 ng.ml) in aprox. 4 saptamani, daca dupa PR(in intervalul de timp
mentionat) PSAt nu scade la valorile precizate atunci se poate discuta despre o boala persistenta, daca
scade la valorile mentionate o perioda apoi creste cu un rezultat PSAt ≥0,2 ng/ml(mai ales daca continua
sa cresca si la o a doua determinare), acest lucru indica recurenta bolii(numita si recurenta biochimica).
Dupa RTEexterna(RTEe) sau brahiterapie, nivelul PSAt tinde sa scada mai incet comparativ cu PR, astfel
PSA poate scade foarte incet(18 luni -2 ani) pana la un nivel minim care se stabilizeaza(numit ‘nadir’),
acest nivel insa dupa procedurile de care implica radioterapie este posibil sa nu scada la valori
nedetectabile(de preferat se urmareste o scadere la un PSA ≤0,2 ng/ml, studiile demonstrand ca dupa o
urmarire de 5 ani, pacientii cu o valoare a PSAt ≤0,2 ng/ml nu au prezentat recurente biochimice
comparativ cu pacientii cu PSAt intre 0,3-1 ng/ml), deoarece prin RTEe sau brahiterapie nu sunt distruse
in intregime celulele prostatice, acesta conservandu-si capacitatea de producere a PSA in cantitati mici;
recurenta biochimica post RTE conform ASTRO si RTOG este definita ca orice crestere a nivelului PSA cu
mai mult de 2 ng/ml(cu sau fara TDA) fata de cel mai mic nivel inregistrat(‘nadir’) presupune luarea in
considerare a initierii tratamentului pentru boala recurenta(insa si cresteri mai mici, de ex. cu 0,5-1
ng/ml pot ridica suspiciunea de recurenta si de asemenea se poate lua in calcul o reevaluare), de
precizat este si faptul ca dupa RTE(prescurtarea se refera atat la RTEe cat si la brahiterapie) PSAt poate
creste cateva luni pana la 1 an apoi poate scade, fenomen numit ‘PSA bounce’..
2. la o speranta de supravituire intre 10-20 de ani: Supraveghere activa(la fel ca in situatie precedenta,
subpunctul ‘III,A,1’).
3. la o speranta de supravietuire <10 ani: Observatie.
B. Tratamentul bolii low-risk:

34
1. la o speranta de supravituire ≥ 10 de ani: Supraveghere activa(1A), RTEe sau brahiterapie, PR. In
cazul supravegherii active(SA) se va proceda ca la punctul ‘III,A,1’. In cazul RTE sau PR se va proceda la fel
ca la punctul ‘A,1’.
2. la o speranta de supravituire < 10 de ani: Observatie.
C. Tratamentul bolii cu risc intermediar favorabil:
1. la o speranta de supravietuire >10 ani: Supraveghere activa, RTEe sau brahiterapie, PR ±
Linfadenectomie de ggl.pelvini(se va practiva limfadenectomia daca riscul de invazie gg. ≥2% conform
tabelului Partin, linkul -
https://www.hopkinsmedicine.org/brady-urology-institute/conditions_and_treatments/
prostate_cancer/risk_assessment_tools/partin-tables.html). . In cazul supravegherii active(SA) se va
proceda ca la punctul ‘III,A,1’. In cazul RTE(prescurtare se refera la RTEe sau brahiterapie, valabil si
pentru celelalte sectiuni), dupa finalizarea tratamentului la evaluare pot fi prezente urmatoareele situatii
– PSAt nadir(de vazut mai sus la observatii’Urmarire PSAt’) → Urmarire(de vazut mai jos ‘III,G.Urmarire
dupa tratamentul primar’); PSAt persistent sau recurent → De urmat conduita terapeutica de mai jos
prezentata la ‘III,H. Recurenta/persistenta PSAt dupa tratamentul primar cu RTE ’. In cazul IC, conduita
terapeutica va fi orientata in urma analizei histopatologice a piesei operatorii, putand exista urmatoarele
situatii – elemente de risc crescut fara invazie ggl.(element. de risc crescut, unul sau mai multe din - R+,
invazie de vezicule seminale, extensie extracapsulara, PSA detectabil la 4-6 saptamni post IC) → RTEe ±
TDA, Urmarire; fara elemente de risc crescut si fara invazie ggl.; invazie ggl. → TDA(1A) ± RTEe(2B),
Urmarire; dupa cele toate trei situatii clinice prezentate anterior(in urma IC), se va practica urmarire(sau
se va continua urmarirea acolo unde nu s-a efectuat tratament adjuvant), putand exista in cursul
urmaririi urmatoarele situatii – PSAt nedetectabil → Se va urmari conduita terapeutica de la ‘III,G.
Urmarire dupa tratamentul primar’; PSAt recurent sau persistent → Se va urma conduita terapeutica de
la ’III,H. Recurenta/persistenta PSAt dupa prostatectomia radicala’
2. la o speranta de supravietuire de 5-10 ani: RTE sau brahiterapie, Observatie. Dupa finalizarea RTE se
va proceda la fel ca la subpunctul anterior(’III,C,1’) unde a fost aleasa optiunea RTE.

D. Tratamentul bolii cu risc intermediar nefavorabil:

1. la o speranta de supravietuire >10 ani: PR ± Limfadenectomie de ggl. pelvini(se va practiva
limfadenectomia daca riscul de invazie gg. ≥2% conform tabelului Partin), RTEe + TDA(4-6 luni de
tratament in cazul TDA, administrarea incepand inainte[neoadj.] de RTE si continuindu-se pe parcursul
RTE si eventual daca RTE a fost inceputa mai devreme raportat la TDA se va continua TDA si dupa
finalizarea RTE, pana la terminarea tratamentului de 4-6 luni; acesta precizare este valabila si pentru
situatiile urmatoare unde este recomandata TDA 4-6 luni in asociere cu RTE), RTE + brahiterapie ±
TDA(4-6 luni de tratament in cazul TDA, ca in exemplul anterior). Dupa IC se va proceda la fel ca la
exemplul anterior ‘III,C,1’unde a fost aleasa optiunea interventie chirur.(IC). In cazul celorlaltor doua
optiuni ce presupun RTE(±TDA) se va proceda ca la exemplul anterior unde a fost aleasa RTE ca
tratament initial (‘III,C,1’).
2. la o speranta de supravietuire 5-10 ani: RTEe + TDA(4-6 luni de tratament in cazul TDA, ca mai sus la
punctul ‘III,D,1’), RTE + brahiterapie ± TDA(4-6 luni de tratament in cazul TDA, ca mai sus la punctul
‘III,D,1’), Observatie. Dupa finalizarea tratamentului se va proceda ca la exemplul anterior unde a fost
aleasa RTE ca tratament initial (‘III,C,1’). In cadrul observatiei dac apare progresie se va institue

35
tratament cu TDA, iar daca pacientul dezvolta boala metastatica in timpul observatiei se va proceda ca la
punctul ‘III,J,2’.
E. Tratamentul bolii high-risk sau very high-risk:
1. la o speranta de supravietuire >5 ani sau asimptomatic: RTE + TDA(1A) ± Docetaxel(TDA este
recomandata 2-3 ani, se va incepe cu administrarea TA neoadjuvant 4-6 luni, apoi concomitent cu RTE si
ulterior adjuvant pana la finalizarea celor 2-3 ani[in acesti 2-3 ani se include si durata tratamentului
neoadjuvant], de preferat conform ESMO este ca secventa de tratament adjuvant sa dureze 2 ani;
tratamentul cu Docetaxel este recomandat in cazul bolii very high-risk), RTE + Brahiterapie + TDA(1A)
(TDA este recomandata 2-3 ani, se va proceda ca in exemplul anterior; recomandare 1A pt. TDA), PR +
limfadenectomie pelvina(este recomandata[toate]mai ales la pacientii tineri, fara comorbiditati
semnificative si fara fixatie tumorala la nivelul peretilor pelvini). In cazul optiunii de efectuare a RTE, se
va urma conduita terapeutica la fel ca la subpunctul ‘III,C,1’ unde a fost aleasa optiunea RTE. In cazul
optiunii care presupune IC, conduita terapeutica ulterioara va fi aceeasi ca in exemplul de la ‘III,C,1’
unde s-a ales IC ca tratament.
2. la o speranta de supravietuire ≤5 ani si asimptomatic: TDA, RTE, Observatie. iar In caz de progresie pe
TDA se va urma conduita terapeutica de mai jos ‘III,K. Tratamentul sistemic pt. boala rezistenta la
castrare’. In cazul optiunii de efectuare a RTE, se va urma conduita terapeutica la fel ca la subpunctul
‘III,C,1’ unde a fost aleasa optiunea RTE.
F. Tratamentul bolii clinic/patologic ToriceN1M0:
1. la o speranta de supravietuire >5 ani sau asimptomatic: RTE + TDA(1A) ± Abiraterona(TDA ±
Abiraterona trebuie administrate 2 ani pentru pacientii N1 tratati cu RTE, se va administra la fel ca la
‘III,E,1’), TDA ± Abiraterona(TDA ± Abiraterona trebuie administrata pana la progresie sau toxicitate
inacceptabila) → Urmarire(de vazut mai jos ‘III,G.2’).
2. la o speranta de viata ≤5 ani si asimptomatic: TDA(administrata pana la progresie sau toxicitate
inacceptabila), Observatie. Pe durata TDA se va urmari cazul (de vazut mai jos ‘III,G.2’).
G. Urmarirea dupa tratamentul primar:
1. dupa RTE sau PR: PSA la 6-12 luni, pentru 5 ani apoi anual si EDI anual(poate fi omis daca PSA este
nedetectabil). In cazul recurentei, de vazut punctul urmator ‘H – pt. prostatectomia radicala ’ si ‘ I – pt.
RTE’.
2. dupa N1 sub tratament cu TDA: PSAt la 3-6 luni si efectuarea de explorari imagistice in caz de
simptome sau cresterea PSAt. In cazul progresiei bolii N1M0 de vazut mai jos ‘III,K. Tratamentul sistemic
pt. boala rezistenta la castrare M0’, iar in cazul aparitiei metastazelor, de vazut mai jos ‘III,K.
Tratamentul sistemic pt. boala rezistenta la castrare M1’.
3. evidenta imagistica de metastaze fara cresterea PSAt: Biopsia metastazelor. In cazul unei biopsii
pozitive pt. metastaza, a se vedea mai jos ‘III,J. Tratamentul sistemic pentru boala naiva la castrare’.
4. urmarirea pacientilor cu boala localizata aflati sub observatie : se efectueaza la fel ca in cazul CPNC(de
vazut mai jos) sub tratament pe TDA, presupune masurarea PSAt trebuie efectuata la 3-6 luni si
explorari imagistice in functie de simptomatologie; in cazul aparitiei uneia sau mai multor din
urmatoarele - progresie simptomatica a bolii locale, metastaze sau a unui PSA care sugereaza o
simptomatologie iminenta(PSAt > 100 ng/ml) sau a tdPSAt <8 luni indiferent de valoarea PSA(la un
tdPSAt <8 luni se recomanda si explorari imagistice osoase, ex.: scintigrafie – NCCN, pag.44, PROS-G 2 of
5, alte studii sugerand oprire observatiei si instituirea tratamentului la un tdPSAt <3 luni) se recomanda
instituirea tratamentului cu TDA in cazul M0 sau in cazul aparitiei metastazelor pe perioada observatiei
de vazut’III,J,2’.

36
H. Recurenta/persistenta PSAt dupa prostatectomia radicala: se pot lua in considerare efectuare
scintigrafiei, CT T, CT AP cu s.c sau RMN AP cu s.c, de asemenea pot fi luate in considerare daca tehnicile
de imagistica anterioare nu prezinta rezultate concludente si PET/CT(cu C11 choline sau F-18 fluciclovin)
sau PET/RMN(cu C11 choline sau F-18 fluciclovin), biopsierea patului prostatic daca sunt imagini
sugestive pt. recurenta. Se v aefectua si o stratificare dupa risc in functie de timpul de dublare al
PSAt(tdPSAt). In urma evaluarii pot fi intanite urmatoarele situatii:
1. fara metastaze la distanta: RTEe ± TDA, Observatie. Daca boala progreseaza dupa finalizarea RTE, a se
vedea ‘III,I. Tratamentul sistemic pentru boala naiva la castrare’, iar daca pacientul a primit si TDA +
RTEe atunci conduita terapeutica difera, urmandu-se algoritmul de tratament de la ‘III,K. Tratamentul
sistemic pt. boala rezistenta la castrare’.
2. cu metastaze la distanta: conduita terapeutica ulterioara este prezentata la ‘III,K. Tratamentul
sistemic pentru boala naiva la castrare’.
!Obs.(pt. ‘III,H si I’): Scintigrafia(sau alte tehnici de imagistica la nivel osos) – sunt indicate dupa PR sau
RTE ca tratament primar, in cazul dezvoltarii simptomatologiei sau a unei cresteri a PSA ≥40-50 ng/ml,
sau a unui tdPSAt < 8 luni.
I. Recurenta/persistenta PSAt sau EDI(ex. digital intrarect.) pozitiv dupa tratamentul primar cu RTE: se
va efectua o reevlaure preterapeutica, determinandu-se timpul de dublare PSA(tdPSA) pentru
stratificarea riscului, scintigrafie, RMN de prostata, ecografie transrectala cu biopsii, putandu-se lua in
considerare in functie de orientarea clinica si efectuarea unui CT T, CT sau RMN AP, PET/CT(cu C11
choline sau F-18 fluciclovin) sau PET/RMN(cu C11 choline sau F-18 fluciclovin). In urma reevaluarii
putand exista urmatoarele situatii:
1. BTGE(biopsie transrectala ghidata ecografic) pozitiva tumoral si fara metastaze la distanta: PR +
Limfadenectomie pelvina, Brahiterapie, Crioterapie, Observatie(alternative de indicatii recomandate
mai ales la o speranta de supravietuire > de 10 ani, in cazul unei sperante de supravietuire <10 ani se
poate efectua numai TDA sau Observatie). Daca in urma finalizarii terapiilor enumerate apare progresie
se vor urmari indicatiile de la ‘III,J. Tratamentul sistemic pentru boala naiva la castrare’ sau in cazul in
care s-a se administreaza tratament de deprivare androgenic(TDA) se vor urmari indicatiile de mai jos
‘III,K. Tratamentul sistemic pt. boala rezistenta la castrare’. Daca apare progresia bolii(M0) in timpul
observatiei se va institui tratament cu TDA, iar daca pacientul dezvolta boala metastatica in timpul
observatiei se va proceda ca la punctul ‘III,J,2’.
2. BTGE negativa si fara metastaze la distanta: TDA, Observatie. Daca apare progresie pe TDA, se vor
urmari indicatiile de la ‘III,K. Tratamentul sistemic pt. boala rezistenta la castrare’. In cadrul observatiei
dac apare progresie se va institue tratament cu TDA, iar daca pacientul dezvolta boala metastatica in
timpul observatiei se va proceda ca la punctul ‘III,J,2’.
3. boala M1: conduita terapeutica se va administra in functie de terapiile anterioare administrate, daca
pacientul nu a primt anterior TDA de vazut ‘III,J. Tratamentul sistemic pentru boala naiva la castrare’.
sau daca a efectuat/efectueaza trat. cu TA de vazut mai jos ‘III,K. Tratamentul sistemic pt. boala
rezistenta la castrare’.
J. Tratamentul sistemic pentru boala naiva la castrare(cancer de prostat naiv la castrare – CPNC):
termenul ‘naiv la castrare’ se foloseste pentru a defini boala care a progresat fara a fi tratata cu TDA in
momentul progresiei. Termenul ‘naiv la castrare’ se foloseste si pt. pacientii care au fost tratati cu
TDA(neoadjuvant, concomitent, adjuvant) + RTEe in antecedente, si a caror boala nu a evoluat in timpul
TDA.
1. M0: TDA(se poate administra intermitent sau continu), Observatie(1A). Pe parcursul tratamentului
cazul va fi urmarit cu o determinare PSAt la 3-6 luni si efectuare de explorari imagistice in functie de

37
simptomatologie, iar In caz de progresie pe TDA se va urma conduita terapeutica de mai jos ‘III,K.
Tratamentul sistemic pt. boala rezistenta la castrare’. In cadrul observatiei daca apare progresie se va
institue tratament cu TDA, iar daca pacientul dezvolta boala metastatica in timpul observatiei se va
proceda ca la punctul ‘III,J,2’.
2. M1: TDA + una din urmatoarele – Apalutamida(1A), Abiraterona(1A), Docetaxel(75 mg/mp, 6 cicluri)
(1A), Enzalutamida(1A); TDA + RTEe la nivelul tumorii primare prostatice pentru M1 low-volum(se va
administra la pacientii cu recidiva locala post chirurgicala M1 sau cu cancer de prostata initial la
diagnosticare M1, high-volum M1 este definit ca prezenta de metastaze viscerale si/sau 4 sau mai multe
metastaze ososase, cel putin cu o metastaza osoasa inafara coloanei vertebrale pelvine, pe cand low-
volum nu presupune metastaze viscerale, prezentand <4 metastaze osoase); TDA. Pe parcursul
tratamentului cazul va fi urmarit cu o determinare PSAt la 3-6 luni si efectuare de explorari imagistice in
functie de simptomatologie, explorari imagistice periodice pentru evaluarea raspunsului la tratament(la
3-6 luni), iar In caz de progresie pe TDA se va urma conduita terapeutica de mai jos ‘III,K. Tratamentul
sistemic pt. boala rezistenta la castrare’.
!Obs.(pt. punctul III,J): Docetaxel in combinatie cu TDA se recomanda mai ales in cazul bolii metastatice
high-volum(de vazut mai sus definitia la punctul ‘2’); RTEe la nivelul metastazelor osoase poate fi
considerata daca metastazele se afla la nivelul oaselor de sprijin sau daca sunt simptomatice; TDA ca
unic tratament este considerata pt. pacientii asimptomatici cu boala metastatica daca au o supravietuire
≤5 ani; in cazul bolii metastatice, daca nu s-au efectuat testari genetice somatice sau germinale pt.
deficitul de recombinare omologa si dMMr/MSI-H, trebuie efectuate; SBRT la nivelul metastazelor poate
fi folosit in cazul bolii oligometastatice; nu se recomanda de rutina folosirea de terapii antiresorbtive
osoase(bifosfonati s.a.) la pacientii cu CPNC, numai in caz de risc de fractura; metastazele viscerale sunt
considerate la nivelul ficatului, plamanului, peritoneu, cerebral, metastazele la nivelul tesuturilor moi si
ggl.nu sunt considerate metastaze visecrale.
!Obs.: PSA nadir sub TA la pacinetii cu CPNC(pt. punctul III,J): CPRC(de vazut mai complet definitia de la
‘III,K’) se defineste ca progresia(clinica, imagistica, biochimica) unui cancer de prostata in curs de
tratament cu TA in ciuda faptului ca exista un nivel al testosteronului <50 ng/dl, de asemenea se poate
defini si printr-o progresie biochimica cu 3 determinari consecutive in crestere peste PSAt nadir sub TDA
de asemenea la un testosteron < 50 ng/dl; in cazul pacientilor cu CPNC in urma debutului TDA se
urmareste scaderea PSAt pana la un nivel minim(nadir), nefiind insa stabilita o limita a PSAt nadir si un
timp de obtinere al nadir-ului, pe acesta tema existand multiple studii; o scadere prelungita a PSAt sub
TDA prezinta o corelatie stransa cu o progresia mai intarziata a bolii, studiile recente demonstrand ca un
timp mai lung de instalare a nadir-ului PSAt dupa inceperea TDA poate prezice un PFS si OS favorabile la
pacientii cu CPNC; un studiu intreprins de Morote et al. a raporatat ca la un PSAt nadir ≤ 0,2 ng/ml
obtinut intr-un timp de ≥ de 12 luni in CPNC metastatic a fost asociat cu un risc scazut de recurenta
biochimica, un alt studiu efectuat de Hiri et al. a raportat ca la un PSAt nadir <0,1 ng/ml obtinut intr-un
timp >24 de luni, exista un risc scazut de recurenta biochimica precoce; in ceea ce privește
supraviețuirea, Hussain și colab. a raportat că un PSA ≤ 4 ng/ml după 7 luni de TA este un predictor
puternic și specific pentru riscul de deces, de asemenea Choueiri și colab. a raportat recent că un nadir
PSA <0,2 ng/ml cu un TON(timp de obtinere al nadir)> 6 luni au fost un predictor optim pentru un OS
mai lung la pacienții cu boală metastatică; o analiza publicata in Journal of Clinical Medicine(autor
Takeshi Sasaki) a arătat că un nadir PSA <0,2 ng ml la un TON> 9 luni au fost un predictor optim al unui
OS prelungit la pacienții cu boală metastatică osoasă; raspunsul biochimic la TDA este definit ca o
scadere cu ≥50% a PSAt fata de valoarea baseline(valoarea baseline se refera la inregistrata la recurenta
bolii).

38
K. Tratamentul sistemic pentru boala rezistenta la castrare(cancer prostatic rezistent la castrare –
CPRC): se defineste ca progresia(clinica, imagistica, biochimica) unui cancer de prostata in curs de
tratament cu TDA in ciuda faptului ca exista un nivel al testosteronului <50 ng/dl; progresia bolii poate fi
documentatat ca progresie biochimica(conform criteriilor PC Working Group v.3) printr-o crestere a
PSAt ≥ 25% fata de nadir-ul sub TDA sau o crestere absoluta ≥ 2 ng/ml fata de nadir-ul sub TDA,de
asemenea la pacientii care au prezentat o scadere initiala a PSA in timpul TDA, cresterea PSA trebuie
confirmata printr-o a doua(chiar a treia) valoare ascendenta, determinata ≥3 saptamani.; progresia
leziunilor se poate constata imagistic conform criteriilor RECIST; pentru progresia metastazelor ososase
exista criterii speciale(conform PC Working Group v.3), pacientul trebuie sa continue tratamentul pana
la aparitia a doua metastaze noi osoase(pentru a include fenomenul de flare, aparitia a doua leziuni noi
pe prima examinare de dupa tratament, de obicei la 8-12 saptamani dupa debutul tratamentului, a fost
considerata insuficienta pt. intreruperea tratamentului), astfel pentru documentarea progresiei, alte
doua leziuni aditionale vor trebui sa fie observate imagistic la o alta reevaluare ulterioara la ≥ de 6
saptamani de la prima examinare(prima examinare se refera la examinarea amintita anterior la 8-12
saptamani dupa debutul tratamentului).
1. M0(se va continua TDA pentru a mentine nivelul de castrare al testosteronului < 50 ng/dl): in functie
de timpul de dublare PSAt(tdPSAt) se va orienta conduita terapeutica:
a) tdPSAt >10 luni: TDA plus alte terapii antiandrogenice(TA) secundare(de vazut care sunt ‘alte terapii
secundare antiandrogenice’ la ‘V,A,!Obs.: Terapia antiandrogenica’), Observatie(cu TDA). Daca PSA
continua sa creasca se va efectua o reevaluare imagistica, in urma acesteia putand exista urmatoarele
situatii – fara boala metastatica → Schimbarea liniei de terapie antiandrogenica(cu pastrarea TDA si
adaugarea in plus a uneia dintre terapiile de la punctul urmator ‘b’ daca pacientul se afla sub observatie
doar cu TDA sau daca pacientul urma o terapie secundara antiandrogenica + TDA se va inlocui cu alta
pastrandu-se TDA, de vazut tot la punctul urmator ‘b’ optiunile de tratament); boala metastatica → De
vazut conduita terapeutica de la punctul urmator ‘2’.
b) tdPSAt ≤ 10 luni: Apalutamida(1A), Darolutamid(1A), Enzalutamid(1A), Sau alte TA secundare. Daca
PSAt continua sa creasca se va efectua o reevaluare imagistica cu urmatoarele rezultate – fara
metastaze → Schimbarea liniei de tratament; cu metastaze → De vazut punctul urmator ‘2’.
2. M1(se recomanda efectuare unei biopsii tumorale pentru evaluarea celularitatii tumorale, avand in
vedere ca pote fi prezenta in acesta situatie concomitenta unui adenocarcinom cu un carcinom cu celule
mici sau daca biopsia nu se poate realiza se va trata ca un adenocarcinom; se recomada testari
germinale sau somatice, pentru deficitul de recombinare omolog si dMMR/MSI-H): Se va continua TDA
pentru mentinerea nivelului testosteronului <50 ng/dl plus alte masuri optionale in functie de
clinic/simptomatologie(daca sunt prezente metastaze osoase se recomanda terapie antiresobtiva
osoasa cu Denosumab[1A] sau Acid zoledronic; RTEe paliativa pentru metastaze ososase simptomatice).
Aditional in plus de cele amintite anterior(TDA + masuri optionale) in functie de rezultatul histopatologic
din biopsia tumorala(daca nu s-a efectuat, cazul va fi tratat ca un adenocarcinom) daca rezult. histopat.
determina adenocarcinom se vor administra urmatoarele terapii din tabelul urmator(in functie de
terapiile primite anterior), iar daca se determina carcinom cu celule mici atunci se va administra
tratament specific(Cisplatin + Etopozid, Carboplatin + Etopozid, Docetaxel + Carboplatin).

39
!Obs.(pt. tot capitolul ‘3’): Nivelul testosteronului sub TA: monitorizarea testosteronului se utilizeaza in
cadrul TDA; recomandarea generala presupune o scadere a nivelul testosteronului la valori <50 ng/dl(1,7
nmol/L) dupa 1-2 luni de la inceperea TA, o valoarea testosteronului <50 ng/dl a demonstrat o
supravituire specifica imbunatatita in studiul PR-7; de asemena studiile publicate in Asian Journal of
Andrology au demonstrat ca o scadere ≤ 25 ng/dl in prima luna de TA confera o durata mai mare(19
luni) pana la aparitia bolii rezistente la castrare comparativ cu pacientii ce prezinta niveluri ale
testosteronului mai mari de 25 ng/dl, la care timpul pana la dezvoltarea CPRC a fost de doar 14 luni;
testosteronul se va monitoriza la fiecare 3 luni dupa inceperea TDA(LHRH) si apoi la 3-6 luni sau in cazul
cresterii PSA.
!Obs. Timpul de dublare al PSAt: observatiile in cinetica PSA la recurenta au prezis mortalitatea
ulterioară, un studiu a inclus 94 de pacienți cu recurență după radioterapie, riscul de deces prin cancer
de prostată în termen de 5 ani de la recidivă a fost de 50% pentru pacienții cu un timp de dublare a PSA
≤ 12 luni comparativ cu 10% pentru pacienții cu un timp de dublare > 12 luni; Freedland și colab. în mod
similar, a raportat că timpul de dublare al PSA are o influență foarte puternică asupra riscului de deces
specific cancerului după recidivă la pacienții chirurgicali, intr-un model multivariabil, timpii de dublare <3
luni vs. 3 - 8,9 luni au fost asociați cu un hazard ratio de 25 și respectiv 8; timpul de dublare al PSA a fost
acum încorporat în modelele predictive pentru utilizare în momentul recurentei; există, de asemenea,
dovezi că cinetica PSA poate fi benefică pentru luarea deciziilor de tratament după recidivă, intr-o

40
cohortă de peste 1000 de bărbați cu recidivă după PR, Moul și colab. au analizat riscul de metastază
pentru pacientul care a primit timpuriu TDA, comparativ cu TDA intaziata, tratamentul precoce s-a
dovedit a fi mai eficient doar la pacienții cu risc crescut, definit în termeni fie de grad Gleason, fie de
timp scurt de dublare a PSA; cu toate acestea, o preponderență a datelor sugerează că un timp de
dublare scurt este asociat cu un prognostic mai slab la pacienții cu CPRC.
!Obs.(pt. tot capitolol ‘III’): Chirurgia in cancerul de prostata: Prostatectomia radicala – se poate
efectua laparotomic sau minim invaziv(laparoscopic si asistat robotic); prostatectomia retropubiana este
standardul chirurgical; ghidul de practică din 2017 al Asociației Urologică Americană (AUA), Societatea
Americană de Oncologie a Radiațiilor (ASTRO) și Societatea de Oncologie Urologică (SUO) și ulterior
aprobat de Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) în 2018, consideră prostatectomia
radicală laparotomica și asistată robotic ca fiind similare în controlul bolii, recuperarea continenței și
recuperarea sexuală, avantajele tehnicilor minim invazive, în afară de o incizie mai mică, constau în
principal în rezultatele perioperatorii, cum ar fi pierderea de sânge redusă, o IC mai putin extinsa s.a.;
două studii randomizate a arătat că prostatectomia minim invazivă și deschisă(laparotomica) au dus la
rezultate urinare și sexuale similare ale calității vieții, de asemenea ratele de complicații generale și
grave au fost, comparabile, în timp ce pacienții au avut un timp de spitalizare mai scurt și mai puține
transfuzii de sânge după prostatectomia minim invazivă; funcția erectilă după prostatectomia radicală
depinde de conservarea nervilor cavernoși autonomi, localizați în pachetele neurovasculare, deoarece o
abordare care cruta nervii este asociată cu o recuperare mai bună a funcției erectile decât abordările
care nu presupun acest lucru(ducand la lezare nervilor), trebuie depuse toate eforturile pentru a păstra
fasciculele neurovasculare bilaterale în timpul prostatectomiei, atâta timp cât controlul cancerului nu
este compromis; prostatectomia radicală care cruta nervii poate fi efectuată în condiții de siguranță la
bărbații cu extensie extraprostatică patologică, atâta timp cât fasciculele neurovasculare nu sunt
implicate, decizia de a efectua o abordare de crutare a nervilor se ia în timpul intervenției chirurgicale,
pe baza inspecției vizuale și palparii glandei și a relației acesteia cu fasciculul nervos, iar dacă există o
suspiciune clinică de extensie extraprostatică care implică pachetele neurovasculare, poate fi util
examenul histopatologic extemporaneu; incontinenta urinara poate fi redusa prin pastrarea segmentului
uretral de dincolo de apex si evitand lezarea sfincterului uretral extern, de asemenea pastrarea colului
vezical scade riscul incontinentei; In cadrul PR sunt rezecate de asemenea veziculele seminale; in cazul
bolii recurente local(fara metastaze la distanta) dupa RTEe, brahiterapie, crioterapie ca tratamente
primare, se poate efectua PR de salvare(salvage PR), insa o interventie chirurgicala de salvare adesea
implica o procedura mai agresiva cu morbiditate mai mare periinterventionala. Limfadenectomia
pelvina – este recomandata o limfadenectomie pelvina extinsa, care prezinta o rata dubla de detectare a
metastazelor ggl. comparativ cu proceduta limitata; include disectia ggl. de la nivelul venei iliace
externe, ggl. de la nivelul peretilor laterali pelvini, ggl. de la nivelul vezicii urnare, bazei pelvine, ggl.
ligamentului Cooper si cei de la nivelul arterei iliace interne; poate fi efectuata prin laparotomie sau
minim invaziv(laparoscopic, robotic).
IV. Principiile RTE:
A. RTE ca tratament primar:
1. generalitati:
a) RTE externa - tehnicile de RTE inalt conformationale(radioterapie conformationala 3D de prima
generatie, tehnici de radioterapie 3D de a doua generatie – SBRT, IMRT), radioterapia cu protoni, sunt
indicate in tratamentul bolii localizate; adaugarea brahiterapiei la RTEe + TDA la pacientii intermediate
sau high-risk, imbunatateste controlul biochimic comparativ cu RTEe + TDA, dar cu toxicitate mai mare;
SBRT poate fi folosit pentru tratamentul metastazelor in urmatoarele situatii – la pacientii cu metastaze

41
limitate la nivel vertebral sau paravertebral cand exista riscul unei fracturi iminente sau de prindere a
nervilor spinali, la pacientii cu boala oligometastatica progresiva unde PFS poate fi ameliorat; toxicitatea
IMRT este similara cu SBRT; studiile nu au demosntrat o diferenta de eficacitate si toxicitate intre terapia
hipofractionata si cea convetionala; comparativ cu interventia chirurgicala, RTE prezinta urmatoarele
avantaje – lipsa complicatiilor perioperatorii, risc saczut de incontineta urinara si stricturi, pastrarea
functiei erectile pe termen scurt, ca si dezavantaje RTEe prezinta – cistita si rectita radica temporara,
durata terapiei mai lunga, risc de disfunctie erectila cu trecerea timpului; contrindicatiile RTEe includ –
RTE pelvina in antecedente, boala inflamatorie rectala, nevoia unei prezente permenente a unui cateter
Foley, iar ca si contraindicatii relative – capacitate scazuta a vezicii urinare, diaree cronica moderata,
diaree acuta severa, colita ulcerativa inactiva, nevoia prezentei unui cateter suprapubian.
b) Brahiterapia - la numite grupe de pacienti(cu prostata foarte mare sau foarte mica sau
simptomatologie de obstructie la nivelul colului vezical sau cu istoric de rezectie prostatica transuretrala)
este foarte dificila implantarea putand aparea reactii adverse foarte frecvent, in aceasta situatie TDA
neoadjuvanta poate fi folosita pentru micsorarea prostatei pentru dimensiuniile acceptabile implantului;
ca si tehnici de brahiterapie sunt folosite brahiterapia low-dose rate(LDR) si high-dose rate(HDR), LDR
presupune implantarea pemanenta de seminte radioactive(de marimea unui bob de orez) la nivelul
prostatei, fiind lasate la acest nivel pana la descompunerea lor radioactiva treptata(saptamni, luni)pana
nivelul radioactivitatii emise scade la 0, semintelele ramand inactivate la acest nivel dupa eliberarea
radiatilor; brahiterapia HDR permite administrarea unor doze ridicate de RTE pe o durata de 2-4 sesiuni
de tratament, prin introducerea prin zona perineala a unor ace flexibile in prostata, prin interiorul carora
sunt deplasate in prostata sursele de iradiere, care vor apoi retrase dupa cateva minute; nu exista o
evidenta clinica care sa departajeze ca superioritate cele doua tehnici de brahiterapie in ceea ce privesc
controlul bolii sau toxicitatea; brahiterapia HDR presupune un risc mai scazut de dureri rectale,
simptome de tract urinar, disfunctii erectile comparativ cu LDR;
2. pe grupe de pacienti: RTEe prezinta rezultate similare cu PR in ceea ce priveste PFS la pacientii din
grupa de risc low-risk si intermediate. La pacientii high-risk si very high-risk, RTEe + TDA a prezentat o
efecienta crescuta comparativ cu RTEe ca unic tratament(studii – un studiu a comparat RTEe plus 3 ani
de TDA, alte trei studii printre care RTOG 8531 de asemena a analizat adaugarea TDA la RTEe), toate cele
4 studii au relevat o crestere a DFS si OS in cazul RTEe +TDA comparativ cu RTEe sau TDA ca unice
tratamente; in cazul CPNC cu metastaze low-volum(de vazut definitia bolii low-volum ‘III,J,2’) ca si
optiune de tratament se afla RTEe + TDA, indicatie bazata pe studiul STAMPEDE de faza 3, in care
subiectii au fost randomizati sa primeasca TDA cu sau fara RTEe la nivelul tumorii primare(in cazul in
care boala prezinta si o recurenta la nivelul tumorii primare), cu un avantaj de partea combinatiei in
imbunatatirea supravietuirii fara recurenta(failure free survival – FFS), tot in cadrul aceluias studiu s-au
comparat rezultatele intre pacientii cu boala metastatica high-volum(definitie, una sau mai multe din
urmatoarele - metastaze viscerale; ≥ 4 metastaze osoase cu ≥ o metastaza inafara corpilor vertebrali
pelvini; sau ambele) si metastaze low-volum, beneficile in ceea ce priveste PFS si FFS fiind de partea
lotului de pacienti cu metastaze low-volum, acelas lucru fiind observat si de studiul HORRAD – conform
acestor studii este recomandata, in cazul in care la o boala metastatica CPNC exista si o recurenta a
tumorii primare, ca optiune de tratament RTEe la nivelul tumorii primare CPNC cu boala metastatica
low-volum, dar nu si in cazul bolii high-volum; in cazul bolii intermediate risk a fost demosntrata
echivalenta brahiterapiei cu RP in ceea ce priveste FFS(96% pt. brahiterapie vs. 97% pt. PR), iar pe
termen lung in ceea ce priveste simptomele de tract urinar(continenta s.a) au prezentat o incidenta mai
mica comparativ cu PR; la pacientii intermediate-risk, high-risk, very high-risk RTEe + TDA a prezentat

42
mai putine complicatii pe termen lung in ceea ce privest incontineta, disfunctia sexuala comparativ cu
PR. Specificatii suplimentare:
a) risc intermediar, high-risk, very high-risk: RTE profilactica la nivelul ggl. pelvini este indicata daca
prezinta risc ≥2% de inazie a ggl. pelvini(conform tabelului Partin), de asemenea se recomanda asocierea
TDA. Brahiterapia combinata cu TDA(fara RTEe) sau SBRT combinata cu TDA pot fi luate in calcul in cazul
in care RTEe prezinta dificultati sociale, medicale(ex.: imposibilitaea pacientului de a se deplasa sa
efectueze sedintele de RTEe, avand in vedere ca RTEe presupune o durata mai mare pana la finalizarea
tratamentului s.a.) in a putea fi administrata.
b) boala regionala(N1): se impune iradierea ggl. plus tratament cu TDA, putandu-se lua in calcul si
adaugarea Abirateronei la RTEe si TDA.
c) boala metastatica low-volume(high-volum M1 este definit ca prezenta de metastaze viscerale si/sau 4
sau mai multe metastaze ososase, cel putin cu o metastaza osoasa inafara coloanei vertebrale pelvine,
pe cand low-volum nu presupune metastaze viscerale, prezentand <4 metastaze osoase): radioterapia la
nivelul prostatei este recomandata si la acesta grupa de pacienti(cu adaugarea TDA), acesta
recomandare este efectuata pe baza studiului de faza III STAMPEDE care a comparat administrarea de
terapie sistemica (TS – de exemplu Docetaxel s.a.) vs. RTEe la nivelul tumorii primare + TS, cu un avantaj
de partea combinatiei in ceea ce priveste supravietuirea fara recurenta si un usor avantaj in OS; nu se
cunoaste beneficiul radioterapiei in acesta sitiatie(de boala metastatica low-volum) profilactic asupra
ggl. regionali; la acesta grupa de pacienti nu se recomanda brahiterapia.
c) boala metastatica high-volume: nu se recomanda efectuarea RTEe la nivelul tumorii primare,
deoarece nu prezinta nici un avantaj clinic(conform studiilor STAMPEDE, HORRAD), numai in scop de
paliatie a simptomelor.
3. doze:
a) RTE externa(se efectueaza la nivelul prostatei + vezicule seminale ± ggl.pelvini) : moderat
hipofractionat– 60 Gy, 3 Gy/fr, 20 fr.; 70 Gy, 2,5 Gy/fr, 28 fr. s.a..; pentru boala low-volum M1 – 55Gy,
2,75 Gy/fr, 20 fr.; fractionat conventional – 1,8-2Gy/fr., 37-45 fr.(media aprox.72 Gy, 36 Gy/fr., 7
saptamani pentru tratamentul primar la pacientii very low, low, intermediate favorable-risk si 76 Gy
pentru pacientii intermediate, high si very high-risk). Aspecte particulare ale RTEe- in RTEe de salvare –
64-72 Gy; RTE adjuvanta pe loja prostatica dupa prostatectomia radicala – 60-70 Gy, 30-35 fr., 2 Gy/fr.
b) brahiterapie(prostata ± baza veziculelor seminale): LDR – Iod 125(145 Gy), Paladium 103(125 Gy),
Cesiu 131(115 Gy); HDR – Iridiu 191(13,5 Gy, 2 fr. sau 9,5 Gy de doua ori/zi, 2 fr.).
c) brahiterapie + RTEe(asociera brahiterapiei la RTEe se numeste ‘boost’): brahiterapie( LDR - Iod 125 –
110-115 Gy, Paladiu 103 - 90-100 Gy, Cesiu 131 – 85 Gy; HDR - Iridiu 192 – 15 Gy, 1 fr. sau 10,75 Gy, 2
fr.)

43
3. RTE post-prostatectomie(de vazut definitia bolii recurente postchirurgical de la ‘III,A,1, Observatii’):
Adjuvanta - indicatiile pt. RTE post-prostatectomie includ(una sau mai multe din urmatoarele) – pT3a, R+
(pacientii cu R+ prezinta cel mai mare beneficiu de pe urma RTE, mai ales marginile pozitive difuze >10
mm de invazie la nivelul marginii de rezectie sau ≥ 3 locuri de invazie a mairginii), invazia veziculelor
seminale, extensie extracapsulara. RTE adjuvanta se administreaza de preferat la 1 an dupa PR; studiul
EORTC a demonstrat ca RTEe adjuvanta la pacientii cu R+ si/sau extensie extraprostatica(invazia
veziculeleor seminale, extensie extracapsulara), imbunatateste PFS la 5 ani comparativ cu observatia
fara tratament(78 vs. 49%), dar beneficiile nefiind observate si la pacientii fara R+ - astfel conform
recomandarilor ASTRO, AUA, NCCN, RTEe adjuvanta este recomandata la pacientii cu elemete
patologice de risc crescut identificare postchirurgical( una sau mai multe din urmatoarele - R+, invazie
veziculeleor seminale, extensie extracapsulara); in cazul prezentei N1 dupa RP se recomanda ca optiune
de tratament RTEe ± ADT care conform National Cancer Database a demonstrat o imbunatatire in ceea
ce priveste recurenta biochimica, supravietuirea specifica cancerului comparativ cu TDA adjuvant ca unic
tratament. De salvare – se administreaza in caz de recurenta biochimica sau persistenta PSA dupa
RTE(de vazut criteriile de recurenta biochimica sau persistenta mai sus ‘I,A,1,Observatii’), eficienta RTE
in acesta situatie fiind mai buna cu cat PSAt pre-tratament este mai scazut(<0,5 ng/ml) si timpul de
dublare al PSA este mai scazut(<6 luni); RTEe de salvare in cazul recurentei biochimice scade mortalitate
specifica cancerului si creste supravietuirea, de asemenea adaugarea TDA la RTEe(6 luni concomitenta si
adjuvanta in trialul GETUG15 sau 2 ani propus de trialul RTOG 9601 dupa PR in cazul persistentei PSA
crescut ori pt. un PSAT >1,0 ng/ml, pentru tratametul de 2 ani este recomandata Bicalutamida 150 mg
zilnic dar poate fi folosita si analog LHRG, pentru tratamentul de 6 luni se recomanda analog LHRH) la
RTEe de salvare a scazut rata recidivei biochimice si clinice la 5 ani(trialul GETUG16) comparativ cu RTEe

44
ca unuic tratament; campul de iradiere trebuie sa includa patul prostatic si chiar intreg pelvisul, acest
lucru fiind lasat la discretia terapeutului.
4. terapia radiofarmaceutica: este folosit radium 223, fiind o terapie tintita cu particule alfa,
demosntrandu-se ca poate conferi o crestere a supravietuirii la pacientii cu CPRC cu metastaze osoase
simptomatice, fara metastaze viscerale(acestea fiind si indicatiile de administrare), acest lucru fiind
bazat pe rezultatele studiului ALSYMPCA care a inclus pacienti(cu CPRC, cu ≥2 metastaze osoase si fara
metastaze viscerale), 60% din pacienti primind anterior docetaxel si/sau terapie suportiva, acesti
pacientii fiind impartiti in doua loturi si anume lotul de tratament cu radium 223 + TDA si celalalt lor
placebo + TDA, rezultatele fiind de partea lotului tratat cu radiu 223 in ceea ce priveste OS(15 vs. 11 luni)
si prelungirea timpului pana la aparitia de noi simptome osoase(15 vs. 10 luni), beneficiul supravietuirii
fiind obtinut indiferent daca tratamentul cu Docetaxel a fost efectuat anterior sau nu; radium 223
diclorid este un agent calciu-mimetic/analog care prezinta afinitate pt. tesutul osos cu precadere la
nivelul zonelor cu mineralizare activa si cu activitate osteoblastica crescuta, acesta determina lezarea
ADN-ului celulelor tumorale, este excretat in tractul gastrointestinal, prezentand un timp de
injumatatire de aprox. 11 zile dar numai <1% din doza administrata ramane in circulatia sangvina
sistemica in 24 de ore, restul excretandu-se prin tractul gastro-intestinal; se administreaza intravenos
odata pe luna pentru 6 luni(in cadrul serviciului de medicina nucleara); inainte debutului
tratamentului(primei doze) pacientul trebuie sa prezinta neutrofile ≥ 1,5 X 10 9 /L(1500/ul), trombocite
≥100 X 109/L(100000/ul), hemoglobina ≥ 10 d/dl, iar inaintea administraii celorlaltor doze pacientul
trebuie sa prezinta neutrofile ≥ 1 X 10 9 /L(1000/ul), trombocite ≥50 X 109/L(50000/ul), hemoglobina ≥ 8
g/dl, in cazul in care pacientul nu prezinta tintele biologice mentionate pentru administrarea dozelor
subsegvente, tratamentul poate fi amant 6-8 saptamani, iar daca nici dupa acest timp valorile analizelor
nu ating parametrii necesari administrarii atunci tratamentul se intrerupe; nu se administreaza
concomitent cu chimioterapia(din cauza mielosupresiei aditionale), se poate folosii concomitent cu TDA
si de asemenea este recomandata administrarea concomitenta cu terapiile resorbtive
osoase(Denosumab, Acid zoledronic);
5. radioterapia paliativa: pentru paliatia durerilor osoase se administreaza de preferat(1A) 8Gy intr-o
singura fractiune, cicluri mai lungi de RTEe pot fi administrate in doza de 30Gy, 10 fr, 2Gy/fr sau 37,5Gy,
15 fr., 2,5 Gy/fr.; metastazele osoase extinse/diseminate pot fi tratate paliativ sistemic intravenos cu
strontiu 89 sau samariu 153 cu sau fara RTEe externa, acestea nu prezinta un rol in supravietuire
comparativ cu radiu 223, insa contribuie la paliatia simptomelor osoase; terapiile tintite cu particule
beta sunt recomandate la pacientii care nu mai sunt candidati pt. chimioterapie, de asemenea avand in
vedere riscul supresiei functiei maduvei hematoformatoare, trebuie avut grija in cazul in care se mai
doreste efectuarea unui tratament chimioterapeutic ulterior.
V. Principiile tratamentului sistemic in tratamentul adenocarcinomului prostatic:
A. Principiile terapiei antiandrogenice la CPNC:
!Obs.: Terapia antiandrogenica(clase de terapii) – terapia de deprivare androgenica(Analogi LHRH -
agonist LHRH, antagonist LHRH; Orhiectomia), terapii secundare antiandrogenice(antiandrogeni de
prima generatie[Bicalutamida, Nilutamida, Flutamida], alte terapii secundare
antiandrogenice[Ketoconazol, Corticosteroizi{Hidrocortizon, Prednison,
Dexametazona},Estrogeni{Dietilstilbestrol}, antiandrogeni de a doua generatie[Abiraterona,
Enzalutamida, Apalutamida, Dorolutamida]). Abiraterona este impropriu numita tratament
antiandrogenic, acesta fiind un inhibitor al metabolismului androgenic.
1. TDA(terapia de deprivare androgenica): nu se administreaza ca tratament primar(cu sau fara RTEe) in
boala very low-risk, low-risk, intermediate favorable-risk; sub TDA trebuie sa se ajunga la un nivel al

45
testosteronului <50 ng/dl(atribuit unei supravietuiri imbunatatite in studiul PR-7), pacienti care nu
prezinta un raspuns adecvat in ceea ce priveste testosteronul(de <50 ng/dl) sub castrare medicala sau
chirurgicala pot primi concomitent cu TDA si alte terapii antiandrogenice(estrogeni, antiandrogeni de
prima sau adoua generatie, sterozi sau antagonisti LHRH[in cazul adaugarii antagonistilor LHRH se va
opri tratamentul cu agonisti LHRH si invers]). Utilizare TDA in functie de prezentarea bolii:
a) TDA pentru boala localizata(N0M0 sau N1) si metastatica: TDA nu trebuie folosita in monoterapie ca
tratament primar in acesta situatie, numai daca exista o contrindicatie de tratament local(RP, RTEe) ca in
cazul sperantei de viata <5 ani sau comorbiditati severe, astfel sub aceste circumstante(speranta de
supravietuire < 5ani) TDA poate fi utilizat daca boala este high-risk sau very high-risk; in boala localizata
TDA cu agonist LHRH ± androgen de prima generatie sau o alta alternativa o reprezinta utilizarea numai
de agonist LHRH sau antagonist LHRH, pot fi folosite ca terapie neoadjuvanta, concomitenta si/sau
adjuvanta cu RTEe la pacientii cu boala de risc intermediate unfavorable, high-risk, very high-risk; TDA
neoadjuvanta prostatectomiei radicale(PR) este contraindicata inafara trialurilor clinice. TDA pe gupe de
risc:
● TDA neoadjuvant, concomitent cu RTEe(ca tratament primar) pentru boala intermediate risk:
adaugarea TDA la la RTEe a imbunatait supravietuirea specifica cancerului(studiile TROG 9601, DFCI
95096, RTOG 9408); studiul EORTC 22991 a demosntrat ca adaugarea a 6 luni de TDA la RTEe a
prezentat un avantaj in DFS comparativ cu RTEe ca unic tratamet la pacientii intermediate-risk si high-
risk, studiul RTOG 9408 a demonstrat ca ca beneficiul RTEe + TDA este realizat la pacientii intermediate
unfavorable-risk( nu si la cei favorable); durata optima a tratamentului cu TDA(+RTEe) la pacientii
intermediate unfavorable-risk este de 4-6 luni, o prelungire a duratei tratamentului neprezentand nici
un beneficiu(fapt precizat de studiul RTOG 9910) – avand in vedere aceste studii NCCN recomanda 4-6
luni de TDA cu RTEe, administrarea incepand inainte de RTE[neoadj.] si continuindu-se pe parcursul RTE
si eventual daca RTE a fost inceputa mai devreme raportat la durata TDA se va continua TDA si dupa
finalizarea RTE, pana la terminarea tratamentului de 4-6 luni. Daca se alege optiunea de efectuare a
brahiterapiei impreuna cu RTEe, atunci 4-6 luni de TDA sunt optionale. Terapii folosite – agonist LHRH,
agonist LHRH + un antiandrogen de prima generatie, antagonist LHRH.
● TDA neoadjuvant, concomitent cu RTEe(ca tratament primar) pentru boala high-risk, very high-risk:
TDA + RTEe au demosntrat o crestere a OS si supravietuirii specifice de boala comparativ cu RTEe sau
TDA ca unice tratamente; evidentele studiilor favorizeaza terapia de lunga durata cu TDA(2-3 ani)
comparativ cu ce a de scurta durata(4-6 luni) – in studiul RTOG 9202 care a inclus pacienti high-risk, very
high-risk care au primit 4 luni de tratament neoadjuvant si concomitent cu RTEe vs. 4-6 luni de
tratament neoadjuvant si concomitent cu RTE urmat de 2-3 ani de TDA, cu beneficiu de partea terapiei
extinse pana la 2 ani, in toate endpoint-urile inclusiv OS dupa o urmarire de 20 de ani; alte studii(DART
01/05, GOCOR, EORTC 22961) de asemnea au demosntrat superioritatea TDA prelungite, de asemenea
demonstrandu-se ca 1,5 ani de TDA sunt non-inferiori comparativ cu TDA de 3 ani. Terapii folosite –
agonist LHRH, agonist LHRH + un antiandrogen de prima generatie, antagonist LHRH
● TDA ca tratament primar(±RTEe) pentru boala N1: pacientii diagnosticati initial cu N1(imagistic) cu o
speranta de viata >5 ani pot fi tratati cu TDA ca tratament primar, exista urmatoarele optiuni –
TDA(orhiectomie bilaterala sau agonist LHRH sau agonist LHRH + antiandrogen de prima generatie sau
antagonist LHRH – administrate pana la recurenta bolii sau toxicitate inacceptabina)(2B pt. antagonist
LHRH), TDA + Adiraterona( orhiectomie bilaterala sau agonist LHRH sau agonist LHRH + antiandrogen de
prima generatie sau antagonist LHRH, oricare dintre toate trei + Abirterona – administrate pana la
recurenta bolii sau toxicitate inacceptabila)(2A), RTEe + TDA(1A) ± Abiraterona(4-6 luni de tratament
neoadjuvant si concomitent cu RTE urmat de 2-3 ani de TDA[una din urmatoarele - agonist LHRH,

46
agonist LHRH + antiandrogen de prima generatie, antagonist LHRH] ± Abiraterona), in nici una dintre
optiunile enumerate anterior si in general Abiraterona nu se administreaza concomitent cu un alt
antiandrogen. La o speranta de viata <5 ani se recomanda ca TDA – agonist LHRH sau antagonist LHRH
sau orhiectomie.

● TDA ca tratament adjuvant post-PR in cazul in care se detecteaza postoperator N1: studiile(Messing
et. al) au demonstrat ca adaugarea in tratamentul adjuvant al TDA aduce un beneficiu in OS – in acesta
situatie NCCN recomanda TDA(1A) ± RTEe(2B), dar si observatia(de vazut principiile observatiei de la
inceputul ‘III, !Obs.:’) acestor pacienti este o optiune.

● TDA paliativa: poate fi administrata barbatilor cu o speranta de supravietuire <5 ani care prezinta
boala high-risk, very high-risk, boala regionala(N1) sau metastatica, de asemenea TDA paliativa poate fi
administrata pacientilor care progreseaza in timpul observatiei. Optiunile de TDA in acest seting sunt
oriectomia, agonist LHRH, antagonist LHRH(2B pt. antagonist LHRH).
● TDA in tratamentul CPNC: ca si optiuni de TDA sunt urmatoarele - orhiectomia bilaterala, agonist
LHRH, antagonist LHRH, agonist LHRH + un antiandrogen de prima generatie; Abiraterona sau Docetaxel
pot fi asociate cu – orhiectomia, agonist LHRH, antagonist LHRH pt. boala M1; pentru boala M0 se pot

47
administra TDA sau pacientul poate fi tinut sub observatie; LHRH antagonist si agonist prezinta
echivalenta ca si eficacitate; castrarea medicala sau chirurgicala combinata cu TDA este cunoscuta sub
denumirea de blocada androgenica combinata(sau blocada androgenica maximala), acesta in urma
studiilor nu prezinta nici un avantaj de supravietuire comparativ cu terapia necombinata; monoterapia
antiandrogenica cu androgeni de generatia intai este mai putin eficienta decat decat TDA sau
orhiectomia, si nu este recomandata ca si tratament primar; orhiectomia prezinta un risc mai mic de
reactii adverse ca analogii LHRH, si anume fracturi, boala arteriala periferica, boala cardiaca, dar riscul de
diabet, tromboza de vene profunde, embolism pulmonar si tulburari cognitive este mai mare comparativ
cu agonistii LHRH; desi agonistii LHRH sunt similari ca si eficienta terapeutica(in castrarea
medicamentoasa cu obtinerea unui testosteron <50 ng/dl) cu antagonistii LHRH, reactiile secundare ale
antagonistilor sunt mai putine, iar acestia intra mai repede in actiune obtinandu-se un nivel optim de
castrare al testosteronului(<50 ng/ml) mai repede decat in cazul agonistilor – aceste observatii au fost
trasate in urma studiului HERO3 care a demonstrat eficienta echivalenta, timpul mai redus de ajungere
la un nivel optim de castare la 4 zile penatru antagonisti comparativ cu agonistii(56% vs. 0) si mai putine
reactii adverse cardiovasculare 3% vs. 6%. Situatii clinice de CPNC:
- TDA in recurenta biochica M0: exista in continuare controverse cu privire la timpul si durata TDA in
momentul in care terapiile locale(RTE, PR) au esuat, exista specialisti care cred ca administraea precoce
a TDA este mai eficienta in momentul recurentei, comparativ cu administrarea intarziata, cu toate
acestea administrarea precoce TDA prezinta un risc mai mare de reactii adverse; ramane o dilema daca
trebuie inceputa TDA la pacientii doar cu recurenta biochimica(dupa terapiile locale) si fara simptome
sau evidenta imagistica, astfel ca timpul de debut al TDA la pacientii la care singura evidenta de recidiva
este cresterea PSA trebuie corelat cu timpul de dublare al PSA, prezenta comorbiditatilor, reactiile
adverse ale TDA; avand in vedere aceste lucruri prezentate anterior, debutul TDA precoce(imediat dupa
inregistrarea recurentei biochimice post RTEe sau PR, de vazut definitia recurentelor ‘III, A,1, !Obs.:’)
este o optiune dar si observatia(de vazut principiile observatiei “III,A,!Obs.:”) poate reprezenta o
alternativa, neexistand o definitie unanim acceptata a ceea ce inseamana ‘precoce’ sau ‘intarziat’(ce
nivel al PSA), astfel studiile(TROG, VCOG) un OS la 5 ani mai mare pt. TDA precoce comparativ cu TDA
intaziata, neexistand diferente de calitate a vietii intre cele doua abordari terapeutice, cu exceptia
disfunctiei sexuale care apre mai frecvent in cazul TDA; terapii recomandate in CPNC M0 – agonist LHRH,
agonist LHRH + antiandrogen de generatia intai, antagonist LHRH; NCCN recomanda ca pacientii
simptomatici sau cu un timp de dublare al PSAt scazut(<8 luni, alte studii precizand o durata <3 luni) si
cu o speranta de viata >5 ani sa efectueze TDA precoce, iar pacientii varstnici cu un timp de dublare a
PSAt crescut(>10 luni), asimptomatici, cu speranta de supravietuire <5 ani sunt candidati pentru
observatie.

- tratamentul in cazul CPNC M1: TDA este standardul de tratament la pacientii cu boala metastatica la
prezentare sau dupa o terapie locala anteriora(RTE, PR); o valoare a PSA ≤4 ng/ml dupa 7 luni de ADT
este asociata cu o supravietuire imbunatatita in acest seting; optiunile in acesta situatie sunt –
Orhiectomie, agonist LHRH + antiandrogen de prima generatie(7 zile pentru profilaxia fenomenului

48
“flare”), antagonist LHRH, Orhiectomie + Docetaxel, agonist LHRH + Docetaxel, agonist LHRH +
antiandrogen de prima generatie + Docetaxel, antagonist LHRH + Docetaxel, Orhiectomie +
antiandrogen de generatia doi(Abiraterona, Apalutamida, Enzalutamida), agonist LHRH + antiandrogen
de generatia doi(Abiraterona, Apalutamida, Enzalutamida), antagonist LHRH + antiandrogen de
generatia doi(Abiraterona, Apalutamida, Enzalutamida), RTEe la nivelul tumorii primare + TDA(agonist
LHRH, antagonist LHRH, orhiectomie), ultima optiune (de vazut suplimentar ‘IV,A,2 si 3’) care include
RTE este recomandata in cazul bolii metastatice low-volum(high-volum M1 este definit ca prezenta de
metastaze viscerale si/sau 4 sau mai multe metastaze ososase, cel putin cu o metastaza osoasa inafara
coloanei vertebrale pelvine, pe cand low-volum nu presupune metastaze viscerale, prezentand <4
metastaze osoase); este recomandata administrarea unui antiandrogen de prima generatie la inceputul
tratamentului cu agonist LHRH pentru a preveni efectul de ‘flare’ metastatic, acesta terapie de preventie
se va administra cu 3 zile inainte debutului TDA si apoi in urmatoarele 4 zile de debut ale TDA(adica in
ziua debutului si trei zile dupa debut), in cazul antagonistilor LHRH nu se necesita terapie cu
antiandrogeni de generatia unu, deoarece acestia prezinta avantajul de a nu genereaza efect
‘flare’(antagonisti LHRH nu stimuleaza receptorii de LHRH). Abiraterona la pacienti cu CPNC – a fost
evaluata in studiile STAMPEDE si LATITUDE de faza III, studiul LATITUDE a comparat TDA + Abiratrona +
Prednison vs. TDA +Prednison la pacientii cu CP de risc crescut(cel putin doua din urmatoarele – scor
Gleason ≥8, ≥3 metastaze osoase, metastaze viscerale masurabile), obtinandu-se un beneficu de
supravietuire de partea combinatiei cu Abiraterona in ceea ce priveste OS (34 de luni vs. mediana nu a
fost atinsa) si PFS(33 vs. 17 luni), iar studiul STAMPEDE a inclus pacienti M1, N1M0, sau boala localizata
high-risk(RTEe a fost de asemenea administrata pacientilor M0), demonstrandu-se la fel ca si in cazul
studiului LATITUDE aceleasi beneficii; NCCN recomanda - Abiraterona administrata impreuna cu 5 mg
Prednison/zi concomitent cu TDA pentru pacientii nou diagnisticati cu CPNC M1, administrandu-se pana
la progresia bolii sau pana la toxicitate inacceptabila, o alta recomandare este la pacientii cu boala
regionala N1M0 naivi la castrare in intentie curativa, in acesat situatie Abiraterona + TDA poate fi
asociata cu RTEe(TDA + Abiraterona 4-6 luni neoadjuvant, urmata apoi de administrare concomitenta cu
RTEe apoi adjuvant inca 2-3 ani) sau tot la pacientii N1M0 naivi la castrare poate fi administrata
Abiraterona + TDA fara RTE, Abiraterona nu se administreaza la cazurile cu boala localizata(high risk,
very high-risk s.a.). Apalutamida la pacientii CPNC – studiul TITAN de faza III a demonstrat eficienta TDA
+ Apalutamida vs. placebo(unde s-a administrat TDA) la pacientii CPNC M1, cu eficienta de partea
combinatiei in ceea ce priveste PFS la 24 de luni(68 vs. 47,5%), si OS la 24 de luni(82 vs. 73%), reactiile
adverse fiind mai des intalnite la lotul care a urmat tratament cu Apalutamida(rash cutanat,
hipotiroidism, boala cardiaca ischemica); Recomandare NCCN, Apalutamida + TDA este recomandare 1A
pentru pacientii cu CPNC M1. Enzalutamida la pacientii CNPC – studiul de faza III ENZAMET a comparat
la pacientii cu CPNC M1, Enzalutamida(160 mg/zi) + TDA vs. TDA, cu un avantaj de partea combinatiei in
ceea ce priveste OS la 3 ani(80 vs. 72%), un alt studiu care a demonstrat eficienta combinatiei a fost
ARCHES, care de asemenea a comparat Enzalutamida(160 mg/zi) + TDA vs. TDA, unde a demosntrat un
avantaj in PFS(19 luni pt. combinatia cu Enzalutamida vs. endpoint-ul nu a fost obtinut); ca si reactii
secundare au fost semnalate hispertensiune, oboseala marcata; Conform recomandarilor NCCN –
Enzalutamida + TDA este recomandare de 1A pentru pacientii cu CPNC M1. Docetaxel(75 mg/mp, 6
cicluri) – trialul CHAARTED a comparat chimioterapia cu Docetaxel + TDA vs. TDA la pacientii cu CPNC si a
demonstrand un beneficiu substantial dupa 53 de lini de urmarire, cu OS de 57 vs.47 luni, analizele pe
subgrupe demosntrand un beneficiu si mai pronuntat la pacientii cu un boala metastatica high-
volum(metastaze viscerale si/sau ≥4 metastaze osoase) comparativ cu low-volum, an alt studiu
STAMPEDE a demonstrat de asemenea superioritatea Docetaxel + TDA vs. TDA cu OS de 77 vs. 67 luni;

49
un alt studiul GETUG 12 a analizat la pacientii high-risk si very high-risk cu boala localizata, tratamentul
cu Docetaxel + TDA + Estramustin + Docetaxel dupa RTEe vs. RTREe + TDA, cu beneficiu de partea
combinatiei cu Docetaxel, dupa o perioada de urmarire de 8 ani, s-a inregistrat o supravietuire fara
recurenta la 8 ani de 62% comparativ cu 50% in bratul fara Docetaxel, aditional un alt studiu(RTOG 0521)
de faza III a analizat aditia Docetaxel la RTEe la pacientii high-risc si very high-risk cu boala localizata,
comparand RTEe + Docetaxel + TDA vs. RTRe + TDA, astfel ca dupa o urmarire de 5 ani, s-a inregistrat un
OS favorabil combinatiei cu Docetaxel de 93% vs. 89%, imbunatatiri fiind observate si in DFS si in rata de
aparitie a metastazelor la distanta; astfel NCCN recomanda Docetaxel la pacientii cu CPNC M1 cu boala
high-volum(metastaze viscerale si/sau ≥4 metastaze osoase), in acesat situatie fiind recomandare 1A,
de asemenea pe baza studiilor GETUG 12 si RTOG0521 se recomanda ca optiune de tratament
adaugarea la RTEe a tratamentului cu Docetaxel + TDA in cazul pacientilor cu boala localizata very high-
risk(nu si high-risk); o comparatie randomizata la pacienti cu CPNC M1 pe baza studiului STAMPEDE intre
Docetaxel + TDA vs. Abiraterona + TDA a demonstrat o eficienta si un profil de siguranta similare.
!Obs.(TDA in tratamentul CPNC): TDA intermitent – se aplica in cazul CPNC M0 sau M1(de preferat M1
cu boala low-volum, de vazut definitia mai sus), neaplicandu-se la pacientii tratati cu TDA + terapii
antiandrogenice de generatie doi. TDA intermitent in CPNC M0 – studiul de faza III PR7 a comparat TDA
intermitent vs. continu la pacientii cu recurenta biochimica dupa tratamentul primar sau de salvare cu
RTEe, peste 1300 de pacienti cu PSA >3 ng/ml au primt TDA intermitent vs. continu, dupa o urmarire de
7 ani, rezultatele au fost echivalente in ceea ce priveste OS, alt studiu ICELAND de asemenea a
demonstrat o echivalenta intre cele doua abordari in ceea ce priveste PFS, timpul pana la progresia PSA,
calitatea vietii; o meta-analiza recenta a 6 studii a comparat cele doua abordari terapeutice la pacientii
cu CP local avansat, din nou demonstrandu-se echivalenta in termeni de mortalitate si progresie cu un
usor avantaj de partea abordarii terapeutice intermitente in ceea ce priveste calitatea vietii si reactiile
adverse. TDA intermitent in CPNC M1 – terapia intermitenta conform unui studiu pe 9772 pacienti cu
CP avansat, a demonstrat ca reduce riscul evenimentelor cardiovasculare majore cu 36%, insuficientei
cardiace cu 38% si fracturilor osoase patologice cu 48% comparativ cu TDA continua, alte studii insa
nedemonstrand o diferenta majora in ceea ce priveste supravietuirea intre cele doua abordari.
Recomandari(NCCN, ESTRO, NICE, SIOG) in ceea ce priveste tratamentul intermitent atat in CPNC M0
cat si M1 – tehnica TDA intermitente se recomanda in cazul CPNC M0 sau M1 low-volum; avand in
vedere concluziile studiilor pe acesta tema s-a demonstrat ca TDA intermitenta creste calitatea vietii in
termeni de reactii secundare, se recomanda ca dupa 7-12 luni de TDA, la pacietii care prezinta un PSAt<4
ng/ml(conform EAU-ESTRO-SIOG) si care nu prezinta simptome ale bolii sa se sisteze tratamentul,
urmandu-se apoi in perioada de pauza monitorizarea PSAt la 3-4 luni si efectuarea de examinari
imagistice(CA, scintigrafie, PET/CT s.a.) daca sunt prezente aspecte clinice care impun acest lucru(un
timp de dublare al PSA <3 luni chiar daca nivelul testosteronului este optim pt. castrare, dureri
osoases.a.), iar daca valoarea PSAt(ghidurile NICE) in timpul urmaririi creste >10 ng/ml in cazul bolii M0
sau 10-20 in cazul bolii M1 sau in daca in abele cazuri apare simptomatologie sugestiva pt.
progresie(documentata imagistic) se va relua tratamentul.
!Obs.: Reactiile adverse ale TDA si profilaxia osteoporozei: Reactii adverse – bufeuri, pierderea
libidoului, disfunctii erectile, micsorarea penisului si testiculelor, pierderea masei si fortei musculare,
fatigabilitate, anemie, ginecomastie si sensibilitate la acest nivel, depresie, alopecie, osteoporoza,
obezitate, cresterea rezistentei la insulina, insuficienta renala, boli cardio-vasculare, declin cognitiv,
cresterea riscului de boala Alzheimer si dementei. Sistemul osos sub tratament TDA – tratamentul cu
TDA este asociat cu un risc de osteoporoza si implicit factura in pana la 54% din cazuri; castrarea
chirurgicala(orhiectomia) este asociata cu un risc mai mic de osteoporoza si fracturi osoase comparativ

50
cu TDA; TDA creste turnover-ul osos si scade denistatea minerala osoasa cu 2-3%/an in timpul
tratamentului; in timpul TDA se recomanda screeningu-ul osos si profilaxia osteoporozei – Calciu(1000-
1200 mg/zi), vit. D3(400-1000 UI/zi); in cazurile de osteoporoza severa(cu sau fara fracturi) se poate
efectua tratament cu bifosfonati sau Denosumab – Denosumab(60 mg la 6 luni), Acid zoledronic(5 mg,
iv., anual), Alendronat(70 mg, po., saptamanal), in screeningul osteoporozei la pacientii sub TDA se
recomanda efectuarea unei osteodensitometrii anual.
B. Principiile terapiei antiandrogenice in tratamentul CPRC(cancer prostatic rezistent la castrare): de
vazut definitia CPRC’III,K’. Pacientii care progreseaza pe TDA trebuie sa efectueze o determinare a
testosteronului pentru a se verifica niveloul de castrare optim(nivelul de castrare optim al
testosteronului este <50 ng/dl), examinarile imagistice sunt indicate pentru monitorizarea
metastazelor(in cazul CPNC M1) sau determinarea aparitiei metastazelor sau evolutiei bolii locale(in
cazul CPNC M0); pacientii care dezvolta CPRC trebuie sa continue TDA(cu agonist LHRH sau antagonist
LHRH) pentru pastrarea nivelului de castrare <50 ng/dl; pacientii cu CPRC M0, cu un timp de dublare al
PSA >10 luni prezinta un patern indolent al bolii, putand pot fi tinuti sub observatie(de vazut principiile
observatiei ‘III,A,!Obs,:’); agaugarea unei terapii antiandrogenice secundare concomitent cu TDA se
administraeaza in cazul bolii simptomatice si/sau al unui timp de dublare al PSA ≤10 luni; pentru
pacientii cu CPRC metastatic este recomandata testarea genetica din leziunile metastatice(daca nu a fost
efectuata in prealabil) si anume testare somatica pentru determinare MSI/MMR(si daca se determina
MSI-H/dMMR se va efectua si testare germinala pentru sindromul Lynch) si de asemenea testare
somatica si germinala pentru deficitul de recombinare omolog(BRCA1/2, ATM, PALB2, FANCA),
informatiile testarilor pot fi folosite in liniile de tratament in ceea ce priveste utilizarea precoce
chimioterapiei bazate pe platina si inhibitorilor PARP; pacientii cu boala in evolutie pe una dintre
terapiile CPRC nu trebuie sa repete acelas regim de tratament, cu exceptia Docetaxel in situatia in care a
fost administrat in CPNC fara ca boala sa fi progresat in timpul tratamentului sau imediat dupa
finalizarea acestuia(<6 luni), astfel in aceaste conditii Docetaxel poate fi administrat o singura data ca
rechallenge in linia II si subsecvent in CPRC metastatic; in timpul tratamentului CPRC trebuie o
monitorizare atenta(CT, imagistica osoasa s.a), testare PSA, tratamentul fiind continuat pana la progresia
bolii sau toxicitate inacceptabila; rezistenta la castrare este dobandita in urma dezvoltarii celulelor
tumorale de mecanisme autocrine si/sau paracrine de siteza a androgenilor la pacientii cu TDA.. Terapii
in CPRC:
1. Abiraterona acetat in CPRC M1: se administreaza impreuna cu Prednison 5 mg de doua ori/zi sau
Metilprednison de 4 mg de doua ori/zi. in 2012 FDA a aprobat tratamentul cu Abiraterona pe baza
studiului de faza III COU-AA-302 si in situatia in care pacientul nu a efectuat tratament anterior cu
Docetaxel(initial conform studiului COU-AA-301, Abiraterona a fost aprobata la pacientii care au primit
anterior Docetaxel in cadrul CPRC), in acest studiul pacientii CPRC metastatic simptomatici sau
asimptomatici au fost randomizati sa primeasca TDA + Abiraterona + Prednison sau TDA + Prednison,
obtinandu-se un avantaj de partea tratamentului cu Abiraterona in ceea ce priveste PFS(16,5 vs. 8,3 luni)
si OS la 49 de luni(35 vs. 30 luni).
2. Enzalutamida la pacientii CPRC M0 si M1: in 2012 initial FDA a aprobat Enzalutamida pt. tratamentul
CPRC metastatic la pacientii tratati anterior cu Docetaxel(tot in cadrul CPRC), aprobarea a fost bazata pe
studiul de faza III AFFIRM, care a comparat Enzalutamida + TDA vs. placebo + TDA, cu un beneficu de
partea trat. cu Enzalutamida in ceea ce priveste OS(18 vs. 13 luni), scaderea PSAt(54% vs. 2%), raspuns
radiologic, PFS(8 vs. 3 luni); ulterior FDA a aprobat Enzalutamida si la pacientii cu CPRC M0 si M1
netratati anterior cu Docetaxel pe baza studiilor – PREVAIL de faza III a inrolat pacienti cu CPRC
metastatic care nu au primit anterior trat. cu Docetaxel, comparand Enzalutamida + TDA vs. placebo +

51
TDA, astfel comparativ cu bratul placebo, Enzalutamida a prezentat un avantaj substantial in materie de
PFS(20 vs. 5 luni), OS(35 vs. 31 luni), de asemenea studiul de faza III STRIVE a incorporat pacienti MO si
M1 cu CPRC care nu au mai primit tratatment anterior(inafara de TDA) cu chimioterapie sau alte terapii
antiandrogenice secundare, comparand Enzalutamida vs. Bicalutamida, cu un avantaj de partea
Enzalutamideie reducandu-se riscul progresiei sau al decesului cu 76% comparativ cu Bicalutamida, acest
studiu demonstrand ca Enzalutamida este superioara Bicalutamidei si in ceea ce priveste PFS, cu toate
acestea Bicalutamida poate fi folosita ca terapie antiandrogenica secundara la pacientii cu CPRC avand in
vedere diferenta de efecte secundare si cost, de asemenea un alt studiu de faza III PROSPER a incorporat
pacienti cu CPRC M0, pacientii cu un timp de dublare al PSAt mai mic sau mai mare de 10 luni au fost
randomizati sa primeasca TDA + Enzalutamida vs. TDA + placebo, obtinanduse un avantaj de partea
bratului care a urmat tratament cu Enzalutamida in ceea ce priveste supravietuirea fara metastaze(36
vs. 14 luni), OS(67 vs. 56 luni), beneficiile pe termen lung fiind si mai mari in cazul pacientilor cu un timp
de dublare al PSA <10 luni, astfel FDA a aprobat in 2018 Enzalutamida si pentru pacientii cu CPRC M0 iar
in cazul in care pacientul prezinta un timp de dublare al PSAt(tdPSAt) ≤10 luni atunci recomandarea este
1A.
!Obs.(pt. ‘V,B,1 si 2’): Testarea AR-V7 – lipsa raspunsului pacientilor cu CPRC metastatic la Abiraterona
sau Enzalutamida este asociat cu detectia AR-V7 mARN la examenul PCR, aproximativ 15-25% din
pacientii carora li se administreaza Abiraterona sau Enzalutamida prezinta rezistenta primara si un grad
inalt de rezistenta incrucisata la cei doi agenti, cu rate de raspuns de 15-30% intre cele doua cand se face
switch-ul intre cei doi agenti terapeutici; in cadrul pacientilor cu AR-V7 mARN pozitiv se obtine un
rezultat mai bun(FPS, OS)in tratamentul cu taxani comparativ cu cele doua terapii antiandrogenice de
generatia 2 enumerate; trecerea de la o terapie la alta nu este eficienta in cazul AR-V7 pozitiv, taxanii
fiind mai eficienti in acesta situatie.
3. Apalutamida la pacientii CPRC M0: FDA a aprobat tratamentul cu Apalutamida in 2018 pentru
pacientii cu CPRC M0, aprobare bazata pe studiul SPARTAN de faza III care a introdus pacienti cu tdPSAt
≤10 luni, care au primit Apalutamida + TDA vs. placebo + TDA, cu rezultate mult mai bune de partea
tratametului cu Apalutamida si anume dupa un interval de urmarire de 20 de luni s-a obtinut o
supravietuire fara metastaze de 40 vs. 16 luni, si OS(73 vs. 59 luni), astfel NCCN recomanda tratamentul
cu Apalutamida + TDA la pacientii cu CPRC MO care prezinta tdPSAt ≤10 luni ca si recomandarea 1A.
4. Darolutamida la pacientii CPRC M0: FDA a probat in 2019 acest tratament la pacientii cu CPRC MO pe
baza trialului ARAMIS care a introdus in studiu pacienti cu CPRC M0 si cu tdPSAt ≤10 luni, durata de
urmarire fiind de 18 luni unde s-a comparat tratamentul cu Darolutamida + TDA vs. placebo + TDA, astfel
s-a obtinut un avantaj de fata tratamentului cu Darolutamida in materie de supravietuire fara
metastaze(40 vs. 18 luni) si cu sacderea riscului de deces cu 315 mai mult in cazul darolutamidei
comparativ cu placebo si OS la 3 ani de 83% vs. 77%; NCCN – recomanda tratamentul cu Darolutamida +
TDA la pacientii cu CPRC MO care prezinta tdPSAt ≤10 luni ca si recomandarea 1A.
5. alte terapii antiandrogenice secundare(de vazut clasificare la ‘VI,B, !Obs.’): sunt reprezentate de
terapiile antiandrogenice de generatia intai(Bicalutamida s.a.)si alte terapii antiandrogenice(corticoizi,
ketoconazol, estrogen s.a.); si in asocierea acestor terapii se continua TDA; dietistilbestrolul nu se
administreaza concomitent cu agonistii sau antagonisti LHRH(spre deosebire de celelelate terapii
secundare antiandrogenice – Enzalutamida, Abiraterona, Bicalutamida s.a.), prezinta aceeasi
supravietuire si eficienta in castrare comparativ cu agonistii/antagonistii LHRH, dar spre deosebire de
agonistii/antagonistii LHRH, Dietilstilbestrol nu prezinta rezultate constatante la toti pacientiii, iar
raspunsul cel mai pronuntat fiind in cazul CPRC; Ketoconazolul cu sau fara Prednison este o alta optiune,

52
dar nu trebuie folosit in cazul pacientilor ce au progresat pe Abiraterona(ambele tratamente inhiba
CYP17A1).
C. Principiile chimioterapiei, imunoterapiei si terapiilor tintite in CPRC:
1. Docetaxel: trei studii randomizate au evaluat tratamentul cu Docetaxel la pacientii cu simptome
severe, care au progresat rapid si care au prezentat un raspuns inadecvat la terapiile antiandrogenice la
pacientii cu CPRC; studiul TAX 327 a comparat Docetaxel + Prednison vs. Mitoxantrona + Prednison, cu
beneficiu de partea terapiei cu Docetaxel in ceea ce priveste OS(19 vs. 16,5 luni); studiul SWOG 9916 de
asemenea a inregistrat un beneficiu in supravietuire in cadrul tratamentului cu Docetaxel combinat cu
Estramustin vs. Mitoxantrona + Prednison; NCCN recomanda - Docetaxel + TDA ca si recomadare 1A in
prima linie in cazul CPRC metastatic si in linia doi dupa Abiraterona sau Enzalutamida, putand fi
administrat si ca rechallenge o singura data in linia II sau in liniile subsecvente in CPRC metastatic(chiar
daca a fost administrat anterior in faza de CPNC, cu conditia ca la tratamentul anterior cu Docetaxel
pacientul sa fi prezentat un raspuns bun si sa nu fi progresat in timpul sau imediat < 6 luni dupa
tratament).
2. Cabazitaxel: un alt agent chimioterapeutic aprobat de FDA in 2010 este reprezentat de taxanul semi-
sintetic Cabazitaxel, in tratamentul CPRC metastatic tratat anterior cu Docetaxel; studiul de faza III
TROPIC a recrutat pacienti cu CPRC metastatic progresiv sa primeasca Cabazitaxel + Prednison(Prednison
zilnic) + TDA vs. Mitoxantrona + TDA + Prednison(Prednison zilnic), dupa 2,5 luni s-a observat o
imbunatatire in OS in cadrul tratamentului cu Cabazitaxel in ceea ce priveste OS, dar cu o toxicitate mai
mare de partea Cabazitaxel(neutropenie 7,5 vs. 1,3%; insuficienta renala, anemie, trombocitopenie s.a.),
cu toate aceste tot in cadrul acestui studiu a fost urmarit un beneficiu mai mare in ceea ce priveste PFS
si OS la pacientii care au prezentat pe parcursul tratamentului neutropenie ≥ de gradul 3; studiul CARD
de faza III sugereaza ca tratamentul cu Cabazitaxel poate fi administrat pacientilor cu CPRC metastatic
dupa esecul Docetaxel si al unei linii de tratament antiandrogenic secundar(Abiraterona, Enzalutamida),
in acest studiu s-a comparat eficienta dintre Cabazitaxel + TDA vs. TDA + Abirasterona sau
Enzalutamida(s-a administrat una sau cealalta in functie de tratamentul primit anterir, ex.: daca
pacientul in antecedente a efectuat tratament cu Abiraterona si a progresat a primit Enzalutamida si
invers), supravietuirea fara progresi radiologica a bolii pentru Cabazitaxel fiind de 8 vs. 3,7 luni, OS de 13
vs. 11 luni si PFS de 4,5 vs. 2,7 luni; astfel tratamentu cu Cabazitaxel + TDA este recomandat in
tratamentul CPRC metastatic care a progresat anterior pe Docetaxel + TDA si/sau o alta linie de
tratament(ex.: Abiraterona, Enzalutamida, Apalutamida s.a.)
3. Stipuleucel T: a fost aprobat de FDA in 2010, fiind un vaccin anti-cancer autolog, care implica
colectarea de leucocite ce prezinta antigeni specifici care apoi in laborator sunt stimulate prin expunerea
la factor de stimulare granulocitar de fosfataza acida al coliniilor de macroface, care apoi este reinjectat
pacientului; studiul D9902B a comparat, tratamentul cu Stipuleucel T + TDA vs. placebo + TDA, la
pacientiicu CPRC metastatic minim simptomatici sau aimptomatici(82% din acestia au primit
chimioterapie anterior), criteriile de eligibilitate in includerea pacientilor au presupus ca apcientii inrolati
sa nu fi primit chimioterapie cu 3 luni inaintea tratamentului sau corticosteroizi cu 1 luna inaintea
tratamentului, rezultatele din urma studiului favorizand tratamentul cu Stipuleucel T + TDA, cu o
supravietuire mediala vs. placebo + TDA de 26 luni vs. 21 de luni, si cu o reducere cu 22% a riscului de
mortalitate comparativ cu placebo; studiul PROCEED a avut ca rezultat un OS de 30 de luni in
tratamentul cu Stipuleucel T; NCCN recomanda tratametul cu Stipuleucel T + TDA la pacientii cu CPRC in
linia I, tratamentul nefiind recomandat la pacientii cu boala viscerala(numai osoasa) si in cancerul de
prostata cu celule mici, este de prefarat administrarea la pacientii minim simptomatici sau
asimptomatici cu CPRC metastatic(osos nu si visceral), avand in vedere ca acesti pacienti tind sa prezinte

53
un sistem imunitar mai eficient, de asemenea se poate administra si in linia II la pacientii cu IP0-1, in
acesta situatie poate fi administrat si pacientilor cu metastaze viscerale non-hepatice.
4. Mitoxantrona: poate fi utilizata ca terapie de salvare dupa esecul terapiilor mai moderne si a
Docetaxel sau Cabazitaxel, la pacientii care inca pastreaza un IP favorabil(IP0-2). Tratamentul cu
Mitoxantrona nu aduce ameliorare in ceea ce priveste OS insa poate aduce imbunatatiri in calitatea
vietii.
!Obs.: Alte regimuri de chimioterapie si corticosteroizii - alte regimuri de chimioterapie dupa
Cabazitaxel au prezentat rezultate modeste in ceea ce priveste supravietuirea si calitatea vietii(ex.:
Carboplatin, Ciclofosfamida, Doxorubicin, Vinorelbin, Carboplatin + Etopozid, Gemcitabina + Oxaliplatin,
Paclitaxel + Carboplatin). Prednisonul sau Dexametazona in doze scazute pot constitui benefici in paliatie
in CPRC refractar la chimioterapie si terapii antiandrogenice secundare.
5. Pembrolizumab: FDA a extins aprobarea acestui tratament si pentru CPRC metastatic pe baza
urmatoarelor studii – 5 studii clinice care au inrolat pacienti(149 de pacienti) cu canceri colo-recat si
non-colo-rectal MSI-H/dMMR au prezentat rate ale raspunsului obiectiv in 40% din cazuri, dintre acestia
2 pacienti fiind cu CPRC metastatic, unui obtinand un raspuns obiectiv partial(raspuns partial) si celalalt
obtinand un raspuns stabil(boala stationara) mentinandu-se timp de 9 luni; studiul KEYNOTE 028 a inclus
32 de pacienti cu CPRC metastatic cu boala avansata, progresiva dintre care 74% au primit ≥ 2 terapii
anterioare, raspunsul obiectiv fiind de 17% cu 4 din acesti pacienti prezentand raspuns partial si 8 dintre
acestia prezentand boala stationara; prevalenta deficientei MMR in CPRC metastatic este de2-5%, iar
testarea poate fi efectuata folosind testarea ADN sau imunohistochimie, iar daca se testeaza
MSI-H/dMMR pozitiv la nivel tumoral, este recomandata si o testare germinala pentru sindromul Lynch;
NCCN recomanda – utilizarea Pembrolizumab la pacientii MSI-h/dMMR cu CPRC metastatic, care a
progresat pe cel putin o linie anterioara de tratament(2B).
6. tratamente utilizate la pacientii cu deficit de recombinare omolog: aceste mutatii(germinale sau
somatice)pot fi predictive pentru beneficu clinic al inhibitorilor PARP; o alta observatie este legata de
sensibilitatea la platina a CPRC cu deficit de recombinare omologa, insa studiile sunt in derulare pentru
precizarea eficientei acestei abordari terapeutice, aditional un alt studiu sugereaza faptul ca pacientii cu
CPRC cu mutatie germinala prezinta rezultate mai bune in cadrul tratmentelor cu Abiraterona sau
Enzalutamida comparativ cu taxanii, insa si acest aspect necesita mai multe studii. Terapii anti-PARP:
a) Olaparib: studiul de faza III PROFOUND a urmarit eficienta Olaparib + TDA(300 mg, de doua ori/zi) vs.
Abiraterona sau Enzalutamida + TDA la pacientii cu CPRC care a progresat pe cel putin o linie de terapie
anti-androgenica de generati II(Abiraterona sau Enzalutamida) si pe o linie anterioara de tratament cu
taxani, la pacientii cu deficit de recombinare omolog somatic sau germinal, astfel pacientii au fost
impartiti in doua cohorte, cohorta A compusa din pacienti cu mutatie BRCA1/2 sau ATM si cohorta B cu
allte mutatii ale genelor reparatoare de recombinare omologa(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2,
FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, PPP2R2A), endpoint-ul primar de ameliorare al PFS
radiologic a fost atins in cohorta A in cadrul tratamentului cu Olaparib + TDA unde a fost comparat cu
Abiraterona sau Enzalutamida + TDA, de asemenea si in cohorta B au fost raportate rezultate similare; ca
rezultat al eficientei Olaparib din studiul PROFUND, FDA a aprobat Olaparib(300 mg de doua ori/zi) in
2020 la pacientii cu CPRC metastatic cu mutatie a genelor reparatoare ADN de recombinare
omologa(numit si deficit de recombinare omolog) germinala sau somatica la nivelul unei sau mai multor
din genele BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C,
DAR51D, RAD54L(mutatia genei PPP2R2A a fost exculsa deoarece Olaparibul prezinta o eficiente
inferioara asupra acesteia) si care au efectuat tratament anterior cu Enzalutamida sau Abiraterona, de
asemnea tratamentul cu Olaparib poate fi administrat indiferent de faptul ca pacientul a urmat sau nu in

54
liniile anterioare tratament cu Docetaxel; NCCN recomanda – tratamentul cu Olaparib + TDA in CPRC
metastatic la pacientii cu deficit de recombinare omologa(somatic sau germinal) tratati anterior cu
Abiraterona sau Enzalutamida, cu urmatoarele specificatii si indicatii – se poate administra in linia II
dupa un tratament de linia I cu Abiraterona sau Enzalutamida(1A), indiferent daca a fost sau nu tratat
anterior cu Docetaxel; in linia II dupa Docetaxel(2B); in liniile subsecvente(dupa linia II)(1A).
b) Rucaparib: este un alt inhibitor PARP aprobat in tratamentul CPRC metastatic, aprobat in 2020 de
FDA, pe baza studiului TRITON2 de faza II, care a incorporat pacienti cu mutatie BRCA 1 sau 2 si care au
primit anterior tratament cu o terapie antiandrogenica de generatia doi si chimioterapie cu taxani, rata
de raspuns obiectiv (raspuns partial, raspuns total) a fost de 45%, PFS radiologic a fost de 9 luni; FDA
indica utilizarea Rucaparib(600 mg de doua ori/zi) la pacientii cu CPRC metastatic cu mutatie BRCA1 sau
2, care au primit in liniile anterioare tratament cu un antiandrogenic de generatie doi(Enzalutamida sau
Abiraterona) sau chimioterapie cu taxani, nerecomandand tratamentul la pacientii care nu au urmat
anterior un tratament cu taxani( exceptie de la acesta regula facand-o pacienti care nu pot tolera
chimioterapia cu taxani), de asemnea Rucaparib nu este indicat in alte mutatii ale deficitului de
recombinare omologa inafara de BRCA1 si 2; NCCN recomanda – tratamentul cu Rucaparib + TDA la
pacientii cu CPRC metastatic cu mutatie BRCA1 sau 2, in linia II dupa o prima linie cu un antiandrogen de
generatia doi(Abiraterona sau Enzalutamida), sau in linia II dupa un tratament de linia I cu Docetaxel,
sau in orice linie subsecventa.

7. doze in tratamentul sistemic(TDA, terapii anti-androgenice, chimiterapie, imunoterapie, terapie

tintita):
● Goserelin(agonist LHRH): 10,8 mg, sc., z1, urmatorul ciclu se va administra peste 3 luni(ziua 85). Alta
doza este 3,6 mg, sc., z1, urmatorul ciclu se va administra in ziua 29.
● Leuprolid(agonist LHRH): 22,5 mg, im., z1, urmatorul ciclu se va administra in ziua 85. Alta doza este
de 45 mg, im., z1, urmatorul ciclu se va administra peste 6 luni(168 zile).

55
● Bicalutamida: 150 mg, po., o dat/zi, zilnic. . Se poate administra si continu impreuna cu TDA ca si
optiune de tratament in cazul CPRC cu un tdPSAt >10 luni.
● Abiraterona + Prednison: Abiraterona(1000 mg; po.; zilnic, cel putin cu o ora inainte de masa sau dupa
2 ore dupa masa) + Prednison(10 mg; po.; zilnic, dupa mese , o data/zi sau divizat in doua prize zilnice).
Administrare continua pana la toxicitate inacceptabila sau progresia bolii(cu exceptia administrarii la
cazurile avansate regional Torice N1M0 cand se asociaza cu RTEe in tratamentu neoadjuvant,
concomitent si adjuvant, situatie in care se administreaza pe un timp limitat, de vazut ‘III,F,1 si V,A,1,a’).
● Enzalutamida: 160 mg., po., o data/zi, 4 capsule a 40 mg administrate in priza unica. Tratament
continu, se va administra pana la toxicitate inacceptabila sau progresia bolii.
● Darolutamida: 1200 mg, po., divizat in doua prize zilnice de 600 mg. Se va administra pana la
toxicitate inacceptabila sau progresia bolii.
● Docetaxel + Prednison: Docetaxel(75 mg/mp; iv.; 60 min.; z1) + Prednison(10 mg; po.; divizat in doua
prize, zilnic pe toata perioada tratamentului). Urmatorul ciclu se va administra in ziua 22, in total se vor
administra 6 cicluri.
● Cabazitaxel + Prednison: Cabazitaxel(25 mg/mp; iv.; 60 min.; z1) + Prednison(10 mg; po.; divizat in
doua prize, zilnic pe toata perioada tratamentului). Urmatorul ciclu se va administra in ziua 22, in total
se vor administra 6 cicluri.
● Olaparib(pentru deficit de recombinare omologa): 600 mg, po. zilnic, divizat in doua prize(300-0-
300mg), la cel putin o ora dupa masa si preferabil sa nu se manance doua ore dupa administrare. Se va
administra pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
● Pembrolizumab(pentru MSI-H/dMMR): 200 mg, iv., 30 min, z1. Urmatorul ciclu se va administra in ziua
22. Se va administra pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
● Mitoxantrona ± Prednison sau Hidrocortizon: Mitoxantrona(12 mg/mp; iv.; 60 min.; z1) ± Prednison(10
mg; po.; divizat in doua prize, zilnic pe toata perioada tratamentului) sau Hidrocortizon(40 mg, po.; 30
mg. dimineta si 10 mg seara, administrat pe tota perioada tratamentului). Urmatorul ciclu se va
administra in ziua 22. Doza totala de Mitoxantrona este limitata la 160 mg/mp(risc de cardiotoxicitate).
Alte regimuri de tratament sistemic: Rucaparib(anti-PARP), Flutamida(antiandrogeni de generatia
intai), Triptorelin(agonist LHRH), Stipuleucel-T(imunoterapie autologa), Carboplatin, Ciclofosfamida,
Doxorubicin, Vinorelbin, Carboplatin + Etopozid, Gemcitabina + Oxaliplatin, Paclitaxel + Carboplatin s.a.
D. Terapia antiresorbtiva osoasa: Acidul zoledronic - intr-un studiu efectuat in mai multe centre pe 643
de pacienti cu CPRC cu metastaze osoase simptomatice sau minim simptomatice au fost randomizati sa
efectueze tratament cu Acid zoledronic(AZ) 4mg la 3 saptamani vs. placebo, la 15 luni de monitorizare
pacientii din bratul de tratament cu AZ comparativ cu placebo au prezentat mai putine evenimente
simptomatice osoase(fracturi patologice, compresie de nervi spinali, RTE la nivel osos sau interventie
chirurgicala)(ESO), dupa 24 de luni de urmarire s-a inregistrat un timp mai lung pana la primele ESO in
cadrul tratamentului cu AZ(488 vs. 321 de zile), nu s-au inregistrat diferente semnificative in OS, alte
terapii cu bifosfonati nu si-au demonstrat eficienta in preventia complicatiilor osoase; utilizarea precoce
AZ la pacientii cu CPRC cu metastaze osose nu este asociata cu un risc scazut a dezvoltarii in timp
ESO(evenimente simptomatice osoase), nefiind recomandata pentru preventia ESO, ci doar atunci cand
exista simptomatologie; studiul TRAPEZE a comparat PFS(progresia durerii, ESO, sau deces) la pacientii
cu CPRC metastatic osos, tratati cu Docetaxel sau AZ sau Strontiu 89, in urma studiului s-a inregistrat o
crestere a intervelului liber de ESO la pacientii tratati cu AZ vs. Docetxel(605 vs. 420 de zile) .
Denosumab – studiile au comparat AZ cu Denosumab la pacientii cu CPRC cu metastaze osoase,
incidenta ESO a fost similara, cu toate acestea timpul median pana la ESO a fost intarziat cu 3,6 luni in
bratul cu Denosumab comparativ cu AZ(20 vs. 17 luni). Generalitati - Ca si reactii adverse(hipocalcemie,

56
artralgii, osteonecroza mandibulara) Denosumab a prezentat echivalenta cu AZ, cu exceptia faptului ca
Denosumab produce mai des hipocalcemie; in cazul terapiilor resorbtive osoase incidenta osteonecrozei
mandibulare a fost de 1-2%, marea majoritate a pacientilor prezentand probleme dentare preexistente;
se recomanda ca pe perioada tratamentului antiresorbtiv osos(TAO) sa se efectueze tratament cu
suplimente cu Ca si Vit.D pentru prevenirea hipocalcemiei si pastrarea unei igiene dentare
corespunzatoare; in cazul in care se doreste o interventie dentara invaziva, TAO se va intrerupe si va fi
reluata dupa ce medicul dentist confirma vindecarea completa in urma procedurii; monitorizarea
creatininei este necesara in tratamentul cu AZ, in cazul unui clereance al creatininei intre 30-60 ml/min
doza de AZ trebuie redusa, iar in cazul pacientilor cu un clereance <30 ml/min tratamentul va fi oprit, in
ceea ce priveste Denosumab acesta poate fi administrat si la pacientii cu clereance <30 ml/min sau la cei
care efectueaza dializa; hipocalcemia trebuie corectata inaintea administrarii Denosumab(avand in
vedere ca prezinta un risc mai mare comparativ cu AZ de hipocalcemie) si Ca seric trebuie monitorizat
inaintea fiecarei administrari de Denosumab, acelas lucru este recomandat si in cazul AZ. NCCN
recomanda – Denosumab la 4 saptamani sau AZ la 3-4 saptamni(AZ putandu-se administra si la 12
saptamani, concluzie formulata in urma unui studiu care a demonstrat echivalenta cu administraea la 4
saptamni), sunt recomandate la pacientii cu CPRC cu metastaze osoase usor simptomatice sau
simptomatice pentru prevenirea sau intarzierea ESO, durata optima de tratament ramanand
neprecizata.
VI. Principiile tratamentului sistemic in histologia de carcinom cu celule mici:
A. Generalitati: Carcinomul cu celule mici de novo la pacientii netratati anterior pentru adenocarcinom
prostatic este rara, fiind mai des intalnita la pacientii cu CPRC; intr-un studiu multiinstitutional, s-au
prelevat biopsii din metastazele pacientilor cu CPRC, 17% din acestia prezentand histologie cu celule
mici; pacientii cu carcinom cu celule mici tratati anterior pentru CPRC metastatic cu Abiraterona si/sau
Enzalutamida prezinta un OS mai mic comparativ cu pacientii cu adenocarcinom tratati anterior cu
Abiraterona sau Enzalutamida; carcinomul cu celule mici trebuie luat in calcul ca si posibilitate la
pacientii care nu mai raspund la TDA si prezinta metastaze; aceste tumori sunt asociate cu un PSA scazut
chiar si in cazul incarcaturii metastatice mari; pacientii diagnosticati initial in grupa de grad 5 sunt in
special la risc; biopsierea metastazelor trebuie efectuata la pacientii cu CPRC cu metastaze viscerale
pentru identificarea carcinomului cu celule mici(de vazut ‘III,K,2’). In cazul carcinomului cu celule mici
este recomandat tratament cu Csiplatin + Etopozid, Carboplatin + Etopozid, Docetaxel + Carboplatin, alte
terapii ca Atezolizumab + Carboplatin + Etopozid sunt recomandare de categoria 3. In tratamentul
carcinomului cu celule mici prostatic trebuie sa se consulte ghidul pentru tratamentul cancerului
pulmonar cu celule mici, deoarece paternul CP cu celule mici seamana cu cel al cancerului pulmonar cu
celule mici.
B. Doze:
a) Carboplatin + Etopozid: Carboplatin(AUC5-6; iv.; 60 min; z1) + Etopozid(100 mg/mp; iv.; 60 min; z1-3).
Urmatorul ciclu se va repeta in ziua 22 sau 29, in total se vor administra 4-6 ciluri.
b) Cisplatin + Etopozid: Cisplatin(75-80 mg/mp; iv.; 60 min; z1) + Etopozid(100 mg/mp; iv.; 60 min; z1-3).
Urmatorul ciclu se va repeta in ziua 22, in total se vor administra 4-6 ciluri. Pentru administrarea
Cisplatin clereance-un creatininei trebuie sa fie minim 60 ml/min.
Alte regimuri: Docetaxel + Carboplatin, Atezolizumab + Carboplatin + Etopozid.

VII. Supravietuire, prognostic, complicatii post-terapeutice:

57
A. Factori de prognostic negativ: grupele de risc(in boala localizata – high-risk si very high-risk), scorul
Gleason >6(in special 8-10, astfel scorurile Gleason mari sunt puternic asociate cu o tumora mai mare,
extensie în afara prostatei, probabilitate de metastaze și durata mai scazuta a răspunsului la terapie);
st.T(>T3), N1(la diagnostic), nivelul PSA(un PSA > 20 ng/ml poate sugera boala metastatica osoasa), M1,
rasa neagra, varsta de diagnostic < de 30 de ani, postoperator(invazie angio-limfatica, invazie
perineurala[cu cat este mai crescut diametrul invaziei, invazia angio-limf. este asociata cu paternuri
Gleason mai mari, tumori mai voluminoase, stadiu avansat, astfel crescand riscul recurentei biochimice,
metastazelor si OS mai scazut], invazia veziculelor seminale[doar 25% din pacientii cu invazie de vezicule
seminale nu prezinta recidiva biochimica la 10 ani de la interv. chir], extensie extracapsulara, R+[creste
riscul recurentei bolii de 2-4 ori], > 3 probe din biopsie pozitive tumoral; histologie(adenocarcinom
acinar[subtipurile – celule cu ‘inel cu pecete’, pleomorfic cu celule gigant, sarcomatoid], carcinom
intraductal prostatic, adenocarcinom[in special aspectul histologic cribriform prezinta prognosticul cel
mai rezervat in ceea ce priveste extensia extra-prostatica, invazi limfo-vasculara comprativ cu AD non-
cribriforme, de asemnea prezenta un prognostic negativ si in ceea ce priveste recidivele biochimice,
metastazare si un DFS scazut], carcinom urotelial prostatic, carcinom adenoscuamos, carcinom scuamos,
carcinom bazo-celular[mai ales in cazul in care Ki67 este >20% si/sau predominanta subtipului histologic
bazaloide], carcinom sarcomatoid, carcinom cu celule mici, carcinom cu celule mari), prezenta mutatiei
BRCA.
B. Supravietuire: supravietuirea generala in CP la 5 ani(SR5) este de 89%, iar la 10 ani este de asemenea
de 89%. 89% din CP diagnosticate sunt loco-regionale, in acesta situatie SR5 este de 100%, iar in boala
metastatica la distanta SR5 este de 30%. Particularitati – adenocarcinomul acinar subtipul de carcinom
sarcomatoid(OS median este de 10 luni; in boala localizata supravietuirea poate sa depaseasca 5 ani,
prezinta raspuns slab la TDA); adenocarcinomul ductal(SR5 este de 72% cu >50% din pacienti decedand
de boala metastatica in 9 de luni de la diagnostic; prezinta un prognostic mai negativ decat
adenocarcinomul acinar); carcinomul adenoscuamos(in cazul metastazelor supravietuirea la 6 luni este
de 20%, pacientii decedand la 1 an de la diagnostic, se poate ajunge la supravietuire si de 63% la 5 ani in
cazul bolii unde interventia chirurgicala s-a putut efectua); carcinomul scuamos(prezinta o supravietuire
mediana de 14 luni de la diagnostic), carcinomul cu celule mici(supravietuirea prezentata in studii este
intre 9-13 luni, atat pentru forma pura de carcinom cu celule mici cat si pentru forma concomitenta cu
adenocarcinom). Cancerele cu scor Gleason ≤6 necesita pana la 10-15 ani pentru dezvoltarea unei boli
agresive, comparativ cu CP care prezinta scoruri Gleason >6 care prezinta un prognostic negativ si o
mortalitate pana in 10 ani fara tratament.
C. Complicatii post-terapeutice: post tratament sistemic(analog LHRH – eruptii cutanate, edeme la nivel
facial sau cu alta localizare, dispnee, hipotensiune, vertij, bufeuri, scaderea libidoului si impotenta,
disfunctie erectila, osteoporoza/osteopenie, crestere in greutate, parestezii la nivelul degetelor mainii si
picioarelor, depresie, fatigabilitate, ginecomastie, scaderea masei musculare, scaderea in dimensiuni a
testiculelor, cresterea rezistentei la insulina, hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie, diaree, greata,
varsaturi, insuficienta renala s.a.; Antagonist LHRH - anemie, crestere in greutate, insomnie, vertij,
cefalee, bufeuri, hipoestezie, aritmie cardiaca, fibrilatie atriala, prelungirea intervalului QT,
hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, dispnee, constipatie, emeza, xerostomie, alopecie, prurit,
hiperbilirubinemie, ginecomastie, atrofie testiculara, scaderea libidoului cu impotenta si disfunctii
erectile, edem periferic, insuficenta renala, astenie musculara, artralgie, rabdomioliza,
osteoporoza/osteopenie s.a.;Abiraterona – fatigabilitate, dureri articulare, diaree sau constipatie,
edeme periferice, hipokaliemie, hipofosfatemie, fibrilatie atriala, bufeuri, hipertensiune, infectii de tract
urinar, cresterea colesterolului si trigliceridelor, hepatocitoliza; Enzalutamida – fatigabilitate, mialgii,
artralgii, bufeuri, edeme periferice, insomnie, infectii respiratorii, hipertensiune, cefalee, diaree s.a.;
Apalutamida – fatigabilitate, rash cutanat, hipertensiune arteriala, bufeuri, artralgie, dureri ale

58
extremitatilor, diaree, scadere ponderala, hipotiroidism s.a.; Darolutamida - fatigabilitate, neutropenie,
hiperbilibinemie, hepatocitoliza, ischemie cardiaca, rash cutanat, mialgii, artralgii, dureri ale
extremitatilor, fracturi s.a.; Docetaxel – neutropenie, artralgii, fatigabilitate, edeme, modificari ale
patului unghial s.a.; Cabazitaxel – reactii alergice, diaree, constipatie, neuropatie periferica, tuse,
dispnee, artralgii, fatigabilitate, anorexie, mielosupresie, greata, disgeuzia s.a. ), post-
chirurgicale(impotenta imediata in pana la 75% din cazuri, disfunctii erectile, incontinenta urinara in
pana la 20% din cazuri, stenoza anastomozei vezico-uretrale, deces in 1% din cazuri prin embolie
pulmonara secundara tromboflebitei profunde a membrelor inferioare; post-limfadenectomie –
limfedemul membrului/membrelor inferioare, limfocel, limfangita, celulita), post-radioterapie(imediate -
anita si rectita cu diaree sau constipatie sau sangerari rectale minore, ileita, cistita cu incontinenta
urinara sau retentie, disurie; cronice/tardive – rectita ulcero hemoragica la <3% din cazuri, cistita radica
retractila cu posibile episoade hemoragice <3%, stenoza uretrala, impotenta tardiva la aprox. 5 ani mai
des intanita in RTEe 50% din cazuri, comparativ cu brahiterapia exclusiva 25% din cazuri)

VIII. Stadializare:

59
Note:

60
61
62
63
64
65
66
______________________________________________________________________________
Clasificarea WHO 2016 a tumorilor de prostata

67
______________________________________________________________________________

68
Bibliografie:
- https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf
- https://www.annalsofoncology.org/action/showPdf?pii=S0923-7534%2820%2939898-7
- https://teachmeanatomy.info/pelvis/the-male-reproductive-system/prostate-gland/
- https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-prostate-gland
- https://www.medicalnewstoday.com/articles/319859#what-does-it-do
- https://www.lotus-med.ro/analize-medicale/spermograma
- https://anatomie.romedic.ro/prostata
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5629988/
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostateadenoNOS.html
- https://radiopaedia.org/articles/who-classification-of-prostate-tumours
- https://emedicine.medscape.com/article/1611899-overview#showall
- https://www.nature.com/articles/modpathol2017137.pdf?origin=ppub
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4779761/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1092913421000198
- https://meridian.allenpress.com/aplm/article/129/5/683/459224/Pleomorphic-Giant-Cell-Carcinoma-of-the-Prostate
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1092913421000198-
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostatecarcinosarcoma.html
- https://www.hindawi.com/journals/criu/2011/702494/#discussion
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2996149/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6112034/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2996149/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1092913421000198?via%3Dihub
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29944471/
- https://meridian.allenpress.com/aplm/article/129/5/683/459224/Pleomorphic-Giant-Cell-Carcinoma-of-the-Prostate
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1477603/
- https://propath.com/diagnosis-management-and-follow-up-strategies-for-high-grade-prostatic-intraepithelial-neoplasia/
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostatesuspicious.html
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostateidc.html
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6370032/
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostateurothelial.html
- https://www.dovepress.com/case-report-of-a-primary-prostatic-urothelial-carcinoma-patient-with-s-peer-reviewed-fulltext-
article-OTT
- https://www.urotoday.com/volume-6-2013/vol-6-issue-1/56240-adenosquamous-carcinoma-of-the-prostate-a-rare-
aggressive-tumor-with-a-review-of-the-literature.html
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151589/
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1930043318305934
- https://www.karger.com/Article/FullText/487389
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostateadenoidbasal.html
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112087/
- https://academic.oup.com/jscr/article/2020/6/rjaa117/5857466
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297323/
- https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnostic-evaluation-of-benign-prostatic-
hyperplasia#H3142755441
- https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathophysiology-of-benign-prostatic-hyperplasia?
topicRef=6889&source=see_link#H13
- https://www.auanet.org/guidelines/guidelines/benign-prostatic-hyperplasia-(bph)-guideline#x8196
- https://www.uptodate.com/contents/medical-treatment-of-benign-prostatic-hyperplasia#H1915584749
- https://www.uptodate.com/contents/surgical-treatment-of-benign-prostatic-hyperplasia-bph?
topicRef=6891&source=see_link#H2550796024
- https://emedicine.medscape.com/article/437359-overview
- https://urocluj.ro/enucleere-prostatica-laser/
- https://urocluj.ro/enucleere-prostatica-laser/
- https://www.californiaprotons.com/ro/prostate-cancer/stages-grades/

69
- https://www.californiaprotons.com/ro/prostate-cancer/symptoms-diagnosis/
- https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-prostate-cancer#H1684944708
- https://www.uptodate.com/contents/prostate-biopsy?topicRef=6939&source=see_link#H15
- https://www.uptodate.com/contents/measurement-of-prostate-specific-antigen#H10
- https://www.reginamaria.ro/articole-medicale/biopsia-de-prostata-10-intrebari-si-raspunsuri
- https://core.ac.uk/download/pdf/322462563.pdf
- http://revista-urologia.ro/wp-content/uploads/2008/11/ro_5_valoarea-biopsiei-prostatice-transrectale-echoghidate-la-
pacientii-cu-valori-ale-psa-intre-2-4-ngml.pdf
- http://revista-urologia.ro/wp-content/uploads/2008/11/ro_4_rolul-biopsiei-de-prostata-ecoghidata-transrectal.pdf
- https://www.pathologyoutlines.com/topic/prostategrading.html
- https://emedicine.medscape.com/article/1967731-overview#a4
- https://emedicine.medscape.com/article/458011-overview#a12
- https://emedicine.medscape.com/article/1967731-workup
- https://www.uptodate.com/contents/initial-staging-and-evaluation-of-men-with-newly-diagnosed-prostate-
cancer#H3517556237
- https://www.uptodate.com/contents/the-role-of-magnetic-resonance-imaging-in-prostate-cancer?sectionName=Initial
%20presentation%20with%20no%20prior%20biopsy&topicRef=6939&anchor=H92386340&source=see_link#H99677462
- https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-prostate-cancer#H2335184355
- https://www.uptodate.com/contents/measurement-of-prostate-specific-antigen#H10
- https://www.uptodate.com/contents/prostate-cancer-screening-beyond-the-basics
- https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/27-Prostate-fact-sheet.pdf
- https://www.uptodate.com/contents/screening-for-prostate-cancer#H4170572291
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6497009/
- https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_detection.pdf
- https://www.uptodate.com/contents/genetic-risk-factors-for-prostate-cancer?topicRef=6938&source=see_link#H2958755513
- https://www.uptodate.com/contents/measurement-of-prostate-specific-antigen#H7
- https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating/psa-levels-after-treatment.html
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5312215/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5472467/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6306761/
- https://www.uptodate.com/contents/radical-prostatectomy-for-localized-prostate-cancer#H1302094
- https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics
-

70
71