636-Cap. 5 Curs Farmacie

5.
Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate
Cap. 5
A. AGLOMERATE COMPRIMATE 5.1. COMPRIMATELE Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide obinute prin presarea substanelor medicamentoase cu sau fr adaos de substane ajuttoare. Acestea, n funcie de farmacopee, mai sunt cunoscute i sub denumirea de: tabulettae; tablettae, n farmacopeele germane, austriace, daneze, ungare, americane, engleze (tablets). Denumirea i are originea de la substantivul latin tabula - tabuletta = tabl, tbli (se refer la forma exterioar a preparatului). compresii n farmacopeile elveian i internaional (denumirea deriv de la verbul latin comprimo comprimare = a presa). alt denumire ntlnit este i cea de pastillus = pastil (acest termen este mai potrivit bomboanelor medicinale obinute dup procedee din industria alimentar). Invenia comprimrii prafurilor i aparine lui W. Brockedon (1843), dar primul care a fabricat efectiv comprimate a fost farmacistul american T. Dunton, cu maina sa de comprimat brevetat n 1876. Interesul deosebit artat acestor forme medicamentoase, precum i folosirea lor tot mai frecvent n medicina veterinar a justificat pe deplin tratarea in extenso a acestui capitol, spre deosebire de alte lucrri de tehnic farmaceutic veterinar. 5.1.1. Clasificarea comprimatelor Clasificarea se poate face dup mai multe criterii, cel care primeaz fiind scopul terapeutic: comprimatele perorale se absorb sau acioneaz n tractul gastro-intestinal (cele mai numeroase); comprimatele orale (bucale) se dizolv n gur, acioneaz local i de cele mai multe ori conin substane antiseptice (ex. Faringosept). Acestea au un uz mai restrns n medicina veterinar; comprimatele perlinguale sau sublinguale se in sub limb (ex. nitroglicerina); comprimatele vaginale (ginecologice) se administreaz n vagin (ex. Metronidazol); comprimatele parenterale se administreaz n esuturi sau, dup dizolvare, prin injectare. Sub aceast form se pot administra preparatele hormonale (asigurnd o aciune de durat). Acestea mai sunt cunoscute i sub denumirea de microtablete; comprimatele efervescente se dizolv n ap naintea administrrii (ex. acidul acetilsalicilic efervescens, diferitele comprimate pe baz de vitamine i microelemente). Avantaje: Condiionarea sub form de comprimate asigur o serie de avantaje: se asigur o administrare comod i eficient a majoritii substanelor de uz intern (pentru animale de companie i psri mai ales); permite administrarea medicamentelor indiferent de solubilitatea substanei active; stabilitatea substanelor medicamentoase transformate n comprimate este foarte bun comparativ cu soluiile medicamentoase (termenul de valabilitate obinuit fiind de 2-3 ani); cnd unele componente ale comprimatelor sunt influenate de factorii externi se poate practica, n plus, acoperirea cu nveliuri (drajeifierea); comprimatele satisfac cerinele terapeutice dei se absorb relativ mai lent dect pulberile; prin suprafaa lor redus (n raport cu pulberile din care sunt preparate) sunt mai puin expuse la aciunea agenilor atmosferici (aer, umezeal praf, lumin etc.). Dezavantaje: dificultatea de administrare i nghiire (mai ales pentru animalele mici), n administrrile de comprimate existnd pericolul obturrii cilor respiratorii;
136
Cap. 5
prepararea comprimatelor necesit o aparatur special i n majoritatea cazurilor substanele medicamentoase trebuie prelucrate nainte de comprimare; absorbia medicamentelor este mai lent n comparaie cu pulberile i depinde i de viteza de dizolvare sau dezagregare a comprimatelor. Condiii pe care trebuie s le ndeplineasc comprimatele: s fie stabile fizic, chimic, microbiologic; s se dizolve sau s dezagrege dup administrare n timp util; s conin cantitatea prescris de substane active, diferenele n cantitatea substanei active s nu depeasc limitele admise de farmacopee; s aib o anumit rezisten mecanic pentru a face fa la aciunile din timpul produciei, ambalrii, eliberrii, influenei temperaturii etc. 5.1.2. Componentele comprimatelor Comprimatele sunt constituite din substane medicamentoase i substane auxiliare care contribuie la reuita procesului tehnologic la stabilitatea i la punerea n libertate cu uurin a medicamentelor. 5.1.2.1. Substanele medicamentoase Substanele medicamentoase solide se pot transforma n comprimate fie direct, fie dup aplicarea unor tratamente prealabile. Unele substane active cum sunt: srurile higroscopice sau delicvescente, substanele eflorescente, substanele grase, produsele volatile sau cele care sublimeaz, substanele alterabile n prezena factorilor atmosferici, prezint dificulti la preparare. De asemenea, probleme destul de complexe ridic i granulele care au n componen mai multe substane medicamentoase. Asocierea lor poate duce la apariia unor reacii nedorite ntre componente (care pot fi evitate prin adoptarea unor tehnici de lucru corespunztoare), putndu-se comprima doar un numr restrns de substane ca atare. De cele mai multe ori se utilizeaz substane medicamentoase care au fost supuse unor operaii preliminare (granulare, uscare etc.) Dintre factorii determinani ai comprimrii substanelor amintim: puterea de aderare a particulelor substanei la piesele mainii de comprimat. Cu ct aceast putere este mai mic, cu att comprimarea are loc mai uor; coeziunea particulelor, dac nu este corespunztoare, la comprimare, particulele nu se vor agrega ducnd la sfrmarea comprimatului; 1 sistemul cristalin al substanei , mrimea particulelor i coninutul n ap a materialului 2 comprimat . 5.1.2.2. Substanele auxiliare Pentru a se putea transforma n comprimate, majoritatea substanelor active necesit prezena unor substane ajuttoare. Cunoaterea caracteristicilor fizico-chimice ale substanelor active determin alegerea substanelor auxiliare potrivite i a procedeelor de obinere cele mai potrivite. S-au ncercat mai multe clasificri ale substanelor auxiliare, cea mai potrivit fiind cea descris de Stnescu (1983). Aceste substane, n funcie de rolul pe care l ndeplinesc, se clasific n: - diluani; - liani; - dezagregani; - lubrifiani; - antistatici; - absorbani,
1
S-a precizat c substanele care cristalizeaz n sistem cubic se pot comprima direct, cele cristaline monocline, rombice, hexagonale i cele tetragonale putnd fi comprimate doar parial. 2 n substanele care conin ap de cristalizare, acestea pot servi drept excipient aglutinant care nlesnete comprimarea.
137
Cap. 5
colorani, aromatizani, ndulcitori, stabilizatori.
Diluani Acetia sunt substane solide care se adaug pentru a se putea da comprimatelor o anumit greutate. Proporia n care sunt utilizai diluanii este n funcie de doza substanelor active i de greutatea dorit. Substanele diluante trebuie s fie inerte din punct de vedere chimic i farmacodinamic, avnd culoarea alb. Substanele preferate sunt cele care prin prezena lor ajut la operaiile de preparare i satisfac exigenele de calitate a comprimatelor. Diluanii mai pot ndeplini i rol de: aglutinani, dezagregani, absorbani etc. Cele mai utilizate substane diluante sunt: Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalin cu gust uor dulce, solubil n ap, insolubil n alcool. Nu este higroscopic i are inerie mare (cu excepia aminelor). Are proprieti aglutinante (de aceea reclam adaosul dezagreganilor) care se prezint sub form de pulbere granular sau cristale. Punctul de topire este 202C, nu este higroscopic i se usuc uor dup granularea umed. Cristalele de lactoz au dimensiuni de 120-240m fiind plastice (deformabile la presare) i relativ dure (de aceea se folosete cu succes mai ales la smburii de drajeuri). Lactoza sub form de pulbere groscioar poate fi comprimat fr adaos de liani i fr granulare. Forma anhidr are o curgere uoar i este coeziv. La toate tipurile de lactoz este necesar adugarea lubrifianilor deoarece o proporie prea mare de lactoz poate duce la comprimate dure care nu se vor dezagrega n timp util, motiv pentru care sunt preferate asocierile cu amidon care are i un rol ca agent de dezagregare. De asemenea, asocierea cu amidonul mrete porozitatea comprimatelor cu formarea de pori i capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiial. Alte asocieri se pot face cu: manitolul, levuloza, carbamida, clorura de sodiu. Dezavantaje: asocierea cu alte substane higroscopice trebuie fcut cu atenie deoarece datorit funciei aldehidice pot s apar reacii chimice; substanele din grupele aminice sau amidice pot colora n brun n prezena lactozei (mai ales dac este prezent i stearatul de aluminiu). Amidonul (C21H28ClNO). Pe lng faptul c este diluant, poate fi folosit n acelai timp aglutinant, dezagregant, sau chiar lubrifiant. Ca diluant se folosete n proporie de pn la 30% din greutatea comprimatelor. Adaosul n proporie mai mare duce la comprimate moi. Amidonul cel mai folosit este cel din gru, porumb i mai ales cartofi (amidonul oficinal conine pn la 15% umiditate). n general nu se indic folosirea amidonului a crui umiditate depete limita aceasta (15%), ndeprtarea excesului prin uscare fcndu-se la 50C timp de trei ore. Din cauza structurii mai puin rigide amidonul se asociaz cel mai adesea cu lactoza (granulatum simplex). De asemenea, amidonul se folosete asociat cu celuloza microcristalin i cu fosfatul de calciu. Zahrul (C12H22O11) Se poate utiliza ca diluant n cantiti moderate fiind higroscopic. Datorit adezivitii mari poate adera la matri i poansoane, rezultnd astfel comprimate prea dure care dezagreg greu.
138
Cap. 5
n prezena unor substane cu caracter acid sau alcalin d reacii de colorare. Glucoza (C6H12O6) Este mai puin higroscopic i d comprimate mai puin dure comparativ cu lactoza. Este indicat pentru obinerea unor comprimate vaginale deoarece are influen favorabil asupra pH-ului i florei vaginale. Manitolul (C6H12O6) Este un diluant solubil, stabil la aciunea umiditii i cldurii (este rezistent pn la 250C fr s se descompun). Este compatibil cu marea majoritate a medicamentelor fiind recomandat n asociere cu substanele medicamentoase sensibile fa de ap i cu cele pentru soluii injectabile (deoarece poate fi aplicat sterilizarea). Sorbitolul (C6H14O6) Are o aplicabilitate foarte restrns n medicina veterinar deoarece este higroscopic. De aceea se va asocia cu medicamente care au tendina s piard apa de cristalizare (i implicit se ntresc). Acidul boric (H3BO3) Este un diluant solubil n ap cu ac-iune antiseptic care se preteaz la comprimarea direct fr adaosul altor ageni ajuttori. Are de asemenea proprieti de lubrifiant. Acidul boric este utilizat la prepararea comprimatelor destinate uzului extern (comprimate pentru bi oculare i comprimate vaginale). Clorura de sodiu (NaCl) Este solubil n ap fiind utilizat pentru prepararea comprimatelor din care se obin unele soluii injectabile (ex.: comprimatele cu biclorur de mercur, oxicianur de mercur, hipoclorit de sodiu); poate folosi ca diluant prin mrirea solubilitii, influennd astfel pozitiv i dezagregarea. Dezavantajele mai importante sunt legate de higroscopicitatea clorurii de sodiu (fiind necesare ambalaje nchise ermetic) i de uzura pe care o induce pieselor mainii de comprimat. Celuloza microcristalin (C6H6O5)n Cea mai utilizat este celuloza purificat i depolimerizat de tip Avicel (celuloz avnd structura fibroas cu particule care au diametrul mediu de 20m care se preteaz att la comprimarea direct ct i dup granulare uscat sau umed). Comprimatele prezint rezisten mecanic ridicat acestea dezagregnd uor. Celuloza microcristalin are proprieti bune de dezagregant, lubrifiant i aglutinant, putnd fi asociat cu lactoz, amidon, fosfat de calciu, sulfat de calciu etc. Concentraia uzual la care se folosete este de 5-20%. Fosfatul de calciu (Ca3(PO4)2 Este nehigroscopic, insolubil n ap, d componente dure care au tendina de sfrmare, de aceea se asociaz cu dezagregani i lubrifiani. Tendina de ntrire a comprimatelor este redus de ctre fosfatul tribazic de calciu. Tot el este i un bun absorbant pentru uleiuri i cerate. Coninutul n calciu sau alcalinitatea substanei poate da reacii cu anumite componente. Clorura de amoniu (NH4Cl) Se utilizeaz la prepararea comprimatelor cu sruri de mercur i mai ales cu substane organomercuriale deoarece provoac reacia alcalin a sngelui i umorilor, excit esutul renal mrind astfel efectul diuretic. Liani (adezivi, aglutinani) Acest grup de substane transform substanele active pulverulente n mici agregate denumite granulate, care se pot utiliza cu succes la comprimare deoarece asigur curgerea materialului i astfel umplerea matriei. Lianii au structur macromolecular i sunt utilizai mai ales sub form de soluii apoase, de anumite concentraii. Acetia sunt soluii de tip coloidal (lichide de granulare).
139
Cap. 5
Se adaug substanelor active pentru a transforma amestecul ntr-o mas din care se pre-par uor particule de dimensiuni mici care se supun uscrii. Dup uscare, la suprafaa granulatelor va rmne un strat lipicios care are mare putere de adezivitate. Exist dou procedee de granulare: umed i uscat. Majoritatea substanelor medicamentoase din medicina veterinar se prelucreaz prin procedee de granulare umed. Un bun liant trebuie s fie: - inert, - compatibil cu substanele active, - asigure caliti adezive bune, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea comprimatelor. Liani pentru granularea umed Soluia de glucoz Se folosete sub forma siropului oficinal 64% (sau 50% sau 25%). Aceast soluie este un bun aglutinant, dar uscarea granulatelor reclam timp destul de ndelungat. Cel mai adesea se folosete la granularea substanelor uor oxidabile. Amidonul Este un polimer de origine vegetal a glucozei. Se prezint sub forma unei pulberi albe foarte fine, inodor i insipid, hidrofil (coninnd 10-15% ap. Insolubil n ap rece, la temperaturi de peste 80C dau geluri. Mai modern, se poate folosi amidonul carboximetalic. Dei nu este un aglutinant puternic, are calitatea de a nu diminua dezagregarea. Amidonul se utilizeaz ca mucilag sau gel3 n concentraii de 5-15%, putndu-se aduga n proporie de 2% din greutatea comprimatului. Amidonul se poate asocia cu: zahrul, lactoza sau glucoza, dnd comprimate care dezagreg uor. Guma arabic Gumele sunt exsudate de plante, solidificate prin desicare (n cazul de fa Acaccia verech) fiind constituit din galactopiranoz. Guma arabic se folosete sub forma mucilagului 10%, 20%. Se utilizeaz forma dezenzimat pentru a evita incompatibilitile datorate peroxidazelor. Proprietile adezive sunt bune, dar utilizarea este relativ restrns deoarece pot rezulta granule tari. Tragacanta (Adragante) Provine din tijele lui Astragalus gummifer, este fragil i depolimerizeaz n afara zonei de pH, cuprins ntre 4-7,5. Se folosete sub form de gel (tragacantin) 1-3% (apa se adaug dintr-o dat i apoi se nclzete o or la 80-85C). Este folosit ca aglutinant pentru formele cu slab capacitate adeziv (pulberi vegetale, crbune etc.). Dezavantajul major este c: gelul este dens i foarte greu de dispersat, prelungind timpul de dezagregare al comprimatelor. Se mai poate utiliza guma de sterculin (Karaya) care d geluri foarte vscoase.
Rp/ Tragacanta Acid benzoic Ap distilat 6,0 18,0 ad. 100 ml
Gelatina Gelatinele sunt proteine obinute prin hidroliza colagenului. Este aglutinant bun n soluii de 5-10-20% (utilizat la 40C).
La prepararea gelului nclzirea se face maxim 10 minute (la pH 4-7) sau maxim 5 minute (la pH>4) aceasta pentru a evita dextrinizarea (cnd comprimatele se ntresc sau se dezagreg greu). Amidonul solubil se prepar prin hidroliza parial a amidonului de cartofi cu soluie de acid clorhidric 30 urmat de uscare. Acesta nclzit la fierbere (1-2 minute) d o soluie coloidal care este folosit ca aglutinant n concentraie de 10%. n general, coca de amidon este satisfctoare fiind preferat carboximetilcelulozei, gelatinei sau gumei arabice ca aglutinant al medicamentelor greu solubile.
3
140
Cap. 5
Substanele solide se pot nclzi uor i ele nainte de granulare. Soluiile de gelatin pot conine i alcool precum i o cantitate mic de acid clorhidric (gelatin 10%, ap 27%, alcool 60%, acid clorhidric 3%, pH 2 sau hidroxid de sodiu, pH 11). Alginatul de sodiu Se prezint sub forma unei pulberi fine, amorfe, albe, insipid i inodor. Foarte solubil n ap i alcool, stabil cu un pH ntre 4,5 i 7. Se folosesc concentraii de 1-3% dar produce aglutinri puternice care ngreuneaz dezagregarea. Polivinilpirolidona (Polividona) Se utilizeaz ca soluie apoas 1-5% n alcool etilic sau izopropilic. Este un liant puternic i este folosit la preparatele care conin colorani solubili, la preparri de forme retard. Derivaii de celuloz Sunt pulberi fine, granuloase, hidrofile. Derivaii sunt mai stabili i se obin prin esterificare. Derivaii de celuloz sunt poliglucide de origine vegetal. Cei mai utilizai derivai sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza i etilceluloza n concentraii de 1-5%. Toate sunt relativ solubile n ap, mai puin etilceluloza solubil n alcool. Inconvenientele majore ale derivailor sunt: flocularea peste 60C, depolimerizri n prezena acizilor, oxidanilor, carbonailor, fenolilor i sulfailor (metilceluloza); atacul microorganismelor (carboxiceluloza). Acetofosfatul de celuloz este avantajos datorit particularitii sale de a fi insolubil n ap, n mediu acid, dar solubil n mediu alcalin. Acest avantaj este folosit la includerea acestui derivat la fabricarea comprimatelor gastro-rezistente. Alcoolul i apa Se pot considera liani la unele amestecuri de pulberi, care prin umec-tare devin maleabile i cu putere de coeziune corespunztoare. Alcoolul este utilizat ca agent umectant (ex.: tanalbina, sulfonalul etc.) sau ca solvent pentru unii excipieni lubrifiani grai. Conservanii cei mai folosii pentru aceste substane utilizate ca soluii de granulare sunt: benzoatul de sodiu 0,1%, nipaginul i nipasolul. Liani pentru granulare uscat Granularea uscat mai este cunoscut i sub denumirea de brichetare i este mai modern dect granularea umed. Cele mai bune rezultate se obin cu: Polietilenglicolii (PEG) Sunt folosii ca ageni de aglutinare. n comprimarea direct sunt folosii produii cu vscozitate mare (PEG 4000 i PEG 6000), n proporie de 10-20% sub form de pulberi fine. Substane grase sau ceroase Cele mai utilizate sunt: acidul stearic, untul de cacao i parafina. De asemenea se mai folosesc: lactoza uscat (spray), lactoza anhidr, fosfatul de calciu anhidru (Emcompress) n proporie de 5-10%. Dezagregani Acetia se mai numesc i dezintegrani. Au un rol important n desfacerea comprimatelor n particule ntr-un timp corespunztor, condiie esenial pentru fenomenul de absorbie. Dezagreganii sunt substane sau amestecuri care au rolul de a anula eficacitatea lianilor i efectele lor fizice care au acionat la comprimare.
141
Cap. 5
Eliberarea ct mai rapid a substanelor active din comprimate asigur un ritm de absorbie corespunztor i, n consecin, un efect terapeutic maxim. Efectul dezagreganilor este n funcie de: natura i cantitatea substanei active, porozitatea comprimatului, umiditatea i hidrofilia acesteia. Dezagregarea se datorete mririi agenilor de dezagregare n contact cu apa; capilaritii din interiorul comprimatului; presiunii hidrostatice care duce la dizolvarea legturilor de liant. De aici rezult c viteza de dizolvare a aglutinantului este esenial pentru dezagregare. Cele mai utilizate substane dezagregante sunt: Amidonul Un polimer al glucozei care formeaz macromolecule liniare (amiloz) sau ramificate n ciorchine (amilopectin) (G.M. 2x104 6x106). n ap cald la 60-80C granulele de amidon se sparg i se umfl formnd un gel tridimensional (a crui vscozitate depinde de procentajul de amilaz). Se utilizeaz n concentraie de 5-10%. Dintre tipurile de amidon cunoscute cele mai bune rezultate le-a dat amidonul de cartofi care mbibat n ap poate s-i mreasc volumul 100%, amidonul de gru sau orez mrindui volumul mult mai puin (10-50%). Alginanii Acidul alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile care au calitatea de a se mbiba n ap i prin mrirea volumului determin dezagregarea comprimatelor n particule fine. Pentru a mri viteza de mbibare se poate apela la asocierea acidului alginic cu aerosilul. Acidul alginic n asociere cu carboximetilceluloza poate da incompatibiliti de contact cu acidul clorhidric din stomac, dnd natere la acizi liberi corespunztori care formeaz n jurul comprimatelor un strat mucilaginos care mpiedic dezagregarea. Aerosilul Este sub form granulat putnd fi comprimat odat cu substana activ i diveri aglutinani. n aceast categorie a dezagreganilor hidrofili mai enumerm: pectinele (ultraamilopectina UAP 4%; polimer al acidului galacturonic), bentonitele (5%); derivaii de carboxivinil (4%); veegumul (un complex coloidal de silicat de magneziu i aluminiu 3-10%); agar-agarul (3-4%); polivinilpirolidona (1-2%); carageenul (1-2%); pulberile de gelatin (10%). O alt categorie, cu utilizare mai redus n medicina veterinar, este cea a amestecurilor efervescente. Acestea produc dezagregarea comprimatelor, datorit apariiei unui gaz (de obicei dioxid de carbon sau oxigen), n prezena apei. Cei mai reprezentativi n aceast grup sunt: bicarbonatul de sodiu carbonatul de calciu ca atare sau asociai cu substane cu caracter acid (acid citric, tartric) cu care acioneaz n momentul n care comprimatul vine n contact cu mediul stomacal. Tot n aceast categorie se ntrebuineaz (mai rar) i peroxidul de magneziu. Aceste tipuri de dezagregani se utilizeaz atunci cnd dezagreganii uzuali nu au eficacitate sau cnd se are n vedere o dezagregare rapid. La prepararea lor se va ine cont de condiiile i precauiile necesare (de obicei dup granulare la granulatele uscate). Enzimele Sunt dezagregante eficiente datorit aciunii asupra agentului de aglutinare (l descompun n mediul umed). Acestea, de obicei, se adaug n concentraii foarte mici la granulat naintea comprimrii, n funcie de liant4.
4
Cnd s-a folosit amidon ca liant sunt necesare amilaze, pentru gelatin proteaz, pentru celuloz i derivai celulaze, pentru gum hemicelulaze, pentru zaharoz invertaze etc.
142
Cap. 5
Enzimele vor determina dezagregarea aglutinantului i desfacerea comprimatului. Substanele tensioactive Se comport ca dezagregani indireci favoriznd desfacerea formulelor hidrofobe prin nlesnirea ptrunderii apei n comprimate. De obicei se utilizeaz: - polisorbani, - laurilsulfatul de sodiu, - tween-urile, - stearatul de trietanolamin, - dietilsulfosuccinatul de sodiu etc. Modul de ncorporare poate fi: - direct n lichidul cu care se face granularea; - prin adugare sub form de soluii alcoolice peste amidonul dezagregant i se usuc; - prin atomizarea soluiei de substan tensioactiv peste materialul comprimat i uscarea (cea mai bun metod). Trebuie avut n vedere ce cantitate de tensioactiv se comprim, deoarece cantitile prea mari duc la formarea de compleci stabili cu substanele active, fr aciune terapeutic. Lubrifianii Acetia sunt substane care uureaz procesul de comprimare i asigur umplerea regulat i uniform a matriei. De asemenea, aceste substane evit aderarea i lipirea materialului pe poansoane i matri, favoriznd evacuarea comprimatului. Lubrifianii formeaz la suprafaa granulatelor un film uniform care va diminua frecarea. a) Dup aciunea lubrifiantului, structura chimic, lubrifianii se clasific n: fluizi (hidrodinamic), care acioneaz pe baza vscozitii (hidrocarburile, acidul stearic); bipolari, care au molecul amfifil a cror aciune se datorete catenei de atomi de carbon; laminari, la care aciunea rezult datorit orientrii cristaline n timpul presiunii (talcul). b) Dup funcia pe care o ndeplinesc excipieni lubrifiani se pot grupa n: lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea comprimatului pe matri favoriznd expulzarea ; antiadereni (antiadezivi), care micoreaz aderarea materialului de matri i poansoane; glisani, care mbuntesc scurgerea granulatelor din plnia de alimentare n matrie, realiznd umplerea uniform a acestora. Adesea pentru a se realiza o lubrifiere bun se recurge la asocierea unui lubrifiant propriu-zis cu un adeziv i cu un glisant. Concentraiile uzuale sunt 1-5%, cantitile mai mari putnd s influeneze negativ dezagregarea. Lubrifianii sunt utilizai sub form de pulberi foarte fine (care s treac prin sita cu 80100 de ochiuri/cm). O astfel de pulbere se va asocia intim cu materialul imediat nainte de comprimare, avnd n vedere s nu se sparg granulatele. Talcul Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezint sub form de pulbere alb onctuoas la atingere, insolubil n ap i inatacabil de acizi, cu reactivitate foarte sczut, dar greu de obinut n stare pur. Este cea mai folosit substan avnd bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor prin plnie. Proporia uzual este 3%5. Talcul are dezavantajul proprietilor sale adsorbante (reine unele substane medicamentoase). De asemenea, nu este complet indiferent din punct de vedere fiziologic provocnd destul de frecvent iritaii ale mucoaselor.
Talcul, prin duritatea sa sczut, este un bun lubrifiant. Supus unor fore de frecare tangeniale, cristalele de talc se desfac lamelar. Aceast comportare este favorizat de apa absorbit ntre straturile cristalului. De asemenea, mrimea particulelor determin efectul de lubrefiere. Talcul obinuit realizeaz acelai efect n concentraie de 8% ca talcul fin 3% sau ca talcul extrafin 1% pulverizat. Puterea lubrifiant este dat de structura sa de tip lamelar care i confer proprieti antistatice.
5
143
Cap. 5
Dei s-a ncercat nlocuirea lui, talcul rmne, totui, n continuare, unul din cei mai folosii lubrifiani, pentru a evita iritaia mucoaselor apelndu-se la asocieri ca: Talc - aerosil - stearat de aluminiu (8:1:1); Talc - alcool cetilic (9:1); Talc - stearat de magneziu (9:1), Talc aerosil - emulsie de silicon (8:1:1), amestecuri folosite n concentraie de 3%. Amidonul Are proprieti asemntoare talcului, regleaz curgerea, dar nu diminueaz frecarea dintre particule. Proporia folosit este de 10-30%, proprietile de glisare ale amidonului crescnd odat cu concentraia. n aceast situaie este att agent de curgere ct i agent dezagregant. Cel mai utilizat este amidonul de cartofi, care se adaug granulatelor uscate nainte de comprimare. Acidul stearic (C18H36O2) Este un bun lubrifiant n concentraii de 1-2%. Se poate aduga sub form de pulbere foarte fin sau sub form de soluii eterice, care se vor dispersa peste granulate. Se recomand pentru lubrifierea granulatelor cu coninut mare de zahr. Are dezavantajul c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearatul de magneziu Mg(C18H35O2)2 Este, alturi de talc, unul dintre lubrifianii cei mai uzuali. Se prezint sub form de pulberi foarte fine i se recomand adugarea n proporie de 0,5%. Concentraiile peste 2% mresc timpul de dezagregare. Are dezavantajul c poate da incompatibiliti datorit alcalinitii care influeneaz stabilitatea medicamentelor cu caracter acid (ex. acidul acetilsalicilic). Uleiurile, grsimile, cerurile Lubrifianii grai dau n general rezultate bune, dar determin creterea timpului de dezagregare. Cele mai cunoscute sunt: - uleiul de vaselin 1-2% (pentru o repartiie uniform la suprafaa granulatelor pulverizndu-se peste material sub form de soluie eteric); - untul de cacao 1-2%; - untul de cocos 1-2%; - tristearatul de gliceril 1%; - ceara carnauba 1%; - ceara de albine 1-3%; - ceara lanette 1-3%; - uleiul de parafin (uneori asociat cu talc - 0,5% ulei la 3% talc). Siliconii Asigur o bun curgere a granulatelor prezentnd marele avantaj c prezint inerie chimic. Acest avantaj i recomand la fabricarea comprimatelor n care pot s apar diferite reacii chimice. Siliconii se folosesc de obicei sub form de uleiuri sau emulsii. Concentraia de 10-12% asigur curgerea bun a granulatelor i dezagregarea corespunztoare. Siliconii nu posed efect lubrifiant propriu-zis, de aceea este necesar asocierea cu lubrifiani propriu-zii (ex.: stearatul de magneziu). Lubrifiani solubili Se utilizeaz pentru tipurile de comprimate care trebuie s se dizolve complet n ap. n general, aceti lubrifiani au aciune mai slab dect a lubrifianilor insolubili. Cele mai bune rezultate le-au dat polietilenglicolii cu greutate molecular mare (carbowax 4000, 6000, 20000 sub form de pulbere foarte fin 4% sau soluii 2-10% n solveni organici). Acetia se adaug peste granulate apoi se usuc.
144
Cap. 5
Prezena polietilenglicolilor poate influena defavorabil dezagregarea i duritatea comprimatelor. Pentru comprimate de uz extern se recomand acidul boric 2%. Tot n categoria lubrifianilor mai enumerm: - aerosilul (tipul hidrofil A-200; tipul hidrofob R-972 Tallanox 500 ca agent al curgerii); - caolinul Cab-O-Sil-MS; - Syloide 244 etc. Antistatici n cazul pulberilor foarte fine, la suprafaa particulelor se acumuleaz energie. Aceste fore sunt mai crescute la particulele sub 100 m. Unii electroni sunt ndeprtai de la suprafaa cristalelor i trecui n alt parte. Separarea de sarcini poate avea loc ntre prile metalice ale morilor i materialele de mcinat. Particulele rezultate au sarcini electrice de acelai semn, respingndu-se ntre ele. De aceea, pulberile respective devin voluminoase. n cazul n care particulele sunt ncrcate cu sarcini de semn contrar se va produce o aglomerare intens a materialului. Pentru a se nltura acest efect al sarcinilor electrostatice se pot aduga substane antistatice, care vor contribui la distrugerea cmpului electric i mrirea conductibilitii. Cele mai utilizate substane antistatice la noi n ar sunt: - talcul 5-10%; - stearatul de magneziu 0,2-0,5%; - lactoza i manitolul 50%; - aerosilul 0,1-0,5%; - fosfatul dicalcic 5%; - polietilenglicolii (PEG-400, monolaurat i monostearat 0,1-0,5%); - lauril-sulfatul de sodiu 1% i - derivaii de amoniu cuaternar 1%. Alte substane n anumite situaii la prepararea comprimatelor se adaug i alte substane care ndeplinesc diferite roluri: Adsorbanii Acetia au rolul de a adsorbi umiditatea n vederea asigurrii amestecului n cazul comprimrii. Se utilizeaz la prelucrarea comprimatelor care conin tincturi, extracte fluide, uleiuri, esene, vitamine liposolubile, amestecuri eutectice etc. n aceast categorie amintim: - acidul silicic coloidal (Aerosilul), - Cab-O-Sil-ul (bioxid de siliciu pur cu o suprafa activ de 200m2/g), - fosfatul tricalcic, - bentonita, - talcul, - amidonul (pentru cantiti limitate). Fixarea moleculelor de ap sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacii de chemosorbie favorizat de capacitatea substanei adsorbite de a forma puni de hidrogen. n unele formule de comprimate, substana activ este prescris n cantiti foarte mici (de ordinul miligramelor). Pentru obinerea unei dispersri omogene a medicamentului se poate apela la adsorbia medicamentului pe suport sau agent de vehiculare, deoarece permite o uniformizare corespunztoare. Cele mai folosite substane sunt: - lactoza, - amidonul, - acidul silicic coloidal, - celuloza microcristalin etc.
145
Cap. 5
Coloranii Pentru a se evita confuziile, la expediere unele comprimate se coloreaz. n special comprimatele care conin substane toxice trebuie colorate6. n fabricarea comprimatelor pentru uz uman se mai folosesc i alte tipuri de substane auxiliare. Aromatizani i ndulcitori (edulcorani) Sunt indicai pentru comprimatele care dezagreg treptat n gur sau n cele efervescente. n afar de zahr (ndulcitorul cel mai cunoscut) se mai folosesc ca i edulcorani zaharina i ciclamatul de sodiu. Stabilizani n prepararea comprimatelor se poate recurge (destul de rar) i al substane stabilizante, de exemplu: - substane absorbante pentru medicamentele sensibile la umiditate, - substane tampon pentru substanele stabile la un anumit pH. 5.1.3. Prepararea comprimatelor Prepararea comprimatelor se face astzi n industria medicamentelor, substanele medicamentoase neputnd fi comprimate uor fr adaosul unor substane auxiliare. Unele substane active se pot comprima direct fr adaos de excipieni sau vreo pregtire special (ex. pulberile vegetale, unele extracte uscate, substanele chimice cristalizate: - amidopirina, - antipirina, - clorura de sodiu, - urotropina, - permanganatul de potasiu etc. Oricare ar fi tehnica de preparare, materialul de comprimat este supus unor operaii preliminare: - uscarea substanelor, - pulverizarea, - cernerea, - amestecarea (prime operaii care se realizeaz similar ca i la prepararea pulberilor), - granularea, - comprimarea (fig. 5.1.).
Fig. 5.1. Schema preparri i dezagregrii comprimatelor

1-aglutinarea i transformarea pulberii n granulate; 2-desfacerea comprimatelor n granulate datorit agenilor de dezagregare; 3-desfacerea granulatelor n pulbere iniial.
5.1.3.1. Uscarea substanelor Aceast operaiune preliminar este necesar pentru a elimina excesul de umiditate din componentele comprimatelor (acestea putnd favoriza unele reacii ntre componente, poate
6 Coloranii se adaug dizolvai ntr-un solvent volatil la amestecul de pulbere nainte de granulare. De obicei se prefer culorile pastel deoarece nu produc ptarea comprimatelor. Substanele folosite sunt, n general, cele admise la colorarea alimentelor: rou de amarant, indigitin, portocaliu GCN, galben tatrazin, albastru de metilen, violet de geniana, indigo-carmin, eritrocianina (de exemplu la comprimatele Burovin sau de clorat de potasiu se utilizeaz fucsina).
146
Cap. 5
ngreuna curgerea din plnia de ncrcare n matri i, de asemenea, poate influena negativ buna funcionare a mainii de comprimat prin nepenirea poansoanelor). Procesul de uscare se execut pentru fiecare substan n parte n funcie de natura fizico-chimic i de temperatura pe care o pot suporta (vitaminele i hormonii se vor usca prin presiune redus). Uscarea (ca durat) se va face cu precauie deoarece o perioad prea lung de uscare poate duce la pierderea capacitii de aglutinare prin presare i la sfrmarea comprimatului. 5.1.3.2. Pulverizarea i cernerea Dup operaiunea de uscare, materialul se va supune pulverizrii n scopul de a obine pulberi fine divizate uniform (pentru prelucrarea uoar a materialului). 5.1.3.3. Amestecarea Aparatura pentru amestecare se va alege n funcie de gradul de mrunire al substanelor, de cantitatea i de scopul n care se vor ntrebuina. Pentru aceasta se utilizeaz: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile. Amestecarea ca operaie este ntlnit i n cadrul operaiei de granulare. 5.1.3.4. Granularea Este operaia premergtoare comprimrii i const n transformarea pulberilor n particule (conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mrimea i forma care s permit umplerea ct mai uniform a matriei i aderarea ct mai bun a particulelor n timpul comprimrii. Operaia de granulare poate fi fcut pe cale: uscat, umed, sau prin metode speciale. Granularea uscat Granularea uscat mai este denumit i brichetare sau precomprimare i se practic fr aport de lichide. Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5cm i greutatea cuprins ntre 5-20g. Pentru obinerea brichetelor se recurge adesea la excipieni lubrifiani, aglutinani adugndu-se doar n situaii speciale (la pulberile cu adezivitate sczut). Lianii cei mai uzuali sunt: - lactoza, - zahrul i - polietilenglicolii. Brichetarea se execut n industria medicamentelor cel mai adesea cu ajutorul mainilor cu excentric cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune. Dup obinere, brichetele se macin n granulatoare mecanice pn la obinerea unei pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimrii. Pentru a ajunge la consolidarea legturilor intraparticulare, brichetarea ca operaie se poate repeta de 2-3 ori. Granularea uscat se aplic la substane cu: adezivitate sczut; pulberi vegetale; structur cristalin; care sufer modificri n prezena umiditii. Aceast metod (dei mai limitat dect granularea umed) prezint avantajul c scurteaz manopera (ne mai fiind necesar uscarea). Comprimatele obinute astfel au timpul de dezagregare mai scurt dect cele obinute n urma granulaiei umede. O variant a granulrii uscate este: Compactarea Pentru obinerea granulatelor se folosesc prese cilindrice. Materialul pentru granulare se transform ntr-o plac compact, care, apoi, este sfrmat ntre dou role dinate afiate sub cilindrii de presare. Granularea umed Este un procedeu complex n care amestecul de pulberi transformat ntr-o past de consisten potrivit este trecut printr-o sit pentru a obine granulatele, care sunt supuse apoi uscrii i uniformizrii.
147
Cap. 5
Granularea umed se realizeaz n patru faze de lucru: umectarea pulberii, transformarea masei umede n granulate; uscarea granulatelor; uniformizarea granulatelor. n funcie de caracteristicile pulberilor lichidul utilizat pentru obinerea pastei poate fi un solvent sau un lichid aglutinant. Dac componentele au caliti adezive bune se adaug ap (mai rar) sau amestecuri de: ap-alcool, ap alcool - eter, alcool metilic, alcool izopropilic. Prin ptrunderea intim a solventului va rezulta o mas prea umed care va solicita timp ndelungat pentru uscarea granulatului. n cazul extractelor vegetale uscate (care n prezena apei devin aderente) i a substanelor uor solubile n ap se folosete alcoolul. De cele mai multe ori se folosesc substane aglutinante sub forma soluiilor coloidale sau a gelurilor care vor menine particulele de pulbere adunate n granulate chiar i dup nlturarea solventului. Soluiile aglutinante se vor aduga treptat i se vor amesteca malaxnd continuu n tobe de amestecare cu vitez de rotaie mic (pentru a obine o mas uniform timp de 20-60min). Granulatele se pot obine prin presare, cnd se obin particule vermiculare de grosimi diferite (n funcie de ochiurile sitei). Granulatele astfel obinute poart denumirea de "granulate prin presare". Granulatele se mai pot obine i: "prin agitare", cnd masa umed se agit deasupra unei site rezultnd granulate sferice; "prin tiere", cnd masa se trece printr-un disc perforat. n industrie, cele mai folosite granulatoare sunt cele cu ciocane, oscilante i rotative7. Uscarea granulatelor este efectuat prin: intermediul nclzirii i ventilrii aerului (prin serpentine); uscarea cu raze IR (n cazul materialelor cu procent mic de umiditate); uscarea n curent de aer; uscarea n vid (aplicat n cazul substanelor sensibile la aciunea cldurii)8. Procedee speciale de granulare n afara metodelor de granulare devenite clasice, se cunosc metode care realizeaz n acelai aparat umectarea, formarea i uscarea granulatelor. Una dintre metode este i procedeul "patului fluidizat" (metoda Wrster), aparatele cele mai cunoscute fiind cele de tipurile AEROMATIC i GLATT. Alt metod de granulare este i granularea n turbin (WALTERS). Granulometria i caracteristicile granulelor depind de mai muli factori: cantitatea de pulbere luat n lucru, cantitatea de lichid de granulare, temperatura, poziia dispozitivului de nebulizare. 5.1.3.5. Comprimarea Este procedeul prin care particule solide sunt supuse unor fore care acioneaz de la exterior la interior, particulele fiind transformate n final ntr-un amestec compact care va lua forma matriei n care s-a efectuat presarea. Operaia de comprimare se realizeaz n trei faze: umplerea matriei; comprimarea propriu-zis; expulzarea comprimatului (fig. 5.2.).
Granulatele obinute se vor culege n straturi subiri (de 1cm) pe tvi din lemn, metal etc. i se usuc n etuve sau usctoare. Operaiunea trebuie s fie limitat deoarece lipsa total a umiditii duce la granule sfrmicioase. Temperatura de uscare se va alege n funcie de proprietile fizice ale fiecrei substane active (ex. acidul acetilsalicilic, aminofenazona se descompun la temperaturi ridicate). n general, temperatura de uscare este cuprins ntre 50-80C, timp de 6-12 ore. 8 Dup uscare granulatele se vor sfrma uor i se vor sorta pentru eliminarea excesului de pulbere i pentru a obine particule ct mai uniforme. Excesul de pulbere ar putea determina un dozaj neuniform, iar comprimatele obinute au o rezisten mic. O cantitate mic de pulbere este totui util pentru a asigura o umplere uniform a matriei completnd spaiile dintre granulate i pentru a asigura comprimate de aceeai greutate. Aceast cantitate nu trebuie s depeasc 20%, n care se includ i lubrifianii i ali adjuvani.
7
148
Cap. 5
Fig.5.2. Fazele comprimrii

1-umplerea matriei; 2-comprimarea; 3-expulzarea comprimatului.
Comprimarea se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat care au ca piese principale o matri n care se introduce materialul pentru comprimat i dou poansoane care exercit presiunea. Mainile de comprimat se pot clasifica n: maini de comprimat cu excentric; maini de comprimat rotative; maini de tip mixt. Maini de comprimat cu excentric Sunt constituite din dou poansoane (inferior, superior), o matri (care prezint o excavaie n centru), un distribuitor i un dispozitiv de expulzare a comprimatului. Poansoanele sunt confecionate din oel inoxidabil cu suprafaa uor concav sau plan, adesea prevzut cu inscripii, desene, renuri, creste etc. n timpul comprimrii poziia celor dou poansoane poate fi modificat cu ajutorul unor reglaje, iar nlimea comprimatelor va fi egal cu distana la care se vor afla cele dou poansoane la sfritul comprimrii. Aceasta depinde de capacitatea camerei matriei, de presiunea exercitat i de tipul granulatului. Matria este format dintr-o plac prismatic sau cilindric confecionat din oel rezistent, n care se afl unul sau mai multe canale cilindrice. Plnia de umplere (distribuitorul) este un recipient n care se introduce materialul de comprimat. n cazul mainilor cu excentric comprimarea are loc n 5 timpi (fig. 5.3.).
Fig. 5.3. Fazele comprimrii n mainile cu excentric

1-umplerea matriei; 2-retragerea plniei; 3-comprimarea; 4-ridicarea comprimatului de ctre ponsonul inferior; 5-evacuarea comprimatului.
Mainile de comprimat cu excentric sunt supuse unor solicitri vibratorii puternice fiind necesar o construcie solid. Datorit ocului, straturile superioare ale comprimatelor sunt de obicei mai dure. La cele cu poansoane i matrie multiple randamentul este de 1500 - 6000 comprimate/or. Maini de comprimat rotative La aceste aparate, plnia de alimentare este fix, poansoanele i matriele fiind fixate pe un tambur rotativ (fig. 5.4.).
149
Cap. 5
Fig. 5.4. Schema comprimrii la maina de comprimat rotativ

a-momentul umplerii matriei; b-comprimarea; c-seciune orizontal. 1-plnie; 2-ponson superior; 3-ponson inferior; 4-coroan circular; 5-roata de sus; 6-roata de jos; 7-matri.
Randamentul acestor maini este mare, de 800-1000 comprimate/minut. Comprimarea este determinat att de poansonul superior ct i de cel inferior. Ambele poansoane exercit o presiune gradat i lent asupra granulatoarelor. Astfel, se evit includerea de aer n comprimate, obinndu-se o duritate uniform a comprimatelor. Absena ocului, face ca uzura pieselor s fie mult mai mic, fora cu care acioneaz fiind de 5-10 tone/cm2 la o vitez de rotaie de 5-10 rot./minut. Maini de comprimat de tip mixt Acestea se deosebesc de mainile de comprimat cu excentric doar prin sistemul de umplere al matriei. Att matria, ct i plnia, sunt inoxidabile, granulele fiind antrenate de un "cioc" mobil ataat la plnia de distribuie. Acest "cioc" va face o micare oscilatorie deasupra matriei pe care o va umple cu material. Avantajul acestui tip const n randamentul mai mare, obinerea de comprimate mai omogene i mai exacte (deoarece plnia este fix i nu execut micri violente, neproducndu-se stratificarea sau sfrmarea materialului n timpul lucrului). 5.1.3.6. Comprimarea direct Este un procedeu modern care se extinde datorit elaborrii de noi diluani, care alturi de substana activ dau amestecuri care se comprim direct. Cnd substana activ reprezint pn la 20% din greutatea final a tabletei comprimarea direct se poate aplica foarte bine. Unele substane medicamentoase se pot comprima direct fr a se recurge la operaii de granulare, operaia avnd loc fr modificarea strii fizice a substanelor active i fr adaos de adjuvani. Caracterele granulometrice ale materialului de comprimat exercit influen mare asupra posibilitilor de comprimare direct a pulberilor de substan activ, tendina materialului fiind de a se deforma i a se rupe dnd natere la noi suprafee de contact. Cnd substana activ nu se preteaz pentru comprimare, este util asocierea aglutinanilor solizi, care acioneaz prin formarea unor noi suprafee datorit comprimrii (ex. unele varieti de lactoz). Sistemul de cristalizare, dimensiunea particulelor i densitatea influeneaz, de asemenea, obinerea unor comprimate corespunztoare (ex. sistemul de cristalizare cubic se preteaz cel mai bine la comprimarea direct. De asemenea, cristalele paralelipipedice sau cele cu fee plane sunt mai uor de comprimat direct, comparativ cu cele de form sferic). Apa de cristalizare din molecule favorizeaz repartizarea forelor de presiune exercitate asupra masei de pulbere care se comprim.
150
Cap. 5
De aceea nu este indicat uscarea substanelor cu ap de cristalizare atunci cnd se folosete comprimarea direct. n majoritatea cazurilor, pulberile cu densitate aparent mare sunt dificil de comprimat direct (ex. clorura de potasiu cu o densitate aparent peste 1 este greu comprimabil direct). Un rol deosebit l are i structura materialului de comprimat. Substanele cu caracter plastic sunt deformate ireversibil prin presare (acest caracter, dac se petrece la presiuni mici va determina creterea suprafeei i va favoriza comprimarea). Pentru aderare substanele de comprimat trebuie s fie constituite din particule de 0,5 - 1,5 mm. Particulele prea mici se vor comprima mult mai greu (datorit aerului absorbit) pe care aparatele de comprimat nu o pot dezvolta. Fr granulare se pot obine comprimate cu: - borax, - acid boric, - bromur de sodiu, - clorat de potasiu, - bicarbonat de sodiu, - clorur de sodiu, - iodur de sodiu, - permanganat de potasiu, - unele extracte vegetale etc. Pentru comprimarea acestora se folosesc varieti cristalizate sau care au form granular. Aspirina, antipirina, unii compui de bismut, piramidonul, diuretina, srurile de chinin se vor putea comprima direct dup care se adaug i unele cantiti de substane auxiliare. n cazul cantitilor mici de substan activ folosirea unui diluant compresibil va face posibil comprimarea direct. Extinderea comprimrii directe s-a putut realiza datorit introducerii n uzul curent a unor substane inerte: - lactoza uscat (prin spray); - lactoza anhidr; - fosfatul de calciu; - sorbitolul; - manitolul; - celuloza microcristalin: Avicelul i Elecema celuloz foarte pur microfin. 5.1.4. Defecte n procesul de comprimare Datorit unor factori tehnici pot surveni o serie de defecte de fabricaie, cum ar fi: comprimate sfrmate sau sfrmicioase;
Cauze:
-nu a fost presiune optim; -aglutinantul nu a fost suficient.
aderente pe poansoane i matri;

Cauze:
-granulatul nu a fost uscat suficient; -aerul n care se comprim e prea umed; -lubrifiant insuficient; -suprafaa poansoanelor neuniform, corodat sau ruginit.
desfacerea sub form de plac a stratului superior ale comprimatelor;

Cauze:
-presiunea prea mare; -masa granulat prea uscat; -matri deformat.
comprimatele au margini alungite sau neuniforme;

Cauz: Cauze:
-matri i poansoane uzate.
grosimea, rezistena i greutatea comprimatelor variaz mult;

-granulat slab glisant i nu umple spaiul din matri; -granulat aderent la matri ngreunnd micorarea poansoanelor; -poansoane neclite, deformate. 151
Cap. 5
5.1.5. Controlul comprimatelor Comprimatele sunt supuse la numeroase testri pentru a se controla calitatea lor. 5.1.5.1. Aspectul Comprimatele trebuie s aib o structur compact, omogen, form de discuri, plat, biconvex, cu marginile intacte, mirosul, gustul i culoarea substanelor pe care le conin, aspect uniform pe seciune i la suprafa. Prezena de puncte sau pete de diferite culori sau intensiti este indiciul amestecului neuniform sau al unor incompatibiliti survenite ntre componente (lubrifiani din grupa grsimilor sau uleiuri n exces). Comprimatele din pulberi vegetale sau de origine animal pot prezenta pigmentri sau particule colorate diferit, dar repartizate omogen. Controlul aspectului comprimatelor la un timp de la preparare este important i poate da indicii legate de gradul de conservare. Schimbarea aspectului d indicaii asupra modificrilor eseniale petrecute n timp. 5.1.5.2. Dimensionarea La diametre i greuti egale un comprimat subire este presat mai puternic ca unul gros. Diferenele de grosime nu trebuie s depeasc 1-1,5% (altfel determin greuti de calibrare i ambalare). Grosimea la margini are o importan deosebit, mai ales pentru cele care urmeaz a fi acoperite. O subiere accentuat a marginilor poate duce la smburi prea fragili la drajeizare. 5.1.5.3. Greutatea Este un factor foarte important i este n corelaie cu coninutul n substane medicamentoase. Greutatea depinde de o serie de factori legai de: granulate i maina de comprimat; omogenitatea amestecului; curgerea i umplerea regulat a matriei; aderena materialului de poansoane i matrie; imperfeciunile poansoanelor; 9 viteza prea mare de lucru . 5.1.5.4. Rezistena mecanic Farmacopeea prevede c comprimatele trebuie s aib o rezisten mecanic satisfctoare pentru a se asigura meninerea formei, fr ns a prevedea probe standardizate. O metod simpl pentru aprecierea densitii este: ruperea ntre degete a unui comprimat sau lsarea n cdere liber de la nlimea de 1 m, urmrindu-se dup cte cderi se sparge. n ultimul timp s-au propus i oficializat unele procedee mai exacte pentru controlul rezistenei i al gradului de pulverizare n urma manipulrii marea majoritate exprimnd rezistena mecanic n kilograme. Cele mai cunoscute dispozitive sunt: dispozitivul MONSANTO (fig.5.5.); dispozitivul PERELMANN-BRODSKI (fig.5.6.); aparatul ERWEKA tip TBT; aparatul STRONG-COBB. Indiferent cu ce dispozitiv se face determinarea rezultatele sunt reproductibile, obiective, dar fiecare dispozitiv d rezultate diferite din punct de vedere mecanic.
Conform Farmacopeei Romne greutatea medie pe comprimat se va stabili dup cntrirea a 30 de comprimate, acestea neavnd voie s difere de greutatea declarat cu 2-4%. Aceleai comprimate se cntresc individual i se calculeaz abaterea procentual fa de greutatea medie stabilit, doar la 3 comprimate din cele 30 admindu-se o abatere de 50% fa de valorile: comprimate cu greutate sub 0,15g 0-10%; comprimate cu greutate ntre 0,15-0,30g 7,5%; comprimate cu greutate peste 0,30g5%.
9
152
Cap. 5
Fig. 5.5. Dispozitivul Monsanto.
Fig. 5.6. Dispozitivul Perelmann-Brodski.
5.1.5.5. Friabilitatea Pe lng rezistena mecanic (care se refer de fapt la rezistena la rupere) se mai studiaz i pierderea n greutate prin agitare sau rostogolire, adic friabilitatea. Aceasta poate fi determinat printr-o aparatur simpl: ntr-un agitator orizontal de laborator se agit un numr de comprimate exact cntrite i dup un timp se cntrete pulberea rezultat. n industrie, friabilitatea se poate msura cu ajutorul friabilatorului ROCHE (fig. 5.7.).
Fig. 5.7. Schema friabilatorului Roche.
5.1.5.6. Dezagregarea Aceast prob este cea mai important metod de control a comprimatelor, deoarece de viteza de dezagregare a acestora depinde n mare msur absorbia substanei active. Prin timp de dezagregare se nelege intervalul de timp n care are loc dizolvarea complet a comprimatelor solubile sau a substanelor solubile sub form de particule foarte mici ntr-un lichid de testare apos la o anumit temperatur. Timpul de dezagregare este influenat de componentele comprimatelor, substanele active i auxiliare (aglutinani, lubrifiani, dezagregani), precum i de dimensiunea, forma i structura comprimatelor i a granulatelor care le conin, temperatur, umiditate, mod de comprimare. Mecanismul dezagregrii se explic prin faptul c apa n contact cu un comprimat se infiltreaz n interior ntre granulate i provoac treptat separarea acestora i desfacerea structurii iniiale. n ceea ce privete elaborarea metodelor de control s-a inut seama de: temperatura corpului (37C); mediul acid i coninutul n pepsin i 10 micrile peristaltice ale stomacului (pt probele "in vitro") .
10
Dup Farmacopeea Romn (Ed. a X-a) proba de dezagregare se efectueaz pe 6 comprimate introduse n 300 ml ap nclzit (37C2C), agitnd n sens circular de dou ori/2 minute. Comprimatele trebuia s se dezagrege n cel mult 15 minute (se consider dezagregate i comprimatele care nu mai prezint particule duse la o presare uoar). Pentru cazuri speciale Farmacopeea Romn admite un timp definit: comprimatele sublinguale - cel mult 3 minute; comprimatele perorale - cel mult 15 minute; comprimatele orale - 30-60 minute; comprimatele efervescente - cel mult 5 minute (obinndu-se soluii limpezi sau cel mult opalescente); comprimatele vaginale - n cel mult 2 minute (n soluii de acid lactic - lactat de calciu). Micarea la dispozitivele manuale nu este normal i de aceea rezultatele nu sunt ntotdeauna concludente. Pentru a asigura condiii de lucru ct mai precise aparatele moderne utilizeaz agitare rotativ continu. n unele farmacopee (cea american i englez), sunt menionate i
153
Cap. 5
Fig. 5.8. Aparat Erweka VZ 4.
5.1.5.7. Controlul chimic calitatea i cantitatea substanei active (dup prescripiile farmacopeei pentru monografia respectiv). Dup Farmacopeea Romn substana activ se determin pe cantitatea de pulbere indicat n monografia respectiv luat din amestecul omogen al 10 comprimate pulverizate i se raporteaz la greutatea medie11. 5.1.6. Comprimate de uz special n afara comprimatelor care se administreaz prin nghiire (comprimatele perorale) i destinate desfacerii n stomac sau intestin pentru a fi absorbite la nivelul mucoaselor, de obicei, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare, microelemente i vitamine (fig. 5.9.), exist i anumite comprimate de uz specialbucale (sublinguale, de mestecat), subcutanate, hipodermice, efervescente, vaginale, oftalmice, tabletele, triturate, pastilele i trochitii.
Fig. 5.9. Comprimate Vit-o-sol Plus (Lek)

un comprimat conine: vit. A (1.000 U.I.), vit. D3 (100 U.I.), vit. K3 (3mg), pantotenat de calciu (2mg), acid nicotinic (6mg), biotin (0,1mg), acid folic (0,2 mg), colin (100mg), fier (20mg), mangan (3,3mg), cobalt (0,8mg), cupru (0,5mg), zinc (3,3mg), magneziu (20mg), fosfat dicalcic (168,3mg), iod (0,5mg), fluor (0,5mg), antioxidani, cazeinai de sodiu i aromatizant. Asigur aportul necesar pentru buna desfurare a metabolismului la animalele tinere. dispozitive cu agitare vertical periodic. Un dispozitiv cu micare pendular utilizat i la noi este dispozitivul ERWEKA VZ-4 (fig. 5.8.). 11 Fa de cantitatea de substan activ (dac farma-copeea nu prevede altfel) se admit urmtoarele variaii: pentru un coninut pn la 0,10g10% i peste 0,10g6%, la calcularea acestor limite inndu-se seama de coninutul prevzut de farmacopee pentru substana activ); determinarea talcului - aceast substan nu este indiferent fiziologic i de aceea muli specialiti limiteaz cantitatea admis ntr-un comprimat la 2-5%, tendina fiind ctre limitarea i mai sever sau nlocuirea cu alte substane inerte.
154
Cap. 5
5.1.6.1. Comprimatele bucale Comprimatele bucale acioneaz asupra mucoasei i sunt administrate pt. a dezagrega oral. Aceste comprimate, care cedeaz substana la nivelul mucoaselor bucale sunt: bucale, pentru supt i 12 mestecat . 5.1.6.2. Comprimatele subcutanate Acestea au form de: disc, cilindru sau sfer si se aplic subcutanat printr-o incizie. Dimensiunile sunt relativ mici (diametru 7-10mm, grosime 3 - 5 mm), se prepar aseptic i se condiioneaz individual n tuburi de sticl sterile (fig. 5.10.).
Fig. 5.10. Implant Crestar (Intervet)

o doz conine: 3mg Norgestomet i se aplic s.c. la bovine, la baza urechii.
Aceste comprimate sunt utilizate pentru administrarea de medicamente care trebuie s acioneze lent, timp de cteva zile sau sptmni (hormoni, extracte tisulare imunostimulante etc.). 5.1.6.3. Comprimatele hipodermice Comprimatele hipodermice se prepar aseptic i sunt folosite pentru a dizolva total i rapid (4 minute la 40C) n soluii care se injecteaz parenteral. De obicei diametrul lor este mic (5-15 mm) i se dizolv n cantiti mici de ap. 5.1.6.4. Comprimatele efervescente Aceste comprimate au evoluat pornind de la pulberi din care sunt preparate limonadele efervescente. Vitamina C, polivitaminele, microelementele, calciul gluconic, acidul acetilsalicilic sunt doar cteva substane medicamentoase care se pot administra pe aceast cale mpreun cu aromatizani i edulcorani. Comprimatele conin bicarbonai (de sodiu, de potasiu, de calciu, de magneziu) i acizi organici (acidul citric, alginic, fumaric sau tartric), care n contact cu apa reacioneaz punnd
12 Cavitatea bucal (primul segment al tubului digestiv) este cptuit de mucoasa labial, gingival, palatin i sublingual, bogat inervat i vascularizat. ncercrile de a administra medicamente pe aceast cale au fost justificate total n medicina uman (mai puin n cea veterinar) de eficacitatea sigur a unor substane (care ingerate s-ar inactiva) sau de necesitatea ca substanele active s acioneze la nivelul mucoaselor bucale sau n zona cilor respiratorii superioare. Nefiind folosite n medicina veterinar ne vom rezuma la enunarea acestora: comprimatele pentru supt - care se dizolv treptat n contact cu secreia salivar i conin medicamente cu aciune local: antiseptice, dezinfectante, antibiotice, anestezice locale etc.; comprimatele sublinguale - conin substane active cu aciune general deoarece medicamentele ptrund prin sistemul de irigare al mucoasei linguale direct n circulaia general fr s mai sufere aciunea sucurilor gastrice, intestinale sau s sufere metabolizarea hepatic. Cele mai utilizate medicamente sub aceast form sunt hormonii steroidici (metiltestosteronul, estradiolul, etenilestradiolul, progesteronul), trinitratul de gliceril, nitroglicerina, sulfatul de izoprenalin, tetranitratul de pentaeritrol, unele enzime (tripsina, streptochinaza); comprimatele de mestecat - acest tip de medicamente se utilizeaz n practica uman pentru administrarea unor medicamente antiacide (compui de aluminiu i magneziu).
155
Cap. 5
n libertate bioxidul de carbon, care va produce, mprtierea i chiar dizolvarea componentelor comprimatelor13. Condiionarea acestui tip de comprimate se face n tuburi de aluminiu sau material plastic ai crui perei sunt impermeabili pt. aer (fig. 5.11.). Tuburile se nchid etan cu dopuri prevzute cu capsule deshidratante de silicagel.
Fig. 5.11. Tablete efervescente Efferhydran (Fort Dodge)

Conine: clorur de sodiu 2,34g, clorur de potasiu 1,12g, bicarbonat de sodiu 6,7g, acid citric anhidru 3,84g, lactoz 32,44g, glicin 2,25g. Utilizat n corecia rapid a deshidratrii, pierderilor masive de electrolii i corecia acidozei.
5.1.6.5. Comprimatele vaginale Acestea sunt folosite mai rar n medicina veterinar i sunt destinate introducerii n vagin n scop terapeutic local14, ele se mai cunosc i sub denumirea de vaginal insert sau tablets. n german, termenul de vagitores este echivalent cu cel de pessaires vaginalis. Comprimatele vaginale trebuie s se dizolve ntr-un volum foarte mic de lichid, s difuzeze i s ptrund n toate vilozitile mucoasei vaginale. Dezagregarea comprimatelor vaginale poate fi: obinuit, cu efervescen (sau spumogen) sau foarte lent. Forma acestor comprimate este variabil, de la cilindri plai sau uor bombai la comprimate cu extremiti diferite (una convex, alta concav) sau pot fi efilate la ambele extremiti. Sub aceast form se administreaz medicamentele: antiseptice, antimicotice, antimicrobiene (cu aciune local), hormoni sau vitamine (care se absorb n circuitul sanguin). 5.1.6.6. Comprimate uterine Comprimatele uterine sunt de fapt bujiuri uterine denumite i pessarie uteri avnd aceleai caracteristici ca i comprimatele vaginale.
Efervescena poate fi util n cazul comprimatelor, pentru c: mascheaz gustul neplcut al unor medicamente; se obine n timp scurt soluie sau dispersie, n aa fel nct s aib o aciune terapeutic rapid dup ingerare; spuma ce se produce va vehicula mai uor substana activ. Prepararea comprimatelor efervescente se poate face prin mai multe metode: metoda dublei granulrii; metoda fuziunii la cald; granularea cu vapori de ap prin injectare. Indiferent de procedeul aplicat, dup obinerea granulatelor se vor aduga lubrifiani solubili (polietilenglicoli, benzoat de sodiu) sub form de pulberi fine. Comprimarea se face ntr-o atmosfer cu umiditate relativ mic (25%) operaia fiind facilitat de folosirea curenilor de aer cald i de folosirea poansoanelor cromate sau din tifon. 14 Vaginul are o vascularizaie proprie asigurat de arterele uterine cervico-vaginale, arterele colului, arterele vaginului i hemoroidal mijlocie). pH-ul vaginului normal este cuprins ntre 4-4,5, fiind supus la variaii (n funcie de vrst i strile patologice). Aceasta se datoreaz florei vaginale, respectiv bacilului Gram pozitiv Dderleine (cu rol n autoaprarea aparatului genital). Acest bacil are un rol major n fermentarea hidrailor de carbon n acid lactic care duce implicit la aciditatea vaginal. Fiziologic, n timpul gestaiei, vaginul are pH-ul optim pentru meninerea homeostaziei florei bacteriene proprii, pentru ca, dup ftare s aib loc o alcalinizare a lichidului vaginal i deci condiii favorabile creterii organismelor strine cu aciune negativ asupra tractului genital. Odat cu naintarea n vrst, datorit atrofiei ovarelor i scderii aciditii (datorit dispariiei sngelui) se creeaz condiii favorabile dezvoltrii unei flore de agresiune. Infeciile cele mai frecvente asupra vaginului sunt produse de streptococi, gonococi , colibacili, flagelate (Trichomonas) i ciuperci (Candida), ultimele dou fiind cel mai des incriminate n etiologia vulvovaginitelor la animale.
13
156
Cap. 5
Dezagregarea comprimatelor uterine poate fi obinuit i cu efervescen. Talia acestor comprimate este mare (i de aceea sunt denumite bujiuri uterine), avnd capetele rotunjite. Sub aceast form sunt administrate cu precdere chimioterapice i antibiotice cu aciune local intens. n figura 5.12. sunt redate pesariile efervescente Exuter M (Biogal) i Gynobiotic (Lek).
Fig. 5.12. Pesarii efervescente

1. Pesariul efervescent Exuter M (Biogal) conine: oxitetraciclin clorhidrat 0,5g, neomicin sulfat 0,5g, oxichinolin sulfat 0,67g, carbamilcolin clorat 0,002 g, mas excipient pn la 23g. Un bujiu poate produce pn la 2 litri de spum antibiotic. Se folosete la prevenirea i tratarea afeciunilor inflamatorii i catarale ale uterului la vaci i iepe. 2. Pesariul efervescent Gynobiotic (Lek) conine: neomicin sulfat 0,5g, oxitetraciclin clorhidric, excipient pn la15g. Se folosete n prevenirea i tratarea infeciilor uterine post-partum, la vaci i scroafe.
5.1.6.7. Comprimate oftalmice Aceste comprimate sunt folosite pe mucoasa ocular i trebuie s dezagrege rapid n lichidul lacrimal. Dimensiunile acestor comprimate sunt mici (diametrul 2-4mm) avnd greuti de ordinul miligramelor (ex. comprimatele cu acid boric 2%). Prepararea comprimatelor oftalmice se face n condiii aseptice ele conservndu-se n flacoane speciale sterile. 5.1.6.8. Tablete triturate Sunt preparate farmaceutice solide obinute prin decupare sau presare, avnd o form specific ("vermicular") coninnd substane active i zahr n cea mai mare proporie ca excipient. Aceste forme medicamentoase sunt rezervate nc uzului uman. 5.1.6.9. Pastile bomboane medicinale Sunt preparate farmaceutice de diverse forme destinate, n general, uzului uman dar, mai nou, i uzului veterinar (fig. 5.13.), care se obin prin formarea unei soluii fierbini saturat de zahr n care sunt ncorporate substane aromatizante, plcute animalelor.
Fig. 5.13. Bomboan medicinal de uz veterinar i modul de administrare al comprimatelor nglobate
Soluia se toarn n plci de marmur, faian sau metal concave, unse cu ulei de vaselin, picturile fierbini czute pe aceste forme ntrindu-se imediat. Acestea se vor usca la etuv la 35-40C. n interiorul bomboanelor se vor depozita comprimatele care vor fi astfel nghiite cu plcere de ctre animale. 5.1.6.10. Trochitii (gr. trochos = disc, roat) Sunt tablete rotunde obinute prin ntinderea masei i decuparea sau turnarea n tipare. Trochitii sunt destinai, n general, uzului uman, inndu-se sub limb sau sugndu-se pn la dizolvarea complet.
157
Cap. 5
n medicina veterinar s-a ncercat i reuit utilizarea trochitilor odorizani la cine i pisic (ex. trochitii bioadezivi Stomadhex - fig. 5.14.). Cei mai cunoscui trochiti sunt cei pe baz de cerogelatine.
Fig. 5.14. Trochiti bioadezivi Stomadhex (Vetoquinol)

Este prezentat sub 2 forme (trochiti pentru cini peste 10kg i pentru cini sub 10kg i pisici) i conine: clorhexidin i nicotinamid cu rol antiseptic de durat, foarte activ mpotriva plcii dentare i halenei, frecvent ntlnit la carnasiere.
n figura 5.15. este prezentat locul de elecie pentru trochitii bioadezivi.
Fig. 5.15. Locuri de elecie pentru trochiti bioadezivi
5.1.6.11. Brichetele Tot comprimate speciale pot fi considerate i brichetele cu sare, minerale i vitamine administrate, ca suplimente minerale, la bovine i cabaline, care sunt consumate prin lins (fig. 5.16.). Adesea n aceste brichete se poate include i un antiparazitar intern.
Fig. 5.16. Brichete saline i minerale Biosaxon (Salinen) pt. bovine i cabaline
5.1.7. Condiionarea i conservarea comprimatelor Comprimatele se ambaleaz la loc uscat i, n unele cazuri, ferit de lumin. Periodic (6 luni-1 an) comprimatele vor fi verificate n ceea ce privete timpul de dezagregare. Ambalarea comprimatelor se face n cutii din material plastic, cutii de carton, tuburi sau flacoane de sticl sau de metal (fig. 5.17.). Foarte avantajoas este ambalarea ntre dou folii de celofan, material plastic sau aluminiu, fiecare comprimat avnd astfel un ambalaj propriu, mult mai ferit de aciunea agenilor atmosferici i avnd un aspect estetic i caliti igienice mult mai bune.
158
Cap. 5
Fig. 5.17. Aspect din secia de ambalare drajeuri (fabrica de antibiotice Iai)
Cel mai valoros este sistemul BLISTER (foi de aluminiu) (fig. 5.18.) fa de sistemul STRIP-SEAL (foi de plastic).
Fig. 5.18. Diferite modele de comprimate i folii de ambalare tip Blister
159
Cap. 5
B. AGLOMERATE COMPRIMATE ACOPERITE Acoperirea comprimatelor cu diferite nveliuri poart denumirea de drajeifiere. Cea mai veche metod este acoperirea cu zahr. n afar de aceast metod, se mai cunosc i metode mai noi: acoperirea cu pelicule, acoperirea prin comprimare, acoperirea prin suspendarea n aer i altele. 5.2. DRAJEURILE (COMPRIMATA OBDUCTA) Drajeurile sunt forme medicamentoase compuse dintr-un smbure presat, care conine substane medicamentoase acoperite cu un strat nconjurtor care formeaz un nveli compact i uniform. Smburii de la care se pornete pot avea forme diverse (sferic, lenticular, cilindroid etc.). Scopul acoperirii prin drajeificare este: mascarea gustului sau a mirosului neplcut; izolarea substanelor active de aciunea aerului i a umiditii; obinerea unor produse estetice; dirijarea aciunii fcnd preparatul solubil numai n intestin (enterosolubile). Procedeul este avantajos pentru c permite asocierea unor substane incompatibile prin aezarea lor n miezul sau n nveliul drajeului. De asemenea, drajeificarea este avantajoas i din punct de vedere farmacodinamic, permind prepararea de formulri care conin un strat de substan activ, solubil n mediul acid al stomacului i, sub el, un smbure acoperit cu un strat enterosolubil. Absorbia se va petrece n dou faze: una imediat i una prelungit. 5.2.1.Prepararea drajeurilor Smburii se pot obine: prin comprimarea substanelor active cu ajutorul mainii de comprimat; prin obinerea unui nucleu din suprapunerea mai multor straturi care conin substane active. Operaiunea se face n turbinele industriale de drajeifiere15 (fig. 5.19.).
Fig. 5.19. Turbine industriale de drajeifiere prevzute cu conducte pentru aer cald i rece i o turbin de agitare orizontal.
Fazele operaiei de drajeifiere sunt: obinerea smburelui de substan activ; formarea subnveliului (predrajeifierea); formarea nveliului (stratificarea sau drajeifierea propriu-zis); colorarea; lustruirea. Obinerea smburelui Se face prin: comprimarea substanei active; suprapunerea pe granule a unei soluii care conine substana activ. Formarea nveliului (predrajeifierea)
Turbinele au diametrul ntre 70 i 150 cm i sunt fixate pe un ax la 15-45, viteza de rotaie fiind reglabil (15-40 rot/min.). Operaiunea de obinere a drajeurilor necesit cldur (cazanele putndu-se nclzi cu flacr de gaz, electric sau cu cureni de aer cald).
15
160
Cap. 5
Const n: acoperirea smburilor cu un nveli protector, care va proteja de umiditatea care ar putea ptrunde n timpul operaiunilor ulterioare; rotirea marginilor componentelor16. Operaia de predrajeifiere se poate executa la rece sau la cald. Formarea nveliului de zahr (stratificarea) Se realizeaz prin depunerea pe suprafaa smburilor predrajeifiai a unor straturi succesive de zahr. Pentru aceasta, smburii drajeifiai se usuc17. Colorarea Scopul este de a uura recunoaterea diferitelor drajeuri. Pentru colorare, se utilizeaz numai substane aprobate de Ministerul Sntii, fr potenial nociv18. Lustruirea (poliarea) Drajeurile uscate se introduc n turbine de lustruire a cror suprafa interioar a fost cptuit cu straturi foarte fine de: cear, cetaceu, ulei de parafin, unt de cacao. Procedeele de drajeifiere clasice au fost permanent mbuntite, adoptndu-se tehnici moderne. S-a urmrit n primul rnd: schimbarea compoziiei nveliurilor, scurtarea timpului de lucru, obinerea de preparate cu aciune specific. Drajeifierea are unele dezavantaje: strat de zahr prea gros, care duce la dublarea volumului iniial al comprimatului; nveli prea compact i lipsit de elasticitate (friabil); proces de lucru laborios i lent. Din aceast cauz, zahrul s-a nlocuit cu unele substane solubile n ap (carboximetilceluloza, polietilenglicolii 6000, zeina, carbowax etc.). Metodele folosite reduc timpul de lucru i grosimea nveliului. 5.2.2. Acoperirea cu pelicule Peliculele (filmele) de substane macromoleculare sunt alternativele moderne ale drajeifierii clasice. n timp ce la drajeifiere greutatea comprimatului poate crete cu 50-100%, acoperirea cu filme duce doar la 10-20% cretere. Acoperirea cu pelicule se realizeaz prin dou metode: pulverizarea soluiei substanei peliculogene pe comprimate n turbine de drajeifiere (fig. 5.20.); procedeul suspendrii n aer (metoda WRSTER), care se realizea-z n aparatele descrise la granularea prin fluidizare a comprimatelor i crete n meninerea comprimatelor n suspensie de un curent de aer ascendent, acoperirea fcndu-se prin pulverizarea comprimatelor cu lichidul de acoperire.
Fig. 5.20. Turbin de drajeifiere n care soluia substanei de acoperire se pulverizeaz pe comprimatele care urmeaz s fie acoperite.
Dup ce s-a ndeprtat pulberea n exces sau bucile mici, smburii se vor introduce n soluii compuse din amestecuri de: sirop de gelatin i zahr (6:1), gelatin, gum arabic i zahr. Pentru ca smburii s nu adere, se vor folosi pulberi de carbonat de magneziu i talc, oxid de magneziu i amidon, carbonat de calciu, caolin, gum arabic, zahr i talc. 17 Aceast operaiune se repet de 10-20 de ori, pn la obinerea formei caracteristice drajeurilor. Dup aceea, drajeurile se menin 24 de ore la 40C. 18 Aceast operaie se face concomitent cu formarea nveliului de zahr cald, introducndu-se colorantul n siropul care servete pentru acoperirea ultimelor straturi. nainte de colorare, drajeurile trebuie s aib suprafaa uniform lustruit, deoarece orice asperitate poate duce la drajeuri ptate.
16
161
Cap. 5
Peliculele pentru acoperire enteric sunt: gelatina formolat, colodiul, stirenul, cheratina, salolul, zeina, cerurile i alcoolii grai, polietilenglicolii, izopropanolul, carboximetilceluloza (sau acetonaftatul), polivinilpirolidona, acetatul de celuloz (sau propionai, butirai sau stearai), soluiile de lacuri din rezine acrilice (Endragit L sau S) sau erlacul. n cazul drajeurilor enterosolubile, peliculele trebuie s corespund proprietilor: s fie rezistente fa de secreia gastric, dar s se desfac intestinal (cel mult o or); s aib o grosime uniform i s nu fie discontinuu; s nu fie permeabil; s fie solid pentru a nu se degrada la conservare sau transport; s necesite aparatur simpl pentru presare. 5.2.3. Drajeifierea prin comprimare Drajeifierea prin comprimare prezint avantajul fa de drajeifierea clasic n turbine c este de scurt durat, procedeul acoperirii fiind nlocuit prin presarea nveliului n jurul nucleului (fig. 5.21.).
Fig. 5.21. Schema drajeifierii prin comprimare.
Prin acest procedeu, se pot include substane medicamentoase i n nveli, fiind evitate incompatibilitile prin separarea lor (n nveli i n nucleu). n industrie, drajeifierea se face cu ajutorul mainilor de comprimat DRY-COTA (Manesty) (fig. 5.22.) i PRESCOTER (Kilian)19 (fig. 5.23.).
Fig. 5.22. Main de comprimat cuplat cu maina de drajeifiat prin comprimare (Manesty Dry-Cota)
n general, aceste maini sunt prevzute cu un dispozitiv de sortare automat, comprimatele cu nveli protector deteriorat, care nu au smbure sau greutatea cerut fiind eliminate. De asemenea, aceste maini aeaz mecanic smburele centrat, n acest fel realizndu-se o mbinare foar-te bun ntre smbure i straturile de protecie superior i inferior.
19
162
Cap. 5
Fig. 5.23. Main de drajeifiat prin comprimare (Kilian Prescoter).
5.2.4. Controlul i defectele drajeurilor Drajeurile solicit fa de comprimate un control intermediar al fazelor urmarindu-se: greutatea specific, volumul de tasare, uniformitatea granulatului, procentul de pulbere mai fin i umiditatea, care trebuie s fie identic n ambele granulate (ale comprimatului i ale nveliului). Controlul drajeurilor comprimate se face la 48 de ore de la preparare, comparativ cu momentul ieirii din main. Ele trebuie s aib faa neted, lucioas i aspect uniform20. 5.2.5. Comprimatele retard Acestea mai sunt denumite i preparate, cronative sau preparate cu cedare lent. Tehnologia de preparare este asemntoare cu a comprimatelor i drajeurilor. Comprimatele cu aciune prelungit asigur absorbia medicamentelor n mod continuu i constant pe perioad mai lung. Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic numai atunci cnd n urma absorbiei sunt prezente n organism ntr-o anumit concentraie. Aceast concentraie trebuie s fie situat ntre nivelul minim terapeutic i nivelul minim toxic. Pentru a se asigura un nivel optim, evitndu-se concentraii inutil de nalte, se vor utiliza comprimatele cu aciune prelungit, la care o singur doz este absorbit continuu pe o perioad de timp mai mare (fig. 5.24.). La obinerea preparatelor speciale, cu aciune de durat, se va ine seama de: bariera lipidic din snge i lumenul gastrointestinal, care interfereaz difuzarea formei lipofobe a medicamentelor, dar care permite absorbia medicamentelor liposolubile sau neionizate.
doza
timpul
Fig. 5.24. Concentraia medicamentului n snge n urma unei:

a) administrri repetate a preparatelor obinuite b) administrrii unui preparat retard ideal c) concentraia minim toxic d) concentraia minim terapeutic
20 Variaiile n greutate au limitele stabilite astfel: se cntresc 30 de comprimate, stabilindu-se greutatea medie/drajeu; un numr de 27 de drajeuri, cntrite exact, nu trebuie s prezinte variaii mai mari de greutate de 10%, iar restul de 3 drajeuri, de 15%. Dezagregarea sau dizolvarea drajeurilor se va face n cel mult 60 de minute ntr-o soluie format din pepsin 0,25g i acid clorhidric diluat 2 ml, diluate cu ap la 100 ml la 37-38C. Proba se efectueaz cu drajeuri/300ml soluie, agitnd circular de dou ori/minut. Comprimatele drajeifiate enterosolubile au timpul de dezagregare mai mare (de dou ore). Defectul major al comprimatelor drajeifiate este: clivajul sau detaarea unor straturi dup crpturi paralele cu suprafaa. Clivajele apar mai ales la drajeurile comprimate (deoarece presarea se face peste un smbure deja presat). Straturile de nveli (datorit acestor fore de presare) vor permite tendina de desprindere de pe nucleu i de a da natere la crpturi orizontale.
163
Cap. 5
Absorbia unui medicament este de asemenea dependent i de raportul dintre constanta de disociere acid (pka) a medicamentului i pH-ul mediului de absorbie21. Pentru dirijarea unui medicament spre un anumit esut se poate recurge la modificarea hidrofiliei moleculei. Astfel c n esutul respectiv medicamentul se acumuleaz ntr-o concentraie mai mare (din acest mediu se va elibera treptat, realizndu-se o aciune de durat). Prelungirea aciunii medicamentelor uzuale se realizeaz i prin ncetinirea excreiei, fie direct, cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu substane care acioneaz la nivelul tubilor renali (ex. eliminarea mai lent a penicilinelor se poate realiza prin asocierea cu Probenecidul. 5.2.5.1.Obinerea preparatelor cu aciune prelungit Acestea se pot obine prin: prepararea comprimatelor bifazice Acestea sunt compuse dintr-un strat ce se dezagreg n stomac i un altul care se dezagreg n intestin, ambele straturi fiind compuse din substan activ. Nucleul acoperit cu un strat enterosolubil conine doza de ntreinere (dezagregare n 24 ore), n timp ce stratul exterior conine doza de atac (dezagregare imediat). Asemenea produse pot fi considerate preparate bifazice, ele nlocuind administrrile a dou doze unitare la intervale definite. prepararea comprimatelor multifazice Acestea sunt desprite ntre ele prin pelicule de diferite solubiliti care sunt obinute din diferite granulate cu grade de dezagregare diferite, care vor asigura o uniformitate maxim a absorbiei. Acest tip de comprimate stratificate mai poart denumirea de "comprimate Sandwich" (fig. 5.25.).
Fig. 5.25. Comprimate stratificate cu dou (a), trei (b) i patru straturi (c).
acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine "comprimate mozaic" Se face cu substane grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum i comprimarea lor mpreun cu substana activ netratat cu aceti excipieni. Acoperirea cu substane enterosolubile se realizeaz n grosimi (pot avea culori diferite). realizarea nucleului care cedeaz lent substana activ i acoperirea lui cu substana activ ce asigur absoria rapid a dozei de atac (comprimate cu manta). Se realizeaz prin metode variate: granularea cu substane grase, ceruri acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice avnd solubiliti diferite; nglobarea substanei active n particule de polimeri macromoleculari etc. Substanele care prelungesc aciunea, respectiv ntrzie cedarea medicamentelor sunt: acizii grai (stearic, palmitic); alcoolii superiori (cetilic, sterilic); esterii glicerinei cu acizi grai (stereaii, mono, di i tri de gliceril); polivinilpirolina; polietilenglicolii; uleiul de ricin hidrofonat; gelatina formolat; acetoftalatul de celuloz; metilceluloza i carboximetilceluloza; rezinele acrilice;
21 Dac acestea sunt egale, disocierea are loc n proporie de 50%, iar n situaia cnd ntre constanta de disociere i pH exist o diferen, absorbia va fi cu att mai lent, cu ct este mai mare aceast diferen.
164
Cap. 5
carbopolii etc. ncorporarea substanei active n excipieni greu digerabili (comprimate de "eroziune"). Substana activ se va ncorpora n amestecuri topite de grsimi i ceruri, dup care se va pulveriza i apoi particulele se vor prelucra n comprimate. amestecarea substanelor active n excipieni nedigerabili Acetia la comprimare se vor comporta ca o "matri inert" n care sunt ncorporate substanele active care vor fi extrase ncet de ctre sucul gastric, respectiv de lichidul intestinal22. 23 folosirea ca excipieni a rinilor schimbtoare de ioni sau a unor adsorbani. Acestea vor forma legturi prin valene secundare sau vor forma unii compleci, care vor ceda foarte lent substana activ. Prepararea comprimatelor cu aciune prelungit nu este indicat n cazul n care: este necesar administrarea foarte exact a medicamentului; absorbia medicamentului nu este destul de uniform n tractul gastro-intestinal; doza terapeutic este aproape de doza toxic; doza unitar este mare.
Excipient Drog
Fig. 5.26. Principiul galenic de eliberare al medicamentelor dintr-un comprimat tip eliberare lent Matrix
Un astfel de excipient este i Polietilena AS (experimentat la noi n ar de ctre acad. P.I. Stoian). Cele mai utilizate sunt rinile acide (rinat) pentru medicamentele bazice i rinile bazice pentru fixarea medicamentelor avnd caracter acid ("sarea de rin"). Rinatul de medicament cedeaz n stomac clorhidratul de medicament i rinatul de sodiu. Att sarea de rin, ct i rinatul medicamentos fiind insolubile n lichidele fiziologice nu sunt influenate de aciunea enzimelor i, la rndul lor, nu influeneaz peristaltismul, astfel nct viteza reaciilor de schimb este determinat de concentraia ionilor disponibili.
23
22
165
Cap. 5
C. AGLOMERATE NEACOPERITE
5.3. PILULE (PILULAE) I BOLURI (BOLI) Pilulele sunt preparate farmaceutice solide sferice, destinate administrrii orale fr masticaie i avnd o greutate de 0,20-0,50g (pt. uz uman) pn la 5g (pt. uz veterinar). Bolurile sunt destinate strict uzului veterinar, avnd greuti cuprinse ntre 6 i 60g, n funcie de talia i specia animalului. Descrierea pilulelor este foarte veche (nc din anul 2500 .Ch., n lucrarea chinez Pent-Sao). Denumirea vine de la latinescul pilula sau parva pila=bil mic, administrarea fcndu-se cu ajutorul arunctoarelor de pilule i boluri. 5.3.1. Avantaje, dezavantaje Tratamentul cu pilule confer urmtoarele Avantaje: se pot administra doze unitare de substan activ ntr-o form concentrat; mascheaz gustul i mirosul neplcut al unor medicamente; asigur conservarea satisfctoare a componentelor reunite ntr-o mas compact cu o suprafa mic expus la aciunea aerului i umiditii; n anumite situaii pot fi ferite de aciunea sucului gastric prin nveliuri speciale care le face s dezagrege n intestin. Dezavantaje: necesit o tehnic de preparare mai greoaie i mai lent comparativ cu alte forme; uneori dezagregarea n organism este mai greoaie (mai ales n cazul pierderii umiditii la pstrare); unii excipieni folosii la preparare, pot fixa prin adsorbie o parte din substana activ, micornd astfel efectul terapeutic; prepararea industrial de serie este mult mai anevoioas dect pentru comprimate i capsule. 5.3.2. Clasificarea Aceasta se poate face dup volum, greutate i form: pilulele propriu-zise au diametrul de 6-8 mm, greutatea 0,20-0,50 g i form sferic (cele pentru uzul uman i animalele de talie mic), respectiv 10-15 mm (pt. animalele de talie mijlocie); granulele (micropilulele) sunt sferice, greutate medie de 0,05 g i diametrul de 1-2 mm; bolurile sunt cilindroide, rotunjite la capete pentru a putea fi mai uor nghiite, cu diametre i lungimi variabile (10-30mm/50-70mm) i greuti cuprinse ntre 6-60g; Dup efectul terapeutic pilulele i bolurile pot fi: antiseptice, tonice, purgative, antiinfecioase, antiparazitare, antispasmodice etc. Dup compoziie, n funcie de natura substanelor medicamentoase, se cunosc pilule exclusiv cu substane active (extracte, rezine etc.) sau pilule avnd n constituie excipieni. Dup modul de preparare, pilulele se pot obine prin: modelare, presare, picurare i turnare n tipar). 5.3.3. Componena pilulelor i bolurilor 5.3.3.1. Substane active Substanele care se prescriu sunt foarte variate. Ele pot fi substane chimice de natur organic sau anorganic, pure, pulberi i extracte vegetale, uleiuri, gume, rezine etc. Ele pot fi solide, moi i lichide, o condiie fiind doza unitar (de ordinul centigramelor). Substanele medicamentoase care se pot transforma n pilule se clasific n: substane cristaloide (solubile sau insolubile); substane cu caracter coloidal hidrofil;
166
Cap. 5
substane cu caracter coloidal hidrofob. Fiecare din aceste grupuri reclam anumii excipieni pilulari i un anumit mod de lucru. 5.3.3.2. Excipieni pilulari La prelucrarea pilulelor i bolurilor se va urmri realizarea unei consistene potrivite. Masa pilular poate fi considerat un gel format dintr-un amestec plastic i elastic (n care sunt prezente substane solide, moi sau lichide sau un amestec al acestora). Un bun excipient trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie inert din punct de vedere terapeutic; s nu reacioneze cu celelalte componente; s asigure aglutinarea i apoi dezagregarea masei pilulare; s poat fi folosit n cantiti mici pentru a nu mri volumul pilulelor; s mpiedice ntrirea n exces a pilulelor; s asigure conservarea i pstrarea pilulelor. Numrul excipienilor este mare, alegerea lor trebuie s fie fcut judicios, n funcie de natura substanei active, pn n prezent necunoscndu-se un excipient universal. Dup scopul n care sunt folosii, excipienii se pot mpri n: aglutinani (adezivi) - substane ce contribuie la formarea masei pilulare i se folosesc de obicei alturi de substanele active care sunt solubile n solveni obinuii (ap, alcool) sau care formeaz soluii insuficient de vscoase; dezagregani - contribuie la desfacerea pilulelor n organism prin solubilitate sau prin capacitatea de a se umfla. n general, aceast categorie de excipieni, alturi de diluani, au proprieti dezagregante, de aceea nu se adaug neaprat un excipient cu funcie de dezagregant (ca la comprimate); de consisten - sunt folosii n cazul prescrierii de substane active lichide sau moi, substane care nu permit obinerea unei mase pilulare corespunztoare. Din aceast grup fac parte: pulberile vegetale, amidonul, caolinul etc. (n general, pulberi adsorbante). Unii excipieni de consisten pot fi, n acelai timp, i excipieni aglutinani, i dezagregani; diluani - se adaug n cazul n care se prescriu substane puternic active n cantiti mici, pentru a se obine pilule i boluri de o greutate corespunztoare. Aceast clasificare este mai dificil, deoarece, aa cum s-a vzut, un excipient poate ndeplini, n acelai timp, dou sau mai multe din funciile enunate mai sus. Mult mai practic este clasificarea excipienilor dup starea lor de agregare. Excipieni lichizi Acetia realizeaz masa pilular: prin umectarea sau dizolvarea parial a substanelor solubile; sau, datorit vscozitii i/sau proprietilor coloidale; ei vor fi adugai pictur cu pictur, pentru a se evita o mas pilular prea moale. Apa distilat poate aglutina unele substane cu caracter coloidal (ex. rezinele), dar se folosete mai rar. Masa format este sfrmicioas dup uscare, de aceea reclam i prezena unui aglutinant (gum arabic, tragacanta, amidon etc.). Alcoolul singur se folosete la prepararea pilulelor cu rezine sau gumerezine24. Are dezavantajul c ntrete rapid masa pilular, inconvenient ce se evit parial prin folosirea alcoolului de 70. Alcoolul se folosete i pentru dizolvarea substanelor insolubile n ap. Glicerina este un bun dizolvant. Fiind higroscopic, mai are avantajul pierderii lente a umiditii, deci masa pilular se va usca mai ncet (pilulele dezagregnd totui la timp). Nu se folosete peste 10%, deoarece pilulele se pot nmuia. Cel mai adesea glicerina se asociaz cu guma tragacant. Prepararea glicerolului de tragacanta se face din: tragacanta 10g, glicerin 10g n ap ad. 100g la 100C. Se las 24 de ore n repaus dup care se omogenizeaz prin triturare.
24
Rezinele sunt dizolvate de ctre alcool rezultnd o soluie concentrat care leag componentele n masa pilular.
167
Cap. 5
Siropul simplu se folosete cnd se cere mai puin umiditate. Aglutineaz uor masa pilular datorit vscozitii i prezenei zahrului. n cantiti mari, va aduce la o mas moale (mai ales n prezena substanelor higroscopice). Siropul de glucoz este similar cu siropul simplu, dar pilulele dezagreg mai uor. Cel mai adesea se asociaz cu amidon, lactoz i dextrin, obinndu-se un bun excipient. Alturi de amidon, d mase pilulare plastice cu dezagregare bun (15-20 minute). Mucilagul de gum arabic i gum tragacanta (formele dezenzimate). Sunt buni aglutinani, dar dau pilule care se vor ntri la timp. De obicei, (din aceast cauz) se asociaz cu glicerina. Mucilagul de alcool polivinilic se utilizeaz tot mai frecvent n concentraii mici (2%) ca i aglutinant. Pilulele obinute vor dezagrega uor. Amidonul lichefiat (Amylum liquefactum, siropul de amidon) se obine pin hidrolizare n mediu acid a amidonului cu coninut n glucoz, dextrin, maltoz i ap (20%). D rezultate foarte bune n aglutinare i dezagregare i uzual, se adaug n proporie de 20-25% fa de cantitatea de pulberi. Ca excipient pilular se poate folosi amestecat cu ap, glicerin sau alcool concentrat (n proporie de 9:1). Mierea mai este nc folosit, avnd n vedere avantajul ei: mpiedic uscarea pilulelor i oxidarea substanelor sensibile la aciunea oxigenului. Excipieni moi Coninutul n ap al acestora este de obicei 15-20%. Mucilagul de tragacanta este cel mai folosit, i se prepar n ap cald, pn la obinerea unui mucilag cu aspect omogen. n practic, sunt utilizate la prepararea pilulelor care conin: uleiuri eterice, balsamuri, substane anorganice. Este un bun aglutinant al pulberilor i emulsionant al uleiurilor. Pilulele obinute se pot conserva timp ndelungat, dar pot trece prin stomac i chiar prin intestin fr s dezagrege complet. Extractul de lemn dulce n asociere cu pulberea, formeaz o bun mas pilular. Dei se ntresc relativ uor, pilulele, totui, se vor desface uor n organism. Tot n aceast categorie mai amintim extractele moi de gelatin i de ppdie. Gelul de metilceluloz 5% conine glicerin n proporie de 10% fiind un bun aglutinant, dezagregant i, de asemenea, un bun emulsionant al uleiurilor volatile. Nu se folosete la prepararea pilulelor cu pulberi vegetale sau cu rini. Drojdia de bere moale (Faex praeparata spissa) se poate obine prin triturarea a 100g drojdie proaspt cu 45g zahr, 30g glicerin i 50g ap, la cald (pn la o consisten asemntoare mierii). Dezenzimarea drojdiei se face prin nclzire timp de dou ore pentru a se evita eventualele reacii. Preparatul nu conine enzime i celule vii. Acest preparat se conserv bine, este un bun liant i dezagregant. Aceste pilule nu se ntresc, nu reacioneaz cu celelalte componente, dezagregnd uor. Vaselina este folosit n special la fabricarea pilulelor care conin substane oxidante (permanganatul de potasiu, azotatul de argint) sau foarte higroscopice (iodura de sodiu), fiind adesea asociat cu caolinul i parafina. Dezagregarea acestor pilule este greoaie. Untul de cacao este preferat lanolinei, cerii sau vaselinei, fiindc se topete la temperatura corpului i este digerabil. Este folosit pentru dispersarea substanelor hidrolizabile (ex. pulberea de Geniana, care conine glicozide cardiotonice hidrolizabile n prezena apei). Polietilenglicolii cei mai folosii pentru acest scop sunt PEG 400 i PEG 1500, amestec, n pri egale. Acetia se dizolv uor n ap i asigur o absorbie bun a substanelor active. Sunt dezavantajoi datorit incompatibilitilor (iodul i iodurile, taninurile, derivaii de fenol). Grsimile hidrogenate dau rezultate bune ns dezagregarea pilulelor se face numai n intestin.
168
Cap. 5
Excipieni solizi Se folosesc pentru a da consisten amestecurilor moi sau lichide sau pentru calitile aglutinante, dezagregante Uneori sunt utilizai ca excipieni diluani. Pulberile vegetale: Liquiritiae (Lemn dulce), Gentianae (Ghinur), Althaea (Nalb mare) se utilizeaz pentru a da consisten i adezivitate masei pilulare (datorit mucilagiilor pe care le conin). Ele sunt folosite singure sau n asociere cu siropul simplu sau glicerina. Datorit capacitii de mbibare, vor favoriza dezagregarea. De asemenea, au marele dezavantaj c pot fixa unele substane active prin fenomenul de absorbie (diminund semnificativ efectul terapeutic). Amidonul i fina de gru se folosesc pentru a da consisten i pentru mrirea elasticitii masei pilulare. Datorit glutenului coninut, permite obinerea de mase pilulare plas-tice i elastice. Amidonul se poate aduga n masa pilular n proporie de 2-10%, putndu-se folosi n amestec cu gum arabic i zahr. Fina de gru se poate folosi n amestec cu drojdia de bere pulbere i cu glicerolul. Lactoza este un bun diluant pentru substanele puternic active, care nu pot fi diluate cu pulberi vegetale datorit posibilitilor de reinere a principiilor active prin adsorbie. Amestecul de lactoz cu amidon i dextrin este folosit pentru o serie de substane care dau o mas tare (sulfat de chinin, sruri feroase). Guma arabic este un foarte bun aglutinant, dar care duce la ntrirea timpurie a pilulelor. De aceea se recomand folosirea ei sub form de mucilag. Guma tragacanta este aglutinant mai puin energic comparativ cu guma arabic. Polietilenglicolii solizi folosii sunt PEG 1500 i PEG 4000, precum i derivaii lor (stearatul de polietilenglicol). Pentru a se o obine mas pilular corespunztoare ca i consisten se vor aduga n cantiti mici ap i alcool. PEG solizi sunt folosii cu precdere ca excipieni la prelucrarea pilulelor prin picurare. Cazeina este un bun emulgator contribuind la elasticitatea masei pilulare. Fiind solubil n mediu alcalin se va folosi n special la pilulele entero-solubile. Lecitina acioneaz ca bun emulgator pentru soluiile apoase. Se folosete cu succes n locul lanolinei. Lecitina vegetal are dezavantajul c este higroscopic, n timp putnd favoriza aplatizarea pilulelor. Caolinul (Bolus alba - Al2H2Si2O8 x H2O) este folosit alturi de vaselin la prepararea pilulelor cu coninut de substane oxidante. Bentonitele (Al2O3 x 4SiO2 x H2O) alturi de glicerin i ap prezint foarte bune caliti aglutinante i dezagregante, acestea fiind superioare multor excipieni. Totui nu este de neglijat timpul de dezagregare care este cuprins ntre nite limite mari de timp, n funcie de substanele active i de cantitatea lor. Cel mai adesea se folosesc la preparrile cu nitrat de argint sau permanganat de potasiu. Hidroxidul de aluminiu (Al(OH)3) se ntrebuineaz tot n cazul substanelor oxidante n asociere cu vaselina. Oxidul i carbonatul de magneziu (MgO) sunt folosii ca pulberi adsorbante n prezena lichidelor uleioase volatile, oleorezine i balsamuri. Pilulele rezultate se desfac uor datorit aciditii stomacului (la carbonat n plus i prin formarea de CO2). Cantiti prea mari de oxid de magneziu pot duce la pilule foarte tari i care nu dezagreg25. Fosfatul de calciu (Ca(PO4)2) este folosit ca excipient pilular, n asociere cu alte substane. Este un bun adsorbant, fiind folosit mai ales la fabricarea pilulelor care conin lichide oleofile.
25
Acest neajuns se poate corecta prin adaosul de glicerin, gum arabic i sirop simplu i apare de obicei n prezena fenolilor sau rezinelor (deoarece rezult combinaii insolubile).
169
Cap. 5
Aplona este un bun excipient pilular obinut din fructe bogate n pectin (de obicei din pulp de mere). Are caliti aglutinante remarcabile, ameliornd parial lichidele hidrofobe (ex. guaiacol, creozot etc.) Spunul medicinal se folosete la prepararea pilulelor purgative cu rezine (cnd se asociaz cu sirop simplu). De asemenea, se poate folosi i asociat cu pulbere de Lemn dulce sau unt de cacao. Este bun emulgator, deci, bun excipient la pilulele coninnd balsamuri i uleiuri volatile. Polivinilpiridolina (Polyridon, Periston, Kollidon) este excipient pilular bun (folosit i n soluii perfuzabile, ca nlocuitor de plasm). Polivinilpirolidona pulbere amestecat cu substanele active i, mai apoi, n cantiti mici de alcool 90, se transform n mas pilular de bun calitate, plastic i uor de modelat. Dup preparare, pilulele devin tari, dar dezagreg uor. Se poate utiliza cu succes la prepararea pilulelor cu digital deoarece menin mediul anhidru necesar stabilitii glicozidelor. La prepararea bolurilor, avnd n vedere necesarul de excipient solid, cei mai utilizai excipieni sunt de natur vegetal: fina de gru i de secar, trele etc. La prepararea pilulelor, se folosesc adesea i excipieni solizi asociai: masa Saiko: glucoz (sau lactoz) 60 g; dextrin 20g; amidon de gru 20g; amidon 20g; gum arabic 20g; lactoz (sau zahr) 70g; rdcin de lemn dulce pulbere i pulberea de suc de licviriie 1:1; amidon de gru 20g; rdcin de lemn dulce pulbere 20g; lactoz 57,5g; gum arabic 2,5g. Aceste asociaii sunt umectate cu ap distilat i glicerin (1:1), glicerin i sirop simplu (3:7) sau cu: sirop de glucoz, mucilag de gum arabic, tragacanta etc. 5.3.4. Prepararea pilulelor i bolurilor prin modelare sau presare Prepararea pilulelor include urmtoarele faze: pregtirea substanei active; prepararea masei pilulare; modelarea masei pilulare n magdaleon; divizarea magdaleonului n pilule; rotunjirea i conspergarea pilulelor; acoperirea cu straturi protectoare (n unele situaii). 5.3.4.1. Pregtirea substanei active Trebuie avut n vedere c n cadrul pilulelor se afl substane foarte active. De aceea, verificarea dozelor din prescripie i dispersarea ct mai uniform a ingredientelor n masa pilular este foarte important. Substanele toxice sau puternic active se vor folosi sub forma pulberilor titrate i vor fi amestecate cu ingrediente puin active. Cnd substanele active sunt n cantiti mici i solubile, ele se vor dizolva n cteva picturi de ap i apoi se amestec cu pulberi vegetale, amidon. Componentele lichide nu trebuie s depeasc un anumit volum pentru a nu se obine pilule prea mari. n anumite situaii, volumul unor extracte fluide sau tincturi prescrise n cantiti prea mari se poate reduce prin evaporarea parial pe baia de ap. Lichidele hidrofobe se ncorporeaz sub form de emulsii. 5.3.4.2. Prepararea masei pilulare Se efectueaz n mojare adnci nguste, cu un pistil avnd capul mic i mnerul lung. Excipientul se adaug treptat n cantiti mici, malaxnd puternic. Dac excipienii sunt lichizi, se vor aduga cu ajutorul pipetei. n timpul prelucrrii masei pilulare este necesar ca, din cnd n cnd, s se adune materialul de pe pereii mojarului i de pe capul pistilului prin rzuire (cu ajutorul unei spatule).
170
Cap. 5
Malaxarea va continua pn cnd masa va deveni plastic, uniform i nu va adera de mojar sau de pistil. Uniformitatea masei pilulare se poate controla printr-o seciune prin mas. Suprafaa acestei seciuni trebuie s fie uniform i s nu se observe particule dispersate neuniform. Pentru evitarea eventualelor pierderi din timpul preparrii se va lua n lucru un exces de 10% din toate ingredientele (la modelarea magdaleonului se va lua n lucru numai cantitatea teoretic necesar. 5.3.4.3. Modelarea masei pilulare n magdaleon Dup obinerea masei pilulare, aceasta se va scoate din mojar i se va rula ntr-o form sferic. Se cntrete i se noteaz greutatea (n registrul de prescripii medicale i pe reet); de asemenea, se vor nota cantitile i felul excipienilor utilizai. Masa pilular se va rula apoi ntr-un cilindru subire, denumit magdaleon. n farmacie, aceast operaiune se face cu ajutorul riglei de lemn pe planeta pilularului26 (fig. 5.27.). Rularea substanelor colorante sau puternic mirositoare se va face pe hrtie pergaminat. Pentru a uura rularea masei pilulare i pentru a se evita eventuala aderare de pilular, acesta se va acoperi de un strat fin de pulberi inerte (licopodiu, pulbere de lemn dulce etc.).
Fig. 5.27. Pilular.

1 - plac de lemn n care este fixat cuitul inferior; 2 - cuitul superior; 3 - disc pentru rotunjirea pilulelor,
Lungimea magdaleonului se stabilete n funcie de numrul pilulelor care se prepar (acesta trebuind s aib aceeai grosime pe toat lungimea sa, s nu prezinte goluri nuntrul su i s nu aib capete turtite n timpul rulrii. Magdaleonul mai poate fi obinut i prin punerea masei pilulare n prese mici manuale (folosite de obicei la obinerea supozitoarelor, folosindu-se deschiztura potrivit a matriei) (fig. 5.28., 5.29.).
Fig. 5.28. Pres manual pentru obinerea magdaleonului pilular.
Fig. 5.29. Pres pentru obinerea magdaleoanelor pilulare.
Magdaleoanele astfel obinute au un diametru egal pe toat lungimea. Un dezavantaj este fora mare solicitat i oprirea uneori a presrii (cnd masa este prea tare sau prea lipicioas). n industrie, magdaleoanele pot fi realizate cu ajutorul preselor care lucreaz continuu sau discontinuu (fig. 5.30.). Cele care lucreaz continuu (mai puin ntrebuinate) funcioneaz similar cu mainile de tocat carne.
26
Cnd se ruleaz manual, fr ajutorul riglei, magdaleonul va avea o grosime neuniform i deci pilulele vor avea o greutate diferit i deci un coninut variabil.
171
Cap. 5
Fig. 5.30. Schema de funcionare a unei maini automate de tiat pilule.
Cele mai uzuale sunt cele care lucreaz discontinuu care au ca principiu de funcionare ptrunderea unui piston ntr-un cilindru rezistent, prevzut la un capt cu o matri, care poate avea 5 -6 deschizturi a cror diametre variaz de la 2 mm (granule) la 8 mm (pilule). Tot n industrie, exist instalaii care vor transforma masa pilular ntr-o foaie avnd grosime determinat (cu ajutorul unui rulou). Foaia se taie n magdaleoane ntre nite cilindri - cuite (care se nvrtesc n sens invers). Cele mai moderne maini din industrie lucreaz complet automatizat, fcnd toate operaiile de rulare, tiere i rotunjire a pilulelor. 5.3.4.4. Divizarea magdaleonului n pilule n farmacie, divizarea magdaleonului n pilule se face n farmacie cu ajutorul pilularului. Pilularul este format din dou pri: plac dreptunghiular din lemn tare lustruit care are fixat ntr-o adncitur o plac metalic din fier sau bronz ce constituie cuitul inferior, prevzut pe dou fee cu anuri de grosimi diferite (pentru a se putea prepara grosimi diferite), cuitul superior, o plac mobil, tot din acelai material i avnd aceleai anuri (semicilindrice) ca i cuitul inferior, astfel ca la suprapunere s formeze cilindri perfeci. Cuitul superior este prevzut la ambele margini cu mnere i cu dou creste (opritoare) care mpiedic micrile laterale pe pilular. Cele dou cuite formeaz componenta de baz a pilularului cu ajutorul creia se taie pilulele. Magdaleonul se va aeza pe cuitul inferior i se va seciona cu ajutorul cuitului superior. Tierea pilulelor se face cu atenie, cutnd ca muchiile ascuite ale anurilor semicilindrice de pe cele dou cuite s fie perfect suprapuse. n momentul n care tiurile cuitelor se apropie la maximum, pilulele vor fi tiate. Magdaleonul trebuie s ruleze odat cu micarea cuitului superior. 5.3.4.5. Rotunjirea i conspergarea pilulelor Rotunjirea pilulelor se realizeaz pe un disc de lemn cu mner care are o margine ngust proeminent, cu o nl-ime ceva mai mic dect diametrul pilulelor. Acest disc poate fi compus dintr-o singur plac sau mai poate avea un inel n care discul cu mner este mobil. Rotunjirea se face pe placa pilularului, imprimnd discului o micare rotativ, apsnd foarte uor pilulele pn la obinerea unei forme sferice regulate, netede. n industrie (la instalaiile mai vechi), mrimea discurilor poate fi mare, ele putnd fi acionate mecanic. Rotunjirea pilulelor se face n prezena unor pulberi inerte care mpiedic astfel aderarea pilulelor ntre ele. Aceast operaiune poart denumirea de conspergare. Conspergarea se mai face i n scopul de a masca mirosul i gustul neplcut i pentru a acoperi unele asperiti de pe suprafaa pilulelor. Pulberile cu care se face conspergarea sunt de obicei prevzute n ordonana medical sau apar n formulele oficinale. Substanele cele mai utilizate n acest scop sunt: pulberile de lemn dulce i de nalb mare - bune adsorbante ale umiditii, dar care trebuie utilizate ca pulberi foarte fine; amidonul - care se folosete doar n cazul pilulelor lipsite de umiditate (deoarece prezena apei duce la mbibarea pilulelor i la aderarea lor);
172
Cap. 5
licopodiul - cel mai bun i cel mai inert; caolinul - utilizat pentru pilulele care conin substane oxidante (nitrat de argint, permanganat de potasiu). 5.3.4.6. Acoperirea cu straturi protectoare Uneori apare necesitatea acoperirii cu un strat omogen protector. Acoperirea cu pelicule continue se face n cazul n care dorim ca pilulele s fie solubile la niveluri diferite (gastric, intestinal). De asemenea, se realizeaz o prezentare estetic, o mascare a gustului i a mirosului neplcut, o protecie fa de agenii atmosferici i o dezagregare mai bun n intestin. Straturile gastrosolubile Obduciunea este cea mai veche form de acoperire a pilulelor (propus de Avicena) i const n acoperirea pilulelor cu foi de argint sau aur. Acest procedeu nu se mai aplic. Totui, nveliuri subiri se pot obine prin acoperirea cu pulberi foarte fine de aluminiu. Toluarea const n acoperirea pilulelor cu o pelicul fin de balsam de Tolu (soluie eteric 20%), n proporie de 2g pentru 100 de pilule. Pilulele se pun ntr-o capsul i se agit circular cu soluia de balsam pn la evaporarea complet a eterului. Operaiunea se repet de mai multe ori sau pilulele se vor usca la etuv pn la ntrirea peliculei. Gelatinizarea este acoperirea pilulelor cu un strat de gelatin. n acest scop, se prepar un amestec de gelatin (12g) la care se adaug gum arabic (18g) i zahr (9,5g). n aceast soluie gelatinoas (la cald) se vor imersa pilulele nfipte n ace; se scot i se rotesc pn la rcire (dup care orificiul de la ac se acoper cu aceeai soluie), obinndu-se o pelicul fin. n situaia n care se urmrete obinerea enterosolubilitii se va ntrebuina gelatin formolizat (glutoid). Pilulele gelatinizate se vor introduce n formaldehid 5% cteva secunde, apoi se scot i se spal cu alcool i se usuc. Straturile enterosolubile Aceast situaie apare de obicei n cazul unor substane care irit mucoasa gastric (nitrat de argint, cu azot) sau care i exercit efectul terapeutic doar n intestin (ex. violetul de geniana), care s-ar descompune de altfel n mediul acid din stomac. 27 Salolarea este acoperirea pilulelor cu o soluie eteric de salol (salol 2g; acid tanic 0,5g; eter 10g), fie cu salol topit. i aceast operaiune se repet de mai multe ori pn la atingerea unui strat protector destul de gros. Salolarea nu este ntotdeauna satisfctoare, uneori salolul cristalizeaz i, astfel, duce la crparea nveliurilor. De asemenea, salolul nu este indiferent din punct de vedere fiziologic. Cheratinizarea este tot acoperire n scopul obinerii de pelicule enterosolubile. ntr-o prim etap, pilulele se acoper cu un strat subire de unt de cacao dizolvat n eter sau topit, dup care se cufund ntr-o soluie acid sau alcalin de cheratin28. Acoperirile cu erlac pentru a obine pelicule gastro-rezistente nu au dat rezultate corespunztoare, dnd nveliuri friabile (de aceea i se adaug uleiul de ricin). n aceeai situaie se afl i mastix-ul i alcoolul cetilic29.
27 28
Acidul tanic are rolul de a facilita aderarea salolului i de a scdea viteza de evaporare a eterului. Soluia acid - cheratin 7,0 - acid acetic 100,0 Se folosete pentru acoperirea pilulelor cu coninut n substane anorganice, acizi, tanin, creozot, sruri de argint, de mercur etc. Soluia alcalin - cheratin 5,0 - amoniac 10% 50,0 - alcool 70grade 45,0 Se folosete n cazul srurilor alcaline, spunuri, pancreatin etc.
173
Cap. 5
n cazul bolurilor, modul de preparare este identic cu al pilulelor folosind excipieni adecvai. Prepararea se face n mojar, iar secionarea se face cu un cuit sau bisturiu. Modelarea se face manual pentru fiecare bol n parte. Se cunosc boluri speciale care sunt fabricate industrial i care au compoziie i aciune complex. 5.3.5. Controlul pilulelor i bolurilor Dup Farmacopeea Romn (Ed. X), pilulele i bolurile trebuie s fie uniforme i s dezagrege n timpul prescris. Ele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s aib form sferic (pilulele) sau cilindric (bolurile) regulat, form care s se menin n timpul conservrii; s nu adere ntre ele; pilulele s aib o variaie n greutate admis de 5-10%, fa de greutatea medie stabilit la 30 de pilule din care doar dou pilule pot avea o variaie de 20%; s aib o suprafa neted, fr s prezinte pe seciune cristale sau particule divers colorate; s conin substanele active precis dozate; s ndeplineasc condiiile de dezagregare (s dezagrege n ap acidulat sau alcoolizat la temperatura de 37 C n cel mult dou ore lund n lucru dou pilule; pilulele cu nveliuri enterosolubile trebuie s dezagrege numai dup 6 ore n ap sau mediu acid i dup 30 de minute n mediu alcalin. 5.3.6. Conservarea i condiionarea n general se poate considera c pilulele i bolurile au conservabilitate medie, conservarea de durat putnd fi influenat de factorii atmosferici (umiditate, lumin, uscciune). ntr-o atmosfer umed pot surveni hidratri i reacii ntre componente. Dimpotriv, uscciunea determin pierderea umiditii i ntrirea, pilulele i bolurile nedezagregnd la timp. Din aceast cauz, pstrarea acestor forme medicamentoase se va face n vase bine nchise i ferite de lumin. Condiionarea i eliberarea lor se va face n cutii de carton, bachelit, material plastic, opace, n care se adaug cantiti mici de pulberi inerte. Din cauza excipienilor (n marea lor majoritate de natur vegetal) este recomandabil prepararea acestora numai la nevoie. 5.3.7. Modul de prescriere Pilulele i bolurile se pot prescrie n dou moduri de indicare a cantitilor: prin forma divizat sau cea dispensat. Cantitile de excipieni necesare rmn la latitudinea farmacistului i se noteaz cu Q.S. (quantum satis). Adesea se las la alegerea farmacistului i excipientul cel mai potrivit de utilizat, aceasta menionndu-se prin termenul general de Excipiens. Bolurile i pilulele la prescrierile sub form dispensat se vor prepara separat.
n scopul obinerii de pelicule enterosolubile s-au mai testat: produi de sintez ca: acizii poliacrilici sau produii de polimerizare ai stirolului cu anhidrid maleic. Aceti produi sunt insolubili n ap sau n soluii acide, dar sunt solubili n lichide slab alcaline (deci i n sucul intestinal); derivaii acidului ftalic (ftalaii acizi de lactoz, zaharoz, celuloz 8% etc.) care dau nveliuri foarte bune n amestecuri n pri egale cu alcool benzoic i izopropilic; zeina (glutenul de gru sau de porumb) care d rezultate bune, aplicat deasupra unor nveliuri prealabile de sirop gelatin. Se folosete soluia alcoolic (3g zein i 15ml alcool la 65C) cu eventual un adaos de formol.
29
174
Cap. 5
5.3.7.1. Exemple de reete magistrale

Rp/ Fol Digitalis pulv. Calcii chlorati Bolus albae et Aquae destill. Ut f. pilulae D.t.d. S.int. 2x1/zi n ascit la cine Rp/ Phenothiazini 10,0 Farine secaline et Aquae destill. q.s. ut f. massa pilularum Div. p. aeq. XX D.S.int. cte 2/gin n ascaridoz Rp/ Sulfadimidini Excipiens ut f. massa pilularum Div. p. aeq. D.S.int. dup aviz la oaie n stri infecioase Rp/ Strichnini 0,01 Acid phosphorici 0,6 Rad. Liquiritiae et Aquae destill. q.s. ut f. pilulae XX D.S. int 2x1/zi n neurastenie la cine cu parez Rp/ Acidi ascorbici 1,0 Calcii lactis 1,0 Ferri reducta 5,0 Excip. q.s. ut f. massa pilularum Div. p. aeq. XX D.S. int. bis in die n anemie la animale mici Rp/ Metronidazoli pulv. 0,02 Excip. q.s. ut f. pilulae D.t.d. XC S. int. 10 zile la porumbei n trichonomaz Rp/ Saloli 10,0 Bismuti subnitrici 20,0 Rad. Althaea pulv. et Aquae destill. q.s. D.t.d. XVIII S. int. 2x1/zi la cal cu gastroenterit Rp/ Thiabendazoli Farinae tritici et Sirupi simplicis M.f. boli Div. p. aeq. D.S.int. la 3 oi cu ostertagioz Rp/ Acetanilidi 20,0 Rad. Althaea pulv. et Aquae destill. q.s. ut f. boli D.t.d. XIV S.int. 2x1/zi la vaci n febra aftoas Rp/ Fenobenti 42,0 Excipiens q.s. ut f. massa boli Div. p. aeq. XVI D.S. int. 3x1/zi la cal cu strongiloz intestinal 4,0 q.s. XIII 10,0 q.s. XX 0,1 0,3 q.s. VI
175
Cap. 5
5.3.8. Alte metode de obinere a pilulelor 5.3.8.1. Prepararea prin picurare Este o metod diferit de procedeul clasic i const n picurarea masei pilulare topite ntr-un lichid rcit cu care nu se amestec. Picturile de mas topit vor lua forma specific n lichidul rcit i se vor solidifica (sistemul PILUTERM). Metoda se cunoate nc din 1932, fiind perfecionat de cercettorii suedezi Sandell i Ernefeld, avnd printre cele mai importante avantaje: randament net superior; un aspect estetic mult mai bun; prepararea n condiii mai igienice; substanele active nu necesit pregtire prealabil (amestecarea cu diluani, adsorbani, aglutinani etc.). La preparare, substana activ se dizolv sau se suspend n excipientul topit, apoi se introduce ntr-un recipient nclzit prevzut cu un sistem de picurare coninnd lichidul refrigerent. Factorii care influeneaz mrimea pilulelor la scurgerea masei topite prin tubul sistemului de picurare sunt: tensiunea superficial a masei topite; diametrul picurtorului (suprafaa); densitatea proprie a masei topite; vscozitatea i adezivitatea masei topite fa de suprafaa picurtorului. Excipienii pentru acest tip de pilule sunt: grsimile naturale i semisintetice i uleiurile hidrogenate, lichidul de rcire fiind alcoolul diluat (lichidul n care cade pictura trebuie s aib densitate mai mic dect cea a masei topite. Rezultate bune ca i excipieni au dat i uleiul de arahide hidrogenat, uleiul de floarea soarelui, de mslin, masa Witespol E 75 etc., n ultimul timp folosindu-se i excipieni hidrosolubili30 din grupa polietilenglicolilor (PEG 4000), n aceast situaie lichidul de rcire fiind uleiul de parafin (fig. 5.31.).
Fig. 5.31. Prepararea pilulelor prin picurare cu ajutorul unei aparaturi improvizate.
1 - tub de sticl cu mas pilular topit; 2 - cutie de tabl umplut cu ap; 3 - termometru; 4 - robinet; 5 - cilindru gradat cu lichid de rcire; 6 - refrigerent; 7 - intrarea apei de rcire; 8 - trepied; 9 - bec Bunsen; 10 - stativ; 11 - tub de cauciuc.
30 Iat, de exemplu, o reet pentru fabricarea pilulelor de codein: Codein 30,0 Propilenglicol 80,0 PEG 4000 30,0 Randamentul a fost de 30 de pilule/minut, greutatea unei pilule fiind de 0,07g (coninut de codein: 0,015g), temperatura masei topite fiind de 50C.
176
Cap. 5
Cel mai mare dezavantaj (pentru medicina veterinar) este c se pot prepara doar pilule foarte mici, avnd pn la 0,2g. 5.3.8.2. Prepararea prin turnare Este metod modern care uureaz prepararea i mbuntete calitatea pilulelor. Excipienii cei mai utilizai n acest caz au fost: polietilenglicolii (PEG 4000, Pastonal), untul de cacao, glicerolatele de gelatin (Emulginul), obinndu-se rezultate promitoare. ncorporarea substanelor active se realizeaz facil, pilulele obinute avnd timpi de dezagregare sczui. Uzual, n medicina veterinar sunt utilizate sub form de boluri, substanele chimioterapice, antibioticele cu eficacitate n terapia afeciunilor digestive, respiratorii i urinare (fig. 5.32.,5.33. i 5.34.).
Fig. 5.32. Inoxyl Bolus (Biovet)

Conine: oxalinat de sodiu 0,3g i excipient; este utilizat n combaterea afeciunilor respiratorii i digestive, la viel.
Fig. 5.33. Forticine Bolus (Vetoquinol)

Conine: gentamicin 0,05g i excipient; se utilizeaz cu succes n tratamentul enteritelor neonatale la viel.
Fig. 5.34. Dimazon Bolus (Hoechst)

Conine: furosenid 1g; este un bol saluretic i diuretic utilizat n edem al ugerului, edem cardiac, pulmonar, cerebral, prepuial, scrotal etc., la bovine. Bolurile sunt ambalate n sistemul strip-seal.
Unele substane active pot fi condi-ionate sub form de comprimate sau boluri n funcie de talia animalelor (ex. Clevamizol (Janssen) condiionat sub form de comprimate (oaie) sau boluri (bovine) fig. 5.35.).
177
Cap. 5
Fig. 5.35. Clevamizol (Janssen)
5.3.9. Bolurile speciale Incidena economic mare a afeciunilor parazitare n creterea animalelor a incitat specialitii din industria medicamentului veterinar la a cuta forme medicamentoase adaptate la efective mari, uor de administrat i care s asigure o aciune prelungit. n aceast categorie recent aprute sunt bolurile de medicamente antiparazitare destinate rumegtoarelor. Eliberarea substanelor active n aceast situaie se face pe mai multe ci: prin procesul de difuziune; prin eroziunea progresiv; prin sisteme electronice de eliberare programat (continu sau periodic-programat). Administrrile de substane antiparazitare sub alte forme, uneori, pot avea rezultate fluctuante la rumegtoare (datorit reflexului de nchidere a gutierei esofagiene), eficacitatea fiind restabilit i chiar mrit prin administrarea direct n rumen a bolurilor. Un alt inconvenient major al terapiei antiparazitare este perioada scurt de aciune, situaie ce permite reinfestarea rapid a animalelor ce se afl la punat i continuarea reciclajului pune animal - pune. A) SISTEMELE DE ELIBERARE CONTINU 5.3.9.1. Sistemul de eliberare continu pt. albendazol Proftril bolus (Smith Kline) Este construit n idea procesului de difuziune n mod continuu n rumenul oilor sau a vacilor a unor doze mici, dar continue de ABZ (fig. 5.36.).
Fig. 5.36. Bol Proftril.

Aspectul este cilindric 9/1,6cm pt. ovine; 1,25/3,5cm pt. bovine, greutatea lor fiind de 18g pentru ovine i 86g pt. bovine. Ele sunt prevzute la o extremitate cu dou aripi ce previn regurgitarea i tranzitul digestiv, la cealalt extremitate existnd un opercul avnd un orificiu circular prin care dup solubilizarea comprimatelor de ABZ coninute n fluidul ruminal vor asigura timp de 90 de zile aproximativ 1mg de ABZ/kgcorp. Studiile au demonstrat o scdere a eliminrii oulor n mediu ntr-o proporie de 65-85%, comparativ cu martorul tratat tradiional cu soluii de ABZ.
5.3.9.2. Sistemul de eliberare continu pentru morantel tartrat Paratect (Pfizer) este primul bol cu eliberare continu comercializat, coninnd morantel tartrat.
178
Cap. 5
Fig. 5.37. Bolul Paratect Flex. (Pfizer)

Const dintr-un difuzor sub forma unui cilindru de oel inoxidabil (8,7/2,6) cu greutatea de 130 g, (22,7 g substan activ/bol sau 11,8/bol FLEX) care are prevzut la ambele extremiti cte o membran semipermeabil constituit dintr-un ester de polietilenglicol i de metafosfat sodic cu grosime de 2 mm, inserate la tub prin inele de aluminiu (fig.5.37.). Prile metalice sunt mbrcate ntr-o membran alb de poliolefin cu scopul de a elimina eventuala iritaie a mucoasei ruminale. Administrarea acestui bol se face cu ajutorul unui arunctor de boluri special (fig.5.38.).
Fig. 5.38. Arunctor pentru boluri i bol Paratect (Pfizer)

Dizolvarea lent progresiv a morantelului asigur protecie animalului ntre 60 i 80 de zile.
5.3.9.3. Sistemul de eliberare continu a ivermectinelor Enzec i Alzet- Osmotic-pump (MSD) Este un sistem nou de difuzare nc n studiu, constituit dintr-un rezervor care conine soluie micelar de ivomec i o vezicul permeabil la ap n care se afl o soluie foarte concentrat (de osmolaritate mare) sub presiune (pompa). Ambele (rezervorul i vezicula) sunt nchise ntr-un cilindru metalic, comunicarea cilindruui la exterior fiind fcut printr-un por. Ptrunderea apei n pomp (vezicula) prin permeabilitate va mri volumul acesteia avnd ca urmare compresia asupra rezervorului de ivomec care va elibera astfel n mediul ruminal (prin por) substana activ. Dozele eliberate sunt determinate de concentraia soluiei din vezicul. Studiile au artat c dozele eliberate pe durata a 40 de zile au fost cuprinse ntre 3,216,6-24,4 i 33,7 g/kg/zi, ceea ce corespunde unor concentraii plasmatice de 5,9,12, respectiv 17 mg /ml (dispozitivul studiat avnd o densitate de 2,7g / ml). Acest studiu a avut n vedere i eliminarea formelor ectoparazite, dnd i aici rezultate satisfctoare. Dei acest sistem nu se afl pe piaa romneasc sistemele de eliberare continu pentru ivermectine sunt de viitor, i au n plus avantajul combaterii ectoparaziilor. 5.3.9.4. Sistemul de eliberare continu pentru levamisol Cronominthic bolus (Virbac) Este tot un difuzor, acest bol cilindric (cu peretele constituit din polimeri) asigur difuziunea continu a levamisolului ncorporat n masa sa. Concentraia antihelminticului este n raport cu cantitatea de antiparazitar eliberat zilnic i cu durata tratamentului dorit.
179
Cap. 5
Acest sistem se recomand a fi administrat cu cinci sptmni naintea apariiei perioadei bronitelor verminoase, animalele purttoare de boluri nemai necesitnd intervenii terapeutice n cursul sezonului de punat. 5.3.9.5. Sistemul de eliberare continu pt. oxfendazol (OFZ) Synanthic multidose bolus (750mg/5 doze)(Pitman Moore) Se aseamn n principiu cu sistemul PROFTRIL (ABZ), el asigurnd OFZ 0,25-0,50 mg /kgc. pentru 40 de zile (fig. 5.39.).
Fig. 5.39.Synanthic multidose bolus (Pitman Moore)

Dup administrarea a dou boluri la interval de 40 de zile efectul a durat pn la 114zile dup administrare. Folosirea acestor boluri a fost net favorabil administrrii orale (drench) cu acelai produs (sporul mediu zilnic fiind cu 50-70% mai mare).
Alte modele moderne de boluri sunt: sistemul de eliberare continu pentru ivomec (Ivomec SR Bolus - Merial, cel mai nou dintre sistemele de eliberare continu fig. 5.40.); sistemul de eliberare continu pentru fenbendazol (Panacur Bolus Hoechst Roussel fig. 5.41.).
Fig. 5.40. Ivomec SR Bolus (Merial)

Conine: ivermectin 1,720g, butilhidroxitoluen 2mg, dioxid de titan 0,120g, element de densitate n fier 95g i excipient. Asigur o doz de 12 mg ivermectin / zi, timp de 135 de zile, fiind indicat n tratamentul preventiv i curativ al nematodozelor, pduchilor i cpuelor la bovine.
Fig. 5.41. Panacur Bolus (Hoechst Roussel)

Conine: fenbendazol 12g i excipient. Asigur o doz de 0,2-0,4mg/kgc/zi i este activ timp de 140 zile dup administrare. Este eficient n prevenia i terapia infestaiilor cu nematode la bovine.
180
Cap. 5
B) SISTEMELE DE ELIBERARE PERIODIC, PROGRAMAT
Sunt cele mai noi realizri n acest domeniu de vrf al tehnicii farmaceutice, ele fiind reprezentate pn acum de: Bolul electronic i de sistemul Repidose (Autoworm). Folosirea sistemelor de eliberare periodic i-a artat superioritatea prin scderea drastic a valorilor coproscopiilor prin creterile spectaculoase ale sporului n greutate, eliminnd eventualele subdozri ce ar putea duce la fenomenul rezistenei la antihelmintice. 5.3.9.6. Bolul electronic: Intra Ruminal Pulse Release Electronic Device (I.R.P.R.E.D) Este un sistem electronic de eliberare a albendazolului. Este un dispozitiv cilindric (12/2,5cm) cu nveli exterior nedegradabil din polipropilen de magneziu, un microcircuit electronic i trei compartimente, fiecare prevzut cu cte un opercul termolabil (un compus organic), cte o microrezisten (amors) i 2 microelectrozi situai la baza celor 3 compartimente. Fiecare compartiment conine cte 2g de ABZ. n contact cu mediul ruminal se va nchide circuitul dintre electrozi i graie microcircuitului electronic (care este un oscilator pe baz de cuar) care se comport ca un orologiu se vor nclzi treptat la 31, 62 i 93 de zile cele 3 microrezistene aplicate fiecare pe cte un compartiment al bolului. Prin degradarea microrezistenelor se vor elibera brusc cte 3ml de amestec gazos (NO2 sau CO2) care vor expulza operculul termolabil punndu-se astfel n libertate ABZ. Astfel se va asigura 5-7,5-10-15 mg /kgcorp n funcie de greutatea animalului (150,200,300 sau 400 kg). Dorchies (cit. Cristina,1997) arat c rezultatele testrilor au atestat diminuarea net a coproscopiilor, comparativ cu martorii. 5.3.9.7.Repidose (Autoworm)(Oxfendazole Pulsed Release Bolus)(Pitman Moore) Acest sistem se bazeaz pe principiul eroziunii progresive i este reprezentat de un cilindru 19/2,5cm de 130g) constituit dintr-o tij de magneziu parcurs pe toat lungimea sa de un inel de oel mprit n cinci compartimente circulare din clorur de polivinil. Fiecare compartiment conine cte 750mg OFZ. Principiul de funcionare se bazeaz pe efectul pilei de electroeroziune dintre sucul ruminal i axa de magneziu, care dup 3 sptmni de contact va deschide primul din cele cinci opercule, permind astfel accesul substanei active n rumen. Eroziunea va continua pn n maximum ziua a 124-a (operculele deschizndu-se la un interval mediu de 23,5 zile). Eficacitatea acestui tratament a fost net, produsul determinnd scderea parazitismului gastrointestinal (95% fa de Ostertagia i Cooperia), sporul n greutate fiind remarcabil. 5.3.10. Bolurile magnetice Bolurile magnetice sunt considerate boluri medicinale i sunt destinate recuperrii fragmentelor magnetice potenial existente n compartimentele rumegtoarelor mari (fig. 5.42., 5.43).
Fig. 5.42. Diferite modele de boluri magnetice. Fig. 5.43. Arunctor de boluri magnetice
181
Cap. 5
Bibliografie
Ciser L., Galiano C. (1996) - ndreptar medical veterinar, Ed. Ceres, Bucureti. Cristina R.T. (1997) Rezistenta trichostongilidelor la antihelmintice. Tez doctorat, F.M.V. Timisoara. Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asistenii de farmacie, Ed. Medical. Bucureti. Fica, Cornelia (1983) - ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti. Grecu I., Monciu D. (1975) Polimorfismul i activitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti. Grecu, I., Curea, Elena (1976) Interaciuni ntre substanele macromoleculare i medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca. Ionescu, Stoian, P., Ciocnelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnic farmaceutic, ed. a II-a rev., Ed. Did. i Pedag., Bucureti. Leucua S.E. (1975) - Introducere n biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopoeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London. Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Popescu, C., Brileanu, C. (1976) ndreptar farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, Ohio State Univ. Press., 99-118. Stnescu V., Savopol E. (1982) Incompatibiliti medicamentoase, Ed. Medical, Bucureti. Stnescu, V. (1983) - Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. *** (1965) - Farmacopeea Romn Ed. VIII, Ed. Medical, Bucureti. *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1975) - Nomenclator al produselor farmaceutice folosite n terapeutica veterinar, Ministerul Industriei Chimice. *** (1976) - Farmacopeea Romn Ed. IX, Ed. Medical, Bucureti. *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1993) - Farmacopeea Romn Ed. X, Ed. Medical, Bucureti.
182

636-Cap. 5 Curs Farmacie

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

636-Cap. 5 Curs Farmacie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

5.

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

colorani, aromatizani, ndulcitori, stabilizatori.

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.1. Schema preparri i dezagregrii comprimatelor

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig.5.2. Fazele comprimrii

Fig. 5.3. Fazele comprimrii n mainile cu excentric

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.4. Schema comprimrii la maina de comprimat rotativ

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

-nu a fost presiune optim; -aglutinantul nu a fost suficient.

aderente pe poansoane i matri;

desfacerea sub form de plac a stratului superior ale comprimatelor;

-presiunea prea mare; -masa granulat prea uscat; -matri deformat.

comprimatele au margini alungite sau neuniforme;

-matri i poansoane uzate.

grosimea, rezistena i greutatea comprimatelor variaz mult;

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.5. Dispozitivul Monsanto.

Fig. 5.6. Dispozitivul Perelmann-Brodski.

Fig. 5.7. Schema friabilatorului Roche.

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.8. Aparat Erweka VZ 4.

Fig. 5.9. Comprimate Vit-o-sol Plus (Lek)

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.10. Implant Crestar (Intervet)

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.11. Tablete efervescente Efferhydran (Fort Dodge)

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.12. Pesarii efervescente

Fig. 5.13. Bomboan medicinal de uz veterinar i modul de administrare al comprimatelor nglobate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.14. Trochiti bioadezivi Stomadhex (Vetoquinol)

n figura 5.15. este prezentat locul de elecie pentru trochitii bioadezivi.

Fig. 5.15. Locuri de elecie pentru trochiti bioadezivi

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.18. Diferite modele de comprimate i folii de ambalare tip Blister

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.21. Schema drajeifierii prin comprimare.

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Fig. 5.23. Main de drajeifiat prin comprimare (Kilian Prescoter).

Fig. 5.24. Concentraia medicamentului n snge n urma unei:

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate

Forme medicamentoase obinute din pulberi aglomerate