01.02.

2009

Cursul de
genetică umană
• Prelegeri - 17x2;
• LP – 17x3;
–2 totalizări
–4 teste obligatorii
–Examen (teste + partea practică)
2

Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII

Revoluţia industrială – sec. XIX

Revoluţia informaţională – sec. XX

Revoluţia genetică – sec. XXI

Etapele dezvoltării
Geneticii Umane şi Medicale
• 1956 – s-a stabilit numărul de cromozomi la
specia umană (46,XX; 46,XY);
• 1961- s-au evaluat implicaţiile clinice ale
anomaliilor cromozomiale;
• 1966 - s-a finalizat descifrarea codului genetic şi
se descriu erorile înnăscute de metabolism; se
pun bazele diagnosticului prenatal prin
amniocenteză.
• 1971 se pun la punct erorile înnăscute de
metabolism prin studiul pe culturi celulare.
• 1980 se practică deja clonarea genelor umane.
4

1
 01.02.2009

• 1981 se discută metodele de genetică moleculară

implicate în studiul localizării genelor la nivel de
cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu
transmitere mendeliană.
• În 1985 a apărut tehnica PCR.
• În 1986 s-a evidenţiat importanţa studiului molecular în
aşa patologii ca granulomatoza cronică, distrofia
Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi
limfoma Burkitt.
• În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în patologia
Duchenne, fibroza chistică, neurofibromatoză, polipoza de
colon, retinita pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică,
sdr Marfan, hipertermia malignă;
5

• 1994 a fost publicat „Catalogul Fenotipurilor

Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X-
lincate”; acest catalog este denumit „Catalogul
genelor umane şi a defectelor genice”.
• 1996 - diagnosticul preimplantativ al celulelor
utilizate în fertilizarea in vitro şi metodele de
selecţie a produşilor de concepţie non-mutanţi.
• 1996 până în 2001 s-au descoperit mai mult de
1000 de gene implicate în patologia umană (cu
una sau mai multe mutaţii); s-a studiat expresia
genică, diagnosticul maladiilor genetice.
6

În 2001 a demarat Proiectul „Genomul Uman”.

În perioada 2001 -2003 se schimbă paradigmele:

– de la structură – la studiul funcţional al genelor;

– de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la
secvenţierea ADN-ului;
– de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la determinarea
predispoziţiei genetice în bolile comune;
– de la etiologie – la patogenie, la mecanism;
– de la studiul unei gene ce cauzează boala – la studiul
familiilor de gene;
– de la genom – la proteinom;
– de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică;

2
 01.02.2009

Informaţia este putere!!!

• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce ştim? Cum să diagnosticăm?
– Şi ce ştim cum să tratăm?;
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic?
– Şi ce putem preveni?
• O altă problemă este corelaţia între
– Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat?
• Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între
constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa
caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi
performanţa.

ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ

De ce acest pacient a făcut

această boală acum?

Ce posibilităţi există pentru a

Care este preveni sau reduce în viitor
problema? manifestarea bolii la pacient
şi/sau familia sa?
Pacientul
Ce se poate face
Care este prognosticul şi
pentru rezolvarea profilaxia complicaţiilor bolii la
acestei probleme? pacient?

Care este riscul de apariţie a

afecţiunii la alţi membri ai
familiei?

10

3
 01.02.2009

GENETICA UMANĂ –
ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ

Genetica este o disciplină fundamentală deoarece

studiază:
• structurile,
• mecanismele de bază,
• legile,
- care asigură stocarea, transmiterea şi expresia
informaţiei ereditare la om,
- care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea
organismului uman.

11

Genetica este o ştiinţă clinică

ce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi
boală:
- mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină
* o boală sau
* o predispoziţie genetică la boală.
- bolile genetice sunt:
* numeroase - 9000;
* frecvente - 5-8% din nou-născuţi.
- bolile genetice se întâlnesc în toate specialităţile medicale.

12

Diagnostic prenatal
Prognozarea
evoluţiei bolii

Diagnostic
preimplantativ
Noi tehnici de
diagnostic Ce are
medicul contemporan Planificare familială

Înţelegerea de la genetică?
etio-patogeniei bolii

Terapie celulară

Noi medicamente
etio-patogenetice
Terapie genică
13

4
 01.02.2009

Celule limfatice – 374 Creier – 3195 gene

Celule endoteliale – 1031 Ochi – 547 gene
Glande salivare – 17 Oase – 904 gene
Glanda tiroidă – 584 Ţesut adipos – 581 gene

Glande paratiroide – 46 Timus – 261 gene

Esofag – 76 gene
Muşchi netezi – 127
Gene implicate în dezvoltarea şi
Muşchi striaţi – 735
Plămâni – 1887 gene
Inima – 1195 gene
Glande mamare – 696
funcţionarea organelor şi
Pancreas – 1094
Ficatul – 2091 gene
Eritrocite – 8 gene
Splina – 1094
ţesuturilor la om
Suprarenale – 658
Trombocite – 22 gene
Intestinul gros – 874 gene
Vezica biliară – 788 Rinichi – 712 gene
Intestinul subţire – 297 Ovar – 504 gene
Placenta – 1290 Testicul – 370 gene
Prostata – 1283 Uter – 1859 gene
Leucocite – 2164 Embrion – 1989 gene
Piele – 620 Tunica sinovială – 813 gene 14

Orice patologie – are o componentă

genetică
• Mutaţia (modificările genelor)
– Determină apriţia unei boli / sindrom
– Determină predispoziţia la boală
– Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi
– Modifică metabolismul preparatelor
farmacologice
– Influenţează procesul de regenerarea
ţesuturilor
– etc

15

• Bolile genetice sunt numeroase.

• Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiţionate genetic.

• Au o mare diversitate.

• Se manifestă la orice vîrstă.

• Afectează orice sistem de organe se regăsesc în toate specialităţile

medicale.

• Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot
cursul vieţii.

• Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de

reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).

• Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi

morbidităţii.

• Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic,
senzorial, motor sau mental (!! – circa 75% dintre toate handicapurile severe
ale copilăriei sunt de natură genetică).
16

5
 01.02.2009

Boli genetice Tipuri Exemple

47, XX, +21 – (Sdr.Down);
Aneuploidii 47, XXY – (Sdr. Klinefelter);
 Sindroame
45,X – (Sdr. Turner);
cromozomice
Aberaţii Del, dup, izo, r;
> 1000 ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul
cromozomiale velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams;
Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-AD a
Autosomal adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza
dominante adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare
de sîn sau colon;
 Boli
Autosomal Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia,
monogenice recesive hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat;
> 9000 Hemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi
X-linkate
Becker, deficienţa în G6PD;
Neuropatia optică ereditară Leber;
Mitocondriale
Oftalmoplegia externă cronică progresivă;

Boli comune Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială,

ale adultului schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea,
 Boli cancerul;
poligenice Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine,
Malformaţii malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul
> 100 congenitale strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold.
izolate la copil 17

Frecvenţa bolilor genetice

Boli poligenice 10%

Boli
monogenice 2%

Sdr.
0,70%
Cromosomiale

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00%

18

Partea din genetica umană care se ocupă de bolile determinate

genetic se numeşte genetică medicală.
În cadrul geneticii medicale se poate identifica genetica clinică.

Genetica umană

Genetica medicală

Genetica clinică

Genetica este ştiinţă medico-socială.

Bolile genetice sunt deseori grave şi sunt cronice.
Ele constituie o povară pentru individ, familie şi societate. 19

6
 01.02.2009

Genetica umană ştiinţa despre:

- ereditatea şi
- variabilitatea organismului uman.
Substratul material al eredităţii şi variabilităţii:

Molecular Morfologic Celular

mol. ADN cromozomii aparatul

genetic al
celulei

20

Aparatul genetic al celulei umane

Materialul genetic: Componentele celulare ce

asigură:
a) 46 mol. ADN crs;
b) 2-10 mol. ADNmt
Realizarea IG Transmiterea IG
a) Aparatul de a) Aparatul de
transcripţie; replicare;
Nucleul
b) Aparatul de b) Aparatul mitotic
Mitocondriile
translaţie
!!! CENTRIOLII
Ribozomii
!!! RIBOZOMII
Centriolii 21

Nivelele de organizare
ale materialului genetic
I. Genom – totalitatea ADN celular (nuclear
+ mitocondrial)
II. Cromozom – grup de înlănţuire a genelor
III.Gena – unitatea elementară
responsabilă de sinteza unei proteine şi
formarea unui caracter fenotipic

22

7
 01.02.2009

Particularităţile genomului uman

Genomul nuclear haploid Genomul mitocondrial
3,2 x 109 p.b. 16,6 kb
~ 30000 gene 37 de gene

ADN genic ADN extragenic

25% 75%

ADN codant ADN Secvenţe unice Secvenţe

10% necodant sau în număr mic moderat sau înalt
90% de copii repetitive
60% 40%

23

Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8
Nr. gene 2782 1888 1469 1154 1268 1505 1452 984
Lungimea, Mb 247 243 200 191 180 171 159 146

Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16
Nr. gene 1148 1106 1848 1370 551 1276 945 1109
Lungimea, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89

Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y
Nr. gene 1469 432 1695 737 352 742 1336 307
Lungimea, Mb 79 76 64 62 46,9 50 155 5824

ELEMENTE OBLIGATORII ELEMENTE FACULTATIVE

Gene structurale; Elemente mobile

Gene pentru ARNt, ARNr; Pseudogene
Palindromi; ADN străin
ADN satelit

25

8
 01.02.2009

Secvenţele necodificatoare ale genomului uman

SINEs – transpozoni, iniţierea replicării

LINEs – retrotranspozoni, împerecherea corectă a crs în

timpul meiozei I
ADN satelit – rol structural, formează regiunile de
heterocromatină constitutivă (c, t, h, s)

ADN minisatelit – marcheri genetici ai crs

ADN microsatelit – marcheri genetici individuali

LINEs (Long interspersed elements) – 16%

SINEs (Short interspersed elements) – 11%

26

Cromozomii umani
• reprezintă substratul morfologic al E şi V;
• nivelul supramolecular de organizare a materialului genetic
(ADN + proteine histone + proteine nonhistone + ARN)

• reprezintă structuri dinamice ca formă, aspect, grad de

compactizare, activitate genetică:
• crs mono – sau bicromatidian;
• cromatină sau cromozom;
• activ pentru transcripţie sau inactiv.

27

• crs se autoreproduc prin replicarea ADN ce îi constituie numai

în perioada S a interfazei.

• crs reprezintă grupuri de înlănţuire a genelor:

- fiecare crs conţine un număr anumit de gene;
- fiecare genă are o poziţie fixă pe cromozom – locus;
- genele unui cromozom formează grupuri lincage, ce de
regulă, se transmit în bloc, înlănţuit

• setul diploid de crs a unui individ formeză cariotipul:

23 perechi: 22 perechi autozomi +
1 pereche gonozomi (XX sau XY).
Cromozomii pereche = cromozomi omologi 28

9
 01.02.2009

Originea gonozomilor

29

• repere de identificare a cariotipului sunt:

lungimea relativă şi absolută a crs,
poziţia centromerului = constricţia primară - c,
prezenţa constricţiilor secundare - h,
prezenţa sateliţilor - s

• crs pot fi analizaţi în:

• Metafază prin colorare omogenă sau în benzi
• Prometafază prin colorare în benzi
• Interfază prin hibridare cu sonde moleculare marcare
fluorescent

30

• Cromozomii au o structură neomogenă:

- Secvenţe codificatoare şi necodificatoare;
- Segmente de eucromatină şi heterocromatină,
- secvenţe unice şi repetitive;
- Secvenţe bogate în GC şi AT;
- Secvenţe transcrise şi netranscrise;
- segmente bogate în proteine acide şi bazice.
!!! Acestea explică originea benzilor cromozomiale

• Anomaliile de număr sau de structură a crs se manifestă prin

anomalii multiple de dezvoltare – sindroame crs
plurimalformative
31

10
 01.02.2009

Structura cromozomului metafazic.

Repere cromozomiale

Forma cromozomului metafazic depinde de POZIŢIA

CENTROMERULUI
32

Ic p p q x100

33

Cariotipul uman

34

11
 01.02.2009

CLASIFICAREA CROMOZOMILOR

După lungime: După formă: După tip:

-Mari -Metacentrici -Autozomi

-Medii -Submetacentrici -Gonozomi

-Mici -Acrocentrici

Grupe:
După prezenţa altor
repere: A 1-3 E 16-18
-Cu h pe braţul p B 4,5 F 19,20
-Cu h pe braţul q C X, 6-12 G 21, 22, Y
-Cu sateliţi D 13-15
35

Cariotipul uman şi formula

cromozomială

46,XX
46,XY
47,XXY
45,X
47,XY,+21
45,XY,-21
46,XX,5p-

36

12