Boli genetice

Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)

*numerice
*structurale
Boli uni-genice - transmitere mendeliana
Boli poligenice - boli multifactoriale
Boli mitocodriale
Anomalii cromozomiale
Cromozomii - observatie exacta si nr corecta - !su, "evan #$%&
'ormati din ()* si proteine complexe, contin informatia
genetica transmisa de la o generatie la alta
-vizibili la microscop in stare contractata
-aran+ati in perec,i - cei mai mari -cr #, cei mai mici cr --, cr ., /
-in functie de pozitie centromer-- brate-
0mic1 p (petite),
0mare (2)
metacentrici - brate egale
submetacentrici - brate inegale
acrocentrici - centromer la un capat - cr /
cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aran+are in ordine)
normal 4& .., 4& ./
definit de1 nr cr, cr sexuali, anormalitati
-4& .. %p-1 sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr % (sdr cri du
c,at)
-43, ./, 4-#1 sex masculin cu trisomie -# (sdr )o5n)
-4%, .., t (#62, #42)1 sex feminin, translocatie brate lungi cr #6, #4
studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicism)
Determinarea cromatinei sexuale
'ete
ambiguitate sexuala
marasm neonatal, pierdere de sare
small for date
limfedem neonatal
facies particular cu malformatii sugestive sdr 7urner
intarziere neuro-psi,ica
talie mica4malf asociate
retard pubertar, amenoree primara
coarctatie (o
prezenta unei afectiuni legate de cr .
,ernie ing,inala (ptr testicul feminizant)
familiile numai cu fete
Baieti
ambiguitate sexuala
marasm neonatal, pierdere de sare
intarziere neuro-psi,ica
absenta cresterii testiculare la pubertate48-ginecomastie
criptor,idie persistenta
Anomalii cromozomiale
0,4% din nou-nascutii vii
proportie mai mare la fetii avortati spontan
responsabile de nr malformatii congenitale, retard mental
(nomalii
*numerice
*structurale
Anomalii cz numerice
0(neuploidia8poliploidia
celula ,aploida - sexuala- -6 cromozomi
euploid- celule cu nr cromozomi multiplu de -6
diploid- -x -6 cr (celule somatice normale)
poliploid- celule euploid cu mai mult de - x -6 cr
frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
aneuploid- nu contine nr cr multiplu de -6
trisomii- prezenta unui extracromozom
monosomii- doar un cromozom din perec,e prezent
nu suprevietuiesc
in timpul diviziunii cr nou formati nu se despart1 o
celula va avea # cr, cealalta celula 6 cr
"ipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii,
se pierde
7risomia -#(sdr )o5n)
#9&& - prima descriere, fara etiologie
#$%$ - "e+eune, 7urpin - 43 crcu extracromozom -#
:ncidenta #8&00-#8900 nasteri,
dublu pentru fetii avortati
creste cu varsta materna
#8990 la 60 ani,
#8-$0 la 6% ani,
#8#00 la 40 ani,
#84& la 4% ani
)g prenatal1- ; 6%ani -scade alfa-fetoproteina
-scade estriolul necon+ugat
-cresc gonadotrofinele corionice
- de electie la 06% ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza
cromozomiala, cele 6 teste pot fi fol toate
Diagnostic clinic - extrem de sugestiv
,ipotonie generalizata
fata plata
fanta antimongoliana oculara
epicantus
,ipertelorism, baza nas turtita
macroglosie, gura desc,isa
urec,i +os implantate
palat ogival
pete iriene (Brus,field)
gat scurt
mameloane departate
luxatie sold
,ipoplazie falange ::, deget <
mana mica, scurta
pliu palmar, plantar unic (pliu simian)
malformatii cardiace ()=<, C(<, )=()
atrezie intestinala
retard mental
Anomalii cromozomiale structurale
DELETII
lipsa unei parti din cromozom
simpla sau cu duplicatia unui segm al altui cromozom
asocieaza malformatii si retard mental
cele mai frecvente delatii la om1 4p-, %p-, $p-, ##p-, #62-, #9p-, #92- care
asocieaza fenotipuri caracteristice
microdeletii- absenta unor fragmente mici de cr detectabile doar prin te,nici
speciale- implica o gena (uneori cu fenotipuri caracteristice- )>? )uc,enne)
%p-1 =dr @cri-du-c,atA
incidenta #8%0 000 nasteri
,ipotonie
statura mica
tipat caracteristic
microcefalie cu sutura sagitale protruziva
facies de @luna plinaA
,ipertelorism, epicantus, baza nasului largita
retard mental
TRANSLOCATII
-transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul
-incidenta #8%00 nou nascuti vii
-pot fi mostenite sau apar de novo
-- tipuri
robertsonian- - cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea
nefunctionala a bratelor scurte B 4% cr
Ceciproca - sc,imb reciproc de cromatina
INERSI!NI
ruperea cr in - puncte, inversarea
segmentului rupt si prinderea lui pe
acelasi cr
:ncidenta #8#00 nou-nascuti vii
tipuri
pericentric - rupere pe brate opuse,
fragmentul contine centromerul care
va fi inversat
paracentrica - implica doar material
din brate
adesea asimptomatica
CRO"O#O"II CIRC!LARI
-deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele
-determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime
in functie de cantitatea de cromatina implicata
-uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente
D!$LICATII
-prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom
INSERTII
-o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozom
(nomalii ale cromozomilor sexuali
Sdr% T!RNER
cea mai comuna monosomie la persoane vii - implica sexul feminin pierderea
unei parti8complet a unui cr . (4% .)
incidenta #84000 feti de sex feminin (#89000 nou-nascuti vii)
in unele celule prezenta mat genetic cr / - risc gonadoblastom
Clinic
*statura mica
lipsa dezvoltarii gonadice (displazie)
lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare 4 infertilitate
edeme periferice in perioada de nou-nascut
limfedem la nastere
pterigium coli
malformatii cardiace, renale
inteligenta D *
Sdr% &LINE'ELTER
*cariotip de tip @masculinA cu un extracromozom . (43 ../)
*fenotip de tip @masculinA
*inalti
*ginecomastie
*dezvoltare lenta caractere sexuale secundare
*azoospermie, infertilitate
Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi . (43 ..., 49
...., 4$ ....., 49 .../, 4$ ..../)
=dr 43 .//
incidenta #8#000 nou-nascuti vii
nu are un fenotip aparte
inalti
tulburari de comportament
Boli genice
7ransmiterea autozomal recesiva
-Copilul provenit din - parinti ,eterozigoti are -%% risc de a fi afectat
-=exul masculin si feminin sunt egal afectate
-Copilul care are un parinte afectat este ,eterozigot neafectat
B Filson
-deficit alfa # antitripsina
-fibroza c,istica cr 3, ' %09
-albinismul
-sicGle cell disease
-anemia aplastica 'anconi
-talasemia beta- anemia CooleH
-fenilcetonuria
-galactozemia
->?I, b Jauc,er :, ::, :::
=dr 7ar- absenta radiusului4trombocitopenie
7ransmiterea autozomal dominanta-
-Ciscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat
,eterozigot1 %0%
-afecteaza egal ambele sexe
-mutatia poate apare de novo la prima generatie
>icrosferocitoza ereditara
=dr Jilbert-colemia familiala
=cleroza tuberoasa
neurofibromatoza
Cardiomiopatia ,ipertrofica
(condroplazia
craniostenoze
=dr (lport (b renala, surditate)
polipoza colonului
sdr >arfan
rinic,i polic,istic
porfirie
distrofia miotonica
*eurofibromatoza tip:1
-incidenta #86000 nasteri
-gena *'#1cr #3 (#32##)
-pete cafK au lait,
minim &,
diametrul %-#%mm,
cu margini nete
-scolioza, pseudartroza
-lungimea inegala membre inferioare
-retard mintal moderat
-in evolutie tumori =*C1
-glioame nerv optic,
-neurofibroane periferice,
-astrocitoame,
-meningioame
-neurofibrosarcoane
*eurofibromatoza tip::
-gena *'- (supresoare de tumori) cr --2#-
-tumori =*C, oc,i
=cleroza tuberoasa
incidenta #8&000-#8#0000nasteri
&%-90% mutatii de novo
,amartome si tumori benigne creier, cord, rinic,i
defecte cognitive
epilepsie, autism
pete acromice de la nastere @in frunzaA4 pete cafK au lait
placi fibroase, ingrosate, ,iperpigmentate
angiofibroame faciale la 3-9 ani
calcificari intracerebrale
(condroplazie
autosomal dominanta
90% mutatii de novo
membre scurte
trunc,i normal
viscerocraniul mic in comparatie cu neurocraniul
rigiditatea coloanei vertebrale
anGiloze multiple in flexie
transmiterea recesiva x-lin(ata
tatii afectati
au fii sanatosi (dau cr /)
nepoti afectati datorita fetelor ,eterozigote, purtatoare ale mutatiei
femeia purtatoare are risc de %0% de a transmite cromozomul . cu mutatie
oricaruia din copiii sai
fetele au risc de %0% de a fi ,eterozigote sanatoase, purtatoare ale
mutatiei
baietii au risc de %0% de a fi afectati
la fiecare sarcina are risc de -%% de a naste un baiat afectat
!emofilia
:,tioza
)istrofia musculara )uc,enne
agammaglobulinemia- b Bruton
deficit J& ?)
diabet insipid nefrogen
retinita pigmentara
sdr cr . fragil
>?I tip ::
:,tioza vulgara
-distrofie cutanata
-defect filaggrina
-descuamare continua
-din primii --4 ani de viata, continua nedefinit
-scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile
-generalizate, respecta plicile, palmele, plantele
>?I :: B !unter(dermatan si ,eparan sulfat)
dismorfie
craniu voluminos, par aspru,
,ipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal
frunte proeminenta
buze groase, macroglosie
gat scurt
trunc,i scurt, deformat (cifoza, coaste evazate)
abdomen voluminos, ,ernii
membre scurte, limitarea extensiei, degete in ,emiflexie @mana in grifaA
nanism (max #40cm)
retard psi,ic, ,ipoacuzie
sindrom de supraincarcare viscerala1 ficat, splina, cord
Transmiterea dominanta X linkata
*?utine gene cu transmitere dominanta . linGata1 ra,itismul vitamino )
rezistent,
*afecteaza in proportie egala ambele sexe
*sexul masculin mai grav afectat
*toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor
transmite mutatia si nepotii vor fi afectati
7ransmiterea multifactoriala8poligenica
*situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, 7() sau
gradul de afectare (al anumitor boli) este rezultatul aditiei si interactiunii mai
multor gene si factori de mediu
*gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se
numeste )redis)ozitie genetica
*numarul genelor este necunoscut, exista
-gene minore1 impacul acestora este cumulativ
-gene ma+ore1 efect important (adesea identificate)
*adesea transmiterea pentru genele identificate se face @mendelianA
*se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta
incompleta
*responsabila de ma+oritatea
-malformatiilor1 defecte tub neural, Geilopalatosc,izis, luxatia de sold,
stenoza ,ipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b !irs,prung),
picior stramb congenital
-afectiunilor de la varsta adulta1 sc,izofrenie, !7( esentiala, boala
coronariana, diabet za,arat,
-afectiunilor din copilarie1 boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de
,iperlipemie, boala celiaca,
*caractere
-rata similara a recurentei (--#0%) la toate rudele de grd :
-riscul recurentei este legat de incidenta bolii
-la bolile cu predilectie pentru un anumit sex1 =!? este mai frecventa la
baieti, riscul unui baiat a carui mama are =!? este de #9%, pe cand
riscul unui baiat al carui tata are =!? este de %%
-gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante -#-
&6%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de
transmiterea @mendelianaA in care gemenii monovitelini au concordanta
#00%)
-riscul recurentei creste cu cresterea nr de membri din familie afectati
(c,eilosc,izis, riscul recurenteiB 4% la un copil afectat si la $% la - copii
afectati)
-riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul
cu segment lung afectat de b !irs,prung are risc m mare de a avea un
frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurt)
Leilosc,izis -
absenta fuziunii mugurelui nasomedial8intermediar cu mugurele maxilar
Leilognatopalatosc,izis
Leilognatopalatosc,izis cu corectie ortodontala
"uxatie congenitala de sold
aspect radiologic1
-epifiza femurului stg in afara acetabulului
"uxatie congenitala de sold
-imposibilitatea abductiei
-coapselor pana la planul patului
=istem osteo-articular1 malformatii membre superioare1 absenta police mana
stanga, absenta radius mana stanga, police rudimentar sub forma de pedicul la
nivelul mainii drepte, deviere radiala mana stanga
Ereditatea mitocondriala
-(*) mitocondrial-circular, dublu catenar
-secvente de #&%&$ nucleotideBgenom
-codeaza (C* necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale
-minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare
-,eteroplasmieB existenta mai multor populatii de (*) mitocondrial in aceeasi
celula
?rincipii generale in bolile genetice
Istoricul *amilial nu este intotdeauna )ozitiv
0Copilul cu malformatie8boala genetica este adesea singurul membru afectat al
familiei sale
0rata de recurenta este f mica in bolile genetice cr (;;;#%) si mai mare in cele
0multifactoriale (--#0%)
0rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare (0-%%), in aceste
familii exista mai multi membri afectati
'actorii de mediu
0adesea parintii se incrimineza in legatura cu factorii de mediuM medicatie in
sarcina, conditii de viata, expunere la toxice
+eterogenitatea genetica
0un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
ex1 ara,nodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau
poate fi un caracter al sdr >arfan
$leiotro)ismul
0o singura gena poate determina mai multe caractere
Bex1 in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta determina
paritia petelor cafK au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor solide,
scoliozei, deficientei mintale
Ex)resia varia,ila
*expresia clinica a unei anomalii genetice poate fi variabila (adesea se descrie f
severa, cele m usoare pot fi considerate minime @semne din nastereA)
Nu toate a*ectiunile sunt genetice
*factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice1 teratogeni
Exista exce)tii ale modelului de transmitere genetica mendelian
(nomalii peristazice- factori
'actori materni
boli materne preexistente8 in sarcina- infectii 7NCC!
boli endocrino-metabolice mama- diabet, ,ipotiroidie, fenilcetonurie
'actori de mediu teratogeni
,ipertermia mediului - anomalii extremitate cefalica (anencefalia, microcefalia,
microftalmia)
factori mecanici
Bprezentatia pelviana - displazie sold, malformatii picior
Boligo,idramnios - ,ipoplazie pulmonara, boli renale, malformatii picior
Bbride amniotice- amputatii, stricturi, despicaturi fata, gastrosc,izis
Bpresiune ,idraulica crescuta- artrogripoza
'actori c,imici teratogeni
susceptibilitate max prime - luni
c m expus - neuroectodermul
-tutun
-alcool - iritabilitate, convulsii, retard mental, crestere (sdr abstinenta)
-droguri8medicamemte
*t,alidomida
*citostatice
*anticoagulante
*ioduri- ,ipotiroidie
*anticonvulivante- afecatre organe genitale
*streptomicina- lez n optic, auditiv
*c,inidina- lez n optic, auditiv
*vitamina )- =(o
-poluanti- ierbicide, !g
-radiatii - microcefalie
?erturbarea morfogenezei
4 ipostaze
morfogeneza incompleta
0agenezie
0,ipoplazie
0separare incompleta
0inc,idere incompleta
morfogeneza aberanta - structuri anormale
morfogeneza accesorie- structuri normale, in exces
,amartoame - tulburari de organizare
)isruptie- defecte structurale rezultate din distrugerea unei structuri
embrionare initial normal formate
cauze
-anomalii sac amniotic, bride, fisuri amniotice- stricturi, amputatii
-rupere sac amniotic- anencefalie, encefalocel, meningocel, atrezie
c,oanala, Geilosc,izis, defecte perete abdominal, craniostenoza,
limfedem,luxatie sold, deformari picior)
-obstructii vasculare (embolii, tromboze)
-malpozitie parti fetale in utero- deformari cutie toracica, craniana
-anastomoze vasculare- la gemeni monocorionici
-sunt arterio-arterial - sdr transfuzor-transfuzat
-#8- inf corp mai irigata, #8- sup corp mai putin irigata
-sunt arterio-venos cu debit mare
-la primitor - ,ipervolemie1 cardiomegalie, poliglobulie,
macrosomie, nefromegalie
-la donator - ,ipovolemie, rinic,i mici, ,ipotrofie
-geaman mort - trece tromboplastina la cel viu cu aparitia
embolii8tromboze- isc,emie, necroza (amputare membre, ,idrancefalie,
microcefalie, atrezii intestinale, gastrosc,izis, aplazii cutanate
sunt arterio-venos cu debit mare
la primitor - poliglobulie,
la donator - anemie ,ipovolemie,
sunt arterio-arterial - sdr transfuzor-transfuzat
#8- inf corp mai irigata, #8- sup corp mai putin irigata
primitor -macrosom
donator -mic
aspect placenta transfuzor-transfuzat