ANEMII HEMOLITICE

Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea duratei de viata a hematiilor (sub 120 zile).
Hiperhemoliza se evidentiaza prin:
- masurarea duratei de viata a eritrocitelor marcate cu Cr51
- procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%)
SINDROMUL HEMOLITIC
Date clinice
Anemie
+ Icter
Splenomegalie
Alte semne - ulcere maleolare
- deformatii osoase
- litiaza biliara
Crize de eritroblastopenie pasagera
(datorita infectiilor cu gram (-), parvov.)

I. Date care evidentiaza distructia crescuta a hematiilor
a) Snge 1. Hemoglobina, hematocrit scazute
2. Bilirubina indirecta crescuta
3. Haptoglobina scazuta/absenta
4. Hemopexina scazuta
5. Methemalbumine
6. Hemoglobinemie crescuta
7. LDH (izoenzima 2) crescuta
8. Fe seric crescut
b) Urina 1. Urobilinogen crescut
2. Hemoglobinurie
3. Hemosideremie
c) Materii fecale
1. Stercobilinogen crescut
II. Date care evidentiaza activitatea eritropoietica crescuta
a) Snge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm
3
)
2. Macrocitoza
3. Eritroblastoza
4. Leucocitoza
5. Trombocitoza

b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei eritrocitare M/E s 1 (N = 3 - 4/1)

c) Alte date 1. Cresterea turnover-ului plasmatic al Fe
2. Cresterea turnover-ului Fe n eritrocite

Clasificarea
1. Anemii congenitale 1.A. imune 1.A. extravasculare
2. Anemii dobindite 2.A. nonimune 2. A. intravasculare
I. De cauza corpusculara
a) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative)
- drepanocitoza
- hemoglobine instabile
- talasemii
b) deficit enzimatic cu instabilitate de membrana (enzimopatii)
- reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza
- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDH
c) defect structural al membranei (membranopatii)
- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza
- dobindite: acantocitoza, HPN (boala Marchiafava - Micheli)

II. De cauza extracorpusculara
a) imunologice
- prin autoimunizare
- prin izoimunizare
- medicamentoase
b) toxice: plumb, medicamente
c) bacteriene
d) parazitare: malaria
e) mecanice
f) arsuri

DREPANOCITOZA
defect de structura al globinei ce consta in inlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din lantul | (valina in locul acidului
glutamic) cu aparitia hemoglobinei S
Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor (hematii in secera)
Hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu hipoxie secundara
Transmitere autosomal recesiva,
La rasa neagra, in bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, India
Tablou clinic
Forma homozigota (HbS > 80%)
- icter hemolitic
- febra
- manifestari articulare: dactilita
- dureri abdominale
- crize de hemoliza repetata si crize de tromboze cu infarcte splenice atrofia splinei, infarcte pulmonare, osoase,
renale, neurologice.
- + infectii (b +v), hipodezvoltare staturala, deformari scheletale, ulcere cronice gambiere, litiaza biliara.
Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) = asimptomatica.
- infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia Hb cu O2< 40%) (anestezie, zbor cu avionul)

Date de laborator:
- Hb ~ 6-9g/dl
- prezenta hematiilor in secera si a poikilocitozei
-test de siclizare in prezenta metabisulfitului/sodium dithionat
- electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip S
Evolutie
Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii datorate hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare
- NN: Peniciline zilnic
+ imunizare S. pneumoniae, H. influenzae., Neisseria meningitidis

Tratament
simptomatic - al infectiilor recurente/Ab empiric
- antalgice -opioide
- hidratare
- oxigen hiperbar
- suplimentare cu acid folic
- transfuzii de MER in caz de hemolize severe sau sechestrare splenica acuta
- splenectomie in caz de sechestrare splenica

- Prevenirea siclizarii: se evita sursele de infectii, deshidratarea, temperaturile prea crescute sau prea scazute.
Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F (hidroxiuree, eritropoietina,5-azacytidina, acizi grasi cu lant scurt-butirat)
+/- Transplant de maduva
Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin studiul ADN (trim I/II)

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE (ENZIMOPATII)

Deficitul de Piruvat-kinaz
- Deficitul PK defect n producerea de energie (ATP)
- Se transmite autosomal recesiv
- Hemoliz cronic + pusee acute
(poate fi prezenta de la nastere)
- Hematiile au aspect normal sau sunt crenelate
Diagnosticul se pune prin:
a. proba autohemolizei la 48 ore hemoliza este accentuat, nu se corecteaz la glucoz, se corecteaz la ATP
b. dozarea enzimei
Tratament transfuzii
- splenectomie n caz de sechestrare splenic
+ acid folic
Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PDH)
Impiedic NADP
+
NADPH (cofactor al glutation peroxidazei). acumulare de produi peroxidici toxici leziuni
la nivelul hemoglobinei (precipitate corpi Heinz), membranei eritrocitare (hemoliz) i spectrinei (rigidizare)
Transmitere recesiv, X linkata (apare aproape exclusiv la brbai)
Polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) - tablourilor clinice diverse
2 forme principale:
- forma A (la negri) - nu exist hemoliz cronic ci numai crize
hemolitice dup oxidani;
- forma B, mediteraneean; activitate enzimatic foarte redus (< 5%) hemoliz cronic + crize hemolitice severe.

Se manifest ca:
a. hemoliz cronic permanent sau
b. hemolize paroxistice induse de:
- medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile , maxim la 7-10 zile, risc si severitate legate de doza)
(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab: Cloramfenicol, Streptomicin, antimalarice, tuberculostatice HIN, antiepileptice,
sulfamide, vitamina K, C)
- boabe de fasole din specia fava (dupa ore/zile, poate fi fatala)
- boli dobndite hepatita acut viral, pneumonii
- efort fizic
- interventii chirurgicale
Diagnostic: dozarea enzimei i det. produciei de NADPH
(la 6 sapt dupa criza de hemoliza)
Tratament evitarea medicamentelor oxidative
- Transfuzii la nevoie
-Splenectomiede discutat pentru hemoliza cronic severa.
+ acid folic

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE STRUCTURALE ALE MEMBRANEI

Microsferocitoza ereditar (boala Minkowski-Chauffard)
Transmitere autosomal dominant. (cel mai frecvent)
Scderea coninutului n spectrin (o protein din structura membranei eritrocitare) i defect n interaciunea cu proteina 4.1.
+
destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare microcite i perturbarea funciei ATP-azei Na
+
, K
+
cu aport
crescut de Na n celul, hiperhidratare i formarea de sferocite
Microsferocitele au o rigiditate crescut hemoliza cronica.
Anemie cronic cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau majore de deglobulinizare. (uneori induse de infectii)
Litiaza biliar este frecvent (85% din cazuri)
Diagnosticul se pune prin:
- evidenierea microsferocitelor pe FSP (>50% din hematii)
- VEM +sau N, CHEM|
- scaderea rezistentei globulare osmotice
(hemoliza se corecteaza prin adaus de glucoza si nu prin adaus de ATP)
- scaderea coninutului n spectrin (det. radioimunometric)
caracterul familial al bolii.
Tratament
- Splenectomie (nu se face nainte de 5 ani datorit riscului
infecios postoperator).
Se indic - n anemiile severe sau medii,
- dac exist fenomene de compresiune sau infarcte splenice repetate.
- Transfuzii de snge
- Acid folic
- Colagoge, coleretice

Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)
- Se transmite autosomal dominant
- Se datoreaz unor defecte ale citoscheletului, spectrinei i proteinei 4.1
- Hematiile au forma oval sau eliptic.
- Manifestrile clinice absente sau hemoliz cronic (12%)

Acantocitoza
- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi
- Forma congenital se datoreaz unei a betalipoproteinemii congenitale.
- Exist i o form dobndit.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC NOCTURN (BOALA MARCHIAFAVA-MICHELI)

Boal foarte rar (cteva sute de cazuri).
Dobndit.
Boal a celulei stem caracterizat prin formarea de Er, L, Tr anormale, cu sensibilitate exagerat la aciunea litic a C
activat i a properdinei.
Hemoliza intravasculara cronic cu accese acute.
Se datoreaz unui defect al membranei:
deficit de DAF (decay accelerating factor), factor responsabil de degradarea C3 convertazei amplificarea fraciunii
C3b a C
deficit de fosfatidil inozitol care asigur legarea DAF de membran
Scderea nocturn a pH-ului activeaz complementul i explic hemoglobinuria nocturn, cu apariia urinilor negre
matinale.
Clinic
- hemoliz cronic sau
- pacieni aparent sntoi cu episoade de hemoglobinurie nocturn
(urini de culoare neagr,
+ crize dureroase abdominale,
+ tromboze repetitive ;ex: sindrom Budd Chiari, sinus cavernos)
Hemoglobinuria poate apare i dup :
- infecii,
- exerciiu fizic,
- transfuzii de snge.
Tablou paraclinic:
- anemie hemolitic
- neutropenie, FAL pancitopenie
- trombocitopenie

- MO: hiperplazie eritroid sau aplazie medular
- hemoglobinurie i hemosiderinurie
- hiposideremie (aspect de anemie hipocrom)
- test Ham (hemoliz n mediu acid)
- test Crosby
- test cu sucroz
- AcMo ce detecteaz structurile legate de fosfatidil-inozitol.
Evoluie
- grav cu crize repetate de hemoliz i tromboze venoase / arteriale
- evolueaz spre aplazie medular i foarte rar spre leucemie acut (5%)
Tratament
- transfuzii de mas eritrocitar splat
- preparate de fier per os dac apare microcitoz secundar hemoglobinuriei cronice
(cu atenie deoarece pot declana crize de hemoliz)
- perfuzii de Dextran n crizele acute (leag properdina)
- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung
- steroizi PDN 60 mg/zi
- androgeni (danazol)
- acid folic
- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)

HEMOGLOBINOPATIILE
cantitative prin defect de sintez a unui lan al globinei ( sindroame talasemice)
calitative prin nlocuirea unui aminoacid cu altul ( hemoglobinoze).



Talasemiile
Boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin microcitoz, eritropoiez ineficient, hemoliz.

Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei.
Mutaii la nivelul genelor care codific sinteza globinei cu scderea / abolirea sintezei anumitor tipuri de lanuri ale
globinei
Hemoglobina normal a adultului
HbA1 (22) = 95 97,5%
HbA2 (22) = 1,5 3,5%
HbF (22) = pn la 1%
Producia deficitar a unor lanuri globinice cantitii de Hb i un exces al celorlalte lanuri de globin care vor
avea tendina la precipitare.
n funcie de tipul de lan deficitar se disting:
- - talasemii
- - talasemii
- talasemii

Talasemiile
In Asia de Sud-Est, Asia Central, Africa, bazinul mediteranean.
4 gene , cte 2 pe fiecare crs 16.
Simptomatologia clinic se coreleaz cu numrul de gene funcionale restante
Se noteaz cu :
o existena pe acelai cromosom a 2 gene anormale
+ - existena pe acelai cromosom a unei gene normale i a uneia nefuncionale
Tipurile de -talasemii :
Anasarca feto-placentar (hidropsul fetal)
- forma homozigot (o/o) n care ftul nu este viabil.
- Studiul sngelui din CO arat prezena exclusiv a Hb Bart (4), o Hb cu afinitate crescut pentru O2 pe care nu l
cedeaz esuturilor
Hemoglobina H
- Heterozigotul (+o) nu are dect o gen funcional.
- Gravitate medie, anemie microcitar hipocrom i splenomegalie.
- Electroforeza Hb - Hb H (4) - 2-40%
talasemia minor
- rmn 2 gene funcionale: heterozigot (o/ normal) sau homozigot (+/+).
- Anemia este discret sau absent.
- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice.
Trstura de talasemie
- O singur gen nu este funcional. Exist o microcitoz discret

talasemiile
La toate etniile, mai frecvent n bazinul mediteranean, n Orientul Mijlociu i n Extremul Orient
Defectul genei pentru lantul de pe cromosomul 11
Scderea/absena lanurilor cantitatea de Hb
Lanurile n exces precipit ducnd la distrugerea de eritroblati n mduv i de hematii n splin
Mecanismele anemiei :
- scderea sintezei de hemoglobin, eritropoieza ineficient, hemoliza intrasplenic i hemodiluia
Anemia hipoxie tisular hiperproducie de Epo hiperplazie eritroid i apariia unor focare de hematopoiez
extramedular.

Forma homozigot major (boala Cooley)
Anemia sever din primul an de via.
Facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie important, ntrziere n cretere, infecii repetitive i fracturi osoase (
fragilitte osoasa |)
Craniu n turn i radiologic oasele craniului au corticala redus, cu aspect de margine n perie (prin hiperplazie
medular)
Hemoliza cronic + transfuziile repetate hemocromatoza: melanodermie, tulburri de ritm cardiac, insuficien
cardiac, ciroz hepatic, insuficien pancreatic, insuficien gonadic
Anemie microcitar, hipocrom, Fe|; Reticulocitoza este moderat.
FSP : anizocitoz, poikilocitoz, hematii n pictur , hematii n semn de tras la int, hematii cu punctaii bazofile,
cu corpi Jolly, Ebl
Medulograma : hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier n MO
Electroforeza hemoglobinei arat: Hb F crescut (pn la 90%),
HbA2 N/uor |, HbA1 / absent
Evoluie grav (rar ajung la vrsta adult)
Formele heterozigote
Forme minore, clinic asimptomatice sau tara de talasemie
anemie minim +splenomegalie, subicter scleral, bolt palatin ogival.
Microcitoza, hipocromie, modificri morfologice Er
Sideremie N / uor |
Electroforeza Hb: | HbA2 >3,5 4% i HbA.
Forma intermedia
Forma homozigot care nu necesit transfuzii sistematice.
Anemie stabil, Hb ntre 7 i 10 g/dl.
Talasemia i persistena ereditar a HbF =2 variante moleculare caracterizate printr-un nivel crescut al HbF.
Forma homozigota realizeaz un tablou moderat de boal Cooley.
Heterozigotul are o cretere a HbF n timp ce HbA2 este normal sau sczut.

TRATAMENT
n forma major de -talasemie
- transfuzii de MER pentru meninerea Hb peste 10 g/dl
- Se asociaz tratament cu chelatori de fier (Desferoxamin).
acid folic i medicaie care s favorizeze drenajul biliar.
- Transplantul medular este indicat la copii care nu au nc complicaii severe, n general peste 7 ani.
Formele minore nu necesit tratament specific.
- evitarea infeciilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar putea agrava hemoliza
Persoanele heterozigote trebuie s beneficieze de sfat genetic.
Se contraindic sarcina n cazul prinilor heterozigoi. Diagnosticul precoce prenatal al homozigoilor se poate face
prin analiza molecular a ADN din lichidul amniotic.


Anemii hemolitice extracorpusculare (extrinseci)
1. Imune
- autoimune
- prin izoimunizare
- medicamentoase
2. Toxice: intoxicaie cu Pb, Cu, Zn
3. Infecii i parazitoze (malarie)
4. Distrucie mecanic:
(proteze valvulare, hemoglobinuria de mar, microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).

ANEMII HEMOLITICE TOXICE
Etiologia - toxice care nu acioneaz prin mecanism alergic i nu provoac auto-imunizare.
Mecanisme:
- altereaz metabolismul globular cu formare de corpi Henz care deformeaza membrana eritrocitului
- agresiune direct asupra membranei
Etiologie:
- Toxice profesionale sau accidentale: anilin, benzen, nitrobenzen,
naftalin, plumb
- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetin
- Ali ageni terapeutici: O2 hiperbar, apa distilat
- Toxine: venin de erpi, toxine ale unor ciuperci
ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE I PARAZITARE
Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar n septicemii cu coli, streptococi hemolitici, clostridii, leptospiroze.
Pot apare i n malarie (Plasmodium falciparum)
ANEMII HEMOLITICE DE CAUZ MECANIC
Cauze: -turbulen provocata de proteze (mai ales intracardiace)
- pasajul n vase alterate (microangiopatie)
Etiologie:
- Valve intracardiace, proteze vasculare
- Microagiopatii:
-CID
-SHU, PTT
-cancere cu metastaze (medulare)
-LED, PAN
-HTA malign
-eclampsia
-angioame gigante
FSP: schizocite (fragmente de hematii cu form triunghiular), hematii n form de semilun sau microsferocite.
Gravitatea afectarea renal (uneori necesit epurare extrarenal)
Sunt posibile remisiuni spontane i recderi
ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZARE
Fetomatern
- imunizarea mamei mpotriva antigenelor eritrocitare ale ftului
- cea mai frecvent i mai grav este n sistem Rh
(mam Rh -, tat Rh+, pentru antigenul D)
- prima sarcin N, n ultimele sptmni hematii fetale trec n circulaia mamei, aceasta dezvoltnd anticorpi anti D
- n a 2-a sarcin Ac materni sunt reactivai, trec transplacentar i determin hemoliza hematiilor ftului
- Poate apare i la prima sarcin dac mama a fost imunizat anterior prin transfuzie incompatibil cu snge Rh pozitiv
- Hemoliza poate fi indus i de incompatibilitatea n sisteme Kell, Duffy, Kidd, Lews, ABO sau de alte antigene ale
sistemului Rh: c, C, e, E
- Diagnostic Anemie hemolitic neonatal cu risc de icter nuclear
- Test Coombs pozitiv n sngele din cordonul ombilical
- Anasarc feto-placentar
- Moarte intrauterin
- Avorturi repetate
Tratament preventiv:gama-globuline anti-D (+ prod. de Ac anti-D)
- transfuzii intrauterine de hematii Rh
- plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulani
Posttransfuzional
Ac formai de tip IgM i vor determina aglutinare, hemoliz + CIVD
Incompatibilitatea ABO determin hemoliz intravascular
Manifestri clinice:
- congestie facial
- febr, frison
- dureri toracice, lombalgii
- hemoglobinurie
- scderea T.A., oc
- atingere renal pn la anurie
Tratament
- oprirea transfuziei
- combaterea ocului i CIVD: plasm proaspt
- diurez osmotic, furosemid, Manitol
- HHC; Antipiretice
- Dializ renal
ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN MEDICAMENTOAS
Tip hapten
- la Peniciline n doze mari, cefalosporine, Cisplatin
- mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitar cu apariia de Ac anti complex medicament-eritrocit
- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori i cu ser anti-C
- tratament ntreruperea administrrii medicamentului
Tip complexe imune
- apare la Rifampicin, Sulfamide, Chinin
- mecanism: medicamentul + o protein seric, Ac impotriva acestui complex se va fixa pe suprafaa Er
activarea C cu hemoliz
- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C
- Ac tip IgM
Anemie hemolitic autoimun propriu-zis
- apare la Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamid, Hidaltoin
- mecanism: inhibiia LTs cu activarea LB
- Ac sunt de tip IgG activi la cald
- Test Coombs pozitiv (10 20%) cu ser antiglobulinic




ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE
Sinteza de Ac mpotriva unor antigene normale ale eritrocitelor Complexele Er + antigen + C
3
fagocitate de macrofage
Etiologie:
- boli maligne ale esutului limfoid: LLC, b. Waldenstrom, limfoame.
- LED, sclerodermie, PR
- Infecii virale mononucleoza infecioas, CMV, hepatita acut
- Infecii cu mycoplasme
- Ciroza hepatic
- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa
- Tumori ovariene
- Sifilis
- Cauze necunoscute (50%).
CLASIFICARE
I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C)
1) Primare (50% din cazuri)
2) Secundare:
a) boli autoimune: LES, PR;
b) limfoproliferri maligne: leucemie limfatic cronic, LMNH;
c) neoplazii solide (ex; ovar);
d) infecii;
e) medicamente (ex: ometilDOPA).
II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C)
1) Primare
2) Secundare:
a) infecii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, H. influenzae;
b) limfoproliferri maligne.
III. Hemoglobinuria paroxistic la frig
1) Primar
2) Secundar: sifilis secundar sau teriar.

ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN CU ANTICORPI LA CALD
Ac au o activitate maxim la 37
0
C, tip IgG, pot fixa C i au specificitate antiRh (produc hemolize IgG
1
i IgG
3
)
Apare n - boli de colagen,
- limfoproliferri de tip B,
- dup administrare de medicamente
FSP: sferocite, normoblati, un numr crescut de reticulocite
Tratament:
- tratarea cauzei cnd se cunoate
- transfuzii de snge
- Prednison 1,5 2 mg/kgc/zi 3-4 sptmni apoi se scade lent
- Splenectomie : eec al PDN / necesar de doze prea mari
- Sechestrare splenic important
- Imunosupresoare n caz de eec al splenectomiei (AZT, CFM)

ANEMIA HEMOLITIC CU ANTICORPI LA RECE
Ac au activitate maxima la 4
o
C, de tip IgM, puternic fixatori de C, mpotriva antigenelor eritrocitare I
Apare n - infecii virale (virus Epstein-Barr), cu micoplasme, - colagenoze,
- limfoproliferri B
Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoz, hemoglobinurie
declanat de frig
FSP: hematii aglutinate n fiicuri
Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C
Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv
Tratament
- evitarea temperaturilor sczute
- imunosupresoare: Clorambucil, Ciclofosfamid,
- transfuzie de MER(se evit transfuziile de snge integral -aport de C)
- plasmaferez n formele grave

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA RECE
Ac sunt de tip hemolizine bifazice.
Ac de tip IgG care se leag de hematii la temperaturi sczute, fixatori de C
Hemoliza se produce ns la > 32C
Testul Coombs + cu ser anti-IgG la temperaturi sczute i cu ser anti-C la temperaturi ridicate