Exist o rezisten la aspirin?

Dr. Cristian Mara medic specialist interne Institutul de Urologie i Transplant Renal Cluj Napoca Dr. Ioan Mara medic primar cardiolog Deva Se tie de muli ani c aspirina reprezint tratamentul antiagregant plachetar cu probabil cel mai bun raport cost-eficacitate ce poate exista. Dei virtuile aspirinei (antiinflamator, antialgic) sunt cunoscute de secole, interesul ei ca antitrombotic nu a fost sugerat dect ncepnd cu anii 50, iar mecanismul de aciune a fost elucidat de Sir John Vane n anul 1971: acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei (COX), enzim plachetar responsabil de sinteza prostaglandinelor i implicat n calea de generare a trombocanului (TXA2). Fiind esenial, inhibiia tromboxanului nu reprezint singura aciune a aspirinei. Inhibiia generrii de trombin i intreaciunea cu fosfolipidele membranare plachetare au fost propuse pentru a explica un mecanism anticoagulant. Walles i col. au demonstrat c aspirina n doze mari (500 mg.) blocheaz, de asemenea, capacitatea eritrocitar de amplificare a rspunsului plachetar. Ar putea chiar modifica structura gelului de fibrin, accentund efectul fibrinolitic. Eficacitatea unui astfel de tratament a fost bine demonstrat n sindroamele coronariene acute de tipul angor instabil, precum i n prevenia secundar a trombozei arteriale. Aceste rezultate nu sunt dect pariale, nct de mai muli ani s-a pus problema unei eventuale relaii ntre o sensibilitate biologic variabil a tratamentului i rezultatul clinic. S-a fcut aluzia de mai multe ori la conceptul de rezisten a aspirin, n sensul c efectul biologic ateptat nu a fost observat totdeauna. Biologii au atras atenia c doza obinuit de aspirin nu este suficient n vitro pentru a aciona asupra plachetelor sau de a mpiedica activarea lor de ctre unii stimuli. Desigur, aceste constatri in vitro au necesitat totui o traducere clinic pentru a fi luate n consideraie. O veritabil demonstraie n acest sens a fost dat de Topol i col. (J. Am. Coll, Cardiol., 19 martie 2003). ntr-un studiu prospectiv, realizat dup criterii biologice precise la un lot de subieci cu angor stabilit ce au primit o doz de aspirin de 325 mg/zi, timp de o sptmn, 5,2% dintre acetia au fost clasai ca rezisteni, iar 23,8% ca rezisteni pariali. Cu alte cuvinte, un pacient din 20 cruia i administrm 325 mg/zi aspirin va pstra plachete ce pot fi activabile. Acest rezultat este interesant, dar ce devin aceti pacieni clinic? Sunt ei mai expui la evenimente ischemice? Rspunsul este da, cci printr-o urmrire de peste 2 ani, acest grup aspirino-rezisteni (de definiie biologic) vor muri prin infarct miocardic sau un accident vascular cerebral de 3 ori mai frecvent dect cei non-aspirinorezisteni. ntruct doza de aspirin utilizat n practic pentru prevenia secundar este mai mic dect n studiul citat (75-12 mg/zi), este de ateptat ca numrul rezistenilor s fie mai mare. Helgson i col. au raportat c un sfert din pacienii urmrii prezentau un profil r inhibat de doze mici de aspirin i c o treime din pacieni dezvoltau o astfel de rezisten n cursul tratamentului cu o scpare n ciuda creterii dozelor. Astzi se apreciaz c reducerea riscului relativ n prevenirea secundar este de 50% n sindroamele coronariene acute i de 15-30% n alte situaii. Aceasta ne arat c nu se poate evita recidiva de accident coronarian la 1 din 2 sau un accident ischemic la 1 din 3, prescriind doze mici de aspirin. Aadar o bun parte a pacienilor scap sau recidiveaz.

n cercetarea acestui fenomen trebuie avut n vedere n primul rnd faptul c exist pacieni care nu consider totdeauna ca fundamental tratamentul cu aspirin i, survenirea unor tulburri digestive de tip gastralgii incit la abandonarea tratamentului fr aviz medical prealabil. De vzut i dac pacientul nu ia concomitent un alt antiinflamator nesteroidian cum ar fi ibuprofen ce poate intra n competiie cu aspirina, sczndu-i efectul. Eecul tratamentului cu aspirin la unii pacieni bine tratai este un fapt incontenstabil i numeroase piste fiziopatogenice sunt propuse pentru a explica aceast rezisten clinicbiologic. n primul rnd, faptul c dei reprezint un element central al trombozei arteriale, plachetele nu sunt singurele elemente aflate n joc. De asemenea, faptul c plachetele posed i alte ci de activare ce sunt puin sensibile la aspirin precum cele ale ADP, ale colagenului li ale trombinei. Aspirina poate fi inactivat de ctre esteraze la nivelul mucoasei gastro-intestinale nainte de a ajunge n circulaia port i de a putea inhiba plachetele circulante. n anul 1991 au fost descoperite dou izoforme ale COCS: COX1 i COX2. Numai COX1 exist n plachetele mature iar COX2 n cele tinere. COX2 ar fi mai puin sensibil la aspirin dect COX1. Ulterior au fost puse n eviden i alte tipuri de COX. Exist i o surs extraplachetar de TXA2, via monocite/macrofage, cu inducerea de COX2 n context inflamator. Eecurile clinice ale aspirinei pot fi legate i de o hiperactivitate plachetar sau de faptul c stimului trombogen poate fi att de puternic nct induce tromboza la nivelul unei plci de aterom fisurat sau rupt de o manier ce nu depinde de sinteza tromboxanului in situ i atunci procesul scap unui tratament de inhibiie a acestei sinteze. Este posibil, n fine, ca doza de 75-125 mg de aspirin, considerat ca optimal n studii statistice i deci pentru marea majoritate a pacienilor, s nu fie aceeai pentru toi pacienii notri. De menionat c la diabetici exist un rspuns mai slab la tratamentul antiagregant. ntr-adevr, la aceti subieci s-a descris o alterare a funciilor plachetare asociat cu tulburri de coagulare i fibrinoliz. Rolul aspirinei n prevenia secundar a bolii aterotrombotice nu este subiect de controvers. ntr-o metaanaliz asupra a 212000 pacieni, s-a artat c aspirina reduce riscul de survenire a unui eveniment cardio-vascular grav (infarct miocardic, accident vascular cerebral, deces de origine vascular) cu aprox. 25%. Veritabili gardieni ai compatimentului Vascular, plachetele sanghine sunt dotate cu numeroi receptori ce le permit s interacioneze cu mediul lor nconjurtor. Ele ader la suprafeele vasculare, i schimb forma i se activeaz. Evidenierea reaciei i modului lor de circulaie pare indispensabil pentru o adaptare mai bun a strategiilor antitrombotice. Rezistena la terapia antiplachetar n general este un nou concept ce s-a cristalizat n urma a numeroase studii ce au evideniat virtuile i neajunsurile tratamentului antiagregant. Exist n lume, inclusiv n Romnia numeroase persoane crora li s-a efectuat o angioplastie coronarian cu implantare de stent i la care tratamentul cu aspirin + clopidogrel (plavix) se impune pentru o perioad de timp pentru evitarea trombozei. n acest context, evaluarea ex vivo a efectului farmacologic al tratamentului se poate dovedi necesar la un pacient suspect de a prezenta un rspuns insuficient la aceste antiagregate plachetare. Dei s-au propus diferite teste, astzi nu avem la ndemn acel gold standard global i simplu care s permit ajustarea tratamentului antiplachetar. Definiia rezistenei la antiplachetare nu este simpl. Ea e bazat pe teste biologice heterogene, n timp ce persist adesea o confuzie ntre rezistena biologic i rezistena clinic. n plus, analiza reaciei plachetare nu pare suficient pentru a defini riscul vascular la un anumit pacient. Actualmente, metoda de referin este agregarea plachetar ntr-un eantion de plasm bogat n plachete printr-un agonist ales n funcie de tratamentul urmat, acid arachidonic pentru aspirin i adenosin difosfat (ADP) pentru clopidrogrel. Aceste teste

rmn limitate la laboratoare specializate, cu echipe experimentate i sunt costisitoare. Dac pentru aspirin agregometria plachetar permite, graie unui prag predefinit, s se dea un rspuns reponder sau non reponder, n cazul clopidrogelului situaia este mai complicat din cauza variaiilor interindividuale a rspunsului la ADP. n aceast situaie, efectul real al tratamentului asupra inhibiiei funciei plachetare nu se poate stabili corect dect comparnd intensitatea agregrii nainte i dup introducerea tratamentului. Sunt necesare cercetri complementare pentru a defini mai bine strategia de prevenire a acestei rezistene i a consecinelor sale n materie de evenimente cardiovasculare. Ne putem ntreba dac nu am intrat ntr-o nou er terapeutic ce va propune prescrierea individualizat a tratamentului antiplachetar. Dr. Cristian MARA Dr. Ioan MARA

Bibliografie 1. Gum P., Gotke-Marchant K., Poggio E., Gurm h., Welsh P., Broox L. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am. J. CArdiol. 2001; 88:230-235. 2. Catella-Lawson F., Muredach P., Kapoor S., Cucchiara A., De Marco S., Tournier B. Ciclooxigenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1808-1817. 3. Ferrari E., Benhamou M. Le concept de la rsistence laspirine. Cardiologie pratique, No. 646; 2003: 1-3. 4. Lecompte T. Existe-t-il des patients insensibles laspirine? Ralits Cardiologiques No. 177; 2002: 37-40. 5. Antithrombotic trialists of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324:71-86. 6. Balamy E. La rsistance laspirine. Cardiologie Pratique. No. 676; 2004: 4-6. 7. Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidrogel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stending: A sistematic review and meta-analysis. Am. Heart J. 2007; 154: 221-31. 8. Lordkipanidze M. Pharand C., Schampaert E. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistence in patients with stable coronary artery disease. Eur. Heart. J. 2007; 28: 1702-8. 9. Aleil A., Gachet C. Comment evaluer la rponse aux traitements antiplaquettaires? AMC pratique Nr. 165 fvrier 2008: 9