GENERALITATI PRIVIND ANTIBIOTICELE

Antibioticile sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene. Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor abes! tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 5" de ani inaintea descoperiri epocale a lui #leming $obtinerea penicilinei%, a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian. &ntroducerea, in 1'(1, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua etapa e)trem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. *uccesele e)ceptionale obtinute in tratarea maladiilor infectioase cu a+utorul penicilinei G au declansat cercetari foarte

minutioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se e)plica faptul ca intr-un interval e)treme de scurt sant descoperite si introduse in terapeutica penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina. ,tilizarea e)cesiva a penicilinei - a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice. Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea penicilinei, a determinat e)tinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin semisinteza si sinteza.

Memoriu justificativ

.ema lucrarii de fata este/ antibiotice de biosinteza. Antibioticele sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene. Analiza antibioticelor dateaza cu multi ani in urma prin descoperirile lui Pasteur, #leming, la care nu ar trebui sa negli+am contributia savantului roman Victor abes. &ntroducerea antibioticelor de biosinteza in partea medicala s-a facut prin 1'(1, constituind a doua etapa importanta in descoperirea chimioterapiei. 0ele mai representative sunt Penicilina - si V . &n 0ap. &V am propus diverse criterii de clasificare ale antibioticelor. 0ap. V 1Procesele tehnologice de fabricare a penicilinelor de biosinteza2 descriere etapele tehnologice de fabricatie a acestora/ 3izolarea tulpinelor de microorganisme 3selectia tulpinelor cu productivitate mare 3izolarea produselor de biosinteza 3cultivarea microorganismelor pe un mediul adecvat 3stabilirea spectrului de actiune si al structurii chimice 3elborarea procedeelor industriale de obtinere si preparare a penicilinelor Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice ce au un s4stem biciclic, asa cum este descris in 0ap. V.5.

0a medii de cultura care contin hidrati ce carbon, saruri minerale, apa etc! mediul sterilizat cu a+utorul aburului direct. iosinteza penicilinei este e)oterma din cauza o)idarii hidratilor de carbon care contin sursa principala de energie. iosinteza penicilinei este aeroba, alimentarea cu o)igen este unul din factorii decisivi. 6tapa urmatoare este fermentatia biochimica care se realizeaza in trei etape/ in inoculator, in intermediar si in regim. #ermentatia se desfasoara la diversi parametrii, de e)emplu 5780, temperature de fermentatie 15"-155 ore, continutul de zahar trebuie sa scada la ".5-".79 iar concentratia penicilinii la 1-1.89. ,n rol important in biosinteza o au precursorii deoarece ei pot diri+a acest proces spre o anumita penicilina. ,ltima etapa este e)tractia penicilinelor, fiind recomandata e)tractia din solutia apoasa. &n 0ap. V& am prezentat :.P.; si P.*.& specifice fabricarii acestor peniciline. ,ltimul capitol, 10oncluziile2 denota important ape care aceste peniciline o au pentru sanatatea omului.

CAP I. CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR

:umarul mare de antibiotice cunoscute in prezent a pus problema clsificarii acestor produse. *-a propus urmatoarele criterii de clasificare/ 1. Dupa originea microorganismului producator/ antibiotice produse de bacterii - gramicidina - bacitracina - polimi)inele antibiotice produse de actinomicete/ - streptomicina - neomicima - <anamicina - nistatina antibiotice produse de fungi - penicilina - grizeofulvina

5. Dupa structura chimica/ - antibiotice cu structura alifatica, aromatica - heterociclica =. Dupa biogeneza/ - antibiotice derivate de aminoacizi - din unitati acetat - din glucide (. Dupa actiunea farmacologica/ - antibiotice antibacteriene - antibiotice antituberculoase - antibiotice antivirotice - antibiotice anticanceroase - antibiotice antifungice

CAP II. Procesele tehnologice de fabricare a penicilinelor de biosinteza 1. Generalitati

&n fabricarea tehnologiilor de fabricatie a antibioticelor de biosinteza se pargurg urmatoarele etape/ - izolarea tulpinelor de microorganisme - selectia tulpinelor cu productivitate ma)ima - izolarea produsului de biosinteza - cultivarea microorganismelor pe un mediu adecvat - stabilirea spectrului de actiune si a structurii chimice - elaborarea procedeelor industriale de obtinere si preparare a penicilinelor

.ulpinele de microorganisme izolate din sol, aer, fructe, cereale, sunt supuse unui proces de selectie prin tratare cu agentii mutageni pentru obtinerea unor suse cu productivitate ridicata, care sunt apoi cultivate pe un mediu nutritiv adecvat, in vederea obtinerii produsului dorit. 6)primarea continutului de antibiotic din mediul nutritiv se face in unitati internationale $ ,& % sau unitati gravimetrice $>mg%. ,nitatea internationala de activitate reprezinta cantitatea minima de antibiotic pur, necesara pentru a inhiba o cultura de 18 ore de stafilococ auriu. Pentru determinarea continutului de antibiotic din biomasa se folosesc metode microbiologice, chimice si fizico-chimice, iar separarea produsului se face prin e)tractie lcihid-lichid, adsorbtie, separare cu schimbatori de ioni, atomizare, cromotografie. &n tehnologia de obtinere a antibioticelor e)ista un numar de etape commune si etape specifice fiecarui produs. 6tapele comune vor fi prezentate la tehnologia de biosinteza a penicilinelor, iar etapele specifice vor fi descrise la prezentarea produselor respective.

2. Structura generala a penicilinelor

Penicilinile de biosinteza fac parte din categoria antibioticelor -lactamice. Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice produse de diferite specii de micoorganisme din clasa Penicillium si Aspergillus printre care/ P. cryragenum, P. notatum, A. niger. Penicilinile contin in structura lor un sistem biciclic tiazolidin-?-lactatic si corespund urmatoarei structuri generale/

* 0@=

A-0B-:@-0@ BC0

0@

0 :@=

: 0 0BB@ *tructura generala a penicilinei

Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de penicilina s-au separate si identificat mai multe tipuri de peniciline care difera prin natura radicalului A. &n practica terapeutica a fost introdusa Penicilina - sub forma de sare de :a, D, saruri cu amine, si Penicilina V sub forma de acid liber sau sare de :a si D.
Denumirea penicilinei
1 5

*tructura radicalului

Denumirea radicalului
=

Activitate E,&>mgF
(

Penicilina #

0@=-0@5-0@C0@-0@5 0@=-$0@5%(

5-pentenil 5-pentil

15"" 17G"

Penicilina dihidro # Penicilina Penicilina H Penicilina D Penicilina V Penicilina B Penicilina *

07@5-0@5@B-07@(-0@5 0@=-$0@5%5-0@5 07@5-B-0@50@5C0@-0@5-*-0@5 0@=-0C0@-0@5-*-0@5 0l

benzil p-hidro)i-benzil n-heptil feno)imetil alilmercoptometil =-clor-5-butenil-tiometil

177G '"" 5="" 17=" -

.oate penicilinile sunt e)trem de sensibile la atacul agentilor nucleofili, electrofili si o)idanti, iar ca produse finale ale degradarii nucleofile si

electrofile sunt penicilina si fenilaldehidele, rezulta ca penicilinele au in structura lor ca parti componente penicilina cu , -dimetilcisteina si acid penaldic.
0B5

A-0B-:@-0@-0@BA-0B-:@-0@5-0@B 0BB@ 0onfirmarea acestei concluzii s-a facut prin sinteze partiale precum si prin realizarea integrala a sintezei Penicilinei - si Peniciline V. Aandamentul total al procesului de obtinere a Penicilinei - fiind sub 19, procesul are numai importanta teoretica, confirmand structura chimica a penicilinelor. B sinteza mai practica a fost realizata in 1'5G, de catre Sheehan si enery-!ogan, care au obtinut Penicilina V conform reactiilor prezentate. *tudiile privind stabilirea structurii penicilinelor prin sinteza si de sinteza au stabilit ca ciclul -lactamic asigura activitatea antibacteriana, iar restul acil $A%, din catena laterala poate avea diverse structuri, fara a influienta hotarator activitatea produsului.

3. Proprietatile Penicilinelor G si V
Benzilpenicilina (Penicilina G) 6ste o substanta cristalina, cu punct de topire 8"I0, solubila in apa si solventi organici, avand trei atomi de carbon asimetrici $0=, 05, 0G%. Produsul este utilizat sub forma de saruri de sodium $:a% sau potasiu $D%, fiind active bacteriostatic si bactericid fata de bacilli si coci gram-pozitivi. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) 6ste o substanta alba, utilizata sub forma de acid liber, avand punct de topire 118-15"I0, insolubila in apa, solubil in solventi. &n mediul bazic viteza de inactivare a Penicilinei V este de 5.5 ori mai mare decat viteza

de inactivare a Peniciliei -. Aceste date sunt luate in consideratie atunci cand se trateaza problema separarii penicilinelor apoase obtinute de la fermentatie.

4. Tehnologia de biosinteza a penicilinelor G si V

.ehnologia obtinerii Penicilinei -, comuna in mare parte tuturor antibioticelor de biosinteza, cuprinde urmatoarele faze/ Pregatire mediilor de cultura si sterilizarea lor #ermentatia biochimica #iltrarea solutiilor nutritive *epararea si purificarea penicilinelor 1. Pregatirea si sterilizarea mediilor

"ediile de cultura utilizate pentru cresterea microorganismelor producatoare de antibiotic trebuie sa contina hidrati de carbon, saruri minerale, surse de azot organic si anorganic, precursori si apa, toate intr-o proportie bine echilibrata, conform reactiei Deoarece sterilizarea mediului de cultura se face cu abur direct, cantitatea de apa ce se adauga la prepararea mediului este mai mica cu o cantitate egala cu cea a aburului ce condenseaza in timpul sterilizarii. Pregatirea mediilor de cultura se face in aparate destinate acestui scop, prevazute cu agitatoare, conducte pentru apa, serpentine de incalzire respective de racire. &n aceste aparate se introduce apa, se incalzeste la 5"7"I0, apoi se adauga e)tractul de porumb Jprincipala sursa de aminoacizi, si se fierbe timp de ="-7" min. Dupa aceasta, solutia se raceste la 5"-7"I0 si se adauga restul componentilor mediului in urmatoarea ordine/ 0a0B=, :@(:B=, :a5*B(, ;g*B(, ;n*B(, D@5PB(, Kn*B(, lactoza si glucoza. ,neori glucoza si lactoza se dizolva si se sterilizeaza separate, pentru a se evita formarea bazelor *chiff, prin reactia gruparilor carbonil din zaharuri cu gruparea aminica din aminoacizi. ;ediul astfel preparat se sterilizeaza direct in fermentator sau in instalatia de sterilizare formate din coloana de sterilizare, mentinator si racitor prin incalzire la 15(-157I0, mentinerea la aceasta temperatura 1"15 min. si apoi racire la 7"-75I0, temperatura la care mediul steril este trimis in fermentatorul intermediar si cel de regim. Procesul de sterilizare a mediului de cultura are o importanta deosebita deoarece fermentatia fiind aseptica, se impune distrugerea totala a oricaror forme vegetative de mocroorganisme, de fapt necesita temperature mai ridicate deoarece

formele vegetative au rezistenta termica mai mare. Dar cresterea temperaturii declanseaza reactii de degradare a componentilor mediului de cultura, generand inhibatori ai procesului de biosinteza. 0um degradarea mediului este favorizata mai mult de factorul timp, iar sterilizarea de factorul temperatura, solutia optima se obtine prin conducerea procesului de sterilizare la temperatura mai ridicate la un timp mai scurt. Pentru aceasta se recomanda utilizarea unor instalatii care sa lucreze la temperature de 1("-1(5I0 si care necesita un timp de sterilizare de cateva secunde. Pentru a evita supraincalzirile si degradarea mediului, procesul de sterilizare este condus cu calculator analogic. #. $ermentatia biochimica. 6ste etapa urmatoare in flu)ul tehnologic ce se realizeaza in trei etape/ fermentatia in inoculator fermentatia in intermediar fermentatia in regim, care corespund anumitor studii de dezvoltare a microorganismelor. Astfel, in inoculator se realizeaza aclimatizarea microorganismelor la noile conditii de dezvoltare, in intermediar are loc acumularea de masa celulara, iar in regim se desavarseste procesul de crestere a masei celulare si de elaborare a penicilinei. Aceasta etapa este putin ideala deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei varstelor microorganismelor. 6ficacitatea procesului este determinat de urmatorii factori/

3conformatia genetica a tulpinii producatoare de penicilina! 3folosirea unui echilibru rational intre componentii mediului de cultura! 3dozarea corecta a raportului dintre glucoza si lactoza! 3dozarea corecta a precursorului! 3asigurarea necesara de substante minerale! 3 asigurarea necesara de o)igen! 3mentinerea temperaturii si a p@-ului la valorile prescrise. Din datele e)istente in literatura se poate coincide ca p@-ul afecteaza vitezele reactiilor enzimatice, permeabilitatea membranelor celulare si gradul de ionizare a sarurilor! valoarea optima a p@-ului este cuprinsa intre 7,(-G,". 0ompozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza deoarece, in dezvoltarea sa, microorganismele au nevoie de surse de hidrati de carbon, azot, substante minerale si precursori. iosinteza unei molecule asa de comple)e, ca penicilina, necesita un flu) de energie din e)terior! procesul de biosinteza a penicilinei fiind endoterm se poate realiza numai daca se desfasoara simultan si procese de o)idare a hidrantilor de carbon care constituie sursa principala de energie. B)idarea hidratilor de carbon elibereaza insa o cantitate de energie mai mare decat este necesar procesului de biosinteza propriu-zis, astfel incat pe ansamblul procesului de fermentatie este e)oterm, eliberandu-se din e)terior, in perioada de crestere a masei celulare, 17"" <L>mol glucoza, iar in perioada de elaborare a penicilinei 77<L>litru mediu de cultura. 0um viteaza de utilizare a hidratilor de carbon se inscrie in ordinea glucoza3acid lactic3lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma

glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei se consuma lactoza. Prin urmare, mediul de cultura trebuie sa asigure necesarul de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului proces de biosinteza. Prezenta substantelor minerale este vitala in procesul de crestere a masei celulare, deoarece ele efectueaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sisteme enzimatice. Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu o)igen este unul din factorii decisive, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o astfel de viteza, incat sa asigure necesarul de o)igen pentru viteza ma)ima de crestere a masei celulare. Pentru intensificarea procesului de dizolvare a o)igenului in lichidul de cultura, se recomanda barbotarea aerului si agitarea mediului cu agitatoare mecanice care disperseaza bulele de aer si intensifica transferul de masa. Viteza de dizolvare a o)igenului creste cu turatia agitatorului, dar acesta nu poate depasi anumite limite deoarece se a+unge la deteriorarea mecanica a biomasei. ;ecanismul de transfer al o)igenului din bula de aer la celula in sistem eterogen gaz-lichid-solid implica urmatoarele etape/ difuzia o)igenului molecular prin filmul de aer dizolvarea o)igenului la interfata gaz-lichid difuzia o)igenului solvit prin filmul de lichid difuzia o)igenului solvit in intreaga masa difuzia o)igenului solvit prin filmul de lichid de la suprafata microorganismelor difuzia o)igenului prin membrana celulara

 reactia de consum a o)igenului Din datele e)istente in literature de specialitate rezulta ca in sisteme eterogene gaz-lichid-solid, bine agitate, viteza procesului de transfer de masa al o)igenului este determinate de difuzia o)igenului dizolvat prin filmul de lichid. Acumularea biomasei conduce la scaderea pronuntata a coeficientului de transfer de masa. Pentru a reduce acest efect se recomanda intensificarea regimului hidrodinamic al fermentatorului prin cresterea vitezei de agitare. 0riteriul care caracterizeaza intensitatea agitarii este timpul de amestecare, definit ca fiind timpul in care se realizeaza egalizarea concentratiei in toata masa de lichid din fermentator. 0unoasterea timpului de amestecare permite programarea regimului de agitare in functie de acumularea biomasei, creindu-se astfel conditiile unei fermentatii optime. &n mod obisnuit turatia agitatorului in procesele de biosinteza variaza intre limitele 5("-5G" rotMmin la inoculator, 15"-18"rotMmin la intermediar si 11"-1=" rotMmin la fermentatorul de regim, iar debitul orar de aer este 7"-G5 m= aer Mm=mediu de cultura. Areul utilizat in procesele de biosinteza trebuie sa fie perfect steril, iar sterilizarea lui se face prin filtrare de pe material fibros in filtru general si filtru individual montat la intrarea in fermentator. Parametrii procesului de sterilizare a aerului sant/ temperatura punctului de roua a aerului comprimat, temperatura aerului dupa filtrul individual si la iesirea din barbotor. Deoarece filtrele umectate isi pierd capacitatea de a steriliza, se impune determinarea parametrilor aerului in procesul de sterilizare in

functie de continutul de umiditate din atmosfera. Aceasta se poate realize prin utilizarea diafragmei ce coreleaza temperatura aerului sterilizat in functie de caderea de presiune in sistemul de sterilizare. Astfel, daca presiunea aerului este la iesirea din compresor este 5.5 atmosfere, iar dC5"g>Dg aer, temperatura punctului de roua este temperaturaC(G.580. 0onsiderand ca acest aer se raceste initial la G580 si apoi trece prin filtrele generale si individuale unde caderea de presiune este ".=5 atmosfere, temperatura finala la iesire din filtru este de 7"80, valoarea ce asigura buna functionare a instalatiei de sterilizare. Diri+area procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu a+utorul unor substante ce constituie catena laterala a penicilinelor si poarta numele de NprecursoriO. Pentru Penicilina - se utilizeaza ca precursori fenilacetamina sau acidul fenaldic, iar pentru Penicilina V acidul feno)iacetic. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii mai mari de ".1-".59 sunt to)ici pentru microorganismul producator de penicilina. Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de 5780P1, in fermentatoare cilindrice verticale constituite din otel ino)idabil, cu fund si capac sferic sudat, echipate cu agitator turbina sau elice, serpentine de racire, dispozitive de aerare, dispozitive sparge-val, termocuple, filtru individual pentru sterilizarea aerului tehnologic si dispozitive de transversare aseptica. Volumele fermentatoarelor- inoculator, regim si intermediar- cresc in raport zecimal.

.rebuie mentionat faptul ca temperatura de 57P180, este o valoare de compromis, deoarece ea nu corespunde nici vitezei ma)ime de formare a penicilinei si nici celei de crestere a masei celulare. .emperatura optima pentru cresterea masei celulare este de ="80, iar pentru elaborarea penicilinei de 5(80. &n practica insa este foarte greu de separat aceste faze, mai ales in procesele discontinue, fapt pentru care s-a adoptat valoarea 57P180. #ermentatia dureaza 15"-155 ore si se considera terminata atunci cand continutul de zahar scade la ".5-".7 9, iar concentratia penicilina este de 1-1.8 9.
6atapa de fermentatie .emperatura E80F Agitarea Erot>minF Debit aer El>l mediu minF Presiunea EataF Durata procesului EhF

&noculator &ntermediar Aegim

57P1 57P1 57P1

5G" 1G" 15"

1." 1-1.5 ".7-1."

1.5-1.= 1.5-1.= 1.5-1.=

="-(" 5"-(" '"-15"

Parametrii procesului de biosinteza a penicilinei in cele trei stadii #iltrarea solutiei rezultate la fermentatie urmareste separarea micelului prin filtrare pe filtrul tambur de vid, iar solutia rezultata se raceste la =-580, dupa care se depoziteaza in rezervorul de asteptare, de unde este trimisa la e)tractii. %. Separarea si purificarea penicilinelor. Pentru realizarea e)tractiei penicilinelor din solutie apoasa au fost studiate diferite tipuri de

e)tractoare dintre care s-au detasat e)tractoarele centrifugale orizontale si cele verticale. Avanta+ele constructive si performante in e)tractie de e)tractoare orizontale au fost factorii decisivi care au determinat alegerea acestora pentru activitatea industriala.
0apacitate volumetrica

0heltuieli de

6ficacitate

#le)ibilitate

&nvestitii

.ipul de e)tractor

intretinere

6)tractor cu pulverizare 0oloana cu talere 0oloana cu umplutura 0oloana cu talere pulsatorii Amestecator separator 6)tractor centrifugal

5 ( ( = 5 1

5 5 5 = 5 5

1 5 5 ( = 5

5 ( 5 = ( =

5 5 5 ( = 5

emulsionabile

,tilizarea pt sisteme

= = = 1 " 5

Bbs/ "-nepotrivit, 1-slab, 5-satisfacator, =-adecvat, (-bun, 5-f. bun. Datorita diluatiei mari, separarea penicilinelor se poate realiza rentabil numai prin e)tractii repetate cu solventi, conform schemei /
*olutie @5*B( *olvent *olutie D@5PB( *olutie @5*B( *olvent

*olutie nativa
*olutie apoasa epuizata

*olvent cu penicil
*olvent epuizat

*olutie apoasa
*olutie apoasa epuizata

*olutie conc. in penicil

*cheme de principiul la e)tractia penicilinelor

Pentru separarea penicilinelor prin e)tractie lichid-lichid au fost studiati diferiti solventi, dintre care cel mai economic s-a dovedit a fi acetatul de butil. *tudiindu-se echilibrul de faza la e)tractia penicilinei cu acetat de butil s-a constatat ca/ in solvent organic trec mai multe molecule de penicilina acid nedisociate, fapt ce impune mediul puternic acid! intre moleculele de penicilina acid nu au loc asociatii moleculare in conditiile de e)tractie! in solvent organic penicilinile nu disociaza. &n aceste conditii echilibrul de baza la e)tractia penicilinei cu acetat de butil depinde numai de temperatura si de p@. &ntr-un studiu mai recent se recomanda ca e)tractia penicilinei din solutie apoasa rezulta de la fermentatie. &n solutia apoasa, penicilina este e)trasa in acetat de butil, iar e)tractul organic se trateaza cu acetat de potasiu sau cu carbonat de potasiu. Penicilina sare precipitata se filtreaza si se spala cu butanol si cloroform. *olventii se recircula iar penicilina sare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol, la un vid (-7 mm @g. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate foarte mare si activitate biologica, conform normelor in farmacopee. Penicilina V se obtine prin aceleasi tehnologii ca si Penicilina -, diferentiate nesimnificativ constand in faptul ca la fermentatie se utilizeaza ca precursori acid feno)iacetic, iar e)tractia se realizeaza in doua faze. Aceasta este posibil intrucat Penicilina V de acid este foarte putin solubila in apa, astfel incat dupa ree)tractie in apa si acidulare cu

acid sulfuric diluat produsul precipita. Penicilina V separata se filtreaza, se purifica din solventi si se usuca la =5-("80, sub un vid de 1""-5"" bar.

CONCLUZII
Antibioticele sant substante chimice organice produse de microorganise sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea microorganismelor parogene. &ntroducerea, in 1'(1, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin spectru larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua etapa e)trem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. :umarul mare de antibiotice cunoscute in prezent a pus problema clasificarii acestor produse / 3dupa originea microorganismului producaror antibiotice produse de bacterii antibiotice produse de actiomicete antibiotice produse de fungi 3dupa structura chimica 3dupa bioceneza 3dupa actiunea farmacologica .ulpinele de microorganisme izolatedin sol, aer, fructe, cereale, sant supuse unui proces de selectie prin tratarea cu agenti mutageni pentru obtinerea unor surse cu productivitate ridicata, care sant apoi cultivate pe un mediu nutritiv adegvat, in vederea obtineri produsului dorit. &n tehnologia de obtinere a antibioticelor de obtinere a antibioticelor e)ista un numar de etepe comune si etepe specifice fiecarui produs. 6tapele

comune vor fi prezentate la tehnologia de biosinteza a penicilinelor iar etapele specifice vor fi descrise la prezentarea produselor respective. Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de penicilina sau separat si indentificat mai multe tipuri de penicilina care difera prin natura radicalului A. &n practica terapeutica a fost introdusa penicilina - sub forma de sare de natriu, de potasiu, saruri amine si penicilina V sub forma de acid liber sau sare de natriu si potasiu. ;ediile de cultura utilizate pentru cresterea microorganismelor produse de antibiotic trebuie sa contina hidrati de carbon, saruri minerale, precursori si apa, toata intr-o proportie foarte bine echilibrata, canform reactiei. 0ompozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza deoarece, in dezvoltarea sa, microorganismelor au nevoie de surse de hidrati de carbon, azot, substante minerale si precursorii. #ermentatia biochimica este etapa urmatoare in flu)ul tehnologic. Aceasta etapa este putin ideala deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei varstelor microbiene. 6)tractia penicilinelor din solutia apoasa se realizeaza cu e)tractoare centrifugare. Antibioticele au actiune deosebit de importanta in tratarea organismelor de actiunea fermentatilor patogene care duc la slabirea lor si scaderea intensitati.

Bibliografie

D. Oteleanu, V. Stanescu Prepararea medicamentelor in farmacie, Editura medicala Bucuresti, 1960 Vasile Oniscu Tehnologia fabricarii medicamentelor, Editura Didactica si Pedagogica Bucuresti,1988

CUPRINS

MEMORIU JUSTIFICATIV CAP.I NOTIUNI DESPRE MEDICAMENTE CAI.II GENERALITATI DESPRE MEDICAMENTE CAP.III CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR CAP.IV PROCESELE TEHNOLOGICE DE FABRICARE A PENICILINELOR DE BIOSINTEZA CAP.IV.1 GENERALITATI CAP.IV.2 STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR CAP.IV.3 PROPIETATILE PENICILINELOR G SI V CAP.IV.4 TEHNOLOGIA DE BIOSINTEZA A PENICILINELOR G SI V CAP.V N.P.M. SI P.S.I. SPECIFICE ANTIBIOTICELOR DE BIOSINTEZA CAP.VI CONCLUZII CAP.VII BIBLIOGRAFIE

CAP.VIII ANEXE