MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

Sindromul Dubin Johnson la copil

protocol clinic naional

PCN-155

Chiinu 2011
1

CUPRINS

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT ..........................................................................................................3 PREFA ................................................................................................................................................................3 A. PARTEA INTRODUCTIV ................................................................................................................................3 A.1. Diagnosticul .................................................................................................................................................3 A.2. Codul bolii....................................................................................................................................................3 A.3. Utilizatorii ....................................................................................................................................................3 A.4. Scopurile protocolului...................................................................................................................................3 A.5. Data elaborrii protocolului: 2011 .................................................................................................................3 A.6. Data reviziei urmtoare: 2013 .......................................................................................................................3 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului:.......3 A.8. Definiiile folosite n document .....................................................................................................................4 B. PARTEA GENERAL.........................................................................................................................................7 B.1. Nivel de asisten medical primar...............................................................................................................7 B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator....................................................................................8 B.3. Nivel consultativ specializat..........................................................................................................................9 B.4. Nivel de asisten medical spitaliceasc ..................................................................................................... 10 C. 1. ALGORITMI DE CONDUIT ....................................................................................................................... 12 C 1.1. MANAGEMENTUL DE CONDUIT AL COPIIILOR CU HIPERBILIRUBINEMIE ........................................................... 12 C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR.............................................................. 13 C.2.1. Clasificarea hiperbilirubinemiilor ............................................................................................................. 13 C.2.2. Factorii etiologici n dezvoltarea sindromului Dubin - Johnson ................................................................. 13 C.2.3. Profilaxia ................................................................................................................................................. 14 C.2.4. Screening-ul............................................................................................................................................. 14 C.2.5. Conduita pacientului ................................................................................................................................ 14 C.2.5.1. Anamneza......................................................................................................................................... 14 C.2.5.3. Investigaii paraclinice ...................................................................................................................... 15 C.2.5.4. Diagnosticul diferenial n sindromul Dubin-Johnson la copii ............................................................ 17 C.2.6. Tratamentul sindromului Dubin-Johnson la copii.......................................................................................... 17 D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI.................................................................................................................................................. 18 D.1. Instituiile de asisten medical primar ..................................................................................................... 18 D.2. Instituiile/seciile de asisten medical specializat de ambulator............................................................... 18 D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de pediatrie ale spitalelor raionale, municipale............. 19 D.4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de pediatrie ale spitalelor republicane .......................... 20 E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI ................................................. 21 BIBLIOGRAFIE .................................................................................................................................................... 22 ANEXA 1. GHIDUL PACIENTULUI CU SINDROM DUBIN-JOHNSON LA COPII ................................................................... 23

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT

CIM-X ALAT ASAT ATP FA LDH UGT/UDP Clasificarea Internaional a Maladiilor, revizia a X-a Alaninaminotransferaza Aspartataminotransferaza Adenozintrifosfat Fosfataza alcalin Lactatdehidrogenaza Uridin-glucuronil-transferaza

PREFA
Protocolul naional a fost elaborat de ctre grupul de lucru al Ministerului Sntii al Republicii Moldova (MS RM), constituit din specialitii IMSP Institutul de Cercet ri tiinifice n domeniul Ocrotirii Snt ii Mamei i Copilului. Protocolul de fa a fost fundamentat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind Sindromul Dubin-Johnson la copil i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale. La recomandarea MS RM pentru monitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional. A. PARTEA INTRODUCTIV

A.1. Diagnostic:
1. Sindromul Dubin-Johnson.

A.2. Codul bolii E 80.6

Alte tulburri de metabolism al bilirubinei Sindromul: - Dubin-Johnson

A.3. Utilizatorii:
Oficiile medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicale de familie); Centrele de sntate (medici de familie); Centrele medicilor de familie (medici de familie); Instituiile/seciile consultative (medici gastrologi); Asociaiile medicale teritoriale (medici de familie, medici pediatri, medici gastrologi); Seciile de pediatrie ale spitalelor raionale i municipale (medici pediatri, medici gastrologi); Secia gastrologie, IMSP Institutul de Cercetri tiinifice n domeniul Ocrotirii Sntii Mamei i Copilului (medici gastrologi, medici pediatri); Secia hepatologie a Spitalului Republican pentru copiii E.Co aga (medici hepatologi, medici pediatri).

A.4. Scopurile protocolului

1. Sporirea eficienei diagnosticului precoce a sindromului Dubin-Johnson la copii. 2. Ameliorarea calit ii examinrii clinice i paraclinice a pacienilor cu sindrom Dubin-Johnson. 3. Reducerea numrului de acutizri al sindromului Dubin-Johnson. A.5. Data elaborrii protocolului: 2011 A.6. Data reviziei urmtoare: 2013 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului: Numele Funcia deinut Dr. Ion Mihu, doctor habilitat ef secie gastrologie. Specialist principal gastroenterolog-pediatru al MS RM. IMSP Institutul de Cercetri tiinifice n domeniul n medicin, profesor Ocrotirii Snt ii Mamei i Copilului. universitar 3

Olga Tighineanu doctorand Margareta Manole, secundar clinic

Secia gastrologie. IMSP Institutul de Cercet ri tiinifice n domeniul Ocrotirii Snt ii Mamei i Copilului. Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Funcia deinut Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Compania Naional de Asigurri Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Agenia Medicamentului Persoana responsabila - semnatura

Recenzeni oficiali:
Numele Victor Ghicavii Valentin Gudumac Iurie Osoianu Anatolie Priscari Victoria Pnzaru

Protocolul a fost discutat aprobat si contrasemnat:

Denumirea institutiei Societatea tiinifico-Practic a Pediatrilor din Moldova Asociaia Medicilor de Familie din RM Comisia tiinifico-Metodic de profil Pediatrie Agenia Medicamentului Consiliul de experi al Ministerului Snt ii Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Compania Naionala de Asigurri n Medicin

A.8. Definiiile folosite n document

Sindromul Dubin - Johnson anomalie ereditar, caracterizat prin afectarea excreiei bilirubinei conjugate (directe). Date epidemiologice referitor la sindromul Dubin - Johnson sunt minime, n Iran se ntlnete 1 caz la 1300 locuitori [Habash, 2009].

Caseta 1. Particularitile metabolismului bilirubinei Sursa primar - 80 % eritrocite mbtrnite; - 10-15 % din degradarea hemoglobinei neutilizate la nivelul mduvei osoase; - 1-5 % rezult din fermenii hematici (citocrom, mioglobin, catalaze, peroxidaze); - prin degradarea hemoglobinei rezult: fierul feros, globina i hemul care prin procese enzimatice succesive este convertit n biliverdin apoi sub aciunea biliverdin-reductazei trece n bilirubin. Calea de transport - bilirubina neconjugat circul n plasm legat de albumin, formnd complexul albuminbilirubin; - fiecare molecul de albumin uman poate lega trei molecule de bilirubin neconjugat (1 gr de albumin uman poate lega 15 mg de bilirubin); - nu poate trece bariera hematoencefalic i nici membrana glomerular. Conjugarea - complexul bilirubin-albumin ajungnd la nivelul membranei hepatocitare se disociaz i bilirubina neconjugat intr n hepatocit; - are loc conjugarea ei cu 1-2 acizi glucuronici sub aciunea enzimei bilirubin uridin glucuronil transferaza , astfel bilirubina neconjugat (liposolubil) este transformat ntr-un compus hidrosolubil, genernd glucuronidul de bilirubin. Calea posthepatic (postconjugare) - bilirubina conjugat este secretat cu bila ajungnd la nivelul ileonului i colonului, unde bacteriile hidrolizeaz glucuronidul de bilirubin cu ajutorul unei enzime beta-glucuronidaza n urobilinogen; - cea mai mare parte din urobilinogen este excretat cu materiile fecale sub form de stercobilinogen, restul se absoarbe n intestin; - urobilinogenul absorbit este excretat o parte cu urina, iar restul reintr n circuitul enterohepatic; - fiziologic se excret cu urina zilnic pn la 4 mg de urobilinogen. Tipurile de bilirubin - bilirubina neconjugat este liposolubil, nu trece filtrul renal, trece bariera hematoencefalic, provocnd apariia icterului nuclear; - bilirubina conjugat este hidrosolubil, trece filtrul renal, dar nu trece bariera hematoencefalic, prezena ei n urin este dovada hiperbilirubinemiei conjugate. Particulariti la nou-nscui - n prima sptmn de via i n special la prematuri, se poate constata o micorare temporar a activitii glucuronil-transferazei, ceea ce determin apariia icterului fiziologic tranzitoriu sau hiperbilirubinemia indirect.

Fig. 1. Metabolismul bilirubinei

B. PARTEA GENERAL
B.1. Nivel de asisten medical primar Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar (capitolul 2.3) 1.2. Profilaxia secundar (capitolul 2.3) 1.3. Screening-ul (capitolul 2.4) 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson (capitolul 2.5.3) Motive (repere) II Metode de profilaxie primar pentru sindromul DubinJohnson nu se ntreprind. Profilaxia secundar este direcionat spre prentmpinarea factorilor favorizani. Screening-ul primar n sindromul Dubin-Jonson nu se efectueaz. Manifestrile clinice sunt: icter, fatigabilitate, dureri discrete sau presiune n hipocondrul drept. Investigaiile de laborator n sindromul Dubin-Jonson trebuie s includ: hemoleucograma desfurat, reticulocitele, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina cu fraciile ei, ALAT, ASAT, FA). II Toi pacienii cu suspecie la sindrom Dubin-Johnson vor fi ndreptai la consultaia gastroenterologului pediatru. Pai (modaliti i condiii de realizare) III Msuri de profilaxie primar nu se ntreprind. Obligatoriu: Prentmpinarea factorilor ce pot condiiona acutizrile. Metode de screening n sindrom Dubin-Johnson nu exist. Obligatoriu: Anamneza i evaluarea factorilor de risc. Examenul clinic. Diagnosticul diferenial. Investigaii paraclinice obligatorii. Recomandabil: Investigaii paraclinice recomandabile. III Obligatoriu: Toi pacienii cu suspecie la sindrom Dubin-Johnson vor fi ndreptai la consultaia gastroenterologului pediatru. Spitalizarea copiilor cu sindrom Dubin-Johnson nu este justificat. Obligatoriu: Recomandri privind modificarea regimului igienodietetic; Suspendarea medicamentelor poteniale. Obligatoriu: Supravegherea eventualelor complicaii. Obligatoriu:

I 2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii (capitolul 2.5.3) 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul nemedicamentos (capitolul 2.6.1) 3.2. Tratamentul medicamentos (capitolul 2.6.2) 4. Supravegherea

Se recomand ca copiii i adolescenii cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson s evite stresul, consumul de medicamente, infeciile intercurente, consumul de alcool. Tratament medicamentos n sindromul Dubin-Johnson nu se administreaz. Supravegherea pacienilor se va efectua n comun cu

(capitolul 2.7)

medicul specialist gastroenterolog-pediatru, pediatru i medicul de familie.

Se va elabora un plan individual de supraveghere, n funcie de evoluia sindromului Dubin-Johnson.

B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.2. Profilaxia primar (capitolul 2.3) 1.2. Profilaxia secundar (capitolul 2.3) 1.3. Screening-ul (capitolul 2.4) 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson (capitolul 2.5.3) Motive (repere) II Pai (modaliti i condiii de realizare) III

Metode de profilaxie primar pentru sindromul Dubin Msuri de profilaxie primar nu se ntreprind. Johnson nu se ntreprind. Obligatoriu: Profilaxia secundar este direcionat spre Prentmpinarea factorilor ce pot condiiona acutizrile. prentmpinarea factorilor favorizani. Screening-ul primar n sindromul Dubin-Johnson nu se Metode de screening n sindrom Dubin-Johnson nu exist. efectueaz. Manifestrile clinice pentru sindromul Dubin-Johnson sunt: icter, fatigabilitate, dureri discrete sau presiune n hipocondrul drept. Investigaiile de laborator n sindromul Dubin-Johnson trebuie s includ: hemoleucograma desfurat, reticulocitele, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina cu fraciile ei, ALAT, ASAT, FA, LDH). Examenul ecografic pentru diferenierea colestazei intrahepatice de cea extrahepatic. II Toi pacienii cu suspecie de sindrom Dubin-Johnson vor fi ndreptai la consultaia gastroenterologului pediatru. Obligatoriu: Anamneza i evaluarea factorilor de risc. Examenul clinic. Diagnosticul diferenial. Investigaii paraclinice obligatorii. Recomandabil: Investigaii paraclinice recomandabile. III Obligatoriu: Toi pacienii cu suspecie la sindrom Dubin-Jonson vor fi ndreptai la consultaia gastroenterologului pediatru. Spitalizarea copiilor cu sindrom Dubin-Jonson nu este justificat. Obligatoriu: Recomandri privind modificarea regimului igienodietetic. Suspendarea medicamentelor. Obligatoriu:

I 2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii (capitolul 2.5.3) 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul nemedicamentos (capitolul 2.6.1) 3.2. Tratamentul

Se recomand ca copiii i adolescenii cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson s evite stresul, consumul de medicamente, infeciile intercurente, consumul de alcool. Tratament medicamentos n sindromul Dubin-Johnson

medicamentos (capitolul 2.6.2) 4. Supravegherea (capitolul 2.7)

nu se administreaz. Supravegherea pacienilor se va efectua n comun cu medicul specialist gastroenterolog-pediatru, pediatru i medicul de familie.

Supravegherea eventualelor complicaii. Obligatoriu: Se va elabora un plan individual de supraveghere, n funcie de evoluia sindromului Dubin-Johnson.

B.3. Nivel consultativ specializat Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.3. Profilaxia primar (capitolul 2.3) 1.2. Profilaxia secundar (capitolul 2.3) 1.3. Screening-ul (capitolul 2.4) 2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson (capitolul 2.5.3) Motive (repere) II Pai (modaliti i condiii de realizare) III

Metode de profilaxie primar pentru sindromul Dubin Msuri de profilaxie primar nu se ntreprind. Johnson nu se ntreprind. Obligatoriu: Profilaxia secundar este direcionat spre prentmpinarea factorilor favorizani. Prentmpinarea factorilor ce pot condiiona acutizrile. Screening-ul primar n sindromul Dubin-Jonson nu se Metode de screening n sindrom Dubin-Johnson nu exist. efectueaz. Manifestrile clinice pentru sindromul Dubin-Johnson sunt: Obligatoriu: icter, fatigabilitate, dureri discrete sau presiune n Anamneza i evaluarea factorilor de risc. hipocondrul drept. Examenul clinic. Investigaiile de laborator n sindromul Dubin-Johnson Diagnosticul diferenial. trebuie s includ: hemoleucograma desfurat, Investigaii paraclinice obligatorii. reticulocitele, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina cu Recomandabil: fraciile ei, ALAT, ASAT, FA, LDH). Investigaii paraclinice recomandabile. Markerii hepatitelor virale B (HBsAg, Anti- HBcor sumar, Anti-HCV) evaluarea anticorpilor la citomegalovirus (Anti-CMV Ig M, Anti-CMV Ig G) pentru diagnostic diferenial. Examenul ecografic pentru diferenierea colestazei intrahepatice de cea extrahepatic. II III Toi pacienii cu suspecie de sindrom Dubin-Johnson vor Obligatoriu: fi ndreptai la consultaia gastroenterologului pediatru. Toi pacienii cu suspecie la sindrom Dubin-Johnson vor fi ndreptai la consultaia gastrologului pediatru.

I 2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii

(capitolul 2.5.3) 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul nemedicamentos (capitolul 2.6.1) 3.2. Tratamentul medicamentos (capitolul 2.6.2) 4. Supravegherea (capitolul 2.7)

Spitalizarea copiilor cu sindrom Dubin-Johnson nu este justificat. Se recomand ca copiii i adolescenii cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson s evite stresul, consumul de medicamente, infeciile intercurente, consumul de alcool. Tratament medicamentos n sindromul Dubin-Johnson nu se administreaz. Supravegherea pacienilor se va efectua n comun cu medicul specialist gastroenterolog-pediatru, pediatru i medicul de familie. Obligatoriu: Recomandri privind modificarea regimului igienodietetic. Suspendarea medicamentelor (caseta 4). Obligatoriu: Supravegherea eventualelor complicaii. Obligatoriu: Se va elabora un plan individual de supraveghere, n funcie de evoluia sindromului Dubin-Johnson.

Descriere (msuri) I 1. Spitalizare 2. Diagnosticul 2.1. Confirmarea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson

B.4. Nivel de asisten medical spitaliceasc Motive Pai (repere) (modaliti i condiii de realizare) II III Spitalizarea este necesar pentru efectuarea interveniilor Criteriile de spitalizare. i procedurilor diagnostice i terapeutice care nu pot fi executate n condiii de ambulator. Diagnosticul se confirm prin evaluarea datelor anamnestice, manifestrilor clinice, datelor de laborator i paraclinice. Investigaiile de laborator n sindromul Dubin-Johnson trebuie s includ: hemoleucograma desfurat, reticulocitele, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina cu fraciile ei, ALAT, ASAT, FA, LDH). Diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson poate fi confirmat prin estimarea creterii raportului dintre coproporfirina I i coproporfirina III n sumarul de urin. Markerii hepatitelor virale B (HBsAg, Anti- HBcor sumar, Anti-HCV), evaluarea anticorpilor la citomegalovirus (Anti-CMV Ig M, Anti-CMV Ig G) pentru diagnostic diferenial. Examenul ecografic pentru diferenierea colestazei Obligatoriu: Anamneza i evaluarea factorilor de risc. Examenul clinic. Diagnosticul diferenial. Investigaii paraclinice obligatorii. Recomandabil: Investigaii paraclinice recomandabile.

10

 Colecistografia oral denot imposibilitatea vizualizrii arborelui biliar, deoarece deficitul de excreie a bilirubinei se asociaz cu tulburarea excretorie a substanelor de contrast. Pot fi utilizate, la necesitate, proceduri imagistice complementare, ce includ scintigrafia biliar , tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear. 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul nemedicamentos (capitolul 2.6.1) 3.2. Tratamentul medicamentos (capitolul 2.6.2) 4. Externarea Se recomand ca copiii i adolescenii cu sindrom DubinJohnson s evite stresul, de medicamente, infeciile intercurente, consumul de alcool. Tratament medicamentos n sindromul Dubin-Johnson nu se administreaz. Durata aflrii n staionar poate fi 7-14zile, n funcie de evoluia bolii. Obligatoriu: Respectarea regimului igienodietetic. Regim de staionar, care implic restricia activitii fizice. Obligatoriu: Supravegherea eventualelor complicaii. Extrasul obligatoriu va conine: diagnosticul precizat desfurat; rezultatele investigaiilor i tratamentului efectuat; recomandri explicite pentru pacient; recomandri pentru medicul de familie. OBLIGATORIU: Aplicarea criteriilor de externare; Elaborarea planului individual de supraveghere n funcie de evoluia bolii, conform planului tip de supraveghere; Oferirea informaiei pentru pacient (Ghidul pacientului, Anexa 1).

intrahepatice de cea extrahepatic

11

C. 1. ALGORITMI DE CONDUIT C 1.1. Managementul de conduit al copiiilor cu hiperbilirubinemie

Manifestri clinice: - icter cutaneo-mucos - disconfort n hipocondrul drept 1 da 2
CAZ SUSPECT

Grupa de risc: Anamneza familial de hiperbilirubinemie

3 da Examenul clinic: - icter - hepato/splenomegalie 4 da Teste biochimice: - ALAT, ASAT - FA - LDH 5 da Examenul ecografic: fr particulariti da 6

Teste specifice Raportul dintre coproporfirina I i coproporfirina III n sumarul de urin. 8 da

da

Bilirubina direct .

Bilirubina indirect .

da Teste specifice - post alimentar 2 zile - testul cu acid nicotinic - testul cu fenobarbital 10

Examen histologic
11
pigment n jurul venulelor hepatice terminale sau norma

pigment melaninic-negru pericentrolobular

nu 14

Sindromul Crigler - Najjar 17 da

12

da Sindromul Dubin - Johnson 13 da

da Sindromul Gilbert 15

Tratament:
- Fenobarbital - Fototerapie da 18

NU NECESIT TRATAMENT 16

da

SUPRAVEGHERE 19

LEGEND

condiie

soluie

opiune

12

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR C.2.1. Clasificarea hiperbilirubinemiilor

Caseta 2. Clasificarea hiperbilirubinemiei conjugate (directe) Deficit de excreie a bilirubinei: - sindromul Dubin Johnson; - sindromul Rotor.

C.2.2. Factorii etiologici n dezvoltarea sindromului Dubin - Johnson

Caseta 3. Particularitile sindromului Dubin - Johnson transmitere autosomal-recesiv; mutaie n gena responsabil pentru transportul canalicular multispecific a anionilor organici; numit proteina multidrog rezistent 2 (MRP2); MRP2 este localizat pe banda 10q23-10q24; aceast protein mediaz transportul canalicular al ATP-dependent; alterarea sistemului Golgi, a lizozomilor, a microvililor polului biliar al hepatocitelor; tulburarea excreiei bilirubinei conjugate sau directe spre sistemul biliar conduce la ptrunderea parial a acestei fracii n snge.

Caseta 4. Factorii de risc ai sindromului Dubin - Johnson Vrsta: - rar: debut neonatal, nainte de pubertate; - frecvent: adolescena i maturitatea timpurie; - n adolescen pacienii tind s dezvolte icter nonpruritic. Apartenena rasial i etnic: - frecvent: rile din Extremul Orient (Iran, Maroc, Izrail). Sexul: - similar la ambele sexe. Locul de trai: - Iran: 1 caz la 1300 locuitori; - SUA: pondere redus. Factori medicamentoi: - contraceptivele orale; - rifampicina; - acidul ursodeoxicolic. Factorii psihosociali: - stresul acut; - stresul cronic; - surmenajul. Fumatul: - activ sau pasiv duce la repercursiuni, recidive n cadrul sindromului Dubin Johnson (adolescenii). Factorii favorizani: - consangvinitatea; - consumul de alcool; - infeciile intercurente; 13

- sarcina.

C.2.3. Profilaxia
Caseta 5. Profilaxia sindromului Dubin - Johnson la copii Msuri de profilaxie primar pentru sindromul Dubin - Johnson nu se ntreprind. Profilaxia secundar const n: o prentmpinarea factorilor de ric i a celor ce pot precipita acutizrile: - evitarea strilor psihoemoionale i a stresului acut/cronic; - sanarea focarelor cronice de infecii; - informarea i educarea pacientului n ceea ce privete regimul alimentar, dauna fumatului, abuzul de alcool (adolescenii).

C.2.4. Screening-ul
Caseta 6. Screening-ul sindromului Dubin - Johnson Screening-ul primar al sindromului Dubin - Johnson nu exist. Screening-ul copiilor diagnosticai cu sindromul Dubin - Johnson prevede monitorizarea clinic i paraclinic a pacienilor n condiii de ambulator.

C.2.5. Conduita pacientului C.2.5.1. Anamneza

Caseta 7. Repere anamnestice n diagnosticul sindromului Dubin - Johnson Factorii agravani Manifestrile clinice - infeciile intercurente; - icter cronic sau intermitent; - stresul acut/cronic; - inapeten, apatie; - consumul de alcool. - greuri, vrsturi; Factorii medicamentoi - contraceptivele orale; - dureri n hipocondrul drept; - estrogenii; - senzaie de presiune n hipocondrul drept. - rifampicina; Anamnesticul morbid - acidul ursodeoxicolic. - istoric familial de sindrom icteric; Semnele de alarm - icter nonpruritic n perioada adolescenei; - sindrom icteric prolongat; - sindrom hepatosplenomegalic. - afeciuni hepato-biliare: hepatit viral B, colecistit cronic, sindromul de colestaz.

C.2.5.2. Examenul clinic

Caseta 8. Manifestrile clinice n sindromul Dubin - Johnson icter cronic sau intermittent; slbiciune general, fatigabilitate; inapeten, apatie. greuri, vrsturi; dureri n hipocondrul drept; presiune n hipocondrul drept.

Not: Semne de alarm: sindrom icteric prolongat, sindrom hepatosplenomegalic.

14

C.2.5.3. Investigaii paraclinice

Caseta 9. Investigaiile imagistice n sindromul Dubin - Johnson Examenul ecografic - prezena calculilor n vezicula biliar; - relev tumorile hepatice; - prezena splenomegaliei, ascitei; - diferenierea colestazei intrahepatice, de cea extrahepatic. Examenul radiologic a cavitii abdominale - relev calculii biliari radiopaci; - chistul hidatic cu calcificri; - calcificri pancreatice. Colecistografia oral - imposibilitatea vizualizrii arborelui biliar, deoarece deficitul de excreie a bilirubinei se asociaz cu tulburarea excretorie a substanelor de contrast. Scintigrafia hepatobiliar - ficatul este vizualizat imediat dup administrarea intravenoas a substanei de contrast; - rmne intens i omogen vizualizat pentru o perioad de pn la 2 ore; - decelarea unui vrf tardiv n curba de eliminare a substanei de contrast la 90 minute. Tomografia computerizat - ofer informaii legate de anatomia regiunii hepatobiliare, starea ducturilor biliare; - prezena unor elemente lezionale: chisturi, tumori hepatice sau a organele adiacente. Rezonana magnetic nuclear - este net superioar tomografiei computerizate, asigurnd informaii imagistice exacte. Caseta 10. Examenul histologic - macroscopic: ficatul negru sau brun; - depunerea pigmentului melaninic-negru sau brun n hepatocite, n special n regiunile pericentrolobulare. Not: Depozitarea de pigment n hepatocite este punctul strategic n diagnosticul diferenial a sindomului Dubin - Johnson, comparativ cu sindromul Rotor n care depozitarea de pigment lipsete. Tabelul 1. Examinrile de laborator pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson Examinari paraclinice Rezultatele scontate Testele biochimice Bilirubina conjugat (direct) ; ALAT, ASAT N, n sindromul de citoliz; FA n sindromul de colestaz; LDH- n sindromul de citoliz; 15

- Protrombina-N, ; - Albumina- N, . Grupa sanguin , Rh Examenul sumar de snge Hemoglobina N; Eritrocite N; Leucocite N; VSH N; Reticulocite N.

Examenul sumar de urin

- prezena coproporfirinilor n sedimentul urinar; - raportul coproporfirin III/coproporfirin I este subunitar, comparativ cu norma cnd este supraunitar; - bilirubinurie. - prezena sau absena scaunului acolic. - HBsAg, Anti- HBcor sumar, Anti-HCV;
- Anti-CMV Ig M, Anti-CMV Ig G.

Examenul materiilor fecale

Teste serologice

Caseta 11. Analiza general a urinei n sindromul Dubin - Johnson Diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson poate fi confirmat prin estimarea creterii raportului dintre coproporfirina I i coproporfirina III n sumarul de urin. coproporfirinele sunt produsele secundare ale biosintezei hemului; n mod normal, coproporfirina I este excretat n bil; coproporfirina III preferenial este excretat cu urina; pacienii fr sindrom Dubin-Johnson 25 %- coproporfirina I, 75 %- coproporfirina III; pacienii cu sindrom Dubin-Johnson 80 %- coproporfirina I, 20 %- coproporfirina III.

Not: Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson la copii, sunt necesare trei criterii de baz: 1. hiperbilirubinemie conjugat (direct); 2. prezena coproporfirinelor n sedimentul urinar; 3. depunerea de pigment melaninic n hepatocite. Tabelul 2. Examinrile clinice i paraclinice n cadrul asistenei medicale (AM) primare, specializat de ambulator i spitaliceasc AM primar AM specializat AM de ambulator spitaliceasc Analiza general a sngelui+reticulocite O O O Analiza general a urinei O O O Coproporfirinele n urin R R O Bilirubina i fraciile ei O O O ALAT, ASAT O O O Lactatdehidrogenaza O O Fosfataza alcalin O O Examenul ecografic O O Scintigrafia biliar O Colangiografia oral R 16

Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear Examenul histologic Markerii virali/testele imunologice O obligatoriu, R - recomandabil

R R R R

C.2.5.4. Diagnosticul diferenial n sindromul Dubin-Johnson la copii

Caseta 12. Diagnosticul diferenial al sindromului Dubin-Johnson cu alte patologii sindromul Rotor; sindrom Gilbert; sindromul Crigler Najjar; hepatitele virale B, C, D; hepatita autoimun; litiaz biliar. sepsis, cancer de cap pancreatic; intoxicaia cu medicamente; abcese piogene hepato-biliare; cancer metastatic; intoxicaia cu alcool; colangiocarcinom.

Tabelul 3. Diagnosticul diferenial al sindromului Dubin-Johnson cu sindromul Rotor Criterii clinice Cauza Manifestri clinice Sindrom Dubin - Johnson dereglarea excreiei bilirubinei conjugate (directe) icter intermitent/cronic, fatigabilitate, inapeten, grea, disconfort n hipocondrul drept conjugat (direct) adolescen, maturitate prezeni n urin norma ficat negru, acumulare de pigment brun sau negru n regiunile pericentrolobulare hepato/splenomegalie nu necesit tratament specific benign, favorabil Sindrom Rotor - dereglarea excreiei bilirubinei conjugate (directe) icter intermitent conjugat (direct) copilrie, adolescen prezeni n urin norma normal, depozitarea de pigment lipsete hepato/splenomegalie nu necesit tratament specific benign, favorabil

Bilirubina Vrsta apariiei Pigmeni biliari n urin Testele funcionale hepatice Aspect histologic

Splenomegalie Tratament Prognosticul

C.2.5. Tratamentul sindromului Dubin-Johnson la copii

Caseta 13. Principiile de tratament n sindromul Dubin-Johnson Tratament nemedicamentos - sindromul Dubin-Johnson nu vizeaz anumite restricii; - pacienii trebuie atenionai, c factorii favorizani pot exacerba icterul (caseta 3). Tratament medicamentos - fiind o afeciune benign nu necesit tratament medicamentos; - protocolul terapeutic se aplic doar n agravarea manifestrilor de colestaz (vezi protocolul clinic naional Colestaza la copil). 17

Caseta 14. Criteriile de spitalizare a copiilor cu sindrom Dubin-Johnson pacienii nu necesit spitalizare, cu excepia unor situaii: - confirmarea sau infirmarea sindromului Dubin-Johnson; - sindrom icteric persistent, ce necesit investigaii suplimentare de diagnostic.

C.2.6. Supravegherea copiilor cu sindrom Dubin-Johnson

Caseta 15. Supravegherea pacienilor cu sindrom Dubin-Johnson monitorizare n condiii de ambulator, prin metode neinvazive; anual se vor determina valorile bilirubinei, transaminazele (la necesitate mai frecvent); Perioada de supraveghere va dura pe toat perioada copilriei (pn la 18 ani).

C.2.7. Complicaiile copiilor cu sindrom Dubin-Johnson

Caseta 16. Complicaiile n sindromul Dubin-Johnson forme severe de icter; hepatomegalie. splenomegalie; alterarea funciei hepatice.

Not: Fiind o afeciune benign, prognosticul este favorabil cu o speran de via imens.

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI

Personal: medic de familie certificat; asistenta medical; laborant. Dispozitive medicale: cntar pentru sugari; cntar pentru copii mari; taliometru; panglica-centimetru; tonometru; fonendoscop; oftalmoscop. nu necesit tratament medicamentos. Personal: D.2. Instituiile/ medic pediatru; medic gastroenterolog pediatru certificat ; seciile de medic infecionist; asisten medical medic de laborator; specializat de medic imagist; ambulator medic funcionalist; asistente medicale. Dispozitive medicale: cntar pentru sugari; cntar pentru copii mari; panglica-centimetru; 18 D.1. Instituiile de asisten medical primar

D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de pediatrie ale spitalelor raionale, municipale

D.4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de gastrologie ale spitalelor republicane

fonendoscop; ultrasonograf. nu necesit tratament medicamentos. Personal: medic gastroenterolog pediatru certificat; medic pediatru certificat; medic de laborator; medic imagist; medic morfopatolog; medic funcionalist; asistente medicale; acces la consultaiile calificate: infecionist. Dispozitive medicale: cntar pentru sugari; cntar pentru copii mari; panglica-centimetru; fonendoscop; laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogram, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina i fraciile ei, ASAT, ALAT, , FA, LDH); cabinet radiologic; cabinet de diagnostic funcional; tomograf computerizat; rezonana magnetic nuclear; laborator radioizotopic; laborator imunologic; laborator virusologic; serviciul morfologic cu citologie. nu necesit tratament medicamentos. Personal: medic gastroenterolog pediatru certificat; medic pediatru certificat; medic de laborator; medic imagist; medic funcionalist; acces la consultaiile calificate: infecionist. Dispozitive medicale: cntar pentru sugari; cntar pentru copii mari; panglica-centimetru; fonendoscop; laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogram, sumarul urinei, teste biochimice (bilirubina i fraciile ei, ASAT, ALAT, FA, LDH); coproporferinile n urin; cabinet radiologic; cabinet de diagnostic funcional; tomograf computerizat; rezonana magnetic nuclear; laborator radioizotopic; laborator imunologic; 19

laborator virusologic; laborator bacteriologic; serviciul morfologic cu citologie. nu necesit tratament medicamentos.

20

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI

No 1. Scopul Depistarea precoce a pacienilor cu diagnosticul de sindrom DubinJohnson la copii Ameliorarea examinrii pacienilor cu diagnosticul de sindrom DubinJohnson la copii Scopul 1.1. Ponderea pacienilor cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson la copii n prima lun de la apariia semnelor clinice 2.1. Ponderea pacienilor cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson la copii, crora li sa efectuat examenul clinic i paraclinic obligatoriu conform recomandrilor protocolului clinic naional Sindromul Dubin-Johnson la copil. 4. Proporia pacienilor cu diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson, care au fost supravegheai coform recomandrilor protocolului clinic naional Sindrom Dubin-Johnson la copil, de ctre medicul de familie i specialist. Metoda de calculare a indicatorului Numrtorul Numitorul Numrul pacienilor cu Numrul total de pacieni cu diagnosticul de sindrom diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson la copii Dubin-Johnson la copii, care n prima lun, de la se afl sub supravegherea apariia semnelor medicului de familie i clinice, pe parcursul specialistului pe parcursul unui an x 100 ultimului an. Numrul pacienilor cu Numrul total de pacieni cu diagnosticul de sindrom diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson, crora li Dubin-Johnson la copii, care sa efectuat examenul se afl sub supravegherea clinic, paraclinic i medicului de familie i tratamentul obligatoriu specialistului pe parcursul conform recomandrilor ultimului an. protocolului clinic naional Sindromul Dubin-Johnson la copil, pe parcursul ultimului an x 100 Numrul pacienilor cu Numrul total de pacieni cu diagnosticul de sindrom diagnosticul de sindrom Dubin-Jonson, care au Dubin-Johnson la copii, care fost supravegheai se afl la supravegherea coform recomandrilor medicului de familie i protocolului clinic specialistului pe parcursul naional Sindromul ultimului an. Dubin-Johnson la copil, de ctre medicul de familie i specialist pe parcursul ultimului an x 100.

2.

3.

Creterea numrului de pacieni cu diagnosticul de sindrom DubinJohnson, supravegheai conform recomandrilor protocolului clinic naional Sindromul Dubin-Johnson la copil.

21

BIBLIOGRAFIE Hashimoto K, Uchiumi T, Konno T, et al. Trafficking and functional defects by mutations of the ATP-binding domains in MRP2 in patients with Dubin-Johnson syndrome. Hepatology. Nov 2002; 36(5):1236-45. 2. Jedlitschky G, Hoffmann U, Kroemer HK. Structure and function of the MRP2 (ABCC2) protein and its role in drug disposition. Expert Opin Drug Metab Toxicol. Jun 2006;2(3):351-66. 3. Kruh GD, Zeng H, Rea PA, Liu G, Chen ZS, Lee K, et al. MRP subfamily transporters and resistance to anticancer agents. J Bioenerg Biomembr. Dec 2001;33(6):493-501. 4. Keitel V, Kartenbeck J, Nies AT, Spring H, Brom M, Keppler D. Impaired protein maturation of the conjugate export pump multidrug resistance protein 2 as a consequence of a deletion mutation in Dubin-Johnson syndrome. Hepatology. Dec 2000;32(6):1317-28. 5. Mor-Cohen R, Zivelin A, Fromovich-Amit Y, Kovalski V, Rosenberg N, Seligsohn U. Age estimates of ancestral mutations causing factor VII deficiency and Dubin-Johnson syndrome in Iranian and Moroccan Jews are consistent with ancient Jewish migrations. Blood Coagul Fibrinolysis. Mar 2007;18(2):139-44. 6. Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, et al. A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson syndrome. Hepatology. Jun 1997;25(6):1539-42. 7. Toh S, Wada M, Uchiumi T, et al. Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion-transporter gene (MRP2/cMOAT) and mutations in the ATP-binding-cassette region in Dubin-Johnson syndrome. Am J Hum Genet. Mar 1999;64(3):739-46. 8. Tate G, Li M, Suzuki T, Mitsuya T. A new mutation of the ATP-binding cassette, sub-family C, member 2 (ABCC2) gene in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome. Genes Genet Syst. Apr 2002;77(2):117-21. 9. Respaud R, Benz-de Bretagne I, Blasco H, et al. Quantification of coproporphyrin isomers I and III in urine by HPLC and determination of their ratio for investigations of multidrug resistance protein 2 (MRP2) function in humans. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. Nov 15 2009; 877(30):3893-8. 10. Regev RH, Stolar O, Raz A, Dolfin T. Treatment of severe cholestasis in neonatal Dubin-Johnson syndrome with ursodeoxycholic acid. J Perinat Med. 2002;30(2):185-7. 1.

22

Anexa 1. Ghidul pacientului cu sindrom Dubin-Johnson la copii

Noiuni generale Sindromul Dubin-Johnson este o maladie genetic, extrem de rar ntlnit, este mai actual pentru populaia din Extremul Orient (evrei, marocani, iranieni). Aceast maladie nu pune n pericol starea de sntate a pacienilor, ei duc un mod de via obinuit. Sindromul Dubin-Johnson se manifest clinic n perioada de adolescen i adult. Sindromul icteric, adic nuana galben a tegumentelor, este moderat, nonpruritic, se menine timp ndelungat i reprezint practic unica acuz a pacientului, care l impune n cele din urm s apeleze la un specialist. Definiia Sindromul Dubin-Johnson este o boal genetic, transmitere autosomal-recisiv, caracterizat prin tulburarea excreiei bilirubinei conjugate n polul biliar al hepatocitului. Elemente de anatomie Bilirubina este un rest al hemoglobinei. Globulele ro ii se distrug n splin la circa 120 zile de via, aceasta fiind durata ciclului de existen a eritrocitelor, iar din distrugerea lor rezult hemul i globina. Hemul este transformat n biliverdin care la rndu-i este convertit n produsul final bilirubina. Bilirubina n mod normal circul n snge fiind legat de albumin, apoi ea este preluat de ficat unde este supus conjugrii la nivelul reticulului endoplasmatic, sub aciunea enzimei glucuronil transferaza. Bilirubina conjugat nu este un produs toxic, este solubil n ap, trece filtrul renal, adic se elimin cu urina, particip n procesul de digestie, nu atac sistemul nervos i este eliminat cu bila din intestin, o parte cu materiile fecale i urina n cantiti infime, iar o parte ajunge din nou n sistemul portal la ficat. Care sunt factorii favorizani sau pereclitani ai acestui sindrom? medicamentele; infeciile intercurente; stresul acut/cronic; consumul de alcool; sarcina.

Care sunt manifestrile clinice? icter sau nglbenirea pielii/mucoaselor; slbiciune general; inapeten; grea, vrsturi; oboseal cronic; dureri surde sau disconfort n hipocondrul drept.

23

Cum vom stabili diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson? Analiza general a sngelui - indicii hemogramei i reticulocitele tind s fie n intervalele de referin. Analiza general a urinei coproporfirinele sunt produse secundare ale biosintezei hemului. n mod normal, coproporfirina I este excretat n bil, coproporfirina III preferenial este excretat cu urina. o pacienii cu sindrom Dubin-Johnson: - 80 %- coproporphyrina I; - 20 %- coproporphyrina III. o pacienii fr sindrom Dubin-Johnson: - 25 %- coproporphyrina I; - 75 %- coproporphyrina III. Diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson poate fi confirmat prin demonstrarea creterii raportului dintre coproporfirina I i coproporfirina III n sumarul de urin. Testele biochimice - hiperbilirubinemie, 60 % din care predomin fracia conjugat; - ALAT, ASAT norma sau crescute; - albumina seric norma sau sczut. Examenul histologic - depunerea unui pigment melaninic n hepatocite, ficatul cptnd aspectul brun sau negru.

NOT: Acest sindrom se stabilete n baza a trei criterii de baz: 1. prezena coproporfirinelor n sedimentul urinar; 2. hiperbilirubinemie conjugat sau direct; 3. depunerea de pigment melaninic n hepatocite. Cum tratm acest sindrom? Acest sindrom nu necesit tratament, fiind o maladie cu o evoluie uoar, nu se intervine cu medicamente, pentru regresarea sindromului icteric. Pacienii trebuie atenionai s respecte unele condiii, prin urmare s evite strile psihoemoionale, infeciile intercurente prin sanarea focarelor cronice de infecie, s evite consumul de medicamente, alcool.

Concluzie Sindromul Dubin-Johnson, din fericire, este o patologie care nu duneaz strii de sntate i care necesit numai o atenie minuioas din partea noastr, n ceea ce privete respectarea unui mod de via sntos. Nu trebuie s exagerm, prin faptul, c suferim de aceast maladie. Prezena sindromului icteric sau culoarea galben a tegumentelor i mucoaselor, v impune ca printe, s v adresai la specialist, pentru a confirma sau infirma sindromul Dubin-Johnson sau a altor patologii care evolueaz cu icter. Succes!!!

24